Preparatyka środków leczniczych: podręcznik dla studentów farmacji

PROF. DR HAB. STANISŁAW BINIECKI

PREPARATYKA ŚRODKÓW LECZNICZYCH PODRĘCZNIK DLA STUDENTÓW FARMACJI

WYDANIE II POPRAWIONE I UZUPEŁNIONE

WARSZAWA 1933

PAŃSTWOWY ZAKŁAD WYDAWNICTW LEKARSKICH

© Copyright by Stanisław Biniecki, Warszawa 1980, 1983

Redaktor: mgr farm. Krystyna Chajecka, mgr farm. Maria Redaktor techniczny: Henryka Zochoioska Korektor: Irena Grzybowska Projekt okładki: Ewa Wlodarska-Fuks

ISBN 83-200-0593-0

Kamińska

PRZEDMOWA II wydanie podręcznika „Preparatyka środków leczniczych" zostało po­ prawione i poszerzone o kilka preparatów. Podręcznik ten zawiera opisy syntez preparatów z różnych grup farmakologicznych, stosowanych w lecz­ nictwie. Ćwiczenia tego typu pozwalają studentom pogłębić wiadomości w za­ kresie podstawowych procesów chemicznych, z jakimi zapoznali się uprzed­ nio w toku ćwiczeń z chemii organicznej. Nie mniej ważną rzeczą jest za­ poznanie studentów z jednostkowymi procesami fizycznymi przy omawianiu poszczególnych preparatów. Podane w tym podręczniku syntezy mogą być prowadzone w skali ćwierćtechnicznej w tych pracowniach, które dysponują odpowiednią aparaturą i urządzeniami. W technologii chemicznej (do której należy również technologia chemiczna środków leczniczych) ważną rolę odgrywają cztery podstawowe zagadnienia: 1) najlepsze wykorzystanie surowców, 2) aparatury produkcyjnej, 3) energii i 4) umiar technologiczny. W toku syntez środków leczniczych student powinien zwracać uwagę nie tylko na wydajność i czystość związków pośrednich i produktu końcowego, ale również na produkty uboczne i odpadowe. Niektóre z opisanych preparatów, np. -kwas 2-chimiklidynokarboksylowy, 2-metylochromon, kwas R,S-tropowy i", N-metj*ło1;ropinon-3, nie będące środkami leczniczymi, mogą być związkami- wyjściowymi przy projektowaniu syntez nowych preparatów o spodziewany^ działaniu biologicznym Przebieg syntezy środków leczniczych powinr|i''slfudenci przedstawiać sche­ matami procesów technologicznych. Do najprostszych tego typu schematów należą schematy ideowe. Poczuwam się do miłego obowiązku podziękowania Doc. dr. hab. H. Ludwickiemu, Pracownikom Zakładu Technologii Chemicznej Środków Leczniczych, Pracowni Biosyntezy Akademii Medycznej w Warszawie oraz Doktorantom wykonującym prace pod moim kierownictwem za opracowanie lub sprawdze­ nie metod syntez podanych w tym podręczniku. Autor

SPIS TREŚCI Wodorowęglan sodowy 11 Siarczan barowy . . . . 11 Wodorotlenek glinowy 12 Jodek potasowy 12 Zasadowy węglan bizmutawy 13 Srebro koloidalne 14 Formalina 14 Heksametylcnotetramina (Urotropina) 15 Jodoform 16 Kwas n-walenanowy 18 Kwas R-glutaminowy 19 R-Glukonian wapnia 20 Sól podwójna — laktobionian wapnia • bromek wapniowy • 6H a O . . 2 2 Chlorowodorek betainy 23 Chlorowodorek trimetyloaminy 23 Chlorowodorek betainy 24 Kwas salicylowy 24 Kwas acetylosalicylowy (Polopiryna) 25 Kwas 2,5-dihydroksybenzoesowy (kwas gentyzynowy) . . . . . . . 26 Kwas p-aminosalicylowy 27 m-Dinitrobenzen 27 m-Nitroanilina 28 m-Nitrofenol 28 m-Aminofenol 29 Kwas p-aminosalicylowy 30 Ester fenylowy kwasu salicylowego (Salol) 31 Fenacetyna 32 p-Nitrofenolan sodu 32 p-Nitrofenetol 32 Chlorowodorek p-fenetydyny 33 Acetyl o-o-fenetydyna 34 Gwajakolofulfonian potasu (Tiokol) 34 o-Nitro;\nizol 34 o-Anizydyna 35 Gwajakol 35 Gwajakolosuifonian potasu 37 Ester etylowy kwasu p-arrunobenzoesowego (anestezyna) 38 Kwas p-nitrobenzoesowy 38 Ester etylowy kwasu p-nitrobenzoesowego 38 Ester dylowy kwasu p-aminobenzoesowego 39 Przygotowanie dwutlenku platyny (Pt02) wg Adamsa 40 Chlorowodorek estru dietyloaminoetylowego kwasu p-aminobenzeosowego (prokaina) 41 Kwas p-acelyloaminobenzoesowy 41

5.

Dietyloaminoetanol Chlorowodorek estru dietyloaminoetylowego kwasu p-aminobenzeosowego a-Dietyloamino-2,3-dimetyloacetanilid (lidokaina) Chlorek kwasu chlorooctowego a-Chloro-2,6-dimetyloacetanilid a-Dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid l-Fenylo-2,3-dimetylopirazolinon-5 (fenazon) Fenylohydrazyna Acetylooctan etylu l-Fenylo-3-metylopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-dimetyloaminopirazolinon-5 (aminofenazon) . . . l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-nitrozopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-aminopirazolinon-5 . . . . l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-dimetyloaminopirazolinon-5 l-Fenylo-2,3-dimetylo-5-pirazolinometyloaminometanosulfonian sodu (noramidopiryna) l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-metyloaminopirazolinon-5 Metanosulfonian sodu l-fenylo-2,3-dimetylo-4-metyloamino-5-pirazolinonu Kwas 2-fenylocynchoninowy Izonitrozoacetanilid Izatyna Kwas 2-fenylocynchoninowy Kwas l-(p-chlorobenzoilo)-2-metyIo-5-metoksy-3-indolilooctowy (indometacyna, Metindol) Kwas lewulinowy p-Metoksynitrobenzen p-Anizydyna Sól sodowa kwasu p-metoksyfenylohydrazynosulfonowego N'-Formylo-N-(p-metoksyfenylo)-hydrazyna N'-Formylo-N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-chlorobenzoilo)-hydrazyna i chloro­ wodorek N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-chlorobenzoilo)-hydrazyny . . . . Kwas l-(p-chlorobenzoilo)-2-metylo-5-metoksy-3-indolilooctowy . . . . Kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propłonowy (ibuprofen) Bromek izopropylu Izobutylobenzen p-Izobutyloacetofenon Kwas 2-(4-izobutylofenylo)-propionowy Sulfanilamkl Chlorek kwasu acetylosulfanilowego Amid kwasu acetylosulfanilowego Amid kwasu sulfanilowego (p-aminobenzenosulfonoamid) 2-(Sulfanilamido)-tiazol (sulfatiazol) Eter 1,2-dichlorodietylowy 2-Aminotiazol 2-[bis-(Acetylosulfanililo)-amido]-tiazcl 2-(Sulfanilamido)-tiazol l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzoti( r jdiazyna (chlorotiazyd) . . . m-Nitroanilim. m-Chloronitrobenzen rn-Chioroanilina 4.6-Disnlfochlorek 3-chloroaniliny 4,6-Disulfor.oamido-3-ehioroanilir.a

6

42 43 46 46 46 47 48 48 49 50 50 52 52 52 53 54 54 55 56 56 57 57 58 58 59 59 60 61 61 63 63 63 64 65 65 67 67 68 69 69 69 70 71 72 73 73 73 74 75 76

l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzotiodiazyna l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiodiazyna chlorotiazyd) N-(p-Toluenosulfonylo)-N'-butylomocznik (tolbutamid) Pierwszy sposób otrzymywania Drugi sposób otrzymywania Chlorowodorek |3-fenyloetylobiguanidu (fenformina) Chinaldyna Kwas 8-hydroksy-6-chinolinosulfonowy o-Nitrofenol i p-nitrofenol o-Aminofenol 8-Hydroksychinolina Kwas 8-hydroksy-6-chinolinosulfonowy 5,7-Dichloro-8-hydroksychinaldyna (chlorchinaldol, Chlorchinaldin) 8-Hydroksychinaldyna 5,7-Dichloro-8-hydroksychinaldyna Mleczan 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyny (mleczan etakrydyny) 2-Chloro-4-nitrotoluen Kwas 2-chloro-4-nitrobenzoesowy Kwas N-(4-etoksyfenylo)-4-nitroantranilowy 2-Etoksy-6-nitro-9-chloroakrydyna 2-Etoksy-6-nitro-9-aminoakrydyna 2-Etoksy-6,9-diaminoakrydyna Mleczan 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyny 2,2-bis-(p-Chlorofenylo)-l,l,l-trichloroetan (DDT) Kwas nikotynowy Amid kwasu nikotynowego Ester etylowy kwasu nikotynowego Amid kwasu nikotynowego , N-Hydroksymetyloamid kwasu nikotynowego (Cholamid) Dietyloamid kwasu nikotynowego (niketamid, Cardiamidum) Hydrazyd kwasu nikotynowego Kwas izonikotynowy Ester etylowy kwasu izonikotynowego Hydrazyd kwasu izonikotynowego Kwas fenyloetylobarbiturowy (fenobarbital, Luminal) Pierwszy sposób otrzymywania Drugi sposób otrzymywania , Imid kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego Ester etylowy kwasu cyjanooctowego Imid kwasu 2,4-dicyjano-3-metylo-3-etyloglutarowego Kwas 3-metylo-3-etyloglutarowy Bezwodnik kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego Imid kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego 5-Fenylo-5-etyloh€:ksahydropirymidyno-4,6-dion Kwas fenyloetylomalonowy Diamid kwasu fenyloetylomalonowego 5-Kenylo-5-ety!oheksanydropirymidyno-4,6-dion 5,5-Difenylohydantoina (fenytoina, Hydantoinal) Benzoina Benzyl 5,5-Dił.enylohydantiina Kwas o-cbiorobenzoesowy

76 (hydro-

. . .

77 78 78 81 83 83 84 84 85 86 87 87 87 88 89 89 89 90 91 91 92 92 93 94 95 95 95 96 96 97 97 98 98 99 99 104 106 106 107 108 108 1C9 109 109 110 111 1!1 111 112 112 113 7

2-Chloro-10-(3'-dimetyloaminopropylo)-dibenzotiazyna (chloropromazyna) 114 Kwas N-(3-chlorofenylo)-antranilowy 114 3-Chlorcdifenyloamina 115 2-Chlorodibenzotiazyna 115 Cyjanohydryna etylenu 116 3-Aminopropanol . . . 117 3-Dimetyloaminopropanol 117 l-Chioro-3-dimetyloaminopropan 118 10-(3'-DimetyloamincpropyIo)-2-chlorodibenzotiazyna 119 Chlorowodorek 4-tienku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny (chlorodiazepoksyd, Elenium) 120 2-Amino-5-chlorobe.nzofenon 120 o i (3-Oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu 121 3-Tlenek 2-chlorometylo-4-fenyio-6-chlorochinazoliny . . . . 122 4-Tlenek 7-chloro-2-metyioamino-5-fenylo-3H-l 1 4-benzodiazepiny oraz jej chlorowodorek 122 7-Chloro-l-metylo~5-fenylo-i,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 (diazepam, Relanium) 123 4-Tlenek-7-chloro-5-ienylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 . . 123 4-Tlenek-7-chloro-l-metylo-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 . 124 7-Chloio-l-metylo-5-fenylo-l,3-hihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 125 Chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny 125 Kwas ftalaldehydowy . . . . 125 Ftalazon-1 . . . . ,127 l-Ch!oroftalazyna 129 1-Iiydrazynoftalazyna 130 Chlorowodorek 1-hydrazynoftalazyny . 130 Wodzian terpiny 131 Bromokamfora . 132 2-Metylochromon . 133 Octan fenylu .133 o-Hydroksyacetofenon . 133 o-Hydroksyacetyloacetofenon 134 2-Metylochromon .135 4-Metylo-5-((3-hydroksyetylo)-tiazol , 136 a-Acetylo-y-butyrolakton . 136 a-Acetylo-cc-chloro-y-butyroiakton 136 Octan 3-acetylo-3-chlorcpropylu 137 Ditiokarbaminian amonu . . 138 2-Merkaptc-4-metyLo-. r HP-aeetoksyetyIo)-tiazol 138 4-Metylo-5-(|3-hyd.coksyety!o;-tiazol 139 1,2-Etanodl.sulfonlan 4-]nelylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu 140 4-Metyio-5-(2-chloroety''o)-tśazol 140 1,2-Elanodisufonian 4-metylo-5-(2-chJoroetylo)-tiazolu 141 Witamina K 3 141 2-Metvlo-1.,4-nai'tocbinon 141 2-Metylo-],4-naftcbydrochmon 142 S61 sodowa disiarczauu 2-rnetylo-l,4-iiaftohydrochinonu 143 P-Alanina 144 Pierwszy sposób otrzymywania 144 Drugi sposób otrzymywania 145 Chlorowodorek R,S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanolu-2 (propranolol, Inderal, Obsidan) 146

8

l-(a-Naftoksy)-2,3-epoksypropan . . . . Chlorowodorek R,S-l-izopropyloammo-3(ct-naftoksy)-propanolu~2 Tetrazotan pentaerytrytolu (Pentrit) Pentaerytrytol Tetrazotan pentaerytrytolu . Chlorowodorek 2-(benzylo)-imidazoliny Nitryl kwasu fenylooctowego . . . . . . Chlorowodorek iminoestru etylowego kwasu fenylooctowego Chlorowodorek 2-(benzylo)-imidazoliny Chlorowodorek 2-(benzylol'enyloaminometyloMmidazoliny (Phenazołuium/ Nitryl kwasu glikolowego . . . . . . . . Chlorowodorek estru iminoetylowego kwasu glikolowego Chlorowodorek 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny Chlorowodorek 2-(chlorometylo)-imidazoliny Benzyloanilina Chlorowodorek 2-(benzyiofenyloammometylo)-imidazolmy Pantotenian wapnia . . . . . Acetonocyjanohydryna . . . . . . Aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy 2-Hydroksy-3,3-dimetylo-Y-butyrolakton . Pantotenian sodu R,S-Pantotenian wapnia . . . . Siarczan chininy . . Chinina . . . . . . Chlorowodorek kwasu chmuklidyno-2-karboksylowego Chlorowodorek 4-(2,2-dietoksykarbonylowiny!o)-pirydyny Chlorowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny Bromowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny 2,2-Dietoksykarbonylochinuklidyna Chlorowodorek kwasu chinuklidyno-2-karboksylowegn Kwas R,S-tropowy Ester metylowy kwasu formyiofenylooetowego Ester metylowy kwasu R,S-tropowego . . . . Kwas R,S-tropowy fi-Fenyloizopropyloamina (R,S-amfetamina) . . . . . . Nitryl kwasu ct-acetylofenylooctowego . . . . Fenyloaceton R,S-l-Fenylo-2-aminopropan 1,3,7-Trimetyloksantyna (kofeina) . 4,5-Diaminouracyl . 2,S-Dihydroksypuryna (ksantyna) 1,3,7-Trimetyloksantyna l-(2,3-Dihydroksypropylo)-teobromma (proteobromina, Theocartun) . . Teobromina l-Chloro-2,3-propanodiol l-(2,3-Dihydroksypropy".o)-teobromina Winian dihydrokodeiny Przygotowanie katalizatora palladowego na węglu aktywowanym fi O"/*; Epinefryna (Adrenalinum) 4-Chloroacetylopirokatechoł 4-(Met.y;oaminoacetylo)-pirokatechol (adrenalon) R.S-Epinefryna S-F.pinefryna

146 146 147 147 148 149 149 149 150 151 151 151 152 153 153 154 155 155 156 156 157 158 158 159 160 i60 161 161 162 162 163 163 164 164 165 165 166 166 167 167 163 169 !70 . 170 171 171 .172 !74 175 175 170 177 178 9

Chlorowodorek 2-(izopropyloamino)-l-(3,4-dihydroksyfenylo)-etanolu (izoprenalina) Chlorowodorek izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenonu Chlorowodorek R,S-2-(izopropyloamino)-l-(3,4-dihydroksyfenylo)-etanolu . . 4,4'-Dihydroksy-a,P-dietylostylben (dietylostylbestrol) Anizoina Dezoksyanizoina Etylodezoksyanizoina a, (3-bis(p-Metoksyfenylo)-a,p-dietyloetanol 4,4'-Dimetoksy-a,p > -dietylostylben 4,4'-Dihydroksy-a,{S-dietylostylben 8-Metyio-8-azabicyklo(3,2,l)oktanon-3 (N-metylotropinon) Cykloheptanon l,4-Dioksaspiro(4,6)undekan 2,7-Dibromo-l,4-dioksaspiro(4,6)undekan 2\6'-Dieno-l,4-dioksaspiro(4,6)undekan 2,6-Cykloheptadienon 8-MetyIo-8-azabicyklo(3,2,l)oktanon-3 Cholesterol A 4 -Cholestenon-3 Ergosterol Białczan taniny Chlorowodorek S-histydyny Insulina Digitoksyna

178 178 179 180 180 181 181 182 183 183 184 184 185 186 186 187 187 188 189 190 191 191 193 194

WODOROWĘGLAN SODOWY Na2C03 + H20 + C 0 2 = 2NaHC03 Odczynniki: węglan sodowy krystaliczny dziesięciowodny dwutlenek węgla etanol 95°

50 g ok. 40 cm 3

W kolbie stożkowej (Erlenmeyera) pojemności 250 c m ' rozpuszcza się 50 g krystalicznego w ę g l a n u sodowego w 75 cm 3 wody. Przez r u r k ę umieszczoną w k o r k u i sięgającą do dna kolby w p r o w a d z a się z butli lub z a p a r a t u Kippa d w u t l e n e k węgla. N a d m i a r d w u t l e n k u węgla odprowadza się drugą rurką, za­ kończoną pod dolną powierzchnią k o r k a . Zawartość kolby w czasie w y s y c a ­ nia należy często wstrząsać. Po 1—2 godzinach zamyka się dopływ d w u t l e n ­ ku węgla i wydzielony wodorowęglan sodowy odsącza na lejku sitowym. Osad p r z e m y w a się zimną wodą, następnie etanolem, po czym suszy w eksykatorze. Wydajność: 20—25 g. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek o słonawym, słabo ł u g o w a t y m s m a k u ; rozpuszcza się w 12 cz. wody, bardzo t r u d n o w 95° etanolu. W cza­ sie ogrzewania w o d n y c h roztworów w t e m p . powyżej 50°C w o d o r o w ę g l a n przechodzi w w ę g l a n sodowy.

SIARCZAN BAROWY BaCl 2 + H2SO4 = BaSOi -f 2HC1 Odczynniki: chlorek barowy kwas siarkowy 16°/o

12,5 g 29 cm 3

W zlewce pojemności 150 cm', zaopatrzonej w mieszadło, rozpuszcza się 12,5 g chlorku barowego w 50 cm 8 wody. Do roztworu, szybko mieszając, w p r o w a d z a się z w k r a p l a c z a rozcieńczony k w a s siarkowy (ok. 29 cm 3 ), aż przesącz p o b r a n e j próbki z rozcieńczonym k w a s e m s i a r k o w y m przestanie tworzyć zmętnienie. Wydzielony osad siarczanu b a r o w e g o p r z e m y w a się w o ­ dą przez d e k a n t a c j ę do zaniku reakcji na obecność chlorków Pozostały osad odsącza się na lejku sitowym i suszy w t e m p . 100°C. ? o sproszkowaniu w moździerzu siarczan b a r o w y przesiewa się przez gęste sito. Wydajność: 11,0—11,5 g. Właściwości. Biały, miałki proszek merozuuszczakiy w wodzie i rozcieńczo­ nych kwasach. 11

WODOROTLENEK GLINOWY 2AlK(SOi)2 + 3 N a 2 C 0 3 + 3 H 2 0 = 2A1(0H) 3 + 3 C 0 2 + K2SO4 +- 3 N a 2 S 0 4 Al(OH) 3 + 3HC1 = AICI3 + 3 H 2 0 AICI3 + 3NH4OH = Al(OH) 3 + 3NH4CI Odczynniki: ałun glinowo-potasowy węglan sodowy krystaliczny kwas solny 25"/o amoniak, roztwór 10°/o

100 120 ok. 90 ok. 130

g g 3 cm 3 cm

W kolbie stożkowej pojemności 1.5 dni 3 rozpuszcza się na gorąco iOO g ałunu w 1 dm 3 wody. Roztwór ten wlewa się powoli do gorącego roztworu 120 g krystalicznego w ę g l a n u sodowego w 750 cm 3 w o d y (kolba stożkowa pojemności 3 dm-), po czym zostawia się na kilka godzin na łaźni w o d n e j . Następnego dnia zlewa się ciecz znad osadu i s u r o w y wodorotlenek glinowy p r z e m y w a przez dekantację wodą wodociągową tak długo, aż odczyn cieczy będzie obojętny. Z kolei osad odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a wodą destylowaną. W celu dalszego oczyszczenia wilgotny w o d o r o t l e n e k glinowy rozpuszcza się na gorąco w 2 5 % kwasie solnym (ok. 90 cm 8 ) i w l e w a do 1 dm 3 ciepłego r o z t w o r u a m o n i a k u (120 cm 3 1 0 % r o z t w o r u a m o n i a k u + -f 830 cm 3 wody). Mieszanina powinna w y k a z y w a ć w y r a ź n y odczyn zasado­ w y (w p r z e c i w n y m razie należy do r o z t w o r u dodać amoniaku). Wydzielony wodorotlenek glinowy p r z e m y w a się przez dekantację n a j ­ pierw wodą wodociągową, później wodą destylowaną. Po odsączeniu n a lej­ ku sitowym osad suszy się na talerzu w suszarce w t e m p . 40°C. Wydajność: 25 g. Właściwości. Biały, bezpostaciowy proszek bez s m a k u i zapachu. Rozpusz­ cza się w rozcieńczonych k w a s a c h m i n e r a l n y c h i roztworach wodorotlenków potasowców.

JODEK POTASOWY 3Fe -1- 61 = 3FeI 2 3FeI 2 + I 2 = Fesls Fe 3 Is + SKHCOu + H2O == 3KI + F e 3 0 4 • H2O

8CO2 + 4 H 2 0

Odczynniki: jod drobno sproszkowany żelazo sproszkowane woda wodorowęglan potasowy wodorotlenek potasowy woda

14.3 3,7 50 8,35 0,05 44,5

g g 3 cm g g 3 cm

} ! roztwór A I \ ) roztwór B

Do moździerza odważa się 3,7 g sproszkowanego żelaza i wlewa 35 c m ' wody. Ucierając, porcjami dodaje siq 11,1 g drobno sproszkowanego jodu. Mieszaninę reakcyjną z kolei przenosi się do kolby stożkowej (z korkiem na 12

szlif) i raz po raz mieszając zostawia na kilka godzin. Następnie osad odsą­ cza się na lejku sitowym i p r z e m y w a 15 cm 3 wody. Do przesączu dodaje się resztę, t j . 3,7 g jodu (roztwór A). Osobno w kolbie stożkowej rozpuszcza się 8,85 g w o d o r o w ę g l a n u potaso­ wego w 44,5 cm 3 cieplej wody, wysyca d w u t l e n k i e m węgla i dodaje 0.05 g wodorotlenku potasowego (roztwór B). Ciepły roztwór B przelewa się do parownicy pojemności 200 cm 3 i, m i e ­ szając, w p r o w a d z a się porcjami roztwór A. Jest rzeczą ważną, aby odczyn mieszaniny reakcyjnej po dodaniu roztworu A był słabo zasadowy wobec papierka lakmusowego. W czasie w p r o w a d z a n i a roztworu A, roztwór B w p a r o w n i c y należy mieszać. Wydzielony osad tlenku żelazawo-żelazowego odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a 2-krotnie 15 cm 3 gorącej wody. Złączone przesącze zagęszcza się w p a r o w n i c y na łaźni w o d n e j i w m i a r ę wydzielania kryształów odsącza się na lejku sitowym, a przesącz poddaje się dalszemu zagęszczeniu. Z e b r a n e kryształy jodku potasowego spryskuje się r o z t w o r e m tiosiarczanu sodowego 1 : 1000 i suszy w suszarce w t e m p . 120°C. Wydajność; ok. 17 g jodku potasowego. Właściwości. J o d e k potasowy rozpuszcza się w 0,75 cz. w o d y , w 12 cz. e t a ­ nolu.

ZASADOWY WĘGLAN BIZMUTAWY 2Bi + 8HNO3 = 2Bi(N0 3 )s + 4 H 2 0 + 2NO 2Bi(N0 3 ) 3 + 3(NH4) 2 C0 3 = (BiO) 2 C0 3 + 6 N H 4 N 0 3 + 2 C 0 2 Odczynniki: bizmut rozdrobniony kwas azotowy 48°/o węglan amonowy

20 g ok. 57 cm 3 60 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz 1 r u r k ę do odprowadzania tlenków azotu, umieszcza się 20 g rozdrobnionego bizmutu. Z kolei, mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się 57 cm 3 4 8 % k w a s u azotowego. Pod koniec mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni w o d n e j do zaniku tlenków azotu. Następnie zawartość kolby pozo­ stawia się na kilka godzin, po czym zlewa przezroczystą ciecz znad zanie­ czyszczeń i rozcieńcza ją wodą, dopóki nie powstanie zmętnienie. Zmętnienie to u s u w a się kiikoma k r o p l a m i kwasu azotowego. Oddzielnie w kolbie stożkowej pojemności 1 dm 3 przygotowuje się roz­ twór 60 g w ę g l a n u amonowego w 400 cm' wody i. mieszając, w p r o w a d z a porcjami uprzednio p r z y g o t o w a n y roztwór azotanu bizmutawego. Po zakoń­ czeniu reakcji odczyn mieszaniny reakcyjnej powinien być słabo zasadowy. W razie potrzeby należy dodać jeszcze roztworu w ę g l a n u amonowego. W y ­ dzielony osad zasadowego w ę g l a n u bizmutawego p r z e m y w a się wodą przez dekantacir; do zaniku reakcji na obecność azotanów. Po ostatnim przemyciu wodą pozostały osad suszy się na p a r o w n i c y lub na talerzu w t e m p . 30—40 = C. U w a g a : ługi pokrystaliczne po zasadowym węglanie b i z m u t a w y m można po zobojętnieniu k w a s e m azotowym j)rzerobić na azotan amonowy. Wydajność: 22—23 g. Właściwości. Biały lub żółtawobiały proszek nierozpuszczalny w wodzie i etanolu 13

SREBRO KOLOIDALNE Odczynniki: kwas cytrynowy węglan sodowy krystaliczny siarczan żelazawy azotan srebra, roztwór 10"/o etanol 95° cytrynian sodu, roztwór 5°/o

16,9 34,5 15 50 150

g g g 3 cm cm 3

W kolbie pojemności 0,5 dm 8 rozpuszcza się 16,9 g k w a s u c y t r y n o w e g o w 20 cm 3 wody, po czym zobojętnia się za pomocą krystalicznego w ę g l a n u sodowego (ok. 34,5 g). Aby pozbyć się d w u t l e n k u węgla, zawartość kolby stożkowej ogrzewa się n a łaźni w o d n e j i uzupełnia się wodą do m a s y 82,1 g. Do r o z t w o r u c y t r y n i a n u sodu dodaje się 50 cm 3 3 0 % siarczanu żelazawego i po ostudzeniu, mieszając, w l e w a się 50 cm 3 1 0 % r o z t w o r u azotanu s r e b r a . Wydziela się koloidalny osad s r e b r a *, k t ó r y p r z e m y w a się 3-krotnie przez d e k a n t a c j ę 50 cm 8 5 % c y t r y n i a n u sodu (roztwór c y t r y n i a n u sodu p r z y g o t o ­ wuje się analogicznie jak wyżej i rozcieńcza wodą). Pozostałe po ostatnim z d e k a n t o w a n i u srebro rozpuszcza się w najmniejszej ilości wody i w y t r ą c a przez dodanie podwójnej objętości 95° etanolu. Rozpuszczanie srebra w w o ­ dzie i wydzielanie za pomocą 95° etanolu p o w t a r z a się jeszcze raz. P o zde­ k a n t o w a n i u etanolu srebro przenosi się do parowniczki i pozostawia w t e m p . 30°C w celu o d p a r o w a n i a etanolu. Resztki etanolu u s u w a się w e k s y k a t o r z e próżniowym. Wydajność: 2,8—3 g. Właściwości. B r u n a t n o c z a r n y lub niebieskoczarny proszek o połysku m e ­ talicznym. W wodzie t w o r z y zawiesinę koloidalną. P r z y dłuższym przecho­ w y w a n i u przechodzi w koloid n i e o d w r a c a l n y .

FORMALINA (ROZTWÓR ALDEHYDU MRÓWKOWEGO) CH 3 OH + O - > HCHO + H2O Odczynniki: metanol siatka miedziana lub srebrna kwas siarkowy stężony lód

100 cm 3

A l d e h y d m r ó w k o w y otrzymuje się przepuszczając p a r y m e t a n o l u w s t r u ­ mieniu powietrza przez rozżarzoną siatkę miedzianą, a n a s t ę p n i e oziębiając je. Dla w y k o n a n i a p r e p a r a t u należy zestawić a p a r a t u r ę , jak podano na ryc. 1. Płuczkę, zawierającą stężony k w a s siarkowy, łączy się z zanurzoną głębo­ ko w łaźni wodnej kolbą destylacyjną pojemności 250 cm 3 . R u r k a łącząca * Ze względu na elektrododatni charakter żelaza srebro wydziela się z roztworu w postaci metalu. Cytrynian sodu jest stabilizatorem. 14

płuczkę, umieszczona w k o r k u g u m o w y m , p o w i n n a dochodzić niemal do dna kolby. Koniec r u r k i o d p ł y w o w e j kolby destylacyjnej zakończony jest kapilarą o średnicy 1 m m i u m o c o w a n y za pomocą korka w r u r z e do spalań (ze szkła S u p r e m a x ) długości 300 m m , uniesionej pod niewielkim kątem. W r u ­ rze tej w odległości 60 m m od r u r k i odpływowej kolby destylacyjnej umiesz­ cza się zwiniętą siatkę miedzianą długości 40 m m . G ó r n y koniec r u r y do spalań połączony jest z pionową, niezbyt długą chłodnicą, z którą połączone są d w a odbieralniki, łączące się ze sobą i chłodzone podczas destylacji wodą z lodem. D r u g i odbieralnik połączony jest z pompką wodną.

Ryc. 1. Aparatura do otrzymywania formaliny. Do kolby destylacyjnej, znajdującej się w łaźni w o d n e j o t e m p . 46—47°C. w l e w a się 100 cm 3 metanolu, u r u c h a m i a się p o m p k ę wodną i ostrożnie ogrze­ w a palnikiem siatkę miedzianą aż do rozżarzenia. P r z y w ł a ś c i w y m uregulo­ w a n i u dopływu powietrza i m e t a n o l u żarzenie siatki miedzianej u t r z y m u j e się także i po odstawieniu palnika. P o oddestylowaniu m e t a n o l u w odbieral­ niku znajduje się roztwór a l d e h y d u m r ó w k o w e g o w metanolu. Wydajność: 90—100 cm 3 2 5 % a l d e h y d u m r ó w k o w e g o *. Właściwości. F o r m a l i n a jest bezbarwną, przezroczystą cieczą o swoistym, ostrym zapachu, silnie drażniącym błony śluzowe dróg oddechowych. G ę ­ stość w z g l ę d n a 1081—1092 g/dm 3 . Miesza się z wodą, etanolem i acetonem; nie miesza się z e t e r e m . F o r m a l i n a ma odczyn obojętny albo słabo k w a ś n y . W niskiej t e m p e r a t u r z e w y t r ą c a się biały osad polimeru t r i o k s y m e t y l e n u (CH20) n , tzw. p a r a f o r m a l d e h y d .

HEKSAMETYLENOTETRAMINA (UROTROPINA) 6HCHO + 4NH 3 - > (CH 2 ) 6 N4 + 6 H 2 0 Odczynniki: aldehyd mrówkowy, roztwór 40%> (formalina) amoniak 25°/o etanol 95%

75 cm 8 65 cm 3 100 cm 8

* Według FP IV zawartość aldehydu mrówkowego w preparacie powinna wy­ nosić nie mniej niż 35% i nie więcej niż 40%. 15

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r ­ m o m e t r i w k r a p l a c z , umieszcza się 75 cm 3 formaliny, a następnie chłodząc z z e w n ą t r z wodą z lodem i mieszając dodaje się 65 cm 3 2 5 % a m o n i a k u . T e m p e r a t u r a zawartości kolby nie powinna przekroczyć 15°C. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem wodę (temp. łaźni 55—60 C C). Wydzielony osad odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a wodą. Wydajność surowego p r o d u k t u wynosi ok. 15 g. W celu oczyszczenia s u r o w y p r o d u k t poddaje się krystalizacji ze 100 cm 8 95° etanoLi. Wydzielone po oziębieniu k r y s z t a ł y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w e k s y k a t o r z e próżniowym nad chlorkiem w a p n i o ­ w y m . Ługi pokrystaliczne zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości ok. 50 cm 3 , odsącza się wydzielony osad i łączy z p i e r w s z y m r z u t e m . Wydajność: 11—12 g. Właściwości. B e z b a r w n e , błyszczące, d r o b n e k r y s z t a ł y albo biały, k r y s t a ­ liczny proszek bez zapachu, o słodkawo-gorzkim s m a k u . Urotropina ogrze­ w a n a sublimuje, ale nie topi się. Rozpuszcza się w 1,5 cz. wody, w 10 cz. e t a ­ nolu, w 15 cz. chloroformu; bardzo t r u d n o rozpuszcza się w eterze. P a l i się na powietrzu.

JODOFORM Metoda

elektrolityczna

81- -+- CH3CH2OH + 9 0 H - + 1 0 F - - > C H I 3 + CO3— + 7 H 2 0 + I Odczynniki: jodek potasowy węglan sodowy bezwodnv etanol 96° ' '

25 g 20 g 50 cm -i- 160 cm3 3

Jeżeli obojętny lub zasadowy roztwór jodku potasowego podda się e l e k t r o ­ lizie, to między w y d z i e l o n y m na anodzie jodem a j o n a m i w o d o r o t l e n o w y m i z a w a r t y m i w roztworze powstaje u k ł a d r ó w n o w a g i : 3I 2 + 4 0 H - - > 2HIO + I O - + 3 1 - -}- H2O Z kolei a IO-

zachodzi

reakcja

miedzy

wytworzonym

kwasem

podjodawym

2HIO -f I O " ~v IO3- + 2 1 - + 2H + Z r ó w n a ń 1 i 2 wynika, że: 3I 2 -f 6 O H " - > IO3- + 51- + 3 H 2 0 Najodpowiedniejsze pH dla elektrolitycznej syntezy jodoformu — to p H w y t w o r z o n e przez roztwór w ę g l a n u . J a k widać z przedstawionych r ó w n a ń , na katodzie powstają jony wodorotlenowe, k t ó r e powodują wzrost pH roz­ t w o r u i tym s a m y m sprzyjają p o w s t a w a n i u jodanów. Aby temu zapobiec, przepuszcza się d w u t l e n e k węgla, k t ó r y zobojętnia jony wodorotlenowe. Naczyniem elektrolitycznym jest słoik pojemności 0,5 dm 3 (średnica 6 cm, wysokość 12 cm). Umieszczony jest on w zlewce (zawieszony na drutach) — jak na ryc. 2 . — i e g r z e w a n y za p o ś r e d n i c t w e m ciepłej wody. J a k o anody 16

używa się blaszki platynowej o powierzchni 3 X 5,5 cm. Blaszka ta jest spawana lub zawieszona na druciku platynowym zatopionym w rurce szkla­ nej. Katoda składa się z blaszek ołowianych o wymiarach 2,5 X 3,5 cm; są one złączone wąskimi kołnierzami ołowianymi wcementowanymi w rurki szklane. Elektrody ołowiane owinięte są papierem pergaminowym. Korek zamykający naczynie elektrolityczne ma 6 otworów. Przez 2 otwory przecho­ dzą rurki z przewodami katodowymi, przez trzeci — rurka z drucikiem pla-

Ryc. 2 Ryc 3 Ryc. 2. Aparat do elektrolitycznego otrzymywania jodoformu: a — anoda, b — ka­ toda, c — rurka do wprowadzania dwutlenku węgla, t — termometr. Ryc. 3. Schemat urządzenia do otrzymywania jodoformu metodą elektrolityczną: A — amperomierz, V — woltomierz, a — anoda, b — katoda. tynowym anody. Ponadto przez korek przechodzą rurki do wprowadzania dwutlenku węgła i odprowadzania gazów. W korku umieszczony jest rów­ nież termometr. Do naczynia elektrolitycznego wlewa się roztwór o następującym składzie: 25 g jodku potasowego, 20 g bezwodnego węglanu sodowego w 20 cm3 wody i 50 cm3 96° etanolu. Przez roztwór — po ogrzaniu do temp. 67—70°C — przepuszcza się dwu­ tlenek węgla z aparatu Kippa. Dwutlenek węgla z aparatu Kippa przecho­ dzi najpierw przez płuczkę z wodą, następnie przez płuczkę pustą, zabezpie­ czającą ciecz w naczyniu elektrolitycznym przed cofnięciem, a w końcu przez rurkę zanurzoną w roztworze elektrolitu. Dopływ dwutlenku węgla reguluje się za pomocą kranu aparatu Kippa w taki sposób, aby elektrolit wykazywał zabarwienie żółtobursztynowe. Zabar/fait^re-^KiSaożółte wskazuje na zbyt mały dopływ dwutlenku węgla, zabarwianie bnmarae roztworu — na nadmiar dwutlenku węgla. Natężenie prądu/należy.r£g,alp\sae za pomocą 2 — Preparatyka środków...

17

opornicy w ten sposób, ażeby amperomierz wskazywał 3 A, co odpowiada gęstości prądu 0,1 A/cm2. Po upływie 3 godzin wyłącza się prąd i odsącza jodoform na lejku sito­ wym. Osad przemywa się wodą i suszy na bibule. W cełu wykorzystania zawartego w przesączu jodku potasowego należy dodać 40 cm3 96° etanolu i prowadzić elektrolizę w wyżej podanych warun­ kach jeszcze przez 2 godziny. Po odsączeniu jodoformu i przemyciu uzy­ skuje się jeszcze ok. 2,5 g surowego jodoformu. Wydajność: po jednorazowej krystalizacji z 96° etanolu otrzymuje się 10 g czystego jodoformu o temp. topn. 120°C, a o niższej temp. topn. 1,5 g. Właściwości. Jasnożółty, miałki proszek, lotny z parą wodną; temp. topn. 117—120°C. Rozpuszcza się w 10 cz. eteru, 25 cz. chloroformu, bardzo trud­ no w wodzie.

KWAS n-WALERIANOWY CH 3 - CH2 - CH2 - CH2 - Br + Mg->CH 3 - CH2 - CH2 - CH2 - Mg - Br CH3-CH2-CH2-CH2-MgBr

C0 2 H2O

-* CHS — C H 2 - C H 2 - C H 2 - C O O H

Odczynniki: wiórki magnezowe bromek n-butyłu jod eter bezwodny dwutlenek węgla stały kwas solny stężony eter wodorotlenek sodowy, roztwór 25
H g 62,1 g 225 cm' 112,5 g 67,5 cm* 150 cm33 135 cm

W trójszyjnej kolbie pojemności 1 dm8, zaopatrzonej w mieszadło na szlif lub z uszczelnieniem rtęciowym, wkraplacz oraz chłodnicę zwrotną, zabez­ pieczoną rurką z azbestem sodowanym i chlorkiem wapniowym, umieszcza się 11 g wiórków magnezowych i kryształek jodu, po czym mieszaninę ogrze­ wa się łagodnie w celu uaktywnienia wiórków magnezowych jodem, Z ko­ lei po ochłodzeniu dodaje się 3.70 cm' bezwodnego eteru. Oddzielnie przygotowuje się roztwór 62,1 g bromku n-butylowego w 55 cni* bezwodnego eteru i wlewa się do wkrpplacza, zabezpieczonego przed dostę­ pem wiigcci rurką z chlorkiem wapniowym. Po uruchomieniu mieszadła dodaje się do wiórków magnezowych 10—15 cm3 roztworu bromku. Reakcja rozpoczyna sią samorzutnie. Następnie wkrapla się roztwór bromku w takich ilościach, aby utrzymywało się umiarkowane wrzenie cieczy. Gdy zakończy się wkraplanie bromku (15—20 minut), całość ogrzewa się na łaźni wodnej w łagodnym wrzeniu aż do przereagowania Mg. Do zlewki pojemności 1,5 dm* wsypuje się 112 g rozdrobnionego stałego dwutlenku węgla i, mieszając, dodaje równomiernym strumieniem otrzyma­ ny w poprzednim etapie syntezy surowy roztwór bromku butylomagnerowe13

go. Zawartość zlewki, mieszając, pozostawia się do całkowitego odparowania dwutlenku węgla. Następnie dodaje się powoli mieszaninę 270 g potłuczone­ go lodu i 67 cm' stężonego kwasu solnego. Całość miesza się do chwili roz­ dzielenia dwóch warstw. Z kolei mieszaninę poreakcyjną przenosi się do rozdzielacza i zlewkę płucze się 45 cm' eteru. Warstwę eterową oddziela się, a wodną ekstrahuje się eterem (3 X 35 cm8). Połączone wyciągi eterowe chło­ dzi się lodem i ostrożnie dodaje się 100 cm8 25% roztworu wodorotlenku sodowego, po czym przenosi się do rozdzielacza. Warstwę wodną oddziela się i ekstrakcję powtarza następnymi 50 cm3 25% wodorotlenku sodowego. Wyciągi wodne zagęszcza się do ok. 10% pierwotnej objętości. Roztwór wod­ ny soli sodowej kwasu walerianowego chłodzi się i zakwasza stężonym kwa­ sem solnym do odczynu kwaśnego według papierka Kongo. Wydzielony kwas walerianowy oddziela się, a warstwę wodną destyluje się tak długo, aż prze­ staje przechodzić kwas walerianowy. Destylat nasyca się chlorkiem sodo­ wym, oddziela warstwę kwasu, którą łączy się z kwasem otrzymanym uprzed­ nio. Połączone warstwy kwasu suszy się bezwodnym siarczanem sodowym i destyluje z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w temp. 182—185°C. Wydajność: 22,5 g.

KWAS R-GLUTAMINOWY Gluten

HC1

HOOC—CH—CH2—CH2—COOH C6H5NH2 NH2 • HC1

-* HOOC—CH—CH2—CH2—COOH

I

NH2 Odczynniki: gluten pszenny kwas solny stężony anilina etanol 96° węgiel aktywowany ziemia okrzemkowa

100 g 360 cm3 10,15 g ok. 200 cm3 37 g

W kolbie pojemności 1 dm s ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w łagod­ nym wrzeniu mieszaninę 100 g pszennego glutenu i 300 cm3 stężonego kwa­ su solnego przez 6 godzin. Do ochłodzonego hydrolizatu dodaje się 25 g wę­ gla aktywowanego, dokładnie miesza się przez 15 minut i przesącza przez lejek sitowy, wyłożony lnianym płótnem i warstwą ziemi okrzemkowej. Osad na lejku przemywa się 15 cm8 stężonego kwasu solnego, a przesącz, jeśli nie jest jasnożółty, odbarwia się 5 g węgia aktywowanego. Przezroczysty roz­ twór zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce obrotowej do objętości 170 cm s i pozostawia do krystalizacji na 12 godzin w lodówce w temp. —8C'C. Wykrystalizowany surowy chlorowodorek kwasu glutami­ nowego odsącza się bardzo dokładnie na sączku ze szkła spiekanego, a ług pokrystaliczny cdbarwia się 1 g węgla, przesącza i zagęszcza w wyparce lub parownicy na łaźni wodnej do objętości 75 cm5. Następnie poddaje się kry­ stalizacji jak wyżej. 19

Połączone kryształy pierwszego i drugiego rzutu, w ilości ok. 40 g, barwy jasnożółtej, rozpuszcza się w 40 cm8 wrzącej wody destylowanej i gotuje przez 15 minut z 1 g węgla aktywowanego, przesącza na gorąco i natych­ miast dodaje 33 cm8 stężonego kwasu solnego. Po 12-godzinnej krystalizacji w temp. — 8°C odsącza się biały, krystaliczny produkt, który przemywa się niewielką ilością zimnego stężonego kwasu solnego i suszy w suszarce pod zmniejszonym ciśnieniem w temp. 50°C. Wydajność: 20—22 g chlorowodorku kwasu glutaminowego o temp. topn. 207—208°C. W celu otrzymania kwasu glutaminowego rozpuszcza się 20 g chlorowodor­ ku kwasu glutaminowego w 100 cms wody i dodaje 10—15 g świeżo prze­ destylowanej aniliny. Mieszaninę ogrzewa się na łaźni wodnej przez 10 mi­ nut, następnie chłodzi, dodaje 100 cm' 96° etanolu i po wymieszaniu pozo­ stawia na 12 godzin w lodówce w temp. — 8°C. Wykrystalizowany kwas glu­ taminowy odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa 96° etanolem aż do usunięcia śladów C l - i suszy w temperaturze pokojowej. Wydajność: 11 g. Właściwości. Bezbarwne kryształj- lub biały, krystaliczny proszek bez za­ pachu, o mdłym, charakterystycznym smaku. Kwas glutaminowy topi się w temp. 210—211°C. Skręcalność właściwa [a]Dn = + 12,4° (H 2 0). Kwas glutaminowy rozpuszcza się w 125 cz. wody, trudno rozpuszcza się w 96° eta­ nolu, jest prawie nierozpuszczalny w eterze.

R-GLUKONIAN WAPNIA Metoda elektrolityczna C0H11O5COH -f O -> C5H11O5COOH 2C 5 Hn0 3 COOH + CaCOa -> (C3HiiCOO)2Ca • H2O + CO2 Odczynniki: glukoza bromek sodowy węglan wapniowy cz.d.a. węgiel aktywowany etanol 95°

45,25 5,75 12 0,5 ok. 330

g g g g cm'

W zlewce grubościennej pojemności 500 cm', zaopatrzonej w mieszadło, zawiesza się 2 elektrody grafitowe. Odstęp pomiędzy elektrodami wynosi 2,5 cm. Źródłem prądu jest akumulator. Można również korzystać z prądu zmiennego sieci za pomocą prostownika. W obwód włączone są: amperomierz i woltomierz (por. rysunek schematyczny). W toku utleniania elektrolitycz­ nego stosuje się urządzenie do zmiany kierunku prądu, co zapobiega pola­ ryzacji elektrod. W celu chłodzenia mieszaniny reakcyjnej wewnątrz zlewki umieszcza się szklaną wężownicę, przez którą przepływa woda. Gęstość prądu w czasie elektrolitycznego utleniania powinna być utrzymana w granicach 1—2 A/dm2. Napięcie wynosi ok. 10 V. W zlewce rozpuszcza się 45,25 g glukozy I 5,75 g bromku sodowego w 330 cm5 wody, a następnie dodaje się 12 g sproszkowanego węglanu wap­ niowego. Zarówno glukoza, bromek sodowy, jak i węglan wapniowy powin20

ny odpowiadać w y m a g a n i o m farmakopei. Po u r u c h o m i e n i u mieszadła włą­ cza się prąd. Natężenie p r ą d u reguluje się opornicą. T e m p e r a t u r ę z a w a r t o ­ ści zlewki u t r z y m u j e się w czasie elektrolizy w granicach 20—25°C. Z m i a ­ ny k i e r u n k u p r ą d u dokonuje się co 15 m i n u t . Postęp procesu u t l e n i a n i a sprawdza się p o l a r y m e t r y c z n i e . Gdy skręcalność r o z t w o r u wynosi ok. + 1 , 2 ° , :zn. ok. 9 0 % glukozy uległo utlenieniu, dalszy dopływ prądu p r z e r y w a się. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 0,5 g węgla a k t y w o w a n e g o , ogrzewa, u t r z y m u j e 10—15 m i n u t w e wrzeniu i sączy na gorąco. Przesącz po osty­ gnięciu zaszczepia się kilkoma z i a r e n k a m i g l u k o n i a n u w a p n i a i w s t a w i a na 2—3 dni do lodówki w t e m p . 0°C. Wydzielone kryształy odsącza się i p r z e ­ sącz zagęszcza do połowy objętości; po kilku dniach można uzyskać drugi rzut ziarnistego osadu *.

Ryc. 4 Ryc. 5 Ryc. 4. Schemat urządzenia do utleniania glukozy metodą elektrolityczną (z uwzględ­ nieniem zmiany kierunku prądu): A — amperomierz, V — woltomierz, 1 — elektro­ dy, •— jeden kierunek prądu, drugi kierunek prądu. Ryc. 5. Urządzenie w przekroju podłużnym i poprzecznym do otrzymywania glu­ konianu wapnia metodą elektrolityczną: 1 — elektrody, 2 — mieszadło, 3a — dopływ wody, 3b — odpływ wody, wymiary elektrod: 14,5X6X0,9 cm. * Jeżeli po kilku dniach glukonian wapnia nie wydzieli się z roztworu, to na­ leży dodać równą objętość 95° etanolu i zostawić na kilka dni w chłodnym miej­ scu. 21

Po wysuszeniu w t e m p . 80°C wydajność surowego glukonianu wapnia w y ­ nosi ok. 45 g. J e d n o r a z o w a krystalizacja z w o d y wystarcza, b y p r o d u k t odpowiadał w y ­ maganiom urzędowych lekospisów. Wydajność: ok. 40 g czystego związku (po wysuszeniu). Właściwości. Biały, krystaliczny lub ziarnisty proszek. 1 cz. glukonianu wapnia rozpuszcza się w 30 cz. w o d y o t e m p . 25°C i 5 cz. wrzącej wody. T r u d n o rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych. Glukonian wapnia łatwo t w o r z y w wodzie roztwory przesycone.

SÓL PODWÓJNA _ LAKTOBIONIAN WAPNIA • BROMEK WAPNIOWY • 6H2O OH

CH : OH

HO CH 2 OH

1. Cl, , Na 2 C0 3 • 10H2O 2. CaBh,

H HHO H I ! I I HOH2C-C-C-C-C-COO OH

H

OH

Ca • CaBr, • 6H 5 0

Odczynniki: laktoza bromek węglan bromek alkohol chlor z

67,5 g sodowy 1,88 g sodowy • 10 H a O 30,5 g wapniowy 38,8 g butylowy butli lub przyrządzony „ex tempore" *

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, r u r k ę sięgającą do dna kolby (do w p r o w a d z a n i a chloru) oraz drugą r u r k ę , zakoń­ czoną pod dolną powierzchnią k o r k a (do odprowadzania gazów) odważa się * W kolbie z boczną rurką pojemności 1 dm 3 umieszcza się na dnie braunsztyn zmieszany z solą kuchenną (1 : 1). Na kolbie osadza się rozdzielacz na szlif się­ gający rurką do dna kolby. Boczną rurkę kolby łączy się z płuczką, która zawie­ ra V4 objętości wody. Płuczkę tę z kolei łączy się z reaktorem. Rozdzielacz wy­ pełnia się 50°/o kwasem siarkowym i kranem reguluje się szybkość wkraplania. 22

67,5 g laktozy, 1,88 g bromku sodowego oraz 30,5 g krystalicznego węglanu sodowego. Z kolei dodaje się 75 cm3 wody destylowanej i mieszając wpro­ wadza się chlor do reaktora przez płuczkę z wodą z prędkością 60—70 ba­ niek na minutę *, aż do rozpuszczenia osadu (ok. 2 godzin). Pod koniec pod­ nosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 80°C i utrzymuje przez 20 minut. Do mieszaniny poreakcyjnej, mieszając, wprowadza się 38,8 g bromku wap­ niowego i miesza się przez 15 minut. Wydzieloną sól podwójną—laktobionian wapnia • bromek wapniowy odsącza się następnego dnia na sączku ze szkła spiekanego. Celem oczyszczenia sól podwójną krystalizuje się z wody i wsta­ wia do lodówki (temp. 0—5°C) do następnego dnia. Wydajność: 40—50 g soli podwójnej — laktobionian wapnia • bromek wap­ niowy • 6 H2O (po odsączeniu i wysuszeniu na powietrzu).

CHLOROWODOREK BETAINY CHLOROWODOREK TRIMETYLOAMINY 3(CH 2 0) 3 2NEUC1 2 [(CHa^NHJ+Cl" + 3C0 2 + 3 H 2 0 Odczynniki: paraformaldehyd 133 g chlorek amonowy 50 g wodorotlenek sodowy, roztwór 30% 250 cm3 kwas solny (gęstość względna 1180 g/dm3) 95 cm8 133 g paraformaldehydu rozciera się w moździerzu z 60 g chlorku amono­ wego. Całość umieszcza się w kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm3, zaopa­ trzonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr, sięgający do dna kolby. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni olejowej. Po osiągnięciu temp. 85—105°C zawartość kolby zaczyna gwałtownie pienić się z wydzielaniem dwutlenku węgla. Łaźnię należy odstawić, aż pienienie ustanie. Następnie ogrzewanie kontynuuje się, aż mieszanina reakcyjna osiągnie temp. 160°C; w tej temperaturze zawartość kolby utrzymuje się tak długo (2,5—3,5 go­ dziny), aż przestanie wydzielać się dwutlenek węgla. Po ostygnięciu chłodni­ cę zwrotną zastępuje się destylacyjną. Chłodnica destylacyjna połączona jest z kolbą ssawkową pojemności 500 cm', która służy jako urządzenie zabez­ pieczające. Z kolei kolba ssawkową połączona jest wężem z lejkiem, zanu­ rzonym w zlewce zawierającej 95 cm5 stężonego kwasu solnego. Z rozdzie­ lacza wkrapla się w ciągu 2—3 godzin roztwór 30% wodorotlenku sodowego (250 cms), regulując dodawanie w zależności od ilości wydzielanej trimetyloaminy. Na zakończenie w celu usunięcia resztek trimetyloaminy należy kolbę ogrzewać w ciągu 0,5 godziny na łaźni wodnej. Następnie zawartość zlewTki przenosi się do wyparki obrotowej i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzone kryształy chlorowodorku trimetyloaminy odsącza się i suszy w suszarce w temp. 100—110°C. Wydajność: 70 g. * W razie pienienia dodaje się kilka kropel alkoholu butylowego. 23

Właściwości. Temperatura topn. 270—273°C. Z ługów pokrystalicznych można uzyskać ok. 5 g chlorowodorku trimetyloaminy w postaci kryształ­ ków zabarwionych na żółto o niższej temperaturze topnienia.

CHLOROWODOREK BETAINY

CH.C1COOH WęW££^ NaOH

T c o o

"

N(CH3)3

+ I(CH3)3NHrCl- + NaCI

_t R C 1

Odczynniki: chlorowodorek trimetyloaminy kwas chlorooctowy wodorotlenek sodowy, roztwór 20°/o chloroform metanol węgiel aktywowany

61,1 g 30,5 g 3 75 crn 225 cm33 350 cm 5 g

W kolbie Erlenmeyera pojemności 1 dm3 rozpuszcza się 61,1 g chlorowo­ dorku trimetyloaminy w 240 cms wody. Następnie, chłodząc z zewnątrz lo­ dem i mieszając, dodaje się kwas chlorooctowy oraz porcjami wlewa 75 cm3 20°/o roztworu wodorotlenku sodowego. Całość przenosi się do autoklawu i ogrzewa w ciągu 4 godzin w temp. 120°C. Po ostygnięciu mieszaninę poreakcyjną przesącza się i z przesączu odde­ stylowuje się wodę do sucha w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnie­ niem. Pozostały osad po roztarciu w moździerzu w celu usunięcia chlorowo­ dorku trimetyloaminy ekstrahuje się chloroformem (3 X 75 cm8). Pozostały po ekstrakcji chloroformem osad ekstrahuje się na ciepło metanolem. Do wyciągów metanolowych dodaje się 5 g węgla aktywowanego, ogrzewa 10 minut w łagodnym wrzeniu i sączy na gorąco. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik w wyparce rotacyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozosta­ ły osad tworzy chlorowodorek betainy. Wydajność: 37 g. Właściwości. Temperatura topn. 227—228°C. 0,5 g chlorowodorku betainy odpowiada sile działania 40 kropli 10% kwasu solnego.

KWAS SALICYLOWY OH

ONa

GCOONa

OH

-COONa

24

HC|

rf ^ ^ C O O H

Odczynniki: fenol wodorotlenek sodowy kwas solny (gęstość względna 1180 g/dm3) wolny od Fe

188 g 80 g

W parownicy porcelanowej rozpuszcza się 80 g w o d o r o t l e n k u sodowego w7 120 cm 8 w o d y i, mieszając, dodaje się 188 g fenolu. Zawartość parownicy, stale mieszając, ogrzewa się na siatce azbestowej, aż do usunięcia znacznych ilości wody. Po p e w n y m czasie uzyskuje się g r u d k o w a t ą masę, którą r.ależy szybko sproszkować w moździerzu i wysuszyć mieszając na łaźni piaskowej. W ten sposób p r z y g o t o w a n y fenolan sodu ładuje się do autoklawu, zaopa­ trzonego w silne mieszadło, i resztki wilgości u s u w a się pod zmniejszonym ciśnieniem w t e m p . 160°C. Po d o k ł a d n y m wysuszeniu fenolanu sodu a u t o ­ k l a w studzi się do t e m p . 90—100°C i włącza butlę z d w u t l e n k i e m węgla. zaopatrzoną w zawór r e d u k c y j n y . Początkowo d w u t l e n e k węgla w p r o w a d z a się wolno, utrzymując przez 1—-2 godziny ciśnienie nie przekraczające 2026 h P a (2 atm). Ponieważ reakcja jest egzotermiczna, t e m p e r a t u r a w au­ toklawie podnosi się bez zewnętrznego ogrzewania. W czasie wprowadzania d w u t l e n k u węgla należy uważać, aby t e m p e r a t u r a nie przekraczała 135°C. N a s t ę p n i e przez wzmożony dopływ d w u t l e n k u węgla zwiększa się ciśnienie do 4053 h P a (4 atm), u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę ok. 135°C (nie większą). Po p e w n y m czasie należy sprawdzić, czy jest już n a d m i a r d w u t l e n k u węgla. W t y m celu z a m y k a się z a w ó r butli i obserwuje w s k a z ó w k ę m a n o m e t r u . Jeśli w s k a z ó w k a opada, dowodzi to, że d w u t l e n e k węgla jeszcze reaguje z fenolanem. W takim p r z y p a d k u należy dalej w p r o w a d z a ć do a u t o k l a w u d w u ­ tlenek węgla, p r z y czym można zwiększyć ciśnienie do 6080 h P a (6 atm) — t e m p e r a t u r a nie większa niż 135°C. Dopływ d w u t l e n k u węgla w s t r z y m u j e się, g d y przy z a m k n i ę t y m zaworze butli ciśnienie w autoklawie nie ulegnie zmianie. Następnie podwyższa się t e m p e r a t u r ę do 175°C i u t r z y m u j e się ją przez 1,5 godziny. Od chwili załadowania a u t o k l a w u do końca procesu mieszadło znajduje się bez p r z e r w y w r u c h u . O t r z y m a n y w ten sposób p r o d u k t (salicylan sodu) rozpuszcza się w 500 cm 3 wody i za pomocą n a d m i a r u k w a s u solnego strąca się s u r o w y k w a s salicylowy. Po odsączeniu na lejku sitowym i przemyciu niewielką ilością wody techniczny p r o d u k t suszy się w t e m p . 50°C. K w a s salicylowy oczyszcza się przez krystalizację z wody, a najlepiej przez sublimację. Wydajność: 220 g. Właściwości. Białe igiełki lub biały, krystaliczny proszek o t e m p . topn 157—159°C, bez zapachu, o ostrym, s ł o d k a w o k w a ś n y m smaku. P r z y ostroż­ n y m ogrzewaniu kwas salicylowy sublimuje bez rozkładu, n a t o m i a s t przy szybkim ogrzewaniu rozkłada się, wydzielając zapach fenolu. K w a s salicy­ lowy rozpuszcza się w 500 cz. w o d y o t e m p e r a t u r z e pokojowej, w 15 cz. wo­ dy wrzącej, w 2,5 cz. etanolu, 2,5 cz. eteru i w 50 cz. chloroformu.

KWAS ACETYLOSALICYLOWY (POLOPIRYNA) COOH

COOH

9"

Odczynniki: kwas salicylowy bezwodnik octowy benzen

100 g 3 80 cm 200 cm8

Do kolby pojemności 750 cm 3 wsypuje się 100 g dobrze wysuszonego k w a ­ su salicylowego, dodaje 125 cm 3 bezwodnego, świeżo przedestylowanego b e n ­ zenu i 80 cm 3 bezwodnika octowego. Po zamknięciu kolby chłodnicą zwrotną ogrzewa się mieszaninę reakcyjną na wrzącej łaźni w o d n e j przez 4 godziny. Koniec reakcji poznaje się po tym, że próba cieczy pobrana z kolby nie daje fioletowego zabarwienia z roztworem chlorku żelazowego. W p r z y p a d k u ujemnego wyniku tej reakcji gorącą mieszaninę poreakcyjną szybko sączy się przez o g r z e w a n y sączek i przesącz pozostawia w chłodnym miejscu na 12 godzin do krystalizacji. Wydzielone kryształy k w a s u acetylosalicylowego odsącza się n a lejku sitowym i p r z e m y w a 5-krotnie oziębionym benzenem, używając za każdym razem po 15 cm 3 rozpuszczalnika. P r e p a r a t suszy się w temp. 40°C. Związek można oczyścić przez krystalizację z octanu etylu. Wydajność: 100—110 g. Właściwości. Biały, drobnokrystaliczny proszek, bez zapachu, o k w a s k o ­ wym smaku. Topi się w t e m p . 133—136°C. K w a s acetylosalicylowy rozpuszcza się w 300 cz. wody o t e m p . 20°C, w 5 cz. etanolu 95°, w 20 cz. eteru i 17 cz. chloroformu oraz w roztworach w o d o r o t l e n k ó w i w ę g l a n ó w potasowców.

KWAS 2,5-DIHYDROKSYBENZOESOWY (KWAS GENTYZYNOWY) OH COOK KjCO,

+

+

C0 2

KHC03

OH COOH

,^\^-COOK

V

4- HCl

OH


Odczynniki: p-hydrochinon węglan potasowy wyprażony dwutlenek węgla sprężony 25'-'. u kwas solny eter dietylowy siarczan sodowv bezwodny

69 g 22 g ok. 130 cm8 160 cm3

22 g wysuszonego h y d r o c h i n o n u i 69 g w y p r a ż o n e g o w ę g l a n u potasowego uciera się w moździerzu, po czym przenosi do a u t o k l a w u w y t r z y m u j ą c e g o 26

ciśnienie 50662,5 h P a (50 atm), ogrzewanego elektrycznie lub olejem parafi­ n o w y m . A u t o k l a w pojemności 0,5 dm 3 zaopatrzony jest w silne mieszadło kotwiczne, a p o k r y w a a u t o k l a w u w m a n o m e t r i t e r m o m e t r lub t e r m o p a r ę . Po zamknięciu a u t o k l a w u , usunięciu powietrza i po uruchomieniu mieszadła w p r o w a d z a się d w u t l e n e k węgla, aż do uzyskania ciśnienia 18233,5 h P a (18 atm), a następnie całość ogrzewa się do t e m p . 200—210°C i w razie spad­ ku ciśnienia na m a n o m e t r z e w y r ó w n u j e się je za pomocą d w u t l e n k u węgla do 18238,5 h P a . Ogrzewanie prowadzi się przez 1—1,5 godziny. Po ochłodze­ niu a u t o k l a w u usuwa się d w u t l e n e k węgla i mieszaninę poreakcyjną roz­ puszcza się w 300 cm 3 w o d y destylowanej i sączy. Przesącz zagęszcza się w obrotowej w y p a r c e próżniowej do połowy objętości, po czym zakwasza 25°/o r o z t w o r e m k w a s u solnego (ok. 130 cm 3 ) do odczynu kwaśnego w e d ł u g papierka Kongo. Całość e k s t r a h u j e się sposobem ciągłym w perforatorze. Wydajność: po wysuszeniu wyciągu eterowego bezwodnym siarczanem so­ d o w y m i oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się 20—22 g suchego kwasu gentyzynowego o t e m p . topn. 200—201°C. Właściwości. Po krystalizacji z wody destylowanej t e m p e r a t u r a topnienia kwasu gentyzynowego wynosi 201—201,o°C.

KWAS p-AMINOSALICYLOWY m-DlNITROBENZEN

a

NO,

1

^\^'N0 HNQ 3 H 2 S0 4 "

^

2

^

NO,

Odczynniki: nitrobenzen kwas azotowy (gęstość względna 1500 g/dm3) kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3)

308 g 250 cm3 350 cm8

W kolbie trójszyjnej pojemności 2 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o ­ m e t r i wkraplacz, umieszcza się 308 g nitrobenzenu. Oddzielnie przygotowuje się mieszaninę nitrującą: do kolby stożkowej, zao­ patrzonej w mieszadło i t e r m o m e t r , w l e w a się 250 cm 3 k w a s u azotowego (gęstość względna 1500 g/dm 3 ) i mieszając oraz chłodząc z zewnątrz lodem powoli wlewa się 350 cm 8 stężonego kwasu siarkowego. Do kolby trójszyjnej, w której umieszczono nitrobenzen, mieszając i u t r z y ­ mując przez chłodzenie z zewnątrz lodem t e m p e r a t u r ę 10°C, w k r a p l a się uprzednio przygotowaną mieszaninę nitrującą. Po dodaniu jej całość miesza się w ciągu 2—3 godzin w t e m p e r a t u r z e pokojowej, a następnie wylewa, mieszając, na drobno potłuczony lód. Wydzielony w postaci osadu m - d i n i trobenzen odsącza się na lejku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a się wodą. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem w a p n i o w y m i pię­ ciotlenkiem fosforu 330 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 90°C.

m-NITROANILINA

Odczynniki: w-dinitrobenzen siarczek amonowy, roztwór 20°/'o etanol 95° kwas solny 15°/o wodorotlenek sodowy, roztwór 50°''o

300 800 900 1100 600

g cm33 cm 3 cm cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 3 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 900 cm 3 95° etanolu i, mieszając, dodaje 300 g m-dinitrobenzenu. Po ogrzaniu do wrzenia w p r o w a d z a się, m i e ­ szając, w ciągu 40 m i n u t 800 cm s 2 0 % r o z t w o r u siarczku amonowego. P o w p r o w a d z e n i u r o z t w o r u siarczku amonowego całość miesza się w ciągu 15 m i n u t , po czym zawartość kolby chłodzi się i w y l e w a do 4 dm 3 zimnej wody. S u r o w y p r o d u k t odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a 100 cm 3 zimnej wody. W celu oddzielenia siarki od m - n i t r o a n i l i n y osad rozpuszcza się w 900 cm s 15°/o k w a s u solnego. Po odsączeniu osadu p r z e m y w a się go 200 cm 3 rozcień­ czonego k w a s u solnego. Następnie do przesączu dodaje się 600 cm 3 50°/o roz­ t w o r u w o d o r o t l e n k u sodowego. Po ochłodzeniu m - n i t r o a n i l i n ę odsącza się przez sączek ze szkła spiekanego i p r z e m y w a wodą. Osad krystalizuje się z 10 dm 3 wrzącej wody. Wydzieloną po oziębieniu czystą m - n i t r o a n i l i n ę od­ sącza się na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m 170 g czystej m-nitroaniliny. Właściwości. Żółte igły o t e m p . topn. 114—115°C.

m-N!TROFENOL m - NO.2C0H4NH2 -j- H2SO4 + H N 0 2 - > m m

NO2C6H4N2OSO3H

NO2C6H4N2OSO3H + H2O - * m - NO2C6H4OH + N 2 + H2SO4

Odczynniki: >?:-nitroanilina (patrz str. 73) kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) azotyn sodowy

80 g 120 cm3 + 375 cm3 42 g

W zlewce pojemności 1,5 dm 8 , chłodzonej z zewnątrz lodem, zaopatrzonej w mieszadło, umieszcza się 80 g sproszkowanej m - n i t r o a n i l i n y . Następnie dodaje się rozcieńczonego k w a s u siarkowego (120 cm 3 stężonego k w a s u siar­ kowego ~ 180 cm s wody). W celu obniżenia t e m p e r a t u r y do zlewki w p r o ­ wadza się ok. 150 g rozdrobnionego lodu. W ciągu 10 m i n u t z w k r a p l a c z a do­ daje się roztwór azotynu sodowego (42 g azotynu sodowego + 95 cm 3 wody). 28

W czasie dozowania należy u t r z y m y w a ć t e m p e r a t u r ę w granicach 0—5 C C. Mieszanie k o n t y n u u j e się przez n a s t ę p n e 10 minut. Zakończenie procesu kon­ troluje się p a p i e r k i e m jodoskrobiowym. Siarczan m - n i t r o b e n z e n o d i a z o m c w y osiada na dnie zlewki, a ciecz ostrożnie dekantuje się znad osadu. W kolbie okrągłodennej pojemności 2 dm 3 umieszcza się 280 cm 3 wody i dodaje 375 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego. Po ogrzaniu do t e m p . 160°C w p r o w a d z a się z w k r a p l a c z a z d e k a n t o w a n ą ciecz znad siarczanu ?n-nitrobenzenodiazoniowego, a n a s t ę p n i e w m a ł y c h porcjach osad siarczanu m - n i t r o benzenodiazoniowego. Dodawanie związku diazoniowego należy prowadzić ostrożnie, aby zawartość kolby nie wykipiała. Następnie mieszaninę p o r e a k ­ cyjną w l e w a się do zlewki, którą wstawia się do zimnej wody. Po w y k r y s t a ­ lizowaniu m-nitrofenolu sączy się go przez sączek ze szkła spiekanego i prze­ m y w a zimną wodą (3 X 70 cm 3 ). Po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m o t r z y m u j e się ok. 90 g surowego związku. W celu oczyszczenia należy s u r o w y p r o d u k t destylować z kolby Claisena z n a s a d k a Vigreux pod zmniejszonym ciśnieniem i zebrać frakcję w temp. 160—185°C/1,6 k P a (12 Tr). Wydajność: 80 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 95—96°C. Uwaga. W czasie destylacji próżniowej w s k a z a n e jest przepuszczanie przez kapilarę azotu, a b y zapobiec e w e n t u a l n e j eksplozji. Destylację należy w y k o ­ n y w a ć pod wyciągiem. P o m p ę próżniową po destylacji można wyłączyć do­ piero po ostudzeniu destylatu.

m-AMINOFENOL z N02 HUCe^ + 6H \ OH

Pt02

, NH2 RiC9<

-f 2 H 2 0 \

OH

Odczynniki: m-nitrofenol alkohol butylowy katalizator platynowy (PtO-2) wg Adamsa (patrz str. 40) wodór z butli

70 210

g 3 cm

0,5 g *

70 g m-nitrofenolu rozpuszcza się w 210 cm 3 alkoholu butyiowego i p r z e ­ nosi do a u t o k l a w u w a h a d ł o w e g o lub zaopatrzonego w mieszadło, pojemności 1 dur'. Po dodaniu katalizatora platynowego (0,5 g PtO?) i po usunięciu po­ wietrza uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 10132,5 h P a (10 atm) w t e m p e r a t u r z e pokojowej w ciągu 3 godzin. N a s t ę p n i e odsącza się kataliza­ tor i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 100 cm s wody i po roztarciu sączy się na sączku ze szkła spiekanego i osad p r z e m y w a wodą (3 X 10 cm*). Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p ­ n i o w y m otrzymuje się 50 g m-aminofenolu. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 122—123°C. Zamiast katalizatora PtO a można użyć 5 g 10%> Pd/C (patrz str. 174). 29

KWAS p-AMINOSALICYLOWY

+ HCI —*- \

jj

+

KCI

NH2

Odczynniki: m-aminofenol świeżo krystalizowany 40 g węglan potasowy świeżo prażony 127 g sprężony dwutlenek węgla z butli chloroform 100 cm8 kwas solny stężony (gęstość względna 1190 g/dm») ok. 190 cm' wodorowęglan sodowy ok. 12,5 g W autoklawie pojemności 1 dm3, zaopatrzonym w manometr, silne mie­ szadło i płaszcz grzejny (ogrzewany dowthermem lub parafiną), umieszcza się 127 g świeżo prażonego węglanu potasowego i 40 g m-aminofenolu (obydwa substraty należy uprzednio dobrze rozetrzeć i wymieszać w moździerzu). Po zamknięciu autoklawu i usunięciu powietrza dwutlenkiem węgla napełnia się autoklaw dwutlenkiem węgla do uzyskania ciśnienia 20265 hPa (20 atm). Z kolei uruchamia się mieszadło i ogrzewa dcwthermeni lub elektrycznie. Po uzyskaniu temp. 160°C (temp. łaźni) kontynuuje się ogrzewanie w tej temperaturze przez 4 godziny (w razie spadku ciśnienia w autoklawie na­ leży uzupełnić dwutlenek węgla). Następnie podwyższa się temp. do 200°C i kontynuuje mieszanie przez 4 godziny. Po ostudzeniu autoklawu ostrożnie otwiera się kran, wypuszcza się dwutlenek węgla i zdejmuje pokrywę. Pro­ dukt rozpuszcza się w 230 cm8 wody destylowanej. Po odsączeniu nie przereagowanego m-sminofenolu przesącz ekstrahuje się chloroformem (2 X X 50 cm3), do którego przechodzi nie przereagowany m-aminofenol, Roztwór wodny soli potasowej kwasu p-amincsalinyJowego zakwasza się stężonym kwasem solnym do pH 1 i zostawia do następnego dnia w lodówce. Wydzielony chlorowodorek kwasu p-aminosalicylowego odsącza się na macz­ ku ze szkła spiekanego i suszy w eksyks.torze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 53 g chlorowodorku. Właściwości. Temperatura topn. 222°C. W celu uzyskania kwasu p-aminosalieylowego 30 g chlorowodorku togo kwasu rozpuszcza się w wodzie destylowanej i dodaje 12.ó g wodorowęglanu so-lowego (na 1 mol chlorowodorku 1 mol wodorowęglanu sodowego). Wy­ dzielony kwas p-a.minosalicylowy odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. 30

Wydajność: ok. 20,7 g kwasu p-aminosalicylowego. Właściwości. Biały lub prawie biały, krystaliczny proszek bez zapachu o gorzkim, nieprzyjemnym smaku. Substancja rozpuszczalna w etanolu, sła­ bo rozpuszczalna w eterze, trudno w wodzie. Temperatura topn. 151°C.

ESTER FENYLOWY KWASU SALICYLOWEGO (SALOL) rf^y-cooH

^OH

pPOCI, nr,

rT^^i- COOQHs

*««>» ^

U - OH

Odczynniki: fenol kwas salicylowy tlenochlorek fosforu etanol 95° wodorotlenek sodowy, roztwór 3%

29 g 34 g 14 g ok. 25 cm83 60 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm8 (szlif), zaopatrzonej w chłodnict.: zwrotną z rurką z chlorkiem wapniowym, wkraplacz i mieszadło, stapia się na łaźni olejowej 29 g fenolu i 34 g kwasu salicylowego. Następnie, miesza­ jąc, wprowadza się stopniowo do kolby z wkraplacza 14 g tlenochlorku fo­ sforu i ogrzewa na łaźni w temp. 125—135°C, aż do zaprzestania wydziela­ nia się dymów chlorowodoru (ok. 1,5 godziny). Po usunięciu łaźni mie­ szaninę poreakcyjną pozostawia się, aż osiągnie temp. 60CC. Czerwo-oficletowe produkty żywiczne wraz z kwasem fosforowym pozostają aa dnie, a przezroczystą, żółtą ciscz zlewa się do parownicy, do której uprzednio do­ dano 150 cm3 wody. W wodzie ester fenylowy kwasu salicylowego krzepnie W celu usunięcia barwnika zakrzepłą masę rozciera się dwukrotnie z 30 cm8 3 % wodorotlenku sodowego i osad odsącza się na sączku ze szkła spiei ••nego. Z kolei pozostały osad przemywa się dokładnie 00 rai' wody i sus/y w temperaturze pokojowej. Po wysuszeniu ester fenylowy kwasu salicylowego przenosi sio d> kolby stożkowej pojemności 100 cm3, dodaje połowę ilości etanolu 95° i ogrzewa na łaźni wodnej pod chłodnicą zwrotną aż do całkowitego stopienia estru, następnie wstrząsając chłodzi się aż do zakrzepnięcia. Wydzielone po ozię­ bieniu kryształy estru fenylowego kwasu salicylowego odsącza sic? r« >e;ku: ze szkła spiekanego, przemywa kilkoma cm* etanolu i suszy w cienkie; war­ stwie w temperaturze pokojowej. Wydajność: ok. 40 g estru. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek o słabym, swoMym zapachu i smaku. Niemal nie rozpuszcza się w wodzie, rozpuszcza się w 10 cz. etano­ lu, bardzo łatwo w chloroformie, eterze, olejach tłustych i olejkach eterycz­ nych. Temperatura topn. 42—43°C.

.
FENACETYNA p-NITROFENOLAN S O D U ON a

+ NaOH — - |! NO,

I

+ H20

N0 2

Odczynniki: p-nitrofenol techniczny wodorotlenek sodowy 20°/o węgiel aktywowany

40 g 300 cm3

W kolbie do destylacji z parą wodną pojemności 750 cm 3 rozpuszcza się 40 g technicznego p-nitrofenolu w 300 cm 3 2 0 % r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u so­ dowego. W ciągu godziny przez roztwór nitrofenolami sodu przepuszcza się przegrzaną p a r ę wodną, po czym dodaje 4 g węgla a k t y w o w a n e g o i sączy szybko na sączku k a r b o w a n y m przez ogrzany lejek. W przesączu k r y s t a l i ­ zuje p-nitroienolan sodu. Wydzielone k r y s z t a ł y zbiera się na lejku sitowym, p r z e m y w a niewielką ilością zimnej wody i suszy na powietrzu. Wydajność: ok. 45 g.

p-NiTROFENETOL 9Na

OC2H +C2H5Br-^[|

N0 2

I

+NaE

NO,

Odczynniki: p-nitrofenolan sodu etanol 96° bromek etylu węglan sodowy bezwodny

40 320 36 12

g cm3 g g

W kolbie trójszyjnej pojemności 750 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się 40 g p-nitrofenolanu sodu, 320 cm s etanolu 96°, 18 g b r o m k u etylu i 12 g w ę g l a n u sodowego bezwodnego. Mieszaninę r e a k ­ cyjną ogrzewa się w e wrzeniu n a łaźni w o d n e j przez 6 godzin. Dalsze ilości b r o m k u etylu, tj. 18 g, dodaje się w 3 porcjach w odstępach godzinowych. Po 10 godzinach ogrzewania oddestylowuje się 2 /s etanolu (215 cm s ) z łaźni wodnej, a pozostałość rozcieńcza się 2-krotną objętością wody. Wydzielony p-nitrofenetol odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a wodą tak długo, aż

32

zniknie żółta barwa przesączu. Osad suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: ok. 30 g. Właściwości. Temperatura topn. 60—61°C.

CHLOROWODOREK p-FENETYDYNY OC 2 H 5

i

HCI

Odczynniki: 25 g 35 g 7 + 25 cm1 300 cm: 25 g ok,. 10 ora

p-nitrofenetol opiłki żelazne lub żelazo zredukowano wodorem kwas solny stężony (gęstość względna 1190 g/dm8) benzen wodorotlenek sodowy węglan potasowy wodorotlenek sodowy, roztwór 40% etanol

Do kolby trójszyjnej pojemności 1 dm3, zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę, odważa się 25 g p-nitrofenetolu, wsypuje się 30 g opiłków żelaznych, wlewa 200 cm8 gorącej wody i 5 cm3 stężonego kwasu solnego. Następnie, energicznie mieszając, w ciągu godziny wprowadza się do kolby jeszcze 5 g żelaza i 2 cm8 stężonego kwasu solnego, po czym ogrzewa przez dalsze 2 godziny w tej samej temperaturze. Mieszaninę poreakcyjną alkalizuje się 40% roz­ tworem wodorotlenku sodowego i wydzieloną p-fenetydynę destyluje z parą wodną. Destylację z parą wodną prowadzi się tak długo, aż pobrana próbka destylatu przestanie wykazywać zmętnienie ze stężonym roztworem wodoro­ tlenku sodowego. Do destylatu z kolei dodaje się 25 g wodorotlenku sodo­ wego i po jego rozpuszczeniu ekstrahuje się destylat 3-krotnie, biorąc po 100 cm8 benzenu. Wyciągi benzenowe suszy się bezwodnym węglanem potasowym. Po odde­ stylowaniu rozpuszczalnika z łaźni wodnej do pozostałej cieczy oleistej do­ daje się 50 cm8 rozcieńczonego kwasu solnego (1 objętość stężonego kwasu solnego -j- 1 objętość wody) i ogrzewa w celu rozpuszczenia wytworzonego chlorowodorku p-fenetydyny, a następnie zostawia w lodówce do krystali­ zacji. Wydzielone kryształy po odsączeniu na sączku ze szkła spiekanego prze­ mywa się małą ilością etanolu i suszy w suszarce. Wydajność: ok. 20 g chlorowodorku p-fenetydyny. Z ługów pokrystalicznych, po zagęszczeniu przesączu do połowy objętości, można uzyskać jeszcze kilka gramów chlorowodorku p-fenetydyny o niższej temperaturze topnienia. Właściwości. Temperatura topnienia czystego chlorowodorku p-fenetydyny wynosi 251°C. 3 — Preparatyka środków...

33

ACETYLO-p-FENETYDYNA

-H20 NH,

NHCOCH,

Odczynniki: chlorowodorek p-fenetydyny octan sodowy bezwodny kwas octowy lodowaty węgiel aktywowany

15 20 80 2

g g 8 cm g

W kolbie (na szlif) pojemności 250 cm 8 , z chłodnicą zwrotną, ogrzewa się w e w r z e n i u na łaźni elektrycznej lub olejowej 15 g chlorowodorku p - f e n e t y ­ dyny, 20 g bezwodnego octanu sodowego i 80 cm s k w a s u octowego lodowa­ tego. Po ukończeniu acetylowania (2—3 godziny) n a d m i a r k w a s u octowego oddestylowuje się na łaźni wodnej pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozosta­ łość rozpuszcza się w 50-krotnej ilości wrzącej wody, po czym zostawia do krystalizacji. Wydzielone kryształy odsącza się n a sączku ze szkła spiekanego i ponownie krystalizuje z wody z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o . Wydajność: po wysuszeniu 12 g. Właściwości. Bezbarwne, błyszczące płatki lub biały, krystaliczny proszek, rozpuszczalny w 80 cz. wrzącej wody, 1400 cz. w o d y o t e m p . 20°C i 18 cz. etanolu 95°. T e m p e r a t u r a topn. 136°C.

GWAJAKOLOSULFON1AN POTASU (TIOKOL) o-NlTROANIZOL OCH 3

OH +

('CH3)2S04

•N0 2

+ NaOH-

+ NaCH,SO, + H,p

Odczynniki: o-nitrofenol (patrz str. 84) wodorotlenek sodowy siarczan dimetylu * benzen siarczan sodowy bezwodny

56

g

30,5 g 70 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dra 1 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o ­ m e t r i 2 wkraplacze, umieszcza się 56 g o-nitrofenolu i ogrzewa na łaźni wodnej do stopienia. Następnie, mieszając zawartość kolby, dodaje się na zmianę z jednego w k r a p l a c z a roztwór w o d o r o t l e n k u sodowego (30,5 g w o d o * Związek toksyczny. Wszystkie prace z siarczanem dimetylu należy wykonywać pod wyciągiem. 34

r o t l e n k u sodowego + 150 cm* wody), z drugiego siarczan dimetylu. Odczyn mieszaniny reakcyjnej powinien być zasadowy (pH 8—9), a t e m p e r a t u r ę na­ leży u t r z y m y w a ć w granicach 75—80°C. Następnie mieszaninę poreakcyjną przenosi się do rozdzielacza, rozcieńcza 100 cm 3 wody i e k s t r a h u j e benzenem (3 X 100 cm*). Wyciągi benzenowe z kolei p r z e m y w a się wodą (2 X 25 cm') i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu benzenu p o ­ zostałość poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby z n a ­ sadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 152—153°C/2,93 k P a (22 Tr). Wydajność: 38 g.

o-ANIZYDYNA

NO,

+

6Na,S

'7H20

+ 3Na 2 S 2 0 3 + 6NaOH

Odczynniki: o-nitroanizol siarczek sodowy siedmiowodny benzen węglan potasowy bezwodny

32 g 85 g 240 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną, w k r a p l a c z i t e r m o m e t r , umieszcza się 85 g siarczku sodowego i dodaje 20 cm 3 wody. Zawartość kolby ogrzewa się na łaźni elektrycznej lub olejowej do t e m p . ok. 120°C, u r u c h a m i a mieszadło i z wkraplacza w p r o ­ wadza się 32 g o-nitroanizolu. Nitroanizol w p r o w a d z a się w czasie ok. godzi­ ny, po czym mieszaninę reakcyjną u t r z y m u j e się w t e m p . 120—130°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu zawartość kolby w y l e w a się do 340 cm 8 zimnej wody. W y ­ dzieloną w postaci żółtego oleju o-anizydynę e k s t r a h u j e się benzenem (3 X X 80 cm 1 ). Z wyciągów benzenowych, po wysuszeniu b e z w o d n y m w ę g l a n e m potasowym, oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się desty­ lacji z kolby z nasadką V i g r e u x i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 105— —106°C/1,86 k P a (14 Tr) lub 90—91°C/0,53 k P a (4 Tr). Wydajność: 20 g o-anizydyny.

GWAJAKOL OCH 3 N=N + 2NaNO, + 3H2S04

HSO„ + H,0

HS04 + Na,S04

!H,0

+ N, + H,S04

35

Odczynniki: o-anizydyna 20,5 azotyn sodowy 12 ,J ; kwas siarkowy 50 , •; 46g-r7g- -30 siarczan miedziowy (CuS0 4 • 5EUO) 172 wodorotlenek sodowy, roztwór 30°, o 25 benzen 100 hydrosulfit, roztwór 40'-', o 15 siarczan sodowy bezwodny

g g g g 3 cm cm33 cm

Do zlewki pojemności 500 cm 3 , chłodzonej z zewnątrz lodem, zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o m e t r i w k r a p l a c z , w l e w a się 4,6 g 5 0 % k w a s u siarkowego i rozcieńcza 66 cm 3 wody. Po u r u c h o m i e n i u mieszadła z w k r a p l a c z a dodaje się powoli 20,5 g o-anizydyny. T e m p e r a t u r a mieszaniny reakcyjnej nie po­ w i n n a przekraczać 5°C. Z kolei do roztworu siarczanu anizydyny w p r o w a ­ dza się roztwór azotynu sodowego (12 g azotynu sodowego w 18 cm 3 wody). P o dodaniu r e a g e n t ó w zawartość zlewki miesza się jeszcze we wspomnianej t e m p e r a t u r z e w ciągu godziny (odczyn mieszaniny poreakcyjnej powinien być kwaśny, co stwierdza się za pomocą papierka Kongo; papierek jodoskrobio\vy powinien b a r w i ć się na niebiesko). W kolbie trójszyjnej pojemności 1,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a ­ placz sięgający pod powierzchnię cieczy, r u r k ę doprowadzającą p a r ę wodną na dno kolby i r u r k ę odprowadzającą p a r y destylatu do chłodnicy, umiesz­ cza się roztwór siarczanu miedziowego (172 g CuS04 • 5H2O w 200 cm 3 wody). Po dodaniu 7 g 5 0 % k w a s u siarkowego ogrzewa się na siatce zawartość kol­ by palnikiem dc wrzenia, łączy z kociołkiem w y t w a r z a j ą c y m p a r ę wodną i z wkraplacza w p r o w a d z a m a ł y m i porcjami związek diazoniowy, o t r z y m a ­ n y w poprzednim etapie syntezy. P a r ę wodną w p r o w a d z a się do kolby tak długo, jak długo przez chłodnicę destyluje w y t w o r z o n y w reakcji gwajakol. Do zebranego destylatu dodaje się 3 0 % roztwór wodorotlenku sodowego do reakcji zasadowej (ok. 25 cm 3 ) i w celu usunięcia ubocznie powstałego ani;'olu nonownie poddaje się destylacji z parą wodną. Do pozostałości w kolbie dodaje się 15 c m ' 4 0 % hydrosulfitu i po z a k w a ­ szeniu 50'% k w a s e m s i a r k o w y m do odczynu kwaśnego według papierka Kongo (ok. 30 cm3) oddziela w rozdzielaczu gwajakol. W a r s t w ę wodną e k s t r a ­ huje się benzenem (2 X 50 cm 3 ). Oddzielony gwajakol łączy się z wyciągiem benzenowym i po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość w kolbie destyluje się poprzez n a s a d k ę Vigreux pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera frakcję wrzącą w temp. 103"'/ /2.66 kPa (20 Tr). Wydajność: 16 g gwajakolu. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 33°C.

36

GWAJAKOLOSULFONIAN POTASU OCH

OH -iłO

H,0

SO,.H

SO,K

Odczynniki: gwajakol kwas siarkowy stężony wodorotlenek potasowy węglan barowy etanol bezwodny

15 15,6 6,9 6 7,5

g g g g g

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 crn3, zaopatrzonej w mieszadło, t e r ­ m o m e t r i wkraplacz, umieszcza się 15 g gwajakolu i po stopieniu go na łaź­ ni w o d n e j , mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się m a ł y m i porcjami 15.6 g stężonego k w a s u siarkowego. Reagenty ogrzewa się w t e m p . 60—70°C w ciągu 1,5 godziny. N a s t ę p n i e mieszaninę poreakcyjną w y l e w a się, miesza­ jąc, do 135 cm 3 wody, w k t ó r e j uprzednio rozpuszczono 6,9 g w o d o r o t l e n k u potasowego, i dodaje 6 g w ę g l a n u barowego. Po ogrzaniu do wrzenia odczyn mieszaniny poreakcyjnej powinien być słabo k w a ś n y (pH 6,5 według p a ­ pierka uniwersalnego). Wydzielony osad siarczanu barowego odsącza się na sączku k a r b o w a n y m i osad p r z e m y w a małą ilością ciepłej wody. Przesącz zagęszcza się w parownicy na łaźni w o d n e j . Wydzielone kryształy gwajakolosulfonianu potasu odsącza sie na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a etanolem (7,5 cm 1 ). Wydajność: 24,5 g — po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym n a d chlor­ kiem w a p n i o w y m . Właściwości. Związek rozpuszcza się w wodzie 1 : 5; nie może zawierać j a ­ ko zanieczyszczeń soli b a r u .

37

ESTER ETYLOWY KWASU p-AMINOBENZOESOWEGO (ANESTEZYNA) KWAS p-NITROBENZOESOWY CH, i ^-.

COOK

I] + 2KMn04

«~ I

NO,

II + KOH + 2MnO, + H20 N0 2 COOH

+ HCI

N0 2

H

V

| + KCI

N0 2

Odczynniki: p-nitrotoluen techniczny nadmanganian potasowy kwas solny (gęstość względna 1190 g/dm') woda

30 g 120 g 30 cm 8 ok. 600 cm 3

30 g technicznego p-nitrotoluenu po dokładnym sproszkowaniu w moździe­ rzu spłukuje się do kolby trójszyjnej pojemności 1 dm'. Ilość wody, jaka jest potrzebna do zawieszenia p-nitrotoluenu, wynosi ok. 600 cm*. Kolba jest zaopatrzona w mieszadło i chłodnicę zwrotną. Zawartość kolby ogrzewa się na łaźni wodnej do temp. 85—90°C (temperatura łaźni), po czym, mieszając, wprowadza się małymi porcjami w ciągu 3—4 godzin sproszkowany nad­ manganian potasowy do uzyskania trwałego różowego zabarwienia. Po do­ daniu nadmanganianu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez godzinę, po czym sączy na gorąco przez lejek sitowy, a osad braunsztynu (dwutlenek manganu) przemywa 220 cm8 ciepłej wody. Z połączonych przesączów odsącza się po oziębieniu wydzielony, nie przereagowany nitrotoluen, a przesącz zagęszcza w wyparce rotacyjnej na łaźni wodnej do objętości 250 cm8. Następnie do­ daje się stężony kwas solny (ok. 30 cm*) do reakcji kwaśnej według papierka Kongo. Wydzielony osad kwasu p-nilrobenzoesowego odsącza się i przemy­ wa wodą, a następnie suszy w temp. 10C°C. Wydajność: ok. 25 g. Właściwości. Temperatura topn. 232—235CC; temp. topn. czystego związku 238°C. ESTER ETYLOWY KWASU p-NITROBENZOESOWEGO COOH jj NO, 38

COOCjHs +C 2 H 5 OH

Ji52i*.i

U NOj

+

H20

Odczynniki: kwas p-nitrobenzoesowy etanol bezwodny lub 96° kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) węglan sodowy, roztwór 15%

20 g 80 cm 3 20 cm 3

Do kolby pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, zakończo­ ną rurką napełnioną chlorkiem w a p n i o w y m , wsypuje się 20 g kwasu p - n i trobenzoesowego, po czym wlewa 80 cm 3 bezwodnego etanolu i 20 cm 3 stę­ żonego kwasu siarkowego. Zawartość kolby ogrzewa się we wrzeniu przez 8 godzin na łaźni w o d n e j i pozostawia do następnego dnia. Mieszaninę po­ reakcyjną, chłodząc z zewnątrz lodem, zobojętnia się 15°/o r o z t w o r e m w ę ­ g l a n u sodowego do reakcji słabo zasadowej według papierka lakmusowego. Wydzielony osad estru etylowego k w a s u p-nitrobenzoesowego odsącza się na lejku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a wodą i suszy w eksykatorze próż­ n i o w y m n a d chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 21 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 56°C.

ESTER ETYLOWY KWASU p-AMINOBENZOESOWEGO PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA COOC2H5 4 ['

(1 + 9Fe + 4H20

COOCjH; H G

»• 4 |

|| +

3Fe304

T ŃO, Odczynniki: ester etylowy kwasu p-nitrobenzoesowego żelazo sproszkowane kwas solny 30"/o etanol bezwodny amoniak 25°/o

20 34 2 120

g g 8 cm cm'

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, wsypuje się 20 g estru etylowego kwasu p-nitrobenzoesowego i w l e w a 70 cm 3 etanolu. Zawartość kolby ogrzewa się do wrzenia, w l e w a 2 cm 3 3 0 % k w a s u solnego i porcjami w ciągu 20 m i n u t dodaje 34 g sprosz­ kowanego żelaza. Tv.aeszaninę reakcyjną, energicznie mieszając, ogrzewa się w dalszym ciągu przez 3,5 godziny we wrzeń hi. Po zakończonej redukcji za­ w a r t o ś ć kolby rozcieńcza się 50 cm 3 bezwodnego etanolu i sączy na ciepło przez lejek sitowy ". Przesącz zobojętnia się 25°/o amoniakiem wobec p a p i e r ­ k a lakmusowego i p o w t ó r n i e sączy na gorąco. Z przesączu oddestylowuje się ok. 100 cm 3 e t a i o l u pod zmniejszcnym ciśnieniem i do pozostałości w kol­ bie dodaje się 200 cm s wody. Wydzielony es:er etylowy kwasu p-aminobenzoesowego oc's:ącza sie i susź.y w e^syka'x.rze p r ó ż n i o w y m nad c h l o r k i e m -wapniowym. * W lejku należy położyć warstwę wi'gotrej bibuły i na r.iej osadzić chnką waisiwe azbestu. 39

Wydajność: ok. 13 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 87—88°C. Przez krystalizację z 5 0 % e t a ­ nolu można podwyższyć t e m p . topn. estru do 89°C. Biały, krystaliczny p r o ­ szek, rozpuszczalny w 2500 cz. wody, w 8 cz. etanolu 95° i 4 cz. eteru. DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA COOC2H;

COOC2Hs

N0 2

NH2

Odczynniki: ester etylowy kwasu p-nitrobenzoesowego etanol 95 s dwutlenek platyny wg Adamsa etanol 50°/o

20 g 160 cm s + 15 cm 3 0,25 g

Do a u t o k l a w u pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonego w mieszadło lub urzą­ dzenie do wstrząsania, wiewa się roztwór 20 g estru etylowego k w a s u p - n i ­ trobenzoesowego w 160 cm 8 95° etanolu. Następnie dodaje się 0,25 g d w u ­ tlenku platyny, n a k ł a d a p o k r y w ę i szczelnie dociska ją n a k r ę t k a m i d o kołnierza a u t o k l a w u . Powietrze z a w a r t e w autoklawie u s u w a się za pomocą pompy próżniowej, a autoklaw napełnia się w o d o r e m z butli do ciśnienia 1520—2026 h P a (1,5—2 atm). Po zamknięciu z a w o r u butli z w o d o r e m w y ­ puszcza się n a d m i a r wodoru z a u t o k l a w u . Czynność tę .'napełnianie i w y ­ puszczanie wodoru) powtarza się jeszcze jeden lub dwa razy w celu w y p ł u ­ kania z a u t o k l a w u reszty powietrza. Na koniec doprowadza się w auU.-klawie ciśnienie wodoru do 50662,5 h P a (50 atm), po czym z a m y k a się z a w ó r a u t o k l a w u i butli i odłącza się r u r k ę miedzianą lub stalową, łączącą b u t l ę z a u t o k l a w e m (ostatnia czynność jest konieczna przy a u t o k l a w a c h o b r o t o ­ wych). Po kilkudziesięciu m i n u t a c h mieszania zawartości autoklawu, kiedy dalsze pobieranie wodoru ustanie (co w y k a z u j e w s k a z ó w k a m a n o m e t r u ) , otwiera się zawór a u t o k l a w u i wypuszcza n a d m i a r wodoru. Resztki w o d o r u z a u t o k l a w u można usunąć azotem. Po otwarciu p o k r y w y a u t o k l a w u m i e ­ szaninę poreakcyjną wyjmuje się pipetą i p r z e m y w a a u t o k l a w k i l k u n a s t o m a cm 3 95° etanolu. Katalizator można oddzielić przez odsączenie na bibule lub przez odwirowanie. Po oddestylowaniu etanolu n a łaźni w o d n e j pozostałość w kolbie krystalizuje się z 5 0 % etanolu. Wydajność: 15 g estru etylowego k w a s u p-aminobenzoesowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 89—90°C.

PRZYGOTOWANIE DWUTLENKU PLATYNY (PtOa) wg ADAMSA W naczynku-tygielku k w a r c o w y m lub zlewce P y r e x przyrządza się roz­ twór 3,5 g kwasu chloroplatynowego w 10 cm 8 w o d y . Do r o z t w o r u tego dodaje się 35 g azotanu sodowego, mieszając bagietką, i ogrzewa się g o 40

ostrożnie na siatce. Po o d p a r o w a n i u w o d y stop ogrzewa się do 350—370°C. przy czym wydzielają się tlenki azotu i powoli wydziela d w u t l e n e k p l a t y ­ ny. Zawartość tygielka lub zlewki należy ogrzewać palnikiem Meckera tak, aby w ciągu 15 m i n u t t e m p e r a t u r a mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 400°C, p r z y czym wydzielanie t l e n k ó w azotu powinno ustać. Po 20 m i n u t a c h tem­ p e r a t u r a p o w i n n a się podnieść do 500—550°C; w tej t e m p e r a t u r z e mieszani­ nę reakcyjną należy u t r z y m y w a ć przez 30 minut. Po oziębieniu katalizator p r z e m y w a się wodą — najpierw przez dekantację, a później na sączku — tak długo, aż przesącz przestanie w y k a z y w a ć obecność azotanów (reakcja z difenyloaminą). O t r z y m a n y tym sposobem katalizator należy wysuszyć w eksykatorze p r ó ż n i o w y m n a d stężonym k w a s e m s i a r k o w y m i przecho­ w y w a ć w szczelnie zamkniętych słoikach lub zatopionych a m p u ł k a c h .

CHLOROWODOREK ESTRU DIETYLOAMINOETYLOWEGO KWASU p-AMINOBENZOESOWEGO (PROKAINA) KWAS p-ACETYLOAMINOBENZOESOWY p-ACETYLOTOLUIDYNA

+ CH,COOH

NH,

NHCOCHj

O dc z y :i n i k i : p-toluidyna bezwodnik kwasu octowego benzen

ok.

97 g 92 g 200 cm 3

• W kolbie pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnice zwrotną i wkraolacz. rozpuszcza się 97 g p-toluidyny w 180 cm 3 benzenu. Następnie w ciągu 15— —30 m i n u t z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się 92 g bezwodnika octowego i mie­ szaninę reakcyjną ogrzewa się do wrzenia. W toku oziębiania zawartość kol­ b y zestala się. Wydzieloną p-acetylotoluidynę odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a k i l k u n a s t o m a cm 3 benzenu i suszy w suszarce próż­ niowej. Wydajność: 132 g. Właściwości. Igły rozpuszczalne w etanolu, słabo w zimnej wodzie. Tem­ p e r a t u r a topn. 147°C.

41-

^^fc-

KWAS p-ACETYLOAMINOBENZOESOWY COOK 2KMnO,

+ 2MnO,+KOH+H,0 NHCOCH

NHCOCH

COOH

COOK

+ KC!

+ HCI

NHCOCH,

NHCOCH

Odczynniki: p-acetylotoluidyna nadmanganian potasowy kwas solny stężony 3 (gęstość względna 1190 gdm )

132 g 377 g

225 cm

8 3

W kolbie okrąglodennej pojemności 10 dm , zaopatrzonej w mieszadło, za­ wiesza się 132 g p-acetylotoluidyny w 6 dm 3 wody i ogrzewa do temp. 65— —70°C. Następnie, mieszając, wprowadza się w ciągu 7 godzin 377 g sprosz­ kowanego nadmanganianu potasowego. Po ukończonym utlenianiu zawartość kolby pozostawia się do następnego dnia i dekantuje przezroczysty roztwór znad osadzonego dwutlenku manganu. Osad dwutlenku manganu przemyw T a się ok. 400 cm 3 cieplej wody i sączy. Złączone przesącze zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do XU pierwotnej objętości, po czym kwas p-acety8 loaminobenzoesowy wytrąca się stężonym kwasem solnym (ok. 225 cm ) do odczynu kwaśnego według papierka Kongo. Po przemyciu wodą osad suszy się w suszarce próżniowej. Wydajność*: ok. 120 g. Właściwości. Związek słabo rozpuszczalny w wodzie i etanolu. Tempera­ tura topn. 248°C z rozkładem.

DIETYlOAMiNOETANOL HOCH 2 . CH2CI + HN(C 2 H 5 )2-* [HOCH*CH2N!C2Hr>)2] • HCI [HOCH 2 CH2N(C 2 H 5 )2] • HCI ^ Odczynniki: ch.-orohydryna etylenu ćietyloamma wodorotlenek sodowy, roztwór 50°/o

Na OH

> HOCH 2 CH2N(C2H 5 )2

50 g 30 g 55 g

Do kolby trójszyjnei pojemności 0,5 dm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrc tną i wkraplacz, wlewa sią 80 g cueiyloarniriy i wkiapla powoli 50 g :hlcTohyd:y7iy etylenu (temp. wrz. 128—134°C). Po wkropleniu całej * 'i)() sy tez/ prokainy w^dJug niżej podanego przepisu należy użyć 220 g kwasu p-acetyloaminobenzoesowego.

42

ilości chlorohydryny mieszaniną ogrzewa się przez 10 godzin w temp. 60— —70°C i zostawia do następnego dnia. Następnie dodaje się 55 g 50% roz­ tworu wodorotlenku sodowego i oddestylowuje nadmiar dietyloaminy (w ilo­ ści ok. 50% wziętej do reakcji, tj. ok. 40 g). Po usunięciu dietyloaminy two­ rzą się dwie warstwy: górna, będąca mieszaniną dietyloaminoetanolu, die­ tyloaminy i chlorohydryny, oraz dolna — wodna, zawierająca chlorek sodo­ wy i wodorotlenek sodowy. Warstwy rozdziela się i górną poddaje destyla­ cji frakcjonowanej: 1) pierwsza frakcja, do temp. 120°C, zawiera dietyloaminę, wodę i część chlorohydryny; 2) druga frakcja, 120—159°C, zawiera chlorohydrynę i dietyloaminoetanol; 3) trzecia frakcja, 159—162°C, zawiera dietyloaminoetanol. Przez powtórną destylację drugiej frakcji można jeszcze otrzymać pewną ilość dietyloaminoetanolu. Wydajność: 50 g dietyloaminoetanolu.

CHLOROWODOREK ESTRU DIETYLOAMINOETYLOWEGO KWASU p-AMINOBENZOESOWEGO PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA

COOH

s/

•*• 7 2 H 2 SO,+ H 2 0-

+

V

CH,COOH

NH 2 • ' !3 H 2 SO,

COOH +

O H - C Hj ,- -uCn H j -, n- N i L( iOnH j/j

NH2 • '/jH^SO,

COO-CH 2 ~CH 2 -N(CjH 5 ) 2 •

[

1 ;

2H2SO, + H 2 0

NHZ

C O O - CH 2 ~CH 2 -N(C,H S ) 2

COO-CH2-CH2-N(C;H:'i,

.'2H;SO< NH 2

NH
HC! NH,

:00-CH2-CH2-N(C2H5)2 H

NH,

Odczynniki: k w a s p - a c e ty1 o a rn i n o b e n :oesowy k w a s s i a r k o w y 25° > ; k w a s s i a r k o w y siężc ny ciietyloaminoetanol etanol b e z w o d n y k w a s solny 10" « a m o n i a k 25°.'o eter węgiel a k t y w o w a n y

110

220 125 440 50 ok. 80 ok. 200 100 ok. 200 5

g+

g g g g cm 3 cm 3 cm 3 cm 3 g

W celu otrzymania chlorowodorku estru dietyloarninoetylowego kwasu p-aminobenzoesowego należy uzyskać siarczany kwasu p-aminobenzoesowego i dietyloaminoetanolu. Do kolby pojemności 1 dms, zaopatrzonej chłodnicę zwrotną (powietrzną), odwożą się 220 g kwasu p-acetyioaminobenzoesowego oraz 110 g 25% kwa­ su siarkowego. Mieszaninę ogrzewa się na siatce azbestowej przez 4 godziny, po czym wiewa do parownicy i studzi. Cała masa krzepnie. Wydzielone kryształy odsącza się na lejku sitowym, ostrożnie przemywa wodą i suszy w suszarce w temp. 60—70°C. Siarczan dietyloaminoetanolu otrzymuje się przez dodanie 125 g 25% kwa­ su siarkowego do wodnego roztworu 50 g dietyloaminoetanolu + 50 cm3 wo­ dy. Otrzymany roztwór soli zagęszcza się na łaźni wodnej do konsystencji Dc kolby trójszyjnej pojemności 1.5 dm3, zaopatrzonej w mieszadło i <-V r ^ j . c i plącz, wprowadza się 220 g siarczanu kwasu p-aminobenzoesowego i 440 g 98°, o kwasu siarkowego. Zawartość kolby ogrzewa się do rozpuszczenia, po czym dodaje z wkrapiacza, dobrze mieszając, siarczan dietyloaminoetanolu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę ogrzewa się na łaźni olejowej, mie­ szając, w temp. 130CC przez 10 godzin. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się na lód i zobojętnia najpierw węglanem sodowym, a potem dodaje amoniaku. Na powierzchnię roztworu wypływa żółta warstwa oleista. Całość ekstrahuje się eterem (4 X 50 cm3), wyciąg eterowy skłóca z węglem, sączy i oddestylowuje eter. Do pozostałego estru dietyloarninoetylowego kwasu p-aminoben­ zoesowego dodaje się małą ilość wody, sączy, przemywa osad wodą i suszy w kolbce stożkowej lub parownicy w eksykatorze nad chlorkiem wapnio­ wym. Suchą zasadę rozpuszcza się w 2-krotnej objętości 98° etanolu i na zimno dodaje się 10% kwasu solnego w ilości uprzednio obliczonej (należy odczyn kontrolować papierkami Kongo). Po dodaniu kwasu etanolowy roztwór pro­ kainy ogrzewa się z węglem, sączy i chłodzi. Kryształy chlorowodorku od­ sącza się i przemywa zimnym etanolem. Jeśli do reakcji użyto czystych substancji, to produktu nie potrzeba przekrystalizowywać. Po zagęszczeniu z przesączu wypada jeszcze pewna ilość chlorowodorku estru dietyloarninoetylowego kwasu p-aminobenzoesowego.

-

Wydajność: 37—38 g. 44

Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 153°C. Chlorowodorek p r o k a i n y cza się w 1 cz. wody, w 17 cz. etanolu, 500 cz. chloroformu.

rozpusz­

DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA COO-CH2CH2-N(C2H£)2

COOC 2 H s + HO-CH2CH2-N(C2H;)1

NH 2

Odczynniki: ester etylowy kwasu p-aminobenzo esowego (patrz str. 39, 40) benzen bezwodny dietyloaminoetanol (patrz str. 42) (świeżo destylowany) sód metaliczny kwas solny rozcieńczony (15 cm3 stężonego kwasu solnego + 3 H- 30 cm wody) węgiel aktywowany amoniak, roztwór 25% metanol bezwodny kwas solny stężony eter dietylowy stały dwutlenek węgla + aceton

10 g 110 cm3 ok.

26 g 30 mg

ok.

95 cm8 1 g 70 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się 10 g (wysuszonego) estru etylo­ wego kwasu p-aminobenzoesowego w 110 cm 3 bezwodnego benzenu; n a s t ę p ­ nie, mieszając, w k r a p l a się 26 g (świeżo destylowanego) dietyloaminoetar.olu i w p r o w a d z a 30 m g sodu metalicznego. Chłodnica zabezpieczona jest przed dostępem wilgoci i d w u t l e n k u węgla rurką wypełnioną chlorkiem w a p n i o ­ w y m i wodorotlenkiem potasowym. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 0,5 godziny i po zmianie chłodnicy zwrotnej na destylacyjną powoli oddestylcwuje się benzen w r a z z w y t w o r z o n y m w reakcji etanolem (ok. 90 cm 3 ). Z pozostałości resztę benzenu i nie p r z e r e a g o w a n y dietyloaminoeta­ nol destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość w kolbie rozpuszcza się w rozcieńczonym kwasie solnym do pH ok. 4 (15 cm 3 stężonego k w a s u solnego 4- 80 cm 3 wody), chłodząc z ze­ wnątrz. Roztwór po dodaniu węgla a k t y w o w a n e g o zostawia się na 2—3 godziny, po czym sączy przez sączek k a r b o w a n y . Do przesączu, chłodząc z zewnątrz lodem i mieszając, dodaje się 2 5 % amoniaku do pH ok. 3,5 (papierek fenoloftaleinowy). Wydzielony po kilku godzinach stania w lodówce osad odsącza się, p r z e m y w a kilkoma cm 3 w o d y lodowatej i rozpuszcza w 70 cm 3 bezwod­ nego metanolu. Po zobojętnieniu stężonym k w a s e m solnym do pH 7 (papie­ rek uniwersalny) dodaje się 100 cm 3 eteru i wstawia do zlewki zawierającej stały d w u t l e n e k węgla w acetonie. Wydzielony osad chlorowodorku estru dietyloaminoetylowego k w a s u p-aminobenzoesowego odsącza się szybko na lejku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem wapniowym. 45

Wydajność: 12 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 153—155°C. Związek w 1 cz. wody, 17 cz. etanolu 96° i 500 cz. chloroformu.

rozpuszcza

się

a-DIETYLOAMINO-2,3-DIMETYLOACETANIUD (LIDOKAINA) CHLOREK KWASU CHLOROOCTOWEGO Odczynniki: kwas chlorooctowy chlorek tionylu

21 g 27 g

W kolbie pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabez­ pieczoną r u r k ą z chlorkiem wapniowym), umieszcza się 21 g kwasu chlorooc­ towego (suszonego w eksykatorze n a d pięciotlenkiem fosforu) oraz 25 g chlorku tionylu (świeżo destylowanego; t e m p . w r z . 78°C). Całość ogrzewa się w łagodnym w r z e n i u do zaprzestania wydzielania białych d y m ó w (ok. 3 godzin). Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się n a d m i a r chlorku tio­ nylu, a pozostałość poddaje destylacji frakcyjnej przy użyciu chłodnicy adia­ batycznej (długości 10—15 cm) i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 105—108°C, Wydajność: 13—14 g chlorku k w a s u chlorooctowego.

x-CHLORO-2,6-DIMETYLOACETANILID

Odczynniki: 2,6-dimetyloanilina kwas octowy lodowaty chlorek chloroacetylu octan sodowy

12,1 83 12,8 16,6

g 3 cm g g

Do kolby pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i mieszadło, odważa się 12,1 g 2,6-dimetyloaniliny, dodaje 83 cm' k w a s u oc­ towego lodowatego, po czym, mieszając, w k r a p l a się 12,8 g chlorku chloro­ acetylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do t e m p . 40—50°C, a n a s t ę p n i e wlewa roztwór octanu sodu (16,6 g octanu sodu + 340 cm 8 wody). Po ochło­ dzeniu zawartości kolby do t e m p . 5°C odsącza się wydzielony a-chloro-2,6-dimetyloacetanilid i p r z e m y w a wodą do zaniku zapachu k w a s u octowego. « Wydajność: po wysuszeniu w krystalizatorze na powietrzu 13—14 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 144—146°C.

46

<X-DIETYLOAMINO-2,6-DIMETYLOACETAN1LID

O :l HN-C-CH,N(C 2 H,)CH,

V

VCH,

O ii HN-C-CH I N(C I H 5 ) 2 HCI

Odczynniki: 13,9 a-chloro-2,6-dimetyloacetanilid 88 cm 3 toluen 15,7 g dietyloamina 120 cm8 3 mol/l kwas solny wodorotlenek potasowy, roztwór 30% pentan 90 cm' 15 cm8 + 10 cm3 eter dietylowy węglan potasowy bezwodny

Do kolby trójszyjnej pojemności 150 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i w k r a p l a c z , odważa się 13,9 g a-chloro-2,6-dimetyloacetanilidu, dodaje 88 cm 3 toluenu i, mieszając, w k r a p l a 15,7 g dietyloaminy. Całość ogrzewa się w łagodnym w r z e n i u na łaźni wodnej przez 90 m i n u t . N a s t ę p ­ nie mieszaninę poreakcyjną oziębia się i odsącza wydzielony chlorowodorek dietyloaminy. Przesącz e k s t r a h u j e się 3 mol/l k w a s e m solnym (3 X 40 cm 3 ). E k s t r a k t w o d n y powoli alkalizuje się 30 % r o z t w o r e m w o d o r o t l e n k u po­ tasowego do pH l i i e k s t r a h u j e p e n t a n e m (3 X 30 cm 3 ). Wyciąg pentan owy suszy się b e z w o d n y m w ę g l a n e m potasowym. Po zagęszczeniu wyciągu pentanowego odsącza się wydzielony osad dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu. Wydajność: po wysuszeniu 10—11 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 67—69°C. 10,8 g a-dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilidu rozpuszcza się w kolbie stoż­ kowej w 15 cm 3 bezwodnego eteru dietylowego, po czym nasyca się gazowym chlorowodorem. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a 10 cm 3 eteru. Wydajność: po wysuszeniu na powietrzu 12- -13 g chlorowodorku loamino-2,6-dimetyloacetaniiidu.

a-diety-

Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 75—77 C C. Chlorowodorek łatwo rozpusz­ cza się w wodzie, etanolu 95° i chloroformie; nie rozpuszcza się w eterze.

V,

1 -FENYLO-2,3-DIMETYLOPIRAZOLINON-5 (FENAZON) FENYLOHYDRAZYNA

f

Cl~+ NaCI + 2H 2 0

2KCI + N a N O , N=N

Cl + 4H

Na 2 S0 3

N=N

NH-NH,-HCl

+ NaCI + H , 0 -JH-NHj -HCI

Odczynniki: anilina kwas solny 28
46,5 g 3 cm 36 g 140 g 265 cm33 190 cm3 120 cm

12D

W zlewce pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło i chłodzonej z ze­ wnątrz lodem, rozpuszcza się 46,5 g aniliny w 125 cm 3 2 8 % k w a s u solnego, po czym dodaje się 50 g lodu. P o n a d t o r o z t w ó r chłodzi się z zewnątrz mie­ szaniną lodu i soli. Z wkraplacza w p r o w a d z a się, mieszając, roztwór azotynu sodowego (36 g azotynu w 55 cm 8 wody). P o d koniec diazowania w r z u c a się jeszcze do mieszaniny reakcyjnej ok. 50 g lodu. Zakończenie reakcji diazowa­ nia stwierdza się za pomocą papierka jodoskrobiowego. W kolbie stożkowej pojemności 1,5 dm 3 przygotowuje się roztwór w o d o r o ­ tlenku sodowego (140 g w o d o r o t l e n k u sodowego w 320 cm 3 wody) i po ochło­ dzeniu nasyca się go d w u t l e n k i e m siarki do odczynu obojętnego wobec fenoloftaleiny. Nasycanie d w u t l e n k i e m siarki przedłuża się jeszcze 2—3 m i n u t y , po czym roztwór ochładza się do t e m p . 2°C. O t r z y m a n y uprzednio roztwór soli diazoniowej w l e w a się do r o z t w o r u siar­ czynu sodowego. W celu oziębienia do mieszaniny r e a k c y j n e j dodaje się 30 g tłuczonego lodu. Po stopieniu lodu zawartość kolby stożkowej ogrzewa się powoli do t e m p . 60°C i w tej t e m p e r a t u r z e u t r z y m u j e przez 30—60 m i n u t . Następnie mieszaninę reakcyjną nasyca się d w u t l e n k i e m siarki do zupełnego rozpuszczenia osadu, dodaje 265 cm 3 2 8 % k w a s u solnego i chłodzi z zewnątrz 48

n a j p i e r w bieżącą wodą, a później mieszaniną lodu i soli, do t e m p . 0°C. Wy­ dzielony osad chlorowodorku f e n y l o h y d r a z y n y odsącza się szybko na sączku ze szkła spiekanego, a przesącz, po zagęszczeniu go do połowy objętości, ponownie oziębia się do t e m p . 0°C i zbiera drugi rzut wydzielonych k r y s z t a ­ łów. Z e b r a n e k r y s z t a ł y chlorowodorku fenylohydrazyny przenosi się do kolby stożkowej pojemności 250 cm 3 , dodaje 150 cm 3 2 5 % roztworu w o d o r o t l e n k u sodowego i po rozpuszczeniu chlorowodorku f e n y l o h y d r a z y n y przenosi się do rozdzielacza. Następuje oddzielenie zasady fenylohydrazyny od w a r s t w y w o d ­ n e j . W a r s t w ę wodną e k s t r a h u j e się 3-krotnie po 40 cm 3 benzenu i wyciągi benzenowe łączy z oddzieloną uprzednio fenylohydrazyną. Po wysuszeniu s t a ł y m wodorotlenkiem potasowym i oddestylowaniu benzenu pozostałą w kolbie fenylohydrazynę destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję w t e m p . 116—118°C/1,33 k P a (10 Tr) lub 137—138°C/2,40 k P a (18 Tr). Wydajność: 38 g.

ACETYLOOCTAN ETYLU 2CH3COOC2H5 + Na - > C H 3 - C = C H - C O O C 2 H 5 -f C2H.5OH -I- H 2 ONa 2CH3COOC->H5 + NA - > CH3 - C = CH - COOC2H5 -f- C2H.3OH + H 2

I

ONa Odczynniki: ester etylowy kwasu octowego * sód metaliczny toluen etanol bezwodny kwas octowy lodowaty eter dletylowy siarczan sodowy bezwodny

132 g 11,5 g 250 cm3 23 g 33 g 90 cm3 10 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę z w r o t ­ ną, szybkobieżne mieszadło, w k r a p l a c z i t e r m o m e t r , umieszcza się 250 cm 3 bezwodnego toluenu i w p r o w a d z a 11,5 g pokrajanego sodu. Chłodnicę należy zabezpieczyć r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m . Następnie zawartość kolby ogrzewa się na łaźni elektrycznej lub olejowej do łagodnego wrzenia. Z ko­ lei w p r o w a d z a się w ruch szybkobieżne mieszadło, aż sód utworzy szarobiałą zawiesinę. Po ostygnięciu zawartości kolby, łagodnie mieszając, w p r o w a d z a się z w k r a p l a c z a 23 g bezwodnego etanolu. Całość ogrzewa się do temp. 85°C i w ciągu godziny w k r a p l a się 132 g estru etylowego k w a s u octowego. Mie­ szaninę reakcyjną ogrzewa się w łagodnym wrzeniu, mieszając, w ciągu 15 godzin. Następnie oddestylowuje się etanol i nie p r z e r e a g o w a n y ester ety­ l o w y k w a s u octowego oraz toluen, aż t e m p e r a t u r a destylatu osiągnie 115°C. Pozostałość w kolbie po ostudzeniu w y l e w a się na mieszaninę lodu i k w a ­ su octowego (66 g lodu X 33 g k w a s u octowego lodowatego). Po oddzieleniu WT rozdzielaczu w a r s t w y estru etylowego k w a s u acetyiooctowego, w a r s t w ę wodną e k s t r a h u j e się e t e r e m (3 X 30 cm 3 ) i łączy z w a r s t w ą estrową. Po * Ester suszy się uprzednio nad pięciotlenkiem fosforu i destyluje. Temp. wrz. 76—77°C. 4 — Preparatyka środków...

49

wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodowym i po oddestylowaniu rozpusz­ czalnika pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji i zbiera d e s t y l a t w t e m p . 74CC,'1,87 k P a (14 Tr) l u b 79 c C/2,40 k P a (18 Tr). Wydajność: 70—73 g.

1-FENYLO-3-METYLOPIRAZOLINON-5 CH,COCH,COOC,H c + C S H S NH-NH 2

H-C = ] 0=C.

-

3

C —CH3 I .NH

+ C,H 5 OH + H 2 0

N I C6H5

Odczynniki: fenylohydrazyna acetylooctan etylu etanol 80°. o aceton + eter

39 g 46,5 g 3 5 cm 120 cm 3 -i- 40 cm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę i wkraplacz, wlewa się 39 g świeżo destylowanej fenylohydrazyny i, mieszając, w p r o w a d z a się z w k r a p i a c z a 46,5 g świeżo destylowanego estru acetylooctowego, zmieszanego uprzednio z 5 c m s 8 0 % etanolu. Zawartość kolby ogrzewa się, mieszając, na łaźni wodnej t a k długo, aż p o b r a n a z kolby p r ó b k a nie zastygnie na krystaliczną masę (3—4 godziny). Ciepią mieszaninę poreakcyjną wlewa się do kolby stożkowej i zostawia w chłodnym miejscu. Następnego dnia zakrzepłą masę rozciera się mieszaniną: 120 cm 3 acetonu -f ~ 40 cm 3 eteru. Pozostały osad odsącza się na lejku ze szkła spiekanego. Jeżeli p r e p a r a t jest zabarwiony, to można go przekrystalizować z rozcień­ czonego etanolu (4 cz. etanolu -f- 6 cz. wody). Osad suszy się w suszarce próż­ niowej w t e m p . 40°C. Wydajność: 43 g. m ce n Właściwości. Białe kryształki o t e m p . topn. 127

1-FEI^YLO-2,3-DSMETYLOPiRAZOLINON-5 PSERWS7.Y SPOSÓB

OTRZYMYWANIA

HC~-—CCH, I

.1

KC—~cCHj +(CHJ)2S04 + NJOH

0--.-C. NH >J^

— -

i

I

O—C

„N-(_rij N'

1

)~ U ^"s

C,H5

Odczynniki: l-fenyIo-?-rneiyJopir:i:ulinori-5 siarc-an cinu-iyiL! !

wja^rotlone-c sodewy 33 7Ó

benzen eu r mieszaaina etanol + eter 33

43 g 31 g

55 cm 3

600 cm 3 (1 obj. + 2 obi.)

+CH,N?SO,-

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę i t e r m o m e t r , w l e w a się 31 g siarczanu dimetylu i ogrzewa na łaźni ole­ jowej do t e m p . 90°C. Następnie, mieszając, w ciągu 1,5 godziny w p r o w a d z a się 43 g fenylometylopirazolinonu, otrzymanego w poprzednim etapie s y n t e ­ zy. Ogrzewanie k o n t y n u u j e się tak długo, aż zawartość kolby osiągnie t e m p . 170°C. W tej t e m p e r a t u r z e mieszaninę reakcyjną u t r z y m u j e się przez 5 g o ­ dzin, po czym w y l e w a do S5 cm 3 w o d y i przenosi z p o w r o t e m do koiby. Za­ wartość kolby gotuje się przez 6 godzin (temp. cieczy 103—104°C). Z kolei, kiedy t e m p e r a t u r a mieszaniny poreakcyjnej obniży się do 75°C, dodaje się 55 cm 3 3 3 % roztworu w o d o r o t l e n k u sodowego i ogrzewa przez 5 godzin w t e m p . 90—95°C. P o w s t a ł y w reakcji l-fenylo-2,3-dimetylopirazolinon-5 e k s t r a h u j e się ciepłym benzenem (3 X 200 cm 3 ). Z wyciągów b e n z e ­ nowych oddestylowuje się rozpuszczalnik tak długo, aż ciecz w kolbie osią­ gnie t e m p . 92—94°C. Po ochłodzeniu do t e m p . 6—8°C krystalizuje w kolbie s u r o w y fenazon. Wydzielone k r y s z t a ł y odsącza się na sączku ze szkła spie­ kanego i p r z e m y w a kilkoma cm 3 eteru. Dalsze oczyszczanie p r e p a r a t u p r o ­ wadzi się przez krystalizację z mieszaniny etanol + eter (1 obj. — 2 obj.). Wydajność: 34,5 g. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek, gorzkiego smaku, rozpuszczalny w 1 cz. wody, w 75 cz. eteru, w 1,3 cz. etanolu. T e m p e r a t u r a topn. 110—111°C, t e m p . w r z . 212°C/1,33 k P a (10 Tr). DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA Metyiowanle fenylometylopirazolinonu bromkiem metylu

HC=rC-CH3 i

0=
JMH

HC: + CH,Br—*• 3

I 0=C^

QH 5

I

+HBr

x NCH 3

C6HS

O d c z y rt n i k i: fenytomelylopirazoljjnn

4o g

meti-11'..i

15 g

bromek mety] u li g wodorotlenek sodowy, roztwór 40°/'o 25 g benzen ok. 750 cm3 Reakcję prowadzi się w a u t o k l a w i e e m a l i o w a n y m lub ze stali k w a s o o d p-ornej pojemności 0,25 dm 3 , do którego w p r o w a d z a się 43 g fenylometylopi­ razolinonu, w Iowa 15 g m e t a n o l u i 24 g b r o m k u metylu z butli oziębionych do t e m p . — 15 C C, po czym ogrzewa się przez 17 godzin w t e m p . 113—130 C C. Ciśnienie w e w n ą t r z a u t o k l a w u rośnie przy tym do kilku tysięcy h p a (kilku atmosfer). Potom a u t o k l a w studzi się i ostrożnie wypuszcza b r c m o w o d ó r d o płuczek z zasadami. Masę poreakcyjną przenosi się do kolby z mieszadłem i chłodnicą zwrotną i ogrzewa przez 3 godziny w e wrzeniu. Następnie zmie­ nia się chłodnicę zwrotną na destylacyjną i u s u w a metanol. Pozostałość w kolbie chłodzi się do t e m p . 50°C, aikalizuje 25 g 4 0 % wodorotlenku sodo­ wego, dodaje tiCO cm 3 benzenu i, mieszając, znowu ogrzewa przez 5 godzin w t e m p . 50°C. U t w o r z o n e dwie w a r s t w y rozdziela się. Dolną, wodną w a r ­ s t w ę znowu e k s t r a h u j e się 250 cm 3 benzenu. Wyciągi benzenowe łączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik. O t r z y m a n y fenazon krystalizuje się, jak p o ­ dano w y ż e j . Wydajność: ok. 42 g. 51

1-FENYLO-2>DIMETYLO-4-DIMETYLOAMlNOPIRAZOLINON-5 (AM1NOFENAZON) l-FENYLO-^S-DIMETYLO-^NITROZOPIRAZOLINON-S ON-C

CCH

HC

+ HNO 0=C

C-CH

0=C

.N-CH3

.N-CH3

+ H,0

N

QH 5

C6H '5 1

Odczynniki: l-fenylo-2,3-dimetylopirazolinon-5 kwas siarkowy (gęstość względna s 1840 g/dm ) azotyn sodowy

38,5 g 6,3 c m 3

15 e

W zlewce pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłodzonej z ze­ wnątrz mieszaniną ziębiącą lodu i soli, rozpuszcza się 38.5 g fenazonu w 145 cm 3 wody, po czym dodaje się 6,5 cm 3 stężonego kwasu siarkowego. Kiedy temperatura roztworu spadnie do 0°C, wprowadza się z wkraplacza, mieszając, oziębiony roztwór 15 g azotynu sodowego \y 40 cm 3 wody. W cza­ sie nitrozowania temperatura mieszaniny reakcyjnej powinna wynosić 2— —3°C. Z roztworu wypada zielonoseledynowy osad nitrozofenazonu. Zakoń­ czenie procesu nitrozowania stwierdza się za pomocą papierka jodoskrobiowego. Wydzielony osad nitrozofenazonu przemywa się zimną wodą i suszy na powietrzu. Wydajność: 43 g. Właściwości. Temperatura topn. 200°C (z wybuchem). Zielonoseledynowe kryształki, trudno rozpuszczalne w wodzie i rozpuszczalnikach organicznych.

1-FENYLO-2,3-DIMETYLO-4-AMINOPIRAZOLINON-5 C-CH

HC

0=C

.N

CC-CH

KN-C + AH

o=c

N

.N-CH 3 .

+ CS -i-H20

N

C6H '5

C6H '5

1

1

O dczynniki: nitrozofenazon siarkowodór węgiel aktywowany benzen

42 g ok. 1 g 3 ok. 60 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, zawie­ sza się 42 nitrozofenazonu w 240 cm 3 wody. W bocznych szyjach kolby przez korki przechodzą dwie r u r k i szklane. Jedna, sięgająca dna kolby, służy do wprowadzania siarkowodoru, druga, kończąca się pod dolną powierzchnią korka — do odprowadzania gazów. Redukcję grupy nitrozowej prowadzi się w temp. 15—20°C tak długo, aż seledynowozielone zabarwienie nitrozofena­ zonu przejdzie w jasnożółte. Wydzieloną w toku reakcji siarkę odsącza się 52

na lejku sitowym i p r z e m y w a 20—30 cm 3 wody. W celu usunięcia rozpusz­ czonego w wodzie siarkowodoru przez przesącz przepuszcza się w ciągu 0,5 godziny powietrze, po czym dodaje się ok. 1 g węgla a k t y w o w a n e g o i ogrze­ wa w e w r z e n i u przez 20 m i n u t . Okludowaną na węglu siarkę odsącza się na lejku sitowym, a przesącz odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem do su­ cha. Pozostały w kolbie osad krystalizuje się z benzenu i wydzielone krysz­ tały suszy w eksykatorze próżniowym n a d parafiną. Wydajność: 31,5 g. Właściwości. K r y s z t a ł k i o z a b a r w i e n i u żółtym, łatwo rozpuszczalne w w o ­ dzie, etanolu i benzenie. T e m p e r a t u r a topn. 109°C.

1-FENYLO-2,3-DIMETYLO-4-DIMETYLOAMINOPIRAZOLINON-5 H,N-C=C—CH3 0=C^

N I

+ 3HCOOH + 2HCOH-

^Nl-CH,

(CH3)2N-C=C-CH3 0=Ć.

,N-CH 3

HCOOH+ 2C0 2 + 2H 2 0

i C6H5

iCH J ) J N-C=C-CH 3 0 = C.

.IM-CHj

HCOOH +

NaOH-

(CH,) 2 N-C •*-

=C-CH 3

I

etc" - N - "

N i

N-CH-,

+ HcOONa + H,0

C6H5

Ć6H,

Odczynniki: 4-aminofenazon 31 formalina 39°/o 40 kwas mrówko\vv (gęstość względna 1190 g/dm3) 50 wodorotlenek sodowy, roztwór 40° o ok. 80 benzen 150 siarczan sodowy bezwodny

5 e, cm3 cm3 cm3 cm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, w l e w a się 50 cm 3 k w a s u m r ó w k o w e g o i 40 cm 3 formaliny, a n a s t ę p n i e ogrzewa do t e m p . 80—85°. Mieszając, w ciągu 3 godzin w p r o w a ­ dza się 31.5 g 4-aminofenazonu, po czym mieszaninę reakcyjną u t r z y m u j e się we wrzeniu przez n a s t ę p n e 5 godzin. Wskaźnikiem przebiegu reakcji jest ilość wydzielającego się d w u t l e n k u węgla. Po ukończonym m e t y l o w a n i u go­ rący roztwór sączy się przez lejek sitowy w celu oddzielenia niewielkiej ilo­ ści p r o d u k t ó w polimeryzacji. Do przesączu dodaje się ok. 80 cm 3 40°/o roz­ t w o r u w o d o r o t l e n k u sodowego do reakcji zasadowej. Następnie ciecz przenosi się do rozdzielacza i e k s t r a h u j e na ciepło, używając 3-krotnie po 50 cm 5 benzenu. Wyciągi benzenowe po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodo­ w y m zagęszcza się tak długo, aż zawartość kolby destylacyjnej w y k a ż e t e m p . 53

105°C, po czym zostawia do krystalizacji w temp. 8—9°C. Wydzielony suro­ wy aminofenazon (Pyramidonum) odsącza się na lejku sitowym, a następnie krystalizuje z gorącej wody z dodatkiem węgla. Wydajność: 21 g. Właściwości. Bezbarwne, drobne kryształki o gorzkawym smaku; rozpusz­ cza się w 18 cz. wody, w 2 cz. etanolu 95°. Temperatura topn. 107—108°C.

1-FENYLO-2,3-DiMETYLO-5-PIRAZOLlNOMETYLOAMINOMETANOSULFONIAN SODU (NORAMSDOPIRYNA) 1-FENYLO-23-DIMETYLO=4-METYLOAMINQPIRAZOL!NON-5 0=CH Q=k

,CH;

x-CH=N-r

N—CH,

O"

M-CH,

^

(SO,CH 3 )" CH,

V- C H = N .N-CH3

CT

(CH3)2SQ4

T-CH=N-T---—-r-CH-

+

^

I ,N-._,

O'

CH,

|SO,,CH3; ~ CH, I

-CH=Ń-T^:T=1-CH3

o-'

,0

HN

'^CH3

-CH 3

CV

^,

CH 3 -H 2 SQ 4 HN-,—zrr-CHj

CH 3 HN-n=rr=-r-CH, O^ - N - -

54

^CH,

O d c z y n n i k i: 4-aminofenazon (patrz str. 52) kwas octowy 30"/o aldehyd benzoesowy siarczan dimetylu węgiel aktywowany amoniak 2ó"/o benzen ci. bezwodny węglan potasowy mieszanina eter -ł- benzyna

15 g 3 3 cm 7,8 g 16,6 g 3,0 g

(1 obj. + 1 obj.)

W zlewce pojemności 1,5 dm 3 rozpuszcza się 15 g 4-aminofenazonu w 750 cm 3 w o d y o temp. 60°C, następnie dodaje się 3 cm 3 30°/o kwasu octowego i przy silnym mieszaniu w p r o w a d z a się 7,8 g a l d e h y d u benzoesowego. Całość mie­ sza się jeszcze przez 0,5 godziny. Po ostygnięciu osad 4-benzyloaminofenazonu sączy się na lejku ze szklą spiekanego. Osad 3-krotnie rozciera się z wodą o t e m p . 40°C n a p a p k ę i sączy. Związek suszy się w suszarce w t e m p . 10u°C. Wydajność; 19 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 174—i75°C. W kolbie pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłodnicę, umiesz­ cza się 16,6 g siarczanu dimetylu i ogrzewa na łaźni wodnej do t e m p . 60°C, po czyni w p r o w a d z a się m a ł y m i porcjami 18 g suchego benzyloaminofenazonu i ogrzewa jeszcze przez 5 godzin na wrzącej łaźni wodnej lub elektrycz­ nej. Następnie, mieszając, dodaje się do kolby 25 cm 3 wody i zawartość pod­ daje destylacji z parą wodną. Destylację prowadzi się tak długo, aż destylat przestanie w y k a z y w a ć zapach a l d e h y d u benzoesowego. Z destylatu wydzie­ la się ok. 4 g z r e g e n e r o w a n e g o a l d e h y d u benzoesowego. Do pozostałego w kolbie r o z t w o r u siarczanu 4-metyloaminofenazonu dodaje się 3 g węgla a k t y w o w a n e g o , miesza silnie w ciągu godziny w t e m p . 95°C i sączy na lejku sitowym. Do przesączu dodaje się 2 5 % wodnego roztworu a m o n i a k u do wystąpienia słabo zasadowej reakcji wobec papierka lakmusowego (pH 7—8). 4-Metyloaminofenazon e k s t r a h u j e się wrzącym benzenem (3 X 20 cm 3 ). W a r s t w a w o d ­ na p o w i n n a być słabo zasadowa. E k s t r a k t y benzenowe łączy się i suszy b e z w o d n y m w ę g l a n e m potasowym. Po odsączeniu środka suszącego roztwór zagęszcza się w w y p a r c e obrotowej do konsystencji gęstego oleju. Olej p r z e m y w a się mieszaniną eter + benzyna (1 obj. -f 1 obj.). Pozostałość po przemyciu w s t a w i a się do lodówki w celu krystalizacji. Wydajność: 9 g 4-metyloaminofenazonu w postaci jasnożółtych k r y s z t a ­ łów. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 62—63°C.

METANOSULFONIAN SODU 1-FENYLO-2.3-DIMETYLO-4-METYLOAMINO-5-PIRAZOUNONU CH; i HN-T

i

CH3 I

r~ C H 3

N

NaOSO ; CH 2 -N

H0CH20S02Na

|

J\

i CH 3

J,

55

Odczynniki: 4-metyloaminofenazon benzen wodorosiarczyn sodowy formalina, roztwór 30°, o etanol 85°

9 g 45 cm3 10,5 g 4,2 g

W kolbie trójszyjnej, zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o m e t r i chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 9 g 4-metyloaminofenazonu w 45 cm 3 benzenu. Osob­ no przyrządza się 40°/o roztwór w o d n y wodorosiarczynu sodowego (z 10,5 g wodorosiarczynu) i dodaje się 4.2 g 3 0 % formaliny. Tak otrzymaną miesza­ ninę dodaje się do benzenowego r o z t w o r u metyloaminofenazonu. Całość m i e ­ sza się przez godzinę w t e m p . 60°C. Po oddzieleniu w a r s t w , w a r s t w ę wodną zagęszcza się w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w t e m p . ok. 50°C. Pozostałość rozpuszcza się w 2-krotnej objętości wrzącego 85° eta­ nolu, dodaje węgiel a k t y w o w a n y i sączy na gorąco. Węgiel p r z e m y w a się kilkoma cm 3 etanolu i przesącz wstawia do lodówki. Wydzielone k r y s z t a ł y odsącza się i p r z e m y w a etanolem. Wydajność: 6 g. Właściwości. B e z b a r w n e kryształy, łatwo rozpuszczalne w wodzie, t r u d n o w etanolu. T e m p e r a t u r a topn. 226°C.

KWAS 2-FENYLOCYNCHONINOWY IZONITROZOACETANIUD C6H.vS'H2 - NH2OH + CCl 3 CH(OH) 2 —C 6 H 5 NHCOCH = NOH + 3HC1 + H a O Odczynniki: wodzian chloralu anilina siarczan sodowy krystaliczny kwas solny (gęstość względna 1190 g/dm3) chlorowodorek hydroksyloaminy

90 g 46,5 g 1300 g 43 cm8 100 g

W kolbie pojemności 5 dm 3 umieszcza się 90 g wodzianu chloralu i roz­ puszcza w 1,2 dm 3 wody. Do r o z t w o r u wodzianu chloralu dodaje się po kolei: 1300 g krystalicznego siarczanu sodowego, 46,5 g aniliny rozpuszczonej w 43 cm 3 stężonego kwasu solnego i 300 cm 3 w o d y oraz pod koniec r o z t w ó r 100 g chlorowodorku h y d r o k s y l o a m i n y w 500 cm 3 wody. Mieszaninę r e a k c y j ­ ną w ciągu 40—45 m i n u t doprowadza się na łaźni elektrycznej do wrzenia, po czym w e wrzeniu ogrzewa się przez 1—2 m i n u t y . W t y m czasie reakcja jest zakończona. Po ostudzeniu do t e m p . ok. 10°C wydzielone kryształy izonitrozoacetanilidu odsącza się n a sączku ze szkła spiekanego i suszy n a p o ­ wietrzu. Wydajność: 70 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 175°C.

56

IZATYNA CO I CO

U H s N H C O C H = NOH + H 2 S0 4

+NH4HSO.,

Odczynniki: izonitrozoacetanilid kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) wodorotlenek sodowy kwas solny rozcieńczony (1 -i-2) kwas solny stężony

67,5 g 293 cm3 20 g ok. 70 cm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, wlewa się 293 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego i ogrzewa na łaźni w o d n e j do t e m p . 50°C. Energicznie mieszając w p r o w a d z a się do k w a s u siarkowego 67.5 g su­ chego izonitrozoacetanilidu. Dodawanie izonitrozoacetanilidu należy tak r e ­ gulować, aby u t r z y m a ć t e m p e r a t u r ę mieszaniny reakcyjnej w granicach 60— —70°C. W razie potrzeby należy kolbę ochłodzić z zewnątrz zimną wodą. Po dodaniu izonitrozoacetanilidu podnosi się t e m p e r a t u r ę zawartości kolby do 80°C i w tej t e m p e r a t u r z e u t r z y m u j e się mieszaninę reakcyjną przez 10 mi­ nut. Następnie zawartość kolby w y l e w a się do parownicy, w której u p r z e d ­ nio przygotowano 10—12 objętości drobno potłuczonego lodu. W ciągu 0.5 go­ dziny wydziela się izatyna, którą odsącza się na lejku ze szkła spiekanego. a następnie p r z e m y w a k i l k a k r o t n i e zimną wodą i suszy na powietrzu. Wydajność: 45 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 189—192°C. W celu dalszego oczyszczenia zawiesza się w kolbie stożkowej pojemności 750 cm 3 45 g surowej izatyny w 225 cm 3 wody, po czym dodaje roztwór 20 g w o d o r o t l e n k u sodowego w 45 cm 3 wody. W czasie mieszania rozpuszcza sic izatyna. Do otrzymanego t y m sposobem roztworu izatyny dodaje się roz­ cieńczonego k w a s u solnego (ok. 70 cm 3 ), aż zacznie powstawać nieznaczny osad. W y t r ą c o n y osad należy odsączyć, a przesącz zakwasić stężonym k w a ­ sem solnym do odczynu kwaśnego w e d ł u g papierka Kongo. Wydzieloną izat y n ę po oziębieniu roztworu odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i su­ szy na powietrzu. Wydajność: 40 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 197—200°C.

KWAS 2-FENYLOCYNCHONiNOWY COOH

COCH, KOH

Odczynniki: izatyna acetofenon

30 g 45 g

1 •>-CtHi

-I- 2H 2 0

3 cm3 cm8

*etanol bezwodny 240 wodorotlenek potasowy, roztwór 33% 120 eter ok. 100 cm kwas solny rozcieńczony (1 + 1) chlorek sodowy węglan sodowy, roztwór 10% 8 3 etanol bezwodny 240 cm + 600 cm węgiel aktywowany 3

W kolbie pojemności 1 dm , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną ogrzewa się we wrzeniu przez 6 godzin 30 g izatyny, 45 g aeetofenonu, 240 cm s bezwod­ nego etanolu i 120 cm 8 3 3 % roztworu wodorotlenku potasowego. Następnie etanol i częściowo acetofenon oddestylowuje się w wyparce obrotowej, a po­ 8 zostałość ekstrahuje się 2-krotnie eterem (po 50 cm ). Pozostały po ekstrakcji eterem roztwór wodny sączy się i przesącz zakwasza rozcieńczonym kwasem solnym do zupełnego wytrącenia kwasu fenylocynchoninowego, po czym zo­ stawia się na 12 godzin. Wydzielony osad zbiera się na lejku sitowym i roz­ puszcza w 1 0 % roztworze węglanu sodowego, dodaje 100 g chlorku sodowe­ go, rozcieńcza wodą do objętości 1,5 dm 8 i zostawia na 36 godzin. Wydzielone w osadzie produkty uboczne odsącza się, a z zawartej w przesączu soli wy­ trąca się kwas 2-fenylocynchoninowy przez ostrożne zakwaszenie rozcień­ czonym kwasem solnym (należy unikać nadmiaru kwasu solnego). Surowy kwas 2-fenylocynchoninowy oczyszcza się przez 2-krotną krystalizację z bez­ wodnego wrzącego etanolu z dodatkiem węgla aktywowanego. Wydajność; 31—32 g. Właściwości. Żółte igły o temp. 208-—209°C. Związek trudno rozpuszczalny w wodzie, we wrzącym etanolu 1 : 20.

KWAS 1 -(p-CHLOROBENZOILO)-2-METYLO-5-METOKSY -3-INDOLILOOCTOWY (INDOMETACYNA, METINDOL) KWAS LEWULENOWY CH3COCH2CH2COOH Odczynniki: sacharoza kwas solny stężony (gęstość względna 1160 g/dm 8 ) eter

100 g 50 cm 8 100 cm 8

100 g sacharozy rozpuszcza się w kolbie Erlenmeyera pojemności 0,5 dm 8 ~w 200 cm 8 wody i dodaje 50 cm 8 stężonego kwasu solnego. Całość ogrzewa się na wrzącej łaźni wodnej pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin. W tych warunkach część sacharozy się zesmala. Smołę odsącza się na lejku 8 ze szkła spiekanego i przemywa 60 cm wody. Przesącz odparowuje się do sucha w parownicy na łaźni wodnej., Następnego dnia ciemny osad rozdrab­ 8 nia się w moździerzu i ekstrahuje eterem (100 cm ) w ciągu 8 godzin w apa­ racie Soxletha. Pozostałość po oddestylowaniu eteru poddaje się frakcjono­ wanej destylacji i zbiera destylat w temp. 150—160°C/2 kPa (15 Tr) lub 135—140°C/1,33 kPa (10 Tr). Zebraną frakcję ponownie poddaje się desty.58

lacji i zbiera trakcję w temp. 137 133^0/1.33 kPa {10 Trj. frakcja ta zestala się sie w temn. 30°C. Wydajność; 15—16 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 34 C C.

p-METOKSYNITROBENZEN GCh

ONa CHd

f.

c

.--V

N.O. O d c z y n n i k i: p-nitrofcnolan sodu (patrz str. 32) jodek metylu węglan potasowy bezwodny etanol 96'

110 132 33 800

g g g 3 cm

W kolbje pojemności 2 dm:1, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło, 3 umieszcza się 110 g p-nitrofenolanu sodu, 800 cm etanolu, 66 g jodku metylu i 33 g bezwodnego w ę g l a n u potasowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni wodnej w e w r z e n i u przez 6 godzin. Następnie dodaje się w odstę­ pach godzinnych 3 razy po 22 g jodku m e t y l u . Po 10 godzinach ogrzewania 2 oddestylowuje się /a objętości użytego etanolu, a pozostałość rozcieńcza się 2-krotną objętością wody. Wydzielony osad odsącza się na lejku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a wodą do zaniku żółtej b a r w y przesączu. Osad suszy się w e k s y k a t o r z e nad chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 100—105 g p - m e t o k s y n i t r o b e n z e n u . Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 54°C.

p-ANiZYDYNA OCH

OCH 3H2

H,0

Fe , H,0

Odczvnniki: p-metoksy nitrobenzen 100 opiłki żelazne 180 kwas solnv stężony 35 kryształek chlorku żelazowego wodorotlenek sodowy, ro/twór 50 u o IGO 100 wodorotlenek sodowy stały 500 benzen węglan sodowy bezwodny

g a 3 cm cm3 g 3 cm

W kolbie trojszyjnej pojemności 2 dm 3 . zaopatrzonej w mieszadło i chł )d nieć zwrotną, umieszcza się 100 g p - m e t o k s y n i t r o b e n z e n u , 180 g opiłków ze

laznych, 35 cm 3 stężonego k w a s u solnego, 600 c m ' gorącej wody i k r y s z t a ł e k chlorku żelazowego. Całość ogrzewa się na wrzącej łaźni wodnej, silnie m i e ­ szając, przez 2 godziny. Mieszaninę poreakcyjną alkalizuje się 100 cm 3 5 0 % w o d o r o t l e n k u sodowe­ go i p-anizydynę destyluje się z parą wodną. Do destylatu dodaje się 100 g w o d o r o t l e n k u sodowego i po rozpuszczeniu e k s t r a h u j e się benzenem (500 cm3) w perforatorze. Wyciągi benzenowe suszy się b e z w o d n y m w ę g l a n e m potaso­ w y m . Po oddestylowaniu benzenu pozostałość krzepnie w t e m p e r a t u r z e po­ kojowej. Wydajność: 54—56 g p - a n i z y d y n y .

SÓL SODOWA KWASU p-METOKSYFENYLOHYDRAZYNOSULFONOWEGO OCH,

NHNHSOjNa

Odczynniki: p-anizydyna kwas solny stężony azotyn sodowy siarczyn sodowy amoniak, roztwór 25" u pył cynkowy kwas octowy lodowaty

50 96 21 23 g + 46 10 12 g + 36 ok. 56

g 3 cm g g 3 cm g 3 cm

W zlewce pojemności 1 dm 3 umieszcza się 50 g p-anizydyny, dodaje 100 cm* wody i 96 cm 3 stężonego k w a s u solnego. Całość miesza się przez 0,5 godziny i o t r z y m a n y roztwór chłodzi do t e m p . 0°C; n a s t ę p n i e w k r a p l a się roztwór 21 g azotynu sodowego w 60 cm 3 wody, utrzymując t e m p e r a t u r ę mieszaniny reakcyjnej w granicach 0—5°C przez chłodzenie lodem. Pod koniec reakcji diazowania odczyn powinien być k w a ś n y w e d ł u g papierka Kongo i zawierać niewielki n a d m i a r azotynu sodowego (papierek jodoskrobiowy). W kolbie E r l e n m e y e r a pojemności 2 dm 3 rozpuszcza się 23 g siarczynu so­ dowego w 120 cm 3 wody i, mieszając, w k r a p l a się roztwór chlorku p - m e t o k s y fenylodiazoniowego. równocześnie dodając 46 g siarczynu sodowego. Dodawanie siarczynu sodowego należy zakończyć z chwilą w k r o p l e n i a po­ łowy r o z t w o r u chlorku p-metoksyfenylodiazoniowego. N a s t ę p n i e po dodaniu 10 cm 3 25°/o amoniaku w k r a p l a się w dalszym ciągu roztwór chlorku diazoniowego. Po zakończeniu reakcji odczyn powinien być obojętny (reguluje się doda­ waniem roztworu amoniaku). Z kolei mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temp. 50°C, a następnie dodaje 12 g pyłu cynkowego. Całość zakwasza się l o d o w a t y m kwasem octowym do pH 5—6 (ok. 14 cm3) i ogrzewa powoli do temp. 30°C; w trakcie ogrzewania rozpuszcza się osad, po czym w dalszym ciągu dodaje się pył c y n k o w y (36 g) i k w a s octowy (ok. 42 cm 3 ). Po o d b a r w i e n i u r o z t w o r u i d o p r o w a d z e n i u do pH 6 całość sączy się n a gorąco. Z przesączu po ochłodzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej krystalizuje sól sodowa k w a s u p-metoksyfenylohydrazynosulfonowego. Wydajność: 68—72 g p r o d u k t u po odsączeniu i wysuszeniu. 60

N-FORMYLO-N-(p-METOKSYFENYLQ)-HYDRAZYNA* 1 ;

.. - v . r

3

irt-i^i

U

*:<:-;•$

s

3^-1 c ~ o NHNHSO.Na

ŃHNH-./"

Odczynniki: sól sodowa kwasu p-metoksyienylohydrazynosulfonowego metanol kwas solny stężony amoniak gazowy kwas mrówkowy 90". u benzen 150 cm 3

60 g 250 cm 3 30 cni3 45 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 . zaopatrzonej w chłodnicę z w r o t ­ ną i mieszadło, zawiesza się 60 g soli sodowej k w a s u p - m e t o k s y f e n y l o h y d r a z y nosulfonowego w 250 cm 3 m e t a n o l u oraz dodaje 30 cm 3 stężonego kwasu 7 solnego. Całość ogrzewa się w t e m p e r a t u r z e wrzenia w ciągu 5 minut, po czym roztwór zawierający chlorowodorek p - m e t o k s y f e n y l o h y d r a z y n y chłodzi się do t e m p e r a t u r y pokojowej i chłodząc z zewnątrz zobojętnia się gazowym amoniakiem do reakcji słabo zasadowej. Z mieszaniny poreakcyjnej odsącza 3 się osad soli nieorganicznych, do przesączu dodaje się 45 cm 90° o k w a s u m r ó w k o w e g o oraz 150 cm 3 benzenu. Mieszaninę reakcviiia ogrzewa sie u t r z v mując w e w r z e n i u z jednoczesnym azeotropowym oddestylowaniem wody. Po oddestylowaniu w o d y pozostały roztwór zagęszcza się w w y p a r c e obroto­ 1 w e j do /-Ą p i e r w o t n e j objętości, po czym chłodzi sie zagęszczony roztwór. Wydzielony osad N ' - f o r m y l o - N - ( p - m e t o k s y f e n y l o ) - h y d r a z y n y odsącza się i suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m nad CaCU i P2O5. Wydajność:" 24—26 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 158—160°C.

M^FORMYLO-N-(p-METOKSYFENYLO)-N-(p-CHlOROBENZOILO) -HYDRAZYNA ! CHLOROWODOREK N-(p-METOKSYFENYLO)-N (p-CHLOROBENZOlLO)-HYDRAZYNY OCH,

OCH p-CIC t H 4 COCi C 6 H 5 N(CH iJ:

NHNH-C^

NHNH-C 1

* Patero oois':i 62091 (51

OCH,

u^n3

/

^v

HC! C,H 5 OH

,P NNH-C;

N-NHj-HCI

i COC 6 H,CI

CO I C t H 4 CI

Odczynniki: X'-formylo-N-(p-mctoksyfenylo)- hydrazyna X,X-d:rnetyloaniiina toluen cii lorek p-chlorobenzoilu wodorowęglan sodowy, roztwór 5''/o siarczan sodowy bezwodny X'-formyIo-N-(p-metoksyfenylo)-N(p-chlorobenzoiio)-hydrazyna chlorowodór, :•: mol. l roztwór metanolowy

15 12 90 17,i €0

180 cm 3

A. W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłoanicę zwrotną i wkraplacz, zawiesza się 15 g N ' - i o r m y l o - N - ( p - m e t o k s y fenylo)-hydrazyny w 90 cm 8 toluenu, po czym dodaje się 12 g dimetyloaniliny. Całość, mieszając, ogrzewa się na łaźni wodnej do t e m p . 'jQ°C, a n a ­ stępnie dodaje z wkrapiacza 17,5 g chlorku p--chlovobenzoilu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się we wspomnianej t e m p e r a t u r z e przez godzinę. Do mie­ szaniny poreakcyjnej dodaje się 50 cm 3 wody o t e m p . 50°C i pe wymiesza­ niu pozostawia do rozwarstwienia. W a r s t w ę toluenową z kole' wytrząsa się z 60 cm 3 5'-'/o roztworu wodorowęglan 1 ! sodowego, a następni-.: v 'fid (odczyn w a r s t w y w o d n e j pod koniec powini<m być obojętny). t r s i w e toluenową SUSZY sie bez siarczanem sadowym zagesz cza w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydzielony osad N'-i!ormylo-N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-chlorol":on^oi).o)-hyd r a z y n y odsącza się i suszy w eksykatorze n a d b e z w o d n y m ci dur-kiera w a p ­ niowym.

Wydajność: 27—30 g. Właściwości. ?o krystalizacji z benzenu t e m p . topn. 82—84 G - i B. W celu o t r z y m a n i a chlorowodorku N-fp-motoksylenyloJN-fo-chlorobenzoilo)-Lydrazyriy 18 g N'-f :rmylo-N-(p-metoksyfenyio)iV-(p-cial'.ircoen:-:oiio)- h y d r a z y n y i 180 cm" metanolowego roztworu 2 mol/! chlorowodoru or.iieszcza się w kolbie E r i e n m e y e r a i pozostawia w t e m p e r a t u r z e pokojowe] n a 24 go­ dziny. Wydzielony osad chlorowodorku N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-coiorobonzoilo)- h y d r a z y n y odsącza się i suszy w suszarce v»T t e m p . 30—90°C. f

Wydajność: 10 g. 7, ługów pokrystalicznych można odzyskać jeszcze kilka g r a m ó w p r o d u k t u o niższej t e m p e r a t u r z e topnienia. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 163—185°C.

62

KWAS

1-(p-CHLOROBENZOILQ)-?-METYLO-5-METOKSY-3-INDOL1LOOCTOWY

OCH,

CH 3 I 0=C-CH2CHj-COOH

I HC(

OCH, -CHjCOOH

-NH, -CH,

N-NH2 I COC6H„CI

COQH 4 Cl

Odczynniki: chlorowodorek N-(p-chloro'oenzoilo)-N-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny kwas lewulinowy (patrz str. 58) kwas octowy lodowaty, wysycony gazowym chlorowodorem (ok.

7,D U /H)

9 g 8 g 22

g

aceton, roztwór 50°/u W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę umieszcza się 9 g chlorowodorku N-(p-chlorobenzoilo)-N-(p-metoksyfenylo)-hydrazyny, 8 g k w a s u lewulinowego i 22 g kwasu octowego wysyconegc chlorowodorem. Całość miesza się do rozpuszczenia osadu i pozostawia w t e m p e r a t u r z e pokojowej przez 4 godziny. Następnie zawartość kolby ogrze­ wa się, mieszając, na łaźni wodnej o t e m p . 60—70°C przez 3 godziny. Mie­ szaninę poreakcyjną rozcieńcza się 20 cm J wody. P c 2 godzinach mieszania w t e m p e r a t u r z e pokojowej wydzielony osad surowego kwasu l - ( p - c h l o r a b e n zoilo)-2-ni9tylo-5-metoksy-3-indo]ilooctowf'go odsącza sie i orzemywa wodą (ok. 200 cm 3 ). Wydajność: po wysuszeniu 10—12 g p r o d u k t u surowego. Po- J-krotnei k r y ­ stalizacji z 50°/o acetonu uzyskuje się 6—8 g czystego kw?.su 1-fo-ehiorobonzoilc)--2-nietyio-5-metoksy-3-indoliiooctnwego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 1?:—1 ó3°C.

KWAS 2-(4-lZOBUTYLOFENYLO)-PROP10NOWY (1BUPROFEN) BROMEK IZOPROPYLU CH, I uv I-i C - O hi -— ; '

ĆH 3 Odczynniki: izopruo.inol kwas Va-no widokowy (4f.°/o) kwas s }iny stęźooy fgęstość względna li&0 g/dra8)

<S?,2 g 570 cm 3 100 cm3

m

wodorowęglan sodowy, roztwór 5° o 100 cm3 siarczan magnezowy bezwodny W kolbie pojemności 1 dm 3 . zaopatrzonej w n a s a d k ę Vigreux, k t ó r a połą­ czona jest z chłodnicą destylacyjną długości 1 m, umieszcza się 82,2 g izopropanolu, po czym dodaje się 570 cm 3 k w a s u bromowodorowego (48%). Całość ogrzewa się i z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się powoli (60—100 kropli na minutę) połowę zawartości kolby. Z destylatu, po rozdzieleniu, zbie­ ra się dolną w a r s t w ę b r o m k u izopropylowego i p r z e m y w a kolejno w roz­ dzielaczu 100 cm 3 stężonego k w a s u solnego, 100 cm 3 wody, 100 cm 3 w o d o r o ­ w ę g l a n u sodowego (5%) i ponownie 100 cm 3 wody. S u r o w y b r o m e k izopro­ pylu suszy się b e z w o d n y m siarczanem magnezowym, a n a s t ę p n i e destyluje, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 58—58,5°C/101 k P a (760 Tr). Wydajność: 126 g.

IZOBUTYLOBENZEN CH, HC Br I CH 3

C 6 H 5 CH 3

Na,C6H5c7 N2

Odczynniki: sód metaliczny toluen bezwodny cblcrobenzen bromek izopropylu metanol siarczan magnezowy bezwodnv

58,5 g 620 cm33 130 cm 115 g 3 5—8 cm

W r e a k t o r z e szklanym pojemności 1 dm 1 , z a o p a t r z o n y m w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną, wkraplacz, t e r m o m e t r i bełkotkę, umieszcza się 58,5 g roz­ drobnionego sodu w 620 cm 3 toluenu i przepuszczając przez bełkotkę osu­ szony azot ogrzewa się do w 7 rzenia, energicznie mieszając. K o n t y n u u j ą c ener­ giczne mieszanie zawartość r e a k t o r a ochładza się do temp. 30DC w celu uzy­ skania dużego stopnia rozdrobnienia sodu. Z kolei w ciągu godziny w k r a p l a się 130 cm 3 chlorobenzenu *, utrzymując t e m p e r a t u r ę mieszaniny reakcyjnej w granicach 30—35 C C. Następnie całość miesza się w e w s p o m n i a n e j t e m p e r a ­ turze w ciągu 2,5 godziny, po czym zawartość r e a k t o r a ogrzewa się u t r z y m u ­ jąc w łagodnym wrzeniu przez 40 minut. Po wyłączeniu ogrzewania w cią­ gu 25 m i n u t w p r o w a d z a się 115 g b r o m k u izopropylu **. Zawartość r e a k t o r a ogrzewa się utrzymując w łagodnym w r z e n i u jeszcze przez n a s t ę p n e 15 m i ­ nut, po czym chłodzi się, stale mieszając, do t e m p e r a t u r y ok. 5 C C. Następnie można wyłączyć dopływ azotu. Nie p r z e r e a g o w a n y sód rozkłada się ostrożnie kilkoma cm 3 metanolu, do­ kładnie mieszając zawartość r e a k t o r a . W a r s t w ę toluenową oddziela się w roz­ dzielaczu, p r z e m y w a wodą i suszy bezwodnym siarczanem m a g n e z o w y m . Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość przenosi się do kolby poje* W celu zainicjowania reakcji wskazane jest dodanie kilku kropel n-butanolu Mieszanina reakcyjna przybiera ciemne zabarwienie. ** Reakcja egzotermiczna, o czym świadczy utrzymująca się w czasie wprowa­ dzania odczynnika temperatura mieszaniny reakcvjnej ok. 105°C. 64

mności 250 cm 8 z nasadką V i g r e u x (izolowaną s z n u r e m azbestowym) i zbiera frakcję w t e m p . 174—175,5°C/100 k P a (755 Tr). Wydajność: 51—54 g izobutylobenzenu (ponieważ w t e m p . 105°C w cza­ sie destylacji obserwuje się silne pienienie, należy do kolby destylacyjnej do­ dać kilka ziarenek grysiku).

p-IZOBUTYLOACETOFENON CH 3 I HC-CH,-

CH3coc AICi 3

O -Ć-CH3

! CH 3

Odczynniki: chlorek glinowy sproszkowany bezwodny eter naftowy izobutylobenzen chlorek acetylu kwas solny 10°/o eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny

28,5 g 3 50 cm 38 g 22 g 300 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i w k r a p l a c z , umieszcza się 28,5 g bezwodnego sproszkowanego c h l o r k u glinowego i zalewa się go 50 cm 3 eteru naftowego. W ciągu 2 g o ­ dzin w k r a p l a się mieszaninę: 38 g izobutylobenzenu i 22 g chlorku acetylu. W czasie w k r a p l a n i a u t r z y m u j e się t e m p e r a t u r ę mieszaniny reakcyjnej w g r a n i c a c h 20—25°C. Całość miesza się w ciągu 6 godzin, u t r z y m u j ą c w s p o ­ mnianą t e m p e r a t u r ę . N a s t ę p n i e gęstą, b r u n a t n ą zawartość kolby w y l e w a się do zlewki z lodem i zakwasza 1 0 % k w a s e m solnym do pH 1 oraz e k s t r a h u j e e t e r e m (3 X 100 cm s ). Wyciąg e t e r o w y p r z e m y w a się wodą i suszy bezwod­ n y m siarczanem m a g n e z o w y m . Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozosta­ łość destyluje się z kolby z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 140—150°C/2,40 k P a (18 Tr). Wydajność: 30—32 g p-izobutyloacetofenonu.

KWAS 2-(4-IZOBUTYLOFENYLO)-PROPIONOWY CH,

COOCH;

CICH 2 COOCHs CH 3 CH(ONa)CH 3 N,

CH 3 . I ' // 7 HC-CHW I \ — CH 3

, CH 3 COOC 2 H 5 \ I / NaOH VC-CH • • / \ / C 2 H 5 OH O

CH 3 HC-CH2 CH,

COONh

I -C-CH

\ / O

* * Patent francuski 1.545.270/24.11.1967. •5 — Preparatyka środków...

65

CHO

CH 3 I HC-CH2 CH,

Odczynniki: sód metaliczny izopropanol p-izobutyloacetofenon chlorooctan etylu toluen etanol 90° wodorotlenek sodowy eter dietylowy chlorek sodowy etanol bezwodny azotan srebra wodorotlenek sodowy węgiel aktywowany kwas solny 10u/o eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny eter naftowy

5,75 g 190 cm 3 25 g 32,5 g 165 cm 8 110 cm 3 4,5 g 400 cm' 1 kg 195 cm 3 50,5 g 25 g 300 cm 3 300 cm8 10—15 cm 3

W r e a k t o r z e pojemności 1 dm s , z a o p a t r z o n y m w mieszadło, chłodnicę z w r o t ­ ną, wkraplacz, t e r m o m e t r i bełkotkę, umieszcza się 5,75 g pokrajanego sodu w 190 cm 8 izopropanolu i całość miesza się w t e m p . 80—90°C w atmosferze osuszonego azotu. Po p r z e r e a g o w a n i u sodu, energicznie mieszając, chłodzi się zawartość r e a k t o r a do temp. 10°C i w tej t e m p e r a t u r z e w k r a p l a się w ciągu 35 m i n u t mieszaninę 25 g p-izobutyloacetofenonu i 32,5 g chłorooctanu etylu (aby zapobiec zapchaniu bełkotki, zakończenie jej należy umieścić powyżej powierzchni mieszaniny reakcyjnej). W ciągu 5 godzin, mieszając, u t r z y m u j e się t e m p . ok. 20°C, a n a s t ę p n i e przez godzinę zawartość r e a k t o r a ogrzewa się u t r z y m u j ą c w e w r z e n i u . Z k o ­ lei zamiast chłodnicy umieszcza się n a s a d k ę destylacyjną Vigreux i oddestylowuje 80—90 c m ' izopropanolu. Pozostałość, po ochłodzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej, przenosi się do rozdzielacza, dodaje 165 cm 3 toluenu i 200 cm" wody. Całość wytrząsa się przez 15 m i n u t . P o odstaniu w a r s t w ę toluenową oddziela się, p r z e m y w a wodą i suszy b e z w o d n y m siarczanem m a g n e z o w y m . Po oddestylowaniu toluenu pozostałość zawiera ester etylowy k w a s u 2,3-epoksy-3-(4-izobutylofenylo)-masłowego. S u r o w y ester rozpuszcza się w 110 cm 8 90° etanolu, dodaje 4,15 g w o d o r o t l e n k u sodowego i całość ogrzewa w ła­ g o d n y m wrzeniu w ciągu 15 m i n u t . Następnie oddestylowuje się etanol, a p o ­ zostałość oziębia się do t e m p . 0°C. Wydzielają się k r y s z t a ł k i 2,3-epoksy-3-(4-izobutylofenylo)-maślanu sodu, k t ó r e odsącza się i p r z e m y w a e t e r e m . Na­ stępnie osad rozpuszcza się w 165 cm 8 wody i destyluje z parą wodną (w przy­ p a d k u nieuzyskania krystalicznego osadu do destylacji z parą wodną należy użyć całej mazistej pozostałości). Destylację p r z e r y w a się po uzyskaniu p r z e ­ zroczystego destylatu (ok. 15 godzin; ilość d e s t y l a t u ok. 4 dm'). Z kolei d e 66

stylat po wysoleniu chlorkiem sodowym ekstrahuje się eterem. Wyciąg ete­ rowy suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Wydajność: 24—25 g surowego aldehydu 2-(4-izobutylofenylo)-propionowego w postaci gęstego oleju. Surowy aldehyd rozpuszcza się w 195 cm5 bezwodnego etanolu i umiesz­ cza w reaktorze pojemności 0,5 dm3, zaopatrzonym w mieszadło, wkraplacz, chłodnicę zwrotną i termometr. Następnie wprowadza się 50,5 g azotanu srebra, rozpuszczonego w 70 cm3 wody. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu kolejnych 30 minut wkrapla się roztwór wodorotlenku sodowego (25 g wodorotlenku sodowego + 87 cm* wody). Zawartość reaktora ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 2 godzi­ ny, po czym oddestylowuje się 100 cm3 etanolu, a pozostałość chłodzi do tem­ peratury pokojowej i odsącza osad zredukowanego srebra. Do przesączu do­ daje się węgla aktywowanego, miesza 10—15 minut i ponownie sączy. Prze­ sącz wlewa się do rozdzielacza, zawierającego 300 cm3 10% kwasu solnego i ekstrahuje eterem (3 X 100 cm8). Z wyciągów eterowych po wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym oddestylowuje się rozpuszczalnik, a do pozostałości dodaje się 10—15 cm3 eteru naftowego i pozostawia do następ­ nego dnia w zamrażarce. Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad parafiną 10—12 g kwasu 2-(4-izobutylofenylo)-propionowego. Właściwości. Temperatura topn. 73,5—74°C. Związek łatwo rozpuszczalny w chloroformie; sól sodowa łatwo rozpuszczalna w wodzie.

SULFANILAMID CHLOREK KWASU ACETYLOSULFANILOWEGO

so2ci Odczynniki: kwas chlorosulfonowy acetanilid

90 cm3 30 g

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i rurkę do odprowadzania wydzielającego się chlorowodoru, wlewa się 90 cm' kwasu chlorosulfonowego. Po ochłodzeniu zawartości kolby z ze­ wnątrz lodem do temp. 0°C wprowadza się, mieszając, małymi porcjami su­ chy i dokładnie sproszkowany acetanilid. Temperatura mieszaniny reakcyj­ nej w tym czasie nie powinna przekroczyć 10°C. Po wprowadzeniu całej ilo­ ści acetanilidu kolbę ogrzewa się powoli na łaźni wodnej do temp. 60°C, przy czym — z powodu wydzielania się chlorowodoru — mieszanina reakcyj­ na pieni się. Z kolei zawartość kolby chłodzi się i wlewa powoli cienkim strumieniem do drobno potłuczonego lodu (ok. 400 g), umieszczonego w zlew67

ce lub parownicy. Lód w czasie w p r o w a d z a n i a mieszaniny poreakcyjnej n a ­ leży dokładnie mieszać w celu uniknięcia miejscowego przegrzania *. Wy­ dzielony chlorek k w a s u p-acetyloaminobenzenosulfonowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a lodowatą wodą do p r a w i e obojętnej reakcji w e d ł u g p a p i e r k a Kongo. Dobrze wyciśnięty osad zawiera 50—60°/o suchej m a s y i bez dalszego suszenia i oczyszczania może być użyty do n a ­ stępnego stadium syntezy. Wydajność: 70 g wilgotnego (35—42 g suchego) p r o d u k t u . Suchy chlorek kwasu p-acetyloaminobenzenosulfonowego można o t r z y m a ć przez rozpuszczenie wilgotnego związku w chloroformie, osuszenie r o z t w o r u chloroformowego stopionym chlorkiem w a p n i o w y m i oddestylowanie roz­ puszczalnika. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 149°C.

AMID KWASU ACETYLOSULFANILOWEGO NHCOCH,

NHCOCH,

+ NH4C!

+ 2NH3 S0 2 NH 2 Odczynniki: chlorek kwasu acetylosulfanilowego wilgotny (o zawartości 50—60°/'o suchego) amoniak, roztwór 20°/u

TO g 30 cm3

Do kolby trójszyinej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w l e w a się 180 cm 3 20°/o roztworu a m o n i a k u . Z kolei, mieszając zawartość kolby, w p r o w a d z a się m a ł y m i porcjami, w ciągu 1,5—2 godzin 70 g wilgotnego kwTasu p-acetyloaminobenzenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do następnego dnia, po czym wydzielony osad amidu k w a s u p-acetylosulfanilowego odsącza się na lejku sitowym lub sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a zimną wodą do zaniku reakcji n a obecność chlorków. Wilgotny a m i d k w a s u p-acetyloaminobenzenosulfonowego w y s t a r c z y jednorazowo p r z e krystalizować z etanolu lub gorącej wody. Wydajność: po wysuszeniu 25 g. Właściwości. B i a ł o k r e m o w y proszek, t r u d n o rozpuszczalny w zimnej \vo dzie. T e m p e r a t u r a topn. 216—217°C. * Czynność tę wykonuje się pod wyciągiem.

68

AMID KWASU SULFANILOWEGO

(p-AMINOBENZENOSULFONOAMID)

NHCOCH3

+ CH,COOH SO,NH 2

N H , • HCi

NHj

*- NH 4 OH S0 2 NH 2

SOjNH,

Odczynniki: amid kwasu p-acetyloaminobenzenosulfonowego (wilgotny związek) kwas solny stężony amoniak, roztwór 10°/o

40 g 20 cm3 3 ok. 100 cm

W kolbie stożkowej pojemności 250 crrr umieszcza się 40 g wilgotnego a m i ­ du k w a s u p-acetyloarninobenzenosulfonowego, po czym w l e w a 90 cm 3 wody i 20 cm 3 stężonego k w a s u solnego. Po nałcżeninu chłodnicy zwrotnej mieszaninę r e ­ akcyjną ogrzewa się przez godzinę w ł a g o d n y m w r z e n i u na siatce azbestowej. Następnie, po dodaniu 0,5 g węgla a k t y w o w a n e g o , zawartość kolby sączy się na gorąco przez sączek k a r b o w a n y . Do ostudzonego przesączu dodaje się 1 0 % roztwór a m o n i a k u (ok. 100 cm 3 ) do reakcji obojętnej według papierka lakmusowego. A m i d k w a s u sulfanilowego wydziela się w postaci krystalicz­ nego osadu. Po odsączeniu na lejku sitowym osad p r z e m y w a się zimną wodą (ok. 150 cm 3 ) i suszy w suszarce w t e m p . 40—50°C. Wydajność: 20 g surowego p r o d u k t u . Właściwości. B e z b a r w n y , biały, krystaliczny proszek; rozpuszcza się w 250 cz. wody o t e m p e r a t u r z e pokojowej, w 30 cz. 95°/o etanolu i 4 cz. ace­ tonu. T e m p e r a t u r a topn. 160—161°C. Po jednorazowej krystalizacji z wody z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o otrzymuje się sulfanilamid. k t ó r y po w y ­ suszeniu w y k a z u j e t e m p . topn. 164—165°C.

2-(SULFANILAMIDO)-TIAZOL (SULFATIAZOL) ETER 1,2-DICHLORODIETYLOWY O // CH3CH2OH + 2C1 2 - > CH2CIC—H -f 3HC1 O OC2H5 •

"

/

/

•

/

CH2CIC—H + C2H5OH - > CHsCIC—H \ OH 6S

OCaHs / CH2CIC—H + HC1 - • CH2CICHCIOC2H5 + H2O \ OH Cl

/ CH3CH2OH + 2C12 -> CH2CIC—H + 2HC1 \ OH Cl / CH2CIC—H -f- C2H5OH -> CH2CICHCIOC2H5 -j- H2O OH Odczynniki: etanol bezwodny chlor

200 g

W płuczce pojemności 500 cm8, 2 wkładką ze szkła spiekanego Gi, umiesz­ cza się 200 g bezwodnego etanolu. Płuczkę wstawia się do mieszaniny lodu z chlorkiem sodowym i naświetlając lampą kwarcową * wprowadza się chlor z butli. W celu usunięcia resztek wilgoci chlor ten uprzednio przepuszcza się przez płuczkę ze stężonym kwasem siarkowym. Chlorowanie prowadzi się w temp. od +5°C do +15°C. Reakcja jest egzotermiczna, zwłaszcza na po­ czątku chlorowania. Po 10 godzinach chlorowania oddziela się w rozdzielaczu z wytworzonej mieszaniny produktów chlorowania etanolu warstwą dolną **. Warstwę etanolową chłodzi się i poddaje dalszemu chlorowaniu. Po dalszych 3 godzinach chlorowania ponownie oddziela się warstwę dolną. Podobne oddzielanie wy­ konuje się po następnych 3 godzinach chlorowania. Łącznie w ciągu 16 go­ dzin zbiera się 230 g produktów chlorowania o gęstości względnej 1180 g/dm s , których głównym składnikiem jest eter 1,2-dichlorodietylowy. Dalsze chlo­ rowanie pozostałego w płuczce etanolu w ciągu 6 godzin daje produkt o gę­ stości względnej 1215 g/dm', który nie nadaje się do dalszej przeróbki.

2-AMINOTIAZOL HzNCSNHj + O-^CICHCIOCzHs —*-

Odczynniki: tiomocznik eter 1,2-dichlorodietylowy surowy (gęstość względna 1180 g/dma)

N II H2N-C

CH I! • HCI + C2H5OH +HCi .CH

9,8 g 18,5 g

;

W kolb .e okrągłodennej tróiszyjnej pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w mieszadło, termometr i wkraplacz, rozpuszcza się 9 3 g tiomocznika Reakcja chlorowania może przebiegać również v? świetle żarówki. Czynność należy wykonywać ostrożnie pxi wyciągiem. 70

w 35 cm8 wody o temp. 50CC. Następnie wkrapla się 18,5 g produktów chlo­ rowania etanolu (surowego eteru 1,2-dichlorodietylowego) w ciągu godziny, utrzymując temperaturę w granicach 50—55°C. Mieszając mechanicznie za­ wartość kolby, kontynuuje się ogrzewanie w temp. 50—55°C przez dalsze 8 godzin. Otrzymany roztwór chlorowodorku 2-aminotiazolu używa się do kondensacji z chlorkiem kwasu p-acetyloaminobenzenosulfonowego. W celu wydzielenia 2-aminotiazolu należy roztwór chlorowodorku zalkalizować roztworem wodorotlenku sodowego i sposobem ciągłym ekstrahować eterem w perforatorze.

2-[BlS-(ACETYLOSULFANlLILO)-AMIDO]-TIAZOL 2

P-CH3CONHQH4S02CI

+

N-——CH li II H2N-C CH

«. P-CH 3 CONHC 6 H 4 SO^ N J P - C H J C O N H C ^ S O ^

j£ X

• HCI + 3NaHCO,-

+ 3NaC) +

3 ^

+

3 ^

S ^

Odczynniki: chlorowodorek 2-aminotiazolu, roztwór otrzymany w poprzed­ nim etapie syntezy etanol 95° chlorek kwasu p-acetyloaminobenzenosulfonowego wilgotny (ok. 70 g suchego) wodorowęglan sodowy

ok. 55 cm31 45 cm 140 g ok. 62,5 g

Do kolby trójszyjnej pojemności 1 cm3, zaopatrzonej w mieszadło i termo­ metr, wlewa się roztwór chlorowodorku 2-aminotiazolu, otrzymanego w po­ przednim etapie syntezy, i dodaje się 45 cm3 etanolu 95°, 100 cm8 wody oraz 30 g wodorowęglanu sodowego. Kiedy ustaje wydzielanie dwutlenku węgla, do kolby dodaje się 140 g wil­ gotnego chlorku kwasu p-acetyloaminobenzenosulfonowego, a następnie 20 g wodorowęglanu sodowego w ciągu 3 godzin. Wodorowęglan dodaje się w ten sposób, by odczyn mieszaniny reakcyjnej wykazywał pH ok. 6. Zawartość ko!by ogrzewa się następnie do temp. 45°C w ciągu 0,5 godziny i dodaje jesz­ cze 12,5 g wodorowęglanu sodowego, utrzymując odczyn przy pH ok. 6. Mie­ szaninę reakcyjną w dalszym ciągu ogrzewa się przez godzinę w temp. 60°C. Po ostudzeniu odsącza się wydzielony osad i przemywa wodą. Wydajność: 50 g (po wysuszeniu w suszarce próiniowej wT temp. 50°C). Właściwości. Temperatura topn. 124°C (w ".ej temperaturze związek two­ rzy półciekłą masę). W piśmiennictwie naukowym podawana jest temp. topn. 125—130°C.

71

2-(SULFANILAMIDO)-TIAZOL • < ij

p-CH-CC\HCH.;SC-

X

p-CW;CC\'HC5H,SO/

CH Ii + ^NaCH S^

H p-HzN-C.H.SOj-N-Ć-^

+ 2CH3COON:

.Ć

-H : NC,H,G0 3 Na * H ; 0

p-H1N-C6H4S01-N-d

JcH

+ CH.COOH

S H

^

P-H2N-QH4S02-N-Ć

C

H

CH

+ C H . C O O Na

Odczynniki: 2-[bis-(acetylosulfaniliio)-amido]-tiazol wodorotlenek sodowy, roztwór 10°/o Kwas octowy lodowaty kwas solny stężony (gęstość względna 1180 g dm3) wodorowęglan sodowy

25 g ok.

100 g 3 5 cm 16 cm 3 18 g

W kolbie pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i miesza­ dło, umieszcza się 25 g 2-[bis-(acetylosulfanililo)-amido]-tiazolu, po czym d o ­ daje się 100 g 1 0 % roztworu w o d o r o t l e n k u sodowego i ogrzewa się przez 1 godzinę i 15 m i n u t na wrzącej łaźni w o d n e j . Zawartość kolby po ostudze­ niu sączy się przez sączek ze szkła spiekanego i przesącz zobojętnia k w a s e m octowym l o d o w a t y m do p H ok. 5. Wydzielony osad surowego p r o d u k t u po godzinnym odstaniu odsącza się i p r z e m y w a wodą. Wydajność: po wysuszeniu 9,7 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 173—174°C. S u r o w y p r o d u k t oczyszcza się przez rozpuszczenie w 16 cm 3 stężonego k w a ­ su solnego z dodatkiem BO cm 8 w o d y i węgla a k t y w o w a n e g o . N a s t ę p n i e od­ sącza się od węgla i przesącz zobojętnia 18 g w o d o r o w ę g l a n u sodowego. W y ­ dzielony osad sulfatiazolu p r z e m y w a się wodą i suszy. Wydajność: 8,7 g. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek, s m a k u słabogorzkiego, rozpusz­ czalny w acetonie i na gorąco w wodzie. Po jednorazowej krystalizacji z w o ­ dy związek wykazuje t e m p . topn. 197—198°C.

72

1,1-DIOKSO-6-CHLORO-7-SULFONOAMIDO-1,2, 4-BENZOTIODIAZYNA (CHLOROTIAZYD) m-N!TROANILINA

Odczynniki: m-dinitrobenzen (patrz str. 27) siarczek amonowy, roztwór 20% etanol 95° kwas solny 15% wodorotlenek sodowy, roztwór 50%

300 800 900 3 900 cm -r 200 600

g 3 cm cm33 cm 3 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 3 dm s . zaopatrzonej w mieszadło, chłodni­ cę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 900 cm 3 etanolu 95° i, mieszając, do­ daje 300 g łri-dinitrobenzenu. Po ogrzaniu do wrzenia w p r o w a d z a się, m i e ­ szając, w ciągu 40 m i n u t 800 cm 3 2 0 % r o z t w o r u siarczku amonowego. Pc w p r o w a d z e n i u r o z t w o r u siarczku amonowego miesza się zawartość kolby w ciągu 15 m i n u t , po czym chłodzi i w y l e w a do 4 dm 3 zimnej wody. S u r o w y p r o d u k t odsącza się na lejku sitowym i p r z e m y w a 100 cm 3 zimnej wody. W celu oddzielenia siarki od m - n i t r o a n i l i n y osad rozpuszcza się w 900 cm 3 15°/o k w a s u solnego i sączy. Osad p r z e m y w a się 200 cm 3 k w a s u solnego, n a ­ stępnie do przesączu dodaje się 600 cm 3 500/'o r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u sodo­ wego. Po ochłodzeniu odsącza się przez sączek ze szkła spiekanego m - n i t r o anilinę i p r z e m y w a wodą. Osad krystalizuje się następnie z 10 dm 3 wrzącej wody. Wydzieloną po oziębieniu czystą m - n i t r o a n i l i n ę odsącza się na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p ­ n i o w y m 170 g czystej m-nitroaniliny. Właściwości. Żółte igły o t e m p . topn. 114—115°C.

m-CHLORONITROBENZEN m -

0 2 N C 6 H i N H 2 + 2HC1 + N a N 0 2 - > 0 2 NC 6 H4N 2 C1 + XaCl -f 2 H 2 0 m -

O2NC6H4N2CI + ( C u C l - * m - 0 2 NC 6 H 4 C1 + N 2 -

(CuCl)

Odczynniki: m-nitroanilina azotyn sodowy siarczan miedziowy krystaliczny chlorek sodowy wodorosiarczyn sodowy kwas solny stężony (gęstość względna 1190 g./dm8) wodorotlenek sodowy, roztwór 1% Przygotowanie

138 72 400 100 50

g g g S g

375 cm 3 4- 125 cm 33 ok. 500 cm

roztworu

chlorku

miedziowego

3

W zlewce pojemności 2 dm rozpuszcza się 400 g krystalicznego siarczanu miedziowego w 1 dm 3 w o d y . Z kolei dodaje się 100 g chlorku sodowego. 73

•. 50 g wodorosiarczynu sodowego. Wydzielony osad chlorku miedziawego od­ sącza się szybko na sączku ze szkła spiekanego i zawiesza w roztworze k w a ­ su solnego (375 cm 3 k w a s u solnego i 500 cm 8 wody). 133 g m - n i t r o a n i l i n y (temp. topn. 114°C) rozpuszcza się w roztworze k w a -u solnego (375 cm 3 k w a s u solnego i 500 cm s wody). W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o ­ metr i wkraplacz, umieszcza się roztwór chlorowodorku m - n i t r o a n i l i n y , ochłodzony do t e m p . ok. 1°C. Następnie, mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się roztwór 72 g azotynu sodowego w 175 cm s wody. Zakończenie diazowania kontroluje się p a p i e r k i e m jodoskrobiowym. Mieszaninę reakcyjną sączy się w celu usunięcia nierozpuszczalnych w wodzie p r o d u k t ó w ubocznych. Przesącz b a r w y jasnożółtej w l e w a się powoli (w ciągu 30 m i n u t ) , stale m i e ­ szając, do kolby, w której uprzednio p r z y g o t o w a n o zawiesinę chlorku m i e ­ dziawego ( t e m p e r a t u r ę reakcji należy u t r z y m y w a ć w g r a n i c a c h 25—30°C). Wydziela się bezpostaciowy osad, k t ó r y po p e w n y m czasie p r z y b i e r a postać krystaliczną. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się n a s t ę p n i e na łaźni w o d n e j pod chłodnicą zwrotną do czasu zaprzestania wydzielania się azotu. Chloronitrobenzen w y o d r ę b n i a się z mieszaniny poreakcyjnej przez desty­ lację z parą wodną i zbiera ok. 2,5 dm 8 d e s t y l a t u . P o w y k r y s t a l i z o w a n i u m - c h l o r o n i t r o b e n z e n u w o d ę oddziela się przez dekantację, a osad p r z e m y w a 500 cm 3 1 % r o z t w o r u wodorotlenku sodowego, ogrzanego do t e m p . 50°C. Po ochłodzeniu d e k a n t u j e się ciecz znad osadu. Osad sączy się, p r z e m y w a małą ilością zimnej w o d y i suszy. S u r o w y m - c h l o r o n i t r o b e n z e n poddaje się destylacji z kolby Claisena z nasadką V i g r e u x pod zmniejszonym ciśnie­ niem, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 116—117°C/1,60 k P a (12 Tr) l u b 124—125°C/2,40 kPa (18 Tr). Wydajność: 108—113 g. Właściwości. Związek t w o r z y żółty osad o t e m p . topn. 68—71°C.

m-CHLOROANILINA ci i , I

^. ||

+9Fe

+ 4 ^ 0 — - ^ -

4

||

+

3Fe,0,

Odczynniki: opiiki żelazne kwas solny stężony (gęstość względna J190 g/dm8) •,rn-ehloronitrobem;en wodorotlenek sodowy, roztwór 40f'/o chiorCA,nr.

75 g 15 cm 3 + 5 cm' 75 g 50 cm 8 300 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 1,5 dm 8 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod-mcę r.wrotną, umieszcza się 60 g opiłków żelaznych i w l e w a 15 cm 3 stężo­ nego k w r s u solnego i 600 cm 8 gorącej wody. W ciągu 1,5 godziny w p r o w a d z a się porcjami 75 g n - r . i t r o c b l o r o b e n z e n u . W czasie redukcji, mieszając, ogrze­ wa y',ę mieszaninę ieakcyjną na łaźni w o d n e j , u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę ok. 80°C. Po t gc d z n a c h w p r o w a d z a się do kolby jeszcze 15 g opiłków żelaz­ nych i 5 cm 3 'tężjiiego kwasu solnego, po czym ogrzewa się zawartość kolby przez n a s t ę p n e 2 godziny. Mieszaninę poreakcyjną alkalizuje się 50 cm 3 4 0 % 74

r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u sodowego i e k s t r a h u j e chloroformem (3 X 100 cm 3 ). Z wyciągu chloroformowego, po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodo­ w y m , oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość destyluje z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 118°C/2,67 k P a (20 Tr). Wydajność: 50 g.

4,6-DISULFOCHLOREK 3-CHLOROANILINY a-r^^r-NH^ •

\

HCI

J

2HOSO,CI

w,

N.a

O-f^^r-NH,

' cio2sJ^jEso2c,

+2Hł

°

b) 2 H 0 S 0 2 C 1 + 2 H 2 0 - > 2H2SO4 + 2HC1 c) 2H2SO4 + 2NaCl - > 2NaHS04 + 2HC1 Odczynniki: m-chloroanilina kwas solny 25°/o kwas chJorosulfonowy chlorowodorek m-chloroaniliny chlorek sodowy tetrachloroetan lub dibromoetan . chlorek wapniowy bezwodny 10% wodorotlenek sodowy P r z y g o t o w a n i e

50 g 3 63 cm 250 g 50 g 220 g 250 cm 3 + 100 cm'

c h l o r o w o d o r k u

m-c h l o r o a n i l i n y

Do zlewki pojemności 250 cm 3 , chłodzonej z zewnątrz lodem, w l e w a się 63 cm 1 2 5 % k w a s u solnego i energicznie mieszając z wkraplacza dodaje się powoli 50 g świeżo destylowanej m-chloroaniliny (temp. w r z . 118°C/2,67 k P a — 20 Tr). Po w k r o p l e n i u miesza się całość przez 15 minut. Wydzielony chlorowodorek odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a kilka razy zimną wodą i suszy w suszarce — n a j p i e r w w t e m p . 60°C, a następnie w t e m p . 105—110°C do stałej masy. Wydajność: ok. 60 g chlorowodorku m-chloroaniliny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 220—221°C. Do kolby czteroszyjnej do sulfonowania pojemności 1,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę i t e r m o m e t r , w l e w a się 250 g k w a s u chlorosulfonowego. Kolba umieszczona jest w łaźni olejowej, a chłodnica połączona jest z płuczką do pochłaniania wydzielającego się chlorowodoru, która zawiera roztwór w o d o r o t l e n k u sodowego (10°/o). Do kolby wsypuje się porcjami w ciągu 15 m i n u t 50 g chlorowodorku m -chloroaniliny. Następnie przez 1,5 godziny porcjami dodaje się 220 g suche­ go, sproszkowanego chlorku sodowego. W t y m czasie zawartość kolby należy energicznie mieszać. Wydzielający się chlorowodór pochłaniany jest w płucz­ ce przez 1 0 % roztwór w o d o r o t l e n k u sodowego. P o w p r o w a d z e n i u chlorku sodowego podnosi się t e m p e r a t u r ę mieszaniny reakcyj lej do 70°C i w tej t e m p e r a t u r z e mies.:a się aż do zgęstnienia. vV ceiu rozrzedzenia zawartości kolby dodaje się, mieszając, w 2 porcjach, w odstępie 30 m i n u t po 125 cm 3 tetracnloroetanu lub dibromoetan a. N a ­ stępnie podnosi się t e m p . do 145°C i w tej t e m p e r a t u r z e , mieszając, c a k i ć ogrzewa się przez 3 gcdżiny (jeżeli z powodu zgęstnienia ma:-y reakcyjnej mieszanie jest utrudnione, to należy ogrzewać bez mieszania). 75

Następnego dnia dodaje się jeszcze 100 cm 3 t e t r a c h l o r o e t a n u lub d i b r o m o etanu dla rozrzedzenia mieszaniny poreakcyjnej i całość po w y m i e s z a n i u w y ­ lewa się cienkim strumieniem do 500 g drobno potłuczonego lodu (w celu uniknięcia miejscowego przegrzania należy energicznie mieszać). Większa część disuifochlorku pozostaje w roztworze t e t r a c h l o r o e t a n u lub ditaromoetanu. niewielka ilość natomiast wydziela się w postaci osadu, k t ó r y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a iodowatą wodą. P r z e ­ sącz przenosi się do rozdzielacza, w k t ó r y m oddziela się w a r s t w ę wodną od w a r s t w y t e t r a c h l o r o e t a n o w e j lub d i b r o m o e t a n o w e j . Odsączony osad disui­ fochlorku łączy się z wyciągiem t e t r a c h l o r o e t a n o w y m lub dibromoete.nowym i w n a s t ę p n y m etapie syntezy poddaje się go a m i d o w a n i u . W celu wyodrębnienia czystego disuifochlorku 3-chłoroaniłiny należy w y ­ ciąg t e t r a c h l o r o e t a n o w y lub d i b r o m o e t a n o w y wysuszyć chlorkiem w a p n i o ­ w y m i oddestylować pod zmniejszonym ciśnieniem rozpuszczalnik. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. czystego związku wynosi 174—175 G C.

4.6-DSSULFONOAMIDO-3-CHLOROANILINA

2NH4CI

Odczynniki: 4.6-disuif ochl- 'rek 3-cnioroaniiiny, r o a w ó r tetrachloroetanowy iub dibromoetanowy wraz z zawieszo­ nym w nim u.sultoeblorkiem amoniak gazowy

ok. 350 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 1.5 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę z w r o t tną. mieszadło i r u r k i : odprowadzającą i doprowadzającą amoniak, umieszcza się t e t r a c h l o r o e t a n o w y lub d i b r o m o e t a n o w y roztwór wraz z zawieszonym osadem 4,6-disuifochlorku 3-chloroaniliny. Chłodząc z zewnątrz i mieszając wysyca się zawartość kolby w t e m p e r a t u r z e poniżej 20°C gazowym a m o n i a ­ kiem w ciągu 1—1.5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w cią­ gu godziny w t e m p . 100°C. Po ochłodzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej w y ­ dzieloną surową 4.6-disuifonoamido-3-chloroanilinę odsącza się na sączku ze szkła spiekanego. Osad disulfonoamidu p r z e m y w a się wodą i suszy w t e m p . 105°C, Wydajność: 49 g surowego związku. Właściwości. Po krystalizacji z wrzącej wody czysty 4,6-disulfonoamid 3 -chloroaniliny w y k a z u j e t e m p . topn. 254—255°C.

1J-DIOKSO-6-CHLORO-7-SULFONOAMIDO-1,2, 4-BENZOTIODIAZYNA

•--bNO.S

76.'

Odczynniki: 4,6-disuifonoamido-3-chloroanilina kwas mrówkowy 90"/o kwas siarkowy (gęstość względna 1820 g,'dm3) wodorUenek sodowy, roztwór 5°/o kwas solny stężony

45 g 165 cm3 6 cm3 270 cm33 32 cm

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, w p r o w a d z a się 45 g 4,6-disu:fonoamido-3-chloroaniliny. 165 cm 3 9 0 % k w a s u m r ó w k o w e g o , a n a s t ę p n i e 6 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego. Całość, mieszając, ogrzewa się w łagodnym wrzeniu na łaźni olejowej przez 1,5 godziny. Następnie zawartość kolby chłodzi się do t e m p . 0°C, odsącza wydzieloną l,l-diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzotiodiazynę i suszy w suszarce w t e m p . 100°C. Wydajność: 40 g surowego związku. W celu oczyszczenia s u r o w y p r o d u k t rozpuszcza się w 5°/o roztworze w o ­ dorotlenku sodowego (ok. 270 cm 3 ) i sączy. Do przesączu dodaje się stężone­ go k w a s u solnego do pH 7 (ok. 32 cm 3 ). Po kilku godzinach odsącza się wydzielony osad l,l-diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzotiodiazyny. Wydajność: po wysuszeniu w suszarce w t e m p . 105°C 35 g związku. Właściwości. Związek rozpuszcza się łatwo w dimetyloformamidzie, t r u d ­ niej w etanolu; w wodzie jest p r a k t y c z n i e nierozpuszczalny. T e m p e r a t u r a toon. 345—347°C.

1,1-DIOKSO-6-CHLORO-7-SULFONOAMIDO-3, 4-D!HYDRO-1,2,4-BENZOTIODIAZYNA (HYDROCHLOROTIAZYD)

CL

O d c z y n n i k i: 4,6-disuifonoamid 3-chloroaniliny formalina 35". u chlorek amonowy węgiel aktywowany

21 g 3 8 cm 4 g 1,5 g

Do kolby trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, wsypuje się 21 g 4,6-disulfonoamida 3-chloroaniliny. dodaje 400 cm 8 wody oraz 8 cm 1 3 5 % formaliny. Następnie w l e w a sie roztwór chlor­ ku amonowego (4 g chlorku amonowego — 12 cm 3 wody) i. mieszając, z a w a r ­ tość kolby ogrzewa się na łaźni elektrycznej łub olejowej w łagodnym w r z e ­ niu przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej odsącza się wydzielony osad na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a wodą. Po wysuszeniu w t e m p . I0O c C wydajność surowej l,l-diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-3.4-dihydro-1.2.4-benzotiodiazyny wynosi 18 g.

W celu oczyszczenia s u r o w y p r o d u k t rozpuszcza się we wrzącej wodzie (ok. 800 cm s ), dodaje 1,5 g węgla a k t y w o w a n e g o i sączy"na gorąco. P o ochło­ dzeniu przesączu do t e m p . ok. 0°C odsącza się wydzielony osad i suszy w temp.'lOO°C. Wydajność: 12 g czystej l,l-diokso-6-chloro-7-sulionoamido-3,4-dihydro-1.2.4-benzotiodiazyny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 270°C.

N-(p-TOLUEN05ULFONYLO)-N'-BUTYLOMOCZNIK (TOLBUTAMID) PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA FOSFORAN n-TRIBUTYLU

3C 4 H 9 OH + POCI3 -f 3C S H 5 N - > PO(OCiH 9 ) 3 + 3C 5 H 6 N • HCł Odczynniki: n-butanol bezwodny pirydyna bezwodna benzen bezwodny tlenochlorek fosforu siarczan sodowy bezwodny

139 156 165 92

g g g g

W kolbie trojszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło (na szlif lub uszczelnione rtęcią), w k r a p l a c z i t e r m o m e t r , umieszcza się 165 g bez­ wodnego benzenu, 139 g bezwodnego n - b u t a n o l u oraz 156 g bezwodnej piry­ dyny. Po u r u c h o m i e n i u mieszadła zawartość kolby ochładza się mieszaniną lodu z solą do t e m p . —5°C. Następnie z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się powoli 92 g tlenochlorku fosforu (dodawanie tlenochlorku należy tak regulować, aby t e m p e r a t u r a mieszaniny reakcyjnej nie podwyższyła się więcej niż o 10°C). Po w k r o p l e n i u tlenochlorku mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni elektrycznej w łagodnym w r z e n i u przez 2 godziny. Po ochłodzeniu do tem­ p e r a t u r y pokojowej w celu rozpuszczenia chlorowodorku p i r y d y n y dodaje się 250 crn3 wody. Mieszaninę poreakcyjną przenosi się do rozdzielacza i oddziela w a r s t w ę benzenową, którą p r z e m y w a się 120 cm s w o d y i suszy bezwodnym siarcza­ nem sodowym. Z wyciągu benzenowego oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość przenosi do kolby Claisena z nasadką V i g r e u x i zbiera frakcję wrzącą w temp. 160—162°C/2,00 kPa (25 Tr) lub 143—145°C/1,07 k P a (8 Tr) IZOCYJANIAN n-BUTYLU

(CtHobPO _

KCNO , C4H9NCO- (C4H90)2PO->K ...

Odczynniki: cyjanian potasowy fosloran tributylu

34 g 125 g

W kolbie dwuszyjnej pojemności 0,25 dm 3 (ze szkła odpornego na tempera­ turę), zaopatrzonej w mieszadło i połączonej z chłodnicą destylacyjną, miesza 78

się 34 g cyjanianu potasowego i 125 g fosforanu t r i b u t y l u . Po włączeniu mieszadła kolbę ogrzewa się bezpośrednio płomieniem palnika (jeżeli mie­ szanina r e a k c y j n a zaczyna się pienić, to wyłącza się na pewien czas m i e ­ szadło). Destylację p r z e r y w a się w t e d y , kiedy zawartość kolby gęstnieje i za­ czynają się obficie wydzielać białe d y m y . Destylat, zawierający izocyjanian b u t y l u i nie p r z e r e a g o w a n y fosforan tri­ b u t y l u , poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby Claisena z nasadką V i g r e u x i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 114—117°C. Wydajność: 16 g. Pozostały w kolbie fosforan t r i b u t y l u można przedesty­ lować pod zmniejszonym ciśnieniem w t e m p . 160—162°C/2,00 k P a (15 TrV CHLOREK p-TOLUENOSULFONOWY

so,a Odczynniki: kwas chlorosulfonowy toulen eter naftowy

430 g 130 g

W kolbie trójszj^jnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej we wkraplacz, mie­ szadło, t e r m o m e t r i r u r k ę wylotową (połączoną z urządzeniem do pochła­ niania k w a s u solnego), umieszcza się 430 g k w a s u chlorosulfonowego. P c ochłodzeniu mieszaniną oziębiającą do t e m p . 0 C C, energicznie mieszając, w p r o ­ w a d z a się z w k r a p l a c z a powoli w ciągu 3 godzin 130 g toluenu. Następnie zawartość kolby miesza się jeszcze przez 4 godziny i pozostawia w mieszani­ nie oziębiającej na noc. Następnego dnia mieszninę poreakcyjną w y l e w a się do 600 g drobno potłuczonego lodu i oddziela w a r s t w ę wodna od w a r s t w y olejowej. Olej p r z e m y w a się k i l k a k r o t n i e przez dekantację wodą lodowatą. W celu oddzielenia izomeru orto od p a r a w y m r a ż a się olej w t e m p . — 15°C (miesza­ nina lodu i chlorku wapniowego). W y k r y s t a l i z o w a n y izomer para odsącza sic na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po krystalizacji z eteru naftowego (temp. wrz. 50—H0°C) otrzy­ m u j e się 24 g czystego chlorku p-toluenosulfonowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 68°C. Izomer orto z a w a r t y w przesączu oczyszcza się przez rozpuszczenie w czterochlorku węgla. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 126°C/1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: 140 g (izomer orto u ż y w a n y jest do syntezy sacharyny) p-TOLUENOSULFONOAMID

SOjCI

SOjNH,

79

Odczynniki: chlorek p-toluenosulfonowy węglan amonowy

24 g 40 g

24 g chlorku p-toluenosuifonowego rozciera się w moździerzu z 40 g w ę g l a ­ nu amonowego (do ł u s k a n i a jednorodnego proszku). Mieszaninę r e a g e n t ó w ogrzewa się w parownicy na łaźni w o d n e j w ciągu 1,5 godziny. P o ochłodze­ niu sól amonową e k s t r a h u j e się niewielką ilością zimnej wody. P o w s t a ł y s u r o w y p-toiuenosulfonoamid krystalizuje się z 360 cm 3 wrzącej wody. Wydzielone k r y s z t a ł y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w t e m p . 100°C. Wydajność: 20 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 138°. SÓL SODOWA p-TOLUENOSULFONOAMIDU

+

ii + NaOH SO,NH,

H,0

S0 2 NHNa

Odczynniki p-toluenosulfoiioamid etanol 96° wodorotlenek sodowy, roztwór 40''.V

20 g 30 cm3 + 5 cm3 13 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r ­ m o m e t r , w k r a p l a c z i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 20 g sproszkowanego i wysuszonego p-toluenosulfonoamidu i dodaje 30 cm 3 96° etanolu. Z a w a r ­ tość kolby, mieszając, ogrzewa się na łaźni w o d n e j do t e m p . 50°C, po czym dodaje się 13 g 40°/o r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u sodowego. W celu wydzielenia soli sodowej p-toluenosulfonoamidu mieszaninę poreakcyjną chłodzi się w ciągu 1.5 godziny mieszaniną oziębiającą (lód + sól). Osad soli sodowej od­ sącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a 5 cm 3 etanolu i suszy najpierw w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m , a n a s t ę p ­ nie w suszarce w t e m p . 100°C. Wydajność: 21,5 g. N-(4-METYLOFENYLOSULFONYLO)-N'-BUTYLOMOC2NIK CH,

ZjH^NiCO

CH, HCI

S0 2 NiNa)CONHC 4 H 9 80

+ NaCI S0 2 NHCONHC,H,

Odczynniki: izocyjanian butylu sól sodowa p-toluenosulfonoamidu cnlorobenzen bezwodny kwas solny 18°/o etanol 96°

10 g 21 g 140 cm' 18 cm' 52 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm8, zaopatrzonej w mieszadło, termo­ metr i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 21 g soli sodowej p-toluenosulfono­ amidu, 10 g izocyjanianu butylu i 140 cm' chlorobenzenu. Po włączeniu mie­ szadła reagenty ogrzewa się w temp. 45—50°C przez ok. 3 godziny. Kiedy zawartość kolby zestali się, wyłącza się mieszadło i podwyższa temp. do 80 °C. Po rozrzedzeniu mieszaniny reakcyjnej włącza się mieszadło, utrzymu­ jąc temp. 80°C w ciągu 3 godzin. Następnie ciepłą zawartość kolby wylewa się do kolby stożkowej, do której uprzednio wlano 200 cm* wody ogrzanej do 80CC, i natychmiast wytrząsa się w rozdzielaczu. Po oddzieleniu warstwy wodnej od warstwy chlorobenzenowej do ekstraktu wodnego, zawierającego sól sodową N-(4-metylofenylosulfonylo)-N'-butylomocznika, dodaje się ok. 1 g węgla aktywowanego i ogrzewa we wrzeniu 15 minut. Roztwór sączy się na gorąco przez sączek karbowany i ciepły przesącz zobojętnia się 18% kwasem solnym (zużywa się ok. 20 cm8 18% kwasu solnego). Wydzielony w postaci oleju N-(4-metylofenylosulfonylo)-N'-butylomocznik po ochłodzeniu krzepnie. Osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa zimną wodą. Po wysuszeniu osadu w temp. 80°C uzyskuje się ok. 26 g surowego związku. W celu oczyszczenia surowy produkt rozpuszcza się w 52 cm' 96° etanolu i roztwór ten wlewa się do 420 cm* ciepłej wody. Po kilku godzinach odsą­ cza się wydzielone kryształy czystego N-(4-metyłofenylosulfonylo)-N'-butylomocznika na sączku ze szkła spiekanego, przemywa wodą i suszy. Wydajność: 24 g. Właściwości. Biały, krystaliczny proszek, rozpuszczony w acetonie i etano­ lu, praktycznie nierozpuszczalny w wodzie. Temperatura topn. 127—128°C. Uwaga. Fosforan tributylu i n-butyloizocyjanian są związkami toksyczny­ mi, N-butyloizocyjanian jest lakrymatorem.

DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA N-ETOKSYKARBONYLO-p-TOLUENOSULFONOAMlD

HjC-f

VS02NH2 +

CICOOC2Hs

*- H,C-(\

;>-S02NHCOOC2H

Odczynniki: p-toluenosulfonoamid (patrz str. 79) 17,1 g wodorotlenek sodowy, roztwór (8,83 g wodorotlenku sodowego + 160 cm wody) chloromrówczan etylu 10,85 g kwas solny stężony 6 — Preparatyka środków...

£i

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm8, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, odważa się 17,1 g p-toluenosulfonoamidu. Następnie związek ten rozpuszcza się w roztworze wodorotlenku sodowego (4,4 g wodo­ rotlenku sodowego -f 80 cm1 wody). Utrzymując temperaturę w granicach 15—20°C i mieszając, porcjami wprowadza się 10,85 g chloromrówczanu ety­ lu. W toku dodawania tego ostatniego odczynnika wydziela się N-etoksykarbonylo-p-toluenosulfonoamid, który należy rozpuścić przez dodanie roztworu ługu (4,4 g wodorotlenku sodowego + 80 cm3 wody). Z kolei całość zobo­ jętnia się stężonym kwasem solnym (pH 7 — papierek uniwersalny). Wy­ dzielony p-toluenosulfonoamid odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, a przesącz zakwasza stężonym kwasem solnym do pH ok. 2 (papierek uni­ wersalny). Wydziela się N-etoksykarbonylo-p-toluenosulfonoamid w postaci oleju, który wstawiony do lodówki krzepnie. Następnego dnia odsącza się produkt na sączku ze szkła spiekanego i osad przemywa zimną wodą. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym otrzymuje się ok. 10 g N-etoksykarbonylo-p-toluenosulfonoarnidu. Właściwości. Temperatura topn. 65—67°C. N-p-TOLUENOSULFONYLO-N'-BUTYLOMOCZNIK

N-etoksykarbonylo-p-toluenosulfonoamid pirydyna bezwodna n-butyloamina wodorotlenek sodowy, roztwór 5°/o kwas solny stężony etanol 96° węgiel aktywowany

9,75 g 80 cm3 5,6 g 18 cm33 ok. 4 cm3 30 cm 0,2 g

W kolbie pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpusz­ cza się 9,75 g N-etoksykarbonylo-p-toluenosulfonoamidu w 80 cm8 bezwod­ nej pirydyny, po czym dodaje się powoli 5,6 g n-butyloaminy. Całość ogrze­ wa się na łaźni elektrycznej lub olejowej w łagodnym wrzeniu przez 5 go­ dzin. Po oddestylowaniu pirydyny w wyparce obrotowej pozostałość rozouszcza się w 13 cm3 5 % wodorotlenku sodowego, dodaje się 0.2 g węgla akty­ wowanego i ogrzewa przez 10 minut we wrzeniu. Po przesączeniu na gorąco przez sączek karbowany do przesączu dodaje się 4 cm* stężonego kwasu solnego. Wydzielony w post?.ci oleju N-p-tolueno3alfonylo-N'-butyloino:-znik po wymrożeniu w lodówce krzepnie. Następnego dnia produkt odsącza się na sącz­ ku ze szkła spiekanego. W celu oczyszczenia surowy związek rozpuszcza się w 30 cms 1)6° etanolu i roztwór ten wlewa do 300 cm s ciepłej wody. W toku mieszania wypada osad, który odsącza się następnego dnia i przemywa wodą. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym 9,5 g N~p-toluenosulronylo-N'-butylomocznika. Właściwości. Temperatura topn. 123—129°C.

82

CHLOROWODOREK P-FENYLOETYLOBIGUANIDU (FENFORMINA) NH N-sC-NH-C-NH;

c

NH

« H 5 C H 2 C g z _ N t ^ [ C o H s C H a C H o N H C - N H C - NH 3 ] + C1-

II

NH Odczynniki: |3-fenyloetyloamina 20% kwas solny benzen dicyjanodiamid chlorobenzen izopropanol

17 g 21,5 cm' 30 cm 3 11,7 g 20 cm3 ok. 200 cm 3

W kolbie pojemności 100 cm 3 umieszcza się 17 g (3-fenyloetyloaminy, a n a ­ stępnie chłodząc z zewnątrz lodem i mieszając dodaje się 21.5 cm 1 2 0 % k w a ­ su solnego. Roztwór chlorowodorku {3-fenyloetyloaminy odparowuje się do sucha w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztki wilgoci u s u w a się dodając benzen ( 3 X 5 cm 3 ) i odparowując. S p r o s z k o w a n y chloro­ w o d o r e k |3-fenyloetyloaminy umieszcza się w kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r i, m i e ­ szając, dodaje się 11,7 g dicyjanodiamidu i 20 cm 3 chlorobenzenu. Całość i n ­ t e n s y w n i e mieszając ogrzewa się w t e m p . 127—129°C ( t e m p e r a t u r a mieszani­ n y reakcyjnej) przez 5 godzin na łaźni elektrycznej lub olejowej. Z kolei zawartość kolby chłodzi się do t e m p . 10°C i d e k a n t u j e chlorobenzen. Pozo­ stałą masę krystaliczną rozpuszcza się na gorąco w ok. 200 cm 3 izopropanolu i po przesączeniu na lejku o g r z e w a n y m pozostawia do krystalizacji. Wydajność: pierwszy r z u t chlorowodorku |3-fenyloetylobiguanidu — po wysuszeniu 17 g o t e m p . topn. 177—178°C; drugi rzut z ługów p o k r y s t a l i z a eyjnych — po zagęszczeniu 3 g o t e m p . topn. 172—174°C.

CHINALDYNA „C> ^ ^ N H , CH I

Odczynniki: anilina świeżo destylowana kwas solny stężony paraldehyd wodorotlenek sodowy, roztwór 12 mol/1 . bezwodnik octowy benzen

31 g 61 cm' 45 g

50 cm 3

+

50 cm 3s 10 cm 50 cm 3

83

węglan sodowy wodorotlenek potasowy

10 g

+ 10 g

s

W kolbie pojemności 0,5 dm , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną połączoną z pochłaniaczem gazu i mieszadło, umieszcza się 31 g świeżo destylowanej aniliny. Po zanurzeniu kolby w łaźni z lodem, dokładnie mieszając zawartość kolby, dodaje się powoli 60 cms stężonego kwasu solnego i 45 g paraldehydu. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu na łaźni elektrycznej lub olejowej przez 5 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia. Po zalkalizowaniu 50 cm8 12 mol/l roztworu wodorotlenku sodowego mieszaninę poreakcyjną poddaje się destylacji z parą wodną, zbierając ok. 1,2 dm3 destylatu. Wydzie­ lony w destylacie olej oddziela się, a roztwór wodny ekstrahuje benzenem. Wyciągi benzenowe łączy się z olejem i suszy stałym wodorotlenkiem po­ tasowym. Po oddestylowaniu benzenu, w celu oddzielenia nie przereagowanej aniliny, pozostałość ogrzewa się do wrzenia z 10 cm3 bezwodnika octo­ wego przez 20 minut. Po oziębieniu zawartość kolby alkalizuje się węgla­ nem sodowym i poddaje destylacji z parą wodną, zbierając ok. 1,2 dm8 de­ stylatu. Destylat ekstrahuje się benzenem (2 X 25 cm3). Połączone wyciągi benzenowe suszy się stałym wodorotlenkiem potasowym, a następnie oddestylowuje rozpuszczalnik. Otrzymaną chinaldynę destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w temp. 116—118°C/1,60 kPa (12 Tr). Wydajność: 20 g. Właściwości. Ciec2; n D 20 = 1,6126. Chinaldynę należy przechowywać w do­ brze zakorkowanej butelce.

KWAS 8-HYDROKSY-6-CHINOLINOSULFONOWY o-NITROFENOL i p-NITROFENOL

•2H,0

+ 2HNO,

OH

NO,

NO;

Odczynniki: fenol azotan sodowy kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm s ) kwas solny 2% węgiel aktywowany węglan sodowy

80 g 130 g lub równoważna ilość K N 0 3 220 g 800 cm'

Do grubościennej zlewki pojemności 2 dm*, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, wlewa się roztwór 130 g azotanu sodowego w 350 cm' wody i naczynie chłodzi z zewnątrz lodem. Mieszając roztwór, wprowadza się z wkraplacza 220 g stężonego kwasu siarkowego w ten sposób, aby tem­ peratura roztworu nie przekroczyła 15—20°C. Następnie roztwór chłodzi się 84

do temp. 5°C i, nie przerywając mieszania, dodaje się powoli roztwór 80 g fenolu w 17 cm3 wody. Temperaturę mieszaniny utrzymuje się przy tym po­ niżej 15°C. Dodawanie fenolu trwa 1—1,5 godziny. Po dodaniu fenolu zazawartość zlewki miesza się jeszcze przez 2 godziny, po czym przez dekantację oddziela się górną warstwę od oleju zebranego na dnie; następnie do­ daje się do warstwy olejowej 300 cm3 wody, dokładnie miesza, zobojętnia węglanem sodowym wobec papierka lakmusowego, odstawia i znowu dekantuje warstwę wodną. Pozostały olej poddaje się destylacji z parą wodną •— o-nitrofenol przechodzi do odbieralnika, a p-nitrofenol zostaje w kolbie de­ stylacyjnej. Destylację prowadzi się tak długo, aż z próbki destylatu przy oziębieniu przestaną się wydzielać kryształy o-nitrofenolu. W czasie destyla­ cji należy uważać, aby temperatura wody w chłodnicy nie była niższa niż 40—45°C, gdyż inaczej o-nitrofenol krzepnie. Po ochłodzeniu destylatu pro­ dukt odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze. Wydajność: 35 g o-nitrofenolu. Właściwości. Temperatura topn. 45°C. Po destylacji z parą wodną w kolbie pozostaje ciemny, smolisty osad p-nitrofenolu. Do kolby wlewa się 800 cm* 2 % kwasu solnego. Zawartość kol­ by gotuje się 0,5 godziny z węglem aktywowanym i sączy na sączku karbo­ wanym przez ogrzewany lejek. Po ochłodzeniu wypada p-nitrofenol w po­ staci jasnych, długich, igiełkowatych kryształów. Kryształy odsącza się na lejku sitowym i suszy w suszarce w temp. 40°C. Przez nasycenie ługu pokrystalicznego chlorkiem sodowym można wydzielić jeszcze pewną ilość pro­ duktu. Jeżeli wydzielone kryształy są ciemne, to poddaje się je powtórnej krystalizacji z 2 % kwasu solnego. Wydajność: 30—35 g p-nitrofenolu. Właściwości. Temperatura topn. 113°C (z rozkładem).

o-AMINOFENOL OH + 6Na2S + 7H20

-4l

|j

+ 3Na2S203 + 6NaOH

Odczynniki: o-nitrofenol siarczek sodowy wodorosiarczyn sodowy, roztwór 30"/o eter węglan potasowy bezwodny

30 g 120 g 375 cm3 ok. 400 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm8, zaopatrzonej w mieszadło i ter­ mometr, umieszcza się 120 g siarczku sodowego, zwilżonego 75 cm' wody, i to­ pi się przez ogrzewanie na łaźni olejowej w temp. 110—115°C. Do stopionej masy dodaje się małymi porcjami, mieszając, o-nitrofenol, przy czym zacho­ dzi samoogrzewanie się mieszaniny i temperatura podnosi się do 120°C. Po dodaniu całej ilości o-nitrofenolu zawartość kolby ogrzewa się jeszcze 3 go­ dziny w temp. 120—125°C. Po ochłodzeniu mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się 120 cm* wody i odsącza od nierozpuszczonego osadu. Do przesączu dodaje się roztwór wodorosiarczynu sodowego do reakcji słabo kwaśnej według pa85

pierka lakmusowego. Wydziela się przy tym osad o-aminofenolu wraz z du­ żymi ilościami soli nieorganicznych. o-Aminofenol ekstrahuje się z osadu ete­ rem (4 X 100 cm'). Po wysuszeniu bezwodnym węglanem potasowym rozpusz­ czalnik oddestylowuje się. Wydajność: 18 g. Właściwości. Temperatura topn. 174°C.

8-HYDROKSYCHINOLINA CH 2 OH I CHOH I CH,OH

CH

-!i^ ^

I CHO

CH, 2

II

+ 2HjD

CH

CH

T

+ H,0

CHO

+- 2 H , 0 N

OjN

H,N' OH

Odczynniki: o-aminofenol glicerol o-nitrofenol kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) wodorotlenek sodowy, roztwór 50% węglan sodowy

15 g 42 g 10 g 30 g 60 g

Do kolby trójszyjnej pojemności 500 cm8, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i termometr, wlewa się 42 g glicerolu i dodaje 10 g o-nitrofenolu, 30 g stężonego kwasu siarkowego oraz 15 g o-aminofenolu. Mieszaninę reak­ cyjną ostrożnie ogrzewa się na łaźni elektrycznej do temp. 135°C. W tej tem­ peraturze rozpoczyna się burzliwe wrzenie mieszaniny reakcyjnej i tempera­ tura podnosi się szybko do 160—165°C (łaźnię należy usunąć). W ciągu 15 mi­ nut szybkość reakcji zmniejsza się i temperatura obniża się. W celu zakoń­ czenia reakcji należy całość ogrzewać jeszcze przez 3 godziny w temp. 135— —140°C. Po ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej nie przereagowany o-nitro­ fenol oddestylowuje się z parą wodną. Następnie pozostałość w kolbie zobo­ jętnia się początkowo 50% wodorotlenkiem sodowym (ok. 60 g) do uzyskania słabo kwaśnego odczynu, a pod koniec węglanem sodowym (ok. 10 g) do reakcji obojętnej. Mieszaninę poreakcyjną o odczynie obojętnym destyluje się z parą wodną; destyluje również 8-hydroksychinolina (kryształy jej zatykają chłodnicę, dla­ tego wskazane jest od czasu do czasu wstrzymywanie dopływu zimnej wody do chłodnicy). 86

Zobojętnianie cieczy przed destylacją z parą wodną należy prowadzić ostrożnie, ponieważ 8-hydroksychinolina z nadmiarem zasad daje sól nielotną z parą wodną, co może spowodować zmniejszenie wydajności. 8-Hydroksychinolinę suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 16,9 g. Właściwości. Białe, igiełkowate kryształy, o temp. topn. 74°C.

KWAS 8-HYDROKSY-6-CHINOLINOSULFONOWY

r Jt

H0 3 S

+ H,SC

Odczynniki: 8-hydroksychinolina oleum 10%

+ H20

16 g 113 g

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm8, zaopatrzonej w mieszadło i ter­ mometr, wlewa się 113 g 10% oleum i wprowadza się porcjami po 0,75 g, mieszając. 16 g 8-hydroksychinoliny. Kolbę należy z zewnątrz chłodzić; tem­ peratura mieszaniny reakcyjnej nie powinna przekroczyć 5°C. Dodawanie 8-hydroksychinoliny trwa ok. 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc. Produkt reakcji, który ma wygląd ciągliwej, brązowej cieczy, wyle­ wa się do 4-krotnej ilości wody z lodem. Wydzielony kwas 8-hydroksy-6-chinolinosulfonowy odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy nad chlor­ kiem wapniowym w eksykatorze próżniowym. Wydajność: 23 g. Właściwości. Jasnożółty proszek, zawierający wodę krystalizacyjną, trudno rozpuszczający się w wodzie, łatwo w roztworach zasad i kwasów. Ogrzewa­ ny w temp. 270—290°C ciemnieje; topi się w temp. 311°C.

5.7-DICHLORO-8-HYDROKSYCHINALDYNA (CHLORCHINALDOL, CHLORCHINALDIN) 8-HYDROKSYCHINALDYNA :H 3 CH=CHC; NH, CćH5N02, H

iO

+

C,H 5 NH, 3H,0

Odczynniki: o-aminofenol o-nitrofenol 0/

kwas siarkowy 78 o

30 g 19,1 g 116 g 87

aldehyd krotonowy * amoniak, roztwór 25°/o siarczan sodowy bezwodny

28,6 g

W kolbie czteroszyjnej pojemności 500 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a p l a c z , t e r m o m e t r i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 116 g 7 8 % k w a s u siarkowego oraz 19,1 g o-nitrofenolu. Mieszaninę podgrzewa się na łaźni elek­ trycznej do t e m p . 110°C. Energicznie mieszając do zawartości kolby dodaje się 30 g o-aminofenolu i w k r a p l a się w ciągu 2 godzin 28,6 g a l d e h y d u k r o tonowego. Całość, u t r z y m u j ą c t e m p . 100—110°C, miesza się w ciągu 4 godzin. Na­ stępnie mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się wodą i o-nitrofenol o d d e s t y lowuje się z parą wodną. Pozostałość w kolbie doprowadza się 2 5 % roz­ t w o r e m a m o n i a k u do odczynu obojętnego. W y t w o r z o n y osad siarczanu a m o ­ nowego i nie p r z e r e a g o w a n y o-aminofenol odsącza się. Przesącz po ochło­ dzeniu do t e m p . ok. 5°C alkalizuje się 2 5 % r o z t w o r e m a m o n i a k u do p H 10. Wydzielony osad 8 - h y d r o k s y c h i n a l d y n y odsącza się, p r z e m y w a wodą i suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m n a d chlorkiem w a p n i o w y m . W celu oczyszczenia związek destyluje się, zbierając frakcję w t e m p . 265—267°C/101 k P a (760 Tr). T e m p e r a t u r a topn. 72—74°C. Wydajność: 13—15 g.

5/7-DICHLORO-8-HYDROKSYCHINALDYNA

OH

OH

Odczynniki: kwas mrówkowy 80°/o 8-hydroksychinaldyna chlor siarczyn sodowy, roztwór nasycony wodorotlenek sodowy, roztwór 30°/o benzen siarczan sodowy bezwodny

140 g 11,1 g

300 cm s

140 g 8 0 % k w a s u m r ó w k o w e g o umieszcza się w kolbie pojemności 250 cm s , zaopatrzonej w mieszadło, r u r k ę sięgającą do dna kolby i r u r k ę do o d p r o w a ­ dzania gazów, i nasyca się chlorem do ustalenia stałej m a s y r o z t w o r u . N a ­ stępnie w roztworze t y m rozpuszcza się 11,1 g 8 - h y d r o k s y c h i n a l d y n y i p r z e ­ puszcza się chlor do p r z y r o s t u m a s y o 3 g. Z kolei mieszając, w p r o w a d z a się porcjami n a s y c o n y roztwór siarczynu sodowego do reakcji ujemnej w e d ł u g p a p i e r k a jodoskrobiowego i zobojętnia się 3 0 % r o z t w o r e m w o d o r o t l e n k u so­ dowego do p H 7. Całość e k s t r a h u j e się b e n z e n e m (3 X 100 cm s ). Wyciąg b e n ­ zenowy, po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodowym, zagęszcza się w w y ­ p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość t w o r z y 5,7-dichloro-8-hydroksychinaldynę. Wydajność: 12—13 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 110—111°C. * Aldehyd krotonowy można otrzymać wg przepisu: A. J. Vogel: Preparatyka organiczna, WNT, Warszawa 1964, str. 466. 88

MLECZAN 2-ETOKSY-6.9-DIAMINOAKRYDYNY (MLECZAN ETAKRYDYNY) 2-CHLORO-4-NITROTOLUEN

Odczynniki: p-nitrotoluen trójchlorek antymonu bezwodny benzen wodorotlenek sodowy, roztwór 5°/e chlor z butli

100 g 5g 300 cm33 50 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 500 cm3, zaopatrzonej w rurkę do wpro­ wadzania chloru, mieszadło na szlif lub uszczelnione zamknięciem rtęciowym oraz termometr, umieszcza się 100 g p-nitrotoluenu i dodaje 5 g bezwodnego trójchlorku antymonu. Całość ogrzewa się na łaźni wodnej, mieszając, do temp. 65—75°C, po czym wprowadza się osuszony kwasem siarkowym chlor do przyrostu masy reakcyjnej o 52 g. Z kolei dodaje się 100 cm3 wody i w temp. 40°C zawartość kolby miesza się przez 15 minut, a następnie prze­ nosi do rozdzielacza i ekstrahuje ciepłym benzenem (3 X 100 cm3). W celu oddzielenia osadu tlenochlorku antymonu wyciąg benzenowy sączy się przez sączek ze szkła spiekanego. Przesącz przemywa się 5% roztworem wodoro­ tlenku sodowego (50 cm') oraz wodą (50 cm3), po czym suszy się nad chlor­ kiem wapniowym. Po oddestylowaniu benzenu pozostałość poddaje się frakcjonowanej desty­ lacji z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w temp257—260°C/101 kPa (760 Tr). Wydajność: ok. 120 g. Właściwości. Temperatura topn. 62—64°C.

KWAS 2-CHLORO-4-NITROBENZOESOWY COOH K 2 C r 2 0 7 + 4H 2 S0 4

N0 2

+

Ci' 2 (S0 4 ) 3 + K,SO„ + 5H 2 C

N0 2

Odczynniki: 2-chloro-4-nitrotoluen dwuchromian Dotasowy kwas siarkowy 85°/o wodorowęglan sodowy, roztwór 5°/o 6 kwas solny 10 /o

77 g 140 g 540 g 360 g ok. 100 cm1 8£'

W kolbie trójszyjnej pojemności 3 dm 8 , zaopatrzonej w mieszadło i t e r m o ­ metr, umieszcza się 77 g 2-chloro-4-nitrotoluenu i dodaje 540 g 8 5 % k w a s u siarkowego. Do zawartości kolby, mieszając w p r o w a d z a się m a ł y m i porcjami 140 g d w u c h r o m i a n u potasowego. Po dodaniu pierwszej porcji t e m p e r a t u r a mieszaniny reakcyjnej podnosi się do 65—70°C. D o d a w a n i e n a s t ę p n y c h por­ cji d w u c h r o m i a n u potasowego należy tak regulować, a b y u t r z y m a ć wspo­ mnianą t e m p e r a t u r ę . Po dodaniu d w u c h r o m i a n u potasowego całość miesza się w ciągu godziny, a następnie rozcieńcza podwójną objętością w o d y i są­ czy. Osad przemywa się wodą, po czym rozpuszcza w 360 cm 3 5 % ciepłego (ok. 50°C) r o z t w o r u w o d o r o w ę g l a n u sodowego. Nie p r z e r e a g o w a n y 2-chloro-4-nitrotoluen pozostaje w osadzie, a do przesączu przechodzi sól sodowa k w a ­ su 2-chloro-4-nitrobenzoesowego. Przesącz zakwasza się 1 0 % k w a s e m sol­ n y m do odczynu kwaśnego według p a p i e r k a Kongo. Wydzielony k w a s 2-chloro-4-nitrobenzoesowy sączy się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w su­ szarce próżniowej w t e m p . 40°C. Wydajność: 36,5 g. Właściwości. Długie, białe igły o t e m p . topn. 136—137°C.

KWAS N (4-ETOKSYFENYLO)-4-NITROANTRANILOWY

Odczynniki

kwas 2-chloro-4-nitruben/.oesowy p-fenetydyna węglan potasowy miedź sproszkowana wodorotlenek potaso\>. _\ roztwór 28
36 g 25 g 31,5 g 0,5 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się 140 cm 3 wody, 36 g k w a s u 2-chloro-4-nitrobenzoesowego, 25 g świeżo destylowanej p-fenetydyny, 31,5 g w ę ­ glanu potasowego i 0,5 g sproszkowanej miedzi. Mieszaninę reakcyjną, m i e ­ szając, ogrzewa się na łaźni olejowej w t e m p . 105°C w ciągu 5 godzin. Po zakończeniu reakcji i ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej dodaje się ok. 35 cm 3 2 8 % roztworu w o d o r o t l e n k u potasowego. Wydzielają się k r y s z t a ­ ły soli potasowej k w a s u N-(4-etoksyfenylo)-4-nitroantranilowego o z a b a r ­ wieniu fioletowym. Osad soli potasowej sączy się na lejku sitowym i w ce­ lu oczyszczenia ropuszcza się w 1 dm 3 gorącej w o d y . Roztwór sączy się na gorąco (ewentualnie z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o ) , a do przesą­ czu dodaje się stężony kwas solny do odczynu kwaśnego w e d ł u g p a p i e r k a Kongo. Wydziela się żółty osad k w a s u N-(4-etoksyfenylo)-4-nitroantranilowego, k t ó r y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a wodą i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 44,5 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 227—229°C. 90

2-ETOKSY-6-NITRO-9-CHLOROAKRYDYNA

COOH

OC,H 5

OCH,

POCIi

o2i\r

+ 2HC! +HPOj 0,N-

Nh'

Odczynniki. kwas N-(4-etoksyfenylo)-4-nitroantranilowy tlenochlorek fosforu dichloroetan wodorotlenek potasowy, roztwór etanolowy 50'e benzen etanol

44 g 45 g 150 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się 44 g k w a s u N-(4-etoksyfenylo)-4-nitroantranilowego, 45 g tlenochlorku fosforu i 150 g dichloroetanu. Całość, mieszając, ogrzewa się w łagodnym w r z e n i u przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji i ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej zawartość kolby w l e w a się cienkim s t r u m i e n i e m do 300 g rozdrobnionego lodu. Wy­ dzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a 5 % etanolowym roztworem w o d o r o t l e n k u potasowego, aż przesącz stanie się bez­ b a r w n y . Następnie osad p r z e m y w a się kilkunastoma cm 3 etanolu i 2-krotnie gorącą wodą. Wydajność: po krystalizacji z benzenu i wysuszeniu w eksykatorze próżnio­ wym n a d chlorkiem w a p n i o w y m i parafiną 43 g. Właściwości. Żółte k r y s z t a ł y o t e m p . topn. 187—188°C.

2-ETOKSY-6-NITRO-9-AMINOAKRYDYNA

OC,H 5 + NH,

0,N

0,N

Odczynniki: 2-etoksy-6-nitro-9-chloroakrydyna fenol amoniak, roztwór etanolowy 10°/o benzen etanol

44 g 23,5 g 235 g ok. 18 cm31 45 cm

W autoklawie z mieszadłem pojemności 0,5 dm 3 (ciśnienie 30 390 h P a — 30 atm) umieszcza się 44 g 2-etoksy-6-nitro-9-chloroakrydyny, 23,5 g fenolu i 235 g 10°/o etanolowego r o z t w o r u a m o n i a k u . A u t o k l a w ogrzewa się w ciągu 2,5 godziny w t e m p . 130°C, ciśnienie ok. 20 260 h P a (20 atm). Po oziębieniu masę poreakcyjną sączy się i kryształy p r z e m y w a benzenem, a n a s t ę p n i e 91

etanolem, po czym suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m n a d chlorkiem w a p n i o ­ wym. Wydajność: 30,8 g. Właściwości. Czerwone k r y s z t a ł y o t e m p . topn. 310°C.

2-ETOKSY-6.9-DIAMINOAKRYDYNA NH 2

NH I C

.OC2Hs

OC2H5 + 3Fe + 4H 2 0

02N

sy

^

H2N

+ 3Fe(OH)r_

^

Odczynniki: 2-etoksy-6-niU'o-9-aminoakrydyna 15 g opiłki żelazne 75 g 9 kwas solny stężony 13 cm wodorotlenek potasowy, roztwór 5"/o W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się 520 cm 3 wody, 15 g 2-etoksy-6-nitro-9-aminoa k r y d y n y , 13 cm 3 stężonego k w a s u solnego, 75 g opiłków żelaznych i kilka k r y s z t a ł ó w azotanu potasowego. Całość, mieszając, ogrzewa się w ciągu 1,5 go­ dziny na wrzącej łaźni w o d n e j . N a s t ę p n i e mieszaninę poreakcyjną sączy się na gorąco i osad p r z e m y w a 15 cm 3 ciepłej wody. Przesącz zakwasza się stężo­ n y m k w a s e m solnym, a po ochłodzeniu w y p a d a osad chlorowodorku 2-etoksy- 6 , 9 - d i a m i n o a k r y d y n y . Osad ten odsącza się i rozpuszcza w ok. 300 cm 3 g o ­ rącej w o d y . Z wodnego roztworu, po zalkalizowaniu 5 % r o z t w o r e m wodorolenku potasowego, wydziela się zasada. 2-Etoksy-6,9-diaminoakrydynę oczy­ szcza się przez krystalizację z wrzącej wody, do k t ó r e j uprzednio d o d a n o 0.5 g wodorosiarczynu sodowego oraz węgiel a k t y w o w a n y . Do gorącego przesączu dodaje się kilka cm 3 5°/o r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u potasowego i po ochłodzeniu wydziela się zasada w postaci żółtego osadu. Wydajność: po odsączeniu na sączku ze szkła spiekanego i wysuszeniu w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m nad chlorkiem w a p n i o w y m 10 g czystego związku. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. zasady 122°C; t e m p . topn. chlorowodorku 300 C C.

MLECZAN 2-ETOKSY-6.9-DIAMINOAKRYDYNY NH2 OC 2 H 5

CH 3 -<-

H 2 N'

CH(OH) COOH

NH, .OC-K

CH 3 CH(OH)

H2N

92

COO-

Odczynniki: 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyna kwas mlekowy 40% etanol 95°

10 g 10 g 70 cm*

W kolbie okrągłodennej pojemności 250 cm5 rozpuszcza się w temperaturze pokojowej 10 g 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyny w 60 cm3 95° etanolu, po czym dodaje 10 g 40% roztworu kwasu mlekowego. Mieszaninę pozostawia się na kilka godzin. Wydzielają się zielonożółte kryształy, które odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa 10 cm8 etanolu i suszy w suszarce w temp. 50CC. Wydajność: 11,4 g mleczanu 2-etoksy-6,9-diaminoakrydyny. Właściwości. Zielonożółte kryształy, rozpuszczalne w 50 cz. zimnej i 9 cz. wrzącej wody oraz w 100 cz. wrzącego etanolu. Temperatura topn. 235°C

2J2-BIS-(p-CHLOROFENYLO)-1ł1J 1-TRICHLOROETAN (DDT) W czasie kondensacji chlorobenzenu z wodzianem chloralu powstaje oprócz 2,2-bis-(p-chlorofenylo)-l,l,l-trichloroetanu również 2,2-bis-(o-chlorofenylo)-l, 1,1-trichloroetan oraz wiele innych produktów ubocznych. Działanie owadobójcze wykazuje głównie izomer p, p': -CH(OH)! + / ^ C I ^ ^ a ^ /

yCH-
yCl+2H20

Odczynniki: 61 g wodzian chloralu 81 g chlorobenzen kwas siarkowy (gęstość względna 8 630 g 1840 g/dm ) 90 g oleum (20% SOa) wodorowęglan sodowy, roztwór 7% 1 w-propanol ok. 400 cm

W kolbie tró.jszyjnej pojemności 1 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, termo­ metr i chłodnicę zwrotną (zakończoną rurką z chlorkiem wapniowym), umiesz­ cza się 630 g stężonego kwasu siarkowego, 90 g 20°/» oleum, 61 g chloroben­ zenu oraz 61 g wodzianu chloralu. Zawartość kolby miesza się w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę po­ reakcyjną wylewa się cienkim strumieniem na rozdrobniony lód (2,6 kg). Wydzielony lepki osad odsącza się na lejku sitowym i przemywa zimną wodą. W celu usunięcia zaokludowanego na osadzie kwasu siarkowego osad prze­ nosi się do zlewki zawierającej 900 cm3 gorącej wody i dokładnie miesza. DDT ulega stopieniu. Wodę usuwa się przez dekantację. Czynność tę po­ wtarza się 2-krotnie. Pod koniec osad przemywa się nasyconym roztworem -wodorowęglanu sodowego do odczynu obojętnego według papierka lakmuso­ wego. Surowy 2,2-bis-(p-chlorofenylo)-l, 1,1-trichloroetan odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa wodą. Po wysuszeniu w suszarce w temp. 50—60°C otrzymuje się ok. 80 g surowego produktu. 93

W celu usunięcia związków ubocznych należy przeprowadzić krystalizację z n-propanolu (ok. 400 cm'). Wydajność: 45 g czystego związku. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 108°C. Związek o zapachu a r o m a t y c z n y m . Łatwo rozpuszcza się w acetonie, t r u d n i e j w etanolu, p r a k t y c z n i e nieroz­ puszczalny jest w wodzie.

KWAS NIKOTYNOWY -CH, +

COOK

2KMnO<

+ 2KOH + 2MnO, + H , 0

'N

COOK

COOH

HCi

+

KCI

Odczynniki: |3-pikolina (temp. wrz. 144°C; nD2° = 1,5058) nadmanganian potasowy (spro­ szkowany) kwas solny stężony

50 g 410 g 1 120 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 2 dra 8 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się 90 g (3-pikoliny. Następnie dodaje się 900 cm 3 w o d y i ogrzewa na łaźni w o d n e j do t e m p . 70°C. Do zawartości kolby, mieszając, w ciągu 4 godzin w p r o w a d z a >ię porcjami 410 g n a d m a n g a n i a n u potasowego. W toku dodawania n a d m a n g a n i a n u pod­ nosi się powoli t e m p e r a t u r ę do 90°C. Po odbarwieniu ostatniej porcji n a d ­ m a n g a n i a n u mieszaninę poreakcyjną sączy się na gorąco przez lejek sitowy. Pozostały na lejku osad d w u t l e n k u m a n g a n u p r z e m y w a się gorącą wodą (4X400 cm 3 ). Z e b r a n y przesącz zagęszcza się w w y p a r c e o b r o t o w e j do objętości ok. 1100 cm 3 i doprowadza stężonym k w a s e m solnym do pH 3,5 (specjalne p a ­ pierki w s k a ź n i k o w e ,,Merck"). Zużywa się ok. 120 cm s stężonego k w a s u sol­ nego. Następnego dnia odsącza się wydzielony osad kwasu nikotynowego i p r z e m y w a zimną wodą (3X40 cm s ). Osad suszy się w t e m p . 100°C w suszarce. Przesącz zagęszcza sle do obję­ tości 600 cm 3 i pozostawia w celu powolnej krystalizacji do nantępnego dnia w t e m p . 5°C. Po odsączeniu osadu, przemyciu wodą i wysuszeniu uzyskuje się drugi r z u t surowego k w a s u nikotynowego, zanieczyszczonego małą ilością chlorku p o t a ­ sowego. Łączna wydajność k w a s u nikotynowego wynosi 90 g. W celu oczyszczenia obydwa r z u t y surowego k w a s u łączy sie i krystalizuje z wrzącej w o d y . Wydajność: 62 g czystego k w a s u n i k o t y n o w e g o . Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 235°C. 94

AMID KWASU NIKOTYNOWEGO (WITAMINA PP) ESTER ETYLOWY KWASU NIKOTYNOWEGO r^V

C O O H

^J)

H 2 S0 4 ^VCOOC,H +C2H5OHi^^j}

Odczynniki kwas nikotynowy etanol bezwodny kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) węglan sodowy krystaliczny chlorek sodowy eter

61,5 g 600 cm3 :S0 cm' 150 g 750 cm 3

W kolbie pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpie­ czoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) , umieszcza się 61,5 g k w a s u n i k o t y n o ­ wego zawieszonego w 600 cm 3 bezwodnego etanolu. N a s t ę p n i e dodaje się 30 c m ' stężonego k w a s u siarkowego. Po dodaniu k w a s u w y t r ą c a się biały osad siarczanu k w a s u nikotynowego. Zawartość kolby ogrzewa się w łagod­ n y m w r z e n i u w ciągu 10 godzin. N a s t ę p n i e oddestylowuje się ok. 500 c m ' etanolu, a pozostałość chłodzi się do t e m p . 0°C, dodaje ok. 250 g lodu, po czym zobojętnia się oziębionym do t e m p . 0°C r o z t w o r e m 4 0 % w ę g l a n u so­ dowego. Następnie wysala się chlorkiem sodowym (150 g) i e k s t r a h u j e e t e ­ r e m (3X250 cm 8 ). Wyciągi e t e r o w e suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodo­ w y m , a po oddestylowaniu rozpuszczalnika ester destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w temp. 107—i08°C/2.27 kPa (17 Tr). Wydajność: 45 g. Właściwości. B e z b a r w n a ciecz o t e m p . w r z . 223—224°C lub 107—108°C/ /2.27 k p a (27 Tr); n D 2 ° = 1,5034. Rozpuszcza się w wodzie, etanolu, eterze benzenie i ligroinie.

AMID KWASU NIKOTYNOWEGO /^\-COOC2Hs

N Odczynniki: ester etylowy kwasu nikotynowego amoniak 30°/n etanol bezwodny eter bezwodny

30 g 250 cm 33 50 cm

W butelce z korkiem n a szlif pojemności 0,5 dm* umieszcza się JO g estru etylowego k w a s u n i k o t y n o w e g o oraz 25C c m ! 3 0 % a m o n i a k u . Mieszaninę r e ­ akcyjną w y t r z ą s a się na t r z ę s a w c e przez 2 godziny. N a s t ę p n i e oddesiylowuje 95:

dię pod zmniejszonym ciśnieniem nie przereagowany amoniak, etanol i wodę. Pozostałość rozpuszcza się w 50 cm3 bezwodnego etanolu i dodaje równą ilcść bezwodnego eteru, po czym wstawia do lodówki. Wydzielony amid od­ sącza się na lejku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 15 g surowego produktu o temp. topn. 120—123°C. W celu oczyszczenia amid kwasu nikotynowego krystalizuje się z benzenu. Właściwości. Temperatura topnienia czystego związku 129—130°C. Biały, krystaliczny proszek, prawie bez zapachu, o gorzkim smaku. Łatwo rozpuszcza się w wodzie i etanolu, trudno w eterze.

N-HYDROKSYMETYLOAMID KWASU NIKOTYNOWEGO (CHOLAMID) CONH,

a

CH,0

CONHCH2OH

-N'

Odczynniki: amid kwasu nikotynowego

U g 3 9 cm 0,9 g

formalina 37°'<J

węglan sodowy bezwodny etanol

W kolbie pojemności 100 cm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 11 g amidu kwasu nikotynowego w 35 cm3 wody, dodaje 9 cm3 37% for­ maliny oraz 0,9 g węglanu sodowego bezwodnego. Całość ogrzewa się na łaźni wodnej w łagodnym wrzeniu przez 1,5 godziny. Następnego dnia od­ sącza się wydzielony osad, przemywa kilkoma cm8 zimnej wody. Surowy produkt oczyszcza się przez krystalizację z etanolu. Wydajność: ok. 9 g N-hydroksymetyloamidu kwasu nikotynowego po wy­ duszeniu w eksykatorze próżniowym nad CaCh i P2O5. Właściwości. Temp. topn. 145—148°C. Związek rozpuszczalny w wodzie.

DIETYLOAMID KWASU NIKOTYNOWEGO (NIKETAMID, CARDIAMIDUM) r^jpCOOH

l^^coo

NH(C2H5)Zr

I /C2H5 I. X , H ,

96

Q POCI,

H

coo H

&

C2H5

CON(C2Hs)2

O

Odczynniki: kwas nikotynowy dietyloamina bezwodna tlenochlorek fosforowy toluen wodorotlenek sodowy, roztwór 40°/o węglan potasowy bezwodny

12,3 g 14,6 g 15,3 g 3 ok. 200 cm 20 cm 3

W kolbie trójszyjnej n a szlif pojemności 500 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę i w k r a p l a c z , zawiesza się 12,3 g k w a s u nikotynowego w 100 cm 8 tolue­ nu. W celu usunięcia wilgoci z a w a r t e j w k w a s i e n i k o t y n o w y m oddestylowuje się ok. 50 cm 3 toluenu. Do pozostałości, po ochłodzeniu do t e m p . ok. 20°C, mie­ szając, w k r a p l a się roztwór t o l u e n o w y dietyloaminy (7,3 g dietyloaminy w 50 cm 3 toluenu) w ciągu 15 m i n u t . Następnie, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę mieszaniny r e a k c y j n e j w g r a n i c a c h 20—30°C, w p r o w a d z a się tlenochlorek fosforowy w ilości 15,3 g i dodaje się drugą porcję toluenowego r o z t w o r u dietyloaminy (7,3 g dietyloaminy w 50 cm 3 toluenu). Zawartość kolby ogrze­ wa się w łagodnym w r z e n i u na łaźni olejowej w ciągu 7 godzin. Mieszaninę poreakcyjną w y t r z ą s a się w rozdzielaczu z 20 cm 3 40°/o r o z t w o r u w o d o r o ­ t l e n k u sodowego. Po oddzieleniu w a r s t w y toluenowej suszy się ją bezwod­ n y m w ę g l a n e m p o t a s o w y m i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpusz­ czalnik, a pozostałość w kolbie destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 149°C/0,667 k P a (5 Tr) lub 175°C/3,3 k P a (25 Tr). Wydajność: 16 g. Właściwości. Gęsta oleista ciecz, rozpuszczalna w wodzie i rozpuszczalni­ kach organicznych.

HYDRAZYD KWASU NIKOTYNOWEGO KWAS IZONIKOTYNOWY COOK

Odczynniki: Y-pikolina (temp. wrz. 145°C; n D 20 = 1,5069) nadmanganian potasowy sproszkowany kwas solny stężony 7 — Preparatyka środków...

90 g 410 g 3 110 cm 97

90 g y-pikoliny utlenia się w sposób analogiczny, jak podano przy otrzy­ mywaniu kwasu nikotynowego. Przesącz i wodę z przemywania osadu zagęszcza się w wyparce obrotowej do objętości 1300 cm8. Następnie dodaje się stężonego kwasu solnego do pH 3,6 (specjalne papierki wskaźnikowe „Merck"). Wydzielony surowy kwas izonikotynowy odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i po przemyciu suszy w temp. 100°C. Po zagęszczeniu przesączu i wody z przemycia uzyskuje się drugi rzut kryształów kwasu izonikotynowego. Łączna wydajność suro­ wego produktu wynosi 82 g. Surowy kwas izonikotynowy rozpuszcza się we wrzącej wodzie (ok. 2,4 dm') i zostawia do powolnej krystalizacji. Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w temp. 100°C 55 g czystego związku. Właściwości. Temperatura topn. 311°C (w zatopionej kapilarze). ESTER ETYLOWY KWASU IZONIKOTYNOWEGO COOH

COOC2H5 + C2H5OH

Odczynniki: kwas izonikotynowy kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dms) etanol bezwodny amoniak 25°/o benzen siarczan sodowy bezwodny

HłS

°4-

||

|

+H 2 0

50 g 49,5 cm3 370 cm33 ok. 170 cm3 100 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 750 cm* umieszcza się 370 cm* bezwodnego eta­ nolu i chłodząc z zewnątrz kolbę lodem wkrapla się 49,5 cm3 stężonego kwasu siarkowego. Następnie do etanolowego roztworu kwasu siarkowego dodaje się 50 g kwasu izonikotynowego i zawartość kolby ogrzewa pod chłodnicą zwrotną, zaopatrzoną w rurkę z chlorkiem wapniowym, na łaźni wodnej w słabym wrzeniu przez 5—6 godzin, po czym etanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę poreakcyjną, chłodząc z zewnątrz lo­ dem, alkalizuje się 25% amoniakiem (ok. 175 cm3) do pH 8. Zawartość kolby przenosi się do rozdzielacza, gdzie następuje oddzielenie brunatnej warstwy estru od warstwy wodnej. Warstwę wodną ekstrahuje się benzenem (4X25 cm1) i wyciągi benzenowe łączy się z uprzednio oddzielonym estrem. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym i oddestylowaniu benzenu pozostałość destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frak­ cję wrzącą w temp. 118—119°C/3,3 kPa (25 Tr) lub 84—86°C/0,667 kPa (5 Tr). Wydajność: 50 g. HYDRAZYD KWASU IZONIKOTYNOWEGO CONH-NH 2 —- M

j Ki

+C2HsOH

Odczynniki: ester kwasu izonikotynowego wodzian hydrazyny 80°/»

35 g 146 cm 5

W kolbie stożkowej (na szlif) pojemności 250 cm', z chłodnicą zwrotną, ogrzewa się na łaźni wodnej 35 g estru etylowego kwasu izonikotynowego ze 146 cm 8 8 0 % wodzianu h y d r a z y n y przez 3—4 godziny. P o ostudzeniu mieszaninę poreakcyjną przenosi się do lodówki. Następnego dnia w y d z i e ­ lone kryształy h y d r a z y d u odsącza się na lejku sitowym i krystalizuje z g o ­ rącej wody. P o przesączeniu i ostudzeniu roztwór pozostawia się do n a ­ stępnego dnia w lodówce. Wydzielone kryształy odsącza się, a przesącz z a ­ gęszcza się w w y p a r c e do połowy p i e r w o t n e j objętości i zbiera drugi r z u t kryształów. Oczyszczony h y d r a z y d k w a s u izonikotynowego suszy się w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 23 g. Właściwości. Igły bezbarwne, o s m a k u gryzącym, łatwo rozpuszczalne w wodzie (1 :8), t r u d n i e j w bezwodnym etanolu, bardzo t r u d n o w chlorofor­ mie i eterze. T e m p e r a t u r a topn. 168—170°C.

KWAS FENYLOETYLOBARBITUROWY (FENOBARBITAL, LUMINAL) PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA NITRYL KWASU FENYLOOCTOWEGO*

C 6 H S CH 2 C1 + NaCN - > C0H5CH2CN + NaCl Odczynniki: chlorek benzylu cyjanek sodowy etanol 95°

73 g 31,5 g 3 91 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 500 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a placz i chłodnicę, umieszcza się 31,5 g cyjanku sodowego, rozpuszczonego w 30 cm 3 wody. Mieszając, do kolby w p r o w a d z a się z w k r a p l a c z a 73 g chlorku benzylu w 91 cm 3 etanolu 95°. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w e wrzeniu, mieszając, w ciągu 7 godzin, po czym z łaźni wodnej oddestylowuje się eta­ nol. Po oziębieniu odsącza się wydzielony chlorek sodowy i niewielkie ilości cyjanku sodowego. Osad p r z e m y w a się kilkoma cm 8 etanolu. Z przesączu oddestylowuje się etanol i wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Nitryl k w a s u fenylooctowego destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 135—150°C/5,07 k P a (38 Tr), 102—103°C/1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: ok. 55 g. * W celu wydzielenia izocyjanków otrzymany cyjanek benzylu wytrząsa się przez 5 minut w rozdzielaczu z równą objętością ciepłego (temp. 60°C) 50"/o kwasu siarkowego. Następnie oddzielony cyjanek benzylu przemywa się 5°/o wodorowęgla­ nem sodowym i wodą oraz suszy bezwodnym siarczanem magnezowym. W toku destylacji zbiera się frakcję w opisanych warunkach. 99

ESTER ETYLOWY KWASU FENYLOOCTOWEGO

C6H5CH2CN -r H 2 0 + H2SO4 -

C2H5OH - y C6H5CH2COOC2H5 -

NH4HSO4

Odczynniki: nitryl kwasu fenylooctowego 51 g etanol 95", o 106 cm 3 kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) * 47,5 cm 3 wodorowęglan sodowy, roztwór 10°,'o w nasyconym roztworze chlorku sodowego 25 cm 3 siarczan sodowy bezwodny ok. 4 g Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a placz i chłodnicę zwrotną, w l e w a się 106 cm 3 etanolu. Chłodząc zawartość kolby z zewnątrz lodem i mieszając, w k r a p l a się 47,5 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego. Następnie powoli w p r o w a d z a się 51 g n i t r y l u k w a s u fenylo­ octowego. Zawartość kolby ogrzewa się na łaźni wodnej we wrzeniu przez 8 godzin. Po ostudzeniu do t e m p . 20 °C do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 220 cm 3 wody, miesza się ją przez 15 m i n u t i przenosi do rozdzielacza. Dolną w a r s t w ę — wodno-etanolową, zawierającą wodorosiarczan amonowy, oddziela się. a górną p r z e m y w a najpierw 10°/o roztworem w o d o r o w ę g l a n u •sodowego w nasyconym roztworze chlorku sodowego (ok. 25 cm 3 ), a następnie kilkunastoma cm 3 wody do uzyskania reakcji obojętnej w e d ł u g p a p i e r k a K o n g o . Po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodowym ester etylowy k w a s u fenylooctowego oczyszcza się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera frakcję w* t e m p . 120—125°C/2,67 k P a (20 Tr), 107—110°C/1,87 k P a (14 Tr), 92—94°C/0,4 k P a (3 Tr). Następnie przeprowadza się powtórną de­ stylację. Wydajność: 60 g estru etylowego k w a s u fenylooctowego. Gęstość w z g l ę d n a 1046,2 g/dm 3 , n D 1 9 = 1,4992. " ESTER DIETYLOWY KWASU SZCZAWIOWEGO

COOH COOC2H3. I -t- 2C2H5OH - > I COOH COOC2H5

2H2O

Odczynniki: kwas szczawiowy krystaliczny toluen bezwodny etanol bezwodny

58,5 g ok. 200 cm33 260 cm

Do syntezy estru dietylowego k w a s u szczawiowego niezbędny jest bezwod­ ny k w a s szczawiowy. Odczepienie 2 cząsteczek wody krystalizacyjnej p r o w a ­ dzi się za pomocą toluenu lub przez ogrzewanie sproszkowanego k w a s u szczawiowego w t e m p . 105°C w ciągu 6 godzin. W kolbie pojemności 500 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło (szlif lub z za­ mknięciem rtęciowym), w k r a p l a c z i chłodnicę destylacyjną, umieszcza się 58,5 g sproszkowanego krystalicznego k w a s u szczawiowego i w l e w a 90 cm 3 osuszonego toluenu. W toku ogrzewania na łaźni olejowej destylujący toluen zabiera wodę krystalizacyjną k w a s u szczawiowego. Destylat zbiera się w m i a ­ r o w y m cylindrze lub k a l i b r o w a n e j probówce. W czasie destylacji do kolby 100

wprowadza się z wkraplacza nowe ilości toluenu. Kiedy destylat jest już przezroczysty (tzn. woda krystalizacyjna kwasu szczawiowego została usunię­ ta), pobiera się próbkę kwasu i po wysuszeniu oznacza temperaturę topnie­ nia. Bezwodny kwas szczawiowy topi się w temp. 189°C. Po ukończonym od­ wadnianiu większość toluenu oddestylowuje się pod zwykłym ciśnieniem, a resztki — pod zmniejszonym. Do odwodnionego kwasu szczawiowego dodaje się z wkraplacza 70 cm3 bez­ wodnego etanolu i, mieszając, ogrzewa się zawartość kolby w słabym wrze­ niu pod chłodnicą zwrotną przez 1,5 godziny. Po tym czasie etanol oddesty­ lowuje się, a ubytek uzupełnia świeżym etanolem z wkraplacza. Gdy stęże­ nie destylującego przez chłodnicę etanolu osiągnie 98°, przerywa się doda­ wanie nowych ilości etanolu i oddestylowuje się go z kolby. Powstały ester dietylowy kwasu szczawiowego destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera frakcję w temp. 93—95°C/2,67 kPa (20 Tr) lub pod normalnym ciś­ nieniem w temp. 182—183°C. Przedgon poddaje się powtórnej destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 55 g. ESTER DIETYLOWY KWASU FENYLOMALONOWEGO

H5C2OOCCOOC2H5 C6H5CH0COOC2H5 CeHsCCOOCoHs II H2SO4 CONa COOC2H5

C 2 H 5 .ONa

C6H5CHCOOC2H5

COOC2H5 -CO

CO

HCCeHs

COOC2H5

1 COOC2H5

Odczynniki: sód etanol bezwodny ester etylowy kwasu fenylooctowego ester dietylowy kwasu szczawiowego kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/cm3) eter dietylowy siarczan sodowy bezwodny

9 g 130 cm3 60,5 g 55 g ok.

21 g 60 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm9, zaopatrzonej w mieszadło (z za­ mknięciem rtęciowym lub szlif), chłodnicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 130 cm3 bezwodnego etanolu i wprowadza się pocięty drut lub skrawki sodu (9 g). Chłodnica zwrotna zaopatrzona jest w rurkę z chlorkiem wap­ niowym. Po przereagowaniu sodu i ochłodzeniu zawartości kolby do tempera­ tury pokojowej, mieszając, wprowadza się z wkraplacza 55 g estru dietylowego kwasu szczawiowego, a następnie 60,5 g estru kwasu fenylooctowe­ go. W ciągu 15—20 minut mieszanina reakcyjna krzepnie. Następnego dnia przyrządza się roztwór rozcieńczonego kwasu siarkowego (21 g stężonego kwasu siarkowego w 350 cm3 wody) i, mieszając, wprowadza się go ostroż­ nie do mieszaniny poreakcyjnej. Pod koniec dodawania kwasu siarkowego od­ czyn zawartości kolby powinien być słabo kwaśny według papierka Kongo. 101

Następnie zawartość kolby przenosi się do rozdzielacza. Po rozdzieleniu dol­ ną warstwę, zawierającą ester kwasu szczawiofenyiooctowego, oddziela się, a górną — etanolowo-wodną — ekstrahuje kilkakrotnie eterem (2 X 30 cm3) i łączy z warstwą estru szczawiofenyiooctowego. Po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym eterowy roztwór szczawiofenylooctanu przenosi się do kolby Claisena z nasadką Vigreux i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta­ łość w kolbie ogrzewa się na łaźni olejowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Z chwilą gdy pod ciśnieniem 2,67 kPa (20 Tr) temperatura par osiągnie 80— —95°C, rozpoczyna się wydzielanie tlenku węgla, na co wskazuje podwyż­ szenie ciśnienia i pienienie cieczy. Temperaturę łaźni olejowej podwyższa się powoli do 160°C i kiedy wydzielanie tlenku węgla ustanie, ustala się ciśnie­ nie 2,67 kPa (20 Tr) i zbiera frakcję destylującą w temp. 160—168°C. Przed­ gon poddaje się powtórnej destylacji i zbiera frakcję, jak podano wyżej. Wydajność: 63 g. Właściwości. Czysty ester dietylowy kwasu fenylomalonowego wrze w temp. 168°C/2,67 kPa (20 Tr). Temperatura krzepnięcia 17°C. ESTER DIETYLOWY KWASU FENYLOETYLOMALONOWEGO H5C6

\

COOC 2 H 5 X

+ CHsBr + CjHjONa—~

H

COOC2Hs HSQ

^

COOC 2 H s

\ / H5C2

+ NaBr+QH5OH COOC2Hs

Odczynniki: etanol bezwodny

125 cm'

ester dietylowy kwa^u

fenylomalonowego (świeio destylowany) bromek etylu (oziębiony do —15*C) eter siarczan sodowy bezwodny sód pokrojony

46,5 g 28 g 90 cm' 5g !

W autoklawie pojemności 0,5 dm umieszcza się 3 25 cm* bezwodnego eta­ nolu i 5 g sodu metalicznego. Po przereagowaniu sodu wprowadza się ester dietylowy kwasu fenylomalonowego w ilości 46,5 g i ochładza zawartość au­ toklawu do temp. 20°C, następnie dodaje się 28 g brcmku etylu. Po dokład­ nym zamknięciu autoklawu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temp. 100— —110CC przez 4 godziny. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się bro­ mek etylu oraz etanol i w celu. rozpuszczenia wytworzonego bromku sodo­ wego dodaje się 50 cm8 wody. Po przeniesieniu ao rozdzielacza oddziela się warrtwę estrową, a warstwę wodną ekstrahuje się eterem (3 X 30 cm"). War­ stwę estrową łączy się z wyciągami eterowymi i Łusjy bezwodnym siarcza­ nem sodowym. Po oddestylowaniu eteru ester d'?Ftyluje się pod zmniejszonym ciśr.iomcm z kolby Claisena z nasadką Vigreux zbiera frakcję wrzącą w temp. 156°C/0,667 kPa (5 Tr). Wydajność: 31,5 g; n D M = 1,495. 102

5-FENYLO-5-ETYLOMALONYLOMOCZN1K H5C6

COOC 2 H 5 C

H,C2

+ CO(NH 2 ) 2 + C2H5ONa COOC 2 H s H5C6 X

CONhL C

/

XO+3C2H5OH-

\

H5C2 H5C6

—-

CONNa

CONHv

\ / C / \ H5C2

/ H5C6

\ CO+HCI—^ / CONNa

CONH

\ / C / \ H5C2

\ CO+NaCI / CONH

Odczynniki: mocznik ester dietylowy kwasu fenyloetylomalonowego etanol bezwodny sód węgiel aktywowany kwas solny (gęstość względna 1190 g/dm8)

26,4 g 58,3 g 250 cm' 10,5 g ok. 65 cm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dm', zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną, zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym, i mieszadło, wlewa się 220 cm3 bezwodnego etanolu, a następnie dodaje drobno pokrojony sód. Kie­ dy sód przereaguje i mieszanina poreakcyjna ochłodzi się do temperatury pokojowej, do kolby, mieszając, wlewa się 58,3 g estru dietylowego kwasu fenyloetylomalonowego i szybko wprowadza wysuszony w temp. 100°C mocz­ nik w ilości 26,4 g. Następnie chłodnicę zwrotną zamienia się na destylacyj­ ną i ogrzewa w słabym wrzeniu tak, aby w ciągu 1 godziny destylowało ok. 30 cm3 etanolu. Po oddestylowaniu ok. 200 cm1 etanolu do kolby wlewa się ostrożnie 175 cm3 wody i zawartość kolby przenosi się do rozdzielacza. Dolna warstwa — wodna — zawiera sól sodową kwasu fenyloetylobarbiturowego, górna — produkty uboczne. Górną warstwę wytrząsa się z 20 cm' wody i wyciąg wodny łączy z uzyskanym uprzednio roztworem soli sodowej. Do roztworu soli sodowej kwasu fenyloetylobarbiturowego, mieszając, do­ daje się kwas solny (ok. 65 cm' stężonego kwasu solnego + 65 cm8 wody) do zupełnego wydzielenia osadu (próbka przesączu przy dalszym dodawaniu roz­ cieńczonego kwasu solnego nie powinna dawać zmętnienia). Po kilku godzi­ nach osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa wodą do zaniku reakcji na obecność chlorków. Surowy związek oczyszcza się przez krystalizację z cieplej wody (temp. 80—85°C) z dodatkiem węgla aktywo­ wanego. Wydajność: po wysuszeniu w suszarce w temp. 50—60°C ok. 26 g kwasu fenyloetylobarbiturowego. Właściwości. Kwas fenyloetylobarbitui owy tworzy biały, krystaliczny pro­ szek, t.-ucino rozpuszczalny w zimnej y/odzie (1:1000), łatwiej w gorącej (1 : 4:>): w etanolu 95° rozpuszcza się 1 : 10, w eterze dietylowym 1 :20. Tem­ peratura topn. 173—174°C. 103

DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA SÓL SODOWA FENYLOCYJANOOCTANU

ETYLOWEGO*

CH 2 CN

Na CN

QH5Ox

c=o + CHsO /

Na V

y

COOQH 5

Odczynniki: toluen (suszony nad sodem) sód metaliczny węglan dietylu cyjanek benzylu

70

-20 6,3 35 32

g g g g

Do r e a k t o r a czteroszyjnego pojemności 0,25 cm 3 , zaopatrzonego w m i e ­ szadło, chłodnicę zwrotną (zakończoną r u r k ą z chlorkiem wapniowym), t e r ­ m o m e t r i wkraplacz, w p r o w a d z a się 70 g toluenu i 6,3 g rozdrobnionego so­ du metalicznego. Całość, energicznie mieszając, ogrzewa się do wrzenia, po czym chłodzi do t e m p . 40°C. Do rozdrobnionego sodu w toluenie, mieszając, w k r a p l a się 35 g węglanu dietylu. Zawartość r e a k t o r a ogrzewa się do t e m p . 70°C. W t y m czasie, mieszając, powoli w k r a p l a się 32 g cyjanku benzylu (należy uważać, by t e m p e r a t u r a mieszaniny r e a k c y j n e j nie przekroczyła 80°C; w razie g w a ł t o w n e g o pienienia p r z e r w a ć ogrzewanie i chłodzić r e a k t o r zimną wodą) **. Następnie ogrzewanie i mieszanie k o n t y n u u j e się przez 2 g o ­ dziny, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę w e w n ą t r z r e a k t o r a w granicach 75—80°C, po czym oddestylowuje się mieszaninę toluenu i etanolu pod zmniejszonym ciśnieniem (ilość zebranego d e s t y l a t u 35—40 g). P o ochłodzeniu do t e m p e r a ­ t u r y pokojowej wydziela się osad soli sodowej octanu fenylocyjanoetylowego. Po odsączeniu osad ten p r z e m y w a się 15—20 cm 8 toluenu i po wysuszeniu używa się go do następnego etapu syntezy. Wydajność: ok. 50 g surowego p r o d u k t u . ESTER ETYLOWY KWASU FENYLOETYLOCYJANOOCTOWEGO

Na CN

X

CN

rv<

C2H5Br

COOC 2 H s

C,HS COOC 2 H s

Odczynniki: metanol bezwodny sól sodowa estru etylowego kwasu fenylocyjanooctowego bromek etylu (oziębiony do — 10°C) kwas siarkowy stężony toluen siarczan magnezowy bezwodny

75 cm3 45 g ok.

25 cm3 0,3 cm33 40 cm

* Podany poniżej etap syntezy należy prowadzić pod wyciągiem. ** W tym etapie pracy należy nałożyć okulary ochronne. 104

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,25 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną, wkraplacz, mieszadło i termometr, wlewa się 75 cm3 bezwodnego meta­ nolu i wprowadza sól sodową estru etylowego kwasu fenylocyjanooctowego. Całość, mieszając, ogrzewa się w temp. 60°C przez 0,5 godziny. Następnie zawartość kolby chłodzi się do temp. 20°C i wkrapla 25 cm3 bromku etylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 6 godzin w łagodnym wrzeniu, sil­ nie ziębiąc chłodnicę zwrotną. Z kolei mieszaninę poreakcyjną chłodzi się do temp. 20°C i, mieszając, stężonym kwasem siarkowym doprowadza się ją do pH 6—6,5. Następnie oddestylowuje się bromek etylu i etanol — początko­ wo pod ciśnieniem atmosferycznym, a pod koniec pod zmniejszonym ciśnie­ niem. Do pozostałości w kolbie wlewa się 40 cm3 toluenu i 40 cm3 wody. Całość przenosi się do rozdzielacza i wytrząsa. Po oddzieleniu warstwę wod­ ną odrzuca się, a warstwę toluenową suszy bezwodnym siarczanem magne­ zowym i z kolby z nasadką Vigreux oddestylowuje się rozpuszczalnik pod ciśnieniem atmosferycznym, a z pozostałości zbiera się frakcję wrzącą w temp. 136—140°C/101 kPa (760 Tr). Wydajność: 33—35 g estru etylowego kwasu fenyloetylocyjanooctowego. 5-FENYLO-5-ETYLOMALONYLOMOCZNIK

CN

C,H 5

NH 2

\ / " C

I

+ COOC 2 H s

CH,ONa

C=NH-HN03

= NH

ŃH2

=NH

H 2 S0 4

=o

H20

Odczynniki: azotan guanidyny sód metaliczny metanol bezwodny ester etylowy kwasu fenyloetylocyjanooctowego kwas solny (gęstość względna 1190 g/dm3) kwas siarkowy 33°/o (47 g stężonego kwasu siarkowe­ go -1- 93 g wody) trichloroetylen (tri)

20 g 3,7 g 70 cm1 27,5 g ok.

4 cm1

75 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym), wkraplacz i termometr, umieszcza się 20 g azotanu guanidyny i roztwór metanolowy metoksylanu sodu (3,7 g pokrajanego sodu metalicznego + 38 cm3 bezwodnego metanolu). Całość ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, mieszając przez 3 godziny. Na­ stępnie zawartość kolby chłodzi się do temp. 25°C i z wkraplacza dodaje 105

27.5 g estru etylowego k w a s u fenyloetylocyjanooctowego. T e m p e r a t u r ę m i e ­ szaniny reakcyjnej podnosi się do 50°C, i mieszając, u t r z y m u j e przez 2 go­ dziny, a następnie oddestylowuje się ok. 40 cm 3 m e t a n o l u i chłodzi do t e m p . 35°C — pozostaje 2,6-diimino-4-okso-5-fenylo-5-etylopirymidyna. Oddzielnie w zlewce przygotowuje się 35 g potłuczonego lodu + 35 cm 3 wody i, mieszając, w p r o w a d z a się surową 2,6-diimino-4-okso-5-fenylo-5-etylopirymidynę, po czym powoli stężonym k w a s e m solnym doprowadza się za­ wartość zlewki do p H 7. Wydzielony osad odsącza się, p r z e m y w a wodą, a n a s t ę p ­ nie zawiesza się w 140 cm 3 3 3 % k w a s u siarkowego w kolbie pojemności 250 cm', zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i t e r m o m e t r . Całość w celu hydrolizy ogrzewa się przez 8 godzin w t e m p . 98°C. Po ochłodzeniu do t e m ­ p e r a t u r y pokojowej osad surowego 5-fenylo-5-etylomalonylomocznika odsą­ cza się i p r z e m y w a wodą. Z kolei osad ten zawiesza się w 75 cm 3 trichloroetylenu i miesza przez 3 godziny. Po odsączeniu osadu zawiesza się go w 350 cm 3 wody, ogrzewa w e w r z e n i u przez godzinę i po ochłodzeniu sączy i p r z e m y w a wodą. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze n a d chlorkiem w a p n i o w y m lub w suszarce 35—38 g czystego 5-fenylo-5-etylomalonylomocznika. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 171—173°C. W e wrzącej wodzie rozpusz­ czalność 1 : 45; w wodzie o temp. 20°C rozpuszcza się bardzo słabo.

IMID KWASU 3-METYLO-3-ETYLOGLUTAROWEGO ESTER ETYLOWY KWASU CYJANOOCTOWEGO * CICHaCOONa + NaCN - > NCCH 2 COONa + NaCl NCCH 2 COONa + HC1 - ^ NCCH2COOH + NaCl NCCH2COOH + C2H 5 OH(H 2 S04) - * NCCH2COOC2H5 + H2O Odczynniki: kwas chlorooctowy węglan sodowy bezwodny cyjanek sodowy kwas solny (gęstość względna 1150 g/dm3) etanol bezwodny kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) węglan sodowy, roztwór nasycony benzen

236 g 135 g 138 g 305 cm3s 1 dm 5 cm 3 + 1,5 cm3 200 cm'

W kolbie stożkowej pojemności 2,5 dm* z mieszadłem rozpuszcza się 236 g kwasu chlorooctowego w 336 cm s wody. Po ogrzaniu do t e m p . 50°C roztwór •zobojętnia się 135 g w ę g l a n u sodowego, a n a s t ę p n i e studzi do t e m p e r a t u r y pokojowej. Jednocześnie w kolbie stożkowej pojemności 750 cm 8 rozpuszcza się na ciepło (w t e m p . 55°C) 138 g cyjanku sodowego w 350 c m ' wody, po czym chłodzi wodą do t e m p e r a t u r y pokojowej. Do r o z t w o r u chlorooctanu sodu Czynność naluży wykonywać pod wyciągiem. 106

wprowadza się ostrożnie, mechanicznie mieszając, roztwór cyjanku sodowe­ go. Temperatura mieszaniny reakcyjnej nie powinna przekroczyć 95°C. Po dodaniu cyjanku sodowego zawartość kolby miesza się jeszcze 5 minut, a na­ stępnie ogrzewa we wrzeniu w ciągu 5 minut. Po zakończeniu reakcji i szyb­ kim ochłodzeniu kolby do temperatury pokojowej, mieszając, wprowadza się 305 cm3 kwasu solnego. Roztwór kwasu cyjanooctowego przenosi się następ­ nie do kolby Claisena i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem ok. 2,67 kPa (20 Tr) w temp. 50—60°C. Do pozostałej w kolbie gęstej cieczy dodaje się 270 cm3 bezwodnego eta­ nolu. Wydzielony osad chlorku sodowego odsącza się na sączku ze szkła spie­ kanego i przemywa 2-krotnie 100 cm3 bezwodnego etanolu. W celu usunię­ cia resztek wody połączone przesącze etanolowe zagęszcza się pod zmniej­ szonym ciśnieniem, a następnie do pozostałości w kolbie dodaje się 280 cm' bezwodnego etanolu i 5 cm3 stężonego kwasu siarkowego i ogrzewa pod chłodnicą zwrotną w ciągu 3 godzin. Z kolei etanol oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałej w kolbie cieczy dodaje się 150 cm' bezwodnego etanolu oraz 1,5 cm3 stężonego kwasu siarkowego i etanol po­ nownie oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały w kolbie ester po ostudzeniu zobojętnia się nasyconym roztworem węglanu sodowego i przenosi do rozdzielacza. Oddzieloną warstwę estru zlewa się do kolby stoż­ kowej, a pozostałą warstwę wodną ekstrahuje się 2-krotnie po 100 cm3 ben­ zenu. Surowy cyjanooctan etylu łączy się z wyciągami benzenowymi i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. Po odsączeniu siarczanu sodowego i odde­ stylowaniu z przesączu benzenu pozostałość destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera frakcję w temp. 122°C/5,60 kPa (42 Tr) lub 97—98°C/2,13 kPa (16 Tr). Wydajność: ok. 200 g.

IMID KWASU 2.4-DICYJANO-3-METYLO-3-ETYLOGLUTAROWEGO CN o „CH-C

HSC 2CNCH,COOC2H5

3 NHj

-

V H5C2

)NH \H-C^ \0 CN

Odczynniki: cyjanooctan etylu metyloetyloketon amoniak, roztwór 10°/o ełanolowy etanol bezwodny

133 g 36 g 225 cm3 (etanol bezwodny)

Do kolby stożkowej pojemności 1 dit.' wlewa się 36 g świeżo destylowa­ nego metyloetylcketonu, 133 g świeżo destylowanego cyjanooctaia etylu i 225 cm3 10% etanjiowogo roztwórJ amoniaku. Mieszaninę pozostania się przez 2 doby w lodówce w temperaturze ok. — 3°C, w szczelnie zamkniętej kolbie stożkowej. W tym czasie tworzy się jasnokremowy osad imidu, lz.v. sól Guarescha. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spie;: ir.ego i przemywa kilkudziesięcioma cm8 bezwodnego etanolu, a następnie suszy w eksykatorze próżniowym nad kwasem fiarkowym. 107

Wydajność: 83—85 g kryształów pierwszego rzutu. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 192°C. Z ługów pokrystalicznych po za­ gęszczeniu można uzyskać jeszcze ok. 5 g imidu o niższej t e m p e r a t u r z e top­ nienia.

KWAS 3-METYLO-3-ETYLOGLUTAROWY H,C

CH(CN)-CO \

H,C

/ C

\

\

/

, , r- /

HsC2 Odczynniki:

H20 NH

H

2SO<

CH(CN)-CO

imid kwasu 2,4-dicyjano-3-metylo-3-etylo-glutarowego kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g'dm s ) węgiel aktywowany

CH2COOH \

*-

/ C

/

H5C2

\

CH2COOH

56 g 113 cm3 0,5 g

W kolbie stożkowej pojemności 0.5 dm 3 rozpuszcza się 56 g imidu kwasu: 2.4-dicyjano-3-metylo-3-etyloglutarowego w 113 cm 3 stężonego kwasu siar­ kowego i pozostawia bez przykrycia na 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną w y ­ lewa się ostrożnie do 125 cm 3 w o d y i ogrzewa w łagodnym wrzeniu przez 10 godzin pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę poreakcyjną w s t a w i a się na 24 godziny do lodówki. Wydzielony osad k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a zimną wodą i suszy w t e m p . ok. 50°C w suszarce. Wydajność: ok. 40 g surowego k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego. W celu dalszego oczyszczenia s u r o w y p r o d u k t krystalizuje się z gorącej wody z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o i ponownie suszy w suszarce w t e m p . ok. 50°C. Wydajność: ok. 38 g czystego k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 75—76°C.

BEZWODNIK KWASU 3-METYLO-3-ETYLOGLUTAROWEGO H3C

CH,COOH \

/

(CH3CO)20

\_

H5C2

•- •

-

H3C CH,-CC> V / V

—^-

CH2COOH

yj

L.

H5CZ

CH 2 -CO

Odczynniki: kwas 3-metylo-3-etylogIutarowy bezwodnik octowy

35 g 140 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 umieszcza się 35 g k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego i 140 g bezwodnika octowego. W jednej szyjce kolby umieszcza się t e r m o m e t r w ten sposób, aby zbiornik z rtęcią z a n u r z o n y był w mieszaninie r e a k c y j n e j . Na drugi otwór kolby nasadza się chłodnicę Liebiga i zawartość kolby destyluje się długo, aż t e m p e r a t u r a mieszaniny r e a k ­ cyjnej osiągnie 175°C. Gorącą jeszcze zawartość kolby przelewa się do k o l b y 108

Claisena z nasadką V i g r e u x i poddaje frakcjonowanej destylacji. Bezwodnik k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego przechodzi w t e m p . 157°C73,07 kPa (23 Tr). W celu lepszego oczyszczenia bezwodnika poddaje się go p o w t ó r n e j •destylacji frakcjonowanej. Wydajność: ok. 29 g bezwodnika k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego.

IMID KWASU 3-METYLO-3-ETYLOGLUTAROWEGO H3C

CH 2 -OD

X

V HSC2

CO(NH

o

H3C

^

CH,~CO

V

CH 2 —CO

HSC2

\ H CH 2 —CO

Odczynniki: bezwodnik kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego mocznik chloroform

27,5 g 21,15 g ok. 80 cm3

W kolbie pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i t e r m o m e t r , umiesz­ cza się 27,5 g bezwodnika k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego oraz 21,15 g mocz­ n i k a . Zawartość kolby ogrzewa się n a łaźni elektrycznej lub olejowej w t e m p . 200°C w ciągu 45 m i n u t (aż zacznie tworzyć się osad). Następnie kolbę z m i e ­ szaniną poreakcyjną pozostawia się do ostygnięcia. Z wydzielonego osadu e k s t r a h u j e się imid k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego za pomocą 80 cm 3 chloroformu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika z wyciągu chloroformowego wydziela się s u r o w y imid k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego. W celu oczysz­ czenia krystalizuje się s u r o w y imid z 10-krotnej ilości gorącej wody, e w e n ­ tualnie z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o . Wydajność: ok. 15 g imidu k w a s u 3-metylo-3-etyloglutarowego. Właściwości. Białe, błyszczące płatki, t r u d n o rozpuszczalne w zimnej, łat­ w i e j w ciepłej wodzie; dość łatwo rozpuszczalne w rozpuszczalnikach orga­ nicznych. T e m p e r a t u r a topn. 123°C.

5-FENYLO-5-ETYLOHEKSAHYDROPIRYMIDYNO-4.6-DION KWAS FENYLOETYLOMALONOWY H5C2

COOC 2 Hs

V

,

? KOH

)

/ \ _ flHCI HSC6 COOC2Hs

H50,

>

V

/ H5C6

COOH \

+ 2C2HjOH COOH

Odczynniki: ester dietylowy kwasu fenyloetylomalonowego (patrz str. 102) wodorotlenek potasowy, roztwór 50"/o kwas solny 25°/o

101 g 119 g 70 cm3 109

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dms, zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz i termometr, odważa się 101 g estru dietylowego kwasu fenyloetylomalonowego, po czym, mieszając, z wkraplacza wprowadza się 119 g 50% roz­ tworu wodorotlenku potasowego, utrzymując w tym czasie temp. 25—30°C. Po dodaniu roztworu wodorotlenku potasowego zawartość kolby miesza się przez 12 godzin. Wydzieloną sól potasową kwasu fenyloetylomalonowego od­ sącza się na sączku ze szkła spiekanego, a przesącz zagęszcza pod zmniejszo­ nym ciśnieniem i uzyskuje się następne rzuty wspomnianej soli. Łączna wy­ dajność soli potasowej po wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem wap­ niowym wynosi ok. 70 g. Sód potasową kwasu fenyloetylomalonowego rozpuszcza się w najmniejszej ilości wody i intensywnie mieszając wprowadza się 2 5 % kwas solny do od­ czynu kwaśnego według papierka Kongo (ok. 70 cm8). W toku dodawania kwasu solnego temperatura mieszaniny reakcyjnej nie powinna przekraczać 30°C. Wydzielony osad kwasu fenyloetylomalonowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa wodą do zaniku reakcji na obecność jonów chlorkowych. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem wapniowym otrzy­ muje się 64 g kwasu fenyloetylomalonowego. WlaściwCści. Temperatura topn. 155°C.

DIAMID KWASU FENYLOETYLOMALONOWEGO H5C2

COOH

V

/ \

H5C6

HSC2 X

HSQ

n

+

Pd

COOH

"

COC! C

X

^„,

POC 3

'

H5C,

»

COCI

V

/

HSC,

HSC2 +

4NH 4 OH

COC!

Odczynniki: kwas fenyloetylomalonowy pięciocblorek fosforu tlenochlorek fosforu amoniak, roztwór 2ó'Vo

\

+ 2POCI 1+ H,0

CO Ci

CONH 2

V HSQ

+2NH4CI+iM10 CONH 2

60 g 131,4 g 89,4 g 300 cm3

W kolbie trójszyjnej (szlif), zaopatrzonej w mieszadło, termometr i chłod­ nicę zwrotną (z rurką z chlorkiem wapniowym), zamienną na destylacyjną, umieszcza się 131,4 g pięciochlorku fosforu i 89,4 g tlenochlorku fosforu. Po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. 15°C, mieszając, dodaje się małymi porcjami 60 g suchego kwasu fenyloetylomalonowego, utrzymując temperatu­ rę mieszaniny reakcyjnej poniżej 30°C. Po godzinnym mieszaniu oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem (w temp. poniżej 70°C) tlenochlorek fosforu. Mieszaninę poreakcyjną, składającą się z dichlorku kwasu fenyloetylomalo­ nowego i niewielkiej ilości tlenochlorku fosforu, dodaje się stopniowo, mie­ szając, do 5-krotnej ilości (ok. 300 cm3) 25% amoniaku. Podczas dodawania należy zawartość dokładnie mieszać; temperatura nie powinna przekraczać 20°C." 110

Wydzielony osad diamidu k w a s u fenyloetylomalonowego odsącza się, prze­ m y w a wodą i suszy w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m Wydajność: 55 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 115—117°C.

5-FENYLO-5-ETYLOHEKSAHYDROPIRYMIDYNO-4,6-DION H5C2

CONH 2

\ H5Q

/

H5C2

\ /

/ C

\

CO—NH

/C

+ HCONH2-

H5C6

CONH2

\

O ^ + NHj + ^ O

CO—NH

Odczynniki: diamid kwasu fenyloetylo­ malonowego formamid

40,7 g 82 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, ter­ m o m e t r i r u r k ę do w y p r o w a d z a n i a amoniaku, umieszcza się 40,7 diamidu k w a s u fenyloetylomalonowego i 82 g formamidu. Zawartość kolby, miesza­ jąc, ogrzewa się na łaźni elektrycznej lub metalowej (stop Woode'a) przez 4 godziny (temp. mieszaniny reakcyjnej 192—195°C). P o ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej do 75°C odsącza się wydzielony 5-fenylo-5-etyloheksahydropirymidyno-4,6~dion i p r z e m y w a ciepłą wodą. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p ­ n i o w y m otrzymuje się 24,5 g surowego 5-fenylo-5-etyloheksahydropirymidyno-4,6-dionu; po przekrystalizowaniu z 8 0 % etanolu (1 cz. dionu na 25 cz etanolu) otrzymuje się 20,5 g czystego związku. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 280—283°C.

5,5-DIFENYLOHYDANTOINA (FENYTOINA, HYDANTOINAL) BENZOINA o II C-H

CN~

Odczynniki: benzaldehyd (świeżo destylowany) cyjanek potasowy etanol 96°

26 g 2,7 g 35 cm + 180 cm3 3

W kolbie pojemności 100 cm 8 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, umieszcza się 26 g benzaldehydu i 35 c m ' etanolu. Następnie dodaje się 2,7 g cyjanku potasowego, rozpuszczonego w 25 cm 3 wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa 111

się w łagodnym wrzeniu przez 0,5 godziny. Po ochłodzeniu całość oziębia się lodem. Wydzieloną surową benzoinę odsącza się, przemywa kilkoma cm3 wo­ dy i suszy w eksykatorze. Wydajność: 21—22 g surowego produktu; po krystalizacji surowego pro­ duktu ze 180 cm3 wrzącego etanolu i oziębieniu otrzymuje się 18 g czystej benzoiny. Właściwości. Temperatura topn. 137°C. BENZYL

Odczynniki: benzoina kwas azotowy (gęstość względna 1400 g/dm3) etanol 96°

45 cm3

W kolbie pojemności 250 cm3, z mieszadłem i chłodnicą zwrotną, umieszcza się 18 g benzoiny i dodaje 90 cm3 stężonego kwasu azotowego. Całość, mie­ szając, ogrzewa się na wrzącej łaźni wodnej aż do zaprzestania wydzielania się tlenków azotu (ok. 2 godzin). Następnie zawartość kolby wylewa się cien­ kim strumieniem, mieszając, do zlewki zawierającej 350 cm3 zimnej wody. W toku mieszania z oleju tworzy się żółty osad benzylu, który po odsącze­ niu na sączku ze szkła spiekanego przemywa się zimną wodą do zaniku reak­ cji na azotany. Surowy produkt krystalizuje się z 45 cm3 etanolu. Wydajność: 17—18 g czystego benzylu. Właściwości. Temperatura topn. 94—96°C. 5,5-DIFENYLOHYDANTOINA o o I! II

c_c

/COO x

112

OH

/ - ^

"0 K+

KOH

/-COO" K*

NH, i i NH,

=o HNL

^,NH

Odczynniki: benzyl potas metaliczny mocznik etanol bezwodny octan sodu wodorotlenek sodowy, roztwór 5"/o węgiel aktywowany dwutlenek węgla

15 g 3 g 7,2 g 300 cm3 3 g

W kolbie dwuszyjnej pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) , poddaje się reakcji 3 g metalicz­ nego potasu w 300 cm 1 bezwodnego etanoiu. Następnie dodaje się 7,2 g mocz­ nika i po jego rozpuszczeniu w p r o w a d z a się 15 g benzylu. Całość ogrzewa się w ł a g o d n y m w r z e n i u przez 0,5 godziny i oddestylowuje się połowę etanolu. Pozostałość w y l e w a się, mieszając, do zlewki zawierającej 1 dm 3 wody, w k t ó r e j uprzednio rozpuszczono 3 g octanu sodu. Po 5 godzinach odsącza się wydzielony p r o d u k t uboczny (4,5-difenyloimidazolidynon-2), a przesącz wysyca się gazowym d w u t l e n k i e m węgla. Wydzielony osad surowej difenyloh y d a n t o i n y odsącza się i suszy w eksykatorze. Wydajność: 12—13 g. W celu oczyszczenia surową difenylohydantoinę rozpuszcza się w 5 % roz­ t w o r z e w o d o r o t l e n k u sodowego, dodaje węgla a k t y w o w a n e g o (3 g), miesza w ciągu 15 m i n u t i sączy przez sączek k a r b o w a n y . Z przesączu, po wysyceniu d w u t l e n k i e m węgla, wydziela się czysta difenylohydantoina, którą odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a wodą i suszy w eksykatorze lub suszarce. Wydajność: 11—12 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 298—300°C. Związek nie rozpuszcza się w wodzie; rozpuszcza się w etanolu 1 : 100.

KWAS o-CHLOROBENZOESOWY CH, ( f

COOK

~V-C!

2KMn0 4

r<^>-CI

COOK

+ KOH + 2MnO, + H,0

COOH Cl + HCI-

+

KCI

-<X

Odczynniki: o-chlorotoluen ** nadmanganian potasowy kwas solny stężony (gęstość względna 1190 g/dm8)

66,( 200 100 cm s

* Związek niezbędny do syntezy chloropromazyny. ** Metoda otrzymywania w: Organikum, VEB. Berlin 1968, str. 522. 8 — Preparatyka środków...

113

W kolbie okrągłodennej trójszyjnej pojemności 3 dm ! , zaopatrzonej w m i e ­ szadło i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 1650 cm 8 wody, 100 g czystego n a d ­ m a n g a n i a n u potasowego i 66,6 g o-chlorotoluenu. Zawartość kolby miesza się i ogrzewa w e w r z e n i u t a k długo, aż zniknie z a b a r w i e n i e n a d m a n g a n i a n u (ok. 2 godzin). N a s t ę p n i e w ciągu 6 godzin, w r ó w n y c h odstępach czasu, do­ daje się porcjami, mieszając i ogrzewając w ł a g o d n y m wrzeniu, po 50 g roz­ drobnionego n a d m a n g a n i a n u potasowego. Z mieszaniny poreakcyjnej z parą wodną oddestylowuje się nie p r z e r e a g o w a n y o-chlorotoluen i odsącza na lej­ ku d w u t l e n e k m a n g a n u , k t ó r y p r z e m y w a się gorącą wodą (2 X 160 cm s ). P o ­ łączone przesącze zagęszcza się do objętości ok. 700 cm 3 . Jeśli roztwór nie jest przezroczysty, to należy zmieszać go z 1 g węgla a k t y w o w a n e g o i są­ czyć. P r z y powolnym dodawaniu, równocześnie mieszając, 100 cm 3 stężone­ go k w a s u solnego z przesączu w y t r ą c a się k w a s o-chlorobenzoesowy. P o ozię­ bieniu sączy się wydzielony k w a s o-chlorobenzoesowy na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a zimną wodą i suszy w t e m p e r a t u r z e 100°C. Wydajność: 56 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 138—139°C.

2-CHLORO-10-(3'-DIMETYLOAMINOPROPYLO)-DIBENZOTIAZYNA (CHLOROPROMAZYNA) KWAS N-(3-CHLOROFENYLO)-ANTRANILOWY

+ K2CO,

+ C 0 2 + HjO

kA^H^sJU

-Nł-ł

Odczynniki: kwas o-chlorobenzoesowy (patrz str. 113) m-chloroanilina (patrz str. 74) węglan potasowy bezwodny alkohol amylowy bezwodny katalizator miedziowy * kwas solny, roztwór 10%

50,4 g 63,5 cm8 52 g 3 75 cm 1,3 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 500 cm 8 , zaopatrzonej w chłodnicę z w r o t ­ ną i mieszadło, umieszcza się 75 cm 5 bezwodnego alkoholu amylowego, 50,4 g * Katalizator miedziowy przyrządza się w następujący sposób: 10 g siarczanu mie­ dziowego rozpuszcza się w 35 cm 8 gorącej wody. Po ochłodzeniu roztworu dodaje się, mieszając, 3,5 g pyłu cynkowego do odbarwienia roztworu. Wydzieloną miedź odsącza się na sączku ze8 szkła spiekanego i przemywa wodą. Osad przenosi się do zlewki i dodaje 30 cm 5% kwasu solnego. Po zaprzestaniu wydzielania wodoru katalizator miedziowy odsącza się, przemywa wodą i suszy w eksykatorze próż­ niowym. 114

k w a s u o-chlorobenzoesowego oraz 63,5 cm s m-chloroaniliny. Następnie, m i e ­ szając, dodaje się 52 g bezwodnego w ę g l a n u potasowego oraz 1,3 g k a t a l i ­ zatora miedziowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 4 godziny. Po oddestylowaniu z parą wodną alkoholu amylowego roztwór soli potaso­ wej k w a s u N-(3-chlorofenylo)-antranilowego odsącza się od katalizatora i przesącz zakwasza się 1 0 % k w a s e m solnym do p H 5. Wydzielony k w a s N-(3-chlorofenylo)-antranilowy odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a wodą i suszy w suszarce próżniowej w t e m p . poniżej 50°C l u b w e k s y k a t o r z e próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 69 g k w a s u N-(3-chlorofenylo)-antranilowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 167—168 C C.

3-CHLORODIFENYLOAMINA Fe -CO, "NH

^NH

Odczynniki: kwas N-(3-chlorofenylo)-antranilowy opiłki żelazne benzen węglan sodowy, roztwór 2°/o

68,6 g 2 g 180 cm3 s 70 cm

W kolbie trójszyjnej z mieszadłem, pojemności 250 cm3, umieszcza się 68,6 g k w a s u N-(3-chlorofenylo)-antranilowego i 2 g opiłków żelaznych. Za­ wartość kolby, mieszając, ogrzewa się na łaźni metalowej (stop Woode'a) lub elektrycznej w t e m p . 220—240°C przez 8 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej do t e m p . 50°C dodaje się porcja­ mi benzen w ilości 180 cm 3 . W celu usunięcia k w a s u N-(3-chlorofenylo)-antranilowego, roztwór b e n z e n o w y w rozdzielaczu p r z e m y w a się 70 cm 3 roztworu w ę g l a n u potasowego. Po osuszeniu r o z t w o r u benzenowego bezwodnym w ę ­ g l a n e m p o t a s o w y m odaestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość destyluje z kolbki z nasadką V i g r e u x i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 200°C/2,67 kPa (20 Tr). Wydajność: 38 g. Właściwości. Gęsta ciecz b a r w y słomkowej; n D 2 0 — 1,6442.

2-CHLORODIBENZOTIAZYNA

+ 25

(l2>.

Odczynniki: 3-chlorodifenyloamina siarka sublimowana

33.3 g 15.4 g

115

jod

0,7 g

aceton etanol czterochlorek węgla węgiel aktywowany

150 150 cm + 20 40 7 8

cm33 cm cm3 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się 38,2 g 3-chlorodifenyloaminy, 15,4 g siarki sublimowanej oraz 0,7 g jodu. Po u r u c h o m i e n i u mieszadła kolbę ogrzewa się powoli na łaźni olejowej do t e m p . 150°C ( t e m p e r a t u r a łaźni) *. Mieszaninę reakcyjną u t r z y m u j e się we wspomnianej t e m p e r a t u r z e przez 2 godziny, aż do zgęstnienia. Następnie t e m p e r a t u r ę łaźni podnosi się do 180°C i zawartość kolby ogrzewa się ok. 3 godzin (wskazówką zakończenia reakcji jest zastyga­ nie pobranej próbki na szklistą, kruchą masę). Ciepłą mieszaninę p o r e a k ­ cyjną w y l e w a się powoli do 200 cm 3 rozpuszczalnika etanolowoacetonowego (1 -f- 1). Pozostałość w kolbie należy w y p ł u k a ć 100 cm' wspomnianego roz­ puszczalnika acetonowoetanolowego. Do połączonych acetonowoetanolowych roztworów dodaje się 4 g węgla a k t y w o w a n e g o i ogrzewa do wrzenia. Po przesączeniu na ciepło przez sączek k a r b o w a n y do przesączu dodaje się 30 cm 3 wody i po ostygnięciu r o z t w o r u d e k a n t u j e się ciecz od wydzielo­ nych na ściankach substancji smolistych. Następnie roztwór rozcieńcza się 300 cm 3 wody, a wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a wodą. Po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m otrzymuje się 23 g s u r o w e j 2-chlorodibenzotiazyny o temp. topn. 180°C. Surową 2-chlorodibenzotiazynę rozciera się następnie w moździerzu z 40 cm 8 czterochlorku wTęgla. Rozcieranie to ma na celu rozpuszczenie w czterochlor­ ku węgla izomeru 4-chlorodibenzotiazyny i nie p r z e r e a g o w a n e j 3-chlorodife­ nyloaminy. Po odsączeniu osadu 2-chlorodibenzotiazyny p r z e m y w a się go 20 cm 3 etanolu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p ­ n i o w y m otrzymuje się 20,3 g czystej 2-chlorodibenzotiazyny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. czystej 2-chlorodibenzotiazyny 190—192 C C. T e m p e r a t u r a topn. chlorowodorku 2-chlorodibenzotiazyny 177—178°C. T e m ­ p e r a t u r a topn. chlorowodorku 4-chlorodibenzotiazyny 162—164°C.

CYJANOHYDRYNA ETYLENU HOCH2CH2CI

NaCN

, HOCH2CH2CN + NaCl

Odczynniki: ehlorohydryna etylenu cyjanek sodowy

29 g 17,4 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm", zaopatrzonej w mieszadło i t e r ­ mometr, umieszcza się 29 g c h l o r o h y d r y n y etylenu, 17,4 g cyjanku sodowego i 4,6 cm' wody. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni wodnej, podnosząc powoli w ciągu 4 godzin t e m p e r a t u r ę od 25°C do 45°C. Następnie z a w a r ­ tość kolby podgrzewa się w t e m p . 48°C przez 2 godziny. Po ostygnięciu m i e ­ szaniny poreakcyjnej do t e m p e r a t u r y pokojowej odsącza się wydzielony chlo* Czynność wykonywać pod wyciągiem. 116

rek sodowy. Z przesączu oddestylowuje się wodę w kolbie Claisena z n a s a d ­ ką Vigreux, pod zmniejszonym ciśnieniem, a z pozostałości zbiera się frakcję wrzącą w t e m p . 123—125°C/3,33 kPa (25 Tr). Wydajność: 19 g c y j a n o h y d r y n y etylenu. Właściwości: n D 2 0 = 1,4241.

3-AMINOPROPANOL 2H-2 HOCH2CH2CN

HOCH2CH2CH2NH2 Ni

Odczynniki: 18 cm3 1,5 g

cyjanohydryna etylenu katalizator niklowy * metanol nasycony amoniakiem (ok. 10°/o)

31 cm 3

W a u t o k l a w i e pojemności 250 cm 8 , w a h a d ł o w y m lub zaopatrzonym w m i e ­ szadło, umieszcza się 18 cm 3 c y j a n o h y d r y n y etylenu, dodaje ok. 1,5 g k a t a l i ­ zatora niklowego oraz 31 cm 3 m e t a n o l u wysyconego amoniakiem. U w o d o r n i e ­ nie prowadzi się pod ciśnieniem w o d o r u 30397,5—50662,5 h P a (30—50 atm) w t e m p . 100°C. Po 3 godzinach uwodorniania i ostudzeniu a u t o k l a w u od­ sącza się katalizator. Z przesączu oddestylowuje się metanol. Pozostałość poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby Claisena z n a ­ sadką V i g r e u x i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 99°C/2,67 k P a (20 Tr). Wydajność: 13,6 g 3-aminopropanolu. Właściwości. Gęsta ciecz; n D 2 5 = 1,4570.

3-DIMETYLOAMINOPROPANOL O 2HC^ H HOCH2CH2CH5NH2 2HCOOH

• HOCH 2 CH 2 CH 2 N(CH3) 2 + 2 C 0 2 + 2H 2 Q

Odczynniki: 3-aminopropanol 13,6 g kwas mrówkowy 96% 67 cm 3 formaldehyd 39% 61 cm 8 wodorotlenek potasowy, roztwór 50% 19 cm' benzen 160 cm3 węglan potasowy krystaliczny węglan potasowy bezwodny * Katalizator niklowy przyrządza się w następujący sposób: w zlewce pojemności 100 cm3, zaopatrzonej w mieszadło, umieszcza się 15 cm' 25% wodorotlenku sodo­ wego. Mieszając, w ciągu godziny dodaje się 4,5 g stopu niklowego (50% Ni, 50% Al). Temperaturę mieszaniny utrzymuje sie poniżej 20°C i mieszanie kontynuuje się przez dalsze 3 godziny. Następnie dodaje się 6 cm s 20% roztworu wodorotlenku sodowego i, mieszając, zj.wartcść zlewki ogrzewa się przez 2 godziny na łaźni wodnej. Po ochłodzeniu dodaje się jeszcze 20 cm* 20% roztworu wodorotlenku so117

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr, wlewa się 67 cm3 kwasu mrówkowego i małymi porcjami z wkraplacza, chłodząc, wprowadza się 13,6 g 3-aminopropanolu. Następnie w ten sam sposób dodaje się 61 cm* formaldehydu. Zawartość kolby ogrzewa się na łaźni wodnej przez 7 godzin, a następnie przez 5 godzin na łaźni olejowej w temp. 120°C. Kiedy ustanie wydzielanie dwutlenku węgla, wtedy mieszaninę poreakcyjną chłodzi się i dodaje 19 cms 50% roz­ tworu wodorotlenku potasowego. Po dodaniu węglanu potasowego do nasy­ cenia roztworu ekstrahuje się powstały 3-dimetylominopropanol w rozdzie­ laczu lub perforatorze benzenem (4X40 cm1). Po wysuszeniu wyciągów ben­ zenowych bezwodnym węglanem potasowym oddestylowuje się rozpuszczal­ nik. Pozostałość poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w temp. 76—81°C/4,8 kPa (36 Tr). Wydajność: 14,5 g. Właściwości. Gęsta ciecz; n D ! ! = 1,4345.

1-CHLORO-3-DIMETYLOAMINOPROPAN HOCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2

\

2[C1CH 2 CH2CH 2 NH(CH3)2] + C1+ 2NaCl + COo + H 2 0

[C1CH 2 CH 2 CH2NH(CH 3 )2] + C1- + S 0 2 + HC1 N a 2 C

° 3 - 2C1CH 2 CH2CH 2 N(CH 3 )2 +

Odczynniki: 3-dimetyloaminopropanol 14,2 g chlorek tionylu 24,5 g s chloroform 100 cm roztwór węglanu sodowego 8 (27 g Na2CO3«10H2O) w 135 cm wody •eter 75 cm 8 węglan potasowy bezwodny Do kolby trójszyjnej (szlif), pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, w l e w a się 14,2 g 3-dimetyloaminopropanolu i 100 cm 5 chloroformu. Po oziębieniu zawartości kolby do t e m p . ok. — 5°C, mieszając, w k r a p l a się w ciągu godziny 24,5 g chlorku tionylu. N a s t ę p n i e mieszaninę reakcyjną ogrzewa się powoli na łaźni w o d n e j do wrzenia i ogrze­ w a n i e k o n t y n u u j e się przez 2 godziny. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylo­ w u j e się rozpuszczalnik i chlorek tionylu. W kolbie pozostaje biały osad -chlorowodorku l-chłoro-3-dimetyloarninopropanu. Wydajność: 19 g. Właściwości. Związek higroskopijny o t e m p . topn. 142—145°C (w zatopionej kapilarze). W celu u.zyskania l-chloro-3-diraetyloa:runopropanu chlorowodorek tego związku rozpuszcza się w 20 c m ' wody, a nas;ępnie dodaje r o z t w o r u w ę g l a n u sodowego (27 g Na 2 CO3*10H2O w 135 cm* wody). Wydzielony w postaci oleju l - c h l o r o - 3 - d i m e t y l o a m i n o p r o p a n oddziela się w rozdzielaczu, a w a r s t w ę w o d ­ ną e k s t r a h u j e e t e r e m ( 3 X 2 5 cm s ). Wyciągi e t e r o w e połączone z l - c h l a r o dowego i wydzielony osad niklu odsącza się oraz przemywa woc a do uzysk? nia pH przesączu ok. 8- następnie osad przemywa się 96° etanolem. Po przeniesieniu clo słoika katalir.ator przechowuje się w etano'u, w lodówce. 113

- 3 - d i m e t y l o a m i n o p r o p a n e m suszy się b e z w o d n y m w ę g l a n e m potasowym. P o odsączeniu w ę g l a n u potasowego z przesączu oddestylowuje się rozpuszczal­ nik. Pozostałość destyluje się z kolby Claisena z nasadką V i g r e u x pod z m n i e j ­ szonym ciśnieniem i zbiera frakcję wrzącą w t e m p e r a t u r z e 49—50°C/2,67 k P a (20 Tr). Wydajność: 11 g.

10-(3'-DIMETYLOAMINOPROPYLO)-2-CHLORODIBENZOTIAZYNA ,
s.

^

^

| -N^

^

j

* CICHjCHjCHjNtCH,), + NaNH2

^

^

»-I

|| \

^

H

Sx

N ^-^ ! CH,CH,CH1N(CH3),

|| > T

i

+ NaCI f N H ,

^ - ^

CHJCH,CHJN(CHJ) :

v

N I C H j C H j C H j N f C H j ) ^ • HCI

Odczynniki: 2-chlorodibenzotiazyna l-chloro-3-dimetyloaminopropan benzen amidek sodowy kwas solny 5°/o wodorotlenek sodowy, roztwór 10V» wodorotlenek sodowy, roztwór 5u/o eter octan etylu octan etylu wysycony gazowym chlorowodorem (20°/o) alkohol izopropylowy bezwodny siarczan magnezowy bezwodny

20,3 g 11 g 60 cm 3 3,4 g 18 cm 33 14 cm 240 cm 33 74 cm 15,5 cm' 50 cm 8

W kolbie trójszyjnej, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) , mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się 20,3 g 2-chlorodibenzotiazyny w 30 cm 3 benzenu. Następnie dodaje się 3,4 g dobrze r o z t a r t e g o i zawieszonego w 30 cm 3 benzenu a m i d k u sodowego, po czym w k r a p i a się w ciągu godziny 11 g l - c h l o r o - 3 - d i m e t y l o a m i n o p r o p a n u . P o u r u ­ chomieniu mieszadła r e a g e n t y ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 3,5 go­ dziny (do zaprzestania wydzielania się amoniaku). P o ochłodzeniu miesza­ niny poreakcyjnej do t e m p e r a t u r y pokojowej w l e w a się ostrożnie porcjami 180 c m ' wody i dodaje ok. 18 cm* 5 % kwasu solnego do p H 5. P o przenie­ sieniu do rozdzielacza w a r s t w ę wodną oddziela się i zobojętnia 5°/o roztwo­ r e m w o d o r o t l e n k u sodowego (papierek uniwersalny). Niewielkie ilości w y ­ dzielonych p r o d u k t ó w ubocznych odsącza się, a przesącz alkalizuje 14 cm* 1 0 % r o z t w o r u wodorotlenku sodowego. 10-(3'-dimetyloami.i:>prcpylc)-2-ca}orodibenzotiazynę e k s t r a h u j e się e t e r e m (4X50 cm'). Z w y c i ą g i eterowego po wysuszeniu bezwodnym siarczanem m a g n e z o w y m oddestylowuje się rozpusz­ czalnik. Pozostałość destyluje s ; ę pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby Clai­ sena z nasadką Vigreux i zbiera irakoje wrzącą w te.np. 1.9P—2C0°C/0,133 k P a (1 T r ) (destylacja związku w wyższej t e m p e r a t u r z e powoduje jego rozkład). Wydajność: 13,5 g 10-(3 , -dimctyloaininoprcpyło)-2-chlorouib8:^otiazyiiy. 119

W celu otrzymania chlorowodorku rozpuszcza się 18,5 g 10-(3'-dimetyloaminopropylo)-2-chlorodibenzotiazyny w 54 cm8 bezwodnego octanu etylowe­ go i następnie, silnie mieszając, wkrapla się w ciągu godziny ok. 15,5 cm* octanu etylowego wysyconego chlorowodorem (stężenie HC1 ok. 20%). Po kilkugodzinnym staniu w lodówce osad odsącza się i przemywa 20 cm3 octanu etylu, a następnie 20 cm3 eteru. Wydajność: po wysuszeniu w suszarce próżniowej w temp. 70°C lub w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym 17,8 g surowego produktu. Z ługów pokrystalicznych można uzyskać jeszcze ok. 0,7 g chlorowodorku. Właściwości. Temperatura topn. 180°C. W celu dalszego oczyszczenia 18,3 g surowego produktu rozpuszcza się na gorąco w 50 cm8 alkoholu izopropylowego i sączy. Do przesączu po ostudze­ niu dodaje się 20 cm3 eteru i wstawia do lodówki na 24 godziny. Wydzielone kryształy 10-(3'-dimetyloaminopropylo)-2-chlorodibenzotiazyny odsącza się i przemywa eterem. Wydajność: 12 g kryształów po wysuszeniu pierwszego rzutu. Z ługów po­ krystalicznych uzyskuje się jeszcze 4 g chlorowodorku o nieco niższej tem­ peraturze topnienia. Właściwości. Substancja rozpuszcza się łatwo w wodzie, rozpuszcza się w chloroformie i etanolu 95°, praktycznie jest nierozpuszczalna w eterze. Temperatura topn. 194—195CC.

CHLOROWODOREK 4-TLENKU 7-CHLORO-2-METYLOAMINO-5-FENYLO-3H-1,4-BENZODIAZEPINY(CHLORODIAZEPOKSYD, ELENIUM) 2-AMINO-5-CHLOROBENZOFENON

+

Odczynniki: chlorek benzoilu p-chloroanilina * chlorek cynkowy bezwodny kwas octowy 80°/o kwas siarkowy 75°/o

146 64 41 180 514

g g g g g

W kolbie trójszyjnej pojemności 2 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę' zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym) i termometr, umiesz­ cza się 146 g chlorku benzoilu i, mieszając, ogrzewa się do temp. 132°C. Następnie w ciągu 25 minut dodaje się 64 g p-chloroaniliny i w ciągu 45 mi* Sposób otrzymywania: patrz Organicum VEB (1968), str. 509. •120

nut podnosi się temperaturę mieszaniny reakcyjnej do 190°C; przez następne 20 minut porcjami dodaje się 41 g bezwodnego chlorku cynkowego. Z kolei temperaturę mieszaniny reakcyjnej w ciągu godziny podnosi się do 220°C. Po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. ok. 90GC dodaje się 1,6 dm s wrzącej wody w celu rozpuszczania kwasu benzoesowego i chlorku cynkowego. Gorącą warstwę wodną zlewa się znad osadu, a do pozostałości dodaje mieszaninę kwasu octowego i siarkowego (180 g 80% kwasu octowego -+- 514 g 75% kwasu siarkowego). Proces hydrolizy prowadzi się w temp. 120°C przez 8 godzin. Gorącą mieszaninę poreakcyjną wylewa się do 0,5 kg rozdrobnionego lodu i po wymieszaniu odsącza wydzielony kwas benzoesowy. Do przesączu do­ daje się 1,8 dm 3 wody, po czym wydziela się żółty osad 2-amino-5-chlorobenzofenonu. Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem wap­ niowym uzyskuje się 46 g surowego produktu. Właściwości. Temperatura topn. 90—92°C. Temperatura topnienia po kry­ stalizacji z metanolu wynosi 96°C (do następnego etapu syntezy można użyć surowy produkt).

a i p-OKSYM 2-AMINO-5-CHLOROBENZOFENONU

N—OH

Odczynniki: 2-amino-5-chlorobenzofenon chlorowodorek hydroksylaminy etanol bezwodny węglan sodowy, roztwór 10°/o benzen

40 g 20 g 3 :?.00 cm 60 cm3

W kolbie pojemności 0,5 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotna, umieszcza się 40 g 2-amino-5-chlorobenzofenonu, 20 g chlorowodorku hydroksylaminy oraz 200 cm8 bezwodnego etanolu. Całość ogrzewa się we wrzeniu przez 24 godziny. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się ok. 150 cm" etunoiu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozcieńcza 100 cm3 wody i zobojętnia 10% roztworem węglanu sodowego do pH ok. 7. Po kilku godzinach odsącza się wytworzony osad i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym i pięciotlenkiem fosforu. Osad, zanieczyszczony nie przereagowrinym 2-amino-5-chlorobenzofenonem i małą ilością |3-oksymu, rozciera sic w moź­ dzierzu z benzenem (ok. 60 cm!) i sączy. Wydajność: po wysuszeniu csadu 27—28 g surowego a-oksyra:i 2-amino--5-chlorcbenzofenonu. Właściwości. Temperatura topn. 152—155°C. Produkt ter. może być użyty do następnego etapu syntezy. Po krystalizacji z mieszaniny eteru diotyl.iwego + eteru naftowego (1 :1) temp. topn. 164—165CC. 121.

3-TLENEK

2-CHLOROMETYLO-4-FENYLO-6-CHLOROCHINAZOLINY CHi-CI

a-CH2-COCI C=N-OH

\

^

Odczynniki: a-oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu kwas octowy lodowaty chlorek chloroacetylu * dichlorometan węglan sodowy, roztwór 5<7o eter dietylowy + eter naftowy (1 + 1) eter dietylowy + eter naftowy+ dichlorometan

25,8 g 140 cm 33 17 cm 100 cm33 ok. 30 cm 3 50 cm (1 + 1 + 1)

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem w a p n i o w y m ) , mieszadło i t e r m o m e t r , umiesz­ cza się 25,8 g a - o k s y m u 2-amino-5-chlorobenzofenonu oraz 140 cm 8 lodowa­ tego k w a s u octowego. Następnie, u t r z y m u j ą c t e m p . 50°C, w k r a p l a się 17 cm 8 chlorku chloroacetylu i miesza w e w s p o m n i a n e j t e m p e r a t u r z e przez 15 m i n u t . Po ochłodzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej mieszanie k o n t y n u u j e się przez 15 godzin. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem k w a s octowy. Pozostałość rozpuszcza się w 100 cm 8 dichlorometanu i w y t r z ą s a z 5 % r o z t w o r e m w ę g l a n u sodowego (3X10 cm 3 ). W a r s t w ę dichlo­ r o m e t a n u zagęszcza się do objętości ok. 40 cm 3 i dodaje się 50 cm 3 miesza­ n i n y eteru dietylowego -+- eteru naftowego (1 + 1) oraz pozostawia przez 1 dzień w lodówce. Wydzielony krystaliczny osad odsącza się i suszy w eksykatorze próżniowym nad parafiną. Wydajność: 30,5 g 3-tlenku 2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 114—115°C. P o krystalizacji z mieszaniny eteru dietylowego +- e t e r u naftowego + d i c h l o r o m e t a n u ( 1 : 1 : 1 ) t e m p . topn. 130— 133°C.

4-TLENEK 7-CHLORO-2-METYLOAMINO-5-FENYLO-3H-1, 4-BENZODIAZEPINY ORAZ JEJ CHLOROWODOREK NHCH,

CH2-CI H 2 NCHj

Qł+CH

ci

* Chlorek chloroacetylu otrzymuje się w wyniku działania chlorku tionylu "(w nadmiarze) na wysuszony w oksykatorze kwa: chloiooctnwy. Po zakończeniu rwkcji odr.estylowuje się cMnrek tiunj iu. a chlorek chloroacetylu destyluje się -stosują? krótką chłodnicę adiabavyczną (patrz. -str. 46). .122

Odczynniki: metyloamina, roztwór metanolowy 25% 3-tlenek 2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny dichlorometan etanol 96° 4-tlenek 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-bcnzodiazepiny metanol metanolowy nasycony roztwór chlorowodoru eter dietylowy + eter naftowy (1 + 1)

100 g 17 g 50 cm3 8 g ok. 30 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,25 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) i mieszadło, umieszcza się 100 g 2 5 % metanolowego r o z t w o r u m e t y l o a m i n y , a następnie dodaje się 17 g 3-tienku 2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 15 godzin w t e m p e r a t u r z e pokojowej. Wydzielony osad 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny odsącza się i po wysuszeniu uzyskuje się 7 g p r o d u k t u (pierwszy rzut). Przesącz zagęszcza się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w 50 cm 3 dichlorometanu, sączy i prze­ sącz o d p a r o w u j e do sucha, otrzymując 3 g p r o d u k t u (drugi rzut). Wydajność: 10 g (łącznie) 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 200—210°C. Po krystalizacji z etanolu t e m p . topn. 213—214°C. W celu otrzymania chlorowodorku 8 g 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny rozpuszcza się w m e t a n o l u (ok. 30 cm 8 ) i w k r a p l a się nasycony m e t a n o l o w y roztwór chlorowodoru do pH ok. 1. Po dodaniu kilku cm 3 mieszaniny eteru dietylowego i eteru naftowego (1 + 1 ) w y ­ dziela się krystaliczny osad chlorowodorku 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny, k t ó r y odsącza i suszy w e k s y k a t o r z e próż­ n i o w y m nad parafiną. Wydajność: po krystalizacji z m e t a n o l u 6 g chlorowodorku 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 215—216 C C. Związek łatwo rozpuszcza się w wodzie i etanolu.

7-CHLORO-1-METYLQ-5-FElNYLO-1,3-DIHYDRO-2H-1I 4-BENZOD1AZEPINON-2 (DIAZEPAM, RELANIUM) 4-TLENEK-7-CHLORO-5-FENYLO-1.3-DIHYDRO-2H-1, 4-BENZODiAZEPINON-2

CH 2 CI

NaOH

123

Odczynniki: wodorotlenek sodowy etanol 85°, o 360 cm3 + etanol 95° 3-tlenek-2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny (patrz str. 122) kwas solny, roztwór 10°/o

24 g 18 g

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, umiesz­ cza się roztwór 24 g w o d o r o t l e n k u sodowego w 369 cm 3 8 5 % etanolu, a na­ stępnie porcjami, mieszając, dodaje się 18 g 3-tlenku-2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny, po czym mieszanie k o n t y n u u j e się przez 0.5 godziny Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się 330 cm 3 wody i zobojętnia 1 0 % k w a ­ sem solnym. Wydzielony osad odsącza się n a lejku ze szkła spiekanego i k r y ­ stalizuje z 95° etanolu. Wydajność: 10,5—11 g diazepinonu-2.

4-tlenku-7-chloro-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-i,4-benzo-

Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 234—235°C.

4-TLENEK-7-CHLORO-1-METYLO-5-FENYLO-1.3-DIHYDRO-2H-1, 4-BENZODIAZEPINON-2

Odczynniki: 4-tlenek-7-chloro-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 1,75 g wodorotlenku sodowego, roz­ puszczonego w 330 cm 3 wody+ 66 cm8 etanolu siarczan dimetylu etanol 96°

10 g

3,9 cm 8

W kolbie pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę i wkraplacz, umieszcza się roztwór sporządzony z 1,75 g w o d o r o t l e n k u sodowego rozpusz­ czonego w 330 cm 3 w o d y i 66 cm 3 etanolu. Do r o z t w o r u tego, mieszając, do­ daje się 10 g 4-tlenku-7-chloro-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 do zupełnego rozpuszczenia. Z kolei w k r a p l a się 3,9 cm 8 siarczanu dimetylu. Całość miesza się w t e m p e r a t u r z e pokojowej przez 1 godzinę. Po oziębieniu w y p a d a biały osad, k t ó r y odsącza się na lejku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze p r ó ż n i o w y m nad pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: po krystalizacji z etanolu i wysuszeniu ok. 8 g 4-*Jeriku-7-chloro-1 -metylo-5-f enylo-1,3-dihydro-2H-l ,4-benzodiazepinonu-2. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 175—177°C. 124

7-CHLORO-1-METYLO-5-FENYLO-1.3-DIHYDRO-2H-1, 4-BENZODIAZEPINON-2

Odczynniki: 4-tlenek-7-chloro-l-metylo-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 chloroform bezwodny benzen trójchlorek fosforu etanol bezwodny kwas solny, roztwór 25u o węglan sodowy cykloheksan

6,5 g 27 cm83 70 cm +3 5 c m 3 r 5 cm8 5,5 cm 2 cm 33 2 cm

W kolbie pojemności 0,25 dm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i wkrapiacz, rozpuszcza się 6,5 g 4-tlenku-7-chloro-l-metylo-5-fenylo-ł,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 27 cm 3 chloroformu i 70 c n r bezwodnego benzenu. Z kolei w k r a p l a się 5,5 cm 3 trójchlorku fosforu rozpuszczonego w 5 cm 3 benzenu. Całość ogrzewa się w łagodnym w r z e n i u przez 30 minut, a n a s t ę p n i e , po schłodzeniu, dodaje się 2 cm 3 etanolu w celu rozłożenia n a d ­ miaru trójchlorku fosforu oraz 5 cm 3 benzenu. W y t w o r z o n y osad odsącza się. po czym rozpuszcza w 160 cm 3 wody zakwaszonej 2 cm 5 25°/o k w a s u solnego i sączy. Do przesączu dodaje się stałego w ę g l a n u sodowego, aż przestanie wytrącać się żółty osad. S u r o w y p r o d u k t sączy się, p r z e m y w a kilkoma cm 3 wody i suszy. W celu oczyszczenia 7-chloro-l-metylo-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 krystalizuje się go z cykloheksanu. Wydajność: ok. 4,5 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 122—124°C. Związek o s m a k u gorzkim, nierozpuszczalny w zimnej wodzie i eterze naftowym. Rozpuszczalny w eta­ nolu, dioksanie, chloroformie i k w a s a c h m i n e r a l n y c h . Należy chronić przed światłem.

CHLOROWODOREK 1 -HYDRAZYNOFTALAZYNY KWAS FTALALDEHYDOWY

———-——$*-

' ^ ^

i

!,

0 \

>~CCG'-:

— —

-——;r*-

HO

\

I

^

'.^COCr 125

Odczynniki: naftalen nadmanganian potasowy wodorotlenek sodowy dwutlenek siarki kwas solny stężony benzen

64 g 424 g ok. 20 g + 70 g + 42 g ok. 62 g3 900 cm ok. 1 dm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 6 dm3, zaopatrzonej w mieszadło i kulko­ wą chłodnicę zwrotną, wlewa się 1 dm 1 0,5 mol/dm 3 wodorotlenku sodowego (20 g wodorotlenku sodowego w 1 dm3 wody) i dodaje 64 g czystego nafta­ lenu. Zawartość kolby ogrzewa się do wrzenia i, mieszając, dodaje się przez chłodnicę zwrotną małymi porcjami gorący roztwór nadmanganianu potaso­ wego w ciągu 1,5 godziny (roztwór nadmanganianu potasowego przygoto­ wuje się przez rozpuszczenie 424 g nadmanganianu potasowego w 3 dm8 gorącej wody). Wprowadzenie gorącego roztworu nadmanganianu przez chłodnicę zwrotną (przy zamkniętym dopływie wody do chłodnicy) ma na celu spłukanie wy­ sublimowanego do chłodnicy naftalenu. Po dodaniu całej ilości nadmanga­ nianu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu przez 30—45 minut. Mieszaninę poreakcyjną pozostawia się do następnego dnia. Wydzielony dwu­ tlenek manganu i nie przereagowany naftalen odsącza się na lejku sitowym i przemywa gorącą wodą (ok. 500 cm'). Połączone przesącze zakwasza się 300 cm3 stężonego kwasu solnego i zagęszcza do objętości 1 dm3. Wydzielony po zagęszczeniu osad odsącza się na lejku sitowym, a przesącz ziębi lodem i zobojętnia 30% roztworem wodorotlenku sodowego (ok. 220 cm3), aż do uzyskania odczynu obojętnego według papierka uniwersalnego. Do otrzyma­ nej tym sposobem soli kwasu ftalonowego dodaje się, chłodząc z zewnątrz lodem i mieszając, świeżo przyrządzony roztwór wodorosiarczynu sodowego (42 g wodorotlenku sodowego rozpuszcza się w 98 cm3 wody i wysyca dwu­ tlenkiem siarki do przyrostu masy o 62 g). Mieszaninę poreakcyjną odparo­ wuje się w parownicy na łaźni wodnej do sucha (celowe jest odsączyć wy­ twarzający się osad i zagęścić przesącz). Otrzymany tym sposobem osad miesza się z 200 cm2 stężonego kwasu solnego i odparowuje ponownie do sucha. Czynność tę powtarza się jeszcze 2-krotnie. W celu usunięcia resztek wilgoci i chlorowodoru otrzymany po ostatnim odparowaniu osad suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym i wodorotlenkiem sodowym, po czym rozciera w moździerzu i ekstrahuje benzenem sposobem ciągłym na gorąco (Soxleth lub ekstraktor z rozdzielaczem spiekanym). Z wy­ ciągu benzenowego, po ostygnięciu, odsącza się na lejku sitowym kwas ftalaldehydowy. Przesącz zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem i wydzie­ lone kryształy odsącza. Złączone osady suszy się w temp. 50°C w celu usunię­ cia resztek benzenu, a następnie krystalizuje z 3-krotnej ilości wrzącej wody i sączy na gorąco. Z przesączu krystalizuje kwas ftalaldehydowy. Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w temp. 50°C ok. 30 g kwasu ftalaldehydowego. Właściwości. Temperatura topn. 96°C (jeżeli kwas ftalaldehydowy jest za­ barwiony, to krystalizację należy prowadzić z dodatkiem węgla aktywowa­ nego).

126

FTALAZON-1 PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA H

H i

I

I^N-CHO

H2N-

i^JJ-cooH u o

6h

Odczynniki: 20 g 16,42 g 40,54 g

kwas ftalaldehydowy siarczan hydrazyny octan sodowy krystaliczny

W kolbie stożkowej pojemności 250 cm3 rozpuszcza się 16,42 g siarczanu hydrazyny w 80 cm3 gorącej wody, a następnie dodaje 40,54 g octanu sodo­ wego. Oddzielnie w 50 cm8 gorącej wody rozpuszcza się 20 g kwasu ftalaldehydowego. Do gorącego roztworu hydrazyny wlewa się gorący roztwór kwasu ftalaldehydowego, po czym w ciągu 15 minut zawartość kolby stożko­ wej ogrzewa się w łagodnym wrzeniu i sączy na gorąco przez ogrzany lejek. Z przesączu krystalizuje ftalazon. Następnego dnia odsącza się na sączku ze szkła spiekanego wydzielone kryształy i przemywa małą ilością wody (3X10 cm8). Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkierr wapniowym ok. 17 g ftalazonu. Właściwości. Temperatura topn. 183—185°C. DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Ftalid

Zn+HCi H-0

2H,

Odczynniki: bezwodnik kwasu ftalowego kwas octowy 80% kwas solny (gęstość względna ino—1180 g/dms) pył cynkowy węglan sodowy, roztwór nasycony

80 g 310 g 250 g 115 g 600 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 2 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną mieszadło i termometr, umieszcza się 310 g 80% kwasu octowego, 250 g kwasu solnego i 80 g bezwodnika kwasu ftalowego. Następnie mieszając i ogrzewając powoli do temp. 85°C porcjami wprowadza się 60 g pyłu cyn­ kowego. Utrzymując temp. 80—90°C wprowadza się następną porcję pyłu cynkowego w ilości 55 g i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej w tej tempera127

turze k o n t y n u u j e się przez 10 godzin, stale mieszając. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się 500 cm 3 wody i odsącza niewielkie ilości nie przereagowanego cynku. Przesącz doprowadza się za pomocą nasyconego r o z t w o r u w ę g l a n u sodowego (500—600 cm 3 ) do pH 4—4,5 i pozostawia przez noc w lodówce. P o odsączeniu i p r z e m y c i u wodą osad suszy się w e k s y k a t o r z e próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 40—45 g ftalidu. P r o d u k t można oczyścić przez krystalizację z w o d y (1 : 70), przy czym ługi pokrystaliczne można użyć do rozpuszczania surowego ftalidu. Właściwości. T e m p e r a t u r a topnienia czystego związku 70—72°C, 3-Bromoftalid O 'O + HE

Odczynniki. ftalid 40 g dibromoetan 300 cm 3 - 100 cm3 nadtlenek benzoilu 0,1 g brom 52 g wodorotlenek sodoww roztwór 20°/i. 65 cm3 W r e a k t o r z e pojemności 1 dm 3 , z a o p a t r z o n y m w mieszadło, t e r m o m e t r , w k r a p l a e z i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 40 g ftalidu, rozpuszczonego w 300 cm 3 dibromoetanu, oraz 0,1 g n a d t l e n k u benzoilu. Zawartość r e a k t o r a ogrzewa się na łaźni olejowej do t e m p . 140—145°C. N a s t ę p n i e z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się w ciągu 4 godzin 52 g b r o m u w 100 cm 3 d i b r o m o e t a n u . R u r k a wkraplacza powinna być zanurzona pod powierzchnią mieszaniny r e a k c y j n e j . Wydzielający się w toku reakcji b r o m o w o d ó r odprowadza się przez chłodnicę do płuczki, zawierającej 65 cm 3 2 0 % r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u sodowego. P o dodaniu r o z t w o r u b r o m u całość ogrzewa się jeszcze przez 0,5 godziny w łagod­ n y m wrzeniu w celu usunięcia b r o m o w o d o r u . Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 62 g surowego bromoftalidu, k t ó r y bez oczyszczania używa się do następnego etapu syntezy. Właściwości. Czysty związek po krystalizacji z eteru ma t e m p . topnienia 35—86GC Ftalazon-1

-COOH +

"-CHO

128

NBi-

COOH

N H 2

_

o 1! '~VN-H

N H i

^ CHO

^

-c K/V

U

N

Odczynniki: surowy bromoftalid siarczan hydrazyny octan sodu trojwodny

62 g 44 g 164 g

W kolbie dwuszyjnej pojemności 2 dm8, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 44 g siarczanu hydrazyny i 164 g octanu sodu w 1200 cm' wrzącej wody. Do wrzącego mztworu dodaje się porcjami 62 g surowego bromoftalidu. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 50 minut i są­ czy na gorąco przez lejek ze szkła spiekanego. Przesącz zostawia się na noc w lodówce. Następnego dnia odsącza się wykrystalizowany ftalazon-1 i roz­ ciera w moździerzu z 80 cm* wody. Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu 26 g ftalazonu-1. Właściwości. Temperatura topn. 180—182°C. 1-CHLOROFTALAZYNA H

H 1

POCI3

c*N OH

Y

,

W

fl % 1 ^ N Cl

Odczynniki: ftalazon-1 16 g tlenochlorek fosforu 48 g wodorotlenek sodowy, roztwór 20°/o W kolbie pojemności 100 cm* (na szlif), z chłodnicą zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym), unreszcza si^ 16 g ftaazonu i 4S g tleno­ chlorku fcsforu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się n\ łf.źni wodnej w ciągu 30 minut (w tym 0z.1S.ie rozpuszcza się ftalazon). Następrie zawartość kolby, mieszając, wylewa s:'fj cienkim strumieniem do zlewk', »v której uprzednio umieszczono ok. 100 g drobno potłuczonego lodu i wiano ok. 400 cni' wody. Roztwór sączy się szybko przez lejek sitowy i przesącz po\v:li aikiilizuje 20"/'c roztworem wodorotlenku sodowego, aż do uzyskania odczynu słano za­ sadowego wobec papierka femloftalpinowego. 77 cz?.sie dod^wsnia roi:~.xoiu wo'.'orot!'inku sodowego należy mieszaninę reakcyjną r-hłodvić z zew .Ę.fz lo­ dem. Wydzielaną ehk;roft;.lazynę odsącza się szybki na sączku ;e w i ł a .'pis­ kanego, zawracając pierwsze porcje przesączu na sączek. Os?.d chioyoitalazyny przemywa się wodą aż do uzyskania odczynu prawie obojętnego według 8 — Prtparatyka środków...

129

papierka uniwersalnego (ok. 250 cm8 wody). Osad barwy jasnożółtej suszy się na sączku przedmuchując powietrzem, a wilgotny związek w ilości ok. 40 g tego samego dnia przerabia się na hydrazynoftalazynę. 1 -HYDRAZYNOFTALAZYNA

2H 2 N-NH 2 - I

|[

^

+H2N~NH2

-HCl

t

NH —NH2

Odczynniki: chloroftalazyna wilgotna 40 g wodzian hydrazyny (temp. wrz. 120°C) 80 cm3 s etanol 95° ok. 60 cm + 10 cm1 W kolbie (na szlif) pojemności 250 cm*, z chłodnicą, umieszcza się 40 g wilgotnego osadu chloroftalazyny (otrzymanej w poprzednim etapie synte­ zy), po czym dodaje się 80 cm' wodzianu hydrazyny i 60 cm3 etanolu 95°. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni wodnej we wrzeniu przez 2 go­ dziny. Z mieszaniny poreakcyjnej odsącza się na gorąco małe ilości pomarań­ czowego osadu, tj. N,N'-bis-(l-ftalazyno)-hydrazyny. Przesącz po ostygnięciu wsta%via się do lodówki. Następnego dnia. odsącza się wydzielone żółte igły i przemywa małą ilością (ok. 10 cm*) zimnego etanolu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad wodorotlenkiem potasowym ok. l i g 1-hydrazynoftalazyny. Właściwości. Żółte igły o temp. topn. 173—175°C (z rozkładem), rozpusz­ czalne w etanolu. CHLOROWODOREK 1 -HYDRAZYNOFTALAZYNY H

H

%< I

^V

S N

+HCI —

l NH-NH,,

I I NH-NH 2 -HCt

Odczynniki: l-hvdrazynoitalazyna kwas solny 2 mol/1 etanol bezwodny

13 g 100 cm1 + 5 cm33 ok. 5 cm

W kolbie stożkowej pojemności 250 cm* ogrzewa się 100 cm* 2 mol/i kwa­ su solnego do wrzenia i rozpuszcza w nim 10 g 1-hydrazynoftalazyny. Gorący roztwór sączy się przez ogrzany uprzednio lejek sitowy. Przesącz poddaje się powolnej krystalizacji w temperaturze pokojowej, a następnie wstawia do 130

lodówki. Wydzielone kryształy chlorowodorku 1-hydrazynoftalazyny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa kilkoma cm3 oziębionego 2 mol/l kwasu solnego, a następnie kilkoma cm8 bezwodnego etanolu. Wydajność: po wysuszeniu nad chlorkiem wapniowym w eksykatorze próż­ niowym ok. 10 g chlorowodorku 1-hydrazynoftalazyny. Właściwości. Temperatura topn. 273—275°C (z rozkładem). Oznaczanie tem­ peratury topnienia przeprowadza się wkładając kapilarę do aparatu uprzed­ nio ogrzanego do temp. 250°C.

WODZIAN TERPINY CH,

+ 3H,0

H20

H,C

Odczynniki: terpentyna (temp. wrz. 155—162°Q* kwas siarkowy (gęstość s względna 1190—1210 g/dm ) żelatyna bezbarwna sproszkowana lub pokrajana węglan sodowy, roztwór 5% etanol 65°

100 g 165 cm3 6g ló rra'8 200 cm

W zlewce pojemności 500 cm', zaopatrzonej w szybkobieżne mieszadło śru­ bowe lub prepełerowe, umieszcza się 100 g terpentyny o temp. wrz. 155— —-162°C, dodaje J65 crns kwasu siarkowego o gęstości względnej 1190—1210 g/ /dra 8 i 6 g bezbarwnej sproszkowanej żelatyny. Zawartość zlewki energicz­ nie miesza się w temp. 20—25°C w ciągu 50—60 godzin **. Po 6—9 dniach odsącza się wydzielone kryształy wodzianu terpiny na sączku ze szkła spie­ kanego, przemywa 30 cm3 wody, 15 cm' 5% roztworu węglanu sodowego, a potem znów wodą do zaniku odczynu zasadowego według papierka lakmu­ sowego. Po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym otrzymuje się ok. 25 g technicznego wodzianu terpiny. W celu oczyszczenia techniczny produkt krystalizuje się z 200 cm' 6 5 % etanolu. * Terpentynę balsamiczną produkcji krajowej poddaje się destylacji frakcjononowanej z kolby Claisenc r rasadką Vigreux. Z 250 g terpentyny zbiera się 150 g. frakcji o temp. wrz. lóó—162°C, ** W ciągu pierwszych 2 dni wskazane jest wstrząsanie po 12—14 godzin. 131

Wydajność: po wysuszeniu 18—20 g czystego związku. Z ługów pokrystalicznych po oddestylowaniu etanolu można odzyskać jeszcze 1—1,5 g związ­ ku o nieco niższej temperaturze topnienia. Właściwości. Temperatura topn. 113—116°C.

BROMOKAMFORA

H,C

c=o

+ Br2

+ HBr H,C

CHBr

Odczynniki: kamfora naturalna lub syntetyczna brom etanol 95° wqgiel aktywowany

37,5 g 40 g ok. 75 cm' + 15 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz i rurkę zgiętą 2-krotnie pod kątem prostym, umieszcza się 37,5 g sprosz­ kowanej kamfory, a z wkraplacza wprowadza się, jiieszając, małymi porcja­ mi brom. Wydzielający się w toku reakcji bromowodór odprowadzany jest rurką do kolby stożkowej, zawierającej 125 cm8 wody. Kiedy zawartość kol­ by stanie się płynna, kolbę ogrzewa się na łaźni wodnej, aż bromowodór prze­ stanie się wydzielać (1,5—2 godziny). Następnie mieszaninę poreakcyjną wylewa się do zlewki, zawierającej 150—200 cm8 5 % roztworu węglanu so­ dowego. Wydzielony osad odsącza się na lejku sitowym i przemywa wodą. Surowy produkt suszy się na talerzu porowatym w temp. 35°C i krystali­ zuje z 95° etanolu w następujący sposób: Przyrządza się na gorąco nasycony roztwór bromekamfory w 95° etanolu. Ponieważ w temperaturze pokojowej krystaLzuje z etanolu zaledwie 50°'o brcmokamfory, roztwór etanolowy wstawia się do mieszaniny oziębiającej, składającej się z lodu i soli, lub do zamrażarki na kilka gudzin. Po odsącze­ niu wydzielonych kryształów i przemyciu zi;nny.vi etanolem przesa.cz zagosz­ czą się do ifi pierwotnej objętości i zbiera drugi r7.n\. kryształów. Połączone rzuty kryształów można oczyścić prrjez powtórną krystalizację z 95° etanolu. Wydajność: 43 g po wysuszeniu w temp, 35CC w suszarce próżniowej. 'Vrłaśe!waści. Biały, krystaliczny proszek, trudno rozpuszczalny w wo.i^ie; rozpuszcza się w 15 cz. etanolu, łatwo w eterze, chloroform:.e i olejach. Tem­ peratura topn. 7:JCC.

132

2-METYLOCHROMON OCTAN FENYLU ON a

OCOCH, CH3CCu

+ CH3COONa

Odczynniki: fenol (świeżo destylowany) bezwodnik kwasu octowego wodorotlenek sodowy, roztwór 10% tetrachlorek węgla wodorowęglan sodowy, roztwór 5°/o

141 180 960 90

g 3 cm cm33 cm

W butelce pojemności 3 dm s , z dobrze doszlifowanym korkiem, rozpuszcza się 141 g świeżo destylowanego fenolu w 960 cm 8 1 0 % roztworu wodorotlen­ ku sodowego, dodaje 1050 g d r o b n o potłucznego lodu, a następnie w l e w a 180 cm 3 bezwodnika octowego. Mieszaninę wstrząsa się w dobrze z a k o r k o w a ­ nej butli na trzęsawce w ciągu 10—15 minut. Wytworzoną emulsję octanu fenylu rozdziela się przez w y t r z ą s a n i e w rozdzielaczu z 90 cm 3 t e t r a c h l o r k u węgla. T e t r a c h l o r e k węgla zawierający octan fenylu p r z e m y w a się 5 % roz­ t w o r e m w o d o r o w ę g l a n u sodowego, aż ustanie wydzielanie d w u t l e n k u węgla. P o wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodowym i oddestylowaniu t e t r a c h l o r ­ k u węgla pozostałość destyluje się z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 194—197°C. Wydajność: 190 g.

o-HYDROKSYACETOFENON COCH,

OCOCH

OH Odczynniki: octan fenylu chlorek glinowy bezwodny dwusiarczek węgla bezwodny kwas solny (gęstość względna 1190 g/dm3) benzen siarczan magnezowy bezwodny

164 g 180 g 194,5 cm 3 210 cm 3 350 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm', zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) , mieszadło (szlif) i w k r a p l a c z , 133

umieszcza się 180 g rozdrobnionego bezwodnego chlorku glinowego i wlewa 194,5 cm3 dwusiarczku węgla. Do kolby, mieszając, wprowadza się z wkraplacza małymi porcjami 164 g octanu fenylu. Następnie obfite wydzielanie chlo­ rowodoru. Szybkość reakcji należy regulować odpowiednim wkraplaniem oc­ tanu fenylu (ok. 2 godzin). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni wodnej do zaprzestania wydzielania się chlorowodoru. Następnie — po zmianie chłod­ nicy zwrotnej na destylacyjną — oddestylowuje się dwusiarczek węgla, a po­ zostałość w kolbie ogrzewa na łaźni wodnej w temp. 160—170°C w ciągu 3 godzin. Rzeczą ważną jest utrzymywanie temperatury w granicach 160— —170°C, gdyż niższa temperatura sprzyja powstawaniu izomeru para. W cza­ sie ogrzewania zawartość kolby gęstnieje, a w końcu zastyga na żywicowatą. brązową masę. Powstały w reakcji Friedela-Craftsa związek kompleksowy rozkłada się przez stopniowe dodawanie 420 cm1 rozcieńczonego kwasu sol­ nego (1 + i). W czasie dodawania rozcieńczonego kwasu solnego do związ­ ku kompleksowego kolbę należy chłodzić lodem. Zawartość kolby przenosi się do rozdzielacza i następnego dnia rozdziela warstwę olejową (górną) od emulsji. Wydzielony osad w warstwie olejowej należy odsączyć (produkt uboczny) na sączku ze szkła spiekanego i przemyć 50 cm3 benzenu. Emulsję ekstrahuje się benzenem (3 X 100 cm3). Po połączeniu warstwy olejowej z wyciągami benzenowymi i wysuszeniu bezwodnym siarczanem magnezowym oddestylowuje się rozpuszczalnik, a po­ zostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji pod zmniejszonym ciśnie­ niem z kolby Claisena z nasadką Vigreux, do chwili, aż w chłodnicy zacznie krystalizować izomer para. o-Hydroksyacetofenon zbiera się w temp. 107— —120°C/3,47 kPa (26 Tr). Wydajność: 67 g surowego o-hydroksyacetofenonu. Po powtórnej destyla­ cji frakcjonowanej w temp. 97—100°C/2,27 kPa (17 Tr) wydajność czystego o-hydroksyacetofenonu wynosi 63 g. Właściwości. Ciecz oleista o słomkowym zabarwieniu. o-HYDROKSYACETYLOACETOFENON

Odczynniki: o-hydroksyacetofenon octan etylu sód eter dietylowy k w a s octowy r o z t w ó r 48°/o

58,8 g 180 cm 3 24 g ok. 800 cm 3 ok. 400 cm 3

58,8 g świeżo destylowanego o-hydroksyacetofenonu i\ zpuszcza się w 180 cm s octanu etylu, po czym wlewa do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dm3. Kolba zaopatrzona jest w chłodnicę zwrotną i mieszadło. Chłodnica zabezpieczona jest rurką z chlorkiem wapniowym. Po dodaniu 24 g sodu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni olejowej lub elektrycznej w sła134

bym wrzeniu, aż do całkowitego wydzielenia soli sodowej o-hydroksyacetylo­ acetofenonu w postaci drobnoziarnistej, żółtej masy (czas ogrzewania ok. 4 godzin). Po zakończeniu reakcji szczelnie zamkniętą kolbę zostawia się do dnia następnego. Mieszaninę poreakcyjną wyjmuje się z kolby i rozciera do­ kładnie w moździerzu z eterem w ilości ok. 800 cm3. Żółty, krystaliczny osad odsącza się na lejku sitowym i przemywa kilku­ dziesięcioma cm s eteru. Pozostałą na lejku sól sodową przenosi się do moź­ dzierza i rozciera z 400 cm' 48% kwasu octowego, a następnie rozcieńcza 440 cm3 wody. Biały osad o-hydroksyacetyloacetofenonu odsącza się na sącz­ ku ze szkła spiekanego i przemywa wodą do zaniku kwaśnej reakcji prze­ sączu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym ok. 48 g o-hydroksyacetyloacetofenonu. Właściwości. Temperatura topn. 90—92°C.

2-METYLOCHROMON

C—CH 2 COCH 3 "OH

C-CH,

u SC

+ H20

Odczynniki: o-hydroksyacetyloacetofenor. kwas siarkowy (gęstość względna 1840 gdm 3 ) wodorowęglan sodowy eter diety Iowy chlorek sodowy eter naftowy

40 g 600 cm 3 ok. 600 cm3 ok. 25 a

W kolbie okrągłodennej pojemności 2 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną, rozpuszcza się 40 g o-hydroksyacetyloacetofenonu, otrzymanego w po­ przedniej reakcji, w 600 cm3 stężonego kwasu siarkowego i pozostawia przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną ostroż­ nie rozcieńcza się 600 cm8 wody i ogrzewa we wrzeniu przez 10 minut na łaźni olejowej, po czym zostawia do następnego dnia. Mieszaninę poreakcyj­ ną zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje metodą ciągłą w perforatorze 600 cm8 eteru. Wyciąg eterowy po wysuszeniu chlorkiem sodowym sączy się i oddestylowuje rozpuszczalnik na łaźni wodnej. Po­ została jasnożółta, oleista ciecz krystalizuje w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej w postaci rozgałęzionych igieł. Wydajność: ok. 32 g. Właściwości. Temperatura topn. 68—70°C. Po przekrystalizowaniu z eteru naftowego można otrzymać czysty 2-metylochromon o temp. topn. 70—71°C.

135

4-METYLO-5-(P-HYDROKSYETYLO)-TIAZOL a-ACETYLO-y-BUTYROLAKTON CH3COCH2COOC2Hs

CH3

+ CH2-—CH 2

1 C O - -CH—CO—

\,O/

O

Odczynniki: acetylooctan etylu (świeżo destylowany) etanol bezwodny rozdrobniony sód bezwodnik kwasu octowego tlenek etylenu, 5fi"/o etanolowy roztwór kwas octowy lodowaty + + stężony kwas solny (1 : 1) benzen chlorek sodowy siarczan sodowy bezwodny

82 g 103 cm s + 50 cm 3 14,5 g 5 g 45 cm 3 ok.

65 500 85 20

cm 3 cm 3 g g

Do kolby trójszyjnej pojemności 500 cm8, zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym), mieszadło, wkraplacz i ter­ mometr, odważa się 82 g świeżo destylowanego acetylooctanu etylu, dodaje 103 cm8 bezwodnego etanolu i porcjami wprowadza 14,5 g rozdrobnionego sodu. Po przereagowaniu ostatniego z reagentów dodaje się 5 g bezwodnika kwasu octowego. Po schłodzeniu zawartości kolby wkrapla się 45 cm* 50% etanolowego roztworu tlenku etylenu, utrzymując temp. 0—2°C. Następnie całość, mieszając, ogrzewa się przez 1 godzinę w temp. 40°C, a następnie przez 7,5 godziny w temp. 45°C. Z kolei mieszaninę poreakcyjną zakwasza się mieszaniną kwasu octowego lodowatego i stężonego kwasu solnego (1 :1) do pH 2,4 (zużywa się ok. 65 cm1). Wydzielony osad odsącza się, a przesącz zagęszcza do sucha w obrotowej wyparce próżniowej w temperaturze poniżej 30°C. Obydwa osady łączy się i rozpuszcza w 350 cm1 wody. Roztwór wodny wysala się 85 g chlorku sodowego, po czym ekstrahuje benzenem (5 X X 100 cm8). Wyciągi benzenowe po złączeniu przemywa się 50 cm* wody, a następnie suszy bezwodnym siarczanem sodowym (ok. 20 g). Po oddesty­ lowaniu benzenu pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji i zbiera frakcję wrzącą w temp. 110—115°C/0,66 kPa (5 Tr). Wydajność: ok. 35 g a-acetylo-y-butyrolaktonu.

a-ACETYLO-a-CHLORO-y-BUTYROLAKTON CH 3 C H 2 - C H 2 \

I

I

CO— CH—CO

Odczynniki: o-acetylo-y-butyrolakton chlorek sulfurylu tetrachlorek węgla siarczan sodowy bezwodny 136

SO,CI,

O

1

-»>-

'

33,2 g 100 g 90 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a placz i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 33,2 g a - a c e t y l o - y - b u t y r o l a k t o n u i, mieszając, w k r a p l a 100 g chlorku sulfurylu. Całość u t r z y m u j e się w ła­ g o d n y m wrzeniu przez 3 godziny. Po ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej e k s t r a h u j e się ją t e t r a c h l o r k i e m węgla (3 X 30 cm 3 ). Z kolei połączone w y ­ ciągi p r z e m y w a się wodą do zaniku odczynu kwaśnego i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. P o odsączeniu środka suszącego i oddestylowaniu roz­ puszczalnika s u r o w y a-ehloro-cc-acetylo-y-butyrolakton stosuje się do n a s t ę p ­ nej syntezy. Wydajność: 39 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a wrzenia czystego związku 93—95°C/0,667 kPa (5 Tr); n D 2 » = 1,31.

OCTAN 3-ACETYLO-3-CHLOROPROPYŁU H20 H'

CH 3 I CO-CHC!CH2CH2OH

CH 3 I CO-CHCI-CHJCHIOH

(CH 3 CO)iO ^ •

CH 3 I CO-CHCICH 2 CH 2 OCCH 3

o Odczynniki: surowy a-acetylo-c-chloro-y-butyrolakton kwas solny stężony wodorowęglan amonowy benzen siarczan sodowy bezwodny 3-acetylo-3-chloropropanol bezwodnik kwasu octowego 90°/o kwas octowy lodowaty kwas solny stężony

36,5 g 3,5 c m 3 • 2,5 g 20 cm» 29 g 27 cm 3 22 c m 3 0,5 c m 5

A. W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w mieszadło, t e r ­ m o m e t r i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 36,5 g a-acetylo-a-chloro-y-butyrolaktonu, dodaje 20 cm 3 w o d y i 3,5 cm 8 stężonego k w a s u solnego. Całość ogrzewa się na łaźni w t e m p . 80°C przez 4—5 godziny, mieszając zawartość kolby. W ciągu pierwszych godzin wydzielają się znaczne ilości CO2. P o ukończonej hydrolizie dodaje się wodorowęglan a m o n o w y do odczynu obo­ jętnego (ok. 2,5 g). P o przeniesieniu mieszaniny p r e a k c y j n e j do rozdzielacza powstają 2 w a r s t w y . Dolna ma wygląd ciemnopomarańczowy i zawiera su­ r o w y alkohol 3-acetylo-3-chloropropylovvy. Około 1 0 % tego związku znajdu­ je się w w a r s t w i e wodnej, którą e k s t r a h u j e się benzenem (2 X 10 cm 8 ). W y ­ ciągi benzenowe łączy się z s u r o w y m p r o d u k t e m , p r z e m y w a kilkoma cm s w o d y i po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem sodowym oddestylowuje się rozpuszczalnik. P o w s t a ł y s u r o w y p r o d u k t używa się do następnego etapu syntezy. Wydajność: 29 g 3-acetylo-3-chloropropanolu. Właściwości. T e m p e r a t u r a w r z e n i a czystego związku 94—95°C/2,2 kPa (16 Tr); n D ! 5 = l , 2 1 . 137

B. Acetyłowanie 3-acetyio-3-chloropropanolu prowadzi się w 2 etapach: W kolbie czteroszyjnej pojemności 250 cm s , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło, t e r m o m e t r i w k r a p l a c z , umieszcza się 29 g surowego 3-aeetylo-3-chloropropanolu, dodaje się 22 cm 3 lodowatego kwasu octowego : 0,5 cm 3 stężonego k w a s u solnego. Całość, mieszając, ogrzewa się w ciągu 1 godziny na łaźni w o d n e j utrzymując t e m p . 80°C. Po schłodzeniu dodaje się z w k r a p l a c z a 27 cm 8 90u/o bezwodnika k w a s u octowego (drugi etap acetyłowania). Całość utrzymuje się w t e m p . 80°C przez 2 godziny. Mieszaninę po­ reakcyjną poddaje się frakcjonowanej destylacji i po oddestylowaniu kwasu octowego zoiera się destylat w t e m p . 110—125°C/1,39 k P a (18 Tr). Destylat po o d b a r w i e n i u węglem a k t y w o w a n y m poddaje się ponownej destylacji i zbie­ ra octan 3-acetylo-3-chloropropvlu w t e m p . 102—105°C./1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: ok. 29 g p r o d u k t u . Właściwości. n n 2 0 = 1.447 — 1,449.

DITIOKARBAMSNIAN AMONU NH2 CS2 1

+

2NH ; ,

!»•

S=CSNH,

j d czynniki:

dwusiarczek węgla •etan etylu •\v.:i n ; ak fazowy

23 g 205 cm3 + 30 cm3

W kolbie trojszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło i t e r ­ m o m e t r oraz 2 r u r k i (jedna sięgająca do dna kolby do w p r o w a d z a n i a NH3, d r u g a zakończona pod dolną powierzchnią k o r k a do o d p r o w a d z a n i a gazów), umieszcza się 205 cm 3 octanu i 23 g d w u s i a r c z k u węgla. Z kolei, mieszając, z butli w p r o w a d z a się w ciągu 2 godzin ok. 15 g a m o n i a k u . Ca­ łość należy chłodzić, aby zawartość kolby u t r z y m y w a ć w t e m p . 18—20 G C. P o dodaniu obliczonej ilości amoniaku, dalsze d o d a w a n i e p r z e r y w a się, po czym, mieszając, u t r z y m u j e się przez 1 godzinę t e m p . 20°C. Wydzielone k r y s z t a ł y d i t i o k a r b a m i n i a n u a m o n u odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w e k s y k a t o r ? e p r ó ż n i o w y m n a d parafiną i pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: ok. 35 g Z d i t i o k a r b a m i n i a n u amonu przyrządza się do następnego etapu syntezy 25
2 MERKAPTO-4-METYLO-5-(p-ACETOKSYETYLO)-TIAZOL CH, ! CO-CHC!CH 2 CH 2 OCOCH 3

*•

138

Ni I C

+

NH 2 I S=C—SNH 4

-C-CH, >l C-CH2CH2OCOCH3

•

O d c z y n n i k i: octan 3-acetylo-3-ehioropropylowy (patrz str. 137) ditiokarbaminian amonu, 25"/o roztwór wodny etanol bezwodny

28 g 85 cm3 30 cm 3

W kolbie irójszyjnej pojemności 250 cm s , zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i w k r a p l a c z , umieszcza się 30 cm 3 bezwodnego etanolu i 28 g octa­ mi 3-aeetylo-3-chloropropylowego. Zawartość kolby chłodzi się do t e m p . 10°C i w ciągu 1 godziny w k r a p l a się 85 cm 3 2 5 % roztworu wodnego ditiok a r b a m i n i a n u amonowego. Całość miesza się w t e m p . 20—25°C przez 2 go­ dziny, po czym schładza się do 5°C, a następnie miesza się przez 1 godzinę i odsącza osad na sączku ze szkła spiekanego. Osad p r z e m y w a się lodowatą wodą destylowaną (ok. 100 cm 3 ) do zaniku reakcji na r o d a n k i w przesączu (z FeClg). Osad suszy się w eksykatorze próżniowym n a d pięciotlenkiem fo­ sforu. Wydajność: ok. 28 g

2-merkapto-4-metylo-5-([3-acetoksyetylo)-tiazolu.

4-METYLO-5-([3-HYDROKSYETYLO)-TlAZOL' N

C-CH3

Cv

C-CH2CH2OCOCH3

6HNO3

HS-

NII HC

-C-CH3 I I .C—CH 2 CH 2 OH

H,SO.

4-

6NO, -+-

ChUCOOH 4-

H,0

O dezy nniki: 2-merkapto-4-metylo-5-(fS-acetoksyetyio)-tiazol kwas azotowy, roztwór 17°/o siarczan amonowy benzen amoniak gazowy siarczan sodowy bezwodtw

22,5 g 100 cm 3 13 g 320 cm5

W kolbie Irójszyjnej pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną, mieszadło i t e r m o m e t r , umieszcza się 100 cm 3 1 7 % kwasu azotowego, po czym ogrzewa się na łaźni do t e m p . 75—80°C. W tej t e m p e r a t u r z e , mieszając, wprowadza się w ciągu 1 godziny porcjami 22,5 g 2-merkapto-4-metylo-5-({3-acetoksyetylo)-tiazolu. N a s t ę p n i e całość, mieszając, u t r z y m u j e się w t e m p . 75—80°C przez i godzinę, po czym dodaje się 13 g siarczanu amonowego i ogrzewa ponownie przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu do t e m p . 20°C miesza­ ninę poreakcyjną alkalizuje się gazowym amoniakiem do pfl 8, a n a s t ę p n i e e k s t r a h u j e się benzenem (4 X 80 cm 3 ). Z wyciągów benzenowych, po w y s u ­ szeniu siarczanem sodowym, oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość poddaje się destylacji frakcjonowanej z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera s u r o w y p r o d u k t do t e m p . 117°C/0,133 k P a (1 Tr). S u r o w y p r o d u k t niezbędny do otrzymywania witaminy Bi 1 klometiazolu. 139

poddaje się p o n o w n e j destylacji i zbiera frakcję w t e m p . 134°C/0,667 k P a (5 Tr) lub w t e m p . 143°C/1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: 8—9 g. Właściwości. n D ! 0 = 1 , 5 4 9 - 1 , 5 4 9 2 .

1,2-ETANODISULFONlAN 4-METYLO-5(2-CHLOROETYLO)-TlAZOLU T + N—C

CH 3

H

,CH,

SOCI2 Cl

S^CH2CH,OH

M ,CH3

N—{

\

SACH2CH2CI

1) Na,CO,

I Cr

,

2)

I

H

03S-CHlCH2-SO,H

-) + + H

i

,CH 3 OjS—CH 2 CH 2 —SO,"

S^xCH2CH2CI

4-METYLO-5-(2-CHLOROETYLO)-TIAZOL Odczynniki: 4-metylo-5-(2-hydroksyetylo)-tiazol chlorek tionylu 1,2-dichloroetan wodorotlenek sodowy

10 17 50 cm + 10 cm + 10 10 3

s

g 3 cm 3 cm g

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ m o m e t r , w k r a p l a c z i chłodnicę zwrotną, umieszcza się 50 cm s 1,2-dichloroetan u i 17 cm 8 chlorku tionylu. Z kolei, w t e m p . 15—20°C, w k r a p l a się 10 g 4-metylo-5(2-hydroksyetylo)-tiazolu rozpuszczonego w 10 cm 3 1,2-dichloroetanu. Całość miesza się przez 1 godzinę w t e m p . 20°C i przez 2 godziny w t e m p . 40°C. Następnie oddestylowuje się rozpuszczalnik i resztki chlorku tionylu w t e m p e r a t u r z e łaźni poniżej 55°C i pod zmniejszonym ciśnieniem (ok. 6,66 kPa = 50 Tr). Wydzielające się w toku reakcji i destylacji gazy należy pochłaniać w wieżyczce wypełnionej stałym wodorotlenkiem sodowym. W czasie oddestylowywania rozpuszczalnika i chlorku tionylu zaczyna w y ­ padać osad chlorowodorku 4-metylo-5(2-chloroetylo)-tiazolu. Destylację p r z e ­ r y w a się, kiedy w kolbie pozostanie ok. 25 cm 3 mieszaniny poreakcyjnej. Ca­ łość ochładza się do t e m p . 15°C, odsącza i p r z e m y w a 1,2-dichloroetanem ( 2 X 5 cm 3 ). 140

Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym ok. 11,5 g. Uzyskany chlorowodorek może być bez suszenia użyty do następnego eta­ pu syntezy. Osad chlorowodorku 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu rozpuszcza się w jak najmniejszej ilości wody i zobojętnia 20% roztworem węglanu sodowego (ok. 13 cm') do pH 7. Całość przenosi się do rozdzielacza i oddziela warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się benzenem (2 X 10 cm'). Wyciąg benzenowy łączy się z warstwą organiczną i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. Po odsączeniu środka suszącego z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość destyluje się z kol­ by Claisena z nasadką Vigreux i zbiera destylat w temp. 94—95°C/1,33 kPa (10 Tr). Wydajność: 6,5 g.

1,2-ETANODISULFONIAN 4-METYLO-5(2-CHLOROETYLO)-TIAZOLU Odczynniki: 4-metylo-5-(2-chioroetylo)-tiazol 5,4 g aceton 12 cm3 + 20 cm8 kwas 1,2-etanodisulfonowy 3,2 g 5,4 g 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu rozpuszcza się w 12 cm8 acetonu i w ciągu 15 minut wkrapla się 3,2 kwasu 1,2-etanodisulfcnowego. Pod ko­ niec wkraplania wypada osad soli. Całość chłodzi się do temp. 10°C i sączy na sączku ze szkła spiekanego. Osad na sączku przemywa się acetonem (2 X X 10 cm3) i suszy w suszarce próżniowej w temp. 50°C. Wydajność: ok. 7 g. Właściwości. 1,2-Etanodisulfonian 4-metylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu tworzy biały proszek, bardzo dobrze rozpuszczalny w wodzie, dobrze w alkoholu, nierozpuszczalny w eterze. Temperatura topn. ok. 127°C.

WITAMINA Ka 2-METYLO-M-NAFTOCHINON o CH

>

Odczynniki: 2-m-Ay\or\L:tUiUn t"Mae;,;k chromu kwas M .;DWJ- lodowaty m?.;an ii

CrO, f-"'

7f

>-CH3

23.4 % 103 p, 3 370 cm ck. KZ cm8

W kolbie trójszyjnej pojemności 750 cm*, zaopatrzonej w mieszadło, roz­ dzielacz i termometr, rozpuszcza się 28,4 g 2-metylonaf talenu w 300 cm' kwa141

su octowego lodowatego. Następnie, mieszając, w k r a p l a się z rozdzielacza roztwór 100 g trójtlenku chromu w 70 cm s k w a s u octowego. Utlenianie na­ leży p r z e p r o w a d z a ć w t e m p e r a t u r z e poniżej 60°C. Po dodaniu r o z t w o r u t r ó j ­ t l e n k u chromu mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez godzinę w temp. 80°C, po czym wylewa się do 3-krotnej objętości wody. Wydzielony chinon odsącza się na lejku sitowym i w celu usunięcia soli chromowych p r z e m y w a wodą. Następnie s u r o w y p r o d u k t krystalizuje się z m e t a n o l u (ok. 80 cm 3 ) i po ostudzeniu wstawia do lodówki. Wydzielone k r y s z t a ł y odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m (związek należy chronić przed światłem, gdyż polimeryzuje). Wydajność: 13—14 g 2-metylo-l,4-naftochinonu. Z ługów pokrystalicznych można uzyskać jeszcze p e w n e ilości 2-metylo-l,4-naftochinonu i i n n e uboczne p r o d u k t y utlenienia. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 105—106°C.

2-METYLO-1,4-NAFTOHYDROCHINON PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA

OH H2

2NhHSO,

Na 2 S 2 0 4 +2H 2 0

OH Odczynniki: 2-metylo-l,4-naftochinon podsiarczyn sodowy etanol 95°

11,6 g 14 g 70 cm s

W kolbie stożkowej z k o r k i e m na szlif pojemności 1 dm s rozpuszcza się 14 g podsiarczynu sodowego w 50 cm 3 wody, dodaje 70 cm 3 etanolu i do powstałej gęstej m a s y w p r o w a d z a się 11,6 g 2-metylo-l,4-naft<>ehinonu. Za­ chodzi reakcja ze zmianą b a r w y : n a j p i e r w w y s t ę p u j e zabarwienie b r a n a t n o fioletowe, później jasnożółte. Na początek mieszanina reakeyjnn rozpuszcza się całkowicie, później mętnieje na skutek wydzielania się wodorosiarczynu sodowego. Mieszaninę poreakcyjną rozcieńcza się G60 cm 5 wody, przy czyni wydziela się biały krystaliczny osad 2-metyio-l,4-naftohydrochmonu. P o upływie 2 godzin osad odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a wodą i suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m (chronionym przed światłem) n a d stałym wodo­ rotlenkiem potasowym. Tym. sposobem o t r z y m a n y 2-metylo-l,4-naftohydrochinon ma z a b a r w i e n i e lekko różowe lub jasnofioletowe i bez oczyszczania może być użyty do dalszej przeróbki. Wydajność: ok. 12 g. DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Odczynniki: 2-metylo-l,4-naftochinon etc-r cięty Iowy 142

12 g 60 cm 3

podsiarczyn sodowy siarczan sodowy bezwodny c h l o r e k sodowy, roztwór nasycony eter naftowy

ok.

8,5 g 5 g

145 cm 10—15 cm

W kolbie stożkowej pojemności 100 cnr rozpuszcza się na ciepło 12 g 2-me­ tylo-l ,4-naftochinonu w 60 cm' eteru. Roztwór ten wiewa się do rozdzielacza, w którym uprzednio przygotowano roztwór 8,5 g podsiarezynu sodowego w 25 cm8 wody. W czasie wstrząsania w ciągu kilku minut następuje zmiana barwy. Mieszanina reakcyjna pod koniec redukcji przybiera zabarwienie jasnożółte. Po rozdzieleniu warstw wyciąg eterowy należy wykłócić ze 145 cms nasyconego roztworu chlorku sodowego. Warstwę eterową sączy się następ­ nie przez lejek sitowy, na który uprzednio nasypuje się cienką warstwę bez­ wodnego siarczanu sodowego. Z przesączu oddestylowuje się eter w atmosfe­ rze azotu, a pozostałość zawiesza się w kilkunastu cm3 eteru naftowego, od­ sącza szybko na sączku ze szkła spiekanego i suszy nad kwasem siarkowym w eksykatorze próżniowym, chronionym przed dostępem światła Wydajność: 11 g 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu. Właściwości. Związek nie wykazuje wyraźnej temperatury topnienia

SÓL SODOWA DISIARCZANU

2-METYLO-1.4-NAFTOHYDROCHINONU OSO,ON* 2NiOH

/ "('' V ' " • • > .

ÓH

OSO.OH

/

-

-Óx S ^-CH: .

/

>H,C

/

DSO.ONi

Odczynniki: 2-metylo-l ,4-naftohydrochinon pirydyna bezwodna kwas chlerosulfonowy w o d o r o t l e n e k sodo w v, roztwór 33% e t a n o l 95° eter t e t r a c h l o r e k w ę g l a bezw odny woda etanol bezwodny e t e r Kuszony n a d chlorkiem wapniowym

30 S 20,1 cm 3 7,75 cm 3 20 c m 3 72 c m 3 14,5 cm 3 52 cm 5 V2 cm 3 575 era 3 •200 cm 3

Do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm", zaopatrzonej w miesradio. chłod­ nicą 'zwrotną i wkrapiaez, wlewa się mieszaninę 52 cm3 tetrr. chlorku węgla i 20,1 cm3 bezwodnej pirydyny. Po oziębieniu zawartości kolby z zewnątrz lodem z solą wkrapia się powoli 7,75 cm3 kwasu ehiorosulfon/.wegj. powsta­ je biały osad soli pirydyniowej. Następnie małymi porcjami wprowadza się 10 g 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu. Mieszanino reakcyjną ogrzewa się we wrzeniu pr?*ez 20—30 minut. Po ostudzeniu mieszaniny poreakcyjnej tetra­ chlorek węgia zlewa się przez dekantacię, a do pozostałości — ziębiąc i mie­ szając — dodaje się roztwór 10 g wodorotlenku sodowego w 20 C.T,' woćv, aż do uzyskania reakcji słabo zasadowej. Wydzielony osad soli sodowej odsącza się na lejku sitowym i przemywa etanolem do zanika reakcji zasadowej, a na 143-

końcu małą ilością eteru. W celu usunięcia p i r y d y n y suchy p r o d u k t suszy się przez 1—2 dni na powietrzu. Oczyszczanie surowego związku. Surową sól sodową rozpuszcza się w 72 cm 8 wody, dodaje 287 c m ' bezwodnego etanolu, nieco węgla a k t y w o w a n e g o i są­ czy. Do przesączu dodaje się 287 cm 3 bezwodnego etanolu i 200 cm 3 eteru. Wydzielony krystaliczny osad odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a e t e ­ rem i suszy w eksykatorze próżniowym. Wydajność: ok. 6 g soli sodowej disiarczanu 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu, wolnej od siarczanów i zawierającej m a ł e ilości chlorku sodowego (po­ niżej 1%). U w a g a . Z rozpuszczalników organicznych można zregenerować ok. 7 5 % tetrachlorku węgla, 7 0 % etanolu i 4 0 % e t e r u dietylowego.

P-ALANINA PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA co \ NH / co

CO \

CH,=CH-CN

/

NCH 2 CH 2 CN

CO

4HOH

COOH

(HCI

COOH

+

H 2 NCH,CH,COOH

Odczynniki: imid kwasu ftalowego 147 g akrylonitryl 66,5 g dimetyloformamid 65 cm 8 wodorotlenek potasowy, roy.zv.-or 50"/o 2 cm 8 nitryl kwasu (3-ftalimidoprcpiono -ego 130 g kwas sol::\y, roztwór 20°/o 410 cm 83 m-tanol 200 cm tr'-n-butyloamina lub dietyloamina A. W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, -ehłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się 117 g imiclu k w a s u ftalowego, następnie w j ; w a 65 cm 3 dimetyloformamidu i 66,5 g a k r y l o n i t r y l u . Z a w a r ­ tość kolby, mieszając, o^rzr.v.a się na łaźni w o d n e j do t e m p . 60°C. Z kolei dodaje się 2 cm 3 £ 0 % w o d o r o t l e n k u potasowego. W k r ó t k i m czasie t e m p e ­ r a t u r ? rmejE.-.riny reakcyjnej podnosi się do 120°C (jeżeli nie następuje pod­ wyższenie tempera;.ury, co ;r»vią?ar,e' jest z jakością ftalimiJu, to należy do­ dać jeszcze roztworu wodorotlenku). Przczroczy.-ty, o z a b a r w i e n i u jasnożółtyin roztwór należy u t r z y m y w a ć w t e m p . 120"C w ciągu 2C—30 minut. ? o ochłodzeniu do temp. .iCcC ; ; a w : ' l o ś : kolby wlewa się cienkim strumieniem do 1 c m ' rim-.ej wody (. ;e r a l e z y dr.puścić do krystalizacji mieszaniny por t a k c y j ' ej przed w j ^ i i m n do wody). Wydzielone kryształy nitrylu k w a s u p-ftaliniiclopropionowerjo odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a zimną wodą. 144

Wydajność: 180 g po wysuszeniu w eksykatorze nad chlorkiem wapnio­ wym. Właściwości. Temperatura topn. 154°C. Związek można oczyścić przez kry­ stalizację z etanolu. B. Hydrolizę nitrylu kwasu (3-ftalimidopropionowego przeprowadza się w następujący sposób: W kolbie pojemności 1 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło, umieszcza się 180 g nitrylu kwasu |3-ftalimidopropionowego, dodaje 410 cm' 20% kwasu solnego i ogrzewa w łagodnym wrzeniu pod chłodnicą zwrotną w ciągu 5 godzin. Po 4 godzinach ogrzewania wydziela się znaczna ilość kwasu ftalowego (co powoduje podrzucanie osadu). Gorącą zawartość kolby wylewa się do zlewki i miesza. Wydzielony kwas ftalowy odsącza się po ostygnięciu na sączku ze szkła spiekanego i dokładnie przemywa zimną wodą. Przesącz za­ gęszcza się w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem na łaźni wod­ nej. Pozostały w kolbie osad suszy się w tych samych warunkach w ciągu godziny. Następnie do kolby wlewa się 70 cm' metanolu; całość dobrze mie­ sza się i sączy. Pozostały na sączku osad ekstrahuje się 2-krotnie metanolem (2 X 45 cm3). Do połączonych przesączy metanolowych dodaje się tri-n-butyloaminę lub dietyloaminę w takiej ilości, aby doprowadzić roztwór do punk­ tu izoelektrycznego (dla |3-alaniny pH 6,9). Wydzielony aminokwas odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa metanolem i suszy w eksyka­ torze nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 72 g. Właściwości. Temperatura topn. 200°C.

DRUCł SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Odczynniki: akrylonitryl * (świeżo destylowany znad L°/o hydrochinonu) amoniak, roztwór 25Vo difenyloamina metanol węgiel aktywowany

16,6 g 151 g + 151 g 0,37 g 30 cm8 + 90 cm8

Autoklaw napełnia się 16,6 g świeżo destylowanego akrylonitrylu, 151 g 2 5 % amoniaku i 3?3 g wody destylowanej, ponadto jako stabilizatora dodaje się 0,37 g riifenyloamńiy. Całość ogrzewa się w ciągu 8 godzin w temp. 150CC; ciśnienie w autoklawie wzrasta do 15? 95 kPa (15 at.m.) Po ostygnięciu zawa.-lość autoklawu przenosi się do kolby Srlenmeyera, dodaje węgla akty­ wowanego i ogrzewa nr^ez 15 minut, po czym sączy. Przesącz zagęszcza się w wyparce obrotowej pod zmnieiszonpr. ciśnieniem do konsystencji syropu; po dodaniu 10 cni' mttŁrolu produkt wstiwia się do lodówki w celu krysta­ lizacji. Nj:\ziclona kryształy fl-aianhiy odsącza się i suszy w s.Tuszarce w ternp. 100C'C. Wydajność: 9,1 g. V»>ł3śc'.weśd. Teiopitrrtura topn. 189— 19!°C. Do y/ztsączu pe c l l-styiow3 - vi ir.et'inolu dodaje sie 151 g 25n;p amcr.iaku i ogrzewa v. autokiuw = w warunkach podanych powyżej. Mieszaninę -oore* Związ-rc mnż.na otrzymać według H. Burnsa, D. Jonesa 1 P. Ritschie^o: J. Chem. Soc. 1935, 400. 10 — Preparatyka środków..

145

akcyjną, po odbarwieniu węglem i przesączeniu, zagęszcza się w wyparce próżniowej do konsystencji syropu, po czym dodaje 40 cm3 metanolu i pozo­ stawia w lodówce. Wydzielone kryształy odsącza się następnego dnia i suszy w suszarce w temp. 100°C. Wydajność: 9,2 g g-alaniny. Łączna wydajność 18,3 g. Po krystalizacji z metanolu (90 cm3) wydajność czystego preparatu wynosi 16 g. Właściwości. Temperatura topnienia czystego preparatu wynosi 198—200°C.

CHLOROWODOREK R.S-1 -IZOPROPYLOAMINO-3(a-NAFTOKSY)-PROPANOLU-2 (PROPRANOLOL, INDERAL, OBSIDAN) 1-(a-NAFTOKSY)-2,3-EPOKSYPROPAN

ONa

O

OCH 2 CHCH 2

/ \

CICH,CHCH,

Odczynniki: 27,4 g 9,6 g 22,2 g 100 cm ;

a-naftol wodorotlenek sodowy epichlorohydryna benzen siarczan sodowy bezwodny

W kolbie pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się 9,6 g wodorotlenku sodowego w 100 cm' wody, a następnie, mieszając, dodaje się 27,4 g a-naftolu; po jego rozpuszczeniu wkrapla się 22,2 g epichlorohydryny. Całość ogrzewa się w łagodnym wrze­ niu przez 2 godziny, a następnie po ochłodzeniu ekstrahuje się benzenem (2X50 cm3). Z wyciągów benzenowych, po przemyciu wodą i wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje się rozpuszczalnil:.. Z kolei pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji i zbiera frakcję wrzącą w temp. 175—20G°C/0,667 kPa (5 Tr). Wydajność: 25—27 g l-(a-naftoksy)-2,3-epoksypropanu. Właściwości. Związek tworzy oleistą ciecz, rozpuszczalną w większości roz­ puszczalników organicznych; jest trudno rozpuszczalny w wodzie. Czysty związek wrze w temp. 199—201°C/2,67 kPa (20 Tr). CHLOROWODOREK R,S-1-IZOPROPYLOAMINO-3-(a-NAFTOKSY}-PROPANOLU-2 OCH-CHCH, ]

V

H.VCH(CH3 H —2

14c

9CH2-CH-CH2-NhC! OH

Odczynniki: l-(a-naftoksy)-2,3-epoksypropan benzen izopropyioamina (eter naftowy) octan etylu kwas solny stężony octan etylu + etanol (1 :l)

25 g 75 cm' 33,6 g 75 cm 3 ok. 12 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm1, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się 25 g l-(a-naftoksy)-2,3-epoksypropanu w 75 cm8 benzenu i wkrapla, mieszając, 33,6 g izopropyloaminy. Całość mie­ sza się przez 8 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ogrzewa w łagodnym wrzeniu przez 2 godziny. Po oddestylowaniu benzenu kry­ stalizuje R,S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanol-2 (dla zapoczątkowa­ nia krystalizacji wskazane jest dodanie kilku cm3 eteru naftowego). Wydajność: po odsączeniu i wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym 26—28 g. Właściwości. Temperatura topn. 94—96°C Przy sporządzaniu chlorowodorku zasadę R,S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanolu-2 zawiesza się w 75 cm3 octanu etylu i, mieszając, dodaje się stężonego kwasu solnego do pH ok. 7. Wydzielony chlorowodorek odsącza się, krystalizuje z mieszaniny octanu etylu + etanolu (1:1) i pozostawia przez noc w lodówce. Wydajność: 25—27 g chlorowodorku R s S-l-izopropyloamino-3-(a-naftoksy)-propanolu-2. Właściwości. Temperatura topn. 161—163°C.

TETRAZOTAN PENTAERYTRYTOLU (PENTR1T) PENTAERYTRYTOL CH,OH

:; X

+ H 3 C^ H

X

—^HO-H,C-C-C^ H

"

i \ H ĆHjOH

-HCHO - H , 0 "HCOOH

CH 2 OH —

HO-H2C-Ć-CH2OH CH : OH

Odczynniki: 35% formalina tlenek wapniowy aldehyd octowy lub paraldehyd gazowy dwutlenek węgla 96° etanol

95 g 9.5 g 11 g 100 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 500 cm8, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, umieszcza się 95 g 2 5 % formaliny i 9,5 g sproszkowa­ l i

nego t l e n k u w a p n i o w e g o . Mieszając i chłodząc z zewnątrz dodaje się porcjami 11 g aldehydu octowego lub p a r a l d e h y d u w 150 c m ' wody, u t r z y m u j ą c tem­ p e r a t u r ę poniżej 15°C. Całość z kolei ogrzewa się do t e m p . 45°C w ciągu 1 godziny i nasyca gazowym d w u t l e n k i e m węgla, aż zacznie się rozpuszczać w ę g l a n w a p n i o w y . Następnie zawartość kolby zagotowuje się, ochładza i od­ sącza osad w ę g l a n u wapniowego. Przesącz zagęszcza się do sucha w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 100 cm 8 wrzącego etanolu (lub z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o ) i sączy na gorąco. Przesącz pozostawia się do ochłodzenia i wydzielony osad p e n t a e r y t r y t o l u są­ czy się na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po wysuszeniu 24—25 g związku. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 260°C. 1 g p e n t a e r y t r y t o l u rozpuszcza się w 18 cm 3 w o d y o t e m p . 15°C.

TETRAZOTAN PENTAERYTRYTOLU * H O - H 2 C x /CH 2 OH HO-H^C'

N

CH 2 OH

4HONO;

_ 02NO-HaCN

~4H2°

O.NO-H^C 7

/CH 2 ON0 2 x

CH 2 ON0 2

Odczynniki: kwas azotowy stężony (gęstość względna 1500 g/dm s ) pentaerytrytol aceton wodorowęglan sodowy, roztwór 1% węglan amonowy

9 cm3 2 g 30 cm3 50 cm* 0,05 g

Do kolby pojemności 50 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o m e t r , chłodzo­ nej z zewnątrz do t e m p e r a t u r y poniżej 5°C, odmierza się 9 cm 3 stężonego k w a s u azotowego, po czym, mieszając, w p r o w a d z a się porcjami 2 g sproszko­ wanego p e n t a e r y t r y t o l u . Mieszanie k o n t y n u u j e się jeszcze przez 1 godzinę 1 w t e m p e r a t u r z e poniżej 15°C, po czym zawartość kolby w l e w a się do 100 c m ' w o d y z lodem. Po 0.5 godzinie wydzielony biały osad odsącza się na lejku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a zimną wodą do obojętnego odczynu p r z e ­ sączu. Wilgotny osad przenosi się do kolby pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w t e r m o m e t r i mieszadło, i miesza się z 50 cm 3 1 % r o z t w o r u w o d o i o w ę g L m u sodowego w ciągu 1 godziny w t e m p . P0°C. Z kolei, w celu odmycia roztworu od w o d o r o w ę g l a n u sodowego, osad k i l k a k r o t n i e p r z e m y w a żię wodą destylo­ w a n ą i ciecz znad osada d e k ^ n t u j e się do uzyskania odczynu obojętnego, po czym osad odsącza s^ę na sączku ze szkła spiekanego. Wilgotny osad roznuszcz-^ się w 30 cm* acetonu, dodaje 0,0r) g w ę g l a n u a m c n o w e g o i 100 cm 3 w o d y destylowanej. \Yyd;::ek-riy osad tetrazotanu "Dentlerytrytchi o''?ąc:a się na sączku ze szkła spiekanego i suszy n a powiecrzu lub w e k s y k a t o r z e . Wydajność: ck. 3 g. WJaściwcści. T e m p e r a t u r a topn. 137—139°C. Do celów analitycznych 2wiązek można oc ! , yścv rozpuszczając w n a j r . n i e j sz^j iloś.:i acetonu i wytrącając etanolem. wpływem uderzenia lub silnego rozcierania związek wybucha. 143

CHLOROWODOREK 2-(BENZYLO)-IMIDAZOLINY NITRYL KWASU FENYLOOCTOWEGO C 6 Hr,CH 2 Cl _ L ! _ ! _ C6H5CH2CN + NaCl Odczynniki: chlorek benzylu (świeżo destylowany) cyjanek sodowy etanol 95° kwas siarkowy, roztwór 50°/o wodorowęglan sodowy, roztwór nasycony chlorek sodowy, roztwór 15°/o

100 50 100 ok 80 ok

g g cm3 cm1

75 c m 3 75 c m 3

W kolbie pojemności 500 cm 1 , zaopatrzonej w mieszadło, t e r m o m e t r i roz­ dzielacz, rozpuszcza się w t e m p . 30—40°C 50 g cyjanku sodowego w 58 cm* wody. W ciągu godziny w k r a p l a się, mieszając, 100 g świeżo destylowanego chlorku benzylu w 100 era' 95° etanolu; t e m p e r a t u r a wrzenia chlorku benzylu wynosi 63—68°C/1,60 kPa (12 Tr). Po w p r o w a d z e n i u chlorku benzylu mie­ szaninę ogrzewa się na łaźni w o d n e j , mieszając, przez 4 godziny. Wydzielony chlorek sodowy odsącza się na lejku sitowym, z przesączu oddestylowuje etanol, a pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby Claisena z nasadką V i g r e u x . Zbiera się frakcję wrzącą w t e m p . 105—109°C/1,60 k P a (12 Tr). W celu oddzielenia izocyjanków o t r z y m a n y cyjanek benzylu wytrząsa się przez 5 m i n u t w rozdzielaczu z równą objętością ciepłego (temp. 60°C) 50°/o kwasu siarkowego. Oddzielony od kwasu siarkowego cyjanek benzylu p r z e m y w a się n a s t ę p n i e równą objętością nasyconego roztworu w o d o r o w ę g l a ­ n u sodowego. Oczyszczony związek po wysuszeniu b e z w o d n y m siarczanem m a g n e z o w y m poddaje się destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 105—109°C/1,60 k P a (12 Tr). Wydajność: 74 g. Właściwości. n D 2 5 = 1,521.

CHLOROWODOREK IMINOESTRU ETYLOWEGO KWASU FENYLOOCTOWEGO

-CH,CN

-OC,H 5

CJHBOH

-

HCI

CH,-C;

*

Odczynniki: nitryl kwasu fenylooctowego (świeżo destylowany) etanol bezwodny chlorowodór osuszony stężonym kwasem siarkowym eter bezwodny

60 g 23,5 g 150 cm3 149

W płuczce pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w bełkotkę ze szkła spiekanego, chłodzonej z zewnątrz mieszaniną lodu z solą, umieszcza się 60 g świeżo destylowanego n i t r y l u k w a s u fenylooctowego i 23,5 g bezwodnego etanolu. Przez mieszaninę n i t r y l u i bezwodnego etanolu przepuszcza się chlorowodór, aż do całkowitego nasycenia. P r o d u k t reakcji przelewa się do kolby stożko­ wej i przenosi do eksykatora próżniowego, w k t ó r y m umieszczone jest n a ­ czynko z chlorkiem w a p n i o w y m i s t a ł y m w o d o r o t l e n k i e m potasowym. Po usunięciu z eksykatora powietrza w s t a w i a się go do lodówki. Po 2 dniach odsącza się na sączku ze szkła spiekanego wydzielone kryształy. Pozostały na sączku osad rozciera się w moździerzu ze 150 cm s bezwodnego eteru i po­ nownie odsącza na sączku ze szkła spiekanego. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym n a d stężonym k w a ­ sem s i a r k o w y m otrzymuje się 69 g chlorowodorku iminoestru etylowego k w a ­ su fenylooctowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 88—90°C (w zatopionej kapilarze).

CHLOROWODOREK 2-(BENZYLO)-IMIDAZOLINY

^CH

2

-< ' '^NH,

H 2 NCH 2 CH 2 NH V l /

\ ^

CH

'

_r/

!

HN—CH,

J Cl" Odczynniki: chlorowodorek iminoestru etylowego k\va.?u fenylooctowego 51,5 g etylenodiamina bezwodna 16,8 g eter dietylowy 120 cm33 + 60 cm s -^ 15 cm3 etanol bezwodny 250 cm etanol nasycony osuszonym chlorowodorem W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 (na szlif), zaopatrzonej w mie­ szadło, chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) i wkraplacz, umieszcza się 51,5 g chlorowodorku iminoestru etylowego kwasu fenylooctowego, a n a s t ę p n i e w l e w a się 120 cm s bezwodnego eteru. Z a w a r ­ tość kolby oziębia się mieszaniną lodu z solą do t e m p . 0°C i, mieszając, po­ woli dodaje z w k r a p l a c z a 16,8 g bezwodnej e t y l e n o d i a m i n y rozpuszczonej w 60 cm 3 eteru. Po dodaniu etylenodiaminy mieszaninę reakcyjną pozostawia się na 30 m i n u t w t e m p . 0°C, a n a s t ę p n i e ogrzewa na łaźni wodnej w ła­ g o d n y m w r z e n i u w celu usunięcia a m o n i a k u (ok. 10 godzin). W toku ogrzewa­ nia w s k a z a n e jest przepuszczanie azotu przez wrzącą ciecz. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a k i l k u n a s t o m a cm 3 bezwodnego eteru, po czym rozpuszcza w 250 cm 3 bez­ wodnego etanolu. Pozostały osad (niewielkie ilości nie przereagowanego chlo­ r o w o d o r k u iminoestru) odsącza się, a przesącz zakwasza e t a n o l o w y m roztwo­ r e m chlorowodoru do pH 4. Wydzielony chlorek a m o n o w y odsącza się, p r z e ­ sącz zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem do chwili zapoczątkowania w y ­ dzielania się kryształów i wstawia do lodówki. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a kilkoma cm 3 bezwodnego etanolu i suszy na powietrzu. 150

Wydajność: ok. 35 g surowego chlorowodorku 2-benzyloimidazoliny. Właściwości. Po krystalizacji z bezwodnego etanolu z dodatkiem węgla aktywowanego temperatura topnienia czystego związku wynosi 171°C. Zwią­ zek jest łatwo rozpuszczalny w wodzie, w chloroformie i etanolu 95°; prak­ tycznie nie rozpuszcza się w eterze.

CHLOROWODOREK 2-(BENZYLOFENYLOAMINOMETYLO)-1M1DAZOL1NY (PHENAZOLINUM) NITRYL KWASU GLIKOLOWEGO CH2O + KCN + H»0 = HOCH2CN + KOH Odczvnniki: cyjanek potasowy formalina 37% kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) wodorotlenek potasowy, roztwór 5% eter siarczan sodowy bezwodny

43 g 57 cm3 19 cm3 1,4 cm8 ok. 150 cm3

Do kolby trójszyjnej pojemności 0,5 dms, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, wlewa się roztwór 43 g cyjanku potasowego w 85 cm* wody. Mieszając i chłodząc z zewnątrz kolbę lodem z solą wprowadza się z wkraplacza w ciągu ok. 40 minut 57 cm3 37% roztworu formaliny zmie­ szanej z 43 cm s wody. Dodawanie roztworu formaliny należy regulować w ten sposób, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekroczyła 10°C. Następnie po 10 minutach od dodania formaliny wprowadza się rozcieńczony kwas siarkowy (19 cm3 stężonego kwasu siarkowego w 58 cm3 wody). Tem­ peratura mieszaniny reakcyjnej również na tym etapie nie powinna prze­ kroczyć 10°C (pH roztworu ok. 2). Następuje wydzielanie obfitego osadu siarczanu potasowego. Chłodząc z zewnątrz dodaje się kroplami 5% roztwór wodorotlenku potasowego (ok. 1,4 cms), aż mieszanina poreakcyjna osiągnie pH powyżej 3 (papierek uniwersalny). Wydzielony osad odsącza się. Prze­ sącz umieszcza się w perforatorze i ekstrahuje eterem. Wyciąg eterowy su­ szy się 24 godziny bezwodnym siarczanem sodowym. Do przesączu dodaje się kilka cm3 etanolu, oddestylowuje eter i etanol, a pozostałość poddaje frakcjonowanej destylacji z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję w temp. 86—88°C/1,07 kPa (8 Tr) lub też w temp. 102—104°C/2,13 kPa (16 Tr). Wydajność: 28 g nitrylu kwasu glikolowego. Uwaga: Destylację nitrylu należy przeprowadzać możliwie szybko, w prze­ ciwnym razie związek może ulec polimeryzacji.

CHLOROWODOREK ESTRU IMINOETYLOWEGO KWASU GLIKOLOWEGO

HCI

iOCH,CN

C^GH

!

HOCH,—C <^NHi

Ci

151

Odczynniki: nitryl kwasu glikolowego chloroform etanol bezwodny kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dms) chlorek sodowy eter

22,5 g 113 cm3 3 22,5 cm

W kolbie trójszyjnej (środkowy otwór z a m k n i ę t y korkiem) umieszcza się 22,5 g świeżo destylowanego n i t r y l u kwasu glikolowego i dodaje 113 cm s chloroformu oraz 22,5 cm 8 bezwodnego etanolu. Poprzez o t w o r y korka p r z e ­ chodzą 2 r u r k i szklane: jedna sięga dna kolby, druga zakończona jest pod dolną powierzchnią korka (dla odprowadzania gazu). W oddzielnej kolbie w y t w a r z a się chlorowodór z chlorku amonowego lub sodowego i stężonego k w a s u siarkowego. W czasie w p r o w a d z a n i a chlorowodoru mieszanina r e a k c y j ­ na chłodzona jest z zewnątrz mieszaniną lodu z chlorkiem sodowym. Po w p r o w a d z e n i u do kolby potrzebnej ilości chlorowodoru (14,1 g) wydziela się osad, który przez 12 godzin pozostawia się w lodówce, a następnie odsącza na sączku ze szklą spiekanego i p r z e m y w a e t e r e m . Chlorowodorek estru iminoetylowego kwasu glikolowego suszy się w eksykatorze próżniowym n a d stężonym k w a s e m s i a r k o w y m . Wydajność: 52 g. Właściwości. Związek tworzy białe, higroskopijne kryształki.

CHLOROWODOREK 2-(HYDROK5YMETYLO)-IM!DAZOLINY H 2 C—N 'HCI+H2NCH2-CH2NH2

HOCH2—C^ NH

\\ C-CH2OH /

>HC(

H 2 C—NH

Odczynniki: chlorowodorek estru iminoety­ lowego kwasu glikolowego etylenodiamina bezwodna etanol bezwodny etanol nasycony chlorowodorem

47,25 g 21,5 g 270 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną (zakończoną rurką z chlorkiem w a p n i o w y m ) i t e r m o m e t r , umieszcza się 21,5 g bezwodnej etylenodiaminy i dodaje 270 cm 3 bezwodnego etanolu. Do zawartości kolby, mieszając i chłodząc z zewnątrz mieszaniną lodu z chlor­ k i e m sodowym, w p r o w a d z a się porcjami o t r z y m a n y w poprzedniej syntezie chlorowodorek estru iminoetylowego kwasu glikolowego w ilości 47,25 g. Po w p r o w a d z e n i u ostatniej porcji mieszaninę reakcyjną u t r z y m u j e się w t e m p . 0°C jeszcze przez godzinę, po czym ogrzewa się na łaźni w o d n e j we w r z e n i u tak długo, aż przestanie wydzielać się amoniak (ok. 2—3 godzin). Do gorącego r o z t w o r u w kolbie dodaje się nasycony alkoholowy roztwór chlorowodoru, aż do uzyskania reakcji k w a ś n e j w e d ł u g papierka K o n g o i wydzielony osad odsącza się na lejku sitowym. Po oziębieniu przesączu wydziela się pierwszy r z u t kryształów surowego chlorowodorku 2-(hydro152

ksymetylo)-2-imidazoliny. P o odsączeniu osadu i zagęszczeniu przesączu do Vs pierwotnej objętości z oziębionego r o z t w o r u wydziela się drugi rzut k r y ­ ształów. Łącznie zbiera się ok. 40 g surowego chlorowodorku 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny o t e m p . topn. 148—150°C. Wydajność: po jednorazowej krystalizacji z bezwodnego etanolu, z a w i e r a ­ jącego niewielką ilość gazowego chlorowodoru o t r z y m u j e się 35 g czystego chlorowodorku 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny. Z ługów pokrystalicznycb można jeszcze uzyskać ok. 2 g związku o niższej t e m p e r a t u r z e topnienia. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 150—151 C C.

CHLOROWODOREK 2-(CHLOROMETYLO)-IMIDAZOLINY H,C-

wC - C H , O H

H,C- -N •HCI + SOCI2

»•

/ H,C—NH

\ C-CH2CI / H,C—NH

•"~! »• J U ,

Odczynniki: chlorowodorek 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny chlorek tionylu toluen etanol

31,5 g 137 g ok. 40 cm 33 ok. 150 cm

W kolbie pojemności 250 cm 8 (na szlif), zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, w k r a p l a c z i mieszadło, umieszcza się 31,5 g chlorowodorku 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny. N a s t ę p n i e miesza się zawartość kolby, chłodząc ją z ze­ w n ą t r z lodem, i w p r o w a d z a się m a ł y m i porcjami 137 g świeżo destylowanego chlorku tionylu. Po zakończeniu burzliwej reakcji zawartość kolby szybko przelewa się do grubościennej a m p u ł k i pojemności 300 cm 3 (lub butelki z do­ brze doszlifowanym korkiem). A m p u ł k ę , chłodząc z zewnątrz, należy zatopić i pozostawić w t e m p e r a t u r z e pokojowej na 48 godzin. Wydzielone kryształki szybko odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a toluenem, aż do zaniku zapachu chlorku tionylu. Po wysuszeniu w o g r z e w a n y m e k s y k a torze próżniowym lub w kolbie w t e m p . ok. 80°C uzyskuje się ok. 31 g suro­ wego chlorowodorku 2-(chlorometylo)-imidazoliny o t e m p . topn. 190 C C. Wydajność: Po krystalizacji z bezwodnego etanolu 28,5 g. Właściwości. Po krystalizacji z bezwodnego etanolu można otrzymać zwią­ zek o t e m p . topn. 205°C.

BENZYLOANILINA C6H5CH2CI + C 6 H 5 NH 2

NaHC03 1> C6H5CH2NHC6H5 + NaCl 4- H 2 0 -

Odczynniki: anilina (świeżo destylowana) chlorek benzylu (świeżo desty­ lowany) wodorowęglan sodowy siarczan sodowy bezwodny ligroina

136 g 46,5 { 38,5 ; 37 g

C02

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 136 g świeżo destylowanej aniliny, 38,5 g w o d o r o w ę g l a n u sodowego i dodaje 36,5 cm 3 wody. Zawartość kolby ogrzewa się do temp. 90—95°C i mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się 46,5 g świeżo destylowanego chlorku benzylu. D o d a w a n i e chlorku benzylu t r w a ok. 1,5—2 godzin, a reakcja dobiega końca po 4 godzinach. Po oziębieniu mieszaniny poreakcyjnej i odsączeniu osadu w przesączu oddziela się w a r s t w ę a m i n od w a r s t w y w o d n e j . A m i n y organiczne należy przemyć w rozdzielaczu n a s y c o n y m r o z t w o r e m chlorku sodowego, a n a s t ę p n i e suszyć b e z w o d n y m siarczanem sodowym (ok. 7 g). Po odsączeniu siarczanu sodowego mieszaninę amin przenosi się do kolby Claisena z nasadką Vigreux i destyluje pod zmniejszonym ciśnieniem. Anilina destyluje w t e m p 81°C/1,60 k P a (12 Tr), n a t o m i a s t benzyloamina w temp. 180 C C/1,60 kPa (12 Tr) lub w t e m p . 190°C/2,13 kPa (16 Tr). W czasie frakcjonowanej destylacji benzyloanilinę zbiera się w g r a n i ­ cach t e m p e r a t u r 170—200°C/1,60 kPa (12 Tr); główna część benzyloaniliny przechodzi w t e m p . 178—180°C. T y m sposobem r e g e n e r u j e się ok. 93 g a n i ­ liny; natomiast wydajność surowej benzyloaniliny wynosi ok. 76 g. N a d m i a r aniliny w syntezie jest niezbędny, aby zapobiec tworzeniu się dibenzyloaniliny. Po oziębieniu benzynoanilina zestala się i w y k a z u j e t e m p . topn. 33—36°C. Związek ten można oczyścić przez krystalizację z ligroiny (ok. 37 cm 3 ). Po oziębieniu w y p a d a benzyloanilina, która odsączona i przemyta e t e r e m naftowym topi się w temp. 36°C.

CHLOROWODOREK

2-(BENZYLOFENYLOAMINOMETYLO)-IMIDAZOLINY

H2C- -N \\ C-CKCI i / H2C—NH

HCI

C6HSH2C. >NHHSC6

+

L

IH2C—N i I W

i

„ , . -. ,, /CH2C6H5

C-CH,-N:^

C 4 H 5 H 2 C. 'HCI

+

>NH'HCI HSC6

Odczynniki: chlorowodorek 2-(chlorometylo)27 -imidazoliny benzyloanilina świeżo destylowana 57 (n D 20 "= 1,6116) 180 etanol bezwodny wodorotlenek sodowy, roztwór 15®/o ok. 3 węgiel aktywowany

g g cm3 g

W rurze grubościennej lub a u t o k l a w i e pojemności 0,5 dm 3 rozpuszcza się 27 g chlorowodorku 2-(chlorometylo)-imidazoliny w 180 cm s bezwodnego eta­ nolu. Następnie dodaje się 57 g świeżo destylowanej benzyloaniliny. Miesza154

ninę reakcyjną ogrzewa się w zatopionej r u r z e lub w autoklawie przez 4 godziny. W t y m czasie t e m p e r a t u r a mieszaniny reakcyjnej powinna być u t r z y m y w a n a w granicach 120—130°C. Po oddestylowaniu etanolu do m i e ­ szaniny poreakcyjnej dodaje się 180 cm 3 wody i za pomocą 1 5 % r o z t w o r u wodorotlenku sodowego doprowadza się roztwór po pH 7. Następnie, w celu oddzielenia benzyloaniliny, roztwór w o d n y chlorowodorku 2-(benzylofenyloaminometylo)-imidazoliny ogrzewa się do wrzenia i przenosi do rozdzielacza. Po oddzieleniu w a r s t w y , z w a r s t w y wodnej u s u w a się resztki benzyloaniliny przez dodanie w7ęgla a k t y w o w a n e g o (ok. 2—3 g) i ogrzanie r o z t w o r u do wrzenia, po czym węgiel a k t y w o w a n y w r a z z okludowaną benzyloaniliną odsącza się na sączku k a r b o w a n y m z bibuły. Z przesączu po oziębieniu i e w e n t u a l n i e zaszczepieniu k r y s z t a ł k a m i chlorowodoroku 2-(benzylofenyloaminometyło)-imidazoimy wydziela się s u r o w y związek. Wydajność: po wysuszeniu w suszarce w t e m p . 100°C otrzymuje się 38 g surowego chlorowodorku 2-(benzylofenyloarninometylo)-imidazoliny o t e m p . topn. 229—231°C. Po jednorazowej krystalizacji z wody otrzymuje się 28 g wspomnianego związku o t e m p . topn. 233 C C. Z ługów pokrystalicznych można jeszcze uzyskać kilka g r a m ó w chlorowodorku 2-(benzyiofeny!oaminometyio)-imidazoliny o niższej t e m p e r a t u r z e topnienia.

PANTOTENIAN WAPNIA ACETONOCYJANOHYDRYNA

H,C

O dczynniki. cyjanek budowy aceton kwas siarkowy, roztwór 40^'u eter uietylowy siarczan sodowy bezwodny

100 135 316 250

g cm !3 + 45 cm3 cm cm3

W kolbie trójszyjnej, pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a placz i t e r m o m e t r , rozpuszcza się 100 g cyjanku sodowego w 180 cm 3 wody, po czym dodaje 135 cm 3 acetonu. Kolbę umieszcza się w łaźni oziębiającej i po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do 10°C w k r a p l a się, mieszając, 316 cm 3 4 0 % k w a s u siarkowego w ciągu 3 godzin, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę w granicach 10—15°C. Po dodaniu k w a s u siarkowego całość miesza się przez 15 m i n u t i po­ zostawia do dnia następnego. Wydzielony osad odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i p r z e m y w a acetonem (3X15 cm 3 ). Przesącz e k s t r a h u j e się e t e r e m (5X50 cm 3 ). Wyciąg eterowoacetonowy suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodowym. Po oddesty­ lowaniu rozpuszczalników pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnie­ niem z kolby z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w t e m p . 65—70 C C/ '1,60—2,00 k P a (12—15 Tr). Wydajność: 95 g a c e t o n o c y j a n o h y d r y n y .

ALDEHYD 2,2-DIMETYLO-3-HYDROKSYPROPIONOWY H3CX ,CH-CHO H3C /

CH 3

^O +

H-C'

O

HO-CH,-C-C

\^

CHj

Odczynniki: 25 g 60 g 125 cm3 + 90 cm s 9 g

paraf ormaldehyd aldehyd izomasłowy * metanol węglan sodowy bezwodny

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się zawiesinę 25 g p a r a f o r m a l d e h y d u w 125 cm 3 metanolu oraz dodaje się 60 g a l d e h y d u izomasłowego i roztwór w ę g l a n u sodowego (9 g w ę g l a n u sodowego + 40 cm 3 wody). Całość, energicz­ nie mieszając, u t r z y m u j e się w t e m p . 68—70°C przez godzinę. Po ochłodzeniu odsącza się nie p r z e r e a g o w a n y p a r a f o r m a l d e h y d na sączku ze szkła spiekane­ go, a osad p r z e m y w a 90 cm 3 metanolu. Z połączonych przesączy oddestylowuje się rozpuszczalniki. Pozostałość tworzy s u r o w y aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy, k t ó r y można bez oczyszczania stosować do następnego etapu syntezy. Wydajność: 90 g.

2-HYDROKSY-3,3-DIMETYLO-Y-BUTYROLAKTON Ch 3 I yO MO-CH,-C-Cf X I H CH 3

+•

risCx < H>Cy

CH-j H I I C-CN H O - C H 2 - -C

.OH

I

CH,

H20 -r\

r-

I-CN

I CH, OH

!

OH

CH 3 H I .? ». H , C - C ~ C - C = G

HCI CH 3

\

OH

—O

Odczynniki: aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy (surowy) acetonocyjanohydryna

90 g 93 g

* Aldehyd izomasłowy można otrzymać z trzeciorzędowego alkoholu izomasło­ wego z reakcji: O Brj C H 3 \ H,0 C H 3 . CHC C(OH)CH 3 > >C(Br)CH3 — - - • CH?' CH C H C H 33 ''" CH H 33 '' '' — patrz F. C. Whitmore i współpr.: J. Amer. Chem. Soc, 55, 1136 (1933).

CH,

156

węglan potasowy, roztwór metanolowy 3%> 45 cm3 kwas solny, roztwór 18°/o 300 cm33 + 5 cm3 octan etylu 300 cm węglan sodowy, roztwór wodny 20°/o siarczan sodowy bezwodny Do r e a k t o r a pojemności 1 dm s , zaopatrzonego w chłodnicę destylacyjną, mieszadło i t e r m o m e t r , odważa się 90 g surowego a l d e h y d u 2,2-dimetyło-3-hydroksypropionowego i 93 g acetonocyjanohydryny, po czym dodaje się 45 cm 3 3 % metanolowego r o z t w o r u węglanu potasowego. Całość miesza się w ciągu 4 godzin, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę w granicach 18—22°C. Następnie mieszaninę poreakcyjną zakwasza się 1 8 % k w a s e m solnym do pH 6 i oddestylowuje się m e t a n o l . Do pozostałości dodaje się 300 cm 3 1 8 % kwasu sol­ nego i ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną w t e m p . 78—80°C. Mieszaninę poreakcyjną doprowadza się nasyconym r o z t w o r e m w ę g l a n u sodowego do pH 5, po czym e k s t r a h u j e octanem etylu (3X100 cm 8 ). Wyciąg o c t a n o w y suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu roz­ puszczalnika pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby z n a ­ sadką V i g r e u x i zbiera frakcję w t e m p . 120—125°C/1,87 k P a (14 Tr). Wydajność: 47 g. Właściwości, Destylat zastyga w odbieralniku na białawą masę higroskopijną, którą należy p r z e c h o w y w a ć w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m nad pięcio­ tlenkiem fosforu.

PANTOTENIAN SODU CH 3 ,H I / H2C-C-C--C=0 I I \ i i CH3 OH

NH 2 -CH 2 -CH 2 -COOH CH3ONa

CH 3 ! «- CH 2 -C I i OH CH3

H COONa n I / /,u I Q-Z CH2 I \ I OH X N H - C H 2

Odczynniki: metanol bezwodny sól metaliczny j3-alanina (p. str. 144) 2-hydroksy-3,3-dimetylo-y-butyrolakton (z poprzedniego etapu synt»y)

150 cm 8 + 23 cm3 5,1 g 25,1 g r.7,5 g

Do kolby pojemności 0.5 dr,?8, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i w k i a n i a c z , w l a w a się -'5C cm 8 bezwodnego m e l a n o h i i d o d a e porcjami 5,1 g pokrajanego sodu. Dc o t r z y m a n e g o r.ietoksyiana sodu w p r o w a d z a slą 25,1 % (3-a! r:lny i ogrzewa dc wrzsr.ia. Następni,"; do wrzącego r o z t w o r u dodaje się 3 7,5 g 2-hydrcksy-3,3-dirnetyic-y-butyroiaktonu, ro7,p_szczonogo w 21 cm 2 b;::wcdiacś.c metanolu. Cf.Sośó u t r z y m u j e się w e \vrz-?ni i przez 15 minut, po .'zym pozostr.wia do następnego dnia. Po oddestylowaniu m e t a n o l u w A^ps-ro: obrotowi j pot; zmniejszonym (•if.r.ieniani po? os Ułość przenosi się do e'isykrttori: próżniowego i suszy n a d parafiną i pięciotlenkiem fosofru. Wydajność: 65 g surowego p a n t o t e n i a n u sodu. 157

R.S-PANTOTENIAN WAPNIA CH 3 CH, OH

H

O

I - cL- cr ^ -c— i 'x CH 3 OH

X

COONa I CH 2

CH 3 H

CaCU

!

I

,o S

COO I CH 2

CH2-C—C-CT OH CH 3 OH X N H - C H ,

Ca

NH-CH2

Odczynniki: pantoteman sodu (surowy) met?,nol bt z wodny chlorek wapniowy (CaC^-Żt^O) aceton bezwodny

100 cm3 - 50 cm 3 14 g 300 cm 3

30 cm 3

W kolbie pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz umieszcza się 100 cm 3 bezwodnego metanolu, dodaje 14 g chlorku wapniowego i ogrzewa w e wrzeniu aż do rozpuszczenia osadu. Po ochłodzeniu r o z t w o r u c h l o r k u w a p n i o w e g o , mieszając, z w k r a p l a c z a w p r o w a d z a się roz­ twór 57 g surowego p a n t o t e n i a n u sodu w 50 cm 3 m e t a n o l u . Całość i n t e n s y w ­ nie miesza się przez 5 m i n u t i pozostawia w celu osadzenia chlorku sodowego. Następnie osad chlorku sodowego odsącza się i p r z e m y w a 30 cm 3 bezwodnego m e t a n o l u . Z połączonych przesączy w w y p a r c e obrotowej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem m e t a n o l . Syropowatą pozostałość w l e w a się cienkim strumieniem, mieszając, do kolby stożkowej, w której umieszczono 300 cm 3 bezwodnego acetonu. W y t w o r z o n y biały osad R , S - p a n t o t e n i a n u w a p ­ nia odsącza się i suszy w eksykatorze p r ó ż n i o w y m n a d parafiną i pięciotlen­ kiem fosforu. Wydajność: 40 g surowego związku. Dalsze oczyszczanie można przepro­ wadzić przez rozpuszczanie na zimno w b e z w o d n y m etanolu (1 g p r o d u k t u ~ — 6 cm 3 etanolu) i w y t r ą c a n i e b e z w o d n y m acetonem. Właściwości. P a n t o t e n i a n w a p n i a rozpuszcza się w 3 cz. w o d y : fi oz. eta­ nolu. Stabilność r o z t w o r ó w w o d n y c h p r z y p H 5,5—7.

SIARCZAN CHININY

CH=CH2

CH3O

H 3 S0 4 - 8 H : 0

Odczynniki: kora chinowa benzen tlenek wapniowy wodorotlenek sodowy l."S

100 g 1200 cm 3 25 g ok. 20 g

kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) węglan sodowy węgiel aktywowany

ok. 25 g 20 g

100 g sproszkowanej kory chinowej zwilża się ok. 3UG g mleka, wapiennego (25 g t l e n k u wapniowego + 275 cm 3 wody) z dodatkiem 15 cm 3 3 0 % w o d o r o ­ t l e n k u sodowego i po bardzo d o k ł a d n y m wymieszaniu pozostawia na 24 go­ dziny. N a s t ę p n i e zalkalizowaną k o r ę suszy się n a powietrzu i proszkuje. P r z y g o t o w a n y w ten sposób surowiec umieszcza się w kolbie pojemności 2 dm 3 . w l e w a 1200 cm 3 benzenu i, ustawicznie mieszając, ogrzewa w t e m p . 65°C przez 20 m i n u t pod chłodnicą zwrotną. Ciepły wyciąg b e n z e n o w y zlewa się do rozdzielacza pojemności 3 dm 3 i e k s t r a h u j e 100 cm 3 3 % k w a s u siar­ kowego. Kwaśną wodną w a r s t w ę zbiera się w osobnym naczyniu, a benzen używa do p o n o w n e j ekstrakcji kory. Czynność tę p o w t a r z a się kilka razy — dotąd, aż próbka kwaśnego wodnego wyciągu wykazuje reakcję na obecność alkaloidów (odczynnik Mayera). Do połączonych k w a ś n y c h roztworów alka­ loidów dodaje się 1 0 % w ę g l a n u sodowego do uzyskania pH 10. W t y c h w a r u n k a c h w y t r ą c a się osad alkaloidów, k t ó r y odsącza się i p r z e m y w a n i e ­ wielką ilością zimnej wody. Osad ten rozpuszcza się w najmniejszej ilości 1 0 % k w a s u siarkowego w t e m p e r a t u r z e 80°C i ostrożnie zobojętnia r o z t w o ­ r e m w ę g l a n u sodowego. N a s t ę p n i e dodaje się 3 krople kwasu siarkowego (1 :10), węgla a k t y w o w a n e g o i, mieszając, ogrzewa się przez 15 m i n u t w t e m p . ok. 90°C. Po przesączeniu i przemyciu sączka 30 cm 3 wrzącej wody destylo­ w a n e j pozostawia się przesącz do krystalizacji w lodówce. W y t w o r z o n e k r y ­ ształy siarczanu chininy odsącza się i suszy w t e m p . 30°C. Zależnie od su­ rowca uzyskuje się różne ilości p r o d u k t u . Wydajność: 5—10 g. Właściwości. Białe, d r o b n e , igiełkowate k r y s z t a ł y bez zapachu, o gorzkim smaku. Siarczan chininy łatwo wietrzeje. Wodne r o z t w o r y siarczanu chininy są lewoskrętne, w odróżnieniu od p r a w o s k r ę t n e g o siarczanu chinidyny. S i a r ­ czan chininy rozpuszcza się w 800 cm 3 w o d y w t e m p e r a t u r z e pokojowej,. w 6 cz. wrzącego etanolu; t r u d n o rozpuszcza się w eterze i chloriformie.łatwiej w glicerynie.

CHININA H

fTY^ CH,0

Odczynniki: siarczan chininy ośmiowodny kwas siarkowy stężony amoniak 10Vo

5 g 0,8 g 20,0 g

5 g ośmiowcdnego siarczanu chininy rozpuszcza się w 150 cni 5 wody desty­ lowanej i 4 g rozcieńczonego k w a s u siarkowego (1 -f 4). Mieszając dodaje 139--

się 20 g 10% amoniaku i strącony alkaloid pozostawia na kilka godzin. Na­ stępnie odsącza się chininę na lejku sitowym, przemywa 100 cm3 wody destylo­ wanej i suszy w temperaturze 15—25°C. Wydajność: 1,8 g. Właściwości. Biały, drobnokrystaliczny proszek o gorzkim smaku. Topi się w temp, 57°C, a podczas dalszego ogrzewania traci wodę, zestala się znowu i topi jako substancja bezwodna w temp. 175°C. Chinina zwilżona wodą po­ woduje niebieskie zabarwienie papierka lakmusowego, jednak nie czerwieni fenoloftaleiny. W wodzie jest bardzo trudno rozpuszczalna (1 : 1670); natomiast rozpuszczalna jest w 6 cz. etanolu, 5 cz. chloroformu, ok. 20 cz. eteru, 200 cz. gliceryny; trudno rozpuszczalna jest w benzynie i eterze naftowym. Roz­ twory chininy są lewoskrętne.

CHLOROWODOREK KWASU CHINUKLIDYNO-2-KARBOKSYLOWEGO CHLOROWODOREK

4-(2,2-DIETOKSYKARBONYLOWlNYLO)-PIRYDYNY /COOC2H5 X

Odczynniki: aldehyd izonikotynowy (świeżo destylowany) malorran dietylu piperydyna benzen eter dietylowy etunol nasycony kwasem solnym

COOC2Hs

27 g 40 c 2,15 g 125 crn33 375 cm

Do kolby pojemności 0,5 dm', zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (z nasadką do zbierania wody i destylatu azeotrooowego), odważa się 27 g świeżo destylo­ wanego aldehydu izonikotynowego, 40 g malonianu dietylu, 2,15 g piperydyny, po czym dodaje się 125 cma ben.ionu. Zawartość kolby ogrzewa się we wrze­ niu i zbiera wydzielającą się w reakcji wodę. Z mieszaniny por-:-alxvjnej oddestylowuje się benzen, a powstałą 4-(2,2-riieu>ksykarbonylowir.yio)-pi"ydynę wyodrębnia się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, .-ibieiając frakcję wrz?cą w temp. l(10°C/0,467 kPa (3,5 Tr).' Wydajność: 47 |. W celi o1rzyinanŁa chlorowodorku zasadę rozpuszcza się w 375 cv* b?z-wodnego etera i "akwasza eta.-.olowyni Vw?.sem solnym do pK 2. 'Wydzie­ lony csad chlorowodoiku 4~(2:3-di?tcksykarborylowinyloj-pirydyny odsącza sie i suszy w eksykato'-ze próżniowym nad chlorkiem wapniowym i parafiną. Wydajność: 54 g chlorowodorku. Właściwości. Temperatura topn. 182—183°C. 160

CHLOROWODOREK 4-[(2,2-DIETOKSYKARBONYLO) -ETYLO]-PIPERYDYNY HC=C

_^COOC2H; H2C-CH \COOC2Hs

/COOC2H5

\ , COOC2Hs H2,PtQ2 C 2 H s OH

N •HCI

HCI

Odczynniki: chlorowodorek 4-(2,2-dietoksykarbonylowinylo)-pirydyny etanol bezwodny katalizator PtC>2 aceton

50 g 200 cm3 1g 50 cm3

W autoklawie umieszcza się roztwór 50 g chlorowodorku 4-(2,2-dietoksykarbonylowinylo)-pirydyny i 200 cm8 bezwodnego etanolu. Po dodaniu kata­ lizatora PtOo uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 30390 hPa (30 atm) w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Następnie odsącza się katali­ zator, a przesącz zagęszcza się w wyparce obrotowej do sucha. Pozostały osad po przemyciu acetonem (ok. 50 cm') suszy się w eksykatorze próżnio­ wym. Wydajność: 51 g chlorowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny. Właściwości. Temperatura topn. 128—129°C. BROMOWODOREK

4-[(2,2-DIETOKSYKARBONYLO-2-BROMO)-ETYLO]-PIPERYDYNY Br |/-COOC2Hs H7C-C •^COOCjhh

COOCjH 5 COOCH5 Br 2 ,CHCI 3

Odczynniki: chlorowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny chloroform brom eter dietylowy etanol bezwodny

50 g 150 cm3 + 150 cm3 3 29 g (9,3 cm ) 3 150 c m 60 c m 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm8, zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę i wkraplacz, rozpuszcza się 50 g chlorowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo)-etylo]-piperydyny w 150 cm' chloroformu. Do roztworu, mieszając, dodaje się w ciągu 6 godzin 29 g (9,3 cm') bromu w 150 cm' chloroformu. Całość 11 — Preparatyka środków...

161

miesza się jeszcze 2 godziny, po czym pozostawia na 10—12 godzin. Następ­ nie w wyparce obrotowej oddestylowuje się dokładnie chloroform oraz do­ dany z kolei 2-krotnie etanol (2 X 30 cm8) uzyskując krystaliczny produkt (kryształy mogą pojawić się w czasie oddestylowywania chloroformu). Po rozdrobnieniu w moździerzu produkt przemywa się na sączku ze szkła spie­ kanego eterem (ok. 150 cm'), aż do uzyskania żółtokremowego osadu. Wydajność: ok. 67 g bromowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny. Właściwości. Temperatura topn. 136—137°C. Po ponownej krystalizacji z mieszaniny etanolu i eteru (1 : 2) otrzymuje się jasnożółty produkt o temp. topn. 138,5—139°C.

2,2-DIETOKSYKARBONYLOCHINUKLIDYNA Br

| /COOC 2 H 5 H,C—C

JL

N:OOC2H5 40°/oK J CO J

s? \

-COOC 2 H s v COOC,H 5

Odczynniki: bromowodorek 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny węglan potasowy, roztwór 40% eter dietylowy siarczan sodowy

65 g 300 cm 3 ok. 225 cm s

W kolbie dwuszyjnej pojemności 1 dm', zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, zawiesza się 65 g bromowodorku 4-[(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylo]-piperydyny w 300 cm* wody, po czym dodaje 300 cm8 40% roztworu węglanu potasowego. Całość miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej, a na­ stępnie w ciągu 1,5 godziny w temp. 55°C. Po ochłodzeniu warstwę olejową oddziela się, a pozostałość ekstrahuje eterem (3 X 75 cm3). Oleistą ciecz łączy się z wyciągiem eterowym i suszy bezwodnym siarczanem sodowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość poddaje się destylacji frakcjo­ nowanej, zbierając destylat w temp. 153—156°C/1,2 kPa (9 Tr) lub w temp. 99—101°C/0,013 kPa (0,1 Tr). Wydajność: 37 g 2,2-dietoksykarbonylochinuklidyny. Właściwości. n D 23 = 1,4727.

CHLOROWODOREK KWASU CH1NUKLIDYNO-2-KARBOKSYLOWEGO

i 162

Y N

X

~ COOC2H5

H70

iL

>-COOH N' HCI

Odczynniki: 2,2-dietoksykarbonylochinuklidyna kwas solny, roztwór 36°/o aceton węgiel aktywowany

24,5 g 245 cm 83 400 cm

W kolbie pojemności 0,5 dm 8 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpusz­ cza się 24,5 g 2,2-dietoksykarbonylochinuklidyny w 245 cm 3 stężonego k w a s u solnego. Całość ogrzewa się w e w r z e n i u pod chłodnicą zwrotną przez 5 g o ­ dzin. Następnie dodaje się węgla a k t y w o w a n e g o , ogrzewa przez 10—15 m i n u t i sączy przez k a r b o w a n y sączek. Przesącz zagęszcza się w w y p a r c e o b r o t o ­ wej do objętości ok. 50 cm* i dodaje 400 c m 3 acetonu. Wydzielony osad o d ­ sącza się i suszy w suszarce w t e m p . 100 C C. Wydajność: 18 g chlorowodorku k w a s u chinuklidyno-2-karboksylowego. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 299—300°C.

KWAS R.S-TROPOWY ESTER METYLOWY KWASU FORMYLOFENYLOOCTOWEGO * C6H5CH2COOCH3 + HCOOCH3

Na

- CeHsCH-COOCHs

I

O

H Odczynniki: ester metylowy kwasu mrówkowego ester metylowy kwasu fenylooctowego eter bezwodny sód kwas solny stężony siarczan sodowy bezwodny chlorek sodowy

36 g 80 g 320 cni3 — 200 cm 3 12,5 g 3 45 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną, t e r m o m e t r i wkraplacz, umieszcza się 320 cm 8 bezwodnego ete­ r u i 12,5 g d r o b n o pociętego sodu. Następnie do kolby w p r o w a d z a się z w k r a placza w 2 porcjach (w odstępie godziny) mieszaninę 36 g m r ó w c z a n u m e t y l u i 80 g fenylooctanu m e t y l u . Mieszając, kondensację prowadzi się w ciągu 2 godzin, u t r z y m u j ą c t e m p e r a t u r ę mieszaniny r e a k c y j n e j 20°C. N a s t ę p n i e zawartość kolby w y l e w a się do w o d y z lodem i po oddzieleniu w a r s t w y ete­ rowej w a r s t w ę wodną zakwasza się stężonym kwasem solnym do p H ok. 2. Wyciąg eterowy i wydzielony w postaci oleju ester m e t y l o w y k w a s u formylofenylooctowego oddziela się, a roztwór w o d n y po wysoleniu e k s t r a h u j e się eterem w perforatorze. Wyciągi e t e r o w e po złączeniu z s u r o w y m estrem formylofenyiooctowym suszy się b e z w o d n y m siarczanem sodowym i po od­ destylowaniu rozpuszczalnika poddaje się frakcjonowanej destylacji pod * Do syntezy kwasu tropowego zamiast estrów metylowych kwasu fenyloocto­ wego i mrówkowego można zastosować estry etylowe. 163-

zmniejszonym ciśnieniem z kolby Claisena frakcję w t e m p . 130—132°C/2,67 k P a (20 Tr). Wydajność: 40 g.

z nasadką

Vigreux.

zbierając

ESTER METYLOWY KWASU R.S-TROPOWEGO CeHsCH-COOCHs O

L^

CeHsCH-COOCHs

(Ni)

I

//

CH2OH

c Odczynniki: ester metylowy kwasu formylofenyiooctowego metanol bezwodny katalizator niklowy (patrz str. 117) .

40 g 150 cm 3 4 g

40 g estru metylowego k w a s u formylofenyiooctowego rozpuszcza się w 150 c m ' bezwodnego metanolu. W a u t o k l a w i e umieszcza się 4 g kataliza­ tora niklowego, w l e w a m e t a n o l o w y roztwór estru i po usunięciu powietrza w p r o w a d z a wodór do uzyskania ciśnienia ok. 50650 h P a (50 atm). Uwodornie­ nie prowadzi się w ciągu 14 godzin w t e m p e r a t u r z e pokojowej. Następnie po odsączeniu katalizatora z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozo­ stałość poddaje się destylacji frakcjonowanej pod zmniejszonym ciśnieniem z kolby Claisena z nasadką Vigreux. Czysty ester m e t y l o w y k w a s u R,S-tropowego zbiera się w t e m p . 153—157°C/1,33 k P a (10 Tr). Wydajność: 17 g.

KWAS R.S-TROPOWY 1) Ba(OH) 2 C6H5CH-COOCH3

I

CeHsCH-COOH

2)

HC1

CH 2 OH

I CH2OH

Odczynniki: ester metylowy kwasu R,S-tropowego metanol mleko barytowe (138 g tlenku barowego -I- 400 cm wody) kwas solny, roztwór 20°/o benzen siarczan sodowy

16,2 g 70 cm8 ok. 30 cm*

W kolbie pojemności 1 dm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, umieszcza się 16,2 g estru metylowego kwasu R,S-tropowego i dodaje 75 cm 3 m e t a n o l u . Następnie w p r o w a d z a się mleko b a r y t o w e , o t r z y m a n e z 13 g tlenku b a r o w e ­ go i 400 cm 8 wody. Zawartość kolby pozostawia się do dnia następnego, po czym ogrzewa 194

w temp. 60°C (temperatura łaźni) przez godzinę. Roztwór soli barowej kwasu tropowego zagęszcza się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha i dodaje 20% kwasu solnego do pH ok. 2 (ok. 30 cm3). Wydzielony kwas tropowy ekstrahuje się w rozdzielaczu eterem (3 X 100 cm3) lub w perforatorze. Z wyciągów eterowych, po wysuszeniu bezwodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje się rozpuszczalnik. Wydzielony osad kwasu tropowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa 10 cm* pentanu i krystalizuje z benzenu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym otrzymuje się 11 g czystego R,S-kwasu tropowego. Właściwości. Temperatura topn. 116—118°C.

(3-FENYLOIZOPROPYLOAMINA (R.S-AMFETAMINA) NITRYL KWASU a-ACETYLOFENYLOOCTOWEGO 1) C->H5ONa C6H5CH2CN 4- CH3COOC2H5

•- C6H5CH(CN)COCH3 + C2H5OH 2) CH3COOH

Odczynniki: sód (w postaci skrawków lub drutu) etanol bezwodny nitrvl kwasu fenylooctowego (p. str. 149) octan etylu bezwodny eter kwas octowy lodowaty

6,5 g 77 cm3 26 29 75 10

g g 3 cm3 cm

W kolbie pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 6,5 g sodu (w postaci skrawków lub drutu) i dodaje 77 cm3 bezwodnego etanolu. Po przereagowaniu sodu do ciepłego roztworu dodaje się z wkraplacza roztwór 26 g czystego nitrylu kwasu fenylooctowe­ go i 29 g bezwodnego octanu etylu (świeżo destylowanego nad pięciotlenkiem fosforu). Po wymieszaniu zawartość kolby ogrzewa się na łaźni w łagodnym wrzeniu w ciągu 2 godzin i pozostawia na noc. Następnego dnia mieszaninę poreakcyjną (po rozbiciu grudek osadu) ziębi się w ciągu 2 godzin w temp. -10°C. Wydzieloną sól sodową nitrylu kwasu a-acetylofenylooctowego odsącza się na lejku sitowym i przemywa eterem (3 X 25 cm8). Sól sodową po prze­ myciu eterem rozpuszcza się w 145 cm' wody i chłodzi do temp. 0°C. Na­ stępnie, utrzymując temperaturę poniżej 10°C i mieszając, dodaje się 10 cm* kwasu octowego lodowatego. Wydzielony osad nitrylu kwasu a-acetylofeny­ looctowego odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa zimną wo­ dą (3 X 30 cm8). Wilgotny osad suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: ok. 15 g. Dalsze oczyszczanie produktu można wykonać przez kry­ stalizację z gorącego metanolu i wymrażanie roztworu w temp. — 10°C. Z przesączu po oddzieleniu soli sodowej odzyskuje się jeszcze ok. 4 g nitrylu (o niższej temperaturze topnienia). Właściwości. Temperatura topn. 87—39°C (temperatura topnienia chemicz­ nie czystego związku wynosi 88,5—89°C). 165

FENYLOACETON 2HOH C 6 H 5 CH(CN)COCH»

-COs

• C 6 H 5 CHCOOH (H3PO4) I COCH3

Odczynniki: nitryl kwasu a-acetylofenylooctowego kwas fosforowy 90% (gęstość względna 1750 g/dm*) benzen chlorek wapniowy bezwodny

• C6H5CH2COOCH3

19,5 g 75 cm83 150 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło na szlif, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , umieszcza się 19,5 n i t r y l u k w a s u a-acetylofenylooctowego i w l e w a 75 cm 1 9 0 % k w a s u fosforowego. Całość, miesza­ jąc, ogrzewa się szybko na łaźni olejowej do t e m p . 140°C ( t e m p e r a t u r a t e r ­ m o m e t r u zanurzonego w mieszaninie reakcyjnej). G d y zawartość kolby staje się przezroczysta, ogrzewanie k o n t y n u u j e się aż do osiągnięcia t e m p . 150°C. Następuje wydzielanie się d w u t l e n k u węgla, a n a powierzchni zbiera się ciemna w a r s t w a surowego fenyloacetonu. Kiedy u s t a n i e wydzielanie d w u ­ t l e n k u węgla, p r z e r y w a się ogrzewanie i ciepłą mieszaninę poreakcyjną p r z e ­ nosi do kolby kulistej, a s u r o w y fenyloaceton poddaje destylacji z parą wod­ ną. Z e b r a n y w destylacie fenyloaceton oddziela się w rozdzielaczu, a w a r s t w ę wodną poddaje ekstrakcji benzenem (3 X 50 cm*). Wyciągi benzenowe po­ łączone z fenyloacetonem suszy się b e z w o d n y m chlorkiem w a p n i o w y m i po oddestylowaniu rozpuszczalnika fenyloaceton poddaje się destylacji frakcjo­ n o w a n e j z kolby Claisena z nasadką Vigreux, zbierając frakcję wrzącą w t e m p . 215°C/101 k P a (760 Tr), 100°C/1,87 k P a (14 Tr) lub 86°C/0,8 k P a (6 Tr). Wydajność: 24 g.

R,S-1 -FENYLO-2-AMINOPROPAN CeHsCHzCOCHs + 2HCOONH 4 - * C 6 H 5 CH 2 CHCH3 + 2 H 2 0 + NHs + CO2

I

NHCHO C6H5CH2CHCH3 + H 2 0 - * C6H5CH2CHCH3 + HCOOH

I

I

NHCHO Odczynniki: fenyloaceton mrówczan amonu * kwas solny 38>/o wodorotlenek sodowy, roztwór 50°/o benzen wodorotlenek potasowy chlorek godowy

NH2 37 g 55 g 3 110 cm 110 cm 33 150 cm

* Mrówczan amonu otrzymuje Kię przez zobojętnienie kwasu mrówkowego stę­ żonym roztworem amoniaku i odparowanie wody pod zmniejszonym ciśnn nlem. 166

W kolbie Claisena pojemności 500 cm8 umieszcza się 55 g mrówczanu amo­ nu i 37 g fenyloacetonu. Po dodaniu kilku ziarenek pumeksu i po zamknię­ ciu otworów kolby korkami (w jednym z otworów umieszczony jest termo­ metr, sięgający do dna kolby; rurkę boczną kolby łączy się z chłodnicą w ce­ lu odprowadzenia amoniaku) kolbę ogrzewa się na łaźni olejowej lub Wooda do temp. 150°C. W tej temperaturze rozpoczyna się wydzielanie amoniaku; mieszanina staje się jednorodna i zaczyna się pienić. Ogrzewanie kontynuuje się do uzyskania temp. 185°C (woda, niewielkie ilości fenyloacetonu i węgla­ nu amonowego przechodzą do destylatu przy temperaturze w granicach 150— —185°C). Następnie chłodnicę i kolbę Claisena przechyla się w ten sposób, aby chłodnica wznosiła się i spełniała rolę chłodnicy zwrotnej. W temp. 135°C mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 2—3 godzin. Następnie, po ochłodzeniu zawartości kolby do temp. 100°C, dodaje się 110 cm3 38% kwa­ su solnego i całość ogrzewa się przez godzinę w łagodnym wrzeniu. W celu usunięcia nie przereagowanego fenyloacetonu całość poddaje się destylacji z parą wodną. Pozostałość w kolbie destylacyjnej alkalizuje się z kolei 110 cm8 50% roztworu wodorotlenku sodowego, a l-fenylo-2-aminopropan destyluje się z parą wodną. Destylat (ok. 600 cms), po wysoleniu chlorkiem sodowym i oddzieleniu war­ stwy aminy, ekstrahuje się benzenem (3 X 50 cm8). Wyciągi benzenowe łączy się z aminą i suszy wodorotlenkiem potasowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałą aminę poddaje się frakcjono­ wanej destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem i zbiera destylat w temp. 102°C/2,13 kPa (16 Tr) lub 85°C/0,667 kPa (5 Tr). Wydajność: 20 g.

1,3,7-TRIMETYLOKSANTYNA (KOFEINA) 4,5-DIAMINOURACYL

•CH,(CIM)COOCH 5 •

N=C—ONa I i 0=C CH I h HN-C-NH,

N = C — ONa (NH 2 ) 2 CO I I ~ -0=C CH + C 2 HjONa ! !! HN-C-NH,

CH3COOH

2CHsOH

HN—C=0 HN—C=0 I I 1) O N O H i ! • 0 = C CH • 0=C C=NOH i i ! 2) NHj I I H N - C —NH, HN-C=NH

HN—C--0 1) Na 1 S,0 4 I I -' *• 0-=C C - N H j • HC1 2) HCI I II HN-C-NH,

Odczynniki: bezwodny etanol sód metaliczny cyjcriooctan etylu (patrz str. 106) mocznik

400 cm8 15,8 g 39 g 20,6 g 167

44 cm3 + 35 cm3 100 g + 12 g 26 g

kwas octowy lodowaty podsiarczyn sodowy azotyn sodowy wodorotlenek sodowy, roztwór 10% etanol 95° kwas solny

50 cm3 250 cm3 15 era*

W kolbie czteroszyjnej pojemności 1 dm8, zaopatrzonej w silne mieszadło, chłodnicę zwrotną, wkraplacz i termometr, umieszcza się 400 cm3 bezwodnego etanolu i dodaje 15,8 g rozdrobnionego sodu metalicznego. Po rozpuszczeniu sodu wprowadza się w temperaturze pokojowej 20,6 g mocznika, a następnie wkrapla 39 g świeżo destylowanego cyjanooctanu etylu o temp. wrz. 98°C (16 Tr). Zawartość kolby ogrzewa się, mieszając, na łaźni wodnej przez 4 go­ dziny (po 2 godzinach ogrzewania zawartość kolby gęstnieje). Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się z kolei 400 cm* wody o temp. 80°C. Otrzymany roz­ twór ogrzewa się w temp. 80CC przez 15 minut, po czym zobojętnia w tej temperaturze lodowatym kwasem octowym wobec papierka lakmusowego (44 cm3 lodowatego kwasu octowego). Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temp. 3°C dodaje się dalszą ilość kwasu octowego lodowatego (35 cm1) i w temp. 3—5°C wkrapla się powoli roztwór azotynu sodowego (26 g azo­ tynu sodowego -f- 35 cm8 wody). Po kilku minutach mieszania wydziela się różowoczerwony, gęsty osad 4-amino-5-nitrozouracylu, który odsącza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa 2—3 razy kilkunastoma cm8 lodowa­ tej wody. Surowy produkt przenosi się do kolby stożkowej pojemności 1 dm 8 i do­ daje 170 cm3 wody o temp. 50°C. Zawiesinę, mieszając, ogrzewa się na łaźni wodnej i dodaje porcjami stały podsiarczyn sodowy, aż do zniknięcia czer­ wonego zabarwienia związku nitrozowego (ok. 100 g). Następnie dodaje się jeszcze 12 g podsiarczynu sodowego i mieszając ogrzewa się przez 15 minut. Po ochłodzeniu odsącza się wydzielony osad połączenia wodorosiarczynu i 4,5-diaminouracylu, przemywa dobrze wodą i suszy w eksykatorze próż­ niowym nad chlorkiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu. W celu otrzymania 4,5-diaminouracylu połączenie wodorosiarczynowe roz­ puszcza się w najmniejszej ilości 10% roztworu wodorotlenku sodowego, a następnie dodaje 95° etanolu do chwili całkowitego wytrącenia soli sodo­ wej 4,5-diaminouracylu. Otrzymaną sól sączy się i przemywa dobrze 95° eta­ nolem, a następnie rozpuszcza się w wodzie, ogrzewa z węglem do wrzenia i sączy przez sączek karbowany. Przesącz neutralizuje się kwasem solnym do pH 7. Wydzielone żółtopomarańczowe kryształy 4,5-diaminouracylu od­ sącza się, przemywa wodą, a następnie 95° etanolem i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: 27 g.

2,6-DlHYDROKSYPURYNA (KSANTYNA) O

KN—C=0

;»•

HC/ T T / I / /

j I NH2 0 = C C-NHz I I! 2) NaOH HN-C-NH, 168

+ HCOOH

HN-C=0

i i yn • 0 = C C-N< | || \CU HN-C-N"/

Odczynniki: 4,5-diaminouracyl formamid kwas mrówkowy (gęstość względna 1220 g/dm3} węgiel aktywowany kwas siarkowy 2 mol/l wodorotlenek sodowy 1 mol/l etanol bezwodny

15 g 310 g 15,5 g 3 g ok. 35 cm'3 250 cm3 10 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrot­ ną i termometr, umieszcza się 15 g 4,5-diaminouracylu, 310 g formamidu oraz 15,5 g kwasu mrówkowego. Po ogrzaniu mieszaniny reakcyjnej na łaźni ole­ jowej do temp. 85°C następuje rozpuszczenie osadu. Następnie zawartość kol­ by ogrzewa się do temp. 160°C. W tej temperaturze mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w łagodnym wrzeniu przez 2 godziny. Pod koniec ogrzewania temperatura wrzącej cieczy podnosi się do 180°C. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temp. 10°C wydziela się osad su­ rowej ksantyny barwy jasnobrązowej. Osad odsącza się na lejku sitowym i przemywa 50 cm3 zimnej wody. W celu oczyszczenia wilgotny osad rozpuszcza się w 250 cm8 1 mol/l wo­ dorotlenku sodowego w temp. 90°C, dodaje ok. 3 g węgla aktywowanego, ogrzewa w ciągu 10 minut i sączy na gorąco. Przesącz zobojętnia się 2 mol/l roztworem kwasu siarkowego do pH 6. Po ochłodzeniu wydzielony osad ksantyny odsącza się na lejku sitowym, przemywa 20 cm8 wody, następnie 10 cm3 bezwodnego etanolu i suszy w suszarce w temp. 105°C. Wydajność: 13,5 g czystej ksantyny. Właściwości. Temperatura topn. 271°C. 1,3,7-TRIMETYLOKSANTYNA HN- - C = I I = C CI­ 1 H N - II 1

i

\CH

-c- -w/

HsC-N-C = Q CH;i 3(CH3)2S04 I I > 0 = C C-NY' + 3Ca?NaSO, 3NaOH j |j \CH II.-jC-N-C-N-'

Odczynniki: ksantyna siarczan dimetylu wodorotlenek sodowy, roztwór 37,5°/o chloroform octan sodu węgiel aktywowany

13 g 32 cm3 30 ein3 1,4 g 1g

W kolbie czteroszyjnej pojemności 250 cm8, zaopatrzonej w mieszadło,. 2 wkraplacze i termometr, zawiesza się 13 g ksantyny w 45 cm5 wody. Po ogrzaniu zawartości kolby na łaźni wodnej do temp. 35°C, stale mieszając, wkrapla się porcjami na przemian 25 cm3 37,5% roztworu wodorotlenku so­ dowego i 32 cm8 siarczanu dimetylu. Temperaturę mieszaniny reakcyjnej utrzymuje się ok. 35°C, a pH 8—9. C.-ias wkraplania wynosi 1,5 godziny. Po dodaniu roztworu wodorotlenku sodowego i siarczanu dimetylu zawartość kolby miesza się przez 45 minut, wkraplając w dalszym ciągu 37,;;0/o roz169

t w ó r w o d o r o t l e n k u sodowego (ok. 5 cm 3 ), a b y pH mieszaniny reakcyjnej w y ­ nosiło 8—9. W t y m czasie u t r z y m u j e się t e m p . 35°C. Następnie do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 1,4 g octanu sodu, rozpuszczonego w 7 cm 8 w o d y i po d o k ł a d n y m wymieszaniu pozostawia się w lodówce do następnego dnia. Wydzielony osad surowej kofeiny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a 10 cm 3 w o d y i suszy w suszarce w t e m p . 70°C. O t r z y m u j e się 9 g surowej kofeiny (pierwszy rzut). Przesącz e k s t r a h u j e się chloroformem w perforatorze w ciągu 5 godzin. Z wyciągu chloroformowego oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość suszy w suszarce w t e m p . 70°C. Otrzymuje się 4 g surowej kofeiny (drugi rzut). Łączna wydajność surowej kofeiny wynosi 13 g. S u r o w y p r o d u k t oczyszcza się przez rozpuszczenie w 40 cm 1 w o d y o t e m p . 80°C z dodatkiem węgla a k t y w o w a n e g o . Następnie n a gorąco odsącza się przez sączek k a r b o w a n y od węgla i przesącz pozostawia w lodówce do n a s t ę p ­ nego dnia. Wydzielony osad czystej kofeiny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a małą ilością w o d y i suszy w suszarce w t e m p . 70°C. Wydajność: 9,5 g kofeiny. Właściwości. Długie igły. Kofeina rozpuszcza się w 80 cz. w o d y o t e m p . 20°C, w 2 cz. w o d y wrzącej, w 50 cz. etanolu, w 9 cz. chloroformu, t r u d n o w eterze. W t e m p e r a t u r z e powyżej 150°C sublimuje. T e m p e r a t u r a topn. 234°C (wysuszona w t e m p . 100°C).

1 -(2,3-DIHYDROKSYPROPYLO)-TEOBROM!NA (PROTEOBROMINA, THEOCARDIN) TEOBROMINA O

CH 3

H

I

I CH 3

Surowce

i

odczynniki:

grubo sproszkowane łuski kakaowe mleko wapienne mleko wapienne wapno lasowane dwutlenek węgla gazowy wodorotlenek sodowy, roztwór 10*/)

1,5 kg (150 g tlenku wapniowego + 3 dm*3 wody) (15 g tlenku wapniowego + 3 dm wody) (150 g tlenku wapniowego + 450 cm 3 wody) ok. 35 cm 8

150 g w a p n a palonego należy zalać 3 dm 3 w o d y wodociągowej. W moź-dzierzu miesza się 1,5 kg g r u b o rozdrobnionych łusek k a k a o w y c h z 1,5 dm s u p r z e d n i o przygotowanego mleka wapiennego i następnego dnia przenosi się do p e r k o i a t o r a szklanego pojemności 6 dm* i perkoluje pozostałą ilością m l e ­ ka wapiennego. Perkolację k o n t y n u u j e się jeszcze m l e k i e m w a p i e n n y m (15 g t l e n k u wapniowego i 3 óm* wody wodociągowej). Zebrane p e r k o l a t y zagęszcza się w obrotowej w y p a r c e próżniowej do o b ­ j ę t o ś c i c k. 500 era'. 170

Do otrzymanej brązowofioletowej cieczy po ochłodzeniu dodaje się wapno lasowane (150 g wapna palonego i 450 cm3 wody). Dokładnie miesza się i są­ czy przez lejek sitowy. Osad rozciera się w moździerzu w 250 cm" wody i ponownie odsącza. Zebrane przesącze łączy się i w celu wydzielenia teobrominy wysyca się gazowym dwutlenkiem węgla. Wytworzony osad surowej teobrominy miesza się z 7 częściami wagowymi wody i dodaje się, w celu rozpuszczenia osadu, 10% roztwór wodorotlenku sodowego (ok. 35 cm'j, a następnie wysyca się gazowym dwutlenkiem węgla. Wytworzony osad odsącza się następnego dnia na sączku ze szkła spiekanego, przemywa zimną wodą i suszy. Wydajność: ok. 15 g po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad pię­ ciotlenkiem fosforu. Właściwości. Związek rozpuszcza się w 150 cz. wody o temp. 100°C, w 3300 cz. wody o temp. 20°C, w 4100 cz. etanolu 96°, łatwo rozpuszcza się w zasadach i kwasach mineralnych. 1-CHLORO-2.3-PROPANODIOL CH,OHCHOHCH : OH — — > -

CH 2 CKCHGhCH,CI

Odczynniki: glicerol 90*Vo kwas octowy lodowaty chlorowodór *

26 g 1g

W kolbie pojemności 100 cm8, zaopatrzonej w rurkę wlotową (sięgającą do dna kolby) oraz rurkę wylotową (zakończoną pod dolną powierzchnią korka), umieszcza się 26 g 90% glicerolu oraz 1 g lodowatego kwasu octowego, po czym waży się kolbę razem z zawartością. Całość ogrzewa się na łaźni w temp. 110°C (temperatura łaźni) i przepuszcza się chlorowodór. Gdy masa kolby wraz z zawartością zwiększy się do ok. 9,5—10 g (co można sprawdzić wagowo) wówczas przestaje się wprowadzać chlorowodór do kolby. Zawartość kolby prze­ nosi się do kolbki z nasadką Vigreux i destylując pod zmniejszonym ciśnie­ niem zbiera się najpierw frakcję do temp. 114°C/1,8 kPa (14 Tr). W tych wa­ runkach destyluje woda i małe ilości l-chloro-2,3-propanodiolu. l-Chloro-2,3-propanodiol zbiera się w temp. 114—120°C/1,8 kPa (14 Tr). Wydajność: ok. 18 g. 1-{2,3-DIHYDROKSYPROPYLQ)-TEOBROMINA O

CH3

II W N

'

X

V

CH 3

N

1 \

O CH,OHCHOHCH 2 CI

CH>

II ^ CH2OH-CHCHCH2-N"Cv^ \ CH

CH 3

* W celu otrzymania chlor wodoru umieszcza się w aparacie Kippa chlorek amo­ nowy wieiktśei entecha i do wywiązywania chlorowodoru używa się stężonego kwt.su siar.iowegs. 171

Odczynniki: teobromina wodorotlenek potasowy 1 mol/l l-chloro-2,3-propanodiol metanol bezwodny aceton bezwodny

lo g 100 cm' 11,5 g 90 cm* -f 50 cm83 60 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w mieszadło, wkraplącz i chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 15 g teobrominy w 100 cm3 1 mol/l roztworu wodorotlenku potasowego w temperaturze wrzenia, po czym doda­ je się 11,5 g l-chioro-2,3-propanodiolu. Całość, mieszając, ogrzewa się utrzymując w łagodnym wrzeniu przez 4 godziny. Następnie odsącza się na gorąco nie przereagowaną teobrominę. Z przesą­ czu oddestylowuje się wodę w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ci­ śnieniem, dodaje 90 cms bezwodnego metanolu i miesza. Wydzielony chlorek potasowy (ok. 6 g) odsącza się na sączku ze szkła spiekanego. Przesącz po­ zostawia się do krystalizacji w lodówce do następnego dnia. Po odsączeniu na sączku ze szkła spiekanego surowej l-(2,3-dihydroksypropylo)-teobrominy do przesączu dodaje się 60 cm8 bezwodnego acetonu i wstawia do lodówki. Wydzielony drugi rzut kryształów po odsączeniu łączy się z pierwszym i oczyszcza przez krystalizację z bezwodnego metanolu (ok. 50 cm'). Wydajność: ok. 13 g czystej l-(2,3-dihydroksypropylo)-teobrominy. Właściwości. Temperatura topnienia czystego związku 156—158°C

WINIAN DIHYDROKODEINY

CHOM

CHOH H,C—N

H.C-N. Pd

-1-OCH

OCHj

CHOH

CHOH H,C-N. HOC-HCOOH .O

+

OCH,

H,C-N

HOCHCOOH I HOCHCOOH

HOC-HCOOH -OCH,

Dihydrokodeinę otrzymuje się przez katalityczne uwodornienia kodeiny wobec katalizatora palladowego. W skali laboratoryjnej uwodornienie to moż­ na przeprowadzić w aparaturze przedstawionej na ryc. 6. 172

Ryc. 6. Urządzenie do katalitycznego uwodorniania: 1 — kolba 8do uwodorniania, la — lejek z kranem, 2 — spirala, 3 — biureta pojemności 100 cm , 4 i 4a — krany trójdrożne, 5 — gruszka z rtęcią, 6 — mimośród, 7 — koło napędowe.

Odczynniki: kodeina etanol 95° pallad 5,J/o osadzony na węglu aktywowanym kwas winowy

128 g 160 cm3 5 g 6,7 g

5 g katalizatora palladowego umieszcza się w kolbie pojemności 250 cm 3 , po czym w l e w a 45 cm s etanolu 95°. Przez podniesienie gruszki z rtęcią u s u w a się powietrze z biurety, a przez k i l k a k r o t n e wpuszczanie wodoru i a s p i r o w a ­ nie pompą próżniową u s u w a się powietrze z kolby i przestrzeni łączącej kol­ bę z biuretą. Następnie kolbę, b i u r e t ę i przestrzeń łączącą b i u r e t ę z kolbą napełnia się wodorem, po czym przez obrót k r a n u trójdrożnego zamyka się dalszy dopływ w o d o r u . Ilość wodoru, k t ó r a wypełnia biuretę, odczytuje się przez zniwelowanie rtęci w gruszce z rtęcią w biurecie. Następnie w y t w a r z a się m a ł e nadciśnienie w kolbie, podnosząc gruszkę z rtęcią, i u r u c h a m i a się trzęsawkę. Następuje pobieranie w o d o r u przez katalizator. Po całkowitym nasyceniu katalizatora w o d o r e m (kiedy poziom rtęci w biurecie nie zmienia się) t r z ę s a w k ę z a t r z y m u j e się i obniżając gruszkę z rtęcią w y t w a r z a się w kolbie m a ł e podciśnienie. Przez lejek w p r o w a d z a się do kolby uprzednio p r z y g o t o w a n y etanolowy roztwór kodeiny (12,8 g kodeiny rozpuszczonej w 60 cm 3 95° etanolu). Roztwór kodeiny należy wlewać z lejka do kolby bardzo ostrożnie, aby do kolby nie dostało się z zewnątrz powietrze. Lejek spłukuje się 10—15 cm s etanolu 95° i z a m y k a k r a n la, a n a s t ę p n i e b i u r e t ę napełnia się ponownie w o d o r e m i po zniwelowaniu poziomu rtęci b i u r e t y z poziomem w gruszce odczytuje się zawartość w o d o r u w biurecie. Przez podniesienie gruszki z rtęcią w y t w a r z a się w przestrzeni zajmowanej przez wodór m a ł e nadciśnienie, po czym u r u c h a m i a trzęsawkę. Po zakończonym 173

u w o d o r n i e n i u (kiedy poziom rtęci w biurecie nie zmienia się) dokonuje się pomiaru zużytego w o d o r u . Ilość zużytego wodoru oblicza się w e d ł u g następującego wzoru:

v = vp0-vk0 ilość (cm3) zużytego wodoru w czasie uwodornienia, po zredukowaniu do temp. 0°C i przy ciśnieniu 101 kPa (760 Tr); ilość (cm3) wodoru przed rozpoczęciem uwodornienia substancji, po zre­ dukowaniu do temp. 0°C i przy ciśnieniu 101 kPa (760 Tr); ilość (cm3) wodoru po ukończonym uwodornieniu, po zredukowaniu do temp. 0°C i przyciśnieniu 101 kPa (760 Tr). v

= P

°

v.

=

"°

Vp_. B_p (1 — 0,00366 • t p ) • 760 VfBt (1 — 0,00366 • tk) • 760

Vp — ilość (cm3) wodoru w biurecie przed rozpoczęciem uwodornienia substan­ cji; Vk — ilość (cm3) wodoru w biurecie po zakończonym uwodornianiu; B p — stan barometru na początku uwodorniania; Bk — stan barometru po zakończonym uwodornianiu; tP — temperatura pomieszczenia, w którym odbywa się uwodornianie, na po­ czątku uwodorniania; t . — temperatura pomieszczenia, w którym odbywa się uwodornianie, po ukoń­ czonym uwodornianiu. Ponieważ gramocząsteczka (2 g) w o d o r u zajmuje w t e m p . 0°C i pod ci­ śnieniem 101 k P a (760 Tr) objętość 22,4 dm 3 , łatwo można obliczyć ilość czą­ steczek zużytego wodoru, znając masę cząsteczkową uwodornionego związku *. Z mieszaniny poreakcyjnej katalizator oddziela się przez odwirowanie w p r o b ó w k a c h lub przez odsączenie na lejku sitowym. N a s t ę p n i e do etanolo­ wego r o z t w o r u d i h y d r o k o d e i n y dodaje się etanolowego r o z t w o r u k w a s u winowego (6,7 g k w a s u winowego rozpuszcza się na ciepło w 30 cm 1 etano­ lu 95°), po czym pozostawia na 12 godzin w lodówce. Wydzielone kryształy odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a 10 cm 1 etanolu i suszy w eksykatorze próżniowym n a d chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: 15 g w i n i a n u dihydrokodeiny. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 186—188°C.

PRZYGOTOWANIE KATALIZATORA PALLADOWEGO NA WĘGLU AKTYWOWANYM (10%) W kolbie pojemności 259 cm 3 (na szlif z chłodnicą) zalewa się 30 g węgla a k t y w o w a n e g o 90 cm 3 1 0 % k w a s u azotowego chemicznie czystego i, często wstrząsając, gotuje się przez 3 godziny. Po odsączeniu węgla na lejku sito­ w y m p r z e m y w a się go k i l k a k r o t n i e gorącą wodą do zaniku reakcji na obec­ ność azotanów, po czym suszy w suszarce w t e m p . 110°C. P r ó b k a oczyszczonego tym sposobem węgla, gotowana z mieszaniną che* Dokładność pomiarów waha się w granicach l°/o, jeśli szlify i krany są szczel­ ne. Szlif i kran kolby uszczelnia się czystym glicerolem, natomiast pozostałe szlify i krany — smarem uszczelniającym. 174

micznie czystego kwasu solnego i azotowego, nie powinna wykazywać w przesączu obecności jonów żelaza ani metali ciężkich. W kolbie stożkowej pojemności 1 dm', zaopatrzonej w mieszadło, zawiesza się 16,2 g węgla aktywowanego w 300 cm3 wody i ogrzewa do temp. 80°C. Następnie dodaje się roztworu 2,05 g chlorku palladowego w 5 cm' stężonego kwasu solnego i 12,5 cm' wody, wlewa się 2 cm' 37% formaliny i, mieszając. wkrapla się 30°/o roztwór -wodorotlenku sodowego do odczytu), zasadowego według papierka lakmusowego. Zawiesinę węgla aktywowanego miesza się i ogrzewa w temp. 85°C jeszcze przez 5 minut, po czym sączy na lejku sito­ wym i przemywa 10—12 razy wodą destylowaną (biorąc każdorazowo ok. 75 cm3). Po wysuszeniu — najpierw na powietrzu, później w eksykatorze próż­ niowym nad chlorkiem wapniowym i wodorotlenkiem potasowym — pallad osadzony na węglu przechowuje się w całkowicie wypełnionych, szczelnie za­ mkniętych naczyniach.

EPINEFRYNA (ADRENALINUM) 4-CHLOROACETYLOPIROKATECHOL PIERWSZY SPOSÓB OTRZYMYWANIA COCHX

! CICH 2 COOH

POC: POCI - ^ ^ H20

CH

Odczynniki: pirokatechol kwas chlorooctowy tlenochlorek fosforu etanol bezwodny eter dwutlenek siarki z butli węgiel aktywowany wodorosiarczyn sodowy

10 10 10 5 5

g g cm83 cm cm s

0,1 g 0,1 g

10 g kwasu chlorooctowego wysuszonego w eksykatorze nad kwasem siar­ kowym, 10 g pirokatecholu i 10 cm8 świeżo destylowanego tlenochlorku fo­ sforu miesza się w kolbie pojemności 100 cm3, zaopatrzonej w dwuszyjną na­ sadkę, chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym) oraz bełkotkę, sięgającą do dna kolby. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się na łaźni wodnej przez godzinę, równocześnie przepuszczając przez bełkotkę dwu­ tlenek siarki. Po ochłodzeniu mieszaniny poreakcyjnej przekrystalizowuje się mazisty osad z 50 cm3 wody z dodatkiem 0,1 g węgla aktywowanego i są­ czy na gorąco. Z przesączu po ochłodzeniu do temp. 0°C odsącza się wydzie­ lony osad 4'Chloroacetylopirokatecholu. Osad na sączku ze szkła spiekanego przemywa się 2,5 cm3 wody, następnie 5 cm3 etanolu i 5 cm1 eteru. Wydajność: po wysuszeniu osadu w eksykatorze próżniowym nad chlor­ kiem wapniowym i pięciotlenkiem fosforu 11,4 g 4-chloroacetylopirokatecholu. Właściwości. Temperatura topn. 172—173°C.

DRUGI SPOSÓB OTRZYMYWANIA

Odczynniki: kwas monochlorooctowy tlenochlorek fosforu chloroform * pirokatechol

19 g 15,5 g 3 16,5 cm 22 g

W kolbie pojemności 100 cm 3 , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpie­ czoną r u r k ą z chlorkiem w a p n i o w y m ) , umieszcza się 19 g k w a s u monochlorooctowego wysuszonego w e k s y k a t o r z e n a d stężonym k w a s e m s i a r k o w y m , 15,5 g tlenochlorku fosforu oraz 16,5 cm 3 chloroformu. Całość ogrzewa się na łaźni w ł a g o d n y m w r z e n i u przez 8—9 godzin. P o ochłodzeniu w a r s t w ę chloro­ formową d e k a n t u j e się do kolby trójszyjnej pojemności 250 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i t e r m o m e t r , dodaje się jeszcze 7 cm s chloro­ formu i 22 g pirokatecholu. Mieszaninę reakcyjną, mieszając, ogrzewa się w ł a g o d n y m wrzeniu przez 17 godzin. Następnie dodaje się 82,5 cm 3 w o d y i oddestylowuje chloroform pod zmniejszonym ciśnieniem, aż mieszanina po­ reakcyjna osiągnie t e m p . 90°C. Po ostudzeniu do t e m p e r a t u r y pokojowej wydzielony 4-chIoroacetylopirokatechol odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, p r z e m y w a kilkoma cm* zimnej w o d y i suszy w e k s y k a t o r z e p r ó ż n i o w y m n a d chlorkiem w a p n i o w y m i pięciotlenkiem fosforu. Wydajność: 25,5 g 4-chloroacetylopirokatecholu. Właściwości. Osad brązowofioletowy o t e m p . topn. 172—173°C.

4-(METYLOAMINOACETYLO)-PIROKATECHOL (ADRENALON) COCH 2 NHCH 3

COCKX!

+ CH,NH 2 -HCI

COCH 2 NH 2 CH 3

COCKNHCH,

OH

HCI

+

OH

Odczynniki: 4-chloroacetylopirokatechol metyloamina, roztwór wodny 40°/o etanol 96° etanol bezwodny kwas solny 38°/o aceton bezwodny azot z butli

11,4 g 20 cm83 o cm 10 cm 33 20 cm 100 cm3

10 cm s

* Handlowy chloroform zawiera etanol w celu utrwalenia. W celu oczyszczenia handlowego chloroformu wytrząsa się go ze stężonym kwasem siarkowym, prze­ mywa wodą i suszy za pomocą stopionego chlorku wapniowego, po czym destyluje. 176

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm3, zaopatrzonej we wkraplacz, mie­ szadło i termometr, chłodnicę zwrotną oraz rurkę sięgającą do dna kolby, umieszcza się 11,4 g chloroacetylopirokatecholu oraz 5 cm3 etanolu 96°. Po uruchomieniu mieszadła przepuszcza się słabym strumieniem azot i wkrapla w ciągu godziny 40% roztwór metyloaminy. W tym czasie utrzymuje się temperaturę mieszaniny reakcyjnej 20°C. W ciągu godziny zawartość kolby ogrzewa się w temp. 45°C, a przez następną godzinę w temp. 55°C. Po ostudzeniu mieszaninę poreakcyjną wstawia się do lodówki na 24 go­ dziny. Wydzielony osad 4-(metyloaminoacetylo)-pirokatecholu odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, przemywa 100 cm3 bezwodnego acetonu i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Surowy produkt rozpuszcza się w 20 cm3 38% kwasu solnego na ciepło (temp. 50CC) i szybko sączy. Przesącz pozostawia się na kilka godzin w lodówce i odsącza wydzie­ lony chlorowodorek metyloaminoacetylopirokatecholu. Osad przemywa się ace­ tonem (2X5 cm') i bezwodnym etanolem (2X5 cm3). Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wap­ niowym otrzymuje się 4,8 g chlorowodoiku 4-(metyloaminoacetylo)-pirokatecholu (chlorowodorku adrenalonu). Właściwości. Temperatura topn. 235°C. R, S-EPINEFRYNA

CHOHCH 2 NH : CH 3

COCH.NHJCHJ

Cl + H2

10-cPd/C 70 : ,iCH 3 COOH

OH CHOHCH,NHCH,

CHOHCH 2 NH 2 CH 3 Cl"

+

NH 4 CI

Odczynniki: chlorowodorek adrenalonu kwas octowy 70% katalizator palladowy 10°/o osadzony na węglu aktywowanym (patrz str. 174) amoniak, roztwór 10%> etanol bezwodny eter bezwodny azot z butli

3g 17 cm8 0,6 g 68 cm33 10 cm3 10 cm

W kolbie do katalitycznej redukcji (patrz ryc. 6) umieszcza się 3 g chloro­ wodorku adrenalonu i rozpuszcza się go w 17 cm8 70% kwasu octowego. Na­ stępnie dodaje się 0,6 g 10% katalizatora palladowego osadzonego na węglu aktywowanym i uwodornienie prowadzi się przez 7 godzin pod ciśnieniem 12 — Preparatyka środków..

177

atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po odsączeniu katalizatora w at­ mosferze azotu przesącz alkalizuje się 68 cm3 10% amoniaku (pH ok. 9) i w atmosferze azotu odsącza się epinefrynę na sączku ze szkła spiekanego. Po przemyciu 8 cm3 świeżo przegotowanej wody destylowanej, bezwodnym etanolem (2X5 cm3) i bezwodnym eterem (2X5 cms) epinefrynę suszy się w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 2,75 g R,S-epinefryny. Właściwości. Temperatura topn. 214°C. S-EPINEFRYNA Odczynniki: R,S-epinefryna kwas R-winowy etanol bezwodny amoniak, roztwór 100/o eter bezwodny azot z butli

2,75 g 13,6 g3 23 cm + 2 cm' 2 cm 8

W kolbie stożkowej na szlif, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się na ciepło 13,6 g kwasu R-winowego w 23 cm8 bezwodnego etanolu i w temp. ok. 50°C wprowadza się 2,75 g R,S-epinefryny. Po rozpuszczeniu epinefryny i ostudzeniu do temperatury pokojowej zawartość kolby stożkowej wysyca się azotem, zamyka korkiem na szlif i zostawia w lodówce przez 3 dni. Wy­ dzielony R-winian S-epinefryny odsącza się na sączku ze szkła spiekanego, rozpuszcza w świeżo przegotowanej wodzie destylowanej i dodaje 10% amo­ niaku do pH ok. 9. Wydzieloną S-epinefrynę odsącza się na sączku ze szkła spiekanego w atmosferze azotu. Osad szybko przemywa się bezwodnym etanolem (2 cms) i eterem (2 cm*) i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem wapniowym. Wydajność: 0,8 g S-epinefryny. Właściwości. Temperatura topn. 206—207°C. (a) D " = —52° (2% roztwór w 0,1 mol/l kwasie solnym). Słabo rozpuszcza się w wodzie i etanolu, dobrze w kwasie octowym.

CHLOROWODOREK 2-(IZOPROPYLOAMINO)-1-(3, 4-DIHYDROKSYFENYLO)-ETANOLU (IZOPRENAUNA) CHLOROWODOREK IZOPROPYLOAMINO-3, 4-DIHYDROKSYACETOFENONU OH OH

,) H2NCH(CH3)2

OH Cl

2) HCI COCH2CI

COCH2+ NCH(CH,)2

/ \ H

178

H

Odczynniki: chloroacetylopirokatechol (patrz str. 176) izopropyloamina alkohol izopropylowy stężony kwas solny (gęstość względna 1180 g/dm3) aceton

8,1 g 9 g 3 35 cm ok. 10 cm 3

W kolbie trójszyjnej pojemności 100 cm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, mieszadło i wkraplacz, rozpuszcza się, mieszając, 8,1 g chloroacetylopirokatecholu w 35 cm* alkoholu izopropylowego, po czym dodaje 9 g izopropyloaminy. Całość ogrzewa się przez godzinę w temp. 40°C, a następnie szybko podnosi się temperaturę do 45°C i utrzymuje przez 1,5 godziny. Mieszaninę poreakcyjną pozostawia się do dnia następnego. Z kolei, mieszając, wkrapla się stężony kwas solny (gęstość wTzględna 1180 g/dm3) do pH ok. 4 według papierka uniwersalnego. Po ochłodzeniu wydzielony chlorowodorek izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenonu odsą­ cza się na sączku ze szkła spiekanego i przemywa acetonem (ok. 10 cm3) do uzyskania bezbarwnego przesączu. Wydajność: po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym ok. 7 g chlorowo­ dorku. Właściwości. Temperatura topn. 255—257°C (po krystalizacji z etanolu). Temperatura topnienia zasady 95—96°C.

CHLOROWODOREK R.S-2-(IZOPROPYLOAMINO)-1-(3, 4-DIHYDROKSYFENYLO)-ETANOLU

OH Cl"

Pd/C

+

COCH2NCH(CH3)2 H

CHOHCH2NCH(CH3)2

H

H

H

Odczynniki: izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenon metanol katalizator palladowy 5%, osadzony na węglu aktywowanym aceton

6g 40 cm3 1g ok. 10 cm8

W autoklawie wahadłowym lub zaopatrzonym w mieszadło, ogrzewanym elektrycznie i wytwarzającym ciśnienie 50662,5 hPa (50 atm), umieszcza się 6 g izopropyloamino-3,4-dihydroksyacetofenonu rozpuszczonego w 40 cm3 me­ tanolu + 3 cm3 wody, po czym dodaje 1 g 5 % katalizatora palladowego osa­ dzonego na węglu aktywowanym. Po zamknięciu autoklawu i usunięciu po­ wietrza uwodornienie prowadzi się pod ciśnieniem 30397,5 hPa (30 atm) wo­ doru i w temp. 70°C. Po 2 godzinach wyłącza się ogrzewanie, następnie 179

wypuszcza wodór, zawartość sączy przez sączek karbowany i przemywa ace­ tonem (ok. 10 cm8) do uzyskania bezbarwnego przesączu. Przesącz odparo­ wuje się do sucha w wyparce obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem. Bezbarwny proszek suszy się w suszarce próżniowej w temp. ok. 40°C lub w eksykatorze próżniowym. Wydajność: 5—5,5 g. Właściwości. Temp. topn. 167—170°C. Związek łatwo rozpuszcza się w wo­ dzie i etanolu, 1% roztwór wodny wykazuje pH 4,5—5,5. Roztwory wodne należy utrwalać metabisulfitem (na 5 g chlorowodorku izoprenaliny 3 g metabisulfitu).

M^DIHYDROKSY-a P-DIETYLOSTYLBEN (DIETYLOSTYLBESTROL) ANIZOINA

Odczynniki: aldehyd anyżowy etanol 96° * cvianek potasowy etanol 40°'o etanol 50°/o

80 g 100 cms 32 g + 316 g 20 cm 80 cm3 + 15 cm3

W kolbie pojemności 0.5 dm3, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną, rozpuszcza się 80 g świeżo przedestylowanego aldehydu anyżowego w 100 cm8 96° eta­ nolu. Następnie dodaje się roztwór cyjanku potasowego (32 g cyjanku pota­ sowego + 40 cm5 wody). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w łagodnym wrzeniu w ciągu 2 godzin, po czym dodaje się jeszcze 16 g cyjanku potaso­ wego i ogrzewanie kontynuuje się przez następne 3 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej odsącza się wykrystalizowany cyjanek potasowy, z przesączu oddestylowuje się ok. 80 cm* etanolu, a pozo­ stałość w celu krystalizacji umieszcza się w lodówce. Wydzielony surowy osad anizoiny odsącza się i przemywa 40% etanolem aż do uzyskania bezbarwnego przesączu. Po wysuszeniu w eksykatorze próż­ niowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym uzyskuje się 33—35 g su­ rowego produktu. W celu oczyszczenia surową anizoinę rozpuszcza się na gorąco w 80 cm8 50% etanolu i pozostawia do krystalizacji. Wydzielone kryształy odsącza się, przemywa kilkunastoma cm' 50% etanolu i suszy w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym. Wydajność: 32—33 g czystej anizoiny. Właściwości. Temperatura topn. 110—112°C. 180

DEZOKSYANIZOINA

e=o

OCH 3

Odczynniki: anizoina etanol 96° kwas solny stężony chlorek cynawy uwodniony kwas solny 5°/o eter naftowy

31 83 78 80 310

g 8 cm 8 cm g 3 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm ł , zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną i mieszadło, rozpuszcza się 31 g anizoiny w 83 cm8 96° etanolu oraz dodaje się 78 cm1 stężonego kwasu solnego. Po uruchomieniu mieszadła zawartość kolby ogrzewa się na wrzącej łaźni wodnej i porcjami w ciągu 2 godzin dodaje się 80 g uwodnionego chlorku cynawego. Po zakończeniu reakcji mie­ szaninę poreakcyjną wylewa się do kolby stożkowej zawierającej 310 cm8 5°/o kwasu solnego i pozostawia do krystalizacji. Wydzielone kryształy su­ rowej dezoksyanizoiny odsącza się i przemywa wodą do zaniku reakcji na obecność jonów chlorkowych. Po wysuszeniu w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym surowy produkt krystalizuje się z eteru naftowego. Wydajność: 24 g czystej dezoksyanizoiny. Właściwości. Temperatura topn. 108—109°C. ETYLODEZOKSYANIZOINA

c=o

OCH..

Odczynniki: dezoksyanizoina sód metaliczny etanol bezwodny jodek etylu eter dietylowy tiosiarczan sodowy, roztwór 0,1%> siarczan sodowy bezwodny

OCH,

24 g 1,5 g 65 cm8 + 70 cm8 + 5 cm8 28,6 g 200 cm8 20 cm'

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm', zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz i chłodnicę zwrotną (zabezpieczającą rurkę z azbestem sodowanym), 181

umieszcza się 60 cm3 bezwodnego etanolu. Następnie porcjami dodaje się pokrajany sód w ilości 1,5 g. Po całkowitym przereagowaniu sodu wprowadza się etanolowy roztwór dezoksyanizoiny (24 g dezoksyanizoiny + 70 cm8 bez­ wodnego etanolu). Zawartość kolby ogrzewa się do temp. 50—60°C i w ciągu godziny wkrapla się 14,3 g jodku etylu. Całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 3 godziny, następnie chłodzi się do temp. 50°C i ponownie dodaje 14,3 g jodku etylu. Ogrzewanie kontynuuje się przez następne 3 go­ dziny. Z oziębionej mieszaniny poreakcyjnej wydziela się jodek sodowy, który odsącza się i przemywa kilkoma cm8 bezwodnego etanolu. Z prze­ sączu oddestylowuje się jodek etylu i etanol. Pozostałość ekstrahuje się eterem dietylowym (4X50 cm3). W przypadku zabarwienia wyciągu eterowego na kolor fioletowy należy go wytrząsać z 20 cm8 0.10/o roztworu tiosiarczanu sodowego. Po wysuszeniu wyciągu eterowego bezwodnym siarczanem sodo­ wym oddestylowuje się rozpuszczalnik, a następnie etylodezoksyanizoinę pod­ daje się destylacji z kolby Claisena z nasadką Vigreux i zbiera frakcję wrzącą w temp. 172—173°C/0,011 kPa (0,08 Tr). Wydajność: 15,5—16 g. Właściwości. Produkt po ochłodzeniu krzepnie. Temperatura topn. 46—48°C. (,

p-Bis(p-METOKSYFENYLO)-«, (3-DIETYLOETANOL

Odczynniki: wiórki magnezowe eter dietylowy bezwodny jodek etylu etylodezoksyanizoina chlorek amonowy, roztwór nasycony (4 g chlorku amonowego + 16 cm* wody) wąglan potasowy bezwodny

21,5 g 8 80 cm + 200 cm3 14 g 12,5 g 20 cm8

W kolbie trójszyjnej pojemności 0,5 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, chłod­ nicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym i azbestem so­ dowanym) oraz wkraplacz, umieszcza się 2,15 g wiórków magnezowych zaktywowanych jodem i dodaje 80 cm8 bezwodnego eteru. Do zawiesiny, mieszając, wkrapla się w ciągu godziny 14 g jodku etylu. Zawartość kolby ogrzewa się w łagodnym wrzeniu do całkowitego przereagowania magnezu. Po ochłodze­ niu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej powoli, ciągle mie­ szając, wkrapla się eterowy roztwór etylodezoksyanizoiny (12,5 g etylodezoksyanizoiny + 200 cm3 bezwodnego eteru). Całość miesza się intensywnie w temperaturze pokojowej przez 20 godzin. Po tym czasie mieszaninę po­ reakcyjną przelewa się do rozdzielacza i dodaje 20 cm8 nasyconego roztworu chlorku amonowego i wytrząsa się. Po oddzieleniu warstwy eterowej prze­ mywa się ją 10 cm' wody i wyciąg eterowy suszy się bezwodnym węglanem 182

potasowym. Po oddestylowaniu eteru pozostałość przenosi się do lodówki w celu krystalizacji. Wydajność: 7—7,5 g mieszaniny izomerów cis i trans a, f3-bis-(p-metoksyf enylo)-a, |3-dietyloetanolu. Właściwości. Produkt bez rozdzielania izomerów używa się do następnego etapu syntezy. Temperatura topn. 80—110°C. 4 , 4 ' - D I M E T O K S Y - a , (3-DIETYLOSTYLBEN C2HS

C2HS

HC

C—OH CH,COCI CHCI, fcćzw.

OCH, Odczynniki:

OCH,

OCH,

a, (3-bis(p-metoksyfenylo)-a, (3-dietyloetanoi chloroform chlorek acetylu (świeżo desty­ lowany) wodorotlenek sodowy, roztwór 10%) eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny etanol bezwodny

OCH,

6,8 g 120 cm 3 18 g 75 cm3 ok. 3 cm8

W kolbie pojemności 250 cm*, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpie­ czoną rurką z chlorkiem wapniowym) i wkraplacz, rozpuszcza się 6,8 g a, (3-bis (p-metoksyfenylo)-a, (3-dietyłoetanolu w 120 cm3 chloroformu. Do roz­ tworu dodaje się 18 g świeżo przedestylowanego chlorku acetylu i zawartość kolby ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 10 godzin. Z mieszaniny po­ reakcyjnej oddestylowuje się chloroform, pozostałość zobojętnia 10% roztwo­ rem wodorotlenku sodowego, a następnie ekstrahuje eterem (3X25 cm5). Wyciąg eterowy suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddesty­ lowaniu rozpuszczalnika do pozostałości dodaje się kilka cm3 bezwodnego etanolu i pozostawia w lodówce do krystalizacji. Wydzielony osad 4,4'-dimetoksy-a, |3-dietylostylbenu odsącza się i suszy w eksykatorze próżniowym nad bezwodnym chlorkiem wapniowym. Wydajność: 3,3 g. Właściwości. Temperatura topn. 122—124°C. 4,4'-DIHYDROKSY-a, p-DIETYLOSTYLBEN

KOH 220-230°C OCH,

OCH,

OH

OH

183

Odczynniki: 4,4'-dimetoksy-a, |3-dietylostylben glikol dietylenowy wodorotlenek potasowy kwas solny stężony eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny azot z butli etanol 96°

3,2 g 40 cm 3 + 40 cm3 8,6 g 75 cm3

W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm 3 , zaopatrzonej •%/ mieszadło, chłod­ nicę zwrotną i t e r m o m e t r , rozpuszcza się 3,3 g 4,4'-dimetoksy-a, (3-dietylostylbenu w 40 cm 3 glikolu dietylenowego; następnie dodaje się 8,6 g w o d o r o ­ tlenku potasowego, rozpuszczonego w 40 c m ' glikolu dietylenowego. Całość ogrzewa się na łaźni elektrycznej lub metalowej (stop Wooda) w t e m p . 220—230 C C w atmosferze azotu w ciągu 4 godz. Z mieszaniny poreakcyjnej oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem ok. 50 cm 3 rozpuszczalnika, a do pozostałości dodaje się 20 cm 3 wody i zakwasza się stężonym k w a s e m solnym do pH 4. Wydzielony bezpostaciowy szary osad ekstrahuje się eterem (3X25 cm 3 ). Wyciąg e t e r o w y suszy się bezwodnym siarczanem m a g n e z o w y m i oddestylowuje się rozpuszczalnik, a pozostałość wstawia się do lodówki w celu krystalizacji. W y k r y s t a l i z o w a n y osad odsącza się i suszy w eksykatorze próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: po rekrystalizacji z 96° etanolu otrzymuje się 1,4—1,5 g 4,4'-dih y d r o k s y - a , (3-dietylostylbenu. Właściwości. Związek dość dobrze rozpuszczalny w eterze i etanolu; słabo rozpuszczalny w chloroformie i benzenie. T e m p e r a t u r a topn, 169—170°C.

8-METYLO-8-AZABICYKLO(3(2,1)OKTANON-3 (N-METYLOTROPINON) CYKLOHEPTANON o

9

II

^

"" I

J

+N

*

Odczynniki: cykloheksanon 49 p-tolylosulfonylometylonitrozoamid * 125 etanol 95° 150 wodorotlenek potasowy, roztwór etanolowowodny (15 g 8wodorotlenku potasowego + 50 cm 50% etanolu) 2 mol/l kwas solny +50 wodorosiarczyn sodowy, roztwór ok. 508 (100 g wodorosiarczynu sodowego +200 cm wody)

g g cm*

cm81 cm

* Ze względu na toksyczny diazometan czynność należy wykonywać pod wycią­ giem w ochronnych rękawiczkach. Związek można otrzymać metodą opisaną w Org. Synth., t. XXXIV, str. 24.

184

eter 50 cm8 + 100 cm' węglan sodowy, roztwór (125 g Na2CO3-10H2O + 150 cm8 H 2 0) siarczan sodowy bezwodny ok. 10 g W kolbie trójszyjnej, pojemności 500 cm3, zaopatrzonej w mieszadło, ter­ mometr i wkraplacz, umieszcza się 49 g cykloheksanonu, 125 g p-tolylosulfonylometylonitrozoamidu i 150 cm3 95° etanolu oraz 10 cm3 wody. Większość nitrozozwiązku nie rozpuszcza się. Mieszadło ustawia się na takiej wysokości, żeby mieszało ciecz i żeby osad poruszał się powoli. Zbiornik rtęciowy ter­ mometru powinien być zanurzony w cieczy. Całość chłodzi się do temp. 10°C i mieszając dodaje się powoli z wkraplacza etanolowy roztwór wodorotlenku potasowego. Dodawanie roztworu zasady musi odbywać się powoli, aby temperatura mieszaniny reakcyjnej nie przekraczała 10—20°C; trwa ok. 2 go­ dzin. W tym czasie związek nitrozowy powoli rozpuszcza się, po czym miesza­ nie kontynuuje się przez następne 30 minut. Z kolei dodaje się roztwór 2 mol/l kwasu solnego do odczynu kwaśnego według papierka lakmusowego (ok. 50 cm3). Oddzielnie przyrządza się roztwór wodorosiarczynu sodowego (100 g wodorosiarczynu sodowego + 200 cm' wody), po czym dodaje się go do mieszaniny poreakcyjnej. Całość miesza się bez dostępu powietrza w temperaturze poko­ jowej w ciągu 10 godzin. Połączenie wodorosiarczynu z cykloheptanonem odsącza się i przemywa eterem do chwili odbarwienia osadu. Osad przenosi się następnie do kolby stożkowej pojemności 500 cm3, dodaje roztworu wę­ glanu sodowego (150 g Na2CO.3«10H2O -f- 150 cm8 H2O) i ogrzewa na łaźni wodnej. Warstwę ketonową oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje ete­ rem (4X25 cm3). Złączone wyciągi eterowe łączy się z warstwą ketonową i suszy bezwodnym siarczanem sodowym. Po oddestylowaniu eteru pozosta­ łość destyluje się z kolby z nasadką Vigreux i zbiera frakcję w temp. 64—65°/l,6 kPa (12 Tr). Wydajność: 18—20 g cykloheptanonu.

1,4-DIOKSASPiRO(4,6)UNDEKAN

HO-(CH 2 ),-OH kwas p-totui w-rutfonowj

Odczynniki: cykicbeptanon ŁlU-ol et" len iT\-y kv.'•-.(' p-l,olut nosrlfonowy be\~7.>;n

wo,h-ro vt,g!an sodowy, riwtwrr 5°/o chi••irek rodowy, roziwór wodny na^y- evy si,".rc:aii ma^r.rzowy te.iwcclny

1(5,2 g 9.3 g 0,05 ?, 53 cm"3 22 era 21 cm* ok. 3 g

W l:oibi.; poj>?rfn\cści 250 cm ! z nasadką D-asna-Starka (w cela zr-brania wody wydzielonej azeotrcpowo) urme^cza się 16,2 g cykloheptanonu, 9,3 g glikolu etylenowego oraz 0,05 g kwasu p-toiueno.^ulfonowego. Następnie 185

wlewa się 53 cm8 benzenu i całość ogrzewa na łaźni elektrycznej w łagodnym wrzeniu, aż zbierze się 2,7 cm' wody (czas ogrzewania ok. 100 godzin). Po­ zostałość w kolbie przemywa sią w rozdzielaczu 22 cm3 5 % wodorowęglanu sodowego i 22 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodowego. Roztwór benze­ nowy suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym, oddestylowuje się roz­ puszczalnik. Z pozostałości zbiera się frakcję wrzącą w temp. 65°C/0,53—0,67 kPa (4—5 Tr) przy użyciu nasadki Vigreux. Wydajność: 18,5 g l,4-dioksaspi r o(4,6)undekanu.

2,7-DIBROMO-1,4.DIOKSASPIRO(4,6)UNDEKAN

2HBr

Odczynniki: l,4-dioksaspiro(4,6)undekan (ketal cykloheptanonu) eter dietylowy brom glikolan sodu (5 g sodu + 75 cm8 glikolu)

15,6 g 150 cm8 32 g

W kolbie pojemności 500 cm8, zaopatrzonej w mieszadło, chłodnicę zwrotną i wkraplacz, umieszcza się 15,6 g ketalu cyklohepatononu i dodaje 150 cm* bezwodnego eteru dietylowego. I3 0 zawartości kolby, mieszając, wkrapla się w temperaturze pokojowej 32 g bromu. Po ukończonym bromowaniu dodaje się jeszcze kilka kropli bromu do uzyskania słomkowego zabarwienia mie­ szaniny reakcyjnej. Następnie całość ogrzewa się w łagodnym wrzeniu przez 30 minut, po czym wkrapla się powoli świeżo przyrządzony glikolan sodu. Mieszaninę poreakcyjną wylewa się do wody i oddziela warstwę eterową od wodnej. Warstwę eterową suszy się bezwodnym siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje się rozpuszczalnik. .Surowy produkt w ilości 25 g bez oczyszczania może być użyty do na­ stępnego etapu syntezy.

^'-DIENO-M-DIOKSASPIROC^UNDEKAN*

Br

Odczynniki: 2,7-dibromo-l,4-dioksaspiro(4,6)-undeken (ntr/.ymany w poprzednim etapie syntezy)

NaOH CH,OH

25 g

* Związek drażniący skórą — należy pracować w rękawiczkach pod wyciągiem. 186

metanolowy roztwór wodorotlenku sodowego (23 g NaOH + 100 cm3 CH3OH — rozp. na gorąco) chlorek sodowy, roztwór wodny nasycony 200 cm33 eter naftowy 250 cm siarczan magnezowy bezwodny 5g W kolbie trójszyjnej pojemności 250 cm3, zaopatrzonej w mieszadło i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się gorący metanolowy roztwór wodorotlenku so­ dowego, wlewa 25 g 2,7-dibromo-l,4-dioksaspiro(4,6)undekanu i ogrzewa w ła­ godnym wrzeniu przez 48 godzin. Następnie zawartość kolby wlewa się do 200 cm3 nasyconego roztworu chlorku sodowego i odsącza sole nieorganiczne. Przesącz wodnometanolowy ekstrahuje się eterem naftowym (5X50 cm8). Po wysuszeniu wyciągu eteru naftowego bezwodnym siarczanem magnezowym i oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby z nasadką Vigreux i zbiera destylat w temp. 58°C/0,099 kPa (0,75 Tr). Wydajność: 11 g 2',6'-dieno-l,4-dioksaspiro(4,6)undekanu.

2,6-CYKLOHEPTADIENON

3\<: H2SO<

Odczynniki: 2'6'-dieno-l,4-dioksaspiro(4,6)-undekan kwas siarkowy 3°,'» wodorowęglan sodowy, roztwór nasycony eter dietylowy siarczan magnezowy bezwodny

U g 10 cm3 50 cm 3 250 cm3 5 g

11 g 2'6'-dieno-l,4-diok?aspiro(4,6)undekanu wytrząsa się w rozdzielaczu z 10 cm s 3 % kwasu siarkowego przez 5 minut. Następnie całość ekstrahuje się eterem (5X50 cms). Wyciągi eterowe przemywa się nasyconym roztwo­ rem wodorowęglanu sodowego (2X25 cm2) i suszy bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość poddaje się frakcjonowanej destylacji z kolby z nasadką Vigreux i zbiera destylat w temp. 50°C/0,133 kPa (1 Tr). Wydajność: 5,5 g.

S-METYLO-S-AZABICYKLOCWJOKTANCN-S

CH 3 NH 2

187

Odczynniki: metanolowy roztwór metyloaminy 2 mol/l 2,6-cykloheptadienon

25 cm 8 5,4 g

W kolbie pojemności 50 cm 8 , zaopatrzonej w mieszadło, w k r a p l a c z i chłod­ nicę zwrotną, umieszcza się 25 c m ' metanolowego r o z t w o r u m e t y l o a m i n y (1,55 g m e t y l o a m i n y + 25 cm 8 metanolu), po czym w k r a p l a się w ciągu 30 m i n u t 5,4 g 2,6-cykloheptadienonu. Zawartość kolby miesza się w t e m p e ­ r a t u r z e pokojowej przez 30 minut, po czym oddestylowuje się metanol. Pozo­ stałość poddaje się frakcjonowanej destylacji, używając n a s a d k i Vigreux, i zbiera destylat w temp. 103—104°C/1,73 k P a (13 Tr). Wydajność: 3,9 g N - m e t y l o t r o p i n o n u . Właściwości. Związek k r y s t a l i z o w a n y z eteru naftowego w y k a z u j e t e m p . topn. 42°C. T e m p e r a t u r a topnienia chlorowodorku 188—189°C.

CHOLESTEROL CH,3

.

/

CH,

C H - C H 2 - C H 2 - C H 2 - C \HCH,

HO' Surowiec

i

odczynniki:

mózg koński gips sproszkowany wyprażony aceton eter etylowy etanol piasek oczyszczony

250 750 550 50 50 500

g g 8 cm cm88 cm g

250 g mózgu końskiego miele się w maszynce do mięsa, a następnie do­ k ł a d n i e miesza z 7r0 g gipsu i 500 g piasku. Po kilku godzinach stwardniałą masę proszkuje się, pr.:encsi do butli poJŁmności 1,5 dm'' i w t e m p e r a t u r z e pckojDwei e k s t r a h u j e 500 cm 8 acetonu (najlepiej na trzęsawce). W a r s t w ę acetonową sączy się do kclby destyiac-yjnej pojemności 1 dni 8 i oddestylo­ w u j e rozpuszczalnik na ł a l n i Aodnoj, aż do rozpoczęcia krystalizacji. Z r e g e ner.)W3tiy rozpuinczć "ail: uyywa si.j do n a s t ę p n e j ekstrakcji. E k s t r a k c j ę tę p o w t a r z a się jeszcze 2-LrotnJe. G t r z y n a t y w ten sposób z wyciągów acetono­ w y c h produkt pozostawia ri$ •••; lodówce dc kryst-tlifaejj. K r y s z t a ł y surowego cholesterolu przek.rystslbowuje ..się z mie.-zanlny KO c m ' j t a r 3I11 ; ets.^-u (1 : i), ogrzewa j ^ c p.-zej 15 m i n u t r. w ę g l i m a k t y w - w i n y m . Po przt'filtrowaniu pozostawi? się p r o d u k t w lodowca dc. Icrystaliracji. W y t w o r z o n e k r y s z t a ł y odsącz?. s,:c na łe.KU sitowym, pi ••£mywa n i e w i e l e ilością oziębionego o'anolu i suszy w ten-.p<-:'.it'-U-zt: pokuje W i j . Wydajność: 3,5 g. Właściwości. Białe, bł\*szcrące, t a b ł i e z k o w a t e k r y s z t a ł y lub biały k r y s t a 188

liczny proszek. Podczas p r z e c h o w y w a n i a n a świetle przybiera żółty odcień. Skręcalność właściwa 2 % etanolowego r o z t w o r u cholesterolu wynosi [a] D 2 0 = —28° do —31°. T e m p e r a t u r a topn. 148—150°C. Cholesterol nie roz­ puszcza się w wodzie, t r u d n o rozpuszcza się w etanolu 95°, łatwiej w etanolu b e z w o d n y m (ok. 50 cz.); rozpuszcza się w ok. 8 cz. eteru, w acetonie, benzynie, chloroformie i olejach tłustych.

A*-CHOLESTENON-3 C 8 H„

+ (CH.hCHOH

CH.COCH,

HO

Odczynniki: cholesterol aceton bezwodny benzen bezwodny i wolny od tiofenu butanolan glinu trzeciorzędowy * kwas siarkowy 10% siarczan sodowy bezwodny aceton + metanol metanol

16 g 120 cm ! 240 cm 8 12 g

80 cm 1

(12 cz. 3obj. + 16 cz. obj.) 15 cm

W kolbie dwuszyjnej pojemności 1 dm*, zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną (zakończoną rurką z chlorkiem w a p n i o w y m ) i wkraplacz, umieszcza się 16 g cholesterolu wysuszonego nad pięciotlenkiem fosforu w e k s y k a t o r z e próżniowym. Następnie dodaje się 120 cm 3 acetonu (destylowanego znad n a d ­ m a n g a n i a n u potasowego, a n a s t ę p n i e stałego w o d o r o t l e n k u potasowego) i w p r o w a d z a się 160 cm' wysuszonego nad sodem benzenu. Dla zapobieżenia przegrzaniu cieczy dodaje się kilka ziarenek p u m e k s u . Po podgrzaniu za­ wartości kolby do wrzenia z w k r a p l a c z a dodaje się 12 g trzeciorzędowego b u t a n o l a n u glinu, rozpuszczonego w 80 cm 8 benzenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się przez 10 godzin w ł a g o d n y m w r z e n i u i po oziębieniu dodaje * Trzeciorzędowy butanolan glinu. 13 g taśmy lub folii glinowej (uprzednio oczyszczonej papierem ściernym), pociętej na drobne blaszki, zalewa się w zlewce 10% roztworem wodorotlenku sodowego. Kiedy rozpocznie się energiczne wydzie­ lanie wodoru, zlewa się wodorotlenek i metal przemywa 3-kmtnie wodą. Na­ stępnie glin pokrywa się 2% roztworem chlorku rtęciowego. Po minucie dekantuje się roztwór chlorku rtęciowego wraz z wytworzoną zawiesiną. Uaktywniony glin przemywa się 3-krotnie bezwodnym etanolem i 2-krotnie bezwodnym benzenem. Po zdekantowaniu benzenu glin przenosi się do kolby pojemności 500 cm3, za­ opatrzonej w chłodnicę zwrotną (zabezpieczoną rurką z chlorkiem wapniowym). Po dodaniu 85 g bezwodnego trzeciorzędowego butanolu (destylowanego znad sodu) całość ogrzewa się na łaźni wodnej aż do ściemnienia mieszaniny reakcyjnej, po czym ogrzewanie przerywa się. Jeżeli reakcja (wydzielanie wodoru) zachodzi trudno, to należy dodać 0,1 g chlorku rtęciowego. Zwykle po 15 godzinach ustaje wydzielanie wodoru. Z kolei dodaje się 250 cm3 bezwodnego benzenu i zanieczysz­ czenia odsącza się na sączku ze szklą spiekanego lub odwirowuje. Przesącz pod­ daje się zagęszczeniu najpierw pod normalnym ciśnieniem, a pod koniec pod zmniejszonym ciśnieniem (w celu usunięcia resztek rozpuszczalnika podnosi się pod koniec temperaturę łaźni do 100°C). Pozostały w kolbie trzeciorzędowy buta­ nolan glinu przenosi się do szczelnie zamykanego słoika. 189

30 c m ' w o d y . Całość przenosi się do rozdzielacza, w k t ó r y m po w y t r z ą s a n i u oddziela się w a r s t w ę wodną. W a r s t w ę benzenową p r z e m y w a się wodą, aż do o t r z y m a n i a odczynu obojętnego. Po wysuszeniu wyciągu benzenowego b e z w o d n y m siarczanem sodowym rozpuszczalnik oddestylowuje się najpierw pod ciśnieniem n o r m a l n y m , a pod koniec pod zmniejszonym. Pozostałość w kolbie rozpuszcza się na gorąco w mieszaninie aceton 4- m e ­ tanol i pozostawia do krystalizacji w lodówce. Po odsączeniu czystego cholestenonu na sączku ze szkła spiekanego osad p r z e m y w a się 15 c m ' metanolu. Wydajność: po wysuszeniu 13,5 g. Właściwości. T e m p e r a t u r a topn. 79—80°C.

ERGOSTEROL CH 3

CH,

/CH,

CH-CH=CH—CH-CH S CH,

Surowiec

i

odczynniki:

drożdże piekarnicze prasowane wodorotlenek sodowy, roztwór 50°/o benzen etanol bezwodny węgiel aktywowany

1500 650 850 350

g g 3 cm cm 3

W kolbie okrągłodennej pojemności 3 d m s umieszcza się 1500 g świeżych drożdży piekarniczych i ogrzewa na łaźni w o d n e j do utworzenia się zawie­ sistej masy. W czasie mieszania dodaje się stopniowo 650 g 5 0 % roztworu w o d o r o t l e n k u sodowego. Po dodaniu całej ilości r o z t w o r u w o d o r o t l e n k u so­ dowego ogrzewa się mieszaninę reakcyjną na łaźni w o d n e j przez 36 godzin, stosując chłodnicę powietrzną. W czasie wielogodzinnego ogrzewania z a w a r ­ tość kolby należy często mieszać. Następnie chłodzi się masę reakcyjną do t e m p e r a t u r y pokojowej i przenosi do rozdzielacza pojemności 3 dm 3 . Hydrolizat poddaje się ekstrakcji 800 cm' benzenu. Z wyciągu oddestylowuje się benzen i z r e g e n e r o w a n y rozpuszczal­ nik u ż y w a się do p o n o w n e j ekstrakcji. Czynność tę p o w t a r z a się jeszcze 3-krotnie. Z wyciągów benzenowych oddestylowuje się rozpuszczalnik. S u r o w y ergosterol, pozbawiony całkowicie benzenu, rozpuszcza się w 300 cm* wrzącego bezwodnego etanolu i po przefiltrowaniu przez sączek k a r b o w a n y pozostawia w lodówce na 24 godziny do krystalizacji w t e m p . — 6°C. Wydzielone k r y ­ ształy ergosterolu odsącza się na lejku s i t o w y m i p r z e k r y s t a l i z o w u j e się z mieszaniny 50 cm 3 etanolu i 50 c m ' benzenu, ogrzewając kilka m i n u t z w ę g l e m a k t y w o w a n y m . Po przesączeniu roztwór pozostawia się do k r y s t a ­ lizacji na 24 godziny w t e m p . — 6°C. Wydzielone kryształy, po odsączeniu i przemyciu wodą, suszy się na powietrzu, chroniąc przed światłem. Wydajność: 1,8 g. 190

Właściwości. B e z b a r w n e kryształy. T e m p e r a t u r a topn. 157°C. Ergosterol dobrze rozpuszcza się w eterze, acetonie, benzenie; nie rozpuszcza się w wodzie.

BIAŁCZAN TANINY Odczynniki: kazeina kwasowa tanina węglan sodowy krystaliczny tlenek wapniowy

120 ok. 90 11 1

g g g g

120 g kazeiny k w a s o w e j umieszcza się na lejku sitowym i p r z e m y w a przez 3 godziny wodą wodociągową, tak regulując jej dopływ na lejku, a b y kazeina była stale p r z y k r y t a wodą. Następnie p r o d u k t p r z e m y w a się 3-krotnie wodą destylowaną i suszy w t e m p . 40°C. 100 g p r z e m y t e j i wysuszonej kazeiny umieszcza się w zlewce pojemności 500 cm 3 i dodaje porcjami, stale mieszając, gorący roztwór 11 g krystalicz­ nego w ę g l a n u sodowego w 200 cm 3 w o d y destylowanej. Po d o k ł a d n y m w y ­ mieszaniu zlewkę w r a z z zawartością wstawia się do a u t o k l a w u , w k t ó r y m powinno się znajdować tyle wody, a b y jej powierzchnia sięgała do l/z w y s o ­ kości zlewki. Po zamknięciu a u t o k l a w ogrzewa się przez 1,5 godziny w t e m p . 140°C; n a s t ę p n i e pozostawia się go do ostygnięcia i po bardzo ostrożnym od­ powietrzeniu otwiera. W ten sposób p r z y g o t o w a n e białko przenosi się do 1,5 dm 3 zlewki, dodaje 300 cm 3 w o d y destylowanej i 1 g tlenku wapniowego. Dokładnie mieszając ogrzewa się całość do wrzenia i sączy na gorąco przez filtr Seitza lub przez nuczę. W przesączonej cieczy oznacza się zawartość białka w następujący sposób: 5 cm 3 płynu (pobranego pipetą) rozlewa się cienką w a r s t w ą na szklanej płytce i suszy w t e m p e r a t u r z e 105°C do stałej masy. Po d o k ł a d n y m zeskro­ b a n i u waży się hydrolizat i oblicza procent suchej pozostałości. 1 0 2 % t a n i n y w stosunku do suchego białka rozpuszcza się w 3-krotnej ilości wody i w l e ­ wa, energicznie mieszając, cienkim s t r u m i e n i e m do r o z t w o r u białka. Po w y ­ trąceniu osadu białczanu t a n i n y zawartość naczynia ogrzewa się, mieszając przez 0,5 godziny w t e m p . 60°C. P ł y n znad osadu d e k a n t u j e się, osad p r z e ­ nosi się na lejek sitowy i po odciągnięciu wody p r z e m y w a przez 0,5 godziny wodą destylowaną (bez ssania pompą), następnie odsącza się pod zmniejszo­ n y m ciśnieniem resztę w o d y . Osad suszy się początkowo w t e m p . 35°C, potem w 60°C i dokładnie proszkuje. Proszek jeszcze raz suszy się w suszarce w t e m p . 105° i przesiewa przez sito o d r o b n y c h oczkach. Wydajność: 160—170 g. Właściwości. B r u n a t n y , bezpostaciowy proszek, bez zapachu i smaku. P r a ­ w i e nie rozpuszcza się w wodzie i etanolu, rozpuszcza się w r o z t w o r a c h wodo­ r o t l e n k u potasowców.

CHLOROWODOREK S-HISTYDYNY r i H C r = C — ChUCH-COOH l

i

!

'I

, u n

191

Surowiec

i

odczynniki:

krew bydlęca kwas octowy lodowaty kwas solny (gęstość względna 1190 g/dms) wodorotlenek sodowy, roztwór 50% węgiel aktywowany chlorek rtęciowy etanol 95° węglan sodowy siarkowodór

2,62 dm 8 21 cm8 1,7 dm 8 200 cm' 20 g 225 3g 750 cm + 285 cm 1 + 255 cm8 ok. 130 g

Do kolby okrągłodennej pojemności 5 d m ' w l e w a się 2,62 dm 8 k r w i b y d l ę ­ cej, dodaje 21 cm 3 k w a s u octowego lodowatego i, wstrząsając od czasu do czasu, ogrzewa na łaźni parowej, aż powstanie gęsta krzepliwa pasta. N a d ­ m i a r wody (1,5 dm 3 ) oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem na łaźni w o d n e j . Do pozostałej w kolbie gęstej pasty, dodaje się 1,7 dm 3 stężo­ nego k w a s u solnego i ogrzewa na lażni p a r o w e j do chwili rozpuszczenia białka. Następnie zawartość kolby ogrzewa się na łaźni olejowej lub elek­ trycznej w łagodnym wrzeniu przez 18 godzin pod chłodnicą zwrotną, po czym zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem w w y p a r c e obrotowej do k o n ­ systencji gęstej pasty. W celu usunięcia n a d m i a r u k w a s u solnego do pozo­ stałej w kolbie pasty dodaje się 300 cm 8 wody i zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem do poprzedniej objętości. Pozostałość wylewa się do 2,65 dm 8 ciepłej wody, studzi, zobojętnia do pH 4,5 (papierek u n i w e r s a l n y lub oranż metylowy) za pomocą stężonego w o d o r o t l e n k u sodowego (ok. 200 cm s 5 0 % w o d o r o t l e n k u sodowego) i pozostawia do następnego dnia. Wydzielony osad odsą­ cza się na lejku sitowym (z podwójną w a r s t w ą bibuły i 5 m m w a r s t w ą ziemi okrzemkowej) lub oddziela za pomocą w i r ó w k i Sharplessa. Przesącz o d b a r w i a się 20 g węgla a k t y w o w a n e g o ; węgiel odsącza się i jasnożółty przesącz rozcieńcza w kamionce wodą wodociągową do objętości 9,25 dm 8 . Następnie dodaje się roztwór 225 g chlorku rtęciowego w 750 cm' gorącego 95 c etanolu. Za pomocą nasyconego roztworu w ę g l a n u sodowego (ok. 130 g) mieszaninę doprowadza się powoli do pH 7—7,5. Po kilkugodzinnym staniu ciecz lewaruje się znad osadu, a k a m i o n k ę napełnia wodą do poprzedniej objętości. P r z e m y w a n i e wodą i oddzielanie od osadu przez dekantację po­ w t a r z a się jeszcze 2-krotnie. Po trzecim przemyciu ciecz odciąga się syfonem, a osad zbiera na dużym lejku sitowym wyłożonym kilkoma w a r s t w a m i bibuły. Następnie wilgotny osad związku kompleksowego rtęci z histydyną zawiesza się w kolbie stożkowej w 1,9 d m ' w o d y i przepuszcza siarkowodór. Wydzie­ lony siarczek rtęciowy odsącza się na lejku sitowym, p r z e m y w a wodą, a p r z e ­ sącz zagęszcza pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 375 cm 8 i odbarwia Węglem a k t y w o w a n y m . Przesącz i roztwory od p r z e m y w a n i a węgla a k t y w o ­ w a n e g o zagęszcza się dalej do objętości 95 cm 8 i dodaje 3-krotną objętość 95° etanolu. Po kilku dniach stania w lodówce wydziela się osad s u r o w e g o chlorowodorku S-histydyny, k t ó r y odsącza się i suszy w szuszarce próżnio­ w e j w t e m p . 50°C. Wydajność: ok. 34 g surowego związku. W celu dalszego oczyszczenia s u r o w y p r o d u k t rozpuszcza się w 5-krotnej ilości wody i rozcieńcza 1,5-krotną objętością 95° etanolu. Po k i l k u d n i o w y m staniu w lodówce wydzielony osad chlorowodorku S-histydyny odsącza się i suszy w suszarce próżniowej w t e m p . 50°C. Wydajność: ok. 30 g. Właściwości. Temperatura topn. 251—252°C. Skręcalność właściwa

[<x] D M - - 8 ° . 192

INSULINA Surowiec

i

odczynniki:

trzustka wołowa świeża etanol 96° kwas siarkowy (gęstość względna 1840 g/dm3) amoniak 25u/o etanol bezwodny eter bezwodny aceton bezwodny

100 g 50 cm 8 + 272 cm s - 133 cm3 1,2 cm 3 + 0,5 cm3 1800 cm3 7200 cm 3 + 50 cm3 + 50 cm33 100 cm

W kolbie trójszyjnej pojemności 1 dm s , zaopatrzonej w mieszadło, wkraplacz i t e r m o m e t r , umieszcza się 100 g zmielonej, świeżej lub zamrożonej, trzustki wołowej i, mieszając, dodaje roztwór: 50 cm 3 96° etanolu, 10 c m ' wody i 1,2 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego. Całość, mieszając, ogrzewa się do t e m p . 25—28°C i w p r o w a d z a rozcieńczony etanol (272 cm 3 96° e t a n o l u + 66 cm 3 wody); pH zawiesiny po dodaniu rozcieńczonego etanolu powinno w y n o ­ sić 1,5—2. W t e m p . 25—28°C zawiesinę miesza się w ciągu godziny. Następnie oddziela się t r z u s t k ę przez odwirowanie lub odsączenie na lejku sitowym. Osad trzustki ponownie e k s t r a h u j e się w ciągu godziny mieszaniną: 133 cm s etanolu 96°, 66 cm 3 wody i 0,5 cm 3 stężonego k w a s u siarkowego. Następnie osad odwirowuje się, a złączone e k s t r a k t y sączy się przez sączek z k a r b o w a ­ nej, t w a r d e j bibuły. Przezroczysty przesącz doprowadza się ostrożnie za po­ mocą stężonego a m o n i a k u do pH 8, szybko odwirowuje lub odsącza wydzie­ lony osad i przesącz ponownie zakwasza rozcieńczonym k w a s e m s i a r k o w y m do pH 2. N a s t ę p n i e zagęszcza się w w y p a r c e obrotowej pod zmniejszonym ciśnieniem w t e m p e r a t u r z e poniżej 40°C do Vis p i e r w o t n e j objętości, po czym w l e w a się do 1,8 dm 3 bezwodnego etanolu. Do etanolowego roztworu dodaje się 7,2 dm 3 bezwodnego eteru i pozostawia w temp. ck. 5°C przez noc. Następnego dnia zlewa się ciecz znad osadu przez dekantację. Pozostały osad p r z e m y w a się 100 cm 5 acetonu, a n a s t ę p n i e 2-krotnie 50 cm 3 bezwod­ nego eteru. Odsączony na sączku ze szkła spiekanego osad suszy się w eksyk a t o r z e próżniowym nad chlorkiem w a p n i o w y m . Wydajność: ok. 50 mg insuliny, 1 mg o t r z y m a n e j insuliny zawiera ok. 24 jednostek m i ę d z y n a r o d o w y c h .

13 — Preparatyka środków...

D1GITOKSYNA

Surowiec

i

odczynniki*:

rozdrobnione liście naparstnicy purpurowej chlorek metylenu 4 + etanol (93 : 7) formamid benzen benzen + chloroform (3 : 2.) chloroform tlenek glinowy (trzeci stopień aktywności) do krystalizacji surowej digitoksyny: aceton benzen .' do krystalizacji digitoksyny surowej z ługów pokrystalicznych: r' octan etylu obojętny żel krzemionkowy

1 kg 17,4 dm 3 90 cm3 900 cm 3 8 1,5 dm 17 cm 3 + 1,8 dm' 30 e

100 cm' 75 cm3 + 10 cm' 75 cm* -r 300 cm 8 20 g

W liściach n a p a r s t n i c y p u r p u r o w e j z a w a r t e są 2 glikozydy, p u r p u r e a g l i kozyd A i p u r p u r e a g l i k o ż y d B. P i e r w s z y pod w p ł y w e m hydrolizy e n z y m a ­ tycznej daje digitoksynę i glukozę, drugi g i t o k s y n ę i glukozę. W t y m celu liście n a p a r s t n i c y poddaje się autofermentacji, a n a s t ę p n i e digitoksynę eks­ t r a h u j e się wybiórczo mieszaniną chlorku m e t y l e n u i etanolu. Do rozpuszczal­ nika tego nie przechodzą: glukoza, p e k t y n y i g a r b n i k i . Na t l e n k u g l i n o w y m oddziela się od digitoksyny flawonoidy i i n n e p i g m e n t y . * Mieszaniny rozpuszczalników podane są w stosunkach objętościowych. 194

1 Kg rozdrobnionych liści naparstnicy purpurowej zwilża się 1,6 dm3 wody destylowanej i pozostawia w termostacie w temp. 38—40°C w ciągu 48 go­ dzin. Następnie zwilżony surowiec przenosi się do reaktora pojemności 10 dm3, zaopatrzonego w silne mieszadło, i ekstrahuje 5,8 dm3 mieszaniny chlorku metylenu -t- etanolu (93 :7) w ciągu kilku godzin. Całość przenosi się do prasy i wyciska ekstrakt, a surowiec przenosi do reaktora i 2-krotnie poddaje ekstrakcji wspomnianą ilością rozpuszczalnika i wyciskaniu w prasie. Połączone wyciągi przemywa się 1 dm3 wody destylowanej i po oddzieleniu wody zagęszcza ekstrakt chlorku metylenu i etano­ lu w wyparce obrotowej pod umniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości po oddestylowaniu rozpuszczalnika dodaje się 90 cm3 formamidu -+- 150 cm3 ben­ zenu. Całość przenosi się do rozdzielacza, miesza i oddziela warstwę benze­ nową. Ekstrakcję wyciągu formamidowego benzenem i oddzielanie warstwy benzenowej prowadzi się jeszcze 5-krotnie, używając każdorazowo 150 cm3 benzenu. Następnie glikozyd z wyciągu formamidowego ekstrahuje się 10-krotnie w rozdzielaczu mieszaniną benzenu + chloroformu (3 : 2), biorąc każdorazowo po 150 cm3 wspomnianego rozpuszczalnika. W celu usunięcia resztek formamidu połączone wyciągi benzenowochloroformowe przemywa się w rozdzielaczu wodą (4}
SKOROWIDZ Acetonocyjanohydryna 155 α-Acetylo-γ-butyrolakton 136 α-Acetylo-α-chloro-γ-butyrolakton 136 Acetylo-p-fenetydyna 34 Acetylooctan etylu 49 2-[bis-(Acetylosulfanililo)-amido]-tiazol 71 p-Acetylotoluidyna 41 Adrenalinum 174 Adrenalon 176 p-Alanina 144 — I sposób otrzymywania 144 — II sposób otrzymywania 145 Aldehyd 2,2-dimetylo-3-hydroksypropionowy 156 R,S-Amfetamina 165 Amid kwasu acetylosulfanilowego 68 nikotynowego 95 sulfanilowego 69 p-Aminobenzenosulfonoamid 69 2-Amino-5-chlorotaenzofenon 120 Amincfenazon 52 m-Aminofenol 29 o-Aminofenol 85 5-Aminopropanol 117 2-Aminotiazol 70 Anestezyna 38 Anizoina 180 o-Anizydyna 33 p-Anizydyna 59 Baru siarczan 11 Benzoina 111 Benzyl 112 Benzyloanilina 153 Bezwodnik kwasu 3-metylo-3-etyloglutarowego 108 Białczan taniny 191 Bizmutu zasadowy węglan 13 Bromek izopropylu 63 — wapniowy 11 3-Bromcftałid 128 Bromokamfora 132 Bromowodorek 4-(2,2-dietoksykarbonylo-2-bromo)-etylopirydyny 161 Cardiamidum 98 Cbinaldyna 83 Chinina 159 Chlorek kwasu acetylosulfanilowego 67 —chlorooctowego 46 — p-toluenosulfonowy 79 4-Chloroacetylopirokatechol 175 — I sposób otrzymywania 175 — II sposób otrzymywania 176 m-Chloroanilina 74 3-Chloroaniliny 4,6-disuifochlorek 75 — 1,3-dipulfcnoamid 76 Chlorochinaldin 87 Chlorochinaidol 87 Chlorodiazepoksyd 120 2-Chlorodibenzotiazyna 115 3-Chlorodlfenyloamina 115 α-Chloro-2,6 -dimetyloacetanilid 46 l-Chloro-3-dimetyloaminopropan 118 2-Ckloro-10-(3'-dimetyloaminopropylo)-dibenzotiazyna 114

2,2-bis-(p-Chlorofenylo)-1,1,1-trichloroetan 93 1-Chloroftalazyna 129 7-ChIoro-l-metylo-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 123, 125 m-Chloronitrobenzen 73 2-Chloro-4-nitrotoluen 89 Chloropromazyna 114 l-Chloro-2,3-propanodiol 171 Chlorotiazyd 73 Chlorowodorek 2-(benzylofenyloaminometylo)-imidazoliny 1S1, 154 — 2-(benzylo)-imidazoliny 149, 150 — betainy 23, 24 — 2-(chlorometylo)-imidazoliny 153 — 4-(2,2-dietoksykarbonylo)-etylopirydyny 161 — 4-(2,2-dietoksykarbonylo)-pirydyny 160 — estru dietyloaminoetylowego kwasu p-aminobenzoesowego 41, 43 — — I sposób otrzymywania 43 — —II sposób otrzymywania 45 — estru iminoetylowego kwasu glikolowego 151 — p-fenetydyny (p-fenetydyny chlorowodorek) 33 — P-fenyloetylobiguanidu 83 — S-histydyny 191 — l-hydrazynoftalazyny 125,130 — 2-(hydroksymetylo)-imidazoliny 152 — iminoestru etylowego kwasu fenylooctowego 149 — izopropyloamino-3,4-dihydroksyacerofenonu 178 — 2-(izopropyloamino)-l-(3,4-dihydroksyfenylo)-etanolu 178,179 — R,S-l-izcpropyloamino-3-(α-naftoksy)-propanolu-2 146 — kwasu chinuklidyno-2-karboksylowego 160, 162 — N-(p-metoksyfenylo)-N-(p-chlorobenzoilo)-hydra­ ­yny 61 — 4-tlenku 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny 120 Cholamid 9P Δ 4 -Cholestenon-3 189 Cholesterol 133 Cyjanohydryna etylenu 116 2-Cykloheptadienon 187 Cykloheptanon 184

2,2-Dietoksykarbónylochinuklidyna 162 Dietyloamid kwasu nikotynowego 96 Dietyloaminoetanol 42 α-Dietyloamino-2,3-dimetyloacetanilid 46 α-Dietyloamino-2,6-dimetyloacetanilid 47 α,β-Dietyloetanol 182 5,5-Difenylohydantoina 111, 112 α,β-Dietylostylben 183 β-Dietylostylben 180 Dietylostylbestrol 180 Digitoksyna. 194 4,4'-Dihydroksy-α,β-dietylostylben 180 l-(2,3-Dihydroksypropylo)-teobromina 170, 171 2,6-Dihydroksypuryna 168 4,4'-Dimetoksy-α,β-dietylostylben 183 3-Dimetyloaminopropanol 117 10-(3'-Dimetyloaminopropylo)-2-chlorodibenzotiazyna 119 m-Dinitrobenzen 27 l,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-l,2,4-benzotiodiazyna 73, 76 I,l-Diokso-6-chloro-7-sulfonoamido-3,4-dihydro-l,2,4-benzotiodiazyna 77 l,4-Dioksaspiro(4,6)undekan 185 Ditiokarbaminian amonu 138 Dwutlenek platyny, przygoto­ wanie wg Adamsa 40

Elenium 120 Epinefryna 175 R,S-Fninefryna 177 S-Epinefryna 178 Ergosterol 190 Ester dietylowy kwasu fenyloetylomalonowego 102 — etylowv kwasu p-aminobenzoesowego 38, 39 — —I sposób otrzymywania 39 — — — —II sposób otrzymywania 40 — — cyjanooetowego 106 — — fenyk etylocyjanooctowego 104 — — fenylomalonowepo 101 — — fenylooctowego 100 — — Izonikotynowego 93 — — nikotynowego 95 — — p-nitrobenzoesowego 38 — — — szczawiowego 100 — fanylcwy kwasu salicylowego 31 — metylowy kwasu formylnfenylooctowego 1(53 DDT 93 — —— R S-tropowego 164 Dezoksyanizoina 181. Diamid kwasu fenyloetyloma- 1,2-Etanodlsulfonian 4-raetylo-5-(2-chloroetylo)-tiazolu lonowego 110 140, 141 4,5-Diaminouracyl 167 Eter 1 2-dichlorodietylowy 59 Diazepam 123 2-Etoksy-6,9-diaminoakrydyna 2,7-Dibromo-l ,4-dioksaspiro 92 (4,6)undekan 136 5,7-Dichloro-8-hydroksyehinaI- N-Etoksykarbonylo-p-toluenosulfonoamid 81 dyna 87, 88 2-Etoksy-6-nitro-9-aminoakry2,6'-Dieno-l,4-dioksaspiro dyna 91 (4,6)undenkan 186

197

Kofeina 167 Ksantyna 168 Kwas p-acetyloaminobenzoesowy 41, 42 Fenacetyna 32 — acetylosalicylowy 25 Fenazon 48 — p-aminosalicylowy 26, 30 Fenformina 83 — o-chlorobenzoesowy 113 Fenobarbital 99 — l-(p-chlorobenzoilo)-2-metyFenyloaceton 166 lo-5-metoksy-3-indolilooctoR,S-l-Fenylo-2-aminopropan wy 58, 63 166 — N-(3-chlorofenylo)-antranil-Fenylo-2,3-dimetylo-4-amilowy 114 nopirazolinon-5 52 — 2-chloro-4-nitrobenzoesowy l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-dime89 tyloaminopirazolinon-5 52, 53 — 2,5-dihydroksybenzoesowy 26 l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-mety— N-(4-etoksyfenylo)-4-nitrolo-aminopirazolinon-5 54 antranilowy 80 l-Fenylo-2,3-dimetylo-4-nitro— 2-fenylocynchoninowy 56, 57 zopirazolinon-5 52 — fenyloetylobarbiturowy 99 l-Fenylo-2,3-dimetylo-5-pira— — I sposób otrzymywania 99 zolinometyloamino-metano— — II sposób otrzymywania sulfonian sodu 54 104 l-Fenylo-2,3-dimetylopirazoli— fenyloetylomalonowy 109 non-5 48, 50 — ftalaldehydowy 125 — I sposób otrzymywania 50 — R-glutaminowy 19 — II sposób otrzymywania 51 — 8-hydroksy-6-chinolinosul5-Fenylo-5-etyloheksahydrofonowy 84, 87 pirymidyno-4,6-dion 109, 111 — 2-(4-izobutylofenylo)-pro5-Fenylo-5-etylomalonylopionowy 63, 65 mocznik 103, 105 — izonikotynowy 97 Fenylohydrazyna 48 — lewulinowy 58 β-Fenyloizopropyloamina 165 — 3-metylo-3-etyloglutarowy l-Fenylopirazolinon-5 50 108 Fenytoina 111 — nikotynowy 94 Formalina 14 — p-nitrobenzoesowy 38 N'-Formylo-N-(p-metoksyfe— salicylowy 24 nylo)-N-(p-chlorobenzoilo)— R,S-tropowy 163, 164 -hydrazyna 61 — n-walerianowy 18 N'-Formylo-N-(p-metoksyfenylo)-hydrazyna 61 Laktobionian wapnia 22 Ftalazon-1 127, 128 Lidokaina 46 — I sposób otrzymywania 127 Luminal 99 — II sposób otrzymywania 127 Ftalid 127 2-Merkapto-4-metylo-5-(β-acetoksyetylo-tiazol 138 Glinu wodorotlenek 12 Metanosulfonian sodu 1-fenyGwajakol 35 lo-2,3-dimetylo-4-metyloGwajakolosulfonian potasu 34, amino-5-pirazolinonu 55 37 Metindol 58 Metoda elektrolityczna jodo­ Heksametylenotetramina 15 formu 16 Hydantoinal 111 — —otrzymywania glukoniaHydrazyd kwasu izonikotynonu wapnia 20 wego 98 α ,β-bis(p -Metoksyf enylo)α ,β— —nikotynowego 97 -dietyloetanol 182 p-Metoksynitrobenzen 59 1-Hydrazynoftalazyna 130 4-(Metyloaminoacetylo)-piroHydrochlorotiazyd 77 katechol 176 o-Hydroksyacetofenon 133 8-Metyło-8-azabicyklo(3,2,l) o-Hydroksyacetyloacetofenon oktanon-3 184, 187 134 4-Metylo-5-(2-chIoroetylo)8-Hydroksychinaldyna 87 -tiazoi 140 8-Hydroksychinolina 86 2-Metylochromon 133, 135 2-Hydroksy-3,3-dimetylo-γ-buN-(4-Metylofenylosulfonylo)tyroiakton 156 -N'-butylomocznik 80 N-Hydroksymetyloamid kwasu 4-Metylo-5-(β-hydroksyetylo)nikotynowego 96 -tiazol 136, 139 2-Metylo-1,4-naftochinon 141 Ibuprofen 83 Imid kwasu 2,4-dicyjano-3-me- 2-Metylo-l,4-naftohydrochinon 142 tylo-3-etyIoglutarowego 107 — I sposób otrzymywania 142 — —3-metylo-3-etyloglutaro— II sposób otrzymywania 142 wego 106, 109 N-Metylotropinon 184 Inderal 143 Mleczan etakrydyny 89 Indomet.acyna 58 — 2-etoksy-6,9-diaminoakryInsulina 193 dyny 89, 92 Izatyna 57 p-Izobutyloacetofenon 65 l-(α-Naftoksy)-2,3-epoksyproIzobutylobenzen 64 pan 146 Izocyjanian n-butylu 78 Izonitrozoacetanilid 56 Niketamid 96 Izoprsnalina 178 m-Nitroanilina 28, 73 o-Nitroanizol 34 p-Nitrofenetol 32 Jodoform 16 m-Nitrofenol 28 o-Nitrofenol 84 2-Etoksy-6-nitro-9-chloroakrydyna 91 Etylodezoksyanizoina 181

198

p-Nitrofenol 84 p-Nitrofenolan sodu 32 Nitryl kwasu α-acetylofenylooctowego 165 fenylooctowego 99, 149 glikolowego 151 Noramidopiryna 54 Obsidan 146 Octan 3-acetylo-3-chloropropylu 137 α-Oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu 121 β-Oksym 2-amino-5-chlorobenzofenonu 121 Pantotenian sodu 157 — wapnia 155 R,S-Pantotenian wapnia 158 Pentaerytrytol 147 Pentrit 147 Phenazolinum 151 Polopiryna 25 Potasu jodek 12 Prokaina 41 Propranolol 146 Proteobromina 170 Przygotowanie katalizatora palladowego na węglu ak­ tywowanym 174 Relanium 123 Roztwór aldehydu mrówkowe­ go 14 Salol 31 Siarczan chininy 158 Sodu wodorowęglan 11 Sól podwójna 22 — sodowa disiarczanu 2-metylo-l,4-naftohydrochinonu 143 — —fenylocyjanooctanu etylo­ wego 104 — —kwasu p-metoksyfenylohydrazynosulfonowego 60 — —p-toluenosulfonoamidu 80 Srebro koloidalne 14 Sulfanilamid 67 2-(Sulfanilamido)-tiazol 69, 72 Sulfatiazol 69 Teobromina 170 Tetrazotan pentaerytrytolu 147, 148 Theocardin 170 Tiokol 34 4-Tlenek-7-chloro-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepinon-2 123 4-Tlenek 7-chloro-2-metyloamino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny 122 3-Tlenek 2-chlorometylo-4-fenylo-6-chlorochinazoliny 122 4-Tlenek-7-chłoro-l-metylo-5-fenylo-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepinon-2 124 Tolbutamid 78 p-Toluenosulfonoamid 79 N-(p-Toluenosulfonylo)-N-butylomocznik 78, 82 — I sposób otrzymywania 78 — II sposób otrzymywania 81 Trimetyloaminy chlorowodorek 23 1,3,7-Trimetyloksantyna 167, 169 Urotropina 15 Wapnia R-glukonian 20 Winian dihydrokodeiny 172 Witamina K3 141 Witamina PP 95 Wodzian terpiny 131

ISBN 83-200-059M