Pathologie: Zytopathologie 3. Auflage

L. Bubendorf · G. E. Feichter · E. C. Obermann · P. Dalquen Pathologie Zytopathologie



Für weitere Bände des Gesamtwerks besuchen Sie www.springer.com/series/5113

Herausgegeben von G. Klöppel · H. H. Kreipe · W. Remmele

Pathologie Begründet von W. Remmele Dritte, neubearbeitete Auflage

L. Bubendorf · G. E. Feichter · E. C. Obermann · P. Dalquen

Zytopathologie

123

Werkherausgeber

Autoren

Prof. em. Dr. Günter Klöppel TU München, Institut für Pathologie Konsultationszentrum für Pankreas- und Endokrine Tumore Ismaninger Straße 22 81675 München [email protected]

Prof. Dr. Lukas Bubendorf Institut für Pathologie Universitätsspital Basel Schönbeinstrasse 40 4031 Basel, Schweiz [email protected]

PD Dr. Ellen C. Obermann Institut für Pathologie Universitätsspital Basel Schönbeinstrasse 40 4031 Basel, Schweiz [email protected]

Prof. Dr. Georg E. Feichter Institut für Pathologie Universitätsspital Basel Schönbeinstrasse 40 4031 Basel, Schweiz [email protected]

Prof. em. Dr. Peter Dalquen Institut für Pathologie Universitätsspital Basel Schönbeinstrasse 40 4031 Basel, Schweiz [email protected]

Prof. Dr. Hans H. Kreipe Medizinische Hochschule Hannover (MHH) Zentrum Pathologie und Rechtsmedizin Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover [email protected] Prof. em. Dr. Wolfgang Remmele Institut für Pathologie Kliniken der Landeshauptstadt Ludwig-Erhard-Straße 100 65199 Wiesbaden [email protected]

ISBN 978-3-642-04561-5

e-ISBN 978-3-642-04562-2

DOI 10.1007/978-3-642-04562-2 Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. © 2011 Springer-Verlag Berlin Heidelberg Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenver­ arbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen ­unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Einbandgestaltung: deblik Berlin Herstellung und Satz/Repro: Fotosatz-Service Köhler GmbH – Reinhold Schöberl, Würzburg Gedruckt auf säurefreiem Papier Springer ist Teil der Fachverlagsgruppe Springer Science+Business Media (www.springer.com)

Geleitwort

Rudolf Virchow gilt zu Recht als Begründer der modernen Pathologie. Er war der Auffassung, die Diagnose „Krebs“ dürfe nur beim „Nachweis von Epithel an ungehörigem Orte“ gestellt werden. Den neoplastischen Veränderungen des wuchernden Epithels maß er keine diagnostische Bedeutung bei. Das führte dazu, dass er den Kehlkopfkrebs von Kaiser Friederich III. auf Grund fehlender Invasion als „Pachydermia verrucosa“ deutete. Sein Kollege, Heinrich Wilhelm Waldeyer, der damals als Anatom in Berlin tätig war, untersuchte den Auswurf des prominenten Patienten unter dem Mikroskop und kam auf Grund der zytologischen Epithelveränderungen zum Schluss, es handele sich um einen Krebs. In seinen Erinnerungen heißt es: „Ich bekenne, dass ich nach dem von Virchow beschriebenen Befunde an der Diagnose „Krebs“. nicht mehr gezweifelt und diese anatomische Diagnose auch bestimmt ausgesprochen hätte.“ Die Autopsie, die er mit R.Virchow zusammen durchführte, ergab ein metastasierendes Kehlkopfkarzinom. Der Autopsiebericht Virchows endet mit dem lapidaren Satz: „Einer Epikrise bedarf es nicht.“ 1 Die Auffassung Virchows, nur der Nachweis der Invasion erlaube die Diagnose eines Karzinoms, hat sich ein Jahr­hundert erhalten und gerade in Deutschland zu einer ungebührlichen Marginalisierung der Zytopathologie geführt.

1

Georg Dhom (2001) Geschichte der Histopathologie. Springer Verlag, Heidelberg New York, Seite 156–159 und 320–329.

Ich bin deshalb glücklich, dass die Herausgeber des Handbuchs einen Band der Zytopathologie gewidmet haben und damit die Eigenständigkeit und Bedeutung der Zytopathologie im Rahmen unseres Gesamtfachs Pathologie betonen. Der Leser wird feststellen, dass der Zytopathologe nicht nur zwischen „Gut und Böse“ unterscheiden kann, sondern dass die gleichen immunzytochemischen, molekularbiologischen und genetischen Untersuchungen, wie wir sie aus der Histopathologie kennen, auch erfolgreich an zytologischen Präparaten durchgeführt werden können. Im Übrigen muss man kein Prophet sein, um bei den gegenwärtigen Fortschritten der molekularbiologischen Forschung gerade in der Tumordiagnostik eine weitere Minimierung des Untersuchungsgutes vorauszusagen. Was diagnostisch mit der Autopsie begann, wird bezüglich der Diagnose vieler Tumoren bei der Feinnadelaspiration enden. Doch wäre es falsch, die Zytopathologie gegen die Histo­ pathologie (oder umgekehrt) auszuspielen. Keine Methode ist grundsätzlich besser als die andere. Beide Methoden haben Vorteile und Grenzen und sind daher „gleichgewich­ tige“ Partner auf dem Weg zu einer optimalen Diagnose und gehören in unser gemeinsames Haus „Pathologie“. Basel, Herbst 2010

2

Prof. em. Michael J. Mihatsch2

1988–2007 Ordinarius für Pathologie und Vorsteher des Instituts für Pathologie, Universitätskliniken Basel.

Vorwort der Werkherausgeber

Der vorliegende Band zur Zytopathologie ist in die dritte Auflage des Gesamtwerkes „Pathologie“ eingegliedert worden. Der Vorgänger dieses Bandes wurde der zweiten Auflage der „Pathologie“ als Ergänzungsband hinzugefügt. Somit handelt es sich streng genommen bei der jetzt vorliegenden Zytopathologie um eine zweite, nun aber neubearbeitete Auflage. Ausgehend von der Erstauflage wurde die Neubearbeitung der Zytopathologie von Lukas Bubendorf, Georg E. Feichter, Ellen C. Obermann und Peter Dalquen vorgenom­ men. Dabei kam es zu keiner Hinzunahme neuer Themen, aber zu ihrer Vertiefung und Neugestaltung, wo immer es nötig war. Dies hat die Qualität des Bandes ­weiter verbessert und seine Position als Standardwerk in der deutschsprachigen Literatur zur Zytopathologie verstärkt. Der vorliegende Band umfasst in einem ersten Bereich die zytopathologischen Grundlagen. Die organbezogene Zytopathologie bildet einen zweiten Bereich, während ein dritter Bereich die zytologische Methodik zum Inhalt hat. Natürlich werden auch Schwerpunkte gesetzt, die sich an der Praxis der Zytopathologie orientieren. So wurde zum Beispiel der Zytopathologie der Schilddrüse besondere Aufmerksamkeit gewidmet. Andererseits finden sich aber auch grundlegende Informationen in jenen Bereichen, die klassischer Weise nicht zur Domäne der

Zytopathologie gehören wie der Gastrointestinaltrakt, oder nicht mehr gehören, wie die Mammadiagnostik, wo die stanzbioptische Histologie heute vorrangig ist. Schließlich enthalten die wichtigsten allgemeinen Ka­pitel, so das Tumorkapitel, alle zum Verständnis der Tumor­ genese und Tumorzellmorphologie notwendigen Informationen. Unser Dank gilt den vier Autoren des ZytopathologieBandes. Sie haben mit viel Mühe, Zeitaufwand und Sorgfalt das Zustandekommen des Gesamtwerkes ermöglicht. Wenn wir unter den vier Autoren Herrn Peter Dalquen hervorheben und besonders danken möchten, dann deswegen, weil er die Zusammenstellung der geschriebenen Kapitel und ihre Durchsicht auf sich genommen hat und damit zur treibenden Kraft bei der Drucklegung der Zytopathologie wurde. Danken möchten wir außerdem Frau Martha Berg und Frau Blasig als Mitarbeiterinnen des Springer Verlags für ihren intensiven Einsatz beim Zustandekommen dieses Bandes. München Hannover Wiesbaden im Oktober 2010

Günter Klöppel Hans H. Kreipe Wolfgang Remmele

Vorwort zur Neuauflage

In den zehn Jahren seit Erscheinen der ersten Auflage haben sich die Methoden und damit die diagnostischen Möglichkeiten der Zytologie, aber auch die Klassifikation der Tumoren weiter fortentwickelt. Deshalb drängten sich Ergänzungen und eine Umarbeitung weiter Teile des Buches auf. So gehören immunzytochemische und molekularbiologische Untersuchungen mittlerweile zu den Standardmethoden eines zytologischen Labors, ohne die eine differenzierte Tumordiagnostik als Voraussetzung einer gezielten Therapie nicht denkbar ist. Auch manche Methoden der Aufarbeitung zytologischer Proben, insbesondere die Zellblock-Technik und die flüssigkeitsbasierten Methoden mussten neu bewertet werden. Große Teilgebiete der Zytologie befinden sich im Umbruch. Die Mamma- und Prostatazytologie haben vielerorts gegenüber der Stanzbiopsie an Bedeutung verloren, während die transendoskopische ultraschallgesteuerte Feinnadelaspiration den Zytopathologen vor ganz neue Herausforderungen stellt. Neue molekularbiologische Marker und die HPV-Impfung eröffnen der gynäkologi­ schen Untersuchung zur Krebsfrüherkennung neue Wege. Wir betrachteten es als unsere Aufgabe, diesen Entwicklungen gerecht zu werden, ohne etabliertes Wissen preiszugeben, und die ganze Breite des möglichen Einsatzes der Zytologie darzustellen, darunter auch die Einsatzmöglichkeiten in Organgebieten, in denen sie gegenwärtig seltener zum Einsatz gelangen wie in der Diagnostik von Lymphomen und Sarkomen. Um dem Buch eine möglichst breite Anwendung in der Praxis zu sichern, wurden auch seltenere Anwendungsbereiche wie die Zytologie des Hodens und der Hodentumoren sowie des Auges ausführlicher als in der ersten Auflage dargestellt. Unser wichtigstes Bestreben war, unser Buch im Vergleich zur ersten Auflage benutzerfreundlicher zu gestalten. Die Abbildungen sind jetzt direkt in den Text eingefügt. Die Abbildungen der ersten Auflage wurden durch weitere Abbildungen ergänzt. Wir verzichten auch in der neuen Auflage mit wenigen Ausnahmen auf histologische Abbildungen, da die Histologie der Tumoren in den anderen Bänden des von Klöppel, Kreipe und Remmele

herausgegebenen mehrbändigen Werkes der PATHOLOGIE (3. Auflage) ausführlich illustriert wird. Hinsichtlich seltener Befunde und zur Einarbeitung in die Zytopathologie empfehlen wir in Ergänzung zu den Abbildungen des Buches über das Internet zugängliche Bilddateien wie die der European Federation of Cytology Societies (http://www.efcs.eu/index) und der Technischen Universität München (http://www.zytologie.de/bilder/) sowie un­ seren Zytologiekurs auf Pathorama (http://pathorama.ch/). Ausgehend vom Text der ersten Auflage erfolgte die Umarbeitung unter Federführung von Peter Dalquen. Wir betrachten das Buch als Gemeinschaftswerk aller ärztlichen und zytotechnischen Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter der Zytologischen Abteilung des Instituts für Pathologie am Universitätsspital Basel. Bei der Durchsicht und Überarbeitung des Methoden-Kapitels halfen Brigitte Kleiber (MIAC), Betty Baschiera und Bruno Grilli. Thomas Schürch danken wir für die stete Hilfsbereitschaft bei der Herstellung der Photos. Besonders danken möchten wir für die kritische Durchsicht einiger uns wichtig erscheinender Kapitel: Guido Sauter/UKE Hamburg (Tumorbiologie), Michael J. Mihatsch/Basel (BKNephropathie), Karl H. Bohuslavizki/Hamburg (Schilddrüse), Günter Klöppel (neuroendokrine Tumoren), Hans Kreipe (Mamma), Nina Hurwitz und Stefan Dirnhofer/Basel (Lymphome), Stefan Frank/Basel (Zentralnervensystem) sowie Jozef Zustin/UKE Hamburg (Stützund Weichteilgewebe). Schließlich gilt unser Dank auch Wolfgang Remmele, der über mehrere Jahre hinweg mit sanftem Zuspruch unsere Motivation stützte. Danken möchten wir auch den Mitarbeitern des Springer Verlags, insbesondere Martha Berg, Ellen Blasig und Peter Grumbach für ihre Unterstützung bei der Fertigstellung und Drucklegung des Manuskripts. Basel, im Oktober 2010

L. Bubendorf G. Feichter E. Obermann P. Dalquen

Vorwort zur Vorauflage

Die Zytopathologie hat sich in den vergangenen 30 Jahren zu einer eigenständigen Disziplin innerhalb der klinischen Pathologie entwickelt. In vielen Fällen ist sie die einzige Methode, die zur Diagnose führt. Zytologie und Histologie mögen zwar gelegentlich als konkurrierende Methoden auftreten, doch hat sich heute weitgehend die Einsicht durchgesetzt, dass die Kombination beider Methoden in vielen Fällen die Sensitivität der morpho­ logischen Untersuchungen erhöht und die diagnostische Sicherheit steigert, zumal alle modernen immunzyto­ chemischen, molekularbiologischen und sonstigen Techniken auch an zytologischen Präparaten mit Erfolg anwendbar sind. Der in den letzten Jahren zu beobachtende Trend, die Diagnostik so weit als möglich in den ambulanten Bereich zu verlagern und die Patienten, wo immer möglich, nur zur Behandlung ins Krankenhaus einzu­ weisen, wird noch mehr als bisher dazu zwingen, immer differenziertere Diagnosen an immer kleineren Gewebsund Zellproben zu stellen. Die Anforderungen an die ­Zytologie werden zunehmen. Es war daher nur folgerichtig, dass W. Remmele seit längerem daran dachte, einen Ergänzungsband „Zytopathologie“ zu seinem Lehr- und Nachschlagewerk „Pathologie“ herauszugeben. Unser Entschluss, ein Zytologiebuch zu schreiben, reifte aber lange bevor wir uns darüber Gedanken machten, in welchem Rahmen es einmal erscheinen soll. Der Springer-Verlag vermittelte den Kontakt zu Herrn Remmele. Wir fanden uns rasch, da unser Konzept in das Konzept seines Werkes passte. Wir verdanken ihm viele Anregungen. Seine Offenheit für unsere Ideen und seine Hilfsbereitschaft fanden wir stimulierend. Wie kamen wir dazu, ein weiteres Zytologiebuch zu schreiben? Bei Zytologie-Seminaren mussten wir immer wieder feststellen, dass ein umfassendes deutschsprachi­ ges Zytologiebuch fehlt, in dem die zytologischen Befunde nicht isoliert, sondern als Mosaikstein der klini­schen und pathologischen Diagnostik betrachtet und dargestellt werden. Viele Teilnehmerinnen und Teilnehmer unserer Kurse scheiterten in ihrem zytodiagnostischen Bemühen schon bei der Aufarbeitung des Unter­suchungsmaterials. Die zytotechnischen Assistentinnen und Assistenten vermissten, obwohl es eine ganze Reihe hervorragender englischer Bücher gibt, eine auf ihre Bedürfnisse zugeschnit-

tene Arbeitsgrundlage. Sie vermissten ein Buch, in dem auch für sie verständlich die theoretischen Voraussetzungen der Zytodiagnostik dargestellt werden. Nach unserer Überzeugung ist in einer gut geführten zytologischen Abteilung eine enge Zusammenarbeit zwischen Ärzten und ZTA erforderlich. Daher richtet sich unser Buch gleichermaßen an Ärzte und ZTA. Wir versuchten, Anglizismen zu vermeiden, wo gut verständ­ liche deutsche Termini zur Verfügung stehen. Da wir aber damit rechnen und hoffen, dass sich unsere Leser auch mit der angelsächsischen Literatur auseinander­ setzen, sind die entsprechenden englischen Termini in Klammern hinzugesetzt. Da auch ZTA über ein gewisses Maß an medizinischem und theoretischem Wissen verfügen müssen, versuchten wir, die wichtigsten klinischen, allgemeinpathologischen und histologischen Tatsachen, soweit wir sie für das Verständnis und für die Interpretation der zytologischen ­Befunde als notwendig erachten, in die zytologische Darstellung einzubeziehen. Besonderen Wert legten wir auf die Darstellung der immunzytochemischen Methoden; sie gehören unseres Erachtens heute auch in der Zyto­logie zum täglichen Rüstzeug. Überschneidungen mit anderen Bänden des Remmele’schen Lehr- und Nachschlagewer­ kes waren nicht immer zu vermeiden, da das Buch auch als Einzelband benutzbar sein soll. Textgliederung, Hervorhebung der zytologischen Kriterien und Querverweise sollen die Benutzung des Buches als Lehr- und Nachschlagewerk erleichtern. Bei der Darstellung der Labortechniken scheuten wir nicht vor einer einseitigen Wertung der Präparations-, Fixations- und Färbetechniken zurück, weil wir überzeugt sind, dass nur eine durch Erfahrung abgesicherte und wissenschaftlich fundierte ­Zytodiagnostik zum Erfolg führt. Die einzelnen Kapitel wurden von den verschiede­ nen  Spezialisten unseres Instituts kritisch gegengelesen: L. Bubendorf (auch Mitverfasser des Prostata-Kapitels), F. Gudat und N. Hurwitz (Lymphknoten), G. Jundt (Stützund Weichteilgewebe), M. Oberholzer (Schilddrüse), G. Sauter (Harntrakt), L. Terraciano (Magen-DarmTrakt), M. Tolnay (Liquor cerebrospinalis und Hirn­ tumoren) und J. Torhorst (Tumorbiologie, Mamma). J.P. Obrecht (früher Leiter der Abteilung Onkologie,

XII

Vorwort zur Vorauflage

­ antonsspital Basel) trug wesentlich zum Konzept des K Lymphknotenkapitels bei. M. Solèr (Abteilung Pneumologie des KBS) verdanken wir Anregungen zum Kapitel „Respirationstrakt“. Viele wertvolle Anregungen verdanken wir auch externen Kollegen und ZTA: W. Feiden (Liquor, Hirn­ tumoren), H. Flenker (Allgemeine und Gynäkologi­ sche  Zytologie), R. Goertchen (Harntrakt, Lymphome), P. Leon­hard (Respirationstrakt), H.-A. Müller (Verdauungstrakt, Prostata), E. Müller-Leibenger und A. Wilhelm  (Zytologische Methoden), R. Schäffer (Ergüsse), U. Schenck (Schilddrüse), H. Schöndorf (Mamma) und J. Willems (Stütz- und Weichteilgewebe). – Wir danken auch allen Kollegen, die uns Abbildungen für den Atlasteil überließen, ganz besonders Peter Spieler/St. Gallen für seine spontane und großzügige Hilfsbereitschaft. Zum Zustandekommen des Buches trugen die ZTA der Zytologischen Abteilung des Basler Instituts für Pathologie wesentlich bei. Das Methoden-Kapitel hätten wir ohne die Hilfe von Betty Baschiera, Sylvia Delfs, Bruno Grilli und Brigitte Kleiber nicht schreiben können. Bei der Ausarbeitung des Liquor-Kapitels wirkte S. Delfs von Anfang an mit. Susann Gobat, Christiane Hamm, Michelle Her-

zog, Dagmar Maus, Sandrin Vogel und Blanka Theiss ­halfen uns bei der Materialsammlung für die zytologi­ schen Abbildungen und prüften weite Teile des Manus­ kriptes auf Textverständlichkeit. Bei den photographi­ schen Arbeiten unterstützten uns Cora Bauer und HansRuedi Zysset. Unser besonderer Dank gilt Herrn Klemens Schwind für die freundliche und geduldige Beratung und Hilfe bei der Herstellung des Buches. Wir widmen das Buch unseren Lehrern Klaus Goerttler (Feichter) und Paul Grétillat (Dalquen). Für Goerttler gehörte die allgemeine Pathologie zum notwendigen Rüstzeug des Zytopathologen; er wollte die zytologischen Befunde nicht nur beschreiben, sondern verstehen und war deshalb stets Zusatzmethoden gegenüber aufgeschlossen, die ihm dabei halfen. Grétillat machte die Zytologie, die zu seiner Zeit noch viele als „Kunst“ und mit Intuition betrieben, durch Aufstellung klarer und nicht nur in Schlagworten fassbaren Kriterien lehrbar. Beiden Ansätzen versuchten wir gerecht zu werden. Basel, im November 1999

G. Feichter P. Dalquen

Inhalt

  1 Funktionelle Anatomie der Zelle . . . . . . .

1

16 Magen-Darm-Trakt . . . . . . . . . . . . . . . 351

  2 Grundlagen der Tumorbiologie . . . . . . . . 19

17 Speicheldrüsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377

  3 Zytologische Tumorkriterien . . . . . . . . . . 33

18 Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397

  4 Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . 47

19 Leber und Gallenwege . . . . . . . . . . . . . . 411

  5 Krankheitserreger . . . . . . . . . . . . . . . . 59   6 Ovarien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81   7 Cervix uteri und Vagina . . . . . . . . . . . . 97   8 Endometrium . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145   9 Vulva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 10 Brustdrüse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 11 Männliches Genitale . . . . . . . . . . . . . . . 205 12 Harntrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 229 13 Respirationstrakt . . . . . . . . . . . . . . . . . 257 14 Seröse Höhlen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 15 Gelenke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347

20 Schilddrüse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429 21 Nebenschilddrüse . . . . . . . . . . . . . . . . 459 22 Nebenniere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463 23 Haut und Subkutangewebe . . . . . . . . . . . 467 24 Lymphknoten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477 25 Zentralnervensystem . . . . . . . . . . . . . . 529 26 Auge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555 27 Stütz- und Weichteilgewebe . . . . . . . . . . 563 28 Zytologische Methoden . . . . . . . . . . . . . 605 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 643

Abkürzungsverzeichnis

A AAH ABC ACTH ADCA ADP AEC AFP AgNOR AGUS AIDS AIL AILD AIN AIS ALK AK ANCA APAAP APUD ATLL ATP BA BAL BALT BAK BCG BKV BL BO BOOP BPH BRE BS BZ

Arbeitsvorschrift Atypische adenomatöse Hyperplasie Avidin-Biotin-Komplex-Methode Adrenokortikotropes Hormon Adenokarzinom Adenosindiphosphat Amino-Äthyl-Carbazol Alpha-Fetoprotein Versilberungsfärbung der „nucleolar ­organizer regions“ Atypic glandular cells of undetermined significance Aquired immune deficiency syndrome Angio-immunoblastisches Lymphom Angio-immunoblastisches Lymphom mit Dysproteinämie Anorektale intraepitheliale Neoplasie Adenocarcinoma in situ „Anaplastistic lymphoma kinase“ Antikörper Antineutrophil cytoplasmic autoanti­ bodies Alkalische-Phosphatase-anti-alkalischePhosphatase-Komplex Amine precursors uptake and ­decarboxylation Adult(s) T-Zell-Lymphom/Leukämie Adenosintriphosphat Bürstenabstrich Bronchoalveoläre Lavage Bronchus-associated lymphatic tissue Bronchioloalveoläres Karzinom Bacillus Calmette-Guérin Polyomavirus vom BK-Typ Bronchiallavage Bronchiolitis obliterans Bronchiolitis obliterans organizing ­pneumonia Benigne Prostatahyperplasie Bloom-Richardson-Elston-Grading Bronchialsekret Basalzelle

CALLA CBCC CD CEA CIN CIS CK CLL CMV COP CT DAB DCC DCIS DES DHT DI DMF DNA EAA EBV EGFR EIA ELISA EM EMA ER ERCP EREIA EUS-FNA FA FACS FBZ FDA

Common acute lymphoblastic leukemia antigen Zentroblastisch-zentrozytisches ­Lymphom (= follikuläres Lymphom) Cluster definition Karzinoembryonales Antigen Zervikale intraepitheliale Neoplasie Carcinoma in situ Zytokeratin Chronische lymphatische Leukämie Zytomegalievirus (auch ZMV) Chronic organizing pneumonia Computertomographie Diamino-Benzidin-Tetrachlorid Dextran-coated charcoal assay Duktales Carcinoma in situ der Mamma Diäthylstilböstrol Dihydrotachysteron DNA-Index (daraus abgeleitet DNA-Ploidie) Dimethylformamid Desoxyribonukleinsäure Exogen-allergische Alveolitis Epstein-Barr-Virus Epidermal growth factor receptor Enzyme immunoassay Enzyme-linked Immunoabsorbent Assay Elektronenmikroskopie Epitheliales Membran-Antigen Östrogenrezeptor Endoskopische retrograde Cholangiopankreatikographie Estrogen-receptor-enzyme Immunoassay Endoskopische ultraschall-gesteuerte Feinnadelaspiration Fibroadenom Fluorescence activated cell sorting Flüssigkeitsbasierte Zytologie (= „Dünnschicht-Zytologie“) Food and Drug Administration (USA)

XVI

Abkürzungsverzeichnis

FDZ FGA FIGO FNA FNH FSH HBSF HCA HCC HCG HCV HGD HHV8 HIV HMB45 HLA HLA-DR HP HPV HSV HTLV1 IBL ICC IF IDZ IGF IL IIP IUD/IUP ISSVD IZ JCV KBR kD KI LCA LCIS LCNEC LDH LE-Zellen LGD LH LM LMS LOH LZ

Follikuläre dendritische Zelle Frischgewebsabstrich Federation Internationale de Gynecologie et des Obstetriques Feinnadelaspiration Fokale noduläre Hyperplasie (der Leber) Follikelstimulierendes Hormon Harnblasenspülflüssigkeit Hepatozelluläres Adenom Hepatozelluläres Karzinom Humanes Choriongonadotropin Hepatitis-C-Virus Hochgradige Dysplasie/high-grade dysplasia Humanes Herpesvirus 8 Humanes Immundefizienz-Virus Human melanoma black 45 Histokompatibilitätsantigen HLA-gene-locus related Helicobacter pylori Humanes Papilloma-Virus Herpes-simplex-Virus Humanes T-Zell-Leukämie-Virus 1 Immumoblastisches Lymphom Immunzytochemie Intermediärfilament(e) Interdigitierende Zelle Insulin-like growth factor Interleukin Idiopathische interstitielle Pneumonie Intrauterine device/Intrauterinpessar International Society for the Study of Vulvar Disease Intermediärzelle Polyomavirus vom JC-Typ Komplement-Bindungsreaktion Kilo-Dalton Karyopyknoseindex Leucocyte-common antigen Lobuläres Carcinoma in situ/lobuläre Neoplasie (der Mamma) Large cell neuroendocrine carcinoma Laktatdehydrogenase Lupus erythematodes-Zellen Leicht- bzw. geringgradige Dysplasie/ low-grade dysplasia Luteinisierendes Hormon Lichtmikroskop Leiomyosarkom Loss of hetrogosity Langhans-Zelle

MALT mAK MAK MDT MDR MEN MF MFH MGG MP MPH MRCP MRI MRT MT NECA NEN NOR NOS NET NK NSE NSIP OH pAK PAP Pap PapF PAS PBZ PCNA PCR PECA PIN PLAP PLE PLL PNET PR PSA PTAH RA RF RIA RLBA RMS RER RES

Mucosa-associated lymphatic tissue Monoklonaler Antikörper Mikrosomale Autoantikörper Magen-Darm-Trakt Multi drug resistance Multiple endocrine Neoplasie Mikrofilament Malignes fibroses Histiozytom May-Grünwald-Giemsa-Färbung Morbus Paget Makrophagen Magnetresonanz-Cholangiopankreatiko­ graphie Magnetic resonance imaging (= MRT) Magnetresonanztomographie Mikrotubulus/Mikrotubuli Neuroendokrines Karzinom Neuroendokrine Neoplasie Nucleolar organizer regions „Not otherwise specified“ Neuroendokriner Tumor Natürliche Killerzellen Neuronspezifische Enolase Non-specific interstitial pneumonia Ovulationshemmer Polyklonaler Antikörper Peroxydase-anti-Peroxydase-Komplex Pap-Abstrich Papanicolaou-Färbung Periodic-acid-Schiff-reaction (Färbung) Parabasalzelle Proliferative cell nuclear antigen Polymerase chain reaction (PolymeraseKettenreaktion) Plattenepithelkarzinom Prostatic intraepithelial neoplasia Plazentale alkalische Phosphatase Pleuraerguss Prolymphozyten-Leukämie Primitiver neuroendokriner Tumor Progesteronrezeptor Prostata-spezifisches Antigen Phosphotungstic acid hematoxylin procedure (Phosphor-WolframsäureHämatoxylin-Färbung) Rheumatoide Arthritis Rückflussvolumen (der BAL) Radioimmunoassay Radioliganden-Bioassay Rhabdomyosarkom Raues endoplasmatisches Retikulum Retikuloendotheliales System

Abkürzungsverzeichnis

RNA RSV SD SER SIL SLL SMA SP SPF SPP SSF SZ TAK TBFNA TCR TCRR TGF TLI TMA TPA

Ribonukleinsäure Respiratory syncytial virus Schilddrüse Glattes („smooth“) endoplasmatisches Retikulum Squamous intraepithelial lesion Small lymphocytic lymphoma Smooth muscle actin Sputum S-Phasen-Fraktiuon Saure Prostata-Phosphatase Schnellschnitt-Spülflüssigkeit Superfizialzelle Thyreoglobulin-Autoantikörper Transbronchiale Feinnadelaspiration T-Zell-Rezeptor T-Zell-Rezeptor-Rearrangement Transforming growth factor Thymidin-Labeling-Index Thrombotische Mikroangiopathie Tissue polypeptide antigen

XVII

TRAK TRH TSH TUR UICC UIP Upm VAIN VEGF VIN VLDLP VZV WAF1 WF ZMV ZN ZNS ZTA

TSH-Rezeptor-Antikörper Thyreotropin-releasing hormone Thyroid stimulating hormone Transurethrale Resektion Union Internationale contre le Cancer Usual interstitial pneumonia Umdrehungen pro Minute Vaginale intraepitheliale Neoplasie Vasoendothelial growth factor Vulvar intraepithelial neoplasia Very low density lipoprotein Varizella-Zoster-Virus Wildtype p53 activated fragment 1 Waschflüssigkeit Zytomegalie-Virus (= CMV) Ziehl-Neelsen-Färbung Zentrales Nervensystem Zytotechnische Assistentin/zytotechnischer Assistent

Englische Fachausdrücke der zytologischen Deskription

Im folgenden wird lediglich eine Auswahl derjenigen Termini wiedergegeben, die in englischen zytologischen Beschreibungen immer wiederkehren und auch in der deutschsprachigen zytologischen Literatur verwendet werden. assay cartwheel pattern clear cell clearing, nuclear cleaved nuclei clumping cluster crowding cytospin feathering

Untersuchungsmethode, Prüfungsverfahren Wagenradmuster (beim MFH) helle Zelle (hellzellig) heller Kernhintergrund gespaltene, gekerbte Kerne Verklumpung des Kernchromatins in Gruppen dicht beieinander liegende, aber nicht zusam­menhängende Zellen Überlagerung (nuclear crowding Kernüberlagerung) Zytozentrifugat federförmig ausgefranste Zellverbände (beim zervikalen Adenocarcinoma in situ der Cervix uteri) folding Falten ghost cells Zellschatten glassy cells Zellen mit homogenem, „glasigem“ Zytoplasma grooves Kerben (z. B. papilläres Schilddrüsenkarzinom) ground glass nuclei Milchglaskerne oat cell carcinoma Haferzellkarzinom moulding sich aneinanderschmiegende, sich gegenseitig formende Kerne sheets flache Zellverbände, Zelltapeten storyform pattern Fußmattenartiges Muster (beim MFH) twisted nuclei gewundene Kerne

Kapitel 1

Funktionelle Anatomie der Zelle

1

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

Zellverbindungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

Zellkern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

Mitochondrien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

12

Chromatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2

Endoplasmatisches Retikulum (ER) . . . . . . . . . .

13

Kernmembran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

Golgi-Apparat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

14

Zellzyklus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6

Lysosomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

15

Apoptose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

8

Äußere Zellmembran (Plasmalemm) . . . . . . . . .

15

Nukleolus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

10

Rezeptoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

16

Zytoplasma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

18



1

Kapitel 1

Einleitung Die Zytopathologie versucht im Unterschied zur Histopathologie nicht an Gewebsfragmenten, sondern an isolierten Zellen Krankheiten, insbesondere Tumoren zu diagnostizieren. Die zytologischen Krankheitskriterien ergeben sich aus Abweichungen von der „normalen“ Zellstruktur. Jede Zelle folgt wie der Gesamtorganismus einem anatomischen Bauplan. Sie besteht aus einer Vielzahl von Strukturelementen wie Zellkern, Zytosol, Zellmembran, Mitochondrien und vielen anderen Organellen (Abb. 1.1), die hinsichtlich ihrer Bedeutung für die Lebensvorgänge Funktionseinheiten des Zellorganismus darstellen. Die einzelnen Elemente stehen untereinander in enger Beziehung, so dass die Veränderung des Funktionszustandes eines Elements Funktion und mikroskopisches Erscheinungsbild anderer Zellbestandteile beeinflusst. Das bedeutet für die Zytodiagnostik, dass sich eine krankhafte

Funktionelle Anatomie der Zelle

Zellstörung meist nicht allein an der Veränderung eines Elements, sondern an einem Mosaik von Veränderungen mehrerer Elemente ablesen lässt. Heute stehen Methoden zur Verfügung, die es erlauben, auch die funktionellen Eigenschaften einzelner Zellelemente zu analysieren. So lassen sich submikroskopische Strukturen und ihre biochemische Zusammensetzung und damit die Funktion einer Zelle immunzytochemisch im Lichtmikroskop sichtbar machen. Die Analyse der Kernsubstanz von Tumorzellen mittels DNA-Zytometrie und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) erlaubt einen unmittelbaren Einblick in die biologischen Eigenschaften einer Zelle. Der folgende kurze Abriss der funktionellen Zellanatomie soll die notwendige Grundlage für das Verständnis der zytologischen Kriterien und der heute gebräuchlichen morphologischen Untersuchungsmethoden liefern.

Zellkern Nur das koordinierte Zusammenwirken ihrer Organellen erlaubt es der Zelle, die für die Lebensvorgänge erforderliche Energie zu produzieren, Eiweiße zu synthetisieren, von außen einwirkende Schäden abzuwehren sowie die für die Lebensvorgänge wichtigen genetischen Informa­ tionen zu bewahren und an die Tochterzellen weiterzugeben. Steuerzentrale dieser Vorgänge ist der Zellkern [12]. Die meisten Zellen eukaryoter Organismen, d. h. Lebewesen, deren genetisches Material in Zellkernen verdichtet ist, enthalten nur einen Kern. Einige Zellen wie die Megakaryozyten des Knochenmarks und die Urothelzellen des Nierenbeckens besitzen physiologischerweise zwei und mehr Kerne. Andere, wie Erythrozyten und Hornschuppen, verlieren ihren Kern im Laufe der Entwicklung. Der Durchmesser eines Zellkerns beträgt gewöhnlich 5–10 µm, variiert aber von Gewebe zu Gewebe erheblich. Das Verhältnis von Kern- zu Zelldurchmesser (Kern-Plasma-Relation) ist von Zelltyp zu Zelltyp (Plattenepithelzelle/Leberzelle/Lymphozyt) verschieden, aber innerhalb eines bestimmten Zelltyps mehr oder weniger konstant. Auch die Form des Zellkerns ist nur innerhalb einer bestimmten Gewebsart mehr oder weniger festgelegt. Epitheliale Zellen besitzen meist rundliche, mesenchymale, oft spindelige und Granulozyten zwei- oder dreifach gelappte Kerne.

Abb. 1.1a–k  Anatomie der Zelle nach einer elektronenmikroskopischen Aufnahme gezeichnet: a Zilien mit Mikrotubuli, b Mikro­ filamente, c Desmosom, d Mikrofilamente des Zytoskeletts, e Zellkern, f Ribosomen des glatten endoplasmatischen Retikulum, g Golgi-Apparat, h Mitochondrium, i Nukleoporen, k Ergastoplasmaschlauch (raues endoplasmatisches Retikulum)

Chromatin Die für die Lebensvorgänge wichtigen Informationen sind im Genom gespeichert. Datenträger ist die Desoxyribonukleinsäure (DNA). Sie ist auf den Chromosomen an Eiweiß gebunden [11] (Abb. 1.2 und 1.3). Die verschie-

Zellkern



Abb. 1.2╇ Chromosomenpaar (schematisch). Jedes ChromosomenÂ� paar ist nach diesem Muster gebaut, unterscheidet sich aber morphologisch von jedem anderen

denen Bestandteile der Chromosomen (DNA und Proteine) bilden das Kernchromatin, das sich wegen seines hohen DNA-Anteils mit basischen Farbstoffen (z.€B. Hämatoxilin) anfärbt. Alle somatischen Zellen des Menschen sind diploid und enthalten 46 paarweise angeordnete Chromosomen, von denen 44 bei beiden Geschlechtern identisch sind. Das 23.€Chromosomenpaar, die GeschlechtschromosoÂ� men, bestehen bei der Frau aus zwei gleichen (XX), beim Mann aus zwei verschiedenen Chromosomen (XY). Die haploiden Keimzellen besitzen einen einfachen Chromosomensatz. Die Chromosomen sind nur während der Zellteilung zu unterscheiden. In der Interphase zwischen zwei Zellteilungen bilden sie ein feines fadenförmiges, scheinbar beliebig aufgeknäueltes, in Wirklichkeit teils entspiralisiertes, teils spiralisiertes Chromonem. Das entspiralisierte Euchromatin bildet in der Hämatoxilin-Färbung den strukturarmen grau-blauen Kernhintergrund, das spiralisierte Heterochromatin ist in Form von feinen Chromatingranula oder etwas gröberen Chromozentren sichtbar. Eines der beiden X-Chromosomen der Frau liegt stets in Form von Heterochromatin vor und ist lichtmikroskopisch auch im Interphasenkern als Barr-Körperchen an der Innenseite der Kernmembran ständig sichtbar (Abb.€1.4). Die Chromosomen bestehen zu gleichen Teilen aus basischen Histonproteinen und sauren Nicht-HistonproÂ� teinen. Diese bilden ein Gerüst, dem die DNA in Form eines Doppelstrangs aufliegt. Dabei schlingt sich der DNA-Strang um die kugelförmigen Histone. Ein Histon mit der umgebenden DNA-Schlinge bildet eine als NukleoÂ� Ploidie Nukleosomen

Abb. 1.3╇ Aufbau eines Chromosoms nach Hirsch-Kaufmann [8]

Abb. 1.4╇ Barr-Körperchen (Pfeil). Zelle stammt aus einem VaginalÂ� abstrich

som bezeichnete strukturelle Einheit. Nukleosome und internukleosomale DNA wechseln ab. Dadurch gleicht das Chromonem einer Perlenkette. Die Desoxyribonukleinsäure (DNA: deoxyribonucleic acid) bildet ein Makromolekül, das sich aus zwei spiralförmig umeinander gewundenen Nukleinsäureketten (Doppelhelix) zusammensetzt. Ausgerollt würde die DNA eines durchschnittlich großen Chromosoms 44€mm, jene aller 46 Chromosomen 1,8€m messen! Um in einem Kern mit einem Durchmesser von etwa 6€µm Platz zu fin-



1

Kapitel 1

den, muss die DNA-Kette 6000- bis 10000-mal gefaltet werden. Innerhalb des Kerns nimmt jedes Chromosom trotz ständiger Bewegung der Kernmatrix ein eigenes Territorium ein [3, 14–16]. Die Grundbausteine einer jeden Nukleinsäurekette sind Desoxyribose, Phosphorsäure sowie die vier Basen Adenosin, Cytosin, Guanin und Thymin. Je eine Base bildet zusammen mit einem Molekül Desoxyribose und Phos­phorsäure ein Nukleotid, die molekulare Grund­ einheit eines DNA-Strangs. Den vier Basen entsprechend gibt es vier verschiedene Nukleotide. Jedes Nukleotid des einen DNA-Strangs der Doppelhelix bildet mit einem Nukleotid des anderen DNA-Strangs ein Basenpaar. Dabei gibt es nur zwei Möglichkeiten: Adenin verbindet sich immer nur mit Thymin, Guanin immer nur mit Cytosin. Die DNA-Doppelhelix besteht aus 3×109 derartigen Nuk­ leotidpaaren. Allein durch die nahezu unbegrenzten Variationsmöglichkeiten in der Reihenfolge der Nukleotide entsteht  ein Code, der wie ein Strichcode abgelesen werden kann. So ist es möglich, die gesamte genetische Information des Organismus in der DNA eines einzigen Zellkerns zu speichern. Ein DNA-Abschnitt, der die Synthese eines Proteins kodiert, wird als Gen bezeichnet. Die Aminosäuresequenz des Proteins ist durch die Nukleotidsequenz ­innerhalb eines Gens vorgegeben. Ein Gen kann aus mehr als 2 Millionen Nukleotidpaaren bestehen. Doch nur etwa 1000 Paare werden für die Herstellung eines Pro­ teins durchschnittlicher Größe benötigt. Die dafür entscheidende Nukleotidsequenz wird als Exon, die stummen Grenzzonen werden als Intron bezeichnet. Der Weitergabe der im Genom gespeicherten Information dienen drei sich teils überlappende, teils aufei­ nander folgende Vorgänge: • Die DNA-Replikation stellt die Weitergabe der genetischen Information an die Tochterzellen sicher. Beide DNA-Stränge sind in Gegenwart von DNA-Polymerase und anderer Proteine zur Neubildung des kom­plementären Stranges in der Lage. Die Replika­ tion beginnt damit, dass die beiden Stränge auseinanderweichen. Jeder Strang fungiert dann als Schablone für die Bildung eines neuen komplementären DNAMoleküls, indem sich sukzessiv an jedes während des Spaltvorgangs freigelegte Nukleotid das komplementäre Gegenstück anlagert. Die DNA-Synthese läuft mit höchster Präzision ab. In weniger als 1 pro 109 Nukleotidanlagerungen kommt es durch Einbau eines falschen Moleküls zur Mutation. Andere Fehler der DNA-Synthese sind noch seltener. Die verschiedenen Möglichkeiten der Mutation sind in Abb. 2.1 (s. S. 22) dargestellt. Die DNA-Re­plikation ist auch in vitro möglich und wird zur Amplifikation von DNA, z. B. zum Nachweis bestimmter Genmuta­tio­ nen oder Viren benutzt (PCR: Polymerase-Chain­Reaction, s. S. 631).



Funktionelle Anatomie der Zelle

Abb. 1.5  Transkription einer DNA-Sequenz in mRNA und Translation unter Vermittlung eines Ribosoms von der mRNA über tRNA in eine Aminosäure [8]



• Durch Transkription wird der genetische Code in Ribo­ nukleinsäure (RNA) umgeschrieben (Abb. 1.5). Bei diesem Vorgang wird für die Synthese eines jeden ­Polypeptids bzw. Proteins eine Anfertigungsschablone aus RNA hergestellt. Bei Bedarf wird die Schablone durch die RNA-Polymerase beim betreffenden Gen angefordert, durch Kopie des Gens zusammengesetzt und in Form der Boten- oder Messenger-RNA (mRNA) ins Zytoplasma gebracht. Zur RNA-Synthese fährt die Polymerase die gesamte DNA-Kette ab und sucht das zu kopierende Gen. Sie erkennt den Beginn des Gens an einer bestimmten Nukleotidsequenz, dem Promoter, und sein Ende an einer anderen Nukleotidsequenz, dem Terminator. Die Transkription kann durch Bindung eines Repressorproteins an den Promoter blockiert werden. Während des Transkriptionsvorgangs wandert das Polymerasemolekül über den aktivierten Teil des DNA-Strangs. Dabei wird nacheinander jedes einzelne Nukleotid freigelegt, so dass sich ein passen­der Paarling aus der Kernmatrix an den allmählich wachsenden RNA-Strang anlagern kann. Für jedes Nukleotid der DNA wird ein Ribonukleotid (Guanin, Cytosin, Uracil und Adenin) komplementär  in die neu entstehende RNA-Kette eingesetzt. Die RNA besteht also wie die DNA aus einer linearen ­Sequenz von Nukleotiden, doch mit zwei Unter­ schieden: – Der Zucker-Phosphat-Teil enthält Ribose anstelle von Desoxyribose und – Uracil tritt an die Stelle der Thyminbase, das aber wie diese zur Paarbildung mit Adenin fähig ist. Weil immer nur einer der beiden DNA-Stränge trans­ kribiert werden kann, trennt sich die DNA-Doppel­ helix wie ein Reißverschluss in ihre beiden Stränge und gibt das eben zu kopierende DNA-Nukleotid frei, um sich sofort nach dessen Transkription in ein RNA-

Zellkern





Nukleotid wieder zu schließen (s. Abb. 1.5). Bei der Transkription wird zunächst die gesamte Nukleotidsequenz des Gens (Exon + Intron) in ein RNA-Molekül umgeschrieben. Doch bevor die RNA den Kern verlässt, werden alle dem Intron entsprechenden Teile enzymatisch abgespalten („RNA-Splicing“). Erst dann ist die RNA-Schablone für die Synthese des Proteins fertig, das der in der DNA-Sequenz verschlüsselten Aminosäuresequenz entspricht. Die mRNA gelangt durch die Nukleoporen zu den Ribosomen und steht dort für die Synthese des betreffenden Proteins zur Verfügung. Nur die als Euchromatin vorliegenden entspiralisierten Abschnitte eines DNA-Strangs können transkribiert werden. Der Anteil an entspiralisierter DNA ist der Transkriptionsaktivität direkt proportional. Das Heterochromatin, so auch das in der Interphase als Barr-Körperchen sichtbare zweite X-Chromosom der Frau, steht der Transkription nicht zur Verfügung. • Die Translation ist die Übersetzung der in der mRNA gespeicherten Information in eine Sequenz aus tRNASequenzen und damit eine Vervielfältigung der für die Peptidsynthese notwendigen Schablonen (s. Abb. 1.5). Je drei Nukleotide auf dem mRNA-Strang bilden ein Kodon (= Triplet), das den Schlüssel zum Einbau einer Aminosäure in ein Peptid enthält. Jedes tRNA-Molekül enthält als Antikodon eine Sequenz von drei Nukleotiden, die mit einem korrespondierenden Triplet der mRNA eine Paarbildung eingehen und dabei die durch das Triplet vorgegebene Aminosäure auf die wachsende Peptidkette übertragen kann. Die Translation ist nur unter Vermittlung eines Ribosoms, eines großen Proteinkomplexes möglich, das während des Translationsvorgangs von einem zum anderen Ende des mRNA-Strangs wandert und so ein Triplet nach dem anderen abliest. Die mRNA enthält ein Triplet (AUG = Startkodon), das keine Aminosäure kodiert, sondern nur den Startpunkt für den Translationsvorgang angibt. Ein weiteres nichtcodierendes Triplet (UAG, UAA oder UGA = Stoppkodon) markiert das Ende des Translationsvorgangs. Mehrere Ribosomen (= Polyribosom) können gleichzeitig wie auf einer Kette aufgereiht die mRNA abtasten, was die Eiweißsynthese beschleunigt. An den Transkriptions- und Translationsvorgängen sind zahlreiche Enzyme be­ teiligt. Da jedes Enzym nur relativ substratspezifisch ist, kommt es bei all diesen Prozessen immer wieder zu Fehlern, die sich auf die Funktion der Zelle aus­ wirken können. Die Fehlerrate steigt mit der Trans­ kriptions- und Translationsrate. Sie ist in rasch wachsenden Geweben besonders hoch.

• Das Kernchromatin ist die Visitenkarte jeder Zelle. Seine Menge, gemessen an der Zellgröße, gibt Auskunft über den DNA-Gehalt. An seiner Struktur, d. h. an den mengenmäßigen Anteilen von Eu- und Heterochromatin und deren Verteilung innerhalb des Zellkerns, die den Anteil an transkriptorisch aktiver und inaktiver DNA widerspiegeln, lässt sich die Aktivität einer Zelle ablesen. • Die Transkription geschieht unter dem Einfluss teils organspezifischer Transkriptionsfaktoren. Diese sind immunzytochemisch nachweisbar und werden bei Metastasen zur Bestimmung des Primärtumors eingesetzt. Beispiele: TTF1 (Lungen- und Schilddrüsenkarzinome), p63 (Plattenepithelkarzinome), Cdx2 (intestinale Karzinome). • Anhand des Barr-Körperchens kann das Geschlecht bestimmt werden.

Bedeutung für die Zytodiagnostik. Aus den dargestellten submikroskopischen Vorgängen auf DNA- und chromosomaler Ebene ergibt sich für das mikroskopische Erscheinungsbild einer Zelle:

Bedeutung für die Zytodiagnostik. In stoffwechsel­ aktiven Zellen, auch in Tumorzellen erscheint die Kernmembran durch Chromatinanlagerungen oft verdichtet.







Kernmembran Ein funktionell so komplexes Gebilde wie die Zelle benötigt eine Struktur, die zugleich Trennungen und Verbindungen zwischen den einzelnen Kompartimenten herstellt und einen geregelten Ablauf der vielen Einzelfunktionen ermöglicht. Diese Struktur wird durch ein System semipermeabler Membranen gewährleistet. Die Kernhülle, das Karyolemm, ist Teil dieses Mem­ bransystems und besteht aus einer inneren und einer ­äußeren Lamelle. Die beiden Lamellen sind durch einen Zwischenraum getrennt. Die äußere Membran entspricht einer zystisch erweiterten Zisterne des endoplasmati­ schen Retikulum (s. unten). Der Stoffaustausch zwischen Kern und Zytoplasma findet im Bereich der Nukleoporen statt. Sie sind für kleine Moleküle frei permeabel, transportieren aber bestimmte hochmolekulare Proteine (z. B. Polymerase) aktiv aus dem Zytoplasma in den Kern und die Vorstufen der Ribosomen in umgekehrter Richtung aus dem Kern in das Zytoplasma (s. Abb. 1.1). Die Kontaktfläche zwischen Kern und Zytoplasma ist auf das Ausmaß des Stoffaustausches zwischen den beiden Zellkompartimenten abgestimmt. Die Kernmem­bran ist in ständigem Wandel begriffen. Traktionen seitens des Zytoplasmas oder der Kernmatrix wirken sich auf die Form der Membran aus. Nimmt die Stoffwechselaktivität wie beispielsweise bei rasch proliferierenden Tumorzellen zu und steigt das Austauschvolumen zwischen Kern und Zytoplasma an, vergrößert die Zelle die Austauschfläche durch Kerbungen, Buchtungen und Ausstülpungen der Kernhülle.



1

Kapitel 1

Funktionelle Anatomie der Zelle

Zellzyklus Bei proliferierenden Zellen sind zwei Hauptphasen zu unterscheiden: die Mitosephase, während der die Zelle sich teilt, und die Interphase zwischen zwei Mitosen, während der sie sich auf die nächste Teilung vorbereitet. Einige Zellen scheiden schon früh in der Entwicklung eines Individuums vollständig aus dem Zellzyklus aus und widmen sich bestimmten Spezialfunktionen. Beispiele sind Ganglien- und quergestreifte Muskelzellen. Lichtmikroskopisch sind die meisten Organellen am ­besten in der Interphase, Chromosomen und Zentriolen in der Mitosephase zu erkennen. Drei Typen der Zellteilung werden unterschieden: • Bei der Mitose bildet sich nach Verdoppelung der DNA eine Kernspindel, die das chromosomale Material aufteilt, so dass zwei diploide Tochterzellen entstehen; bei jeder Mitose kommt es also zu einer Neuverteilung der DNA, auch die mitochondriale DNA wird nach Vermehrung aufgeteilt. Mitochondrien und mitochondriale DNA können sich aber auch außerhalb der Zellteilung bei erhöhten Anforderungen an den Stoffwechsel der Zelle vermehren. • Bei der Meiose (Reduktionsteilung) wird der DNAGehalt des Kerns vor der Zellteilung nicht verdoppelt, so dass zwei haploide Tochterzellen entstehen; dies geschieht nicht in einem Schritt, sondern bedarf mehrerer vorbereitender Zellteilungen. • Die Amitose ist eine Kernteilung ohne Ausbildung ­einer Kernspindel durch hantelförmige Einschnürung des Kerns.





Die Mitose ist der mit Abstand häufigste Typ der Zellteilung. Eine proliferierende Zelle durchläuft nacheinander Phasen der Teilung, Ruhe, Materialverdoppelung und erneuten Teilung. Diese Phasen bilden einen wiederkehrenden und in sich selbst mündenden Prozess, den Zellzyklus (Abb. 1.6). Bevor sich die Zelle teilt, muss das Zellmaterial (DNA, Kernprotein, Matrix, Organellen) durch Synthese verdoppelt werden. Man spricht von der Synthese-Phase, abgekürzt S-Phase. Die eigentliche Zellteilung findet in der Mitose- oder M-Phase statt. Die aktiveren Phasen der Zellteilung (S, M) werden durch Phasen relativer Ruhe, die „gap“- (engl. Lücke) oder G-Phasen unterbrochen. Das erste „gap“ (G1) tritt im Anschluss an die Mitose ein, das zweite (G2) nach Abschluss der DNA-Duplikation (S-Phase). Scheidet eine Zelle nach der Mitose zeitweilig oder für immer aus dem Zellzyklus aus und hört sie auf, sich zu teilen, spricht man von G0-Phase. Die Wahrscheinlichkeit, in G0 einzutreten, nimmt mit der Zahl der durchgemachten Teilungen zu und ist u. a. Teil des Alterungsprozesses. Die Phasen folgen einander in stets gleicher Reihenfolge: M-G1-S-G2-M‘-G1-S‘-G2-M‘‘ usw. (Abb. 1.6 und 1.8). Die Zyklusphasen zwischen zwei Mitosen werden

Abb. 1.6  Zellzyklus (Erklärung siehe Text)

Interphase, der Kern als Interphasenkern bezeichnet. Etwa 90% der Zellen der meisten Organe befinden sich in der Interphase. Bei eukaryoten Zellen beträgt die Dauer des Generationszyklus 12–24 Stunden. Eine Mitose findet in rasch proliferierenden Geweben maximal etwa alle 16–24 Stunden statt und dauert 1–2 Stunden. Bei malignen Tumoren ist die Dauer der Zyklusphasen erheblichen Schwankungen unterworfen. Während der einzelnen Zyklusphasen weist die Zelle eine Reihe von Besonderheiten auf. • In der G1-Phase nimmt die Zelle ihre üblichen Auf­ gaben wahr, synthetisiert Protein und sezerniert Zellprodukte. Gleichzeitig entwickelt sie sich auf die S-Phase hin, indem sie kontinuierlich Kernprotein synthetisiert, während die DNA-Menge noch konstant (diploid) bleibt. Die Dauer der G1-Phase ist variabler als die Dauer von S-, G2- und M-Phase. Sie kann ­einige Sekunden betragen oder so lange anhalten, dass die Zelle praktisch ruht. Die Entwicklung zur S-Phase ist aber von einem bestimmten Zeitpunkt an unumkehrbar. Sobald dieser „point of no return“ („restriction point“) in der G1-Phase überschritten ist, können die Zellen in die S-Phase eintreten und sich weiter teilen. Normalerweise ist dies nur möglich, wenn die Zellen fest, z. B. auf einer Basalmembran, verankert sind. • Der Beginn der S-Phase wird durch Abgabe eines S-Phasen-Aktivators im Zytoplasma eingeleitet. Die S-Phase ist durch schnelle DNA-Synthese bis zur exak­ ten Verdoppelung der DNA in jedem Chromosom ­gekennzeichnet. Nach Beendigung der DNA-Verdoppelung tritt eine Replikationsblockade ein, die verhin-





Zellzyklus



Abb. 1.8  Mitose (späte Metaphase) einer Karzinomzelle

Abb. 1.7  Mitosephasen

dert, dass DNA über die doppelte Menge hinaus repliziert wird. • In der G2-Phase bereitet sich die Zelle auf die Mitose vor. Sie ist nun für den S-Phasen-Aktivator unempfindlich. Das Chromatin kondensiert, und nach einer gewissen Zeit tritt die Zelle in die Mitose ein. In der G2-Phase verfügt die Zelle bereits über ein Zentrosom mit zwei voll ausgebildeten Zentriolenpaaren. • Die M-Phase ist der Höhepunkt im Zellzyklus, auf den in den übrigen Zyklusphasen hingearbeitet wird. Nur die Kernteilung bezeichnet man als Mitose, die Zyto-





plasmateilung hingegen als Zytokinese. Der Eintritt der Zelle in die Mitose wird durch einen sehr wirksamen, aus dem Zytoplasma stammenden M-PhasePromoting Factor (MPF) eingeleitet. Bei einer nor­ malen Mitose wird das vorher verdoppelte genetische Material gleichmäßig auf zwei Tochterkerne verteilt. Das Chromosomenknäuel verlagert sich in die Zellmitte, und die Chromosomen teilen sich in zwei identische Hälften. Dabei spielen die beiden Zentriolen und die von ihnen zeitweilig aufgebaute Mitosespindel eine aktive Rolle. Sie steuern die Wanderung der Chromosomen zu den zwei neuen Kernzentren. Die Teilung der Zelle verläuft in vier genau festgelegten Phasen (s. Abb. 1.7): 1. Prophase: Die aus der Teilung eines Zentriols hervorgegangenen beiden Zentriolen wandern zu je einem Zellpol. Zwischen den Zentriolen entsteht eine hauptsächlich aus Mikrotubuli bestehende ­Mitosespindel, die u. a. aus kontraktilen Elementen wie Aktin und Myosin besteht. Die Chromosomen spiralisieren sich, werden optisch dichter und mikroskopisch sichtbar. 2. Metaphase: Der Bau des Spindelapparats wird abgeschlossen. Die Kernmembran verschwindet. Die Chromosomen lösen sich aus dem Chromosomenknäuel und bilden eine Äquatorialplatte. Gleich­ zeitig krümmen sie sich und orientieren sich mit der Krümmung nach innen und mit den Enden nach außen. Jetzt setzt die Teilung der Chromosomen ein (s. Abb. 1.8). 3. Anaphase: Die Chromosomen teilen sich vollständig. Je ein Chromosomensatz wandert zu einem Zentriol. Die Zytokinese beginnt durch eine Einschnürung der Zellmembran entlang des äquato­ rialen Umfangs. 4. Telophase: Die Kernteilung ist abgeschlossen. Um jeden der beiden identischen Chromosomenhaufen bildet sich eine Kernmembran. Die Zytokinese wird abgeschlossen.



1

Kapitel 1

Die Meiose dagegen (Reifeteilung, Reduktionsteilung) ist eine Form der Zellkernteilung, bei der im Unterschied zur gewöhnlichen Mitose die Zahl der Chromosomen halbiert wird. Die Meiose besteht aus zwei Teilungsschritten (1. und 2. meiotische Teilung, Meiose I und II). In der Regel folgt nach beiden Teilungsschritten je eine weitere Zellteilung, wodurch 4 Einzelzellen entstehen. Die Halbierung der Anzahl der Chromosomensätze ist die Voraussetzung für die geschlechtliche Fortpflanzung. Bei der amitotischen Zellteilung ist die Zelle nicht in der Lage, eine Mitosespindel aufzubauen. Die Kernteilung erfolgt durch Abschnürung eines Teils des Kernchromatins bei erhaltener Kernmembran. Amitotische Kernteilung kommt vor allem bei Tumoren vor (s. Kap. 2). Der Zellzyklus wird von einer großen Anzahl von ­Genprodukten reguliert. Oft handelt es sich dabei um immunzytochemisch nachweisbare Proteine. Die äußerst verwickelten Vorgänge können hier nur kurz skizziert werden. Die Bewegung des Zellzyklus von einer Zyklusphase in die nächste wird von Kinasen (cyclin-dependent kinases, kurz: Cdks) durch Phosphorylierung phasenspe­ zifischer Substrate vorangetrieben. Die Kinasen ihrerseits  werden durch Bildung von heterodimeren Mole­ külkomplexen mit einem Zyklin aktiviert. Bei Säugetieren  sind mindestens 11 Zykline (A–H plus Untergruppen) im Spiel. Sie erreichen zu unterschiedlichen Zeiten ­während des Zellzyklus ihre maximale Aktivität, so die Zyk­line C, D1–3 und E ihre maximale Aktivität beim Übergang von der G1- zur S-Phase, die Zykline A und B1–2 beim Übergang von der S- und G2-Phase in die M-Phase [6]. Das Protein Ki-67 ist offenbar in der Nachbarschaft der rRNA-kodierenden Gene an die Satelliten-DNA der Zentromerregion und des kurzen Chromosomenarms gebunden. Es erscheint bereits in der G1-Phase im Kernplasma. Während der Prophase der Mitose ist es gleichmäßig über den Zellkern verteilt. In der Metaphase hüllt es in Form eines unregelmäßigen Maschenwerks die Chromosomen ein. In der späten Telophase ist es punktförmig über den ganzen Kern verteilt, ehe es sich in den Nukleolen kondensiert. Hier bleibt es auch im Interphasenkern lokalisiert [2, 13]. Seine Funktion ist noch nicht vollständig geklärt. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Die Expression ­dieser Proteine sagt etwas über das Wachstumsverhalten von Zellen aus und hat daher bei Tumoren diagnostische und prognostische Bedeutung. So ist Zyklin D1 unter anderem ein entscheidender Marker für die Diagnose des Mantelzelllymphoms [6]. Das proliferationsassoziierte Protein Ki-67 ist zwar am deutlichsten in der Mitose­ phase  exprimiert, markiert aber auch einen großen Teil des noch nicht in Mitose befindlichen proliferierenden Zellkompartiments, also G1-, S- und G2-Phase eines Tumors und gibt damit Aufschluss über dessen Wachstums­

Funktionelle Anatomie der Zelle

potenz. Dadurch ist es eine wichtige Ergänzung der stati­ schen DNA-Zytometrie an zytologischen Ausstrichen, wo nur wenige Zellen für die DNA-Messung zur Verfügung stehen und die Bestimmung der S-Phasen-Fraktion unmöglich ist [4].

Apoptose Die Wachstumsregulation eines Gewebes erfordert ein Gleichgewicht zwischen Zellaufbau und Zellabbau. Dieses Gleichgewicht wird nicht nur durch die einseitige Regu­ lation der zellulären Proliferation, sondern auch durch die genetisch vorprogrammierte Apoptose (­Zellabstoßung) gesichert. Die Apoptoserate liegt in normalen Geweben unter 5%. Da aber der ganze Vorgang von der Programmierung z. B. durch zytotoxische Zellen bis zur Zellauf­ lösung nach In-vitro-Beobachtungen kaum 2 Stunden benötigt, ist die Apoptose trotzdem äußerst effektiv und erlaubt einen hohen Zellumsatz im Gewebe, ohne dass sich dies im makroskopischen Wachstum oder in einer nennenswerten Zunahme der apoptotischen Zellen bemerkbar macht [1]. Die Apoptose ist im Gegensatz zur Nekrose, die durch pathologische Vorgänge wie Intoxikation und Ernährungsstörung hervorgerufen wird, ein physiologischer Regelmechanismus aller Wachstums- und Umbauvorgänge in den Organen des embryonalen wie des voll entwickelten Organismus. Sie wird teils durch Hormone (Mamma, Nebenniere, Prostata, Endometrium), teils durch Lymphokine (Regenerationsgewebe, natürliche Killerzellen) gesteuert. Dabei spielen Protoonkogene eine nicht unerhebliche Rolle. Triggermechanismen sind • der kontrollierte Einstrom von Ca++, • die Spaltung des Kernchromatins durch Aktivierung der Endonuklease und • die Veränderung der Zelloberfläche und des Rezeptorstatus, u. a. durch Aktivierung von Transglutaminase.



Dadurch werden die apoptotischen Zellen von Makrophagen und Nachbarzellen erkannt und die Phagozytose eingeleitet. Das auf Chromosom 17p lokalisierte p53-Suppressorgen nimmt eine Schlüsselfunktion in der Wachstumsregulation der Zelle ein, indem das von ihm kodierte Pro­ tein mit einer Vielzahl von Genen kooperiert, die sowohl  die Proliferation als auch den genetischen Zelltod beeinflussen (Abb. 1.9). Es hält den Zellzyklus an und verhindert den vorzeitigen Eintritt einer Zelle aus der G0- in die G1-Phase und aus der G2M-Phase in eine neue S-Phase. Außerdem steigert p53 die Transkriptionsrate einer Reihe von Genprodukten, die die Apoptose steuern. Folgende Beispiele mögen genügen: p21 (WAF-1) hält den Zellzyklus an und stoppt die DNA-Synthese, indem es

Apoptose

Abb. 1.9  Stark vereinfachte Darstellung der zentralen Bedeutung  von p53 in der Prolifera­tionskontrolle: Wildtyp-p53 beeinflusst die transkriptorische Aktivität zahlreicher für die Regula­tion der Proliferation zuständiger Gene, u.a . fördert (→) es die Synthese von p21, das mit ­zyklinabhängiger Kinase, Zyklin D und „proliferative cell nuclear antigen“ einen quarternären Komplex bildet. Im Überschuss hemmt (-/) es die Komplexbildung von CDK und Zyklin und unterbricht (//) damit die Replikationsmaschinerie der Zelle an entscheidender Stelle; im Zellzyklus befindliche Zellen werden daran



gehindert, aus der G1-Phase in die Synthesephase einzutreten und fallen daher der Apoptose anheim. Außerdem beeinflusst p53 das BaxGen, das mit sich selbst einen dimeren apoptosefördernden Komplex bildet. Normalerweise wird die ­ Bildung von Bax-Komplexen durch konkurrierende Komplexbildung mit dem verwandten Protein Bcl-2 verhindert. Beide Mechanismen können infolge Mutation des p53Gens bei ­malignen Tumoren außer Kraft gesetzt sein. Die beteiligten Pro­teine lassen sich immunzytochemisch nachweisen

sich an Kinase-Zyklin-Komplexe bindet. Bax wirkt in dieselbe Richtung, da es sich an Bcl-2 bindet, das den Übergang in die Apoptose verhindert und dadurch dessen antiapoptotische Wirkung aufhebt. Das IGF-BP3 („insulin-like growth factor binding protein-3“) blockiert den IGF-Rezeptor und wirkt dadurch antimitogen. GADD45 spielt u. a. bei DNA-Reparaturvorgängen eine Rolle. Ist p53 infolge Genmutation inaktiv, bleibt die DNA-Reparatur aus, und DNA-Fehler im Genom häufen sich (s. S. 26). Das p53-Gen seinerseits wird durch DNASchäden aktiviert [8, 9]. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Die apoptotischen Zellen schrumpfen und verlieren dabei ihren Kontakt mit den Nachbarzellen. Ihr Zytoplasma wird hypereosinophil, doch bleiben die Zytoplasmaorganellen zunächst noch intakt. Allmählich verdichtet sich aber der Zellkern (Pyknose) und zerfällt (Karyorhexis, Abb. 1.10). Schließlich fallen auch die übrigen Zellbestandteile der Selbstzerstörung anheim. Kern- und Zytoplasmatrümmer wer-

Abb. 1.10  Karyorrhexis. Lymphom mit hoher Apoptoserate in ­gynäkologischem Abstrich; verschiedene Stadien der Chromatinverklumpung apoptotischer Lymphomzellen (PapF, Obj. 63×, nachvergr.)

10

1

Kapitel 1

den phagozytiert. Kerntrümmermakrophagen sind daher Apoptoseindikatoren (s. Abb. 24.5c). Apoptoseassoziierte Proteine lassen sich diagnostisch nutzen. Das mutierte p53 ist im Unterschied zum kurz­ lebigen Wildtyp-p53 (WT-p53) immunzytochemisch nachweisbar und wurde daher als Malignitätsmarker empfohlen [7, 10], ist aber als solcher unzuverlässig. Bcl-2 ist ein diagnostisch wichtiger Marker. Im Unterschied zu den Zentroblasten eines normalen Keimzentrums exprimieren die Zellen der meisten Keimzentrumslymphome Bcl-2. Auch andere Tumorzellen sind Bcl-2-positiv.

Nukleolus Der während der Interphase in jedem Zellkern vorhandene Nukleolus ist die Produktionsstätte der ribosomalen Ribonukleinsäuren (rRNA) [5]. Er ist durchschnittlich ca. 1 µm groß, rund und gut abgrenzbar. Er bildet sich nach beendeter Mitose und mit Beginn der Interphase durch Zusammenlagerung der großen DNA-Schlingen der Chromosomenpaare 13, 14, 15, 21 und 22. Diese „Nucleolar Organizer Regions“ (NORs) liegen auf dem kurzen Arm der genannten Chromosomen, sind mit einem argentaffinen Protein assoziiert und daher mit verschiedenen Silberfärbungen als „AgNORs“ darstellbar (Abb. 1.11). Die NORs enthalten jeweils mehrere Gene für die Produktion der rRNA. Elektronenmikroskopisch unterscheidet man granuläre und fibrilläre Nukleolensegmente. Die fibrillären entsprechen den ribosomalen Genen und stehen in enger Beziehung zu den NORs. Die nukleoläre Strukturverdichtung kommt durch kontinuierliche Transkription von multiplen Genkopien und Bildung einer großen Menge von rRNA zustande, die sofort mit Proteinen zu Ribosomen zusammengebaut wird. Die Nukleolen verändern ihre Gestalt auch während des Zellzyklus und in bestimmten Phasen der Zell­

Funktionelle Anatomie der Zelle

funktion. Unmittelbar vor der Zellteilung erscheinen sie gewöhnlich homogen und plump. Während der ­Mitose verschwinden sie. Erst in der Telophase tauchen sie ­ wieder auf, anfänglich als 10 winzige Chromozen­ tren,  die den RNA-Genen der 5 Chromosomenpaare mit NOR entsprechen, um sich dann allmählich über Zwischenstufen wieder zu einheitlichen Kernkörperchen  zusammenzuschließen. Schließlich verlassen die Nuk­leolen zeitweise ihre zentrale Position innerhalb des Kerns und lagern sich der Kernmembran an, um RNA durch die Nukleoporen in das Zytoplasma abzu­ geben. Bedeutung für die Zytodiagnostik. In der zytologischen Diagnostik spielen die Nukleolen bei der Beurteilung von proliferativer und metabolischer Aktivität einer Zelle sowie deren Differenzierung eine wichtige Rolle. • In Zellpopulationen mit hoher Proliferationsrate reicht die Zeit zwischen zwei Zellteilungen nicht zur vollständigen Synthese der Nukleolen aus. Daher sind die Nukleolen in rasch wachsenden, hochgradig malignen Tumoren (Beispiel: kleinzelliges neuroendokrines Karzinom) oft nicht oder nur in Vorstufen als multiple kleine Chromozentren erkennbar. • Da die Zahl der AgNORs mit der Proliferation in Zusammenhang steht, kann sie zum Malignitätsnachweis und Tumorgrading eingesetzt werden (siehe AgNORMethode, allgemeiner Laborteil, Kapitel 28). • Die Größe der Nukleolen ist ein mittelbarer Hinweis auf die Stoffwechselaktivität einer Zelle, da rRNA- und Proteinsynthese von der Stoffwechselfunktion der Zelle abhängen. Die Nukleolen treten in regeneratorisch oder hormonell aktiven Zellen besonders deutlich hervor. • Die Nukleolen sind je nach Stoffwechselaktivität von Organ zu Organ unterschiedlich entwickelt. Damit ist die Nukleolengröße ein indirekter Hinweis auf die funktionelle Differenzierung einer Zelle. In den stoffwechselarmen, vollständig differenzierten Plattenepithelien, Flimmerzellen, Prostata- oder Schilddrüsen­ epithelien sind sie kaum erkennbar. In sekretorisch oder metabolisch aktiven Zellen (z. B. Hepatozyten), aber auch in embryonalen Zellen und Zellen langsam wachsender Tumoren sind sie dagegen besonders groß. • Wahrscheinlich in Abhängigkeit von der Aktivität der Proteinsynthese verändern die Nukleolen ihre färberischen Eigenschaften. Sie sind basophil, solange rein quantitativ DNA- und RNA-Gehalt bestimmend sind, also vor allem unmittelbar nach der Mitose. Sie sind eosinophil, wenn – wie in manchen malignen Tumoren – reichlich basische Proteine produziert werden.









Abb. 1.11  AgNors, dargestellt am zytologischen Ausstrich in Lymphomzellkernen

Zytoplasma

11

Zytoplasma Die wichtigsten Bestandteile des Zytoplasmas sind: • Das Zytosol (Matrix, Hyaloplasma, Zellsaft), die Grundsubstanz des Zytoplasmas, ist eine wässerige Lösung von Proteinen und anderen Stoffen. Die kol­ loidalen Eigenschaften der Lösung ermöglichen eine lokal steuerbare Sol-Gel-Transformation und damit eine abgestufte Viskositätsänderung innerhalb der Zelle. Erst dadurch werden zellinterne Umstrukturierungs- und Transportvorgänge sowie Formveränderung und Beweglichkeit der Zelle möglich. • Das Zytoskelett ist das Baugerüst der Zelle und besteht aus Strukturproteinen, die ihr eine ihren funktionellen Erfordernissen angepasste Form und Festigkeit verleihen. Wie alle Zellbestandteile sind auch die Elemente des Zytoskeletts keineswegs starr, sondern befinden sich in einem rasch veränderlichen dynamischen Gleichgewicht mit anderen Zellbestandteilen. Man unterscheidet vier Hauptgruppen von Zytoskelettelementen: – Die Mikrotubuli (MT) sind feine Röhrchen mit einem Durchmesser von 24 nm und einer Länge bis zu mehreren Mikrometern. Sie bestehen aus ­Tubulin, einem globulären Protein, das durch Polymerisation seiner Vorstufen unter Einfluss von kalziumhaltigem Calmodulin synthetisiert wird. Mikrotubuli sind an der Bildung verschiedener Zellorganellen, unter anderem der Zentriolen beteiligt. Zentriolen sind 0,3–0,5 µm lange, zylinderförmige Gebilde, deren Wände aus longitudinal gerichteten MT bestehen. Sie sind an der Verankerung von ­Zilien und Geißeln sowie am Aufbau der Mitosespindel beteiligt. – Mikrofilamente sind sehr feine aus Aktin bestehende fadenförmige Gebilde mit einem Durchmesser von 5–7 nm (Abb. 1.12). Die Mikrofilamente liegen einzeln oder in Bündeln und machen 10–15% des gesamten Zellproteins aus. Man unterscheidet myosinassoziiertes und myosinfreies Aktin. Das myosinassoziierte Aktin bildet die Myo­fibrillen der Muskelzellen. – Intermediärfilamente sind fadenförmige Strukturelemente mit einem Durchmesser von 8–10 nm. Ihrer Größe nach liegen sie also zwischen („intermediär“) den dickeren Mikrotubuli und den dünneren Mikrofilamenten. Man unterscheidet 5 Typen, deren Vorkommen an bestimmte Zellfunk­tionen gebunden ist: Präkeratin in Epithelzellen, Vimentin in Mesenchymzellen, Desmin in Muskelzellen, Glia­ filamente („glial fibrillary acidic pro­tein“, GFAP) in Gliazellen und Neurofilamente in Nervenzellen. – Die Mikrotrabekel sind mit einem Durchmesser von 15 nm die größten Bestandteile des Zytoskeletts. Ihr dreidimensionales Gitterwerk verbindet andere Strukturelemente (Mikrotubuli, Filamente),





Abb. 1.12  Zytokeratingerüst einer Leberzelle aus Zellkultur, immunfluoreszenzmikroskopische Darstellung mittels Antikörper gegen CK8, 18. (Aufnahme Prof. L. Terracciano/Basel, ca. 1000×)

Zellbestandteile (Zellmembran, Kernmembran) und Organellen. Über ihre Funktion ist noch wenig bekannt. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Da jede Zelle ein ­ihrer Funktion entsprechendes Zytoskelett besitzt, sind die verschiedenen Filamente diagnostisch wichtige Differenzierungsmerkmale. Mit spezifischen Antikörpern gegen die verschiedenen Filamente, insbesondere gegen ­Intermediär- und Mikrofilamente, ist am histologischen wie am zytologischen Präparat eine detaillierte immun­ zytochemische Zelltypisierung möglich. Antikörper gegen myosinassoziiertes Aktin (SMA, „smooth muscle ­actin“) dienen dem immunchemischen Nachweis der myo­zellu­lä­ ren Differenzierung von Leiomyosarkomen und anderen Sarkomen in der zytologischen wie histologischen Tu­mor­ diagnostik. Auch gegen bestimmte Intermediärfilamen­te gerichtete Antikörper sind heute aus der morphologischen Diagnose von epithelialen, mesenchymalen glialen und neuralen Tumoren nicht mehr wegzudenken. Klassische Mitosehemmer wie Colchicin und Mitomycin hemmen die Tubulinsynthese und damit den Aufbau der für eine geordnete Zellteilung wichtigen Zentriolen. Dadurch wird die Kernteilung nach der Synthesephase abgebrochen. Das Resultat sind auch im Normalge­ webe nachweisbare Zellen mit vergrößerten Kernen.

Zellverbindungen Epithelzellen sind untereinander durch eine ganze Anzahl von Organellen eng verbunden. Die Verbindungen gewährleisten den Zusammenhalt der Zellen im Zellver-

12

1

Kapitel 1

band, bilden eine Barriere zwischen der Außenwelt und dem eigentlichen Körperinneren und stellen die Infrastruktur für die Signalübermittlung zwischen den Zellen bereit. Zonula occludens, Zonula adhaerens und Desmosomen bzw. Hemidesmosomen bilden den junktionalen Komplex, den eigentlichen Zellbindeapparat. Er liegt im oberen Drittel der Zelle. Weitere Zellkontakte werden durch adhäsive Glykoproteine und offene Verbindungen hergestellt. Die Zonulae occludentes („tight junctions“) bilden oberflächennah um die gesamte Zelle herum ein System von Verschmelzungen zwischen der äußeren Schicht ­ihres Plasmalemms mit dem der Nachbarzellen. Die Schweißpunkte zwischen den Zellmembranen werden als Maculae occludentes bezeichnet. Die Zonulae occludentes bilden eine dichte Barriere. Substanzen können diese Barriere von außen nach innen und von innen nach ­außen nur durch aktiven Transport überwinden. Damit wird ein selektiver Stoffaustausch mit der Umgebung möglich (Beispiel: Zylinderzellen des Darmepithels). Die Zonulae adhaerentes („adhesion belt“ oder „adher­ ing junction“) sind ebenfalls für die mechanische Ver­ bindung von Zellen untereinander zuständig. In ihnen werden die Zellmembranen durch membranüberschreitende Glykoproteine, die zur Familie der Ca++-abhängi­ gen Zell-Zell-Adhäsionsmoleküle (Cadherine) gehören, zusammengehalten. Unter dem Adhäsionsgürtel liegen durch Haftproteine (Vinkulin) an der Membraninnen­ seite befestigte kontraktile Aktinbündel. Die unterhalb der Zonula adherens liegenden Desmosomen sind knopfförmige Kontaktpunkte, an denen die Zellen zusammengenietet sind (Abb. 1.13). Die ähnlich gebauten Hemidesmosomen heften die Zellen an die Basalmembran an. Die dem inneren Plasmalemm anliegen­ den Haftplatten bestehen aus einem granulären Material. Sie sind die Ankerpunkte eines Netzwerks von Inter­ mediärfilamenten, das über die Einzelzelle hinaus dem gesamten Epithelverband Halt verleiht. Der Typ der Inter­ mediärfilamente hängt vom Zelltyp ab. Bei den meisten Epithelzellen ist es Keratin, bei Herzmuskelzellen Desmin, bei anderen Zellen auch Vimentin. Weniger für den Zellzusammenhalt als für die Signalübertragung wichtig sind die offenen Verbindungen („gap junctions“) zwischen den Epithelzellen. Die 1,5 nm dünnen Kanälchen werden von Membranproteinen eingefasst. Sie erlauben, 1000–1500 Dalton große Moleküle von einer Zelle zur anderen auszutauschen und sind für die Stoffwechselkoordination der Epithelzellen wichtig. Die offenen Verbindungen werden wie Schleusen nach Bedarf geöffnet und geschlossen. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Die Zellverbindun­ gen stellen eine Differenzierungsleistung insbesondere der Epithelien dar. Während der Zellteilung geht ein großer Teil der speziellen epithelialen Differenzierung verloren. Neu gebildete Zellen haften zunächst mit Hilfe

Funktionelle Anatomie der Zelle

Abb. 1.13  Desmosomen zwischen zwei Zellen eines Thymoms. Im Bereich von rechtem und mittlerem Desmosom Zellmembranen ­orthograd getroffen. Granula im Zytoplasma entsprechen Ribo­ somen. (EM-Aufnahme Prof. F. Gudat/Basel, 8000×)

von Adhäsionsmolekülen aneinander und bilden dann wieder die übrigen Bindeapparate aus. Diese Mechanismen spielen auch bei rasch wachsenden Tumoren eine Rolle. Außerdem sind bei malignen Tumoren häufig R­egulation und Produktion der Adhäsionsmoleküle sowie der Aufbau des Zytoskeletts gestört. (Die Zellen exprimieren z. B. Vimentin anstelle von Keratin.) Die da­mit verbundene Lockerung des Zusammenhalts ist ein wichtiges zytologisches Malignitätskriterium (s. S. 38).

Mitochondrien Mitochondrien sind längsovale oder kugelige, im größten Durchmesser 0,5–1,0 µm messende Gebilde (s. Abb. 1.1). Sie sind die Energiegeneratoren („Kraftwerke“) der Zelle. Die Energie wird aus der oxydativen Spaltung von Zucker und Fettsäuren in Kohlendioxyd und Wasser gewonnen und durch oxydative Phosphorylierung von AdenosinDiphosphat (ADP) zu Adenosin-Triphosphat (ATP) in eine speicherfähige Form gebracht. ATP ist dann die Batterie, aus der rasch die Energie mobilisiert werden kann, die für die anabolen Prozesse und für die Bewegungen der Zelle notwendig ist. Die Lokalisation der 1000–2000 Mitochondrien innerhalb der Zelle hängt von der Zellfunktion ab und ist deshalb sehr variabel. Meist liegen die Mitochondrien den Mikrotubuli an oder befinden sich dort, wo am meisten Energie benötigt wird. In Flimmerzellen liegen sie in der Nähe der Ziliosomen, in Muskelzellen zwischen den Myofibrillen, und in den Spermien sind sie um die Geißel gewickelt. Die Mitochondrien sind von einer Doppelmembran umgeben. Sie bildet das Gerüst für die Übertragung der

Zytoplasma

Oxydationsenergie auf die ADP. Zwischen äußerer und innerer Membran befindet sich der mit einer amorphen Masse gefüllte äußere Stoffwechselraum, innerhalb der inneren Membran der innere Stoffwechselraum, die ­eigentliche Matrix des Mitochondriums. Die beiden Blätter der Membran haben unterschiedliche Funktionen. Das äußere glatte Kompartiment enthält Enzyme der Lipidsynthese und das Transportpro­ tein  Porin, das nur bis 10.000 Dalton große Moleküle in den intermembranösen Raum durchlässt. Das größere innere Kompartiment besteht zu 70% aus Protein und zu 30% aus Phospholipid und katalysiert viele Reaktionen. Es ist reich an Kardiolipin und daher ionenundurch­ lässig.  Vor allem aber enthält es die Enzyme der Atmungs­ kette, die für die oxydative Phosphorylierung wichtige ATP-Synthetase sowie Transportproteine, die den Stoffaustausch mit der Matrix des Mitochondriums regu­ lieren.  Einen raschen Stoffaustausch mit der Matrix gewährleistet die Oberflächenvergrößerung durch die ­Cristae mitochondriales. Dies sind in die Matrix vorspringende, je nach ­spezifischer Funktion der Zelle unter­ schiedlich gestaltete und unterschiedlich dichte Faltenbildungen des inneren Membrankompartiments. Die fein-granuläre Matrix enthält eine hochkonzentrierte ­Mischung aus Hunderten von Enzymen. Sie enthält als einziger Ort außerhalb des Kerns DNA. Diese mitochondriale DNA ist von der nukleären DNA unabhängig und durch ihre Ringform auch strukturell verschieden. Sie ist für die Bildung der mitochondrialen Ribosomen erforderlich. Sind die Stoffwechselanforderungen an die Zelle hoch oder der Energiehaushalt der Zelle gestört, nehmen die Mitochondrien an Zahl und Größe zu. Deshalb erscheint das Zytoplasma von Leberzellen und Onkozyten granulär (s. Abb. 19.4 und 20.14). Bleibt während der Zell­ teilung die mitochondriale Teilung aus, entstehen bei Verminderung der Mitochondrienzahl Megamitochon­ drien. Dies wird z. B. infolge toxischer Zellschädigung ebenfalls nicht selten in Leberzellen beobachtet. Eine nicht unmittelbar auf äußere Einflüsse zurückgehende mitochondriale ­ Teilungsstörung ist die Ursache der ­„onkozytären“ Umwandlung mancher Epithelien. Sie kommt in nichtneoplastischen Drüsenzellen z. B. von Mamma, Schweiß- und Speicheldrüsen vor, wird aber auch in Nieren-, Schilddrüsen- und anderen Tumoren beobachtet. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Mitochondrien und Lysosomen (s. unten) sind die einzigen lichtmikros­ kopisch wahrnehmbaren Zytoplasmaorganellen. Die ­Mitochondrien erscheinen wegen ihres Reichtums an ­basischen Proteinen als feine eosinophile Granula. Da ihre Größe, Zahl und Funktion in Abhängigkeit von der spezifischen Zellfunktion variieren, prägen sie wesentlich den mikroskopischen Zelltyp und liefern wichtige Hinweise für die zytologische Diagnostik.

13

Endoplasmatisches Retikulum (ER) Das endoplasmatische Retikulum ist die Produktions­ straße der Eiweißsynthese. Es besteht aus einer in sich netzartig verschlungenen Membran, die einen geschlossenen labyrinthartigen Spaltraum (Abb. 1.14) mit abgeflachten sackförmigen Zisternen bildet und sich in die äußere Kernmembran fortsetzt. Der Spaltraum des ER stellt die Transportwege zwischen den verschiedenen Zellorganellen bereit und isoliert die synthetisierten Proteine vom Zytosol. Auf diese Weise können Enzyme, die dem Zytosol schädlich werden könnten, bis zum Export aus der Zelle vom Zytosol ferngehalten werden. Die äußere, zytosolseitige Wand der Membran ist teilweise mit Ribosomen besetzt. Die ribosomenbesetzten Membranteile werden als raues endoplasmatisches Retikulum (RER), die ribosomenfreien als glattes endoplasmatisches Retikulum (SER, „smooth endoplasmatic reticulum“) bezeichnet. Das RER ist vor allem für die Biosynthese der Proteine zuständig. Die im Nukleolus aus Messenger-RNA und ursprünglich im Zytoplasma hergestellten Proteinen synthetisierten Ribosomen sind die Schablonen für die zytoplasmatische Eiweißsynthese. Sie haben einen Durchmesser von 15–20 nm und bestehen zu etwa 40% aus ­ribosomaler RNA und zu 60% aus Protein. Die membran­ständigen ­Ribosomen (Abb. 1.14) synthetisieren Peptide und geben sie in die Zisternen ab. Hier werden die Pep­tide zu größeren Molekülen zusammengebaut, in Transportvesikel aus Membranmaterial des ER verpackt und zum Golgi-Apparat (s. unten) gebracht. Neben den membrangebundenen Ribosomen gibt es auch freie Ribo­somen, die ihre fertigen Proteine direkt in das Zytosol abgeben. Das glatte endoplasmatische Retikulum enthält hauptsächlich die Enzyme der Lipoidsynthese und Enzyme, die die Entgiftung von fettlöslichen Medikamenten und anderen Stoffen (Alkohol) katalysieren. Es ist deshalb in Zellen, die Cholesterin für die Hormonsynthese produzieren (z. B. Zellen der Nebennierenrinde) oder für die Entgiftung (z. B. Leberzellen beim Alkoholiker) eine ­Rolle spielen, besonders stark entwickelt. Diese Zellen erscheinen zytologisch und histologisch oft auffallend transparent. Der Aufbau des endoplasmatischen Retikulums variiert also je nach Aktivität und Funktion des Stoffwechsels einer Zelle. Bei intensiver Proteinsynthese nimmt die Zahl der Ribosomen zu. Dadurch erscheint das Zyto­ plasma lichtmikroskopisch dichter und stärker basophil (s. Tumorkriterien, S. 39). Bildet die Zelle Sekret, erscheint das Zytoplasma durch eine Vielzahl von Transportvesikeln aufgelockert. Von der Synthese- bis zur Mitosephase unterliegt das endoplasmatische Retikulum während der Proliferation einem ständigen Wandel und das Zytoplasma erscheint zunächst basophil, dann stärker transparent.

14

Kapitel 1

Funktionelle Anatomie der Zelle

1

a

b

Abb. 1.14  Raues endoplasmatisches Retikulum. Neben dem Zellkern (links oben) Ergastoplasmaschläuche mit Ribosomen (schwarze Pünktchen; EM, 12.000×2)

Bei Schädigung einer Zelle durch toxische Substan­zen, Hypoxie oder Ernährungsstörung zerfällt das endoplasmatische Retikulum in kleine Vesikel. Ist die Schä­digung so schwer, dass die Natriumpumpe (s. unten) ­ versagt, strömt Wasser in die Bläschen ein. Dies gibt sich lichtmikroskopisch als vakuolige Degeneration zu erkennen. Lagert das gesamte Zytoplasma Wasser ein, spricht man von hydropischer Schwellung; die Zelle gleicht jetzt einer Pflanzenzelle und steht kurz vor ihrem Tod. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Sind Zusammen­ setzung und Transport eines Sekrets gestört, entstehen durch Sekreteindickung im endoplasmatischen Retikulum Einschlüsse, die lichtmikroskopisch als homogene kugelige Körperchen erscheinen. Beispiele sind die in plasmazellreichen Entzündungen und bei Plasmozyto­ men vorkommenden, aus Immunglobulinen bestehenden Russel-Körperchen (Abb. 1.15). Bei Virusinfekten dringen Viren in das RER ein, um sich dort zu vermehren. Das lichtmikroskopische Korrelat sind zytoplas­ matische Einschlusskörper. Das SER vermehrt sich bei

Abb. 1.15  Russel-Körperchen. a Bronchialsekret bei chronischer Bronchitis; Neben Lymphozyten und einzelnen Plasmazellen mehrere, teils frei, teils intrazellulär gelegene erythrozytengroße, homogene rot oder grün gefärbte Gebilde (PapF, 525×); b chronische Entzündung, Makrophage mit zahlreichen phagozytierten RK (Obj. 63×)

Arzneimittelgewöhnung, in Hepatozyten bei der Cholestase und bei der HBS-positiven Hepatitis (Milchglas­ zellen, Orcein-positiv). Als Nebenwirkung verschiedener Arzneimittel kommt es zu einer Vakuolisierung sowie zu einer Anhäufung von Membranpartikeln des SER, die zur Bildung zyanophiler Partikeln, sog. zytoplasmatischer Kernpartikeln, führt.

Golgi-Apparat Das von dem italienischen Neurohistologen Camillo Golgi (1843–1926) entdeckte Zellorganell ist für Endverarbeitung, Verpackung und Versand der Produkte des endoplasmatischen Retikulums zuständig (s. Abb. 1.1). Hier werden Proteine aus dem endoplasmatischen Retiku­ lum mit Kohlehydraten zu Proteoglykanen zusammengebaut, die lysosomalen (s. unten) Membranen und Mem­ branteile zur Deckung der bei Exozytose entstandenen Defekte des Plasmalemm hergestellt.

Zytoplasma

Der Golgi-Apparat misst 0,5–1,5 µm und besteht aus einem geordneten Stapel von abgeplatteten, schüsselförmig gebogenen Zisternen. Diese bilden vier Unterab­ teilungen: Cis-, Mittel- und Trans-Golgi sowie TransGolgi-Netzwerk. Die aus dem ER stammenden Transport­ vakuolen werden auf der konvexen Seite der Zisternen aufgenommen und nach Bearbeitung über die kon­ kave  Seite wieder abgegeben. Alle Proteine, die die ersten drei Unterabteilungen passiert haben, werden im TransGolgi-Netzwerk sortiert und ihrem Bestimmungsort zugeleitet. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Die Größe des ­Golgi-Apparats hängt von der Stoffwechselaktivität der Zelle ab. Lichtmikroskopisch ist er mit den üblichen zytologischen Färbemethoden nur selten, z. B. in Plasmazellen, als paranukleäre Aufhellung zu erkennen, lässt sich aber mit Osmium oder Silber gezielt sichtbar machen. Ein typisches Enzym des Golgi-Apparats ist die histochemisch nachweisbare saure Phosphatase. Bei krankhaften Prozessen werden zusätzlich Substanzen in den GolgiVakuolen eingelagert: Lipoproteine bei Leberverfettung, Gallepigmente bei Cholestase, Phospholipide bei Alveolarproteinose.

Lysosomen Lysosomen sind Deponie, Verbrennungs- und Aufbereitungsanlage der Zelle in einem. Die von einer Membran umgebenen Bläschen enthalten 40–60 saure Hydrolasen, darunter saure Phosphatase, beta-Glukuronidase, Sulfatasen, Peptidasen, Ribonuklease und Desoxiribonuklease. Enzyme und Membranproteine werden im endoplasmatischen Retikulum synthetisiert und im Trans-GolgiNetzwerk in Transportvesikel verpackt, bevor sie den ­Lysosomen zugeleitet werden (s. Abb. 1.1). Das Aktivitätsoptimum der Hydrolasen liegt bei pH 5, also deutlich unter dem im Zytosol herrschenden pH-Wert von 7,2. Die lysosomale Membran hat daher eine Doppelfunktion. Sie schirmt die Enzyme vom Zytosol ab und verfügt über einen Pumpmechanismus, der H+-Ionen in das Innere des Lysosoms pumpt und so die Wasserstoffionenkonzentration bei pH 5 konstant hält. In den Lysosomen werden intra- und extrazelluläre Abfallstoffe, Mikroorganismen und sogar Lipoproteine aus dem Serum verarbeitet. Die Serumlipoproteine werden in Cholesterin verwandelt und dann weiterverwertet. Die Stoffe werden durch Endozytose oder Phagozytose (s. S. 16) in die Zelle eingeschleust oder durch Auto­phagie aus der Zelle selbst eliminiert. Jedes Lysosom ist auf bestimmte Stoffe spezialisiert und enthält nur die für deren Bearbeitung notwendigen Enzyme.

15

Bedeutung für die Zytodiagnostik. Obwohl in allen ­Zellen vorhanden, sind Lysosomen lichtmikroskopisch nur in einigen zu erkennen. Denn je nach spezifischer Funktion sind Form und Größe der Lysosomen außer­ ordentlich variabel. Die größten Lysosomen werden in Zellen mit hoher Stoffwechselaktivität (Leberzellen) und in phagozytierenden Zellen (Makrophagen, neutrophile Granulozyten) gefunden. Wie bei der Müllverbrennung bleiben in den Lysosomen nicht verwertbare Schlackenstoffe in Form von Abnutzungspigmenten übrig. Das bekannteste Beispiel ist Lipofuszin, das zytologisch u. a. in Hepatozyten, Prostata- und Schilddrüsenepithelien beobachtet wird. Auch Staubpartikel können lange Zeit in Lysosomen gespeichert werden. Wenn bestimmte lysosomale Enzyme aufgrund eines angeborenen Defekts fehlen, entstehen Speicherkrankheiten (Thesaurismosen) mit Ansammlung von Glykogen, Gangliosid, Zerebrosid oder Sphingomyelin in den Lysosomen.

Äußere Zellmembran (Plasmalemm) Die äußere Zellmembran schützt die Zelle vor Milieu­ einflüssen und regelt gleichzeitig den Stoffaustausch mit der Umgebung. Sie ist eine semipermeable Biomembran und folgt demselben Bauprinzip wie andere Membranen der Zelle (Kernmembran, lysosomale, mitochondriale Membranen etc.). Das Grundgerüst bildet eine 0,75– 10 nm dicke Doppelschicht von Lipoid- und Proteinmolekülen. Die Beweglichkeit bestimmter Proteine innerhalb der Membran ist entsprechend ihrer Funktion eingeschränkt. In resorptiv aktiven, polar organisierten Zellen liegen bestimmte Transportproteine apikal, die für die ­interzellulären Verbindungen wichtigen Proteine lateral zur benachbarten Zellmembran hin. Die Lipidmoleküle, hauptsächlich Phospholipide, Cholesterin und Glykolipide, haben einen hydrophilen (wasserliebenden) und einen hydrophoben (wasserfliehen­ den) Pol. Sie bilden wegen ihrer amphibolen Eigenschaft schon spontan in wässrigen Lösungen eine Doppelschicht oder Kügelchen (Mizellen), indem sie sich mit ihrem aus zwei Fettsäuren bestehenden hydrophoben (lipophilen) Schwanzteil aneinanderlagern. Dasselbe Phänomen ist in der Zellmembran zu beobachten, wo die Lipidmoleküle der beiden Schichten mit ihrem lipophilen Pol aneinanderstoßen, während ihr hydrophiler Kopfteil in der äußeren Membran nach außen, in der inneren gegen das Zytosol gerichtet ist. Wegen der unterschiedlichen Dichte von Kopf- und Schwanzteilen erscheint die Zellmembran elektronenmikroskopisch dreischichtig (Abb. 1.16). Der Proteinanteil variiert je nach Funktion der Zelle zwischen 25 und 50%. Die Proteine sind auf unterschiedliche Weise in die Membran eingebaut. Meist besitzen sie einen lipophilen intramembranösen und zwei über

16

Kapitel 1

1

Abb. 1.16  Aufbau der Zellmembran. PhL Phospholipid; GL Glyko­ lipid; GP Glykoprotein; TP Transmembranprotein; IK Ionenkanal; PP peripheres Protein. Die Polysaccharide der Glykolipide und Glykoproteine bilden den Glykokalix

die Membran hinausreichende hydrophile Gruppen. Sie ­dienen als Transport- und Tunnelmoleküle, als Enzyme membrangebundener Reaktionen, als Oberflächenrezeptoren (s. unten) und als Träger der Antigenität. Außerdem stabilisieren sie die Membran, u. a. durch Verknüpfungen mit dem Zytoskelett. Innere und äußere Membranschicht sind lipidchemisch unterschiedlich aufgebaut. Oligosaccharidhaltige Moleküle wie Glykolipide, Glykoproteine und Proteo­ glykane kommen nur in der äußeren Membran vor und bilden hier den Glykokalix. Die Glykolipide werden in der Lichtung des Golgi-Apparats zusammengebaut. Der Glykokalix ist für das Zusammenwirken der Zelle mit der Umgebung von Bedeutung. Bestandteile des Glykokalix sind u. a. Blutgruppen- und Transplantationsantigene. Einige Glykoproteine und Proteoglykane des Glykokalix sind an Makromoleküle der extrazellulären Matrix gebunden, so dass sich die Grenzen zwischen Zelle und ­extrazellulärer Matrix verwischen. Der Glykokalix lässt sich lichtmikroskopisch mit Ruthenium-Rot und mit Lektinen (Concanavalin A, Sojabohnen-Lektin u. a.) darstellen. Dies sind pflanzliche Proteine, die Verbindungen mit den Zuckern der Mem­ branhülle von Kohlehydraten eingehen können. Für den Stoffaustausch durch die Zellmembran hindurch verfügt die Zelle über mehrere Möglichkeiten. Fettlösliche Moleküle (Steroidhormone) können frei durch die Lipidmembran in das Zellinnere diffundieren. Für wasserlösliche Moleküle ist die Zellmembran undurchlässig. In Wasser gelöste Ionen werden zu einem großen Teil über kleine von Tunnelproteinen ausgekleidete Ionen­kanäle ausgetauscht. Jeder Ionenkanal ist auf den Austausch eines oder mehrerer Ionen von bestimmter Größe und Ladung spezialisiert. Der Austausch folgt überwiegend passiv dem Ladungsgradienten zwischen Zytosol und Außenwelt. ­Einige Ionen, besonders H+, Na+, K+, Ca++, aber auch ­andere wasserlösliche Moleküle (z. B. CO2 und Glukose) werden aktiv unter Vermittlung von Transportproteinen in die Zelle hinein- und/oder aus ihr herausgepumpt. Die für die Natrium/Kalium- und für die Kalziumpumpe verantwortlichen Proteine sind ATPasen. Sie erzeugen durch Dephosphorylierung von ATP zu ADP die Potentialdifferenz,

Funktionelle Anatomie der Zelle

die positiv geladenen Ionen den Eintritt in das Zytosol ermöglicht und negativ geladenen verwehrt. Große Moleküle und Partikel werden in Lipidmembranen verpackt und durch die Zellmembran ein- oder ausgeschleust. Die Verlagerung von Bläschen, die durch Einoder Ausstülpung und Abschnürung der Zellmembran entstehen und Moleküle oder Partikel aus der Umgebung in das Zellinnere transportieren, wird als Endozy­tose bezeichnet. Die Endozytose kommt in zwei Formen vor: Bei der Pinozytose stülpt sich ein Teil der Membran nach innen und umschließt die aufzunehmende Substanz in Form eines nach innen gewölbten Bläschens. Bei der Phagozytose wird die Substanz oder das Partikel der Zellmembran aufgelagert und von Protrusionen der Mem­b­ ran umflossen und in einem nach außen gewölbten ­Bläschen eingeschlossen. Die Ausschleusung von Mate­rial aus dem Zellinneren in die Umgebung wird als Exozytose bezeichnet. Im Golgi-Apparat gebildete Transport- und Sekretvesikel oder Vesikel mit intrazellulären Abbauprodukten fusionieren mit der Zellmembran und entlassen ihren Inhalt (z. B. Insulin, Lysozym) in den ­extrazellulären Raum. Endo- und Exozytosebläschen besitzen eine der Zellmembran entsprechende doppelschichtige Hülle. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Lichtmikroskopisch ist die Zytoplasmamembran nicht zu sehen. Doch lassen sich viele membrangebundene Epitope der Zelle immunzytochemisch darstellen. Die fehlende Blutgruppenexpression an der Oberfläche bestimmter Tumoren (Harnblasentumoren!) gilt als Prognosekriterium. Auch ­ manche epitheliale Differenzierungsmarker wie humanes Milchfettglobulin (HMFG2) und die Epitope bestimmter epithelialer Marker (EMA, BerEP4) sind membrangebunden.

Rezeptoren Innerhalb des Gesamtorganismus müssen Wachstum und Stoffwechselfunktionen der verschiedenen Zellen und Zellsysteme koordiniert werden. Die dazu notwendige interzelluläre Kommunikation geschieht durch Übermittlung chemischer Signalstoffe. Drei Formen der Signal­ übermittlung lassen sich unterscheiden. • Die auf die Kommunikation zwischen Nervenzellen beschränkte synaptische erfolgt durch Neurotrans­ mitter. • Die endokrine ist die langsamste und erfolgt durch Hormone, die über weite Strecken mit dem Blut zum Reaktionsort transportiert werden. • Die parakrine besteht in der Bildung von instabilen Mediatoren, die nur kurzfristig auf eine Distanz von ca. 1 µm wirksam sind; sie spielt bei allen Wachstums- und Differenzierungsvorgängen in normalen Geweben, in Tumoren, bei Entzündungen und immunologischen Reaktionen eine entscheidende Rolle.



Zytoplasma

Die Zielzellen verfügen über Rezeptoren, mit denen sie selektiv die für ihre Funktion wichtigen Signalstoffe erkennen. Zu unterscheiden sind membranständige (Abb. 1.17) und intrazelluläre Rezeptoren. Die Liganden der membranständigen Oberflächenrezeptoren sind wasser- oder fettlösliche Moleküle. Die Rezeptorproteine binden den Liganden mit hoher Affinität und verwandeln den extrazellulären Impuls, meist ohne dass der Signalstoff in das Zellinnere gelangt, in intra­ zelluläre Signale, die bestimmte zytoplasmatische Stoffwechselabläufe aktivieren oder hemmen. Ob ein Signal eine aktivierende oder deaktivierende Wirkung hat, variiert manchmal von Empfängerzelle zu Empfängerzelle oder hängt von der Stärke des Signals ab. Das System der Oberflächenrezeptoren lässt sich mit einem System der elektronischen Signalübermittlung vergleichen. Es besteht aus einem Sender (signalstoffproduzierende Zelle) und einem Empfangsapparat, der das schwache Signal so verstärkt, dass es eine chemische Reaktion in der Empfängerzelle auslöst. So wie die elektronischen Signale eines bestimmten Senders nur bei einer auf den Sender abgestimmten Empfängereinstellung empfangen werden können, kann eine Zelle nur solche chemischen Signale empfangen, für die sie einen passenden Rezeptor hat. In diesem interzellulären Kommunikationssystem ist das Rezeptorprotein die Empfangsantenne. Entsprechend Stärke und biologischer Bedeutung eines Signals für die spezifische Funktion variiert die Zahl der Rezeptorpro­ teine je nach Rezeptor zwischen 500 und mehr als 100.000 pro Zelle. Das Rezeptorprotein ist mit einem Verstärkersystem verbunden. Man kennt heute drei Verstärkersysteme: ionenkanalgebundene, G-Protein-gebundene und katalytische Rezeptorproteine. Die ionenkanalgebundenen spielen in der Signalübermittlung zwischen Nervenzellen eine Rolle. Die katalytischen Rezeptorproteine sind Transmembranproteine, deren zytoplasmatische Do­mäne nach Ankupplung des Liganden an die extrazelluläre ­Domäne als Enzym wirkt. Das effektivste Verstärkersystem ist die Bindung des Rezeptorproteins an ein G-Pro­ tein („GTP-binding regulatory protein“). Unter Vermittlung des G-Proteins wird durch die Reaktion des Rezeptorproteins mit einem Signalmolekül ein an die Plasmamembran gebundenes Enzym oder ein Ionenkanal aktiviert bzw. inaktiviert. Dies löst eine ganze Kaskade von Reaktionen aus, die zu einer Konzentrationserhöhung eines oder mehrerer intrazellulärer Signalmoleküle führt. Die wichtigsten intrazellulären Mediatoren sind zyklische AMP (Adenosinmonophosphorsäure) und Ca++. Sie erst stellen die Energie für die Aktivitätsänderung des spezifischen Zielproteins bereit. Die intrazellulären Rezeptoren verarbeiten in erster ­Linie Signale von Steroid- und Schilddrüsenhormonen. Diese relativ kleinen hydrophoben Stoffe diffundieren frei durch die Plasmamembran. Im Zytoplasma der Zielzelle angelangt, gehen sie eine reversible Bindung mit

17

Abb. 1.17  Aufbau eines Transmembranproteinrezeptors

i­ hrem jeweiligen Rezeptorprotein ein. Durch die damit verbundene Konformationsänderung des Proteinmo­ leküls wird der Rezeptor aktiviert und seine Affinität zur DNA erhöht, so dass er sich an die für die Regulierung der Transkription zuständigen Gene im Kern anlagert und die transkriptorische Aktivität bestimmter Nach­ bargene beeinflussen kann. Ein Hormon aktiviert in verschiedenen Zielzellen unterschiedliche Gene. Wahrscheinlich wird nur ein Bruchteil der DNA-Rezeptorbindungen transkriptorisch wirksam. Eine Zielzelle enthält um die 10.000 Steroidrezeptoren. Sie bestehen aus einer karboxylierten Domäne, die das Hormon bindet, einer mittleren Domäne, die sich an die DNA anlagert und einer mit einer Aminogruppe besetzten Domäne, die die Gentranskription aktiviert. Einige intrazelluläre Rezeptoren liegen primär im Zytosol, andere im Kern. Zu den nukleären gehören die Östrogen- und Progesteronrezeptoren. Bedeutung für die Zytodiagnostik. Die Bestimmung von Östrogen- und Progesteron-Rezeptoren sowie der Her-2neu-Überexpression hat bei Mammakarzinomen, des EGF-Rezeptors („epidermal growth factor“) unter anderem beim Lungenkarzinom prognos­tische und therapeutische Bedeutung. Diagnostisch sind vor allem die Liganden verschiedener Oberflächenrezeptoren von Lymphozyten und Makrophagen (Lymphokine, Interleukine) von Bedeutung. Die Rezeptorproteine einer Zelle machen nicht mehr als 0,1% der gesamten Proteinmasse der Zellmembran aus und sind deshalb immunzytochemisch nicht immer einfach nachzuweisen.

18

1

Kapitel 1

Literatur

Funktionelle Anatomie der Zelle

9. 10.

1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

8.

Arends MJ, Wyllie AH (1991) Apoptosis: Mechanisms and roles in pathology. Academic Press, San Diego New York Boston London Sydney Tokyo Toronto Bridger JM, Kill IR, Lichter P (1998) Association of pKi-67 with satellite DNA of the human genome in early G1 cells. Chromosome Res 6: 13–24 Cremer C, Munkel C, Granzow M et al. (1996) Nuclear architecture and the induction of chromosomal aberrations. Mutat Res 366: 97–116 Dalquen P, Baschiera B, Chaffard R et al. (1997) MIB-1 (Ki-67) immunostaining of breast cancer cells in cytologic smears. Acta Cytol 41: 229–237 Derenzini M, Ploton D (1991) Interphase nucleolar organizer regions in cancer cells. Int Rev Exper Pathol 32: 149– 189 Donnellan R, Chetty R (1998) Cyclin D1 and human neoplasia. J Clin Pathol; Mol Pathol 51: 1–7 Ji SL, Min CL, Chang SP et al. (1997) Diagnostic value of p53 protein and flow cytometric DNA analysis in the study of serous effusions. Acta Cytol 41: 1719–1725 Le MN, Hughes RC (1996) Effects of the carbohydratebinding protein galectin-3 on the invasiveness of human breast carcinoma cells. J Cell Physiol 168: 51–58

11. 12. 13.

14.

15.

16.

Levine AJ (1997) p53, the cellular gatekeeper for growth and division. Cell 88: 323–331 Mullick SS, Green LK, Ramzy I et al. (1996) p53 gene product in pleural effusions: Practical use in distinguishing benign from malignant cells. Acta Cytol 40: 855–860 Park M (1991) What is a chromosome? J Pathol 163: 185– 189 Underwood JCE (1990) Pathology of the nucleus. Springer, Berlin Heidelberg New York Verheijen R, Kuijpers HJ, van Driel R et al. (1989) Ki-67 detects a nuclear matrix-associated proliferation-related antigen. II. Localization in mitotic cells and association with chromosomes. J Cell Sci 92: 531–540 Visser AE, Eils R, Jauch A et al. (1998) Spatial distributions of early and late replicating chromatin in interphase chromosome territories. Exp Cell Res 243: 398–407 Zink D, Bornfleth H, Visser A et al. (1999) Organization of early and late repli,cating DNA in human chromosome territories. Exp Cell Res 247: 176–188 Zink D, Cremer T, Saffrich R et al. (1998) Structure and dynamics of human interphase chromosome territories in vivo. Hum Genet 102: 241–251

Kapitel 2

Grundlagen der Tumorbiologie

2

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

20

Tumorprogression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

26

Kennzeichnende Eigenschaften des Tumors . . . . . . .

20

Invasion und Metastasierung . . . . . . . . . . . . . .

29

Onkogenese (Tumorentstehung) . . . . . . . . . . . . .

21

Tumordifferenzierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

29

Exogene Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

21

Morphologische Tumoreinteilung . . . . . . . . . . .

29

Endogene Angriffspunkte der Onkogenese . . . . . .

22

Differenzierung und Malignitätsgrad . . . . . . . . .

29

Folgeentwicklung der Onkogenese (Progression) . . . .

25

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen . . . . . . .

30

Genetische Instabilität . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

30

0

Kapitel 

Einleitung

2

In weitestem Sinne kann jede Gewebsschwellung als Tumor (Geschwulst) bezeichnet werden, so z. B. eine Schwellung, die durch vermehrte Flüssigkeitseinlagerung in das Gewebe entsteht. Das klassische Beispiel hierfür ist eine durch einen Insektenstich verursachte Schwellung. Im engeren Sinne wird der Begriff Tumor für die Neubildung von Gewebe (Neoplasie) verwendet, wobei es sich sowohl um gutartige als auch um bösartige Neubildungen handeln kann. Der Begriff Tumor wird im Folgenden in dieser engeren Bedeutung einer Neubildung verwendet. Wichtig ist zu wissen, dass nicht jeder neoplastische Prozess wie z. B. ein Carcinoma in situ der Cervix uteri unmittelbar als Gewebsschwellung (also Tumor im weiteren Sinne) imponieren muss.

Kennzeichnende Eigenschaften des Tumors Innerhalb des Gesamtorganismus werden Wachstum und Regeneration eines Gewebes normalerweise durch eine Vielfalt von komplexen Regelmechanismen gesteuert und so eine ausgewogene Entwicklung der einzelnen Organsysteme garantiert. Dem Tumor gelingt es, diese Mechanismen zumindest partiell zu durchbrechen und damit autonom zu wachsen, neues Gewebe zu bilden (Neoplasie) und eine Gewebsschwellung (Geschwulst = Tumor) hervorzurufen. Dazu befähigen ihn sechs Eigenschaften, die er sich einzeln oder in Kombination allmählich im Laufe seiner Entwicklung erwirbt: 1. Er produziert eigenständig Wachstumssignale, 2. ist unempfindlich gegenüber wachstumshemmenden Signalen, 3. entzieht sich dem programmierten Zelltod, 4. besitzt eine unbegrenzte Wachstumspotenz, 5. induziert eigenständig seine Gefässversorgung und 6. hat die Fähigkeit, in die Umgebung einzuwachsen und in anderen Organen Tochtergeschwülste (Metastasen) zu bilden. Diese sechs Eigenschaften sind aber nicht in jedem Tumor in gleichem Umfang ausgebildet. Je nach Grad der Wachstumsautonomie sind drei Arten von neoplastischen Veränderungen zu unterscheiden: • Gutartige Tumoren, die gewöhnlich langsam wachsen und sich durch hohe Stabilität ihres Karyotyps, d. h. ihrer chromosomalen DNA auszeichnen. Ihre Ausbreitung beschränkt sich auf den Ort ihrer Entstehung. Oft sind sie gegenüber ihrer Umgebung durch eine Bindegewebskapsel scharf abgegrenzt (Beispiele: Lipome, Adenome der Schilddrüse). • Prämaligne Veränderungen, die ebenfalls auf den Ort ihrer Entstehung beschränkt bleiben, aber eine mittle-

Grundlagen der Tumorbiologie

re Wachstumspotenz und einen instabilen Karyotyp aufweisen und während ihrer Entwicklung zur Wachstumsbeschleunigung (Progression) tendieren (Beispiel: Dysplasie des Portioepithels). • Maligne Tumoren, die fast immer aus prämalignen Veränderungen hervorgehen und fähig sind, in die Umgebung einzuwachsen und zu metastasieren (Beispiele: Karzinome, Lymphome). Sie wachsen meist rascher als gutartige Tumoren und zeichnen sich durch eine ausgeprägte Instabilität ihres Karyotyps aus. Tumoren, die nur die Fähigkeit zur Invasion in die Umgebung besitzen, aber nicht metastasieren, wurden früher als semimaligne bezeichnet; den biologischen Gegebenheiten angemessener ist es, in diesen Fällen von malignen Tumoren niedrigen Malignitätsgrads zu sprechen, da auch diese Tumoren in seltenen Fällen metastasieren können (Beispiele: Karzinoidtumoren der Lunge, Basalzellkarzinome der Haut). Mit welcher Geschwindigkeit sich ein Tumor entwickelt, lässt sich anhand morphologischer Kriterien nur grob schätzen. Die Unterschiede des Wachstumsverhaltens sind z. B. beim Bronchuskarzinom im Einzelfall selbst innerhalb eines Differenzierungstyps (Plattenepithel- oder Adenokarzinom) kaum vorhersagbar. Auch die radiologisch feststellbare Verdoppelungszeit (Zeit, in der sich das Tumorvolumen verdoppelt) und die aus 3H-ThymidinMarkierungs- und Mitoseindex am Gewebe bestimmte Generationszeit der Tumorzellen erlauben nur einen begrenzten Einblick in die Entwicklungsdynamik eines Tumors. Zwischen dem an der Verdoppelungszeit ablesbaren tatsächlichen und dem aus der Generationszeit bestimmten potentiellen Wachstum besteht eine beträchtliche Diskrepanz. Aus radiologischen Beobachtungen ist zu folgern, dass bei einem angenommenen Durchmesser der initialen Tumorzelle von 25 µm und einer Verdoppelungszeit von 100 Tagen ein Tumor – gleichbleibendes Wachstum vorausgesetzt – in 5 Jahren einen Durchmesser von 1 mm, nach 7 Jahren von 20 mm und nach 8 Jahren von 50 mm erreichen würde. Der 50 mm große Tumor wäre mit den zur Verfügung stehenden radiologischen Methoden höchstens die letzten 2–3 Jahre seiner achtjährigen Entwicklungszeit klinisch feststellbar! Aus derselben Tumorzelle würde sich dagegen bei einer Generationszeit von 4 Tagen, wie sie bei Bronchuskarzinomen festgestellt wurde – exponentielles Wachstum vorausgesetzt – schon innerhalb von drei bis vier Monaten ein 30 mm im Durchmesser messender Tumor ent­ wickeln [16]. Die Diskrepanz zwischen den beiden Modellrechnungen ist auf eine Reihe von Faktoren zurückzuführen: • Zellverlustrate: Eine wesentliche Rolle spielen Gene, die die Apoptoserate (s. S. 8) regulieren [30]. Die präkanzeröse Veränderung unterscheidet sich vom invasiven Tumor dadurch, dass sich Proliferation und Apoptose die Waage halten [23].

Onkogenese (Tumorentstehung)

21

• Anzahl der teilungsbereiten Zellen im Tumor: Die beiden Berechnungen setzen voraus, dass alle Tumorzellen ständig teilungsbereit sind. Durchflusszytometrische Bestimmungen der S-Phasen-Fraktion der Tumorzellpopulation und immunzytochemische Untersuchungen mit dem mononukleären Antikörper Ki67 (Mib1), der alle Zellen markiert, die sich nicht in G0Phase befinden, haben aber gezeigt, dass dies nicht der Fall ist. Der Anteil der Ki67-positiven Zellen ist auch bei Karzinomen desselben Differenzierungstyps gro­ ßen Schwankungen unterworfen. • Auto- und parakrine Wachstumsstimulation: Untersuchungen an verschiedenen Tumoren ergaben, dass Tumoren im Laufe ihrer Entwicklung Subklone entwickeln, die in der Lage sind, Wachstumsfaktoren zu produzieren, mit denen sie sich autokrin (aus sich selbst) stimulieren oder parakrin (durch Signale benachbarter Tumorzellen) stimulieren [28]. • Tumor-„Wirt“-Beziehung: Ob sich Tumorzellen überhaupt entwickeln und vermehren können, hängt davon ab, ob sie vom Immunsystem als fremd erkannt werden. Je heterogener eine Tumorzellpopulation ist, desto größer ist jedoch die Wahrscheinlichkeit, dass sie Zellen enthält, die vom Immunsystem nicht als fremd erkannt und deshalb nicht durch natürliche Killerzellen des lymphatischen Systems oder durch Makrophagen eliminiert werden [32]. Umgekehrt kann ein Tumor infolge einer Störung der Immunabwehr des Wirts ungebremst wachsen und bei Erholung des Immunsystems auch wieder abnehmen. Die seltenen Spontanremissionen von Tumoren mögen darin zum Teil eine Erklärung finden.

Zytologie. Der Anteil teilungsbereiter Zellen lässt sich am besten immunzytochemisch mit dem Antikörper MIB1 (Ki67) oder durch Bestimmung der S-Phasen-Fraktion im DNA-Histogramm ermitteln (s. S. 42, 63 und 634).

Onkogenese (Tumorentstehung) Die Umwandlung einer normalen Körperzelle in eine autonom wachsende Tumorzelle resultiert aus einem komplexen Zusammenspiel endogener und exogener Faktoren. Die exogenen Faktoren, traditionell als Kanzerogene bezeichnet, sind in der Lage, den genetischen Apparat zu stören und über das natürliche Maß hinaus zu destabilisieren und zu modifizieren. Die Kanzerisierung kann dabei durch „genetische“ und/oder „epigenetische“ Störungen erfolgen. Als genetisch werden Veränderungen der DNA-Sequenz (Punktmutationen, Deletionen, Translokationen, Amplifikationen) bezeichnet, als epigenetisch Vorgänge, die Genexpression, Transkription und andere Vorgänge den Genomstoffwechsels beeinflussen, ohne direkt die Nukleotide im DNA-Strang zu verändern.

Exogene Faktoren Die wichtigsten Kanzerogene sind chemische Substanzen, ionisierende Strahlen, Ultraviolettstrahlen und Viren (Tabelle 2.1). Die Mechanismen, mittels derer Kanzero-

Tabelle 2.1  Durch einige kanzerogen wirkende Mutagene hervorgerufene Mutationen [22] und daraus resultierende Tumoren. A: Adenin, C: Cytosin, G: Guanin, T: Thymidin Mutagenes/onkogenes Agens

Mutation

Tumor

G → T/G → C

Bronchus-, Urothel- und andere Karzinome

Chemische Substanzen Benzpyren (Zigarettenrauch) Nitrosamin Akridinfarbstoffe Aflatoxin (aus Schimmelpilzen) Vinylchlorid

G→T A → T/T → A

Urothelkarzinome, hepatozelluläres Karzinom Hämangioendotheliosarkom

Mineralien Asbest

Bronchuskarzinom, Mesotheliom

Strahlen UV-Licht Röntgenstrahlen

Hauttumoren: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, malignes Melanom, Leukämie, Karzinome

Viren Human papilloma virus (HPV) Hepatitis-B-Virus (HBV) Epstein-Barr-Virus (EBV) Human T-cell leukemia virus (HTLV)

C→T

Dysplasien und Karzinome der Portio Hepatozelluläres Karzinom Burkitt- und andere Lymphome Lymphome der T-Zell-Reihe

22

2

Kapitel 2

Grundlagen der Tumorbiologie

a

b

c

d Abb. 2.1  Typen der genetischen Störung. a Punktmutation = Einbau einer falschen Purinbase in ein Gen; b Amplifikation = Einbau zusätzlicher DNA-Sequenzen mit Genfunktion in den DNA-Strang; c Deletion = Verlust eines Gens oder Chromosomenabschnitts; d Translokation = Umlagerung einer DNA-Sequenz von einem Chromosom (grünes Zentromer) auf ein anderes (rotes Zentromer)

gene den DNA-Strang schädigen, sind komplex. Manche chemischen Kanzerogene wie zyklische Kohlenwasserstoffe bewirken ganz bestimmte Punktmutationen, indem sie den Einbau eines bestimmten falschen Nukleotids (z. B. Thymidin statt Guanidin) in den DNA-Strang begünstigen (Abb. 2.1a) [30]. Für eine relativ nukleotidspezifische Wirkung spricht die Beobachtung, dass bestimmte Karzinomtypen mit bestimmten Risikofaktoren korreliert sind. So werden kleinzellige Karzinome hauptsächlich bei Rauchern beobachtet, während Nichtraucher, sofern sie überhaupt an einem Bronchuskarzinom erkranken, weit eher ein Adenokarzinom entwickeln [15]. Die kanzerogene Wirkung onkogener Viren beruht auf ihrer Fähigkeit, bestimmte DNA- oder RNA-Sequenzen, die für die Proliferationssteuerung der Zelle von Bedeutung sind, zu amplifizieren (Abb. 2.1b). Dadurch wurden die Protoontogene (s. unten) überhaupt erst entdeckt, von denen man inzwischen weiß, dass sie nicht nur durch Viren, sondern auch durch andere Mutagene zu Onkogenen transformiert werden. Auch Sauerstoffradikale bewirken DNA-Mutationen. Die Radikale können unmittelbar durch das Kanzerogen, besonders durch ionisierende Strahlen oder mittelbar

Abb. 2.2  Kanzerogenese am Modell von Bronchialkarzinom und Mesotheliom. Aus dem Zigarettenrauch stammende und unter dem Einfluss von Teerprodukten und Asbest aus aktivierten Entzündungszellen freigesetzte Sauerstoffradikale verursachen epigenetische Störungen und Genmutationen

über eine Stimulation der neutrophilen Granulozyten generiert werden (Abb. 2.2) [20]. Indem hohe Kanzerogendosen durch einen zusätzlichen toxischen Effekt die Regenerationsvorgänge im Gewebe beschleunigen, steigern sie über die aus den Entzündungszellen freigesetzten Sauerstoffradikalen über ihren unmittelbaren mutagenen Effekt hinaus ihre karzinogene Wirkung. Umgekehrt kann allerdings auch die toxische Wirkung mancher Kanzerogene das Wachstum der nichtneoplastischen Zellen hemmen, so dass die durch ihre mutagene Wirkung hervorgerufenen Mutanten einen Wachstumsvorteil erhalten.

Endogene Angriffspunkte der Onkogenese Genetische Störungen (Mutation). Ein Neoplasma lässt sich als genetische Erkrankung definieren. Der entscheidende endogene Faktor, der die Tumorentstehung begünstigt, ist die Instabilität des genetischen Apparates, d. h. die Neigung des DNA-Stranges zu spontanen oder durch äußere Einflüsse induzierten Veränderungen. Die Möglichkeit von onkogenen Genmutationen ist die Kehrseite einer natürlichen genetischen Instabilität, ohne die eine Evolution der verschiedenen Tier- und Pflanzenarten auf der Erde nicht möglich gewesen wäre. Die DNA-Sequenz kann gestört sein aufgrund hereditärer und/oder somatischer Mutationen. Neben den bereits er-

Onkogenese (Tumorentstehung)

wähnten Punktmutationen durch Einbau einzelner fehlerhafter Nukleotide in den DNA-Strang und Genamplifikationen durch mehrfachen Einbau einer Gensequenz sind weiter Deletionen von Teilen des DNA-Stranges oder eines Chromosoms und Translokation ganzer Abschnitte des DNA-Stranges von einem Chromosom auf ein anderes zu unterscheiden (s. Abb. 2.1 und Abb. 2.3). Auswirkungen der Translokationen sind entweder die Bildung eines Gens mit veränderten Aktivitätseigenschaften oder eine veränderte Genregulation durch Umlagerung eines Wildtypgens in den Bereich eines gewebsspezifisch aktivierten Promoters (Beispiel: Burkitt-Lymphom). Dass die Instabilität des Genoms für die Tumorentstehung eine Rolle spielt, zeigt sich unter anderem bei bestimmten angeborenen Erkrankungen mit einer über das natürliche Maß hinaus gehenden Häufung genetischer Störungen (Xeroderma pigmentosum, Werner-Syndrom). Patienten, die an einer derartigen Erbkrankheit leiden, entwickeln häufiger Tumoren als genetisch unbelastete Menschen. Für die Tumorentstehung sind im Wesentlichen Störungen der DNA-Sequenz (Mutationen)

a

b

c

d

e

f

g

h

Abb. 2.3  Numerische Genomveränderungen, wie sie sich mit FISH darstellen (grün: Genprobe, rot: Zentromerprobe) a Normalbefund (diploid); b Polysomie (tetraploid); c Gendeletion (hetero­ zygot); d Gendeletion (homozygot); e Genzugewinn; f Anisosomie und Genzugewinn; g intrachromosomale Genamplifikation; h extrachromosomale Gen­amplifikation

23

im Bereich von drei das Proliferationsverhalten der Zelle steuernden Gengruppen entscheidend: 1. Suppressorgene: Sie kodieren tumorhemmende Proteine, die potentiell maligne Zellen eliminieren und in Apoptose überführen („gatekeeper“) oder die Akkumulation onkogen wirksamer Mutationen der DNA verhindern („caretaker“). Tumorsuppressorgene sind stets rezessiv, d. h. erst die Schädigung beider Allele wirkt stark tumorfördernd. 2. Onkogene sind tumorbegünstigende Gene. Sie sind stets dominant, d. h. die Überexpression eines Allels wirkt bereits onkogen. Folge der Onkogenüberexpression ist beispielsweise die Produktion von Wachstumsfaktoren oder Wachstumsfaktor-ähnlichen Molekülen. Beispiele solcher Faktoren sind Peptidhormone wie EGF („epidermal growth factor“), TGF-α („transforming growth factor alpha“) und IGF-2 („insuline-like growth factor“). Sie aktivieren proliferationsrelevante Rezeptoren und fördern die Produktion von Steuerproteinen, die die Empfindlichkeit gegenüber Trans­ kriptionsfaktoren erhöhen oder die Zellen aus der G0Phase in den Zellzyklus eintreten lassen [2, 4, 27, 30]. 3. Reparaturgene: Sie kodieren Proteine, die Zellen mit Genomschäden erkennen, deren weitere Proliferation verhindern und sie der Apoptose zuführen. Auch Tumorsuppressorgene fungieren teilweise als Reparaturgene, indem sie Proteine kodieren, die bei der Zellteilung entstandene Fehler der Replikation des genetischen Materials beseitigen. Diese drei Gengruppen bilden ein integrales Funktionsnetz, das gleichzeitig verschiedene Stoffwechselvorgänge kontrolliert, so dass die Funktion des einzelnen Gens oft schwer zu entschlüsseln ist. Sie sind wesentlich für die Stabilität des Genoms auf Nukleotidebene verantwortlich. Außerdem überlagern sich nicht selten hereditäre DNA-Konstellationen und durch außergenomische Einflüsse erworbene Genmutationen: • Keimbahnstörungen: Hierunter sind Fehler einer DNA-Sequenz zu verstehen, die im Unterschied zu den während des Lebens erworbenen somatischen Mutationen von einer Generation zur nächsten vererbt werden. Modellbeispiel ist das Retinoblastom, das sich häufig auf dem Boden eines angeborenen Defekts des Rb-Suppressorgens (Deletion 13q14) entwickelt. Das Gen steuert die Differenzierung embryonaler Retinoblasten zu postmitotischen retinalen Photorezeptorzellen und Neuronen. Liegt eine homozygote hereditäre Keimbahnmutation vor, wird also das mutierte Gen von beiden Eltern auf das Kind übertragen, erkrankt das Kind schon bald nach der Geburt. Bei Individuen, die nur ein mutiertes Rb-Gen besitzen, ent­ wickelt sich erst ein Tumor, falls eine somatische Mutation des ursprünglich unveränderten zweiten Gens hinzukommt. Der Tumor entwickelt sich daher, wenn überhaupt, erst später. Die im Erwachsenenalter auf-

24

2

Kapitel 2

tretenden sporadischen Retinoblastome sind Folge somatischer Mutationen durch erworbene Inaktivierungen beider Rb-Gene. • Erworbene (somatische) Mutationen: Die Replikation der DNA während der Zellteilung ist ein hoch komplexer Vorgang. Trotzdem sind Genmutationen infolge Fehlkopien der DNA extrem selten. Sie nehmen zu, wenn die Zellteilung durch äußere Einflüsse, d. h. durch die mutagene Wirkung von Kanzerogenen gestört wird. Für die Vulnerabilität der Mitosephase spricht, dass niedrig differenzierte multizelluläre Organismen (z. B. Fliegen), bei denen die meisten Zellen nach Abschluss der Ontogenese in G0-Phase übergehen, nicht an Tumoren erkranken, sondern nur höher entwickelte Organismen, bei denen sich auch nach Abschluss der Ontogenese im Rahmen der Regeneration noch viele Zellen weiter teilen. Die beiden erwähnten hereditären Erkrankungen, das Xeroderma pigmentosum und das Werner-Syndrom wie das Retinoblastom von Patienten mit nur einem angeboren mutierten Gen sind Beispiele für das Zusammenwirken von Keimbahnstörungen und somatischen Mutationen. • Selten reicht eine singuläre Mutation („one hit“) zur Entstehung eines Tumors aus [18]. Ebenfalls selten ist die „Two-hit-Kanzerisierung“; Modellbeispiele hierfür sind das Retinoblastom und ein Teil der Wilms-Tumoren. In der weit überwiegenden Mehrzahl der Neoplasien sind jedoch mehrere Hits notwendig, ehe sich ein klinisch manifester Tumor entwickelt. Selbst das Vorhandensein eines „Mutator“-Phänotyps mit einer erhöhten Anzahl von Mutationen wie bei den genannten Erbkrankheiten reicht meist nicht für die Tumor­ entstehung aus. Spürbar ändert sich das Wachstumsverhalten eines Gewebes erst, wenn mehrere die Proliferation kontrollierende Gene mutieren. Die Onkogenese erfolgt also schrittweise, begünstigt durch den Einfluss von Karzinogenen, gelegentlich in Kombination mit einer hereditären Keimbahnstörung. Bei der Mehrzahl der Tumoren machen sich die ersten Mutationen in der Vorläuferzelle kaum bemerkbar. Erst aus deren Nachkommen entwickelt sich nach mehreren

Grundlagen der Tumorbiologie

sekundären genetischen und epigenetischen Mutatio­ nen (Hits) über viele Zellgenerationen hinweg die maligne Tumorzellpopulation. Ehe ein maligner Tumor manifest wird, können je nach Art und Ausmaß der initiierenden genomischen Störung 10, 20 oder mehr Jahre vergehen. Epigenetische Störungen. Epigenetische Störungen sind im Unterschied zu den genetischen potentiell reversibel. Unter den verschiedenen heute bekannten epigenetischen Störungen, stehen abnorme DNA-Methylierung und pathologische RNA-Interferenz an erster Stelle (Tabelle 2.2). • Störungen der DNA-Methylierung: Ein Teil der DNA ist physiologischerweise methyliert. Die Methylierung von regulatorischen Sequenzen moduliert unter anderem die Genexpression (Abb. 2.4). Besonders die CpG-Inseln (Cytosin-Phosphatidyl-Guanin-Dinukleotide), die sich in der Umgebung etwa der Hälfte aller Gene finden, sind als Promoter für die An- und Abschaltung der Gene wichtig. Cytosin ist chemisch labil; durch oxydative Desaminierung wird es zu Thymin, durch Methylierung zu Uracil. Die Methylierung des Promoteren von Tumorsuppressor- und DNA-Reparaturgenen führt zur Abschaltung („silencing“) der betroffenen Gene und trägt dadurch wesentlich zur Kanzerogenese bei. Methylierungsstörungen werden ausgelöst durch Chemikalien, Viren, Entzündungen, Alterung der Zelle und Folsäuremangel (Mangel an Vitaminen B6 und B12) infolge Mangelernährung im Alter oder Resorptionsstörungen, z. B. bei chronischer atrophischer Gastritis. Auch Gendefekte können zu Störungen des Monokarbonstoffwechsels und zu einer De-novo-Methylierung führen und dadurch die Karzinogenese beschleunigen [5, 6, 14, 33, 34]. Einige Untersuchungsbefunde sprechen dafür, dass auch Hypomethylierung, also der Verlust von Methylgruppen, zur Aktivierung von Onkogenen wie cMYC und H-RAS führt. Hypomethylierung scheint außerdem über eine Aktivierung latenter Retrotransposons (s. unten) zur tumortypischen chromosomalen Instabilität beizutragen.

Tabelle 2.2  Beispiele von Hypermethylierungen im Bereich verschiedener Gene bei malignen Tumoren Gen

Auswirkung auf

Tumortyp

Rb

Zellzykluskontrolle

Retinoblastom

MLH1

Mutationsrate

Karzinome von Kolon, Ovar und Endometrium

BRCA1

Genomische Instabilität

Mammakarzinom

E-CAD

Zellmotilität

Karzinome von Mamma, Lunge und Magen

P16

Zellzykluskontrolle

Viele Tumortypen

VHL

Proteindegradation

Nierenzellkarzinom

GSTP1

Oxydative DNA-Schäden

Prostatakarzinom

Folgeentwicklung der Onkogenese (Progression)

25

lekularbiologisch identifiziert werden, die eine prognostische oder sogar prädiktive Bedeutung haben wie z. B die Amplifikation von Her-2/neu- und EGFR-Gen. a

Folgeentwicklung der Onkogenese (Progression) b

Abb. 2.4  Methylierung der Promoterregion. Die polymerasegesteuerte Transkription von DNA- zu RNA-Sequenzen wird durch Methylierung von Cytosin innerhalb der DNA-Sequenz verhindert

Die DNA-Methylierung kann weiterhin ebenso wie Störungen von Phosphorylierung, und Azetylierung über eine Histonmodifikation zur Strukturveränderung des Chromatins führen und so die Genexpression beeinflussen, wie umgekehrt eine primäre Histonveränderung den Prozess der DNA-Methylierung einleiten kann [7]. • RNA-Interferenz (RNAi): Sie ist ebenfalls ein natürlicher Mechanismus zur Abschaltung von Genen auf trans­ kriptionaler und posttranskriptionaler Ebene. Beispielsweise ist die RNAi für die Infektabwehr von Bedeutung. Dabei unterdrücken sequenzspezifische siRNA („small interfering RNA“) und miRNA („microRNA“) die Expression bestimmter Gene. Störungen der RNAi können zur Onkogenese beitragen, indem sie in eine Unterdrückung der Expression eines Gens münden [7]. Synthetisch hergestellte siRNA werden insbesondere in der Forschung eingesetzt, um gezielt Genfunktionen zu unterdrücken. Es besteht die Hoffnung, RNA-interferenzbasierte Medikamente zur Krebstherapie einzusetzen, z. B. um die Überexpression des HER2- und EGFRGens (beides Onkogene) zu unterdrücken [8, 11, 29]. Zytologie. Eine ganze Reihe von Tumoren weist charakteristische, diagnostisch wichtige Translokationen auf, die sich mit molekularbiologischen Methoden darstellen lassen. Das klassische Beispiel ist die reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22 bei der chronischen myeloischen Leukämie, die zur Bildung des mikroskopisch nachweisbaren Philadelphia-Chromosoms und zur Aktivierung des für die Thyrosin-Kinase-Produktion verantwortlichen ABL-Onkogens führt. Zugleich ist diese Translokation das klassische Beispiel für eine One-hit-Kanzerisierung, was die medikamentöse Unterdrückung der Thyrosin-Kinase-Aktivität mit Gleevec und damit die Entwicklung der CML stoppt. Weitere diagnostisch wichtige Translokationen siehe Tabelle 24.8, S. 519 und Tabelle 27.6, S. 596. Ebenfalls am Zellausstrich können bestimmte (epi-)genetische Veränderungen mo-

Genetische Instabilität In einem fortgeschrittenen Stadium der Onkogenese weisen die meisten Karzinomzellen infolge genetischer und epigenetischer Störungen eine Vielzahl von Veränderungen auf, die das Genom über das natürliche Maß hinaus destabilisieren. Die genetische Instabilität ist nicht nur ein Motor der Onkogenese, sondern ein Faktor, der wesentlich zur Tumorprogression (= Steigerung des aggressiven Verhaltens) beiträgt [24]. Sie erstreckt sich allmählich zunehmend auf allen Ebenen des Genoms. Hervorzuheben sind folgende Phänomene: • Mikrosatelliteninstabilität: Mikrosatelliten sind kurze, repetitive, nichtkodierende DNA-Sequenzen mit gleicher Nukleotidabfolge. Bei familiären Kolonkarzinomen wurde beobachtet, dass sie häufig mit Mutationen der Reparaturgene hMSH2 auf Chromosom 2 oder hMLH1 auf Chromosom 3 verknüpft sind [19, 25]. Viele Tumoren weisen am Ende ihrer Entwicklung hunderte oder gar tausende von Veränderungen der DNA-Sequenz auf [1]. Ist der Karyotyp der transformierten Zellen derart destabilisiert, kommt es selbst ohne weitere Einwirkung eines Kanzerogens zu sekundären Mutationen, die die gleichen Gene betreffen wie die karzinogeninduzierten und nicht von diesen zu unterscheiden sind. Diese sekundären Mutationen sind Folge der Proliferationsbeschleunigung, die in der Mitosephase zu einer Steigerung der „Druckfehlerrate“ bei der Chromosomenverdoppelung führt. Die DNADruckfehler können wegen defekter Reparaturgene weder repariert noch eliminiert werden, z. B. weil kein funktionstüchtiges Protein p53 zur Verfügung steht. Es resultieren neue Punktmutationen, Deletionen, Translokalisationen und Amplifikationen von Genen. Zusätzlich führt die Wachstumsbeschleunigung zu einer Zunahme der epigenetischen Störungen. • Chromosomale Instabilität: Die Chromosomen bleiben von den schweren sich über das gesamte Genom ausbreitenden Veränderungen nicht verschont. Zur Entwicklung der chromosomalen Instabilität tragen unterschiedliche pathogenetische Mechanismen bei. Inter- und intrachromosomale Rekombinationen resultieren aus Störungen der Mitosespindel (s. S. 7), die zu inäqualen und endomitotischen Kernteilungen führen. Ausdruck der Kernteilungsstörungen sind atypische Mitosen mit Ausbildung von Triastern, Riesenkernen und Tumorriesenzellen (Abb. 2.5).

26

Kapitel 2

Grundlagen der Tumorbiologie

2

a Abb.€2.5╇ Atypische Mitose einer Tumorzelle in Anaphase mit Ausbildung eines Triasters (525×)

Eine besondere Rolle spielen Veränderungen der Telomere. Das Ende eines jeden Chromosoms bilden komplexe Ribonukleoproteine. Diese Telomere bestehen aus sich wiederholenden Sequenzen des guaninreichen Hexanukleotids TTAGGG, die sich über eine Länge von bis zu 15.000 Basen des DNA-Strangs erstrecken und an eine Anzahl unterschiedlicher Proteine gebunden sind. Wahrscheinlich sollen sie verhindern, dass benachbarte Chromosomen in der mitotischen Segregationsphase an ihren Enden auseinander brechen und fusionieren. Normalerweise gehen bei jeder Zellteilung 50 bis 200 Basenpaare verloren, was wesentlich zum Alterungsprozess der Zellen beiträgt. Diese Erosion der Telomere wird durch toxische Noxen und oxydativen Stress verstärkt. Dem wirkt die Telomerase entgegen. Das Enzym ist für das Überleben der Spezies unerlässlich. Während Telomerase in den meisten differenzierten somatischen Zellen inaktiv ist, stabilisiert sie in embryonalen Zellen und Keimzellen durch Verlängerung der Telomere die Chromosomen und verhindert die Alterung dieser Zellen. Wie experimentell nachgewiesen, können auch Tumorzellen immortalisiert werden, indem Telomerase durch Mutation von Onkogenen und Funktionsstörungen von p53 und p16 aktiviert wird. Tatsächlich exprimieren die Zellen von ca. 90% aller malignen Tumoren Telomerase [13, 17, 31]. Die Tumorzellpopulation wird durch die chromosomalen Veränderungen immer polymorpher. Der gesamte Karyotyp verändert sich.

Tumorprogression Zum Verständnis des Ursprungs eines Tumors wurden verschiedene Modelle entwickelt. Am Anfang der Entwicklung steht mindestens eine teilungsfähige Zelle, nach einer anderen Vorstellung gehören dazu mehrere in ihrem Wachstumsverhalten veränderte Zellen (Abb.€2.6).

b

c Abb.€2.6╇ Modelle der Tumorentwicklung. a Alle Zellen einer Tumorzellpopulation stammen von einer Vorläuferzelle (Stammzelle) ab und tragen daher ein bestimmtes Merkmal, was aber eine epigenetisch entstandene Polyklonalität hinsichtlich anderer Zellmerkmale nicht ausschließt (Beispiel: Plasmozytom, s.€S.. 499); b das Kanzerogen schädigt mehrere Zellen eines Epithels („Feldläsion“), der Tumor entwickelt sich bei Kollision von Zellpopulationen, die aus verschiedenen mutierten Vorläuferzellen hervorgegangen sind und sich gegenseitig parakrine Wachstumsstimulation beeinflussen [21] (bisher nicht eindeutig bewiesen); c Das derzeit am meisten Â�favorisierte Modell der Onkogenese: Tumor entwickelt sich aus Â�einer Stammzelle; erst die Epigenese führt zu zunehmender PolyÂ� klonalität der Tumorzellpopulation (vgl. Abb. 2.10 und 2.11)

Folgeentwicklung der Onkogenese (Progression)

27 Abb. 2.7  Stammzellkonzept. Aus der Ver­ einigung der haploiden männlichen und weiblichen Keimzelle entsteht die omnipotente zur Selbstreproduktion fähige diploide embryo­ nale Stammzelle; aus dieser entstehen die Keimbahnstammzellen und die multipotenten adulten Stammzellen; aus Letzteren wiederum gehen die oligopotenten adulten Stammzellen und nach weiteren Mitosen die determinierten Stammzellen hervor. Diese sind das Reservoir („Reservezellen“) bestimmter, sich lebenslang erneuernder, terminal differenzierter Gewebe. Hauptsächlich aus adulten Stammzellen entwickeln sich Stammzellen maligner Tumoren

Diese Voraussetzung erfüllen die in allen Geweben vorkommenden adulten Stammzellen, die sich über Zwischenstufen aus embryonalen Stammzellen herleiten (Abb. 2.7). Sie sind multipotent oder oligopotent und bereits stärker auf die Entwicklung organspezifisch differenzierten Zellen festgelegt. Zu Tumorstammzellen werden sie von den wenigen hereditären Tumoren abgesehen (Retinoblastom, s. oben) unter dem Einfluss der oben besprochenen genotoxischen Noxen. Der Weg vom ersten „Hit“ bis zum voll entwickelten malignen Tumor führt über zunächst sich noch gutartig verhaltende, teilweise sogar reversible Veränderungen, Präneoplasien (Dysplasie und Carcinoma in situ) bis hin zum aggressiv und invasiv wachsenden und schließlich metastasierenden malignen Tumor (Abb. 2.8). Ihre scheinbar unerschöpfliche Teilungsfähigkeit erlangen die am Anfang dieses Prozesses stehenden Tumorstammzellen nach neueren noch weitgehend hypothetischen Vorstellungen, wenn die Telomere der Chromosomen so weit abgeschmolzen sind, dass eine geordnete Mitose nicht mehr möglich ist (Abb. 2.9 und 2.10 ). Die der Mitose vorausgehenden Vorgänge kommen nach Abschluss der S-Phase zum Stillstand. Es entsteht eine tetraploide Zelle, die sich nur noch amitotisch, d. h. durch Abschnürung eines Teils des Zellkerns ohne Ausbildung einer Kernspindel teilen kann. Bei dieser amitotischen Kernteilung entstehen aneuploide, meist peridiploide Zellen mit numerischer Chromosomenaberration, die wieder in die Mitosephase eintreten können. Diese eigentlichen Tumorstammzellen sind, wie oben dargestellt, in der Lage, Telomerase zu produzieren und wieder Telomere aufzubauen. Aber auch in den Tumorzellen schreitet die Erosion der Telomere bei jeder Mitose voran und führt schließlich in die „mitotische Katastrophe“, aus der die Zelle möglicherweise durch eine weitere Neosis her-

Abb. 2.8  Mehrschrittkanzerogenese am Beispiel des Kolonkarzinoms nach Fearon u. Vogelstein [9]. DCC-Gen (deleted in colorectal cancer), DPC4 (Deleted in pancreatic carcinoma, locus 4), JV181 (Smad2). Andere Abkürzungen siehe Text

ausfindet [26]. Dies begünstigt die Fusion und Rekombination von Chromosomen und trägt damit wesentlich zur Steigerung der chromosomalen Instabilität bei. Die geschädigten Zellen entwickeln auf diese Weise mehr und mehr Eigenschaften, durch die sie sich funk­ tionell und phänotypisch immer weiter von den Zellen des Ausgangsgewebes entfernen. Die Polymorphie der Tumorzellen nimmt zu. Sie ist Ausdruck der allmählich entstandenen Polyklonalität der Tumorzellpopulation. Die polyklonale Tumorzellpopulation entwickelt sich erst allmählich aus einer wahrscheinlich anfangs monoklonalen Zellpopulation. Wichtigstes Argument für die Abstammung aller Tumorzellen von einer gemeinsamen Vorläuferzelle ist das Vorliegen identischer genomischer Verän-

28

2

Kapitel 2

a

Grundlagen der Tumorbiologie

b

Abb. 2.9  Entwicklung von Tumorstammzellen. a Mit jeder Mi­ tose einer adulten Stammzelle verkürzen sich die Telomere (rot) der Chromosomen; sind die Telomere abgeschmolzen, ist eine mitotische Zellteilung nicht mehr möglich: Die gealterte Zelle geht in Apoptose (dunkelrot) oder wird nach Abschluss der S-Phase zur tetraploiden Zelle (TPZ), die sich nur noch amitotisch durch Ausknospen des Zellkerns bei erhaltener Kernhülle teilen und dadurch zur Neosis-Mutterzelle (NMZ) werden kann. b Entgeht die NMZ infolge epigenetischer oder genetischer Störung dem programmierten Zelltod (z. B. infolge Mutation des die Apoptose einleitenden p53-Gens), so gewinnt sie bei dieser quasi meiotischen Teilung unter Wiederherstellung der Telomeraseaktivität ihre Fähigkeit zur Mitose zurück, jedoch zum Preis einer inäqualen Teilung, die zu peridiploiden (aneuploiden) Tochterzellen führt

Abb. 2.10  Entwicklung einer heterogenen Tumorzellpupulation durch Neosis (nach [26]). Der in Abb. 2.6 dargestellte Vorgang wiederholt sich auch im Tumor mehrfach. In das Endstadium der Seneszenz angelangte Zellen (weiß) befinden sich in der mitotischen Krise. Aus ihnen werden die Neosis-Mutterzellen, die nach wiedergewonnener Telomeraseaktivität (hellgelb) Eigenschaften von Tumorstammzellen (TSZ) besitzen. Aus ihnen gehen wiederum seneszente Zellen (in zunehmenden Rottönen) hervor. Mit jeder Neosis nimmt die genetische Instabilität der Tumorzellpopulation weiter zu, und aus zunächst peridiploiden Zellen entstehen auch ohne äußere genotoxische Einflüsse immer höhergradig aneuploide und polymorphe Zellen. ESZ embryonale Stammzellen, DSZ determinierte Stammzellen, TPZ tetraploide Zelle, NMZ Neosis-Mutterzelle, RZ reife Zellen, AZ apoptotische Zellen

Abb. 2.11  Klonale Entwicklung des Nieren­ zellkarzinoms; siehe auch Text (nach [3])

derungen in allen Zellen eines Tumors (Abb. 2.11). Ein besonders gutes Beispiel ist das identische Rearrangement der Immunglobulingene der Zellen eines Lymphoms. Zytologie. Die chromosomale Instabilität führt zu den mikroskopisch fassbaren Kernveränderungen, die das wichtigste zytologische Kriterium der malignen Transformation einer Zelle darstellen. Die Kernveränderungen

korrelieren mit der im DNA-Histogramm nachweisbaren Aneuploidie. Die Variabilität und Heterogenität der Genstörungen können das zytologische Erscheinungsbild eines Tumors über einen gewissen Zeitraum hinweg tiefgreifend verändern. Wegen der schier unendlichen Kombinationsmöglichkeiten genetischer Störungen gewinnt jeder Tumor sein individuelles Gesicht.

Tumordifferenzierung

Invasion und Metastasierung Mutationen einer Vielzahl von Genen, die die Expression der dazu notwendigen Proteine, Proteasen und Adhäsionsmoleküle steuern, ermöglicht es den Tumorzellen, invasiv zu wachsen, die Neoangiogenese anzuregen und zu metastasieren. Zytologie. Der immunzytochemische Nachweis derartiger Zellprodukte und der molekularbiologische Nachweis der Genveränderungen wurde bislang nur vereinzelt zur Bestimmung der Prognose eines Tumors genutzt [10].

29 Tabelle 2.3  Allgemeine Tumoreinteilung Epitheliale ­Tumoren

Gutartige: Adenome, Papillome Bösartige: Karzinome

Mesenchymale (Weichteil-) Tumoren

Gutartige: Lipome, Leiomyome, Chondrome Bösartige: Sarkome, maligne Lymphome

Neuroektodermale Tumoren

Gutartige: Hautnävi Bösartige: Hirntumoren, Melanome

Gemischdifferenzierte Tumoren

Gutartige: Fibroadenome, Hamartome Bösartige: Karzinosarkome

Tumordifferenzierung Die meisten Untersucher nehmen heute an, dass die ­tumorassoziierten Genomveränderungen nicht nur das Wachstumsverhalten, sondern auch die Zelldifferenzierung beeinflussen, wobei allerdings die Wachstumsbeschleunigung allein schon die Verwirklichung des Differenzierungsprogramms einer Zelle behindert. In rasch wachsenden Tumoren bleibt den Tumorzellen nicht genügend Zeit, sich auszudifferenzieren. Dennoch sind viele Tumoren ähnlich differenziert und zeigen lichtmikroskopisch, elektronenmikroskopisch sowie immunzytochemisch ein ähnliches Erscheinungsbild und ähnliche Zellorganellen wie ihr Ursprungsgewebe: In der Mundschleimhaut, im Ösophagus und an der Portio uteri, deren Schleimhäute von Plattenepithel bedeckt sind, entstehen Plattenepithelkarzinome, im drüsigen Epithel der intestinalen Schleimhäute Adenokarzinome. Das respiratorische Epithel, das unterschiedliche Differenzierungen aufweist, ist Ausgangspunkt von neuroendokrinen, plattenepithelialen und adenomatösen Karzinomen.

Morphologische Tumoreinteilung Da die Differenzierung vieler Tumoren Rückschlüsse auf ihren Ausgangspunkt zulässt, scheint es gerechtfertigt, die Tumoren nach histogenetischen Gesichtspunkten einzuteilen. Eine moderne Tumoreinteilung muss aber für Ergänzungen offen sein, wenn sich mit immunzytochemischen und molekularbiologischen Methoden feinere und vielleicht sogar prognostisch wichtige Differenzierungsunterschiede herauskristallisieren. Entsprechend den Hauptdifferenzierungsrichtungen sind im Wesentlichen epitheliale, mesenchymale, neuroekdermale und gemischt differenzierte Tumoren zu unterscheiden (Tabelle 2.3). Feinere Einteilungen finden sich in den Organkapiteln des speziellen Teils.

Bedeutung für die Zytologie. Die morphologische Ähnlichkeit zum Ursprungsgewebe geht oft einer Ähnlichkeit im Genexpressionsmuster parallel. Dementsprechend gibt es immunzytochemische Hilfsmittel, die die Zuordnung von Tumoren zu ihrem Ursprungsgewebe zulassen. Ein Beispiel ist PSA (prostataspezifisches Antigen), das ein zuverlässiger Marker für Prostatakarzinome darstellt. Andere ursprünglich als gewebsspezifisch deklarierte Marker deuten weniger zuverlässig auf ein bestimmtes Ausgangsgewebe eines Tumors hin. So wird Cdx2 zwar von fast allen Kolonkarzinomen, gelegentlich aber auch von Magen-, Gallenwegs- und Pankreaskarzinomen exprimiert. TTF1 („thyroid transcription factor“) wird zwar von vielen Schilddrüsenkarzinomen und Adenokarzinomen der Lunge exprimiert, aber auch von allen kleinzelligen Karzinomen unabhängig von ihrem Ausgangsgewebe.

Differenzierung und Malignitätsgrad Die Höhe der Differenzierung korreliert im Allgemeinen mit dem Malignitätsgrad. Je „unreifer“ eine Tumorzelle ist und je stärker sie sich damit dem blastären oder embryonalen Zustand annähert, desto leichter überwindet sie die ihr durch den „Wirtsorganismus“ gesetzten Ausbreitungsschranken. Umgekehrt gilt für viele Tumoren: Je geringer der Anteil niedrig differenzierter Tumorzellen, desto besser sind die Überlebenschancen des Patienten [12]. Die Ausnahme von dieser Regel betreffen einige entdifferenzierte Tumoren, die heute einer erfolgreichen Chemotherapie zugänglich sind. Die Differenzierungsparameter wechseln von Tumor zu Tumor. Bei Plattenepithelkarzinomen lässt sich die Höhe der Differenzierung am Anteil verhornter Zellen, bei Adenokarzinomen am Anteil tubulär gebauten Tumorgewebes ablesen. Darauf beruht eines der ältesten

30

2

Kapitel 2

Grading-Systeme, wonach die Tumoren in vier Gruppen (25%, 50%, >50% oder 100% des Tumors unvollständig differenziert) eingeteilt werden [12].

Grundlagen der Tumorbiologie

Literatur 1.

Zusammenfassung und Schlussfolgerungen Ein Tumor im Sinne eines neoplastischen Prozesses ist eine in erster Linie durch autonomes Wachstum gekennzeichnete genetische Erkrankung und resultiert aus dem Zusammenspiel von exogenen kanzerogenen Noxen und der natürlichen Veränderbarkeit des Genoms. Tumorfördernd wirken besonders die durch die Kanzerogene verursachten Mutationen im Bereich von Onkogenen, Tumorsuppressorgenen und DNA-Reparaturgenen. Nach heutiger Vorstellung steht am Anfang des neoplastischen Prozesses die Tumorstammzelle. Sie leitet sich aus einer pluripotenten, mehr oder minder determinierten adulten Stammzelle ab. Bei Umwandlung einer gesunden in eine neoplastische Stammzelle dürfte neben den Kanzerogenen die natürliche, mit jeder Mitose fortschreitende, mit Telomerverlust der Chromosomen einhergehende Zellalterung eine wichtige Rolle spielen. Beobachtungen sprechen dafür, dass dem endgültigen Übergang in eine Tumorstammzelle ein durch Telomerverlust bedingte „mitotische Katastrophe“ vorausgeht. Infolge Telomerverlusts ist die Zelle am Ende der S-Phase nicht mehr ­fähig zur mitotischen Teilung. Vermutlich entsteht eine tetraploide Zelle, aus der durch amitotische Teilung peri­ diploide neo­plastische Zellen hervorgehen. Diese können zwar zunächst die Fähigkeit zur Mitose zurückgewinnen, unterliegen dann aber zumindest teilweise der gleichen mit Telomerverlust einhergehenden Alterung ihrer Chromosomen. Der mit der Bildung einer Tumorstammzelle eingeleitete Prozess führt zu einer sich steigernden Instabilität des Genoms und zu einer Beschleunigung der Zellproliferation und zunehmend aggressiverem Wachstumsverhalten des Tumors. Alle diese sich im Genombereich abspielenden Vorgänge wirken sich auf das morphologische Erscheinungsbild der neoplastischen Zellen aus. Dies macht sie der zytologischen Diagnostik z. B. mittels FISH zugänglich (s. Abb. 2.3). Aber auch die Veränderungen auf molekularer Ebene lassen sich immunzytochemisch und mit molekularbiologischen Methoden an einzelnen Zellen untersuchen, wodurch sich zytologisch in sehr vielen Fällen Aussagen zu Diagnose, Prognose und Therapie einer Neo­ plasie treffen lassen.

2. 3.

4. 5. 6. 7. 8.

9. 10.

11.

12. 13.

14. 15. 16.

17.

18. 19.

20. 21.

Arzimanoglou II, Gilbert F, Barber HR (1998) Microsatellite instability in human solid tumors. Cancer 82: ­1808–1820 Bast RC Jr, Boyer CM, Jacobs I et al. (1993) Cell growth regulation in epithelial ovarian cancer. Cancer 71: 1597–1601 Bissig H, Richter J, Desper R et al. (1999) Evaluation of the clonal relationship between primary and metastatic renal cell carcinoma by comparative genomic hybridization. Am J Pathol 155: 267–274 Chigira M, Noda K, Watanabe H (1990) Autonomy in tumor cell proliferation. Med Hypotheses 32: 249–254 Choi SW, Friso S (2005) Interactions between folate and aging for carcinogenesis. Clin Chem Lab Med 43: ­1151–1157 Das PM, Singal R (2004) DNA methylation and cancer. J Clin Oncol 22: 4632–4642 El-Osta A (2004) The rise and fall of genomic methylation in cancer. Leukemia 18: 233–237 Engels BM, Hutvagner G (2006) Principles and effects of microRNA-mediated post-transcriptional gene regulation. Oncogene 25: 6163–6169 Fearon ER, Vogelstein B (1990) A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell 61: 759–767 Funamoto Y, Nagai M, Haba R et al. (2002) Hyaluronan synthesis by anaplastic large cell lymphoma with massive lymphomatous effusion. A case report. Acta Cytol 46: 864–868 Hannon GJ, Rossi JJ (2004) Unlocking the potential of the human genome with RNA interference. Nature 431: 371– 378 Henson DE (1988) The histological grading of neoplasms. Arch Pathol Lab Med 112: 1091–1096 Jefford CE, Irminger-Finger I (2006) Mechanisms of chromosome instability in cancers. Crit Rev Oncol Hematol 59: 1–14 Jones PA, Laird PW (1999) Cancer epigenetics comes of age. Nat Genet 21: 163–167 Kabat GC, Wynder EL (1984) Lung cancer in nonsmokers. Cancer 53: 1214–1221 Kerr KM, Lamb D (1984) Actual growth rate and tumour cell proliferation in human pulmonary neoplasms. Br J Cancer 50: 343–349 Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR et al. (1994) Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science 266: 2011–2015 Knudson AG (2001) Two genetic hits (more or less) to cancer. Nat Rev Cancer 1: 157–162 Lindblom A, Tannergard P, Werelius B et al. (1993) Genetic mapping of a second locus predisposing to hereditary non-polyposis colon cancer. Nat Genet 5: 279–282 Loft S, Poulsen HE (1996) Cancer risk and oxidative DNA damage in man. J Mol Med 74: 297–312 McGrath EJ, Gall EA, Kessler DP (1952) Bronchiogenic carcinoma, a product of multiple sites of origin. J Thorac Surg 24: 271–283

Literatur

22. Minamoto T, Mai M, Ronai Z (1999) Environmental factors as regulators and effectors of multistep carcinogenesis. Carcinogenesis 20: 519–527 23. Nettesheim P, Klein-Szanto AJ, Marchok AC et al. (1981) Studies of neoplastic development in respiratory tract epithelium. Arch Pathol Lab Med 105: 1–10 24. Nowak MA, Komarova NL, Sengupta A et al. (2002) The role of chromosomal instability in tumor initiation. Proc Natl Acad Sci USA 99: 16226–16231 25. Peltomaki P, Aaltonen LA, Sistonen P et al. (1993) Genetic mapping of a locus predisposing to human colorectal cancer. Science 260: 810–812 26. Rajaraman R, Guernsey DL, Rajaraman MM et al. (2006) Stem cells, senescence, neosis and self-renewal in cancer. Cancer Cell Int 6: 25 27. Rasmussen AA, Cullen KJ (1998) Paracrine/autocrine regulation of breast cancer by the insulin-like growth factors. Breast Cancer Res Treat 47: 219–233 28. Renner U, Pagotto U, Arzt E et al. (1996) Autocrine and paracrine roles of polypeptide growth factors, cytokines

31

29.

30.

31. 32. 33.

34.

and vasogenic substances in normal and tumorous pituitary function and growth: a review. Eur J Endocrinol 135: 515–532 Rychahou PG, Jackson LN, Farrow BJ et al. (2006) RNA interference: mechanisms of action and therapeutic consideration. Surgery 140: 719–725 Shackney SE, Shankey TV (1997) Common patterns of genetic evolution in human solid tumors. Cytometry 29: 1–27 Shay JW, Wright WE (1996) Telomerase activity in human cancer. Curr Opin Oncol 8: 66–71 Uchida A, Fukata H (1993) Role of NK cell cytotoxic factor against fresh human tumors. Nat Immun 12: 267–278 Ushijima T, Okochi-Takada E (2005) Aberrant methylations in cancer cells: where do they come from? Cancer Sci 96: 206–211 Verma M, Srivastava S (2002) Epigenetics in cancer: implications for early detection and prevention. Lancet Oncol 3: 755–763

Kapitel 3

Zytologische Tumorkriterien

3

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

34

Zytomorphometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

42

Mikroskopische Malignitätskriterien . . . . . . . . . . .

34

Automatisches Screening . . . . . . . . . . . . . . . .

42

Malignitätskriterien 1. Ordnung: Kernkriterien . . .

35

Kriterien zur Bestimmung des Tumortyps . . . . . . . .

42

Malignitätskriterien 2. Ordnung . . . . . . . . . . . .

37

Kernkriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

42

Malignitätskriterien 3. Ordnung . . . . . . . . . . . .

39

Zytoplasmakriterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

43

Malignitätsdiagnose durch Zusatzmethoden . . . . . . .

40

Immunzytochemische Kriterien . . . . . . . . . . . .

43

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) . . . . . .

40

Molekularbiologische Kriterien . . . . . . . . . . . . .

43

Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) . . . . . . . . . .

40

Bestimmung des Atypiegrades (Grading) . . . . . . . . .

43

Immunzytochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

40

Prognostische Parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

Histochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

Prädiktive Parameter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44

DNA-Zytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

41

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

44



Kapitel 

Zytologische Tumorkriterien

Einleitung

3

Die zytologischen Tumorkriterien entsprechen grundsätzlich Veränderungen, die auch im histologischen Präparat nachweisbar sind. Doch im Unterschied zur Histologie kommt es in der Zytologie fast ausschließlich auf das Erscheinungsbild der Einzelzelle an. Die strukturelle Beziehung der einzelnen Zellen zu ihren Nachbarzellen lässt sich zytologisch nur sehr eingeschränkt beurteilen. Diese Einschränkung des Kriterienspektrums bedingt denn auch eine Einengung der diagnostischen Möglichkeiten. So lassen sich, wie bereits im vorigen Kapitel erwähnt, an einzelnen, aus dem Gewebsverband herausgelösten Zellen zytologisch hauptsächlich neoplastische und weniger nichtneoplastische Krankheiten diagnostizieren. Lange Zeit wurde selbst das von vielen Pathologen bestritten. Erst allmählich wurde klar, dass sich auch die zytologische Tumordiagnose ähnlich wie die histologische aus einem Mosaik von Zellparametern ergibt, mehr noch, dass es möglich ist, zytologisch nicht nur die Malignität und Differenzierung eines Tumors zu bestimmen (tumordiagnostische Parameter), sondern auch Aussagen zum klinischen Verlauf (prognostische Parameter) und zu Behandlungsmöglichkeiten (prädiktive Parameter) zu machen. Heute gehören die nachfolgend besprochenen zytologischen Tumorkriterien zum Rüstzeug eines jeden Zytopathologen. Mit geringen Abweichungen gelten sie für alle Teilgebiete der Zytopathologie. Doch die modernen molekularbiologischen Methoden, die zum Teil besonders erfolgreich gerade an zytologischem Untersuchungsmaterial anwendbar sind, ermöglichen oft noch eine eindeutige Entscheidung.

Mikroskopische Malignitätskriterien Grundsätzlich gilt, dass mit zunehmendem Malignitätsgrad eines Tumors, d. h. mit Zunahme der DNA-Aneuploi­ die, die Zellmorphologie insgesamt zunehmend von der Morphologie der Zellen des Ausgangsgewebes abweicht (Abb. 3.1). Doch lassen sich maligne Tumoren und ihre

Abb. 3.1  Schematische Darstellung der zytologischen Malignitätskriterien. a Normale Plattenepithelzelle, b Verlust der zytoplasmatischen Ausreifung und Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zugunsten des Kerns, c Vergrößerung der Kontaktfläche zwischen Kern und Zytoplasma, d Steigerung der Proteinsynthese, erkennbar an Nukleolenvergrößerung, e Vermehrung der Kern-DNS und Störung des Verhältnisses von Eu-/Heterochromatin = zuverlässigstes und wichtigstes Kriterium der Malignität

Vorstufen fast immer an der Chromatinstruktur und einigen anderen Anomalien der Kerne diagnostizieren. Die Kernkriterien gelten daher als Malignitätskriterien 1. Ordnung. Als Malignitätskriterien 2. Ordnung sind nukleoläre und zytoplasmatische Veränderungen zu betrachten, da sie inkonstant sind und in ähnlicher Form auch bei nichtneoplastischen, insbesondere regeneratorischen Zellen anzutreffen sind. Die Malignitätskriterien 3. Ordnung sind indirekte Zeichen des Vorhandenseins eines Tumors, die sich aus seinem raschen Wachstum und seiner Neigung, nekrotisch zu zerfallen, ergeben (Tabelle 3.1).

Tabelle 3.1  Zusammenfassung der zytologischen Malignitätskriterien Kriterien 1. Ordnung

Kriterien 2. Ordnung

Kriterien 3. Ordnung

Struktur des Heterochromatins Kernhintergrund Kerngröße Hohe Kern-Plasma-Relation Kerngrößenvariabilität (Anisokariose) Kernform Kernmembran

Mehrkernigkeit Nukleolenatypie Verlust der Kohäsivität Hyperchromasie des Zytoplasmas Mitosen

Quetschempfindlichkeit Ausstrichhintergrund Zellkannibalismus

Mikroskopische Malignitätskriterien

35

Von seltenen Ausnahmen abgesehen darf eine maligne Neoplasie nur diagnostiziert werden, wenn die Kriterien 1.€Ordnung erfüllt sind. Nur dann ist die zytologische Malignitätsdiagnose ebenso unumstößlich sicher wie eine histologische Malignitätsdiagnose. Die Kriterien 2. und 3.€Ordnung sind dagegen lediglich Hilfskriterien und nicht unbedingt für die Diagnose einer malignen Neoplasie notwendig. Im Gegensatz zu den bösartigen sind gutartige Tumoren zytologisch selten diagnostizierbar, weil sich ihre Zellen meist nicht von den Zellen des normalen Gewebes unterscheiden und die Chromatinabweichungen zu gering sind.

Malignitätskriterien 1. Ordnung: Kernkriterien Struktur des Kernchromatins. Die Chromatinstruktur ist als Repräsentant des gesamten chromosomalen Materials der empfindlichste Gradmesser für Normabweichungen des Genoms und damit das wichtigste Malignitätskriterium. Deshalb stützt sich die folgende Beschreibung der verschiedenen Phänomene, sofern nicht ausdrücklich auf eine andere Färbung hingewiesen wird, auf Befunde an feucht fixierten und nach Papanicolaou gefärbten Präparaten, da so die nukleären Details am besten zur Darstellung kommen. Wie in Kap.€1 dargestellt, geben die dem inaktiven Heterochromatin entsprechenden Chromatingranula dem Zellkern eine charakteristische Struktur, da trotz ständiger Bewegung der Kernmatrix jedem Chromosom ein bestimmtes Territorium innerhalb des Kerns zukommt [6, 24–26]. Bei malignen Tumoren ist die Chromatinstruktur oft schon deutlich verändert, wenn Kerngröße und Kernform nur geringe Abweichungen erkennen lassen. Sie weist in vielen Fällen sogar auf den histologischen Typ des Tumors hin. Die besondere Chromatinstruktur von Kernen maligner Zellen resultiert aus mehreren Veränderungen [8]: • Das Heterochromatin ist grobkörnig und teilweise verklumpt, • es ist oft entlang der Kernmembran verdichtet, • die Größe der einzelnen Chromatingranula schwankt stärker als im gesunden Zellkern und • die Verteilung der Chromatingranula im Kern ist unregelmäßiger als in den Kernen nichtneoplastischer Zellen. Durch die variable Kerngröße und die ungleichmäßige Verteilung des Heterochromatins im Zellkern entsteht die für viele Tumoren typische „Pfeffer-und-Salz-Struktur“ (Abb.€3.2); • Veränderungen des nukleären Matrixproteins Kernhintergrund. Bei manchen Tumoren ist so wenig Kernmaterial im Heterochromatin kondensiert und das Heterochromatin so weitgehend an die Kernmembran

Abb. 3.2╇ Zellen eines Adenokarzinoms. Nur leicht hyperchromatische vesikuläre Kerne, „Pfeffer-und-Salz-Struktur“ des Kernchromatins, Verdichtung der Kernmembran, plumpe Nukleolen, diskrete mikrovakuoläre Auflockerung des Zytoplasmas (PapF, 840×)

Abb. 3.3╇ Deutliche Kernhyperchromasie. Kernhintergrund erscheint dunkel violett, typisch für Zellen von Urothel- und PlattenÂ� epithelkarzinomen (PapF, 525×)

angelagert, dass der Kernhintergrund zwischen den Chromatinkörnern aufgehellt („nuclear clearing“) und der Kern insgesamt vesikulär (bläschenförmig) erscheint. Bei anderen Tumoren ist der Kernhintergrund stärker blau-grau angefärbt. Ist der DNA eine große Menge azidophilen Kernproteins angelagert, nimmt der Kernhintergrund eine eher violette Färbung an (Abb.€3.3). Diese Kernhyperchromasie kommt teils durch die Vermehrung des basophilen Euchromatins, teils durch Schrumpfung der Kerne zustande, zu der besonders die Kerne hochmaligner Tumoren aufgrund ihrer genomischen Instabilität neigen. Das gilt besonders für die Zellkerne kleinzelliger Bronchuskarzinome, die im Sputum meist stark hyperchromatisch, in Feinnadelaspiraten oder Ergüssen dagegen transparent und feingranulär erscheinen (s.€Abb.€13.50 und 14.29). Auch bei bronchioloÂ� alveolären Karzinomen erscheinen die Kerne der im Â�Sputum nachweisbaren Tumorzellen kleiner und stärker hyperchromatisch als im Bronchialsekret. Bei den Plat-

36

3

Kapitel 3

Zytologische Tumorkriterien

tenepithelkarzinomen ist die Kernhyperchromasie teils auch dadurch bedingt, dass die Kerne der keratinisierten Zellen schon infolge der physiologischen Kerninvolution zur Kernschrumpfung neigen (s.€S. 36). Außerdem hängt die Färbung des Kernhintergrundes von Fixation, Präparation und Färbetechnik ab. Als Malignitätskriterium ist sie daher nur bedingt verwertbar. Kerngröße und Kern-Plasma-Relation. Eines der auffälligsten Malignitätskriterien ist die Vergrößerung des Tumorzellkerns im Vergleich zu den Zellkernen des Ausgangsgewebes. Die Kerne sind größer als es dem Reifungsgrad der Zellen entspricht und die Kern-PlasmaRelation, d.€h. das Verhältnis von Kern- zu Zytoplasmadurchmesser, ist zugunsten der Zellkerne verschoben. Die Zunahme der Kerngröße ist aber nur dann als Malignitätskriterium zu werten, wenn auch die Chromatinstruktur pathologisch verändert ist. Kernvergrößerung ohne Atypie ist häufig Folge einer Polyploidisierung, d.€h. einer Verdoppelung oder Vervierfachung des Chromosomensatzes. Tetra- und oktaploide Zellen werden beispielsweise beobachtet im gesunden Urothel und in der Leber, in der Endozervix von Frauen nach längerer Einnahme von Ovulationshemmern, in verschiedenen Epithelien bei Folsäure- und Vitamin-B12-Mangel und bei Entzündungen sowie in Schilddrüsenepithelien degenerativ veränderter Strumaknoten. Kerngrößenvariabilität (Anisokariose). Die Kerngröße von Tumorzellen schwankt meist viel stärker als in Zellen nichtneoplastischer Gewebe. Darin zeigt sich die im Vergleich zu Normalgeweben wesentlich ausgeprägtere Heterogenität der Tumorzellpopulation (s.€Kap.€2). Kernform. Die Variabilität der Kernform (Kernpolymorphie) ist besonders dann ein wichtiges Malignitätskriteri-

Abb. 3.4╇ Nukleäre Pseudoinklusion. Zytoplasmainvagination in den Zellkern; das Phänomen täuscht lichtmikroskopisch eine Kernvakuole vor (PapF, 840×)

um, wenn sie innerhalb einer Zellpopulation von Zelle zu Zelle wechselt und kein Zellkern dem anderen gleicht. Die Kerne vieler Tumorzellen sind infolge Buchtungen, Kerbungen und Ausstülpungen der Kernmembran entrundet. Durch Einstülpungen des Zytoplasmas in den Zellkern kommen nukleäre Pseudoinklusionen zustande, die Kernvakuolen oder „Lochkerne“ vortäuschen können (Abb.€3.4). Oft sind diese Veränderungen sehr diskret. Bei Mammakarzinomen, deren Kernform oft nur wenig von der üblichen Rundung abweicht, gelten bereits kleine Ecken und Kanten als Malignitätszeichen. Manchmal zeigen in einem Tumor alle Zellen die gleiche Abweichung von der normalen Kernform, was auf ihre monoklonale Abstammung hinweist. Grundsätzlich, d.€h. von Ausnahmen abgesehen, korreliert das Ausmaß der Kernpolymorphie mit dem Malignitätsgrad. Die Kernpolymorphie ist nicht nur Folge der auf S. 28 beschriebenen Heterogenität der Tumorzellen. Zellen

Tabelle 3.2╇ Charakteristische Kerneigenschaften einiger Tumoren Adenokarzinome

Vesikuläre Kerne mit deutlich entwickelten Nukleolen

Adenokarzinome des Magen-Darm-Trakts

Embryonenartig gebuchtete Kerne

Plattenepithelkarzinom

Lavabrockenähnliche Kerne (s.€Abb.€13.39 und 13.40)

Kleinzelliges Karzinom

Kerne schmiegen sich ineinander („nuclear moulding“; Abb.€14.28)

Papilläres Schilddrüsenkarzinom

Intranukleäre Vakuolen, Kernkerben („grooves“), feine eosinophile Nukleolen (s.€Abb.€20.19)

Medulläres Schilddrüsenkarzinom

Feingranulierte ovale bis spindelige Kerne (s.€Abb.€20.20 und 20.21)

Leiomyosarkom

Baguette-artig geformte Kerne mit in Längsrichtung hintereinander gelegenen feinen eosinophilen Nukleolen (s.€Abb.€20.24)

Brenner-Tumor

Kaffeebohnenartig gekerbte Kerne

Lymphoplasmozytische Lymphome, Plasmazellneoplasien

Kernchromatin radiär segmentiert (s.€Abb.€24.21)

Gliale Tumoren

Fein- bis grobretikuläre Chromatinstruktur (s.€Abb.€25.10)

Ploidie

Mikroskopische Malignitätskriterien

schnell wachsender Tumoren versuchen, den gesteigerten Anforderungen ihrer erhöhten Stoffwechselaktivität und der damit verbundenen Steigerung des Stoffaustauschs zwischen Zytoplasma und Kern gerecht zu werden, indem sie durch Faltung und Buchtung der Kernmembran die Berührungsfläche zwischen Kern und Zytoplasma vergrößern. Durch Proliferation der Membran kommt es zu fingerförmigen Ausstülpungen des Kerns in das angrenzende Zytoplasma und umgekehrt zu Invaginationen von Zytoplasma in den Zellkern. Auch Kontraktionen der zytoplasmatischen Mikrotubuli und Filamente sowie Sekretansammlungen im Zytoplasma können die Kerne deformieren. Veränderungen der Kernform sind kein obligates Tumorkriterium. Sie können bei manchen malignen Tumoren vollständig fehlen. Bei weitgehend monoklonalen Tumoren wie manchen Lymphomen weist sogar gerade die Zellmonomorphie auf den Tumor hin und erlaubt die Abgrenzung von der polymorphen Zellpopulation einer reaktiven Lymphadenitis. Doch in der Mehrzahl der Tumoren ist die Kernpolymorphie bei gleichzeitiger Veränderung der nukleären Chromatinstruktur ein besonders zuverlässiges Malignitätskriterium, sofern degenerative Zellveränderungen und Schädigungen durch Viren, Strahlen oder chemische Substanzen (Zytostatika) ausgeschlossen sind. Kernmembran. Was lichtmikroskopisch als starre Membran erscheint, ist in Wirklichkeit die Momentaufnahme eines dynamischen Austauschprozesses zwischen Kernsubstanz und endoplasmatischem Retikulum, der bei Tumoren oft besonders intensiv ist. Daher ist bei vielen Tumoren die Kernmembran abschnittsweise oder vollständig durch Chromatinanlagerung, durch verstärkte Membranproliferation oder infolge degenerativer Veränderungen verdickt. Die Membranverdickung ist allerdings wie Hyperchromasie und Anisokaryose nicht tumorspezifisch, sondern kommt auch bei virusinfizierten und nichtneoplastischen degenerativ veränderten Zellen vor. Bei Virusinfekten wird das Kernchromatin durch die nukleären Viruseinschlusskörper an den Kernrand gedrängt. Bei Zelldegeneration und Zelltod entstehen Brüche und Risse in der Kernmembran, die schließlich zum Kernzerfall (Karyorrhexis) führen.

Malignitätskriterien 2.€Ordnung Mehrkernigkeit. Endomitotische Teilungen sind bei Tumorzellen keine Seltenheit. Dahinter dürften sich in erster Linie Störungen der Mitosespindel verbergen. Die Kernteilung ist häufig inäqual, was zu zwei- oder mehrkernigen Tumorzellen mit unterschiedlich großen Kernen oder von Zellen mit kleinen Satellitenkernen führt. Die Mehrkernigkeit als solche ist kein Malignitätskriterium, aber in

37

a

b Abb. 3.5╇ Neoplastische Urothelzellen. a Ein großer atypischer Kern und kleiner Nebenkern, b mehrkernige Zelle mit unterschiedlich großen Kernen (PapF, 525×)

Verbindung mit anderen neoplastischen Kernveränderungen ein wertvolles Zusatzkriterium (Abb.€3.5). Nukleolenatypie. Die Instabilität der Tumor-DNA findet ihren Niederschlag auch in Fehlbildungen der Nukleolen. Dem unterschiedlichen Grad der DNA-Störung und dem unterschiedlichen Proliferationsverhalten entsprechend ist die Nukleolenatypie von Tumor zu Tumor und innerhalb einer Tumorzellpopulation variabel. Als Hinweis auf einen Tumor ist zu werten, wenn ein Kern mehrere voll entwickelte, doch unterschiedlich große, sogar atypisch geformte und an die Kernperipherie verlagerte Nukleolen enthält (s.€Abb.€1.11). Nukleolen sind nur unmittelbar vor und nach der Kernteilung voll entwickelt (s.€S. 10). Deshalb sind sie in sehr rasch wachsenden Tumoren, in denen sich nur wenige Zellen in der G0-Phase befinden (Beispiel: kleinzelliges Bronchuskarzinom), nicht gut oder nur in Form von mehreren Chromozentren zu sehen. In anderen Tumoren ermögÂ�licht langsames Wachstum die Entstehung voll entwickelter, oft deutlich hervortretender Nukleolen. Wenn die Zellen des Ausgangsgewebes kaum wahrnehmbare Nukleolen aufweisen und das im Vergleich dazu gesteigerte ProliferaÂ� tionsverhalten und die zunehmende Differenzierung der Tumorzellen aber eine Steigerung der Proteinsynthese und

38

Kapitel 3

Zytologische Tumorkriterien

a

3

e

b

c

Abb. 3.6  Formen der Zellanordnung. a Plattenförmig, b tubulär, c kugelförmige Morula, d polyzyklisch begrenzte Morula, e papilliform, f papillär (mit Bindegewebsachsen), g ausknospender Zellverband, h zeilenförmig („indian file“), i isoliert liegend

f

g

h

d i

damit eine erhöhte Ribosomenproduktion erfordern, kann die Nukleolenvergrößerung sogar ausnahmsweise zu einem erstrangigen Malignitätskriterium werden (Beispiel: Prostatakarzinom; s. Abb. 11.7 und 11.8). Prominente Nukleolen sind allerdings keineswegs immer Ausdruck einer neoplastischen Veränderung. Sie kommen in den verschiedensten normalen stoffwechsel­ aktiven Zellen vor (Beispiele: Leberzellen, Zellen eines jeden Regenerationsepithels, Fibroblasten). Deshalb dürfen sie nur dann als Malignitätshinweis gewertet werden, wenn sie im Vergleich zu den Nukleolen des Ursprungsgewebes eindeutig vergrößert und in Form und Zahl eindeutig atypisch sind. Verlust der Kohäsivität. Der Verlust der Kohäsivität erklärt sich aus dem Verlust der interzellulären Bindeapparate (Desmosomen, Zonulae occludentes, Zonulae adhaerentes), die umso weniger aufgebaut werden können,

je rascher ein Tumor wächst. Da die interzellulären Bindungen zu den wichtigsten Zelldifferenzierungen epithelialer Gewebe gehören, ist der Kohäsivitätsverlust hauptsächlich bei Karzinomen ein Malignitätskriterium. Er ist bei entdifferenzierten Tumoren ausgeprägter als bei hochdifferenzierten. Die Zellen entdifferenzierter Karzinome neigen daher im Gegensatz zu normalen Epithelzellen zur Loslösung aus dem Zellverband und bilden oft lockere Haufen („nuclear crowding“) oder liegen einzeln über den Ausstrich verstreut. Nur die Zellen ganz hoch differenzierter Karzinome bewahren im zytologischen Ausstrich ihre platten- oder tapetenförmige Anordnung im Zellverband (Abb. 3.6). Dies gilt jedoch nur mit Einschränkung für hoch differenzierte verhornende Platten­ epithelkarzinome, bei denen nur die Zellen aus den tie­ feren Schichten ihre Fähigkeit zur Verbandbildung beibehalten, während die verhornten Zellen wie die Hornschuppen der Epidermis als Einzelzellen abschilfern.

Funktionelle Anatomie der Zelle

39

In Körperhöhlenergüssen kann der Kohäsivitätsverlust das Auffinden von Karzinomzellen erschweren, besonders wenn sich die Tumorzellkerne (z.€B. diploides invasives lobuläres Mammakarzinom, s.€S. 187) wenig von den Zellkernen der Makrophagen unterscheiden. In Ergüssen ist daher der Nachweis von Zellverbänden ein wichtiges Hilfskriterium der Malignität. Da die Kohäsivität von Zellen mesenchymaler Tumoren generell wie im normalen mesenchymalen Gewebe gering ist, stellt sie bei diesen kein relevantes Kriterium dar. Hyperchromasie des Zytoplasmas. Das Zytoplasma maligner Tumoren ist häufig im Vergleich zum Zytoplasma der nichtneoplastischen Zellen der Umgebung verstärkt basophil oder eosinophil. Die Basophilie ist auf einen gesteigerten RNA-Gehalt, die Eosinophilie auf eine erhöhte Eiweißsynthese und/oder Vermehrung und Vergrößerung der Mitochondrien zurückzuführen. Diese Zytoplasmaeigenschaften sind äußerst unzuverlässige Malignitätszeichen. Mitosen. Bei malignen Tumoren findet man meist eine Vermehrung der Mitosen. Der Mitoseindex (angegeben als Anzahl Mitosen/10 HPF (= „high power fields“, Gesichtsfelder bei 400facher Mikroskopvergrößerung) ist bei manchen mesenchymalen Tumoren das einzige zuverlässige histologische Malignitätskriterium. In zytologischen Ausstrichen ist der Mitoseindex selbst bei hoher Zellularität weniger gut bestimmbar als im histologischen Präparat, so dass, von mesenchymalen Tumoren abgesehen, Mitosen nur in Verbindung mit weiteren Malignitätskriterien als Zeichen der Malignität zu werten sind. Will man im zytologischen Präparat genaueren Aufschluss über die Proliferationskapazität gewinnen, empfiehlt sich die immunzytochemische Bestimmung der Ki-67-positiven Zellfraktion [7]. Atypische Mitosen (s. Abb. 2.5) sind ein wichtiger Hinweis auf das Vorliegen eines malignen Tumors, werden selten aber auch einmal in nichtneoplastischen Geweben beobachtet.

Malignitätskriterien 3. Ordnung Fragilität (Quetschempfindlichkeit). Die Instabilität maligner Tumorzellen drückt sich auch in einer erhöhten Fragilität aus. Sie ist wahrscheinlich Folge einer Störung des Zytoskelettaufbaus und bei unreifzelligen Tumoren besonders ausgeprägt. Kleinzellige Bronchuskarzinome und Lymphome sind dafür die besten Beispiele. Bei Â�Lymphomen, insbesondere bei der chronischen lymÂ� phatischen Leukämie, können im Ausstrich die „Gumprecht’schen Schatten“ auftreten (Abb.€3.7). Ausstrichhintergrund. Instabilität der Tumorzellen und unzureichende Blutversorgung exophytisch wachsender

Abb. 3.7╇ Gumprecht’sche Schatten. Links von Erythrozyten umlagerte degenerativ veränderte Zelle eines großzelligen Lymphoms, rechts vitale Tumorzellen, unterhalb der Mitte ein isoliert liegender Lymphozyt (Liquor, MGG, 525×)

Abb. 3.8╇ Scheinbarer Zellkannibalismus („Cell-in-cell“-Phänomen), Erguss mit vereinzelten sich eng umschließenden Zellen eines AdenoÂ� karzinoms (PapF 525×)

Tumoren führt zu oberflächlichen Exulzerationen, Nekrosen und Blutungen, die sich zytologisch im Ausstrichhintergrund als feinkörniger zytoplasmatischer und erythrozytärer Detritus („schmutziger Hintergrund“) zu erkennen geben. Das Phänomen wird nicht ganz korrekt als „Tumordiathese“ bezeichnet (Diathese ist eigentlich die besondere Veranlagung oder Bereitschaft zu einer Krankheit oder krankhaften Reaktion, der Detritus aber ist Folge der Verletzlichkeit und Instabilität der Tumorzellen). „Zellkannibalismus“. Oft beobachtet man bei Karzinomen, dass eine Tumorzelle eine andere umfließt („cellin-cell phenomenon“, Abb.€3.8) oder dass das Zytoplasma von Tumorzellen zumindest scheinbar neutrophile Granulozyten enthält. Dabei handelt es sich bei beÂ�iÂ� den€Phänomenen in aller Regel nicht um eine PhagoÂ� zytose durch die Tumorzellen. Das Umschließen einer

40

3

Kapitel 3

Zytologische Tumorkriterien

Tumorzelle durch eine andere ist eher ein abnormes ­Kohäsionsphänomen. Die Überlagerung der Tumor­ zellen durch neutrophile Granulozyten deutet möglicherweise auf eine Phagozytose durch die Granulozyten hin, ausgelöst durch von den Tumorzellen produzierte chemotaktische Stoffe, die die neutrophilen, manchmal auch eosinophilen Granulozyten anlocken. Echter Zellkannibalismus scheint jedenfalls selten vorzukommen.

Malignitätsdiagnose durch Zusatzmethoden Die genannten lichtmikroskopischen Malignitätskriterien erlauben es, die meisten Tumoren ohne weiteres zu diagnostizieren. Schwierigkeiten treten auf, wenn • eine zytologische Probe nur wenige neoplastische Zellen enthält und • sich die Zellen eines malignen Tumors so wenig von den Zellen des Normalgewebes oder der gutartigen Variante des Tumors unterscheiden, dass die üblichen lichtmikroskopischen Kriterien versagen. Ersteres kommt in Körperhöhlenergüssen, Liquor cere­ brospinalis und Urin vor. Das zweite Problem stellt sich vor allem in der Schilddrüsen- und Lymphomdiagnostik, teilweise auch bei der Diagnose von Urotheltumoren in Urin und Harnblasenspülflüssigkeit. In diesen Fällen hilft der Einsatz von Zusatzmethoden weiter. Mehr zu den einzelnen Methoden s. Kap. 28.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) Die Methode ist unmittelbar am zytologischen Ausstrich anwendbar. Mittels zentromer- und genortspezifischen DNA-Sonden lassen sich numerische Chromosomenaberrationen, Translokalisationen und Genamplifikationen auf Einzelzellniveau nachweisen [2, 3, 13]. Die Methode ist in der Malignitätsdiagnose empfindlicher als die DNA-Zytometrie (s. unten). Heute sind Sonden mit DNA-Sequenzen der meisten Chromosomen kommerziell erhältlich. Zu speziellen Genorten passende Sonden geben über Onkogene und Tumorsuppressorgene Aufschluss (Abb. 3.9).

Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) Die auch an zytologischen Proben anwendbare Methode dient unter anderem dem Nachweis eines DNA-Rearrangements bei Lymphomverdacht, setzt allerdings eine DNA-Extraktion aus den lymphomverdächtigen Zellen voraus. Dazu müssen die Zellen vom Objektträger abge-

Abb. 3.9  Polysomie und Genamplifikation: Hier Polysomie 17 mit 4 bis 5 grünen Signalen und Amplifikation des HER2/neu Onkogens mit wolkenartigen, stark vermehrten Gensignalen

kratzt und damit die Präparate zumindest teilweise zerstört werden [1, 12, 14, 23]. Die Anwendung der Methode ergibt sich aus der Herleitung des Tumors aus einer Stammzelle: Das DNA-Rearrangement ist ein physiologischer Vorgang, der es einem B-Lymphozyten ermög­ licht, einen spezifischen, gegen ein bestimmtes Antigen gerichteten Antikörper zu produzieren und einem TLymphozyten, spezifische Antigenrezeptoren zu exprimieren. Normalerweise wird bei einer immunologischen Reaktion eine polyklonale Lymphozytenpopulation mit vielen Subpopulationen aktiviert, von denen jede jeweils einen bestimmten Antikörper produziert. Die Zellen eines malignen Lymphoms sind dagegen, da von einer Stammzelle abgeleitet, gewöhnlich monoklonal und zeigen alle dasselbe DNA-Rearrangement. Der Prozess des Genrearrangements ist äußerst komplex und kann daher hier nur sehr vereinfacht an einem Beispiel des B-Zell-Rearrangements dargestellt werden (Abb. 3.10): Die für die Produktion der schweren Kette eines Immunglobulins zuständige RNA wird von einem Gen (14q32) kodiert. Das Gen besteht aus mehreren Segmenten (V, D, J, C), die wiederum jeweils nach Art eines Strichcodes aus mehreren DNA-Sequenzen bestehen. Durch Rekombination bestimmter Sequenzen (Rearrangement) entsteht eine nahezu unbegrenzte Zahl möglicher DNA-Kombinationen, die in mRNA transkribiert werden können. Damit ist die Produktion einer ebenso unbegrenzten Anzahl von Antikörpern möglich. Das J-Segment besteht aus 6 verschiedenen DNA-Sequenzen.

Immunzytochemie Die Methode wird häufig zur Unterstützung der Tumordiagnostik in Ergüssen, seltener in anderen zytologischen

Malignitätsdiagnose durch Zusatzmethoden

Abb. 3.10  Rearrangement des T-Zell-Rezeptor-Gens, ermöglicht normalerweise antigenspezifische immunologische Reaktion. Bei

Proben angewendet [16]. In Ergüssen der serösen Körperhöhlen kommen normalerweise keine epithelialen Zellen vor. Werden mittels Immunzytochemie epitheliale Zellen gefunden, stammen sie fast immer aus einem malignen Tumor (s. S. 336). Die Domäne der Immunzytochemie ist zweifellos die Diagnose des Tumortyps und nicht die Malignitätsdiagnose.

Histochemie Histochemische Untersuchungen sind auch an zytologischen Präparaten einsetzbar. In der Tumordiagnostik findet die schon mehrfach erwähnte Versilberungsmethode zum Nachweis der AgNORs („nucleolar organizing regions“) Anwendung (s. Abb. 1.11, Methode s. S. 622). Wegen Artefaktanfälligkeit der Silberfärbung und zeitaufwendigen Auszählens der AgNORs ist die Methode für die Dienstleistung wenig geeignet.

41

T-Zell-Lymphomen sind die Tumorzellen in der Regel bzgl. TCRcRearrangements monoklonal. Siehe auch Text

DNA-Zytometrie Wie im Kapitel „Grundlagen der Tumorbiologie“ dargestellt (s. S. 22 ff), sind DNA-Anomalien für Tumoren kennzeichnend (Tabelle 3.3). Sie nehmen im Laufe der Tumorentwicklung zu und erreichen schließlich ein messbares Ausmaß. Zur DNA-Messung stehen zwei Methoden zur Verfügung: Durchflusszytometrie an Aufschwemmun­ gen von Tumorzellen (auch aus Feinnadelaspiraten) und statische Zytometrie an Feulgen-gefärbten Zellausstrichen (Methoden s. S. 621). Der Grad der DNA-Anomalie korreliert in der Regel mit dem Ausmaß der zytologisch nachweisbaren Kernatypie und mit dem Malignitätsgrad eines Tumors (s. unten). Bei geringer DNA-Anomalie zeigen die Tumorzellen nur geringe morpho­logische Abweichun­ gen und erscheinen im DNA-His­togramm noch diploid wie die meisten nichtneoplastischen Zellen oder peri­ diploid; ihr DNA-Index beträgt DI = 1,0 ± 0,1. Die Zellen tetra- und oktoploider Tumoren (DI = 2,0 ± 0,2 oder

42

Kapitel 3 Tabelle 3.3  Definition der DNA-Histogramm-Typen (Ploidiegrade)

3

Ploidie

DNA-Index (DI)

Diploid/peridiploid

1,0 ± 0,1

Tetraploid

2,0 ± 0,2

Oktaploid

4,0 ± 4,0

Polyploid

Diploide + tetraploide Stammlinie

Aneuploid

>1,1 <1,8 >2,2 <3,6 >4,4

Multiploid

Mehr als eine aneuploide Stammlinie

DI = 4,0 ± 0,4) besitzen meist vergrößerte, aber ebenfalls noch wenig atypische Kerne. Tumoren mit ein oder mehreren „Stammlinien“ außerhalb des di-, tetra- oder oktoploiden Bereichs sind „aneuploid“ und weisen erhebliche Kernatypien auf (Abb. 3.11). Tumoren mit mehreren aneuploiden Stammlinien werden als „multiploid“, solche mit einer diploiden und tetraploiden Stammlinie als polyploid bezeichnet [4, 5, 19]. DNA-Messungen werden durchgeführt, um lichtmikroskopische Befunde zu objektivieren (Qualitätssicherung), um eine sicherere Entscheidungsgrundlage für die Therapie zu haben und um eine Aussage über die Rezidivneigung eines Tumors treffen zu können. Ihr wichtigstes Anwendungsgebiet ist die urologische Zytologie. In der Ergusszytologie kann sie bei der Unterscheidung zwischen Tumorzellen und Mesothelien bzw. Makrophagen mit abnormen Kernen hilfreich sein [15].

Zytomorphometrie Über den DNA-Gehalt der Zellkerne hinaus lassen sich morphometrisch am Papanicolaou-Präparat Kerndichte,

Abb. 3.11  DNA-Histogramm eines aneuploiden Tumors

Ploidie Histogramm Bronchuskarzinom

Zytologische Tumorkriterien

Chromatinverteilung im Kern, Kerngröße, Kernform, Kern-Plasma-Relation, evtl. in Kombination mit DNAMessungen erfassen. Die Messungen bieten sogar in der Differentialdiagnose verschiedener Tumortypen eine Entscheidungshilfe [17, 19].

Automatisches Screening Seit langem gehen zahlreiche Bemühungen dahin, das mikroskopische Durchmustern der Präparate zu automatisieren. Den Ansatz dazu bieten die besonderen färberischen Eigenschaften der Tumorzellkerne. Heute stehen Methoden zur Verfügung, die insbesondere in der gynäkologischen Zytologie (Früherkennung beim Zervixkarzinom) die konventionelle lichtmikroskopische Diagnostik unterstützen. Auf sie wird in den Kap. 7 und 28 eingegangen.

Kriterien zur Bestimmung des Tumortyps Kernkriterien Die für die Lebensvorgänge entscheidenden Leistungen einer Zelle werden vom Zytoplasma erbracht, aber von der DNA des Kerns gesteuert. Die funktionelle Differenzierung der Zelle ist daher nicht nur an der Ausbildung von Zytoplasmaorganellen, sondern unmittelbar auch am Zellkern abzulesen. Vesikuläre Kerne sind bei vielen Adenokarzinomen anzutreffen. Die verschiedenen Grade der Hyperchromasie lassen sich besonders gut an den Lungenkarzinomen demonstrieren (vgl. S. 287): Bei den Adenokarzinomen der Lunge erscheint der Kernhintergrund in der Papanicolaou-Färbung milchglasähnlich homogen grau, bei den Plattenepithel- und Urothelkarzinomen oft violett. So sind bestimmte Kernveränderungen für manche Tumoren sehr typisch (s. Tabelle 3.2, s. S. 36). Trotzdem spielen Kernkriterien im Vergleich zu den Zyto­ plasmakriterien für die Bestimmung des Tumortyps eine untergeordnete Rolle.

Bestimmung des Atypiegrades (Grading)

43

Tabelle 3.4  Beispiele für die klinische Bedeutung prädiktiver Parameter (nach [10, 22]) Parameter

Tumor

Nachweismethode

Therapeutikum

Amplifikation c-erbB2 (17q11.2) = HER2

Mammakarzinom ­ und andere

FISH [18, 20, 21]

Monoklonale Antikörper

EGFR-Gen-Mutation („epidermal growth factor receptor“, HER1)

Verschiedene Tumoren

PCR

MCFR-Inhibitoren

Östrogen-Rezeptor-Expression Progesteron-Rezeptor-Expression

Mammakarzinom

ICC [11]

Antiöstrogene, Aromatasehemmer

c-KIT-(CD117)-Expression

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

ICC

Tyrosinkinasehemmer (Imatinib)

VEGF („vascular endothelial growth factor“)

Verschiedene Tumoren

PCR

Monoklonale Antikörper

m p53-Gen

Lungenkarzinom

ICC

Taxane, Vincaloide

WT p53-Gen

Lungenkarzinom

ICC

Cisplatin

CD133-positive Tumorstammzellen

Verschiedene Tumoren

ICC

Zytostatika nicht bei autolog CD133-­negativen (alle Tumorstammzellen CD133-negativ)

Zytoplasmakriterien Am einfachsten ist der Tumortyp an den Produkten und Differenzierungen seines Zytoplasmas zu erkennen: das Plattenepithel an der Verhornung, das Adenokarzinom an der Schleimbildung, das Melanom am Melanin, das Leberzellkarzinom an Bilirubin, Rhabdomyosarkome an der Querstreifung usw. Dies alles sind Zeichen einer hohen Differenzierung des Zytoplasmas. Doch je schneller ein Tumor wächst und je weniger er Zeit hat, auszudifferenzieren, desto weniger vermag er die Zellprodukte zu bilden und desto schwieriger wird die Typisierung.

Immunzytochemische Kriterien Während die Immunzytochemie in der Malignitätsdiagnose nur eine untergeordnete Rolle spielt, ist sie heute ein unverzichtbares Hilfsmittel, Tumoren richtig zu klassifizieren. Denn viele für die Tumorklassifizierung entscheidende Zytoplasmadifferenzierungen bleiben konventionell-lichtmikroskopisch verborgen. Sie lassen sich aber mittels Immunzytochemie aufdecken. Auf die Bedeutung der Immunzytochemie für die zytologische Differentialdiagnose der Tumoren wird im speziellen Teil dieses Buchs ausführlich eingegangen.

Molekularbiologische Kriterien Der Nachweis von Translokalisationen, die bei manchen Tumoren regelmäßig vorhanden sind, erlaubt eine exakte Klassifizierung dieser Tumoren (Beispiele: Ewing-Sarkom, synoviales Sarkom und andere).

Bestimmung des Atypiegrades (Grading) Das Ausmaß der zellulären Atypie korreliert bei den meisten Tumoren eng mit dem biologischen Verhalten. Je atypischer die Tumorzellen, desto rascher progredient ist die Tumorkrankheit und desto größer ist die Rezidivgefahr nach operativer Tumorentfernung. Der Atypiegrad resultiert aus dem Atypiegrad der Zellkerne, Nukleolenatypie, Abnahme der zytoplasmatischen Differenzierung, Grad des Kohäsivitätsverlustes und Mitoseindex. Für die Bestimmung des Malignitätsgrades wurden verschiedene Systeme entwickelt, meist im Hinblick auf Tumoren eines bestimmten Organs, da es angesichts der morphologischen Vielfalt der Tumoren ein auf alle malignen Tumoren anwendbares Gradingsystem nicht geben kann. Am bekanntesten ist das histologische Malignitätsgrading für Mammakarzinome nach Bloom sowie nach Richardson und Elston („BRE“Grading) [9], das sich auch auf zytologische Präparate übertragen lässt [7]. Das Kerngrading am zytologischen Ausstrich, in das das Ausmaß der Größenvariabilität der Kerne, der Grad der Kernpolymorphie und der Grad der Chromatinatypie eingehen, korreliert bei den meisten Tumoren bereits ausreichend gut mit dem biologischen Verhalten.

44

Kapitel 3

Prognostische Parameter

3

Darunter sind diejenigen Merkmale einer Tumorzelle zu verstehen, die etwas über die Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors und damit über die Überlebenschancen des Tumorpatienten aussagen. Zu nennen sind in erster Linie der bereits lichtmikroskopisch beurteilbare Grad der Dedifferenzierung im Vergleich zum Ausgangsgewebe und die Wachstumsgeschwindigkeit eines Tumors bzw. seiner Zellen, gemessen am Anteil teilungsbereiter Zellen. Hinzu kommen teils tumortypspezifische molekularbiologisch nachweisbare genetische Veränderungen.

Zytologische Tumorkriterien

5. 6.

7.

8. 9.

10.

Prädiktive Parameter Prädiktive Parameter (s. Tabelle 3.3) sind in zweierlei Hinsicht wichtig: Sie ermöglichen einerseits eine gezielte medikamentöse Therapie und helfen andererseits, eine unnütze, den Patienten unnötig belastende Therapie zu vermeiden. Aus klinischer Sicht sind sie wichtiger als die prognostischen Parameter. Ziel der sog. „targeted therapy“ (zielgerichteten Therapie) ist es, mit speziellen Mikromolekülen, Antikörpern oder Antisense-Oligomolekülen bestimmte Gene und Genprodukte funktionell unwirksam zu machen, die Tumorzellen der Apoptose zuzuführen oder zumindest in ihrem Wachstum zu bremsen (s. Tabelle 3.3). Viele prädiktive Parameter sind unabhängig von ihrer Bedeutung für die Therapie auch prognostisch wichtig. So gilt die Untersuchung mittels FISH als die beste Methode für den Nachweis einer Her2/neu-Amplifikation, die als prognostischer und vor allem als prädiktiver Parameter große Bedeutung beim Mammakarzinom hat.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

Literatur 1.

2. 3.

4.

Aiello A, Delia D, Giardini R et al. (1997) PCR analysis of IgH and BCL2 gene rearrangement in the diagnosis of follicular lymphoma in lymph node fine-needle aspiration. A critical appraisal. Diagn Mol Pathol 6: 154–160 Bullerdiek J, Rogalla P (1999) Molekulare Zytologie. Ver Dtsch Ges Zyt 21. Tagung: 16–24 Cajulis RS, Haines GK 3rd, Frias-Hidvegi D et al. (1995) Cytology, flow cytometry, image analysis, and interphase cytogenetics by fluorescence in situ hybridization in the diagnosis of transitional cell carcinoma in bladder washes: a comparative study. Diagn Cytopathol 13: 214–223; discussion 224 Cibas ES (1995) Applications of flow cytometric DNA analysis to diagnostic cytology. Diagn Cytopathol 13: ­ 166–171

17.

18.

19. 20.

Cohen C (1996) Image cytometric analysis in pathology. Hum Pathol 27: 482–493 Cremer C, Munkel C, Granzow M et al. (1996) Nuclear architecture and the induction of chromosomal aberrations. Mutat Res 366: 97–116 Dalquen P, Baschiera B, Chaffard R et al. (1997) MIB-1 (Ki-67) immunostaining of breast cancer cells in cytologic smears. Acta Cytol 41: 229–237 Dey P (2005) Chromatin pattern alteration in malignant cells: an enigma. Diagn Cytopathol 32: 25–30 Elston CW, Ellis IO (1991) Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 19: 403–410 Fischer JR, Lahm H (2004) Validation of molecular and immunological factors with predictive importance in lung cancer. Lung Cancer 45 [Suppl 2]: S151–161 Holst F, Stahl PR, Ruiz C et al. (2007) Estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplification is frequent in breast cancer. Nat Genet 39: 655–660 Jeffers MD, McCorriston J, Farquharson MA et al. (1997) Analysis of clonality in cytologic material using the polymerase chain reaction (PCR). Cytopathology 8: 114–121 Johnson TM, Kuffel DG, Dewald GW (1996) Detection of hyperdiploid malignant cells in pleural effusions with chromosome-specific probes and fluorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc 71: 643–648 Lovchik J, Lane MA, Clark DP (1997) Polymerase chain reaction-based detection of B-cell clonality in the fine needle aspiration biopsy of a thyroid mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. Hum Pathol 28: 989–992 Motherby H, Nadjari B, Remmerbach T et al. (1998) Static DNA cytometry as a diagnostic aid in effusion cytology: II. DNA aneuploidy for identification of neoplastic cells in equivocal effusions. Anal Quant Cytol Histol 20: 162–168 Motherby H, Ross B, Kube M et al. (1998) Pleural carcinosis confirmed by adjuvant cytological methods: a case report. Diagn Cytopathol 19: 370–374 Oberholzer M, Ettlin R, Christen H et al. (1991) The significance of morphometric methods in cytologic diagnostics: differentiation between mesothelial cells, mesothelioma cells and metastatic adenocarcinoma cells in pleural effusions with special emphasis on chromatin texture. Anal Cell Pathol 3: 25–42 Press MF, Sauter G, Bernstein L et al. (2005) Diagnostic evaluation of HER-2 as a molecular target: an assessment of accuracy and reproducibility of laboratory testing in large, prospective, randomized clinical trials. Clin Cancer Res 11: 6598–6607 Riley RS, Mahin EL, Ross W (1993) Clinical application of flow cytometry. Igaku-Shoin, New York Tokyo, pp 251–322 Sauter G, Feichter G, Torhorst J et al. (1996) Fluorescence in situ hybridization for detecting erbB-2 amplification in breast tumor fine needle aspiration biopsies. Acta Cytol 40: 164–173

Literatur

21. Sauter G, Lee J, Bartlett JM et al. (2009) Guidelines for human epidermal growth factor receptor 2 testing: biologic and methodologic considerations. J Clin Oncol 27: 1323– 1333 22. Seufferlein T, Ahn J, Krndija D et al. (2009) Tumor biology and cancer therapy – an evolving relationship. Cell Commun Signal 7: 19 23. Vianello F, Tison T, Radossi P et al. (1998) Detection of B-cell monoclonality in fine needle aspiration by PCR analysis. Leuk Lymphoma 29: 179–185

45

24. Visser AE, Eils R, Jauch A et al. (1998) Spatial distributions of early and late replicating chromatin in interphase chromosome territories. Exp Cell Res 243: 398–407 25. Zink D, Bornfleth H, Visser A et al. (1999) Organization of early and late replicating DNA in human chromosome territories. Exp Cell Res 247: 176–188 26. Zink D, Cremer T, Saffrich R et al. (1998) Structure and dynamics of human interphase chromosome territories in vivo. Hum Genet 102: 241–251

Kapitel 4

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

4

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

Fettgewebszellen (Adipozyten) . . . . . . . . . . . . .

54

Myelogene Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

Zellprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

Erythrozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

Fibrin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

Granulozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

48

Schleim . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

Monozyten/Makrophagen . . . . . . . . . . . . . . . .

49

Psammomkörper . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

Lymphatische Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

Liesegang-Ringe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

Epitheliale Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

Kollagenfasern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

55

Plattenepithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

Knorpel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

56

Zylinderzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

Lipofuszin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

56

Flimmerepithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

52

Amyloid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

56

Neuroendokrine Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

Blutabbauprodukte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

Mesenchymale Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

53

Exogene Partikel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

Fibroblasten und Fibrozyten . . . . . . . . . . . . . .

53

Pollen und andere Pflanzenzellen . . . . . . . . . . .

57

Endothelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

Puderkristalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

57

Muskelzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

54

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

58



Kapitel 

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

Einleitung

4

Im Folgenden werden zusammenfassend diejenigen Zellen und Zellprodukte besprochen, die in allen oder mehreren Organen vorkommen. Am weitesten verbreitet sind die mit dem Blut transportierten Zellen und die Zellen des Stützgewebes. Darüber hinaus kommen einige Deckzellen wie Plattenepithelien, Zylinderzellen und Flimmerepithelien in mehreren Organsystemen vor und sind deshalb in fast jeder Art von zytologischem Material einmal anzutreffen. Die diagnostische Bedeutung aller dieser fast ubiquitären Zellen ist meist gering. Sie sind aber in vielen zytologischen Proben ein wichtiger Vergleichsmaßstab für die Beurteilung des Kernchromatins und für die ungefähre Größenbestimmung pathologischer Zellen.

Abb. 4.1  Neutrophile und eosinophile Granulozyten in PLE; in der PapF Unterscheidung meist nur an der unterschiedlichen Kernsegmentierung erkennbar (840×)

Myelogene Zellen Fast jede zytologische Probe enthält wenigstens einige Erythrozyten, Granulozyten und Histiozyten oder Makrophagen. Manchmal füllen die aus dem Knochenmark stammenden Blutzellen den Präparathintergrund und überdecken die diagnostisch wichtigen Zellen.

Erythrozyten Die roten Blutkörperchen sind ca. 7 µm große, zentral leicht eingedellte, kernlose Scheibchen. Sie erscheinen im Querschnitt hantelförmig und bei Aufsicht zentral aufgehellt. Wegen ihrer basischen Membranproteine sind sie azidophil. Im Papanicolaou-Präparat sind sie leuchtend rot bis orange oder grünlich, in MGG leuchtend rot gefärbt. Das Auftreten von kernhaltigen Erythrozyten außerhalb des Knochenmarks ist immer pathologisch. Wenn die Erythrozyten aus einer Tage zurückliegenden Blutung stammen, geben sie sich als Wolken oder Schlieren von zyanophilem Detritus zu erkennen. Liegt die Blutung länger als 3–5 Tage zurück, finden sich die ersten hämosiderinspeichernden Makrophagen.

Granulozyten Neutrophile Granulozyten: Ihr Vorhandensein kann, muss aber nicht Ausdruck einer pathologischen Entzündung sein. Sputum und zervikales Sekret des Uterus enthalten physiologischerweise eine größere Zahl von Neutrophilen. In diesen Proben sind nur die Veränderung des Granulozytengehalts und das Zusammentreffen mit anderen Entzündungszeichen als pathologisch zu werten. Zytolo-

Abb. 4.2  Eosinophile Granulozyten in PLE; in MGG stellen sich die eosinophilen Granula dar (840×)

gisch sind die 10–12 µm großen Granulozyten an ihrem plumpen wurst- bis stabförmigen oder an dem mehrfach segmentierten Kern zu erkennen (Abb. 4.1 und 4.2). Die hauptsächlich Lysosomen entsprechenden Zytoplasmagranula sind in der Papanicolaou-Färbung (PapF) blass zyanophil. Wenn wie im Eiter große Massen von Granulozyten zerfallen, sind die Granula als dichter, feinkörniger, zyanophiler Detritus im Ausstrichhintergrund zu sehen und werden leicht mit kokkenförmigen Bakterien verwechselt. Bakterien sind aber im Unterschied zu den Granula der Neutrophilen deutlich basophil. Eosinophile Granulozyten unterscheiden sich von den gleich großen neutrophilen durch plumpe Granula, die aus verschiedenen Proteinen bestehen (s. Abb. 4.1 und 4.2). Hauptsächliche Komponenten dieser Proteine sind das „major basic protein“ (MBP) mit einem Molekulargewicht (MG) von 9300 und das eosinophile kationische Protein (ECP = „eosinophilic catatonic protein“) mit einem MG von 21.000. Das MBP dient u. a. der Parasitenabwehr und schädigt verschiedene Wurmlarven. Zerfallen eosinophile

Myelogene Zellen

Granulozyten, bilden sich aus MBP die Charcot-LeydenKristalle. Das ECP bindet und inaktiviert Heparin. Im Unterschied zu den Neutrophilen haben die Kerne der Eosinophilen nur zwei Segmente. Die Kernform ist ein besseres Unterscheidungsmerkmal als die eosinophilen Zytoplasmagranula. Diese sind in zytologischem Material mit Ausnahme von Urinsedimenten gut mittels MGG darstellbar. In der PapF färben sich die Granula dagegen nur manchmal leuchtend rot, gelegentlich giftgrün (besonders im Sputum), meist aber gar nicht an. Da die Zellen nach Feuchtfixation ihre Kugelform bewahren und sich nicht wie bei Trockenfixation flach auf dem Objektträger ausbreiten, können sich in nach Papanicolaou gefärbten Präparaten die beiden Kernsegmente je nach Aufsicht auf den Kern ineinander projizieren (s. Abb. 4.1). Die Eosinophilen erscheinen dann einkernig und können bei fehlender Zytoplasmaanfärbung wie Lymphozyten aussehen. Im Unterschied zu den Lymphozyten erscheinen die Kerne aber durch die Projektionsverhältnisse kleiner, dichter und fast strukturlos. Basophile Granulozyten/Mastzellen: Die ebenfalls im Knochenmark gebildeten basophilen Granulozyten und Mastzellen sind auf parakrine Signalübermittlung spezialisiert (vgl. S. 17). Sie sind die Zellen der immunologischen Sofortreaktion (Coombs-Typ I). Alles ist auf die Möglichkeit einer raschen Reaktion hin angelegt. Das sie aktivierende Immunglobulin IgE hält die Fc-Rezeptoren besetzt, noch bevor eine Antigen-Antikörper-Reaktion stattgefunden hat. Bindet sich ein Antigen an das IgE, werden die Rezeptoren aktiviert und sofort die in sekretorischen Vesikeln gespeicherten Mediatoren durch Exozytose (Ausschleusung aus der Zelle) freigesetzt. Der wichtigste Mediator ist Histamin. Es macht die Blutkapillaren durchlässig und erleichtert damit den Zutritt von Serumantikörpern, Komplement und Phagozyten zu der Stelle des Gewebsschadens. Andere Mediatoren wirken chemotaktisch und locken u. a. eosinophile Granulozyten an, die wiederum Enzyme enthalten, die im Sinne einer Gegenregulation Histamin inaktivieren. Daher sind meist auch vermehrt Mastzellen anzutreffen, wo Eosinophile sind und umgekehrt. Die Granula der Mastzellen sind lysosomale Gebilde, in denen die Mediatoren gespeichert sind. Sie sind „metachromatisch“ und stellen sich nur in Toluidinblau und MGG dar, nicht aber in der PapF. In MGG erscheinen sie dunkel violett (Abb. 4.3).

49

mark belegt folgende Beobachtung (Abb. 4.4 und 4.5): Wird Knochenmark von einem männlichen Spender (Träger eines X- und eines Y-Chromosoms) auf einen weiblichen Empfänger (Träger von zwei X-Chromosomen) transplantiert, dessen eigenes Knochenmark durch Ganzkörperbestrahlung zerstört wurde, so erscheinen bei dem Empfänger ca. 100 Tage nach Transplantation in den Lungenalveolen nur noch Makrophagen mit einem Y-Chromosom (s. Abb. 4.4) [6]. Steigt der Bedarf an Makrophagen in der Peripherie zum Beispiel infolge eines Infekts plötzlich an, stimulieren die an der Immunreaktion beteiligten T-Lymphozyten durch Bildung von Interleukin 3 und aktivierte Makrophagen durch Sekretion von CSF („colony-stimulating factor“) die Makrophagenproduktion des Knochenmarks. Die physiologische Makrophagenproduktion ist enorm:

Abb. 4.3  Basophile Granulozyten/Mastzellen, daneben Lymphozyten und Makrophagen in bronchoalveolärer Lavage eines Patienten mit Vogelzüchterlunge (MGG, 525×)

Monozyten/Makrophagen Die Fresszellen sind befähigt, sich amöbenartig fortzubewegen. Sie nehmen Fremdpartikel auf, indem sie sie umfließen und durch Abschnürungen der Zellmembran in kleinen Vesikeln (Lysosomen) verpacken und in ihrem Zytoplasma speichern. Ihre Herkunft aus dem Knochen-

Abb. 4.4  Knochenmarkstransplantation von männlichem Spender auf weiblichen Empfänger beweist, dass alle Makrophagen von Vorläuferzellen des Knochenmarks abstammen: Etwa 100 Tage nach KMT tragen alle Makrophagen des Empfängers ein Y-Chromosom (nach [6]). Nadir = Wendepunkt = tiefster Wert an neutrophilen Granulozyten unter myelosuppressiver zytotoxischer Chemotherapie

50

Kapitel 4

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

4

Abb. 4.6  Langerhans-Zelle mit charakteristisch tief gekerbtem Kern (EM, 4100×2,5)

Abb. 4.5  Makrophagenentwicklung. Im Knochenmark gebildete Monozyten gelangen über die Blutbahn ins Interstitium der Organe (hier Lunge). Dort bei Bedarf Aktivierung zu Makrophagen. Nach Phagozytose Ablagerung im Gewebe, in der Lunge auch Ausscheidung über Alveolen

In den Lungen werden täglich 7–10 Milliarden Makrophagen über die Alveolen in das Tracheobronchialsystem ausgeschieden. Mit ähnlich hoher Makrophagenausscheidung ist im Magen-Darm-Trakt zu rechnen. Makrophagen sind funktionell äußerst anpassungsfähig. Sie durchlaufen verschiedene Funktions- und Reifungszustände. Zunächst wandern sie als Monozyten auf dem Blutweg aus dem Knochenmark in die Organe ein und bleiben hier als Histiozyten im perivaskulären Bindegewebe als rasch mobilisierbare Makrophagenreserve ­liegen. Auch die für die Antigenerkennung wichtigen dendritischen Retikulumzellen und Langerhans-Zellen, Abb. 4.6), die von Kupffer-Sternzellen der Leber und die bei granulomatösen Erkrankungen auftretenden Epitheloidzellen gehören zum Makrophagensystem. Lichtmikroskopisch lassen sich folgende Funktionstypen der Makrophagen ohne weiteres unterscheiden. Monozyten: Die Blutmonozyten sind im Allgemeinen wenig größer als neutrophile Granulozyten. Sie besitzen einen meist gebuchteten Kern und einen schmalen blass zyanophilen Zytoplasmasaum. Der Nukleolus ist kaum sichtbar (Abb. 4.7). Histiozyten stehen morphologisch zwischen Monozyten und reifen Makrophagen. Das Zytoplasma ist meist noch nicht vakuolisiert. Die Kerne sind etwas größer als

Abb. 4.7  Monozyten/unreife Makrophagen in bronchoalveolärer Lavage (PapF, 525×)

Monozytenkerne, aktiviert und können sehr unterschiedlich geformt sein. Ob sich die Histiozyten noch teilen können, ist umstritten. Aktivierte Makrophagen: Junge Makrophagen ähneln in Größe und Form den Blutmonozyten. Bei hochakuten Entzündungen und überstürzter Ausschwemmung aus dem Knochenmark können sie sich vereinzelt noch in Mitose befinden. Die Aktivierung eines Makrophagen ist an seiner phagozytotischen Aktivität ablesbar. Sie äußert sich in einer Größenzunahme sowie Vakuolen und Pigmenteinschlüssen im Zytoplasma. Die Kerne liegen zentral oder exzentrisch im Zytoplasma. Sie sind nun bläschenförmig, gröber strukturiert und enthalten einen feinen eosinophilen Nukleolus. Aktivierte Makrophagen bilden manchmal kleine Pseudoverbände und können dadurch Anlass zur Verwechslung mit Karzinomzellen geben. Nehmen Makrophagen Fettstoffe auf, werden sie

Myelogene Zellen

51

Abb. 4.8  Schaumzellen (= stark aktivierte Makrophagen; PapF, 840×)

Abb. 4.9  Frische Erythrophagie und Hämosiderinspeicherung eines Makrophagen (FNA Schilddrüse, PapF, 840×)

Abb. 4.10  Staubfreie Alveolarmakrophagen eines Nichtrauchers in bronchoalveolärer Lavage (PapF, 525×)

Abb. 4.11  „Rauchermakrophagen“ = rußbeladene Makrophagen in bronchoalveolärer Lavage (PapF, 525×)

zu Schaumzellen (Abb. 4.8); Beispiele sind Zellen bei der Gaucher-Speicherkrankheit und bei Infektion mit dem Mycobacterium avium intrazellulare [4]. Nehmen Makro­ phagen Erythrozyten auf, bauen sie Hämoglobin zu Hämosiderin ab, das in der PapF gelblich-braun (Abb. 4.9), in MGG schwärzlich erscheint. Haben sie Staub (Ruß) phagozytiert, werden sie als Staubzellen (Abb. 4.10 und 4.11) bezeichnet. Epitheloidzellen: Unter dem Einfluss von schwer resorbierbaren Antigen-Antikörper-Komplexen bilden sich histiozytäre Zellen, die ein reich entwickeltes endoplasmatisches Retikulum besitzen. Ihr Zytoplasma erscheint breit, blass eosinophil (PapF: zyanophil), abgerundet oder oval. Ihre Kerne sind typischerweise schuhsohlenförmig (Abb. 4.12). Riesenzellen: Makrophagen mit zwei bis fünf Kernen sind keine Seltenheit. Je nach Art des Materials, das die Makrophagen aufnehmen, bilden sich jedoch Riesen­ zellen mit bis zu 50 oder mehr Kernen. Riesenzellbildung ist besonders häufig bei Resorption von Fremdmaterial (Fremdkörperriesenzellen) und bei granulomatöser Ent­ zündung durch Synzytiumbildung der Epitheloidzellen

Abb. 4.12  Epitheloidzellen in granulomartiger Anordnung ­ (PapF, 525×)

52

Kapitel 4

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

corneum). Nur die Zellen des Stratum basale, der Keimzellschicht, haben unmittelbaren Kontakt mit der Basalmembran. Sie sind die einzigen teilungsfähigen Zellen des Plattenepithels. Von den beiden aus der Zellteilung hervorgehenden Tochterzellen differenziert sich nur eine weiter und steigt während des Differenzierungsvorgangs Schicht um Schicht zur Oberfläche, wo sie schließlich als reifer Keratozyt abgestoßen wird. Während ihrer Differenzierung verhornt die Zelle allmählich und verliert ihren Kern. Die Verhornung ist in der Epidermis am ausgeprägtesten.

4

Abb. 4.13  Riesenzelle vom Langhans-Typ (PapF, 210×)

(Langhans-Riesenzelle bei Tuberkulose und Sarkoi­dose; Abb. 4.13). Immunzytochemie. Generell sind Makrophagen und ihre Varianten Vimentin-, MAK387- und CD68-positiv. In Ergüssen können Makrophagen auch CD45-positiv sein. Dendritische Retikulumzellen (Langerhans-Zellen) sind S100- und CD1a-positiv (vgl. Kap. 24, Tabelle 24.1). Immunzytochemisch und histochemisch lassen sich darüber hinaus noch weitere Subtypen unterscheiden. Besonders zu beachten ist bei der Interpretation von immunzytochemischen Befunden, dass Makrophagen durch Aufnahme von Bestandteilen anderer (z. B. epithelialer) Zellen manchmal aberrante Reaktionen aufweisen.

Lymphatische Zellen In fast allen zytologischen Proben sind einige Lymphozyten nachweisbar. Ihre Bildungsstätte sind hauptsächlich Thymus und Lymphknoten. Außerhalb der Lymphknoten trifft man meist auf kleine Lymphozyten, größere transformierte Lymphozyten aus Keimzentren von Lymphfollikeln und auf Plasmazellen. Auf die verschiedenen Lymphozytensubpopulationen wird im Lymphknotenkapitel (Kap. 24) näher eingegangen.

Epitheliale Zellen Plattenepithelien Das in Haut (Epidermis), Mundschleimhaut, Oesophagus, Stimmlippen sowie im Anal- und Genitalbereich vorkommende Plattenepithel ist im Wesentlichen überall gleich aufgebaut. Es besteht aus mehreren Schichten (Stratum basale, parabasale, spinosum, granulosum und

Zytologie. Je nach Ausreifung unterscheidet man mehrere Formen von Plattenepithelien (Abbildungen s. Kap. 7).

Zylinderzellen In vielen Drüsen kommen hochprismatische Epithelien vor, insbesondere in den Gängen der Speicheldrüsen und des Pankreas, im Genitaltrakt und im Magen-DarmTrakt. Sie sind in der Regel sekretorisch aktiv. In Teilen des Magen-Darm-Trakts obliegt ihnen die Resorption der Nährstoffe aus dem Chymus. Diese resorptiv tätigen Zylinderepithelien besitzen an ihrer Oberfläche bis zu Tausende von Mikrovilli, unbewegliche fingerförmige Ausstülpungen der Zellmembran, die der Vergrößerung der Zelloberfläche dienen. In den Mikrovilli befinden sich gelegentlich Mikrofilamente, an ihrer Oberfläche Enzyme für die Hydrolyse und den aktiven Transport. Zytologie. Zylinderzellen sind ausgesprochen polar gebaut (s. Abb. 7.6 und 7.7). Der polare Bau stellt sich besonders eindrücklich dar, wenn man flach ausgebreitete Zylinderzellverbände am Mikroskop betrachtet und dabei mit der Mikrometerschraube verschieden Ebenen einstellt. Die Kerne liegen gewöhnlich in der Nähe der Zellbasis. Der apikale Teil der Zellen ist besonders in den schleimbildenden Zylinderzellen durch Sekretbildung aufgehellt. Bei starker Schleimproduktion bilden sich Becherzellen (Abb. 4.14). Sie sind bauchig aufgetrieben. Je nach Art des gebildeten Sekrets ist das Zytoplasma in PapF transparent (z. B. Duodenum), gelblich (z. B. Magen) oder rosa (Bronchialepithel).

Flimmerepithelien Die an ihrer Oberfläche Zilien tragenden Zellen sind spezialisierte Zylinderzellen. Sie kommen hauptsächlich im Respirationstrakt und in der Tuba ovarii vor. Im Respirationstrakt befördern sie den von den Bronchialdrüsen gebildeten Schleim in Richtung Mundhöhle, in der Tube transportieren sie das Ei vom Ovar zur Nidation in das Cavum uteri.

Mesenchymale Zellen

Abb. 4.14  Schleimbildende Zellen, hier Becherzellen des Bronchialepithels. Zellleib durch rötlich gefärbte Schleimgranula aufgetrieben; Zytoplasma der Flimmerzellen zyanophil (PapF, 525×)

Zytologie. Zilien sind evolutionsgeschichtlich sehr alte Zellorganellen. Sie sind etwa doppelt so dick und 5-mal so lang wie Mikrovilli. Die haarfeinen, ca. 0,25 µm dicken Gebilde bedecken wie ein dichter Rasen die Zelloberfläche. Sie sind mit einem Ziliosom im Zytoplasma verankert. Die unmittelbar unter der Oberfläche der Zelle gelegenen Ziliosomen bilden lichtmikroskopisch scheinbar eine Platte oder Schlussleiste (s. Abb. 1.1, Abb. 4.15). Das für den Bewegungsablauf verantwortliche Axionem der Zilien setzt sich aus einem System von 9 äußeren Paaren und einem zentralen Paar von Mikrotubuli zusammen (s. Abb. 13.22). Das zentrale Tubuluspaar ist von einer Membran umgeben. Von jedem äußeren Tubuluspaar weist eine radiale Speiche auf das Zilienzentrum. Die äußeren Tubuluspaare sind untereinander durch Nexine verbunden. Das eigentliche kontraktile Element sind die inneren und äußeren Dyneinarme. Alle Bewegungen sind fein aufeinander abgestimmt. So entsteht ein peitschenhiebähnlicher Bewegungsablauf. Die Schlagrichtung liegt senkrecht zur Verbindungslinie zwischen den Zentren der beiden zentralen Tubuli [1, 3, 8, 9]. Ultrastrukturell sind auch die Geißeln der Spermien aus 9+2 Tubuluspaaren aufgebaut. Die Geißeln dienen dort aber im Unterschied zu Flimmerhaaren der aktiven Fortbewegung. Angeborene Störungen des Ziliaraufbaus betreffen auch die Geißeln der Spermien und führen deshalb zu komplexen Krankheitsbildern mit Infektanfälligkeit und Fertilitätsstörung.

Neuroendokrine Zellen Viele Epithelien beherbergen einzelne neuroendokrine Zellen. Sie spielen möglicherweise bei der Wachstumsregulierung des Epithels, bei der Regulierung der Epitheldurchlässigkeit und bei der Regulierung des Tonus der glatten Muskulatur der Schleimhäute eine Rolle. Sie produzieren verschiedene Peptidhormone, die sie in kleinen

53

Abb. 4.15  Flimmerzellen des Bronchialepithels mit deutlich erkennbarer Schlussleiste (PapF, 840×)

Abb. 4.16  Fibroblasten und Fibrozyten (PapF, 525×)

Vesikeln, den elektronenoptisch darstellbaren neuroendokrinen Granula (s. Abb. 13.4), speichern. Zytologie. Neuroendokrine Granula sind nur immun­ zytochemisch darstellbar. Sie exprimieren insbesondere Synaptophysin und Chromogranin A.

Mesenchymale Zellen Fibroblasten und Fibrozyten Auf die Zellen des kollagenen Bindegewebes trifft man in vielen Feinnadelaspiraten. Die größeren Fibroblasten finden sich in frischem entzündlichem Organisationsgewebe, die kleineren Fibrozyten hauptsächlich in dem daraus hervorgehenden Narbengewebe. Zytologie. Es handelt sich um längliche Zellen mit spindeligen Kernen (Abb. 4.16). Die Kerne der Fibroblasten sind auffallend strukturarm und enthalten oft einen oder

54

Kapitel 4

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

4

Abb. 4.17  Glatte Muskelfasern aus der Wand einer kleinen Arterie (PapF, 840×)

Abb. 4.18  Quergestreifte Muskelfasern. Streifung dargestellt bei geschlossener Kondesorblende und starker Beleuchtung (PapF, 525×)

mehrere zarte eosinophile Nukleolen. Das Zytoplasma ist zyanophil und verliert sich in der von ihnen produzierten kollagenen Matrix. Fibrozyten sehen wie geschrumpfte Fibroblasten aus. Sie sind ebenfalls spindelig und besitzen kleine spindelige bis kommaförmige, inaktiv wirkende Kerne. Immunzytochemisch sind die Bindegewebszellen Vimentin-positiv, reagieren gelegentlich aber auch mit Endothelmarkern (s. unten).

Endothelien In Feinnadelaspiraten und Abstrichen von Frischgewebe kommen gelegentlich Endothelien vor, die sich hinsichtlich ihrer Kerne nicht von Fibroblasten unterscheiden. Sie liegen entlang einer feinen, manchmal verzweigten Achse von Kollagenfasern, denen dann oft Tumor- oder Epithelzellen aufsitzen. Immunzytochemisch sind Endothelien positiv für Vimentin, CD34 (Q-Bend), CD31, Faktor VIII und SMA („smooth muscle actin“).

Abb. 4.19  Reife Fettgewebszellen. (PapF, 210×)

nophile Schollen mit einem Durchmesser von 50–100 µm (Abb. 4.18). In FNP der Schilddrüse werden sie leicht mit Kolloid verwechselt. Durch Schließen der Kondensorblende wird die Querstreifung sichtbar. Die unscheinbaren rundlichen bis spindeligen Kerne liegen am Rand der Fasern.

Muskelzellen Die Zellen der glatten Muskulatur gelangen häufig bei Feinnadelpunktionen aus den Wänden kleiner Blutgefäße oder bei Bürstenbiopsien des Magen-Darm-Trakts bzw. des Bronchialsystems in zytologische Präparate. Sie bilden Bündel von elongierten spindeligen Zellen mit einem zyanophilen, längs-fibrillären Zytoplasma und schmalen ovalen bis spindelförmigen Kernen (s. Abb. 4.17). Nukleolen sind meist nicht zu sehen. Immunzytochemisch sind glatte Muskelzellen positiv für Vimentin, SMA und Desmin, in der Regel aber CD34-negativ. Quergestreifte Muskelzellen finden sich in den verschiedensten Feinnadelpunktaten, besonders in FNP aus der Halsregion. Sie erscheinen in PapF als leuchtend eosi-

Fettgewebszellen (Adipozyten) Fettgewebszellen entwickeln sich aus fibroblastenähnlichen Vorläuferzellen. Junge und embryonale Adipozyten enthalten mehrere Fetttropfen, was ihnen ein maulbeerförmiges Aussehen verleiht. Reife Fettzellen enthalten einen großen Fetttropfen, der den Kern an den Zellrand drängt und zu einer schmalen Sichel zusammenpresst. Durch Alkoholfixation wird das Fett herausgelöst, so dass in der PapF nur eine große Vakuole zurückbleibt. Die Fettzellen sitzen einem zarten, in PapF grünen Fasergerüst oder Kapillarrippen auf und bilden dichte traubenartige Aggregate (Abb. 4.19).

Zellprodukte

Zellprodukte Nachfolgend werden solche Zellprodukte beschrieben, die in zytologischen Proben verschiedenster Herkunft vorkommen können. Auf organspezifische Zellprodukte (z. B. Schilddrüsenkolloid) und auf nur immunzytochemisch nachweisbare Zellprodukte (z. B. Peptidhormone, neuronspezifische Enolase, Immunglobuline etc.) wird in den organbezogenen Kapiteln näher eingegangen.

Fibrin Mit Blut gelangen auch Serumeiweiße in zytologische Ausstriche. Sie bilden in der PapF oft einen homogenen, blass eosinophilen bis zyanophilen Hintergrund, in dem die Erythrozyten schwimmen. Fibrin erscheint grob fibrillär und ist manchmal nicht von Schleim zu unterscheiden.

Schleim Das von Zylinder- und Becherzellen produzierte Sekret bleibt in der PapF transparent und färbt sich blassgrün bis rötlich (s. Abb. 13.9). In MGG dagegen ist er oft tief dunkelblau und überdeckt alle anderen Elemente des zytologischen Präparats. Deshalb ist die MGG-Färbung nicht so gut wie die PapF für schleimhaltige Sekrete (Sputum, Bronchialsekret, Bürstenabstriche des MagenDarm-Kanals, gynäkologische Abstriche) geeignet. Schleim bildet ähnlich wie Fibrin oft feine fibrilläre Strukturen. Bei hoher Viskosität verdichtet er sich zu Curschmann-Spiralen (s. Abb. 13.17). Man findet sie nicht nur in Sputum und Bronchialsekret, sondern in allen schleimhaltigen Sekreten, manchmal sogar in schleimbildenden Ovarialtumoren und im Portioabstrich.

55

zu sein. Das Zentrum besteht oft aus diastaseresistenten, PAS- und/oder Alcialblau-positiven Mukopolysacchariden, an die sich oft in Schichten Kalziumsalze niederschlagen [2].

Liesegang-Ringe Die nach ihrem Erstbeschreiber benannten laminar geschichteten, nicht doppelt brechenden, durchschnittlich etwa 50 µm großen kugeligen Gebilde kommen hauptsächlich in Zysten unterschiedlichster Herkunft und in Ergussflüssigkeiten vor, selten in Urin, Sinus maxillaris, Tuben und Nebenhoden. Zu ihrer Entstehung tragen Entzündungsvorgänge bei. Zytologie. Sie stellen sich am besten in der PapF, in HE, Trichromfärbung nach Masson, Ziehl-Neelsen und Gram-Färbung dar. Sie besitzen ein elektronenmikroskopisch aus amorpher Matrix bestehendes Zentrum, das von konzentrischen Schichten homogen glänzendem Material umschlossen ist. Differentialdiagnostisch müssen sie in erster Linie von Parasiten, Psammomkörpern und Corpora amylacea (s. S. 325 und 316) abgegrenzt werden. Im Unterschied zu Psammomkörpern sind sie nicht verkalkt [7].

Kollagenfasern Bündel von Kollagenfasern werden vor allem in Feinnadelpunktaten gefunden. Sie sind in PapF stark zyanophil, parallel angeordnet und gewellt (Abb. 4.20). In serösen Flüssigkeiten, besonders im Douglas-Raum findet man häufig Kollagenkugeln, die bindegewebig organisiertem Fibrin entsprechen dürften und wahrscheinlich Residuen einer abgelaufenen Entzündung darstellen (Abb. 4.21).

Psammomkörper Die 20–30 µm großen verkalkten Gebilde kommen in normalen Geweben wie im Plexus chorioideus besonders älterer Leute, in gut- und bösartigen Tumoren ­ wie Meningiomen und typischerweise in papillären Karzinomen von Ovar und Schilddrüse, seltener bei Karzinomen von Lunge, Mamma und Kolon vor (Abb. 14.19). Sie werden sogar in gynäkologischen Abstrichen und ­Ergüssen gefunden, ohne dass ein Tumor nachweisbar ist [10]. Ihre Entstehung scheint an epitheliale oder ­zumindest epithelähnliche Zellen mit sekretorischer ­Aktivität und Mikrovilli an der Zelloberfläche gebunden Abb. 4.20  Kollagenfasern (PapF, 210×)

56

Kapitel 4

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

4

Abb. 4.21  Kollagenkugeln aus Douglas-Punktat (PapF, Obj. 63×)

Knorpel Knorpelige Matrix wird nicht nur aus knorpelhaltigen Tumoren, sondern gelegentlich auch aus normalem Gewebe bei der FNP mit aspiriert. In der PapF erscheint er unterschiedlich dicht, homogen oder wolkig und grünrot. In MGG ist Knorpel blau. Die Knorpelmatrix ist oft von feinen geflechtartig angeordneten Fasern durchwirkt. Nicht immer sind die typischen Knorpelzellen vorhanden. Manchmal findet man fibrozytenähnliche Zellen mit komma- oder sternförmigen Kernen (s. Abb. 27.15). Zellen des hyalinen Knorpels liegen oft in Gruppen in einer homogenen zyanophilen bis bläulichen Matrix (Abb. 4.22).

Lipofuszin Die Lipofuszinose der Epithelien ist wie die atrophischen Veränderungen altersassoziiert. Lipofuszin sammelt sich in Zellen an, die sich lange Zeit nicht teilen. Es ist wahrscheinlich das Produkt einer Oxydation und Polymerisation von Membranlipoproteinen durch freie Radikale. Lipofuszin kommt vor allem in Leberzellen, gelegentlich in Schilddrüsen- und Prostataepithelien vor. Es ist in Berliner Blau Eisen-negativ.

Amyloid Unter bestimmten teils genetisch gesteuerten Bedingungen kommt es zu Störungen der natürlichen Konformation (Faltung) von großen Eiweißmolekülen. Dabei

Abb. 4.22  Zellen aus hyalinem Knorpel nachgewiesen in FNA einer posttraumatischen Entzündung der Thoraxwand (Aufnahme Dr. R. Issa, UKE Hamburg, PapF, Obj. 63×)

bilden sich unabhängig von deren chemischer und räumlicher Struktur unverzweigte lineare Fibrillen in BetaKonformation. Die Fibrillen sind unterschiedlich lang und etwa 10–12 nm breit. Man unterscheidet je nach Ausgangsprotein mehr als 25 verschiedene Arten von Amyloid. Am häufigsten sind das aus Serumprotein alpha enstehende AA-Amyloid und das aus Leichtketten der Immunglobuline (überwiegend Lambda-Leichtketten) sich bildende AL-Amyloid. Allen Amyloidformen gemeinsam ist ihre Unlöslichkeit, was ihre Beseitigung durch das Selbstreinigungssystem des Organismus verunmöglicht. Das Amyloid lagert sich daher im Gewebe ab. Eine disseminierte Ablagerung, wie sie bei der systemischen Amyloidose vorkommt, behindert die Organfunktion und kann, wenn sie lebenswichtige Organe wie Herz und Lunge betrifft, zum Tode führen. Häufig entwickelt sich die Amyloidose auf dem Boden einer Autoimmunkrankheit oder einer anderen chronischen Entzündung. Lokalisierte Formen der Amyloidose werden unter anderem beim medullären Schilddrüsenkarzinom beobachtet (s. S. 450). Zytologie. Amyloid stellt sich als zackig begrenzte zyanophile Pfützen oder Spritzer dar (Abb. 4.23). Die Unterscheidung von viskösem Schilddrüsenkolloid oder kernlosen Plattenepithelien kann schwierig sein. In solchen Fällen hilft die auch am zytologischen Präparat anwendbare Kongorotfärbung. Die unterschiedlichen Amyloidarten lassen sich nur immunzytochemisch unterscheiden, was aber in zytologischen Präparaten in der Regel nicht notwendig ist [5].

Zellprodukte

a

57

b

Abb. 4.23  Amyloid, nachgewiesen in FNA aus Amyloidtumor der Lunge (a PapF, b Kongorot, Obj. 63×)

Abb. 4.24  „Blue blob“. In PapF homogen blau erscheinendes tropfenförmiges Gebilde, Kondensat von Zellkernmaterial? (Obj. 63×)

Blutabbauprodukte Hämatoidin und Hämosiderin wird in Makrophagen abgelagert und deutet auf eine mindestens 5–7 Tage zurückliegende Blutung hin. Hämatoidin färbt sich in ZiehlNeelsen rot, Hämosiderin reagiert mit Berliner Blau. Nicht alles, was sich dabei blau anfärbt, muss Bluteisen sein. Da Makrophagen nicht nur Erythrozyten aufnehmen, sondern auch andere apoptotische oder nekrotische Zellen, kann das Eisen auch aus den Atmungsenzymen der phagozytierten Zellen stammen. – In Zellausstrichen verschiedener Herkunft findet man homogene basophile Tropfen („blue blobs“), die wahrscheinlich kondensiertem Zellkernmaterial entsprechen (Abb. 4.24).

Exogene Partikel Während der Präparation der zytologischen Ausstriche kommt es nicht selten zur Kontamination mit allen möglichen Elementen, die sich aber meist als solche identifizieren lassen.

Abb. 4.25  Pflanzenzellen mit gut sichtbaren Zellmembranen. Speisereste in Sputum (PapF. Obj. 40×)

als Nahrungsreste nicht selten im Sputum gefunden (Abb. 4.25).

Puderkristalle Pollen und andere Pflanzenzellen Blütenstaub gelangt nicht selten, besonders im Frühjahr, von außen auf zytologische Ausstriche. Es handelt sich um meist bräunliche, je nach Herkunftspflanze unterschiedlich große, rundliche oder ovale Gebilde. Wie andere Pflanzenzellen besitzen sie eine deutliche Doppelmembran, die eine scheinbar unstrukturierte kernlose Matrix umschließt. Differentialdiagnostisch lassen sie an Pilze, ­Parasiten oder Wurmeier denken. Pflanzenzellen werden

Zellabbauprodukte

Durch Handschuhe und aus puderkontaminierten Einsendegefäßen kommt es nicht selten zu Verunreinigungen mit Puderkristallen. Im Ausstrich fallen sie durch ihre ­regelmäßige Form, Transparenz (Abb. 5.22) und eine je nach Kristalltyp charakteristische Anisotropie auf. So ­zeigen aus Puder stammende Stärkekristalle im polarisierten Licht eine Malteserkreuz-ähnliche Struktur (Abb. 4.26).

58

Kapitel 4

4

Abb. 4.26  Puderkristalle im polarisierten Licht (Obj. 63×)

Literatur 1. 2.

3.

Afzelius BA (1976) A human syndrome caused by immotile cilia. Science 193: 317–319 Berard M, Tripier MF, Choux R et al. (1978) Etude ultrastructurale des corps hyalins d’un meningiome pseudoepithelial. Acta Neuropathol 42: 59–62 Eliasson R, Mossberg B, Camner P et al. (1977) The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as

Häufig vorkommende Zellen und Zellprodukte

an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med 297: 1–6 4. Garza Guajardo R, Barboza Quintana O, Perez Padilla P (1998) Negative images due to MAI infection detected in Papanicolaou-stained duodenal brushing cytology. Diagn Cytopathol 19: 462–464 5. Giorgadze T, Baloch ZW, Thaler ER et al. (2004) Unsuspected systemic amyloidosis diagnosed by fine-needle aspiration of the salivary gland: case report. Diagn Cytopathol 31: 57–59 6. Nowell PC (1976) The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194: 23–28 7. Raso DS, Greene WB, Finley JL et al. (1998) Morphology and pathogenesis of Liesegang rings in cyst aspirates: report of two cases with ancillary studies. Diagn Cytopathol 19: 116–119 8. Rutland J, de Iongh RU (1990) Random ciliary orientation. A cause of respiratory tract disease. N Engl J Med 323: 1681–1684 9. Sturgess JM, Chao J, Turner JA (1980) Transposition of ciliary microtubules: another cause of impaired ciliary motility. N Engl J Med 303: 318–322 10. Valicenti JF Jr, Priester SK (1977) Psammoma bodies of benign endometrial origin in cervicovaginal cytology. Acta Cytol 21: 550–552

Kapitel 5

5

Krankheitserreger

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

Histoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

Viren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

60

Pneumocystis jirovecii . . . . . . . . . . . . . . . . . .

70

Herpes-simplex-Virus (HSV) . . . . . . . . . . . . . .

60

Paracoccidioides brasiliensis . . . . . . . . . . . . . .

72

Varicella-Zoster-Virus (VZV) . . . . . . . . . . . . . .

61

Nordamerikanische Blastomykose . . . . . . . . . . .

72

Zytomegalievirus (ZMV) . . . . . . . . . . . . . . . .

61

Alternaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

Humanes Papilloma-Virus (HPV) . . . . . . . . . . .

62

Penicillium-Arten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

Polyomavirus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

62

Protozoen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

Andere Viruserkrankungen . . . . . . . . . . . . . . .

63

Trichomonas vaginalis . . . . . . . . . . . . . . . . . .

72

Chlamydien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

64

Giardia intestinalis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

Bakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

Toxoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

Malakoplakie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

Amöbiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

73

Aktinomyzeten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

65

Leishmaniasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

74

Fusiforme Bakterien/Leptothrix/Nokardia . . . . . .

66

Metazoen/Würmer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

74

Pilze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

66

Strongyloides stercoralis (Zwergfadenwurm) . . . . .

74

Candida albicans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

67

Echinokokkus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

75

Aspergillus (Kolbenschimmel) . . . . . . . . . . . . .

68

Schistosomiasis (Bilharziose) . . . . . . . . . . . . . .

75

Mucor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

68

Milben und Insekten . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

Cryptococcus neoformans . . . . . . . . . . . . . . .

69

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

76

Kokzidioidomykose . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

69

60

Kapitel 5

Einleitung

5

Krankheitserreger

Viren

Die Zytologie leistet auf einigen Gebieten einen wesentlichen Beitrag zur Diagnose von erregerbedingten Krankheiten, so bei immungeschädigten Patienten, wenn die serologischen Infektparameter versagen. Protozoen, Pilze und größere Bakterien sind unmittelbar im Ausstrich nachweisbar. Kleine Erreger wie Tuberkelbakterien sind erst in Spezialfärbungen (Ziehl-Neelsen, Gram, Giemsa) zu sehen. Oft führen Infekte zu charakteristischen zytologischen Veränderungen, ohne dass die Erreger im Ausstrichpräparat unmittelbar in Erscheinung treten. Dies gilt z. B. für Virusinfekte, die oft zu spezifischen zytopathogenen Effekten führen. Erreger und erregerbedingte Veränderungen werden oft zufällig in zytologischen Präparaten gefunden. Bei Patienten mit geschädigtem Immunsystem (AIDS, hämatologische Erkrankungen, iatrogene Immunsuppression nach Organtransplantation, vorausgehende Behandlung mit Zytostatika und Kortikoiden) wird gezielt nach Erregern gesucht. Da bei diesen Patienten Atemwegsinfekte oft im Vordergrund stehen, ist die bronchoalveoläre Lavage (BAL) eine wichtige Abklärungsuntersuchung. Das in zytologischen Präparaten zu erwartende Erregerspektrum umfasst neben den Keimen der verschiedenen genitalen Infektionen vor allem sog. Opportunisten, das heißt Erreger, die bei ungestörter Immunität apathogen sind, jedoch bei Immunschwäche des Wirts ungehemmt wachsen und in das Wirtsgewebe eindringen. Von der Zytologie wird in den meisten Fällen nur eine Verdachtsdiagnose erwartet. Die endgültige Erregerdiagnose wird mittels mikrobiologischen oder molekularbiologischen Methoden gestellt. Ein Vorteil der Zytologie ist die Schnelligkeit, mit der sich bestimmte Erreger nachweisen lassen. Der mikroskopische Nachweis gelingt bei diesen Erregern lange, ehe sie in der Kultur angezüchtet sind.

Typische, morphologisch fassbare Zellveränderungen verursachen Viren der Herpesgruppe (Herpes simplex 1 und 2, Varicella-Zoster-Virus und Zytomegalievirus) und der Papovagruppe (Papillomaviren und Polyomavirus). Diese Viren befallen bevorzugt bestimmte Zellsysteme (Tabelle 5.1) und bilden charakteristische intrazytoplasmatische und intranukleäre Einschlusskörper, so dass wenigstens ein Verdacht auf das Vorliegen einer Infektion mit dem entsprechenden Virus geäußert werden kann. Die meisten Viren lassen sich nur mit mikrobiologischen und molekularbiologischen Methoden identifizieren. Zu diesen gehört das als Verursacher des Kaposi-Sarkoms identifizierte Humane Herpesvirus 8 (HHV8; s. S. 475). In der täglichen Praxis haben sich auch immunzytochemische Nachweismethoden bewährt.

Herpes-simplex-Virus (HSV) Das HSV ist ein DNA-Virus. Es besteht aus einem DNAStrang mit einer Länge von 120–150 nm. Es befällt die tiefen Schichten des Plattenepithels, selten auch das Zylinderepithel der Schleimhäute. Der Replikationszyklus liegt unter 24 Stunden. Man unterscheidet zwei Typen: HSV 1 befällt die Schleimhäute von Mundhöhle sowie Ösophagus und die Lippenhaut, HSV 2 das Genitale. Die Infektion geschieht durch Tröpfchen oder direkte Berührung, die Zervixinfektion durch Sexualkontakt. Klinik. Infekte durch Herpes simplex sind klinisch leicht an den typischen, oft in Gruppen auftretenden intraepithelialen Bläschen zu erkennen. Wenn die Bläschen platzen und bakteriell superinfiziert werden, stellen sich je nach Lokalisation erheblichen Schmerzen ein (genitaler

Tabelle 5.1  Überblick über die wichtigsten Virusinfekte Virus

Befallenes Zellsystem

Typische Veränderung

Herpes simplex, Herpes genitalis (HSV)

Generell Plattenepithel

Riesenzellen, intranukleäre Einschlusskörper

Herpes simplex Typ 8 (HSV8)

Endothelien

Kaposi-Sarkom

Herpes zoster/varicella (HZV)

Epithelien

Intranukleäre Einschlusskörper

Zytomegalievirus (ZMV)

Endothelien, Alveolarzellen, Makrophagen, Speicheldrüsen

Zytomegale Zellen mit nukleären und zytoplasmatischen Einschlusskörpern

Polyomavirus (SV40)

Tubulusepithelien der Nieren, Urothelien

Decoy-Zellen

Human papilloma virus, Subtypen (HPV)

Plattenepithelien

Genitalbereich: Kondylomatöse Läsionen (zytologisch: Koilozyten), Plattenepithelpapillome, Plattenepithelkarzinome

Viren

Herpes s. S. 121). Serologische Tests tragen selten zur ­Diagnose bei. Der Nachweis des Virus in der Zellkultur ist zeitaufwendig. Zytologie. Abstriche von den Bläschen („Tzanck-Test“) zeigen ein- oder mehrkernige Plattenepithelien mit zytoplasmatischen und nukleären Einschlusskörpern. Die intranukleären Einschlüsse entsprechen einer Anhäufung von Viruspartikeln. Unmittelbar nach der Infektion einer Zelle sind die Partikeln gleichförmig verteilt, so dass der Kern milchglasartig grau erscheint. Der Verlust der Körnelung des Chromatins ist ein wertvoller Hinweis auf eine HSV-Infektion und ein wichtiges Kriterium in der Abgrenzung gegenüber Dysplasien und Karzinomen. Später verdichtet sich das Virusmaterial zu kompakten, in der Hämatoxilinfärbung tief violetten Einschlüssen. Das Kernchromatin ist in kleinen Klumpen entlang der Kernmembran angeordnet. Um den Einschlusskörper erscheint der Kern aufgelockert. Die zytoplasmatischen Einschlusskörper sind in der Regel nur immunzytochemisch und elektronenmikroskopisch nachweisbar. Die Kerne der infolge virusbedingter Teilungsstörung entstehenden Riesenzellen sind in Zellmitte backsteinartig aneinandergelagert, wenig bis mäßig vergrößert, nur leicht entrundet und weitgehend isomorph (Abb. 5.1). Zusatzmethoden. Der Virustyp lässt sich im zytologischen Präparat immunzytochemisch durch den Nachweis von HSV-IgG mit Fluoreszeinisothiocyanat(FITC)konjugierten monoklonalen Antikörpern und mittels Insitu-Hybridisierung bestimmen.

Varicella-Zoster-Virus (VZV) Das VZV verursacht die Windpocken und ist mit dem die Gürtelrose auslösenden Herpes-Zoster-Virus weitgehend identisch. Zoster tritt bei älteren Individuen und bei

Abb. 5.1  Herpes simplex. Ein- und mehrkernige Plattenepithelien mit kondensierten intranukleären Einschlusskörpern (PapF, 525×)

61

Immunabwehrschwäche aller Altersstufen auf. Tumorpatienten sind überzufällig häufig betroffen. Während bei den Windpocken der ganze Körper mit Pusteln übersäht ist, beschränkt sich der Zoster auf den Befall eines ­Dermatoms (von einem Spinal- oder Hirnnerven innerviertes Hautsegment), bevorzugt des V. Hirnnerven. Bei schweren Immunitätsstörungen werden gelegentlich generalisierte VZV-Infektionen beobachtet. Dabei können die Lungenalveolen befallen sein. Zytologie. Abstriche aus den aufgeplatzten Pusteln können wie bei Herpes simplex einkernige, seltener mehrkernige Zellen mit nukleären Einschlusskörpern enthalten. In der BAL sind VZV-infizierte Alveolarzellen nicht sicher von ZMV-Zellen zu unterscheiden.

Zytomegalievirus (ZMV) Das ebenfalls zur Familie der Herpesviren zählende ZMV ist in der mitteleuropäischen Bevölkerung weit verbreitet. Etwa 80% der Erwachsenen haben Antikörper gegen ZMV. Ein Großteil dürfte auf unbemerkt verlaufene Infektionen zurückzuführen sein. Etwa 1–5% der Neugeborenen infizieren sich von der Mutter her während der Geburt. Die zytomegalen Zellen werden praktisch nur gefunden, wenn die Antikörperbildung völlig darniederliegt. Welche immunologischen Funktionen erhalten oder gestört sein müssen, damit es zur Gewebsschädigung bei ZMV-Infektion kommt, ist nicht klar. Möglicherweise spielt unter bestimmten immunologischen Bedingungen die Affinität des Virus zu den Endothelien für die Entstehung von Gewebsschäden eine Rolle [4]. Klinik. Schwerwiegende Erkrankungen kommen praktisch nur bei Patienten mit Immundefekten vor. Das Virus befällt dann die verschiedensten Organsysteme, so die Lunge, Speicheldrüsen, Kolonschleimhaut und Urogenitaltrakt. Bei AIDS-Patienten ist stets mit ungewöhnlichen Lokalisationen wie Netzhaut des Auges und sogar Pleura zu rechnen [27]. Der Nachweis von zytomegalen Zellen bei klinisch manifester Pneumonie gilt als Indikation zur antiviralen Therapie. Die pathologische Bedeutung des Zytomegalieinfekts ist nicht ganz klar. Wahrscheinlich sind latente Infekte, bei denen die zytomegalen Zellen nicht nachzuweisen sind, völlig harmlos und nicht für Pneumonien oder ­andere Veränderungen (Tumoren) verantwortlich zu ­machen. Zytologie. Im Unterschied zum Herpes simplex sind die Einschlusskörper meist in Makrophagen (Alveolarzellen) und Endothelzellen, aber so gut wie nie in Zellen des Platten- und Flimmerepithels zu finden. Die virusbefallenen Zellen sind deutlich vergrößert, was der Krankheit

62

Kapitel 5

Krankheitserreger

soziiert sind. Am häufigsten befallen sind Haut und Zervixschleimhaut. Es folgen die Mund- und Kehlkopfschleimhaut. Die Typen 6 und 11 werden gehäuft in benignen Läsionen (kondylomatöse Läsion), die Typen 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 40, 42–45, 51, 52 vermehrt beim Zervixkarzinom und seinen Vorstufen beobachtet. Mindestens 40 HPV-Typen befallen den Genitaltrakt, und davon sind 15 bis 20 kanzerogene Hochrisikotypen (s. Kap. 7).

5 Abb. 5.2  Zytomegalie. Vier zytomegale Zellen mit intranukleären Einschlusskörpern („Eulenaugen“) und ein doppelkerniger Alveolarmakrophag (BAL, PapF, 840×)

den Namen gab. Die zytomegalen Zellen lassen einen großen intranukleären Einschlusskörper erkennen, der sich durch einen schmalen hellen Zytoplasmasaum von der Kernmembran abhebt („Eulenauge“). Die bis zu 1 µm großen zytoplasmatischen Einschlusskörper („dense bodies“) konzentrieren sich meist in einem paranukleären Zytoplasmaareal (Abb. 5.2). Sie stellen unvollständige ­Viruspartikel dar, die aus einer mit viralen Matrixpro­ teinen gefüllten Virushülle bestehen. In der BAL fällt oft der „saubere“ Ausstrichhintergrund auf, wenn infolge der Immunstörung jede entzündliche Reaktion fehlt. Zusatzmethoden. Eine in Kultur nachgewiesene ZMVInfektion hat in vielen Fällen keinen Krankheitswert. Mittels Immunzytochemie und In-situ-Hybridisierung sind in den meisten Fällen nur dann Erreger nachweisbar, wenn konventionell-lichtmikroskopisch zytomegale Zellen zu sehen sind. Die Zusatzmethoden decken selten manifeste ZMV-Erkrankungen (z. B. Pneumonien) auf, die nicht schon konventionell-lichtmikroskopisch nachweisbar waren, und dienen hauptsächlich der Bestätigung des Virustyps. Bei partiell noch erhaltener Immunabwehr kann der Nachweis der zytomegalen Zellen schwierig sein. In diesem Fall sind für die Diagnose mikrobiologische Anreicherungsverfahren (Zellkultur) in Kombination mit dem immunzytochemischen Nachweis notwendig.

Humanes Papilloma-Virus (HPV) Der Name des zur Gruppe der Papovaviren gehörende HPV rührt von seiner Fähigkeit, Warzen, Papillome und Fibroepitheliome zu verursachen. Aufgrund des Tropismus des Virus für Plattenepithel sind die Tumoren nahezu ausschließlich in Haut, Mund- und Larynxschleimhaut sowie Vaginalepithel zu finden. Man unterscheidet an die 100 Typen und Subtypen, die mit bestimmten Läsionen und klinischen Bildern as-

Pathogenese. Nachdem das Virus in die Wirtszelle eingedrungen ist, baut es mehrere Kopien des Virusgenoms in den DNA-Strang ein, von wo es die onkogene Transformation der Zelle induziert. Dies geschieht nach einer Latenz von einigen Monaten oder Jahren in weniger als 10% der Infizierten, indem das als Inhibitor der zyklinabhängigen Kinase wirkende Protein p16-INK4a unabhängig vom HPV-Typ in den HPV-infizierten basalen und parabasalen Zellen des Plattenepithels überexprimiert wird. Auslöser sind die viralen Onkoproteine E6 und E7. Letzteres bindet sich spezifisch an das Retinoblastomprotein pRb, wodurch der Transkriptionsfaktor E2F unbeeinflusst durch den Phosphorylierungszustand von pRb freigesetzt wird. Damit wird die Komplexbildung zwischen Rb-Protein und E2F verhindert, die in der gesunden Zelle bremsend wirkt. Die Replikation des Virus findet bis in die oberen Zellschichten statt, deren Ausreifung durch das Virus gestört wird. Das reife Virus wird mit dem Tod der Wirtszelle freigesetzt [71]. Zytologie. Zytologie und Einzelheiten zum Virusnachweis s. Kap. 7, Vaginalzytologie.

Polyomavirus Die Polyomaviren sind eine Untergruppe der Papovaviren. Das Virusgenom besteht aus einer doppelsträngigen DNA-Kette. Für den Menschen sind sie nicht onkogen. Sie verursachen aber beim Hamster Tumoren in unterschiedlichen Lokalisationen, was zur Namensgebung führte. Lediglich zwei Typen, BK und JC, sind für Menschen pathogen. Die Buchstaben entsprechen den Initialen der Patienten, bei denen das entsprechende Virus erstmals entdeckt wurde. Epidemiologie und Klinik. Beide humanpathogene Polyomavirustypen sind weltweit verbreitet. In USA und Europa haben 60–80% der Erwachsenenbevölkerung Antikörper. Der Virusinfekt wird bereits im Kindesalter akquiriert. JCV ist für die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (besonders bei AIDS-Patienten) verantwortlich. BKV persistiert in der Niere, ohne eine manifeste Krankheit hervorzurufen. Eine asymptomatische JC- und BK-Virurie kommt während der Schwanger-

Viren

63

schaft sowie unter immunsuppressiver, zytostatischer und Steroidtherapie vor [56, 60]. Weitere Einzelheiten s. unter Nierentransplantatabstoßung S. 241. Zytologie. Die Urinzytologie ist die einfachste Nachweismethode [21]. Die Polyomavirus-infizierten Zellen werden auch als „Lockvogelzellen“ (Decoy-Zellen [48]) bezeichnet, da sie auf den ersten Blick mit atypischen Zellen verwechselt werden können und den Untersucher auf die falsche Fährte locken. Die Zellen erscheinen degenerativ verändert. Das Kernchromatin ist verklumpt und der Kernmembran angelagert, während das Zentrum der Kerne durch Einschluss der dicht gelagerten Viruspartikeln michglasartig erscheint. Oft zerfallen die Kerne, und das Zytoplasma löst sich an den Rändern auf. Zerfallende Kerne können Polymorphie vortäuschen (Abb. 5.3). Wenn Decoy-Zellen in größerer Zahl vorhanden sind, ist dies stets ein Zeichen der Immundefizienz oder gar einer BK-Nephropathie (s. S. 243).

Abb. 5.3  Polyomavirusinfekt der Niere. Immunzytochemischer Nachweis des Virusantigens in „Decoy-Zellen“ aus dem Urin eines nierentransplantierten, mit Tacrolimus (FK 506) behandelten Patienten (ABC, SV40 T Ag/Ab-2, Calbiochem, 840×)

Zusatzmethoden. Die Kerne der Decoy-Zellen enthalten große Massen von regelmäßig angeordneten Viruspartikeln (Abb. 5.4), die durch den Zellzerfall freigesetzt werden. Für den Virusnachweis stehen typenspezifische Antikörper zur Verfügung. Die Virus-DNA verursacht hochpathologische DNA-Histogramme, die das Vorliegen eines multiploiden Tumors vortäuschen können (Abb. 5.5).

Andere Viruserkrankungen Neben den bisher genannten häufigen Virusveränderungen gibt es eine Reihe von viralen Infekten, die sich selten in zytologischen Präparaten nachweisen lassen. So werden bei Masernpneumonie im Sputum die WarthinFinkeldey-Riesenzellen beobachtet [1]. Die 35–85 µm großen, bizarr geformten Zellen enthalten bis zu mehrere hundert Kerne und viele azidophile, von einem winzigen hellen Halo umgebene Granula, die eine Vakuolisierung vortäuschen.

Abb. 5.5  DNA-Histogramm bei Polyomavirusinfekt

Abb. 5.4  Polyomaviruspartikeln im Kern einer „Decoy-Zelle“ eines mit Tacrolimus behandelten Patienten nach Nierentransplantation (EM, ca. 6000×)

64

Kapitel 5

Krankheitserreger

5 Abb. 5.6  Virogene Riesenzellen, vermutlich RSV-Infekt (Aufnahme Dr. P. Spieler/St Gallen, PapF, ca. 550×)

Abb. 5.7  Chlamydium trachomatis im Bindehautabstrich des ­Auges; Immunfluoreszenzmikroskopischer Nachweis der intra­ zytoplasmatischen Erregereinschlüsse (Aufnahme Prof. K.A. Bienz, Mikrobiologisches Institut der Universität Basel, ca. 800×)

Bei RSV-Infektionen („respiratory syncytial virus“) kommen ebenfalls Riesenzellen vor, die aber weniger Kerne mit deutlich erkennbaren Einschlusskörpern enthalten (Abb. 5.6). Mit schweren RSV-Infekten ist vor allem nach Knochenmarkstransplantation zu rechnen [62]. Die direkte zytologische Diagnose ist nicht möglich. Doch lässt sich das Virus durch fluoreszenzmarkierte Antikörper detektieren. Wie Tierversuche zeigen, beeinflusst das durch das Virus hervorgerufene lymphozytäre Infiltrat jedoch das Verhältnis der CD4/CD8 Lymphozyten [43]. Das Epstein-Barr-Virus (EBV) führt zur Lymphadenitis und spielt bei der Entstehung verschiedener Tumoren, insbesondere von Lymphomen eine Rolle (s. S. 505). Der Nachweis einer EBV-Infektion ist nur mittels PCR und immunzytochemisch möglich [85].

geborenenkonjunktivitis). Die Prävalenz wird in der Bevölkerung mit 1–3% angegeben, sie erreicht in manchen Patientenkollektiven bis zu 40%. Chlamydieninfekte sind insbesondere mit der Gonorrhö, aber auch mit anderen durch Geschlechtsverkehr übertragenen Erkrankungen vergesellschaftet.

Chlamydien Chlamydien bilden taxonomisch eine eigene, in vier Familien unterteilte Ordnung innerhalb der Bakterien. Bis in die 60er Jahre des 20. Jahrhunderts wurden sie den Viren zugerechnet. Ihre strikt intrazelluläre Lebensweise teilen sie mit den Viren, ihre Karbohydrathülle (Chlamydia = Mantel) jedoch mit den Bakterien. Man unterscheidet mehrere Serotypen. Pathogen sind C. psittaci (Psittakose), C. lymphogranulomatosis (Lymphogranuloma venereum), C. trachomatis („Trachomvirus“, Trachom), und C. oculogenitalis („Paratrachomvirus“, Zervizitis, Neugeborenen- und Schwimmbadkonjunktivitis). Die Übertragung kann auf mehreren Wegen stattfinden. Häufige Infektionsquellen sind das Wasser in öffentlichen Bädern (Schwimmbadkonjunktivitis), Sexualkontakte und die infizierte Zervix während der Geburt (Neu-

Klinik. Chlamydia oculogenitalis verursacht bei der Frau eine Zervizitis, beim Mann eine Urethritis. Beides ist selten. Bei Patientinnen mit einer Chlamydienzervizitis findet man in ca. 40% auch eine Endometritis und Salpingitis, in weiteren 10% eine asymptomatische Chlamydieninfektion von Korpusendometrium und Tube. Das Vaginalsekret ist infektiös. Chlamydieninfekte scheinen in hohem Maße für Sterilität bei Frauen verantwortlich zu sein. Im Serum von Frauen mit sekundärer tubarer Sterilität sind in bis zu 90% der Fälle die Titer der IgM- und IgG-Antikörper gegen Chlamydien erhöht [9]. Zytologie. Chlamydien werden fast nur im Portio-, seltener im Vaginal- und im Konjunktivalabstrich nachgewiesen. Von Chlamydien befallene Epithelien weisen paranukleäre Vakuolen auf (s. Abb. 7.24). Diese sind verschieden groß, transparent, scharf begrenzt und enthalten mehrere kleine, rötlich schimmernde Einschlusskörperchen. Diese Veränderungen kommen meist in Metaplasiezellen und in Zylinderzellen, seltener in Plattenepithelien vor. Sie sind unspezifisch. Daher ist in der Regel nur eine Verdachtsdiagnose möglich [82]. Zusatzuntersuchungen. Für die serologische Diagnose werden komplette, auf der Basis der KBR funktionierende Test-Kits angeboten. Am Ausstrich ist der Erregernachweis mittels ELISA („enzyme-linked immunosorbent assay“) oder auch immunzytochemisch (Abb. 5.7) oder mittels DNA-in-situ-Hybridisierung möglich.

Bakterien

Bakterien Bakterien werden in zytologischen Ausstrichen häufig angetroffen, doch ist eine exakte taxonomische Zuordnung im Allgemeinen nicht möglich. Morphologisch lassen sich grob kokken-, stäbchen- und fusiforme (fadenförmige) Bakterien unterscheiden (Abb. 5.8). Die häufigsten kokkenförmigen sind Staphylokokken und Streptokokken. Staphylokokken bilden auch im zytologischen Ausstrich traubenförmige Ansammlungen, während Strep­tokokken Ketten bilden. Pneumokokken und Meningokokken sind paarweise angeordnet (Diplokokken, s. Abb. 25.9). Von den stäbchenförmigen Bakterien sind zytologisch die zum Komplex des Mycobacterium tuberculosis ­(Typus humanus und Typus bovinus) gehörenden relevant, die obligat pathogen sind und intrazellulär leben. Daneben gibt es noch die „atypischen“, die im Angelsächsischen als „mycobacteria other than tuberculosis“ (MOTT) bezeichnet werden. Zu diesen gehören die Mykobakterien aus dem Mycobacterium-avium-Komplex wie das Mycobacterium avium ssp. paratuberculosis und das M. avium intracellulare. Die Bakterien des MOTT kommen ubiquitär in der Umwelt vor und sind norma-

65

lerweise apathogen. Nur bei immuninfizierten Patienten (AIDS) führen sie zu einer schwer beherrschbaren tuberkuloseähnlichen Lungenerkrankung. Sie lassen sich ebenfalls mit der Ziehl-Neelsen-Färbung nachweisen. Näheres zur Zytologie der Tuberkulose s. Kap. Atemwege, S. 271.

Malakoplakie Der sehr seltenen Veränderung liegt wahrscheinlich ein Defekt der Bakterienzersetzung nach Aufnahme in die Makrophagen zugrunde. Zytologie. Charakteristisch sind Makrophagen mit intrazytoplasmatischen Einschlusskörpern (Michaelis-Gutmann-Körper). Die geschichteten, kugeligen und manchmal verkalkten Gebilde messen 5–10 µm oder mehr im Durchmesser. Da die Malakoplakie sich in den verschiedensten Organen manifestiert, lässt sich die Krankheit manchmal auch in Feinnadelpunktaten aus der Niere und anderen Organen diagnostizieren [41, 45, 46, 77]. Die Veränderung wird kaum je im Urin beobachtet, da so veränderte Makrophagen meist unterhalb des Urothels im Stroma liegen und zur Verdickung der Harnblasenwand führen.

Aktinomyzeten

a

b Abb. 5.8  Bakterien. a stäbchenförmige, teils intra-, teils extrozellulär in Makrophagen und Granulozyten (BAL, MGG, 840×); b fusiforme in Bürstenanstrich des Magens (PapF, 840×)

Mykobakterien

Bei Aktinomyzeten („Strahlenpilzen“) handelt es sich um Bakterien, die früher den Pilzen zugerechnet wurden. Die anaerob wachsenden grampositiven Aktinomyzeten bilden verzweigte Fäden und Zerfallssporen. Der Name geht auf ihre strahlenförmige Anordnung und ­ die Bildung von myzelartigen Gebilden (Drusen) zurück. Die Aktinomyzeten kommen als harmlose Saprophyten in der Mundhöhle, im anaziden Magen und ­ im Dickdarm vor. Die Vagina wird vor allem bei Trägerinnen von Intrauterinpessaren durch Aszension von ­ der Analregion her besiedelt. Werden die Erreger in das tiefere Gewebe verschleppt, führen sie zu schweren eitrigen Entzündungen. Eine schlechte Mundhygiene und eine Bestrahlung im Kopf-Hals-Bereich gelten als prädisponierend für alle Formen der Aktinomykose. Extragenitale Manifestationen der Aktinomykose sind die zervikale Lymphadenitis, chronische Pneumonien und Wundinfektionen nach abdominalen Eingriffen. In 70% der Fälle ist die KBR (Komplementbindungsreaktion) positiv. Das Wachstum in der Kultur ist sehr langsam und setzt anaerobe Bedingungen voraus. Zytologie. Der Eiter enthält die typischen Drusen (im angelsächsischen Schrifttum „sulfur granules“ oder

66

Kapitel 5

Krankheitserreger

positive, verzweigte filamentöse Bazillen vor einem granulozytär-entzündlichen Hintergrund [10].

Pilze

5 Abb. 5.9╇ Aktinomyzesdruse in Vaginalabstrich (PapF, 525×)

„Gupta-bodies“), gelb-weißliche Körnchen, die sich aus Bakterienmassen, Proteinen und Polysacchariden zusammensetzen [24, 52, 66, 75]. Im Papanicolaou-gefärbten Ausstrich erscheinen sie als intensiv blaue bis violette rundliche Gebilde (Abb.€5.9). Bei stärkerer Vergrößerung erkennt man an deren Rand feine, fadenförmige Formationen der Erreger, die den typischen Strahlenkranz um die Drusen bilden. Ohne dieses Phänomen sollte zytologisch weder die Diagnose noch die Verdachtsdiagnose einer Aktinomykose gestellt werden. Differentialdiagnose. Differentialdiagnostisch kommt bei Vorliegen des typischen Bildes kaum etwas anderes in Betracht. Die endgültige Diagnose ist dennoch Sache der Mikrobiologie. Die Fadengeflechte der Schimmelpilze sind viel plumper, ihre Hyphen viel dicker als die Fäden der Aktinomyzeten. Auch die Pseudohyphen bei Soor sind dicker. Döderlein-Stäbchen können zwar auch in Haufen auftreten, bilden aber nicht so regelmäßig organisierte Drusen.

Fusiforme Bakterien/Leptothrix/Nokardia Fusiforme (fadenförmige) Fäulnisbakterien sind häufige Saprophyten in Mundhöhle (kariöse Zähne, ulzerierte maligne Tumoren, Strahlentherapie), im anaziden Magen (s.€Abb.€5.8) und Dickdarm. Die Vagina wird typischerweise von Leptothrichia vaginalis befallen (s.€S. 119). FusiÂ� forme Bakterien sind in der Regel apathogen. Sie verschwinden nach Milieusanierung durch Beseitigung der Eiter- (Zahnbehandlung) und Nekroseherden (nekrotische Tumoren). Eine Ausnahme bildet Nocardia asteroides, die immungeschwächte Patienten befällt und zu Granulomen führen kann. Typisch für die Nokardiose ist ein disseminierter Befall unter Einbeziehung von Lungen, Haut und ZNS. Für die Diagnose ausschlaggebend sind feine, gram-

Pilze findet man vor allem in zytologischen Präparaten aus Genitale und Atemwegen. Sie führen aber auch Â� zu Hauterscheinungen und sind mittels FNA oder Abstrichen zytologisch nachweisbar. Die Taxonomie ist Â� mit einigen Unsicherheiten behaftet und in mancher Hinsicht unübersichtlich. In der Zytologie spielen eine Rolle: • Hefe- oder Sprosspilze: Diese sind einzellig und vermehren sich durch Sprossung. Die Sprosszellen wachsen zu Fäden aus, bilden aber keine echten Verzweigungen und werden deswegen Pseudohyphen genannt. In manchen zytologischen Abstrichen kommen lediglich Sprosszellen vor. Sie werden ihrer Eiform wegen Oidien, wenn sie eine mantelförmige Hülle aufweisen Chlamydosporen genannt. Der medizinisch bedeutsamste Vertreter ist Candida albicans. • Faden- oder Schimmelpilze: Sie bilden im Unterschied zu den Hefen verzweigte Pilzfäden (Hyphen), Geflechte aus Pilzfäden (Myzelien) und Fruchtköpfe (Konidiophoren oder Sporangiophoren). Den Konidiophoren sitzen die durch Mitose entstandenen Konidien (Sporen) auf, während die Sporangiophoren sackartige Gebilde mit den Sporen tragen (Abb.€5.10). Die Fadenpilze sind für eine große Zahl von Mykosen verantwortlich, von denen in unseren Breiten Aspergillus am häufigsten in zytologischen Präparaten gefunden wird. Zytologie. Zytologisch stellen sich Pilze meist problemlos in PapF, MGG, PAS, in der Gram-Färbung und in der Fungiqual A Fluoreszenz dar. In Zweifelsfällen, wenn Hyphen und Pseudohyphen fehlen und die Sporen in Detritus und granulozytärem Hintergrund schwer zu finden sind, helfen die Grocott-Färbung und die ImmunÂ� fluoreszenz (Abb.€5.11).

a

b

Abb. 5.10a,b╇ Pilztypen. a Myzel mit Fruchtkopf eines Fadenpilzes, b Pseudomyzel eines hefeartigen Pilzes

Pilze

67

a

b Abb. 5.11  Fadenpilz (Aspergillus). Fungiqual A-Fluoreszenz (Obj. 40×)

Candida albicans Synonym: Soor

Der Name wurde vom äußeren Erscheinungsbild der Pilzkolonien (glänzend weiß) abgeleitet. Candida albicans ist weit verbreitet, die Candidiasis (Soor) der häufigste beim Menschen vorkommende Pilzinfekt. Candida besiedelt Haut und Schleimhäute. In Mundschleimhaut und Gastrointestinaltrakt wächst sie häufig als harmloser Kommensale. Infektionen von Atemwegen, Vagina und Harnblase verursachen fast immer Beschwerden. Zytologisch lässt sich Candida albicans nicht von anderen Vertretern dieser Gattung wie Candida glabrata und Candida dubliniensis unterscheiden. Klinik. Candida albicans führt je nach Abwehrlage zu unterschiedlichen Krankheitsbildern. Wenn der Erreger nach antibiotischer Behandlung nicht mehr durch die normale Mundflora unterdrückt wird, bildet er auf der Zunge weißliche Beläge und ist in großen Massen im Sputum zu finden. Im Gastrointestinaltrakt besiedelt er die Oberfläche von Ulzera und exulzerierten Tumoren. In der Lunge wächst er auf infarziertem Gewebe und ebenfalls auf Tumoren. Im Harntrakt verursacht er zystitische Beschwerden. In der Vagina führt Soorbefall zu hartnäckigem Fluor und kolpitischen Beschwerden. Zytologie. In zytologischen Ausstrichen stellt sich Candida albicans in Form von Sprosszellen oder als Pseudomyzel dar, ist aber oft nur schwer zu finden. Manchmal sind nur einzelne Sporen oder Fäden vorhanden, die sich in kleinen Haufen von Epithelzellen verbergen (Abb. 5.12). Die eiförmigen Soorsprossen haben einen Durchmesser von 5 µm, färben sich wie die Pseudohyphen eosinophil bis blassbraun an (MGG: zyanophil, Gram-positiv) und besitzen feine basophile Kerne. Das Pseudomyzel ist septiert und erscheint

c

Abb. 5.12  Candida albicans. a in Bürstenabstrich des Ösophagus; Plattenepithelien bilden dichte Aggregate infolge ihres erregerbedingt geschädigten Glykokalix (PapF, 550×); b Abstrich der Cervix uteri: Schaschlikspieß-ähnliche Aggregation von Plattenepithelien um Soorhyphen (FBZ, PapF, Obj. 20×, Inlay 63×); c frei liegende Pseudohyphe mit Aussprossungen (Grocott, Obj. 40×)

in der Phasenkontrastmikroskopie doppelt konturiert. Bei Soorbefall von Mundhöhle und Vagina sind die Kerne der Plattenepithelien oft vergrößert und ihr Zytoplasma verstärkt eosinophil. Der Nachweis von Candida albicans im zytologischen Abstrich ist oft das einzige Zeichen der Mykose. Er genügt zur Therapieentscheidung.

68

Kapitel 5

Krankheitserreger

Aspergillus (Kolbenschimmel) Aspergillen kommen in mehreren Spezies vor, von denen vor allem A. niger und A. flavus beim Menschen pathogen sind. Die verschiedenen Arten lassen sich zytologisch nicht unterscheiden. Dies ist nur durch die schwarze bzw. gelbe Farbe der Kolonien in der Kultur möglich.

5

Pathologie. Aspergillen wachsen nahezu ubiquitär auf allen organischen Stoffen (Kompost) [55], von wo sie durch Luftverwirbelung in die Atemluft gelangen. Deshalb werden hauptsächlich Nasennebenhöhlen [49] und Lungen, seltener Haut und Nägel befallen. Aspergillusinfekte kommen in drei Formen vor, die unterschiedliche immunologische Reaktionslagen des Wirtsorganismus widerspiegeln: • Aspergillom: Schimmelpilze wachsen am besten in feucht-warmem Milieu. Dementsprechend bilden Aspergillen bei wenig gestörter Abwehrlage in vorgegebenen Höhlen der Atemwege (Nasennebenhöhlen, tuberkulöse Kavernen, Bronchiektasen) dichte ballenförmige Myzelien, in denen sich aber selten die typischen Konidiophoren nachweisen lassen. Manchmal wachsen die Pilze auch auf nekrotisch zerfallenden Tumoren. Spülflüssigkeiten aus den befallenen Hohlräumen enthalten mitunter große Mengen der Pilze. Dagegen sind im Sputum beim Aspergillom der Lunge nur selten Pilze nachweisbar. • Invasive Aspergillose: Bei immungeschwächten Patienten kann es von infizierten Venenkathetern, infizierten Hohlräumen oder vom Darm aus zu einer hämatogenen Aussaat der Aspergillen kommen. Besonders gefürchtet sind pilzinfizierte Lungenembolien, die zu lebensbedrohlichen Infarktpneumonien führen. Zytologisch gelingt es in diesen Fällen oft nicht, die Pilze im Bronchialsekret oder in der BAL nachzuweisen, obwohl sie im Lungengewebe in großen Massen vorhanden sind. • Allergische Aspergillose: Bei Allergikern lösen Aspergillen manchmal Asthma, eosinophile Pneumonien und Lungenveränderungen vom Typ der exogen-allergischen Alveolitis mit Granulomen aus. Die Veränderungen sind oft von einer beträchtlichen Bluteosinophilie begleitet. Pilze sind in diesen Fällen selten in histologischen und zytologischen Präparaten nachweisbar. Zytologie. Aspergillen lassen sich in Sekreten, Lavageflüssigkeiten und Feinnadelaspiraten verschiedenster Provenienz nachweisen [6, 38, 49, 59, 68, 73]. Kennzeichnend sind Myzelien aus plumpen, relativ kurzen verzweigten und septierten Pilzfäden und Konidiophoren, denen die Pilze ihren Namen verdanken (aspergillum = Weihwassersprenger, Abb. 5.13 und 5.14). Die Konidien scheinen im Ausstrich von den Fruchtköpfen in großen

Abb. 5.13  Aspergillus, Fruchtkopf und im linken oberen Quadran­ ten  des Bildes vom Fruchtkopf ausschwärmende Konidiosporen ­ (PapF, 840×)

Abb. 5.14  Aspergillus, verzweigte Hyphen in Sputum eines Patienten mit Aspergillom (PapF, 210×)

Massen auszuschwärmen. Manchmal findet man ausschließlich Sporen. Die taxonomische Einordnung ist dann unmöglich.

Mucor Synonym: Köpfchenschimmel

Mucor ist ein Fadenpilz aus der Gattung der Schimmelpilze, die ubiquitäre, saprophytäre Bodenpilze darstellen. Pathogen sind M. ramosissimus und M. racemosus. Mucor befällt vor allem Patienten mit Immundefekten aller Art und mit schwerer diabetischer oder urämischer Azidose. Auch Diarrhö und Aspirineinnahme sind prädisponierende Faktoren. Je nach Eintrittspforte entwickelt sich eine rhinozerebrale, pulmonale, abdominopelvine oder kutane Mykose [19]. Mit Ausnahme der kutanen Form kommt es häufig zur Generalisierung der Pilzinfektion. In der Lunge entstehen Kavernen. Die Mucormyko-

Pilze

69

se nimmt in jedem Fall einen hochakuten und fulminanten Verlauf. Die rhinozerebrale Form führt in 80–90% der Fälle zum Tod. Zytologie. Die Pilze sind in bronchologischem Untersuchungsmaterial, aber auch in anderen Körperflüssigkeiten nachweisbar. Kennzeichnend sind breite gewellte Hyphen und Sporangiozysten. Verwechslungen mit anderen Fadenpilzen sind möglich [32, 37].

Cryptococcus neoformans Der zu den Hefepilzen gehörende Erreger der Torulose (europäische Blastomykose) tritt meist bei verminderter Immunabwehr auf. Er befällt vorwiegend das Zentralnervensystem und ist der am häufigsten im Liquor cerebrospinalis [67], aber auch in anderen Proben einschließlich Feinnadelaspiraten nachweisbare Pilz [44, 47, 74, 83, 84]. Zytologie. Zytologisch findet man 5–15 µm große rundliche bis ovale Gebilde mit kleinen Ausknospungen (Abb. 5.15). Die Pilze liegen intrazellulär in Riesenzellen oder extrazellulär und bilden nur selten Ketten. Ihre stark ausgebildete Kapsel färbt sich mit Mucicarmin und Grocott. Der Ausstrichhintergrund enthält vor allem neutrophile Granulozyten und Histiozyten.

Kokzidioidomykose Coccidiomyces immitis ist der Erreger der Kokzidioidomykose (Wüstenrheumatismus, Talfieber, San-Joachim-Fieber). Er kommt in den Südweststaaten der USA und in Südamerika endemisch vor. Die Pilze besiedeln den Boden der Trockengebiete und werden als Staubaerosol eingeatmet. Coccidium immitis ist hoch kontagiös und befällt nahezu jeden Reisenden in den Endemiegebieten. Die Primärerkrankung verläuft in 60% inapparent und in 40% mit geringen Haut- oder Allgemeinsymptomen und hinterlässt eine hochspezifische Immunität gegen Reinfektionen. Nur bei 1 bis 2 auf 1000 Infektionen entwickelt sich eine mit nekrotisierenden Granulomen einhergehende Sekundärerkrankung in Lunge, Haut, Meningen oder anderen Organen. Die Erreger sind in der Nekrose zusammen mit neutrophilen Granulozyten zu finden [3]. Klinik. Nach einer Inkubationszeit von 1–3 Wochen entwickeln sich Schüttelfrost, Fieber, produktiver Husten, Brust- und Gliederschmerzen. Charakteristisch sind vergrößerte Hiluslymphknoten, Lungeninfiltrate und Pleura­ ergüsse. Wenn die Infektion nicht ausheilt, kommt es zur Einschmelzung und Kavernen. Manchmal wird die Erkrankung erst durch einen zufällig entdeckten peripheren

Abb. 5.15  Cryptococcus neoformans im Liquor cerebrospinalis eines AIDS-Patienten (MGG, 840×)

Lungenrundherd erkannt. Dieser ist im Unterschied zu den Lungenherden bei Histoplasmose nicht verkalkt und deshalb schwer von einem Karzinom zu unterscheiden [33, 70]. Auch Knochentumoren kann die Erkrankung vortäuschen [16]. Dadurch stellt sich gelegentlich die Indikation zur transthorakalen Feinnadelaspiration. Die Diagnose wird mikroskopisch und kulturell aus erregerhaltigem Rachensekret, Pleuraexsudat, Gelenkflüssigkeit oder befallenem Gewebe gestellt [[2, 3, 16, 34, 70, 74], ferner serologisch oder durch Intrakutantest. Zytologie. Im zytologischen Präparat liegen die Erreger meist in Form von dickwandigen, 15–200 µm messenden kugeligen Sporangien und nur selten als Hyphen vor, die in Arthrosporen zerfallen. Die Sporangien erscheinen manchmal wie zerbeulte Pingpongbälle. Ihre Wand ist doppelkonturig und lichtbrechend. Die kleineren, unreifen sind bräunlich gefärbt und enthalten vielfach noch keine Endosporen (Abb. 5.16). In der Papanicolaou-Färbung erscheinen die Sporen orange bis rötlich-violett, sind aber auch mittels PAS- und Grocottfärbung darstellbar. In der Giemsafärbung sind die Endosporen ebenfalls zu sehen. Sie messen 2–5 µm. Die unreifen Sporangien sind leicht mit Erythrozyten zu verwechseln. Die bis zu 2 µm dicken verzweigten und septierten Hyphen bilden sich wahrscheinlich nur, wenn die Myzetome Anschluss an das Bronchialsystem gewinnen und kavernös zerfallen, so dass die Pilze ausreichend Sauerstoff erhalten. Der Ausstrichhintergrund enthält Epitheloidzellen, Riesenzellen und Detritus.

Histoplasmose Der Erreger der Histoplasmose ist das Histoplasma capsulatum, ein weltweit verbreiteter Pilz. Erkrankungen kommen aber hauptsächlich in Mittel- und Südamerika

70

Kapitel 5

Krankheitserreger

5

a

b

Abb. 5.16  Cryptococcus neoformans, nachgewiesen in EBUS aus Mediastinum: a Riesenzelle, PapF, b Riesenzelle, Grocott (Obj. 63×)

sowie in Afrika (H. capsulatum var. duboisii) vor. Infektionsquelle ist der Kot von Vögeln und Fledermäusen. Die Infektion erfolgt aerogen. In der Lunge finden sich einzelne oder multiple, oft verkalkte Rundherde. Sie bestehen aus epitheloidzelligen, zentral nekrotischen Knötchen, die von verkäsenden tuberkulösen Granulomen ohne den Nachweis der Pilze kaum zu unterscheiden sind. Bei Einzelherden stellt sich die Differentialdiag­ nose des Lungenrundherdes. Histoplasmen werden ­ nicht nur in zytologischen Proben aus dem Respirationstrakt, sondern in den seltenen Fällen einer disseminierten Histoplasmose auch in Feinnadelaspiraten und Flüssigkeiten anderer Organsysteme beobachtet [14, 29, 57, 58, 76]. Zytologie. Die 2–4 µm großen hefesporenähnlichen und sich durch Sprossung im Gewebe fortpflanzenden Erreger sind am besten in der Grocott-Färbung zu sehen. Sie liegen üblicherweise intrazellulär.

Pneumocystis jirovecii Die nach ihren Entdeckern benannten Pneumozysten wurden lange den Protozoen zugerechnet. Eine neuere phylogenetische Analyse bestimmter Sequenzen der ribosomalen RNA zeigt aber, dass sie zu den Pilzen gehören. Pneumocystis jirovecii kommt nahezu ubiquitär vor. Wich­ tigste Infektionsquellen sind außer erkrankten Menschen auch Schwein, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen und Kaninchen. Die Übertragung erfolgt aerogen. Die Inkuba­ tionszeit beträgt 1–2 Monate. Die Pneumozysten vermehren sich auf der Wirtszelle, ohne in sie einzudringen.

Klinik. Kleinepidemien von Pneumozystenpneumonien wurden zuerst auf Frühgeborenenstationen beobachtet. Heute kommen Infektionen mit Pneumocystis jirovecii fast nur noch bei Patienten mit Immunstörungen (Leu­ kämie, Cortison- und Zytostatikatherapie), besonders aber bei AIDS-Kranken vor. Im Blut und in der BAL sind bei den AIDS-Patienten die T-Helfer-Lymphozyten (CD4+) stark erniedrigt. Häufigkeit und klinisches Bild haben sich in den letzten Jahren unter dem Einfluss therapeutischer Maßnahmen gewandelt [15]. Pathologie. Die Pneumozysten rufen je nach immunologischer Reaktionsbereitschaft eine plasmazelluläre interstitielle Pneumonie oder granulomatöse Veränderungen hervor, bei fortgeschrittener Immunschwäche liegen sie nahezu reaktionslos in Form eines schaumigen PAS-positiven Exsudats in den Lungenalveolen. Unbehandelt verläuft die Pneumonie meist tödlich. Komplikationen sind bei AIDS-Patienten subpleurale Blasen oder Kavernen, die in die Pleura aufbrechen und einen Pneumothorax verursachen können [31]. Eine hämatogene Streuung der Pneumozysten ist selten [20]. Zytologie. Die Erreger fallen schon im PapanicolaouAusstrich als kleine schaumige Aggregate auf, die an Froschlaich erinnern (Abb. 5.17). Sie bestehen aus vielen 4–6 µm großen transparenten Zystchen. Im UV-Licht zeigen die Zystchen eine deutliche Eigenfluoreszenz [64] (Abb. 5.18). Im Zentrum oder am Rand weisen die Zystchen eine feine punktförmige Verdichtung auf. Besonders schön stellen sie sich in der Grocott-Färbung dar (Abb. 5.19), wo sie als bräunliche, manchmal leicht zerknitterte Scheibchen mit einem zentralen oder randständigen Punkt erscheinen. In der MGG-Färbung erkennt

Pilze

71

Abb. 5.17  Pneumozystis jirovecii. Dichtes Aggregat ca. erythrozytengroßer Zystchen mit teils zentral gelegenem dunklen Pünktchen (PapF, 525×)

Abb. 5.19  Pneumozystis jirovecii. Darstellung der versilberbaren Membran mit ihrer umschriebenen scheibchenförmigen Verdickung (Grocott, 840×)

Abb. 5.18  Pneumocystis jerovecii. Darstellung mittels Immun­ fluoreszenz

Abb. 5.20  Pneumozystis jirovecii. Mehrere Zystchen mit den im MGG-Präparat darstellbaren Granula (Aufnahme: Dr. H. Ohnacker/Basel, 840×)

man in den Zystchen 6–8 feine basophile Granula (Sporozoiten, Abb. 5.20). Elektronenmikroskopisch besitzen die Zysten eine bilaminäre Wand (Abb. 5.21). Die in der Papanicolaou- und Grocottfärbung erkennbaren Verdichtungen entsprechen umschriebenen knotigen Wandverdickungen. Die Erreger sind am besten in der BAL nachweisbar. Die Sensitivität der Sputumuntersuchung beträgt höchstens 20%. Zusatzmethoden. Für den Pneumozystennachweis wird vielfach die DiffQick-Methode empfohlen. Der Einsatz von Zusatzmethoden kann notwendig sein, wenn die Diagnose nicht schon an den charakteristischen Froschlaich-artigen Aggregaten zu stellen ist. Der Nachweis kann erfolgen mittels Immunzytochemie, Immunfluoreszenz oder mittels Grocott-Färbung, mit der auch wenige isoliert liegende Zellen erfasst werden. Abb. 5.21  Pneumozystis jirovecii. Zyste mit intrazystischen Granula (EM, ca. 6000×)

72

Kapitel 5

Krankheitserreger

Paracoccidioides brasiliensis

5

Der Pilz kommt im Boden der feucht-warmen Ge­ biete Mittel- und Südamerikas vor. Er bildet bei einer Raumtemperatur bis 25 °C Hyphen, bei Körpertem­ peratur von 37 °C jedoch hefeartige Sporen. Pathogen scheint er nur bei Immundefizienz zu sein [25, 35, 78]. Er verursacht Ulzerationen im Mund- und Nasenbereich. Zytologie. Der Pilz ist charakterisiert durch hefeartige, kugelige, 30–60 µm große Gebilde, die von 2–10 µm großen Sporen umlagert werden. Eine Verwechslung mit Soorsprossen, die unter antimykotischer Behandlung 40–60 µm groß werden können, ist möglich [8].

Nordamerikanische Blastomykose Ursache der in Europa seltenen Erkrankung ist Blastomyces dermatididis, ein in Nordwestamerika und Kanada vorkommender Bodenpilz, der in die gleiche Gruppe wie Paracoccidioides brasiliensis gehört. Die Einatmung der Sporen des Pilzes kann zur bronchopulmonalen Erkrankung und von da zur Dissemination in andere Organe, insbesondere in die Haut führen. Die Pilze lassen sich im Bronchialsekret, Hautabstrichen (Tsanck-Test) und Feinnadelaspirat nachweisen [7, 22, 36, 72]. Zytologie. Es finden sich Zeichen einer granulomatösen Entzündung mit Riesenzellen. Die oft im ­Doppel nebeneinander und auch intrazellulär liegenden Sporen be­sitzen eine doppeltbrechende Wand und zeigen die ­ gleichen färberischen Eigenschaften wie andere Pilze.

Alternaria Der ubiquitäre Bodenpilz gehört zu den Schimmelpilzen. Er wird gelegentlich als Verunreinigung auf zytologischen Präparaten gefunden. Er gilt als apathogen, obwohl er wiederholt als Asthmaursache angeschuldigt wurde. Zytologisch erscheinen die Konidien von Alternaria als kolbenartige, gelbbräunliche Gebilde (Abb. 5.22). Diese sind mehrzellig und in longitudinaler und transversaler Richtung septiert. Die sehr auffallende Form ermöglicht eine rasche Differenzierung von pathogenen Pilzen [54].

Abb. 5.22  Alternaria (bräunlich) und Puderpartikeln (grau) in Sputum (PapF 525×)

Penicillium-Arten Synonym: Pinselschimmel

Ebenfalls zu den milieubedingten sekundären Verunreinigungen gehören verschiedene Penicillium-Arten. Zytologisch erinnert der Pilz mit seinen den Hyphen aufsitzenden sich weiter verzweigenden Ästen an einen Malerpinsel oder eine Skeletthand [65].

Protozoen Protozoen sind Einzeller, die in der Regel heterotroph, selten auch autotroph sind. Sie besitzen keine Zellwand, aber im Gegensatz zu Bakterien einen Zellkern. Gewöhnlich kommen sie in der beweglichen vegetativen Zustandsform (Trophozoiten) vor. Unter ungünstigen Außenbedingungen bilden die meisten von ihnen Zysten. Sie werden nach den Organellen eingeteilt, mit denen sie sich fortbewegen. Flagellaten bewegen sich mittels Geißeln, Rhizopoden durch amöboide Bewegungen, Sporozoen durch gleitende und schlängelnde Bewegungen, Ziliaten mittels Wimpern fort.

Trichomonas vaginalis Die Trichomonaden sind mehrgeißelige als Saprophyten lebende Flagellaten (s. Abb. 7.26). Beim Menschen kommen sie in mehreren Spezies vor (z. B. T. intestinalis in Dickdarm und anazidem Magen). Pathogen ist nur Trichomonas vaginalis. Die Infektion geschieht durch ungeschützten Sexualkontakt. Als weitere Infektionsquellen werden Schwimmbäder und öffentliche Toiletten diskutiert. Da Trichomonaden auch als enterale Saprophyten

Protozoen

73

vorkommen, ist bei älteren Frauen ohne Sexualkontakt eine aszendierende Infektion in Betracht zu ziehen. Weitere Einzelheiten s. Kap. 7.

Giardia intestinalis Giardia ist ein weit verbreiteter Flagellat. Infektionen kommen vor allem in Ländern mit niedrigem Hygienestandard vor und werden auch in den Industrieländern als Folge des Tourismus häufiger beobachtet. Infektionsreservoir sind wahrscheinlich gesunde Träger des Erregers und Hunde. Der Erreger wird über infiziertes Wasser aufgenommen und siedelt sich im Dünndarm an. Die meisten Patienten sind asymptomatisch. Risikofaktor für eine schwere Erkrankung ist eine Hypogammaglobulinämie, insbesondere ein IgA-Mangel. Symptome sind Durchfall, krampfartiger Abdominalschmerz und bei lang dauerndem Infekt Malabsorptionssyndrom, Steatorrhö sowie Gewichtsverlust. Sie sind nicht pathognomonisch und nicht unbedingt durch den Erreger selbst verursacht. Die Diagnose erfolgt durch den Zystennachweis im frischen Stuhl oder zytologisch an Bürstenabstrichen von Duodenum und Jejunum. Gelegentlich gelingt der Erregernachweis auch im Duodenalsaft oder in Abstrichen von bioptisch entnommenem Gewebe [26]. Die endoskopische ultraschallgesteuerte FNA hat die diagnostischen Möglichkeiten verbessert [17]. Zytologie. Die 12–15 µm großen Giardien erscheinen im zytologischen Ausstrich als birnenförmige Gebilde. Sie haben zwei augenähnliche, in der Papanicolaou-Färbung blaugraue Kerne (MGG: rötlich) und als Mediankörperchen bezeichnete Strukturen, die einem Mund ähneln, sowie vier meist schlecht sichtbare Geißeln. Zusammengenommen geben die Organellen dem Erreger das Aussehen eines furchterregenden Gesichts (Abb. 5.23).

Toxoplasmose Der Erreger, Toxoplasma gondii (Gondi = rattenähnliches afrikanisches Nagetier), kommt als Sporozoiten enthaltende Dauerform (Oozysten) und in Form von Bradyzoiten (langsam vermehrend) sowie Tachyzoiten (schnell vermehrend) vor. Der Hauptwirt ist die Katze, die die Oozysten mit dem Kot ausscheidet. Oozysten werden als Kotschmierinfektion oder über infiziertes rohes Fleisch oral aufgenommen und setzen die Sporozoiten frei, die in die Zellen des RES eindringen und Tochterzellen bilden. Beim Zerplatzen der Wirtszelle werden weitere Zellen befallen. Schließlich dringt der Erreger in Blut- und Lymphbahnen ein, um sich im Organismus weiter zu verbreiten. Seine Fähigkeit, die Plazentaschranke zu durch-

Abb. 5.23  Giardia intestinalis im Abstrich aus Ductus choledochus (Phasenkontrast, ca. 1500×)

dringen, macht ihn für die konnatale Toxoplasmose verantwortlich. Klinik. Die akute Infektion induziert eine bleibende Antikörperbildung, die serologisch nachweisbar ist. Die häufigsten durch Toxoplasma gondii verursachten Erkrankungen sind die konnatale Toxoplasmose mit Cho­ rioretinitis, Ikterus und Hirnschädigung. Beim Erwachsenen ist die zervikale Lymphadenitis relativ häufig (s. S. 490). In seltenen Fällen verursacht Toxoplasma gondii eine Myokarditis, Chorioretinitis, atypische Pneumonie und eine akute Enzephalitis. Die akute Enzephalitis und die generalisierte Toxoplasmose werden häufig bei Immunschwäche beobachtet (HIV). Gefürchtet sind Erst­ infekte während der Schwangerschaft, da sie zu Fehlgeburten und schwerwiegenden Schäden des Kindes führen können. Zytologisch wurde der Erreger in Feinnadelaspiraten, im Liquor cerebrospinalis und in der Glaskörperflüssigkeit des Auges nachgewiesen [11, 40, 63, 67, 86]. Zytologie. Die 4–6 µm langen und 2 µm breiten, einoder mehrkernigen, halbmond- oder bogenförmigen ­Toxoplasmen sind normalerweise in zytologischen Präparaten nicht nachweisbar. In Feinnadelpunktaten aus zervikalen Lymphknoten oder Körperflüssigkeiten von Toxoplasmosekranken findet man ganz selten die typischen Zysten mit bis zu mehreren hundert Bradyzoiten (Abb. 5.24 und Abb. 24.12). Sie lassen sich im zytologischen Ausstrich am leichtesten mit der Giemsa-Färbung nachweisen.

Amöbiasis Entamoeba histolytica ist der Erreger der Amöbenruhr. Mangelhafte hygienische Verhältnisse sind eine wichtige Bedingung für die Ausbreitung der Erkrankung. Die Infektionsquellen liegen heute in der Regel außerhalb der

74

Kapitel 5

Krankheitserreger

knoten (s. S. 492) und eventuell weitere Organe (Kala Azar). In den Histiozyten und extrazellulär bilden die Erreger die etwa 2–3 µm großen rundlichen bis ovalen Donovan-Körperchen, die im zytologischen Präparat einen gut erkennbaren basophilen Hauptkern aufweisen (s. Abb. 24.14) [5, 23, 50, 81].

Metazoen/Würmer

5

Für die Zytologie sind lediglich Strongyloides stercoralis, Schistosomen und Echinococcus relevant. Abb. 5.24  Toxoplasma gondii. Zyste in Hirngewebe eines AIDSPatienten; vgl. auch Abb. 24.12 (Paraffin, PapF, 840×)

Strongyloides stercoralis (Zwergfadenwurm) Der zu den Rundwürmern (Nematoden) gehörende Strongyloides stercoralis lebt saprophytär auf Fäkalien und feuchtem Humus. Er kommt hauptsächlich in den Tropen, aber auch in Gegenden mit gemäßigtem Klima vor. Die meisten in Mitteleuropa registrierten Erkrankungen sind wahrscheinlich eingeschleppt.

Abb. 5.25  Amöben in Kolonulkus (Paraffin, H&E, 840×)

entwickelten Länder. Nach oraler Aufnahme besiedeln die Trophozoiten (vegetative Form von Entamoeba histolytica) der Erreger das Kolon und zerstören die Schleimhaut. Von hier gelangen sie auf dem Blutweg in die Leber, wo sie Abszesse hervorrufen können. Zytologisch sind die Amöben im Stuhl und im Papanicolaou-gefärbten Feinnadelaspirat aus den Abszessen sehr schwer nachweisbar. Sie erscheinen als blasse, unscharf begrenzte Scheibchen von 15–25 µm Durchmesser. Der Kern erscheint ebenfalls flau angefärbt. Manchmal enthält das Zytoplasma einen oder mehrere phagozytierte Erythrozyten, so dass die Erreger leicht mit Makrophagen zu verwechseln sind (Abb. 5.25).

Leishmaniasis Die Leishmaniase ist eine durch Sandfliegen übertragene Zoonose tropischer Länder, manifestiert sich zunächst in der oropharyngealen Schleimhaut und in der Haut durch ulzeröse Veränderungen. Von dort befällt sie die Lymph-

Infektionsweg. Die zur parthenogenetischen Zeugung fähigen Weibchen halten sich in Duodenum und oberem Jejunum auf, wo sie täglich hunderte bis tausende Eier freisetzen. Noch im Darm entwickeln sich Larven mit der Fähigkeit sich schnell fortzubewegen und Gewebe zu durchdringen. Durch die Darmwand gelangen sie in die freie Bauchhöhle, wo sie in der Aszitesflüssigkeit nachgewiesen werden. Larven, die die Analregion erreichen, dringen durch die Epidermis, wo sie sich sehr schnell (10 cm pro Stunde) fortbewegen und ein urtikariaähnliches Larva-migrans-Syndrom verursachen. Sie sind hoch infektiös und können auch in die Haut anderer Menschen eindringen. Durch Einbruch in Venen gelangen sie über die Blutstrombahn in die Lunge. Hier verursachen sie eine Pneumonie. Über verschluckten Auswurf gelangen sie wieder in den Dünndarm, wo sie zum ausgewachsenen Parasiten ausreifen und Eier zu legen beginnen. Über den Weg der Autoinfektion erhält sich die Infektion jahrelang selbst aufrecht. Bei normaler Abwehrlage bleibt die Wurminfektion klinisch latent. Doch bei Patienten mit Defekten der zellvermittelten Immunität und malignen Lymphomen kommt es durch die Autoinfektion zu einer enormen Steigerung der „Wurmlast“ [12, 18, 39, 42, 53]. Zytologie. Die reitpeitschenartig geschwungenen Larven werden zunächst in Darmabstrichen nachgewiesen, kommen aber auch in Bronchialaspiraten, Sputum, Urin, Magensaft, selbst im Aszites und im Liquor vor. Sie sind 200–300 µm lang und 10–20 µm breit. Ihr orales Ende ist abgestumpft. Die Wand erscheint doppelkonturiert. Im

Metazoen/Würmer

Abb. 5.26  Nematodenlarve (vermutlich Strongyloides stercoralis) in Bronchialsekret (PapF, 210×)

75

Abb. 5.27  Echinococcus alveolaris. Scolex (Bandwurmkopf) aus Echinokokkuszyste mit deutlich erkennbarem Hakenkranz (PapF, 210×)

Inneren ist der Verdauungskanal in Form feiner Granula zu sehen (Abb. 5.26). Wegen des relativ unspezifischen Aspekts der Larven wird man aber kaum über eine Verdachtsdiagnose hinaus gelangen.

Echinokokkus Die natürlichen Zwischenwirte des Hundebandwurms (E. granulosus) sind Schaf, Ziege, Rind und andere Herbivoren, die des Fuchsbandwurms (E. alveolaris) vor allem Mäuse. Der Mensch ist nur selten Zwischenwirt. Nach Aufnahme von Eiern der für ihre Wirte harmlosen Parasiten entwickelt sich im Zwischenwirt das Larvenstadium des Wurms. Beim E. granulosus bilden sich meist monolokuläre Zysten, beim E. alveolaris dichte Aggregate von alveolenartigen Zystchen in der Leber. Vor allem E. alveo­ laris verhält sich wie ein maligner Tumor: Brechen die Zysten auf, metastasiert ihr Inhalt auf dem Blutweg in die Lunge oder ins Gehirn; dort bilden sich neue Zysten. Aus der inneren Keimschicht der Zysten entstehen in großer Zahl Brutkapseln (Skolizes). Werden diese vom Endwirt (Hund, Fuchs, evtl. andere Carnivoren) aufgenommen, reifen sie in dessen Dünndarm zu neuen Bandwürmern aus. Diese messen nur 3–4 mm und bestehen aus wenigen Gliedern (Proglottiden). Die mit dem Kot ausgeschiedenen Proglottiden sind für die potentiellen Zwischenwirte hochinfektiös. Zytologie. Die Skolizes entsprechen dem Kopfteil eines neuen Wurms. Im zytologischen Ausstrich stellt man die Diagnose anhand der hakenförmigen Haftorgane, die einen doppelten Kranz am Ende des Kopfes bilden und an einzeln liegenden losgelösten Häkchen. Die Häkchen bestehen aus Chitin und sind lichtbrechend. Sie erscheinen in der Papanicolaou-Färbung als gebogene, meist farblose, gelegentlich orangefarbene Gebilde (Abb. 5.27 und

Abb. 5.28  Echinococcus alveolaris. Häkchen aus dem rostralen Strahlenkranz eines Scolex, nachgewiesen in der BAL einer 17-jährigen Patientin mir rupturierter Echinokokkuszyste der Lunge (PapF, 840×)

5.28). Meist werden die beschriebenen Elemente in Feinnadelaspiraten aus Leberzysten gefunden [13, 28, 79, 80]. Wir sahen bei einer Patientin, die mehrere Lungenrundherde aufwies, Echinokokkushäkchen aus einer geplatzten Zyste in der bronchoalveolären Lavage.

Schistosomiasis (Bilharziose) Die Schistosomatiden gehören zu den Trematoden (Saugwürmern). Sie kommen mit humanpathogenen Arten hauptsächlich im Tropengürtel der Erde vor: S. haematobium in ganz Afrika, mittlerem Osten und Indien, S. mansoni in Afrika und Südamerika, S. japonicum in Ost- und Ost-Südostasien. S. haematobium ist der Erreger der Blasenbilharziose, die Erreger der Darmbilharziose sind S. mansoni, S. intercalatum und S. mekongi. Die sich in Süßwasserschnecken entwickelnden Schwanzlar-

76

5

Kapitel 5

Krankheitserreger

ven (Zerkarien) dringen über die Haut in den Menschen ein, wo sie sich während einer langen Wanderung zu geschlechtsreifen Würmern entwickeln, die sich in den Venen von Harnblase oder Dickdarm festsetzen und in großen Massen Eier produzieren. Besonders bei S. japonicum werden die Eier auf dem Blutweg in andere Organe verschleppt. Die Eier rufen schwere chronische eitrige, granulomatöse und eosinophilenreiche Entzündungen hervor und treten schließlich in Harnblase bzw. Dickdarmlumen über. Die chronische Entzündung ist in den Endemiegebieten Ursache einer Häufung von Plattenepithelkarzinomen der Harnblase (s. S. 249). Zytologie. Zytologisch werden die Eier oft zufällig je nach Schistosomentyp in Urin, Stuhl, Portioabstrichen oder anderen zytologischen Proben gefunden. Sie sind 70×170×50 µm groß und besitzen einen Dorn, an dem sich der Schistosomentyp bestimmen lässt [19, 30, 51, 61, 69] (Abb. 5.29). Weitere Einzelheiten siehe spezielle Textbücher.

Abb. 5.29  Schistosoma mansoni aus dem Urin eines Afrikareisenden (PapF, 875×)

Milben und Insekten Milben und Insekten gelangen manchmal von außen in zytologische Abstriche. Sie haben im Allgemeinen keinen Krankheitswert (Abb. 5.30).

Literatur 1. 2.

3.

4.

5.

6.

7.

Abreo F, Bagby J (1991) Sputum cytology in measles infection. A case report. Acta Cytol 35: 719–721 Acree T, Abreo F, Bagby J (1998) Coccidioidomycosis of the knee diagnosed by fine-needle aspiration: a case report. Diagn Cytopathol 19: 110–112 Adam RD, Elliott SP, Taljanovic MS (2009) The spectrum and presentation of disseminated coccidioidomycosis. Am J Med 122: 770–777 Adler B, Sinzger C (2009) Endothelial cells in human cytomegalovirus infection: one host cell out of many or a ­crucial target for virus spread? Thromb Haemost 102: 1057–1063 Akhtar M, Bakry M, Qadri SM et al. (1991) Diagnosis of cutaneous leishmaniasis by fine-needle aspiration biopsy: report of a case. Diagn Cytopathol 7: 172–177 Al-Za‘abi AM, MacDonald S, Geddie W et al. (2007) Cytologic examination of bronchoalveolar lavage fluid from immunosuppressed patients. Diagn Cytopathol 35: ­710–714 Alsharif M, Andrade RS, Groth SS et al. (2008) Endobronchial ultrasound-guided transbronchial fine-needle aspiration: the University of Minnesota experience, with emphasis on usefulness, adequacy assessment, and diagnostic difficulties. Am J Clin Pathol 130: 434–443

Abb. 5.30  Demodex folliculorum (Haarbalgmilbe) als Zufallsbefund in einem Bürstenabstrich der Haut, Außenskelett aus Chitin

8.

9. 10.

11.

12.

13.

Alsharif M, Martin AU, Shelton JB Jr et al. (2008) Paracoccidioides brasiliensis in a liquid-based Papanicolaou test from a pregnant woman: report of a case. Diagn Cytopathol 36: 557–560 Anestad G, Lunde O, Moen M et al. (1987) Infertility and chlamydial infection. Fertil Steril 48: 787–790 Angeles RM, Lasala RP, Fanning CV (2008) Disseminated subcutaneous nocardiosis caused by Nocardia farcinica diagnosed by FNA biopsy and 16S ribosomal gene sequencing. Diagn Cytopathol 36: 266–269 Argyle JC, Schumann GB, Kjeldsberg CR et al. (1983) Identification of a toxoplasma cyst by fine-needle aspiration. Am J Clin Pathol 80: 256–258 Avant CC, Hitchcock T, Colello CJ et al. (2007) Strongyloides stercoralis in a bronchoalveolar lavage processed as ThinPrep. Diagn Cytopathol 35: 503–504 Babu KS, Goel D, Prayaga A et al. (2008) Intraabdominal hydatid cyst: a case report. Acta Cytol 52: 464–466

Literatur

14. Blumenfeld W, Gan GL (1991) Diagnosis of histoplas­ mosis in bronchoalveolar lavage fluid by intracytoplasmic localization of silver-positive yeast. Acta Cytol 35: ­ 710–712 15. Boiselle PM, Crans CA Jr, Kaplan MA (1999) The changing face of Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS patients. AJR Am J Roentgenol 172: 1301–1309 16. Caraway NP, Fanning CV, Stewart JM et al. (2003) Coccidioidomycosis osteomyelitis masquerading as a bone tumor. A report of 2 cases. Acta Cytol 47: 777–782 17. Carter JE, Nelson JJ, Eves M et al. (2007) Giardia lamblia infection diagnosed by endoscopic ultrasoundguided fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 35: ­ 363–365 18. Chaudhuri B, Nanos S, Soco JN et al. (1980) Disseminated Strongyloides stercoralis infestation detected by sputum cytology. Acta Cytol 24: 360–362 19. Clements MH, Oko T (1983) Cytologic diagnosis of schistosomiasis in routine urinary specimens. A case report. Acta Cytol 27: 277–280 20. Coker RJ, Clark D, Claydon EL et al. (1991) Disseminated pneumocystis carinii infection in AIDS. J Clin Pathol 44: 820–823 21. Coleman DV (1975) The cytodiagnosis of human polyomavirus infection. Acta Cytol 19: 93–96 22. Covell JL, Lowry EH Jr, Feldman PS (1982) Cytologic diagnosis of blastomycosis in pleural fluid. Acta Cytol 26: 833–836 23. Dabiri S, Hayes MM, Meymandi SS et al. (1998) Cytologic features of „dry-type“ cutaneous leishmaniasis. Diagn Cytopathol 19: 182–185 24. Das DK (1994) Actinomycosis in fine needle aspiration cytology. Cytopathology 5: 243–250 25. de Araujo MS, Mesquita RA, Correa L et al. (2001) Oral exfoliative cytology in the diagnosis of paracoccidioidomycosis. Acta Cytol 45: 360–364 26. Debongnie JC, Mairesse J, Donnay M et al. (1994) Touch cytology. A quick, simple, sensitive screening test in the diagnosis of infections of the gastrointestinal mucosa. Arch Pathol Lab Med 118: 1115–1118 27. Delfs-Jegge S, Dalquen P, Hurwitz N (1994) Cytomegalovirus-infected cells in a pleural effusion from an acquired immunodeficiency syndrome patient. A case report. Acta Cytol 38: 70–72 28. Diebold-Berger S, Khan H, Gottstein B et al. (1997) Cytologic diagnosis of isolated pancreatic alveolar hydatid disease with immunologic and PCR analyses. A case report. Acta Cytol 41: 1381–1386 29. Eloubeidi MA, Luz LP, Crowe DR et al. (2009) Bilateral adrenal gland enlargement secondary to histoplasmosis mimicking adrenal metastases: Diagnosis with EUS-guided FNA. Diagn Cytopathol 38: 357–359 30. Eltoum IA, Ghalib HW, Sualaiman S et al. (1989) Significance of eosinophiluria in urinary schistosomiasis. A study using Hansel‘s stain and electron microscopy. Am J Clin Pathol 92: 329–338

77

31. Elwood LJ, Dobrzanski D, Feuerstein IM et al. (1991) Pneumocystis carinii in pleural fluid. The cytologic appearance. Acta Cytol 35: 761–764 32. Florentine BD, Carriere C, Abdul-Karim FW (1997) Mucor pyelonephritis. Report of a case diagnosed by urine cytology, with diagnostic considerations in the workup of funguria. Acta Cytol 41: 1797–1800 33. Forseth J, Rohwedder JJ, Levine BE et al. (1986) Experience with needle biopsy for coccidioidal lung nodules. Arch Intern Med 146: 319–320 34. Freedman SI, Ang EP, Haley RS (1986) Identification of coccidioidomycosis of the lung by fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 30: 420–424 35. Fulciniti F, Troncone G, Fazioli F et al. (1996) Osteomyelitis by Paracoccidioides brasiliensis (South American blastomycosis): cytologic diagnosis on fine-needle aspiration biopsy smears: a case report. Diagn Cytopathol 15: ­ 442–446 36. George AL Jr, Hays JT, Graham BS (1985) Blastomycosis presenting as monoarticular arthritis. The role of synovial fluid cytology. Arthritis Rheum 28: 516–521 37. Gori S, Scasso A (1994) Cytologic and differential diagnosis of rhinosporidiosis. Acta Cytol 38: 361–366 38. Govindarajan M, Verghese S, Kuruvilla S (1993) Primary aspergillosis of the breast. Report of a case with fine needle aspiration cytology diagnosis. Acta Cytol 37: 234–236 39. Grapsa D, Petrakakou E, Botsoli-Stergiou E et al. (2009) Strongyloides stercoralis in a bronchial washing specimen processed as conventional and Thin-Prep smears: report of a case and a review of the literature. Diagn Cytopathol 37: 903–905 40. Greven CM, Teot LA (1994) Cytologic identification of Toxoplasma gondii from vitreous fluid. Arch Ophthalmol 112: 1086–1088 41. Gupta M, Venkatesh SK, Kumar A et al. (2004) Fine-needle aspiration cytology of bilateral renal malakoplakia. Diagn Cytopathol 31: 116–117 42. Hong IS, Zaidi SY, McEvoy P et al. (2004) Diagnosis of Strongyloides stercoralis in a peritoneal effusion from an HIV-seropositive man. A case report. Acta Cytol 48: ­ 211–214 43. Johnson TR, Mertz SE, Gitiban N et al. (2005) Role for innate IFNs in determining respiratory syncytial virus immunopathology. J Immunol 174: 7234–7241 44. Kanjanavirojkul N, Sripa C, Puapairoj A (1997) Cytologic diagnosis of Cryptococcus neoformans in HIV-positive patients. Acta Cytol 41: 493–496 45. Kapasi H, Robertson S, Futter N (1998) Diagnosis of renal malacoplakia by fine needle aspiration cytology. A case report. Acta Cytol 42: 1419–1423 46. Kini U, Km S, Das K (2005) Malakoplakia of the colon in an eight-year-old child. Diagn Cytopathol 33: 145 47. Kobayashi TK, Ueda M, Nishino T et al. (2003) Cytologic detection of cryptococcosis coexisting with herpes simplex virus infection in sputum: use of liquid-based, thinlayer preparations. Acta Cytol 47: 103–106

78

5

Kapitel 5

48. Koss LG (1992) Diagnostic cytology and its histological basis. Lippincott, Philadelphia 49. Kumar Behera S, Patro M, Mishra D et al. (2008) Fine needle aspiration in aspergilloma of frontal sinus: a case report. Acta Cytol 52: 500–504 50. Kumar PV, Omrani GH, Saberfirouzi M et al. (1996) Kalaazar: liver fine needle aspiration findings in 23 cases presenting with a fever of unknown origin. Acta Cytol 40: 263–268 51. Mainguene C, Clement N, Gabriel S et al. (1998) Urogenital schistosomiasis: an unusual discovery on cervical smears from a caucasian female. Acta Cytol 42: 1045– 1046 52. Mair S (1989) Curschmann’s spirals and actinomycosis in a fine needle aspirate of the parotid. Acta Cytol 33: 903–906 53. Marsan C, Marais MH, Sollet JP et al. (1993) Disseminated strongyloidiasis: a case report. Cytopathology 4: 123–126 54. Martinez-Giron R, Ribas-Barcelo A, Garcia-Miralles MT et al. (2004) Airborne fungal spores, pollen grains, and vegetable cells in routine Papanicolaou smears. Diagn Cytopathol 30: 381–385 55. Martinez-Giron R, Ribas-Barcelo A, Garcia-Miralles MT et al. (2004) Airborne fungal spores, pollen grains, and vegetable cells in routine Papanicolaou smears. Diagn Cytopathol 30: 381–385 56. Masuda K, Akutagawa K, Yutani C et al. (1998) Persistent infection with human polyomavirus revealed by urinary cytology in a patient with heart transplantation. A case report. Acta Cytol 42: 803–806 57. Mukunyadzi P, Johnson M, Wyble JG et al. (2002) Diagnosis of histoplasmosis in urine cytology: reactive urothelial changes, a diagnostic pitfall. Case report and literature review of urinary tract infections. Diagn Cytopathol 26: 243–246 58. Mullick SS, Mody DR, Schwartz MR (1996) Cytology of gastrointestinal histoplasmosis. A report of two cases with differential diagnosis and diagnostic pitfalls. Acta Cytol 40: 989–994 59. Mylonakis E, Barlam TF, Flanigan T et al. (1998) Pulmonary aspergillosis and invasive disease in AIDS: review of 342 cases. Chest 114: 251–262 60. Nickeleit V, Hirsch HH, Binet IF et al. (1999) Polyomavirus infection of renal allograft recipients: from latent infection to manifest disease. J Am Soc Nephrol 10: 1080– 1089 61. Okuyama T, Imai S, Tsubura Y (1985) Egg of Schistosoma japonicum in ascitic fluid. Acta Cytol 29: 651–652 62. Parham DM, Bozeman P, Killian C et al. (1993) Cytologic diagnosis of respiratory syncytial virus infection in a bronchoalveolar lavage specimen from a bone marrow transplant recipient. Am J Clin Pathol 99: 588–592 63. Pathan SK, Francis IM, Das DK et al. (2003) Fine needle aspiration cytologic diagnosis of toxoplasma lymphadenitis. A case report with detection of a Toxoplasma bradycyst in a Papanicolaou-stained smear. Acta Cytol 47: ­ 299–303

Krankheitserreger

64. Pfitzer P, Wehle K, Blanke M et al. (1989) Fluorescence microscopy of Papanicolaou-stained bronchoalveolar lavage specimens in the diagnosis of Pneumocystis carinii. Acta Cytol 33: 557–559 65. Policarpio-Nicolas ML, Covell J, Moore K et al. (2008) „Paintbrush“ appearance of Penicillium species in ThinPrep cervico-vaginal (Pap) test. Diagn Cytopathol 36: 721–722 66. Pontifex AH, Roberts FJ (1985) Fine needle aspiration biopsy cytology in the diagnosis of inflammatory lesions. Acta Cytol 29: 979–982 67. Prayson RA, Fischler DF (1998) Cerebrospinal fluid cytology: an 11-year experience with 5951 specimens. Arch Pathol Lab Med 122: 47–51 68. Procop GW, Johnston WW (1997) Diagnostic value of conidia associated with pulmonary oxalosis: evidence of an Aspergillus niger infection. Diagn Cytopathol 17: 292– 294 69. Procop GW, Mendez JC, Schneider SK et al. (1999) Diagnostic value of a miracidium in urinary sediment. Diagn Cytopathol 20: 34–37 70. Raab SS, Silverman JF, Zimmerman KG (1993) Fine-needle aspiration biopsy of pulmonary coccidiodomycosis. Spectrum of cytologic findings in 73 patients. Am J Clin Pathol 99: 582–587 71. Sano T, Oyama T, Kashiwabara K et al. (1998) Expression status of p16 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potential in cervical and genital lesions. Am J Pathol 153: 1741–1748 72. Sen SK, Talley P, Zua M (1997) Blastomycosis. Report of a case with noninvasive, rapid diagnosis of dermal lesions by the Papanicolaou technique. Acta Cytol 41: 1399–1401 73. Sendino O, Pellise M, Ghita G et al. (2008) Aspergillus mediastinitis diagnosed by EUS-guided FNA. Gastrointest Endosc 67: 153; commentary 154 74. Sherman ME, Orr JE, Balogh K et al. (1991) Primary diagnosis of disseminated fungal disease by fine-needle aspiration of soft-tissue lesions. Diagn Cytopathol 7: 536–539 75. Somsouk M, Shergill AK, Grenert JP et al. (2008) Actinomycosis mimicking a pancreatic head neoplasm diagnosed by EUS-guided FNA. Gastrointest Endosc 68: ­ 186–187 76. Stong GC, Raval HB, Martin JW et al. (1994) Nodular subcutaneous histoplasmosis. A case report with diagnosis by fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 38: 777–781 77. Sulman A, Goldman H (2002) Malacoplakia presenting as a large bladder mass. Urology 60: 163 78. Tani EM, Franco M (1984) Pulmonary cytology in paracoccidioidomycosis. Acta Cytol 28: 571–575 79. Vera-Alvarez J, Marigil-Gomez M, Abascal-Agorreta M (1995) Echinococcus hooklets in sputum: sinus tract ­extension of a liver hydatid cyst to lung. Acta Cytol 39: 1187–1189 80. Vercelli-Retta J, Manana G, Reissenweber NJ (1982) ­ The cytologic diagnosis of hydatid disease. Acta Cytol 26: 159–168

Literatur

81. Vicandi B, Jimenez-Heffernan JA, Lopez-Ferrer P et al. (2000) Cytologic diagnosis of leishmaniasis in HIV infection. A report of eight cases. Acta Cytol 44: 835–839 82. Vinette-Leduc D, Yazdi HM, Jessamine P et al. (1997) Reliability of cytology to detect chlamydial infection in asymptomatic women. Diagn Cytopathol 17: 258–261 83. Witte DA, Chen I, Brady J et al. (2000) Cryptococcal osteomyelitis. Report of a case with aspiration biopsy of a humeral lesion with radiologic features of malignancy. Acta Cytol 44: 815–818

79

84. Yachimski P, Forcione D, Faquin W (2007) Mediastinal cryptococcal abscess diagnosed by EUS-FNA. Gastrointest Endosc 66: 1023–1024 85. Yap YY, Hassan S, Chan M et al. (2007) Epstein-Barr virus DNA detection in the diagnosis of nasopharyngeal carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 136: 986–991 86. Zaharopoulos P (2000) Demonstration of parasites in toxoplasma lymphadenitis by fine-needle aspiration cytology: report of two cases. Diagn Cytopathol 22: 11–15

Kapitel 6

6

Ovarien

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

Muzinöser Borderline-Tumor . . . . . . . . . . . .

89

Anatomische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . .

82

Muzinöses Zystadenokarzinom . . . . . . . . . . .

90

Embryologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

Andere vom Zölomepithel abgeleitete Tumoren . . .

91

Adultes Ovar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

82

Adenofibrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . .

83

Brenner-Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

91

Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

83

Endometrioides Karzinom . . . . . . . . . . . . . .

92

Laparoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84

Klarzelliges Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . .

92

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . .

84

Keimstrang-Stroma-Tumoren . . . . . . . . . . . . .

92

Funktionelle Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

84

Granulosazelltumor . . . . . . . . . . . . . . . . . .

92

Endometriosezyste . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

Andere Keimstrang-Stromatumoren . . . . . . . . .

93

Keimepithelzysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

Keimzelltumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

93

Sonstige Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

85

Reifes Teratom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

Neoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . .

85

Maligne Mischtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

Epitheliale Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . .

86

Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

Seröses Zystadenom . . . . . . . . . . . . . . . . . .

87

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

Seröser Borderline-Tumor . . . . . . . . . . . . . .

87

Zusatzuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

94

Seröses Zystadenokarzinom . . . . . . . . . . . . .

88

Stellenwert der Ovarialzytologie . . . . . . . . . . . . . .

95

Muzinöses Zystadenom . . . . . . . . . . . . . . . . 89

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

95

82

Kapitel 6

Einleitung

6

Die Ovarien lassen sich transabdominal, transvaginal, transrektal oder anlässlich einer Pelviskopie punktieren [3, 34]. Die Literatur zur Zytologie ovarieller Veränderungen ist jedoch noch immer nicht sehr umfangreich. Die Indikation zur Aspirationszytologie des Ovars ist und bleibt strittig [8, 15, 44], vor allem da man befürchten muss, dass der Übertritt von Flüssigkeit aus rupturierten zystischen Ovarialtumoren zu ausgedehnten Implantationsmetastasen im Peritoneum führt. Dabei ist bislang nicht bekannt, ob und wie häufig tatsächlich im Anschluss an Feinnadelpunktionen mit Implantationsmetastasen zu rechnen ist. Die Anwendung der FNA wird vor allem bei jungen Patientinnen befürwortet, bei denen Karzinome selten sind, aber abgelehnt bei postmenopausalen Frauen [15]. An großen Zentren werden in über 90% funktionelle Ovarialzysten punktiert [8]. Die Indikation zur FNP wird hauptsächlich bei jungen Patientinnen im reproduktiven Alter gestellt, um unnötige chirurgische Eingriffe zu vermeiden und, wenn irgend möglich, die Ovarien zu erhalten. Wichtigstes Ziel ist in dieser Altersgruppe die Unterscheidung zwischen funktionellen und gutartigen neoplastischen Zysten, weil sich aus letzteren Karzinome entwickeln können. Wenn auch die Primärtumoren des Ovars selten punktiert werden, so spielt die Zytologie in der Abklärung von Metastasen ovarieller Karzinome und beim intraoperativen Staging eine wichtige Rolle. Metastasen begegnen dem Zytopathologen in Aszites- und Douglas-Punktaten, peritonealen Spülflüssigkeiten und Feinnadelaspiraten aus Metastasen in Lymphknoten und anderen besser zugänglichen Organen.

Anatomische Vorbemerkungen Embryologie Die Entwicklung der Keimdrüsen nimmt bei beiden Geschlechtern ihren Ausgang von den aus Epithel und Mesenchym bestehenden Keimleisten, die beidseitig nach medial hin die Urnieren begleiten. Bis zur 7. Embryonalwoche stülpt sich unter Mitnahme der Urkeimzellen ein Teil des Zölomepithels als Keimepithel in die Keimleiste ein. Die dadurch entstehenden Keimstränge zerfallen beim weiblichen Geschlecht in Eiballen, die ihrerseits in der weiteren Entwicklung in Zellkomplexe zerfallen, die in der Regel eine Oozyte umschließen. Die Oozyten umschließenden Zellen stammen vom Keimepithel ab. Sie bilden sich zu einem einschichtigen hochprismatischen Epithel um. Nach einer Ruheperiode bilden sich aus diesen Primärfollikeln in mehreren Schritten die Graafschen Follikel (s. unten).

Ovarien

Synchron mit der Entwicklung der Keimstränge entwickeln sich die Ableitungswege der Gonaden. Beim männlichen Geschlecht werden die Urnierengänge (Wolff-Gänge) zu den Samenleitern (Ductus deferentes), während sie sich beim weiblichen bis auf einige Reste (Paroophoron, Gartner-Gang) zurückbilden. Aus den kranialen Abschnit­ ten der die Urnierengänge begleitenden Müller-Gänge dagegen, die sich beim männlichen Geschlecht vollständig zurückbilden, entstehen im Lauf der weiteren Organogenese die Eileiter (Tubae uterinae) und aus der Verschmelzung der kaudalen Abschnitte die Gebärmutter und der größte Teil der Scheide.

Adultes Ovar Das adulte Ovar besteht aus einer zentralen Markregion (Medulla ovarii) und einer äußeren Rindenregion (Cortex ovarii). Die Markregion enthält zahlreiche geschlängelte Blutgefäße. Die Rinde besteht aus länglichen Stromazellen, die an glatte Muskelfasern erinnern. Im korti­ kalen Stroma befinden sich die Follikel, die die Eizellen enthalten. Nach außen ist die Rindenregion von einer Bindegewebsschicht, der Tunica albuginea, und einer Schicht aus kuboiden Zellen, dem Keimepithel begrenzt. Aus dem Aufbau des Ovars leiten sich die verschiedenen Differenzierungen der Ovarialtumoren ab. Man findet drei Haupttypen: epitheliale Tumoren, KeimstrangStroma-Tumoren und Keimzelltumoren, dazu Tumoren, die die Differenzierungen der Embryonalorgane nach­ ahmen. Am häufigsten sind Oberflächenepitheltumoren (Abb. 6.1). Follikelreifung. Die wichtigste Funktion des Ovars ist die Produktion von reifen Eizellen und weiblichen Geschlechtshormonen. Sie finden in den funktionellen Veränderungen des Ovars, der Follikelreifung und der Bildung eines Gelbkörpers, ihren morphologischen Ausdruck. Die Zahl der Eizellen steht bereits bei der Geburt fest (ca. 500.000). Mit Erreichen der Geschlechtsreife reift während eines jeden normalen 28-tägigen Zyklus eine Eizelle unter dem Einfluss des hypophysären Follikel stimulierenden Hormons (FSH) heran. Das die Eizelle umgebende Follikelepithel entwickelt während der Reifung eine lebhafte mitotische Aktivität. Es produziert Östrogene, die im Rahmen eines endokrinen Regelkreises die Produktion von FSH beenden und die Freigabe von luteinisierendem Hormon (LH) einleiten. Im Einzelnen durchläuft das Follikelepithel folgende morphologisch abgrenzbare Stadien: Der reife (Graafsche) Follikel misst 1 cm im Durchmesser. Er wölbt sich als weißes Bläschen über die Oberfläche des Ovars. Seine Wand besteht aus den in 6–12 Lagen angeordneten Follikelzellen („Granulosa-Zellen“). Sie sind durch sternförmige Ausläufer miteinander ver-

Klinische Untersuchungsmethoden

83 Abb. 6.1  Genese der funktionellen Zysten und Tumoren des Ovars. 1 Kubische Deckzellen der Ovaroberfläche; 2 Keimzellen; 3 Keimleistenstroma, wie Keimzellen Keimleistenderivate des Zölomepithels; 4 Primärfollikel; 5 Sekundärfollikel; 6 Tertiärfollikel; 7 reifer Graaf-Follikel; 8 Ovulation; 9 Corpus luteum/Corpusluteum-Zyste; 10 Corpus albicans; 11 Follikelzyste/atretischer Follikel; 12 ovarielles Stroma; 13 Serosazyste/seröses Zystadenom; 14 heterotopes Epithel der MüllerGänge

Abb. 6.2  Corpus-luteum-Zyste. Granulosazellen (PapF, Obj. 63×)

ankert. Ihr Zytoplasma erscheint durch seinen Organellenreichtum, insbesondere durch prominente Mitochondrien und einen stark entwickelten Golgi-Apparat granuliert (Abb. 6.2). Nach außen ist die Granulosazellschicht durch eine von Stromazellen abstammende Thekazellschicht vom übrigen ovariellen Stroma abgegrenzt. Zentral bildet sich im Follikel ein mit klarer Flüssigkeit (Liquor folliculi) prall gefüllter Hohlraum. Mit Zunahme des Flüssigkeitsvolumens steigt der Innendruck des Follikels bis die Follikelwand zum Zeitpunkt der Ovulation = Follikelsprung platzt und die Eizelle ausgeschwemmt und dann von den Fimbrien des Eileiters aufgenommen wird.

Dank moderner bildgebender Verfahren gelingt es, zystische Follikel transvaginal mittels ultraschallgeführter Fein­ nadelaspiration zu punktieren und dabei die Oozyte mit zu aspirieren [18]. Dem Follikelsprung folgt eine zentrale Einblutung in den Follikel. Es entsteht das Corpus rubrum. Die Blutung löst eine Proliferation von Blut- und Lymphgefäßen aus. Der Follikel wird jetzt zum Gelbkörper (Copus luteum), indem die verbliebenen Granulosa- und Thekazellen des Graaf-Follikels zu großen, lipoidreichen Granulosa- und Thekaluteinzellen umgewandelt werden. Diese übernehmen für die Dauer der zweiten Zyklushälfte die Sekre­ tion von Progesteron und Östrogenen. Die eingelagerten ­Lipochrome bewirken die für dieses Follikelstadium ­charakteristische Gelbfärbung des Follikels. Tritt eine Schwangerschaft ein, wird der Gelbkörper zum Corpus luteum graviditatis. Kommt es nicht zur Schwangerschaft, gehen die Zellen zugrunde und werden von Makrophagen abgeräumt. Schließlich entsteht eine grau-weiße Narbe (Corpus albicans). Zur Zytologie der verschiedenen Stadien des Follikel­ epithels siehe unter Follikelzysten.

Klinische Untersuchungsmethoden Sonographie Abdominal- und Vaginalsonographie sind nichtinvasive gynäkologische Basisuntersuchungen. Mit der Methode lassen sich Ausmaß und Beschaffenheit von Ovarialveränderungen bestimmen. Insbesondere gibt die Sonogra-

84

Kapitel 6

phie Aufschluss, ob ein zystischer oder solider Adnextumor vorliegt und liefert damit erste Hinweise auf die Dignität einer Läsion.

Laparoskopie

6

Durch den Arbeitskanal des Laparoskops können Zysten nicht nur punktiert und ihr Inhalt abgesogen, sondern auch vollständig abgetragen werden. Dies ist besonders bei den bereits sonographisch als gutartig eingestuften Läsionen möglich und ersetzt die wesentlich invasivere Laparotomie.

Nichtneoplastische Veränderungen Ovarialzysten sind die häufigsten zytologisch abzuklärenden Läsionen des Ovars. Klinisch spricht man von ­einer Zyste des Ovars, wenn das Gebilde im Ultraschall einen Durchmesser von 3 cm und mehr aufweist. Man unterscheidet funktionelle und organische Zysten. Einige der organischen Zysten bergen ein neoplastisches Potential. Ultraschalluntersuchungen an einem größeren Kollektiv von 1364 beschwerdefreien Frauen in der Postmenopause ergaben bei immerhin 12% der Patientinnen eine Zyste [47]. Weil die potentiell neoplastischen Zysten zu operieren sind, funktionelle Zysten aber in den meisten Fällen belassen werden können, ist die Unterscheidung zwischen ihnen besonders wichtig. Dies wird durch die histologische Untersuchung von 10.356 operierten Ovarialtumoren belegt, von denen sich 44,5% als funk­ tionelle Zysten erwiesen [9]. Eine genauere präoperative Diagnose hätte nahezu der Hälfte der Frauen die Operation erspart.

Ovarien

Makroskopie. Der Durchmesser funktioneller Zysten beträgt gewöhnlich nur einige Millimeter bis zu wenigen Zentimetern. Nach medikamentöser Ovulationsinduktion können Follikelzysten jedoch beträchtliche Ausmaße bis zu Kindskopfgröße erreichen. Innen- und Außenwand der Zysten sind glatt, dünn, zart, nahezu transparent. Das Lumen enthält eine seröse, klare, helle, nur selten leicht gelblich tingierte Flüssigkeit. Histologie. Histologisch besteht die Zystenwand aus mehreren Schichten von Granulosa- und Thekazellen. Regressiv veränderte Follikelzysten sind nur von einer Schicht abgeflachter Follikelepithelien ausgekleidet. Unter Gestageneinfluss wird das Zystenwandepithel luteinisiert (luteinisierte Follikelzyste). Zytologie. Nichtluteinisierte Follikelepithel- oder Granulosazellen erscheinen im Ausstrich kubisch oder abgerundet. Ihre Kerne sind rund, manchmal auch kaffeebohnenartig gekerbt; das Kernchromatin ist auffallend grobkörnig; Mitosen sind häufig. Das Zytoplasma erscheint wegen seines Organellenreichtums granulär (s. Abb. 6.2). Die Zellen aus luteinisierten Zysten dagegen ähneln schaumzelligen Makrophagen, da das Lipid durch alkoholisches Fixativ herausgelöst wird (Abb. 6.3). Granulosaluteinzellen sind deutlich größer als nichtluteinisierte Follikelepithelzellen, polygonal oder rund. Thekaluteinzellen sind kleiner und ihre Kerne etwas dichter, unterscheiden sich aber sonst nicht von Granulosazellen. Während die Zystenflüssigkeit von proliferierenden Follikelzysten, Zysten bei PCO-Syndrom und nach medikamentöser Ovulationsinduktion vor allem zahlreiche Granulosazellen enthalten, ist der Inhalt regressiv veränderter luteinisierter Zysten zellarm und enthält zuweilen nur einzelne Makrophagen.

Funktionelle Zysten Die funktionellen Zysten entstehen durch Persistenz oder unvollständige Regression eines Graaf-Follikels oder Gelbkörpers oder auch nach hormoneller Ovulationsinduktion. Entsprechend unterscheidet man Follikelzysten, Corpus-luteum-Zysten und durch ovarielle Überstimulation entstandene Thekaluteinzysten. Die Zysten werden oft zufällig im Rahmen einer Untersuchung wegen Sterilität entdeckt. Sie kommen solitär oder multipel vor. Ovarien mit multiplen Zysten werden bei dem Syndrom der polyzystischen Ovarien (PCO = „polycystic ovaries“) oder Stein-Leventhal-Syndrom beobachtet, das mit Amenorrhöe und Sterilität einhergeht.

Abb. 6.3  Corpus-luteum-Zyste. Luteinisierte Granulosazellen (PapF, Obj. 63×)

Neoplastische Veränderungen

85

Differentialdiagnose. Granulosazellen können wegen der großen Zellzahl, des gekörnten Chromatins und ­ der Mitosen leicht mit Karzinomzellen verwechselt ­werden. Die Kerne der Karzinomzellen sind im Vergleich zu Granulosazellen größer, polymorph und haben eine verdickte, gekerbte oder eingebuchtete Kernmembran und einen besseren Zusammenhalt im Verband. Auch die Verwechslung mit einem Granulosazelltumor ist möglich, wenn viele Kerne der Granulosazellen kaffeebohnenartig gekerbt sind [8]. Bei größeren Corpus­luteum-Zysten ist immer auch an die Möglichkeit einer extrauterinen Schwangerschaft zu denken. Nach stär­ keren Blutungen in eine Corpus-luteum-Zyste ist der Ursprung der Zyste zytologisch nicht mehr erkennbar und die Abgrenzung gegen andere Blutungszysten nicht Abb. 6.4  Endometriosezyste des Ovars. Endometriumzellverband, möglich. hämorrhagischer Detritus, hämosidernspeichernde Makrophagen (PapF, Objektiv 40×)

Endometriosezyste ICD-O-M 26000

Endometriosezysten entstehen aus Endometrioseherden des Ovars. Ihre Herkunft wird u. a. mit einer retrograden Verschleppung von Endometriuminseln während der Geburt oder mit „retrograden“ Menstruationen erklärt. Da die Endometriose auch bei nulliparen Frauen vorkommt, ist auch eine Versprengung (Heterotopie) von Müller-Epithel während der Embryonalentwicklung in Betracht zu ziehen. Makroskopie. Endometriosezysten erreichen einen Durchmesser von 5–15 cm, sind meist solitär und enthalten eingedicktes Blut („Schokoladenzyste“). Histologie. Die Endometriosezyste wird von Endometriumzellen ausgekleidet, die den Menstruationszyklus synchron zum Korpusendometrium mitmachen. Während der Menstruationsblutung kommt es typischerweise auch zu schmerzhaften Blutungen in das Zystenlumen.

Keimepithelzysten Synonym: Serosaeinschlusszysten

Kleine und kleinste, durch Einstülpung des Keimepithels in das ovarielle Stroma entstandene Zysten kommen praktisch bei jeder Frau im geschlechtsreifen Alter vor. Von ihrer Entstehung her ähneln sie dem serösen Zystadenom. Ihr Durchmesser beträgt bis zu 1 cm. Die Zystenwand ist innen glatt, der Inhalt serös, klar und hell. Die Zystenwand wird von einer abgeflachten Schicht mesothelähnlicher Zellen bedeckt. Die Zystenflüssigkeit ist ausgesprochen zellarm. Sie enthält einzelne Makrophagen und Deckzellen.

Sonstige Zysten

Hierunter fallen dysonogenetische Zysten wie Para­tubarund Parovarialzysten, die Reste des Wolff-Ganges ­ Zytologie. Die Ausstriche enthalten hämosiderinbela- darstellen, Müller- und Gartner-Gang-Zysten sowie ­ dene Makrophagen und reichlich zerfallende Erythro- die Morgagni-Hydatiden (Serosazysten). Sie enthalten zyten. Endometriumzellen sind nur selten zu beobach- sämtlich eine zellarme, klare Flüssigkeit, in der nur weten. Sie bilden dann kleine Aggregate. Die Einzelzellen nige, gelegentlich degenerativ veränderte Makrophagen sind klein, ihre Kerne sind rund, hyperchromatisch ­­ nachweisbar sind. Sie besitzen keine pathologische Beund von einem fein vakuolisierten Zytoplasma umgeben. deutung. Das typische Honigwabenmuster des Korpusendom­ etrium fehlt. Meist sind die Epithelien der Endometriosezyste stark degeneriert. Die zytologische Diagnose Neoplastische Veränderungen einer Endometriosezyste kann nur bei Vorhandensein von Endometriumzellen gestellt werden (Abb. 6.4). Fehlen sie, ist der Befund einer hämorrhagischen Zyste ­ Die WHO-Klassifikation der Ovarialtumoren unter­ mit einer klinisch vermuteten Endometriosezyste ver- scheidet im Wesentlichen von der Ovaroberfläche ausgeeinbar. hende epitheliale Tumoren, Keimstrang-Stroma-Tumoren und Keimzelltumoren [43]. Aus den eingangs ge-

86

Kapitel 6

nannten Grün­den werden zytologisch fast ausnahmslos von der Ovaroberfläche ausgehende Tumoren untersucht. Unter diesen sind die dem Zölomepithel nahestehenden serösen Tumoren die häufigsten, gefolgt von den muzinösen, deren Epithel das Epithel der Müller-Gänge nachahmt (vgl. Abb. 6.1).

6

Stadieneinteilung. Wie bei Tumoren anderer Organe hängt die Prognose vom Tumorstadium ab. Nach (vereinfachter) TNM- und FIGO- Klassifikation maligner Ovarialtumoren [43] bedeuten: Stadium T1 Tumor auf Ovar beschränkt Stadium T2 Tumorausbreitung im Becken Stadium T3 Peritonealmetastasen jenseits des Beckens Stadium T4 Fernmetastasen über das Peritoneum hinaus Intraoperative Becken- und Peritoneallavagen in Kombination mit Schnellschnittuntersuchungen und Biopsien aus Omentum und Peritoneum sind heute Standarduntersuchungen zur Feststellung des Ausbreitungsstadiums von Ovarialtumoren. Die Trefferquote ist, soweit bekannt, weniger abhängig vom Tumortyp. Insgesamt wird die peritoneale Ausbreitung in etwa zwei Drittel der Tumoren, die histologisch erwiesenermaßen ins Becken oder die Peritonealhöhle eingebrochen sind, auch mittels Lavage erfasst. Am höchsten ist die Trefferquote der Untersuchung von Aszites [12]. Die Sensitivität des zytologischen Staging wird beeinflusst durch • das biologische Verhalten des Tumors, d. h. ob er stromawärts in die Tiefe wächst oder in die Peritonealhöhle einbricht, • durch Lavagetechnik, • zytologische Präparationstechnik, • mikroskopische Beurteilung.

Epitheliale Neoplasien Da sich das Oberflächenepithel des Ovars wie das Peritoneum entwicklungsgeschichtlich vom Zölomepithel ableiten, bestehen zwischen beiden und damit auch zwischen den entsprechend differenzierten Tumoren sowohl histologisch als auch immunhistochemisch große Ähnlichkeiten. Die epithelialen Tumoren nehmen mit ca. 90% den größten Anteil der malignen Ovarialtumoren ein. Das seröse Zystadenokarzinom stellt mit etwa 40–75% den häufigsten histologischen Typ dar [7, 35]. Grundsätzlich unterschieden werden • gutartige Zystadenome, aus denen heraus sich jedoch maligne Tumoren entwickeln können, • Borderline-Tumoren und • invasive Karzinome. Die problematischste Gruppe sind die Borderline-Tumoren (ICD-O-C56.9 M-8000/1). Von der ursprünglichen

Ovarien

Bezeichnung „Tumors of borderline malignancy“ wurde die irreführende Abkürzung Borderline-Tumoren ab­ geleitet. Denn in jedem Fall handelt es sich um richtige Tumoren. Sie stellen eine Untergruppe der Ovarial­ karzinome dar, die sich in ihrem histologischen Bau, durch eine geringe Neigung zur Metastasierung und eine günstigere Prognose von anderen Ovarialkarzinomen unterscheiden. Ihr Anteil an allen Ovarialtumoren beträgt 10–15%. Man unterscheidet seröse, muzinöse, gemischt serös-muzinöse, endometrioide und klarzellige Borderline-Tumoren. Auch intermediäre Brenner­Tumoren niedriger Malignität gehören streng genommen in diese Gruppe. Die serösen und muzinösen Borderline-Tumoren sind die häufigsten. Die Tumoren sind in der Regel zystisch. Sie werden zu 50–80% im Stadium I entdeckt. Die Überlebensrate beträgt nach 5 Jahren je nach Stadium 92–100%. Doch treten Rezidive noch bis zu 15 Jahre nach erfolgter Therapie auf. Da Borderline-Tumoren häufig im reproduktiven Alter vorkommen, ist eine fertilitätserhaltende Therapie besonders wichtig [4]. Unter den Karzinomen überwiegen mit 28% die serösen Zystadenokarzinome. 12,5% sind muzinöse Zystadenokarzinome, knapp 10% endometrioide Karzinome und 20% nicht klassifizierbare Adenokarzinome. Die meisten werden im 6. Lebensjahrzehnt entdeckt [17]. Das Ovarialkarzinom ist nach dem Endometriumkarzinom der zweithäufigste maligne Tumor des weiblichen Genitale. Die Inzidenzrate liegt in Deutschland bei 15– 20/100.000, die Prävalenz in den USA bei 50 Fällen/100.000 Frauen im Alter von 50 Jahren. Wegen der frühen Metastasierung ins Peritoneum ist die Mortalitätsrate mit ca. 8/100.000 unter allen malignen Genitaltumoren am höchsten. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in den USA bei 50% [23]. Klinik. Unabhängig vom histologischen Typ verursachen Ovarialkarzinome lange Zeit hindurch keine Symptome. Erst später treten uncharakteristische Unterbauchsymptome auf. In fortgeschrittenen Stadien wird das Beschwerdebild von Aszites und Motilitätsstörungen des Darmes bestimmt. Bei der rektovaginalen Palpation sprechen eine erhöhte Konsistenz und fehlende Verschieblichkeit für Malignität. Bei Frauen mit einem hohen Risiko für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms kann eine regelmäßige transvaginale Ultraschalluntersuchung und Bestimmung des Serummarkers CA-125 durchgeführt werden (National Comprehensive Cancer Center Network Practice Guidelines in Oncology). Prädisponierend ist eine hereditäre Keimstrangmutation von BRCA1 oder BRCA2. Prognose. Relevant sind das Stadium, in dem das Karzinom entdeckt wird, der Tumortyp und der Malignitätsgrad. Da die Karzinome lange symptomlos bleiben, werden sie lediglich in 25% im Stadium I entdeckt, d. h. be-

Gene

Neoplastische Veränderungen

87

vor sie die Grenzen des Ovars überschritten haben und noch vollständig operativ entfernt werden können. Zur Graduierung der Ovarialkarzinome werden unterschiedliche Modelle angewendet [29, 39, 41]. Besonders die Bestimmung des Differenzierungsgrades unterliegt subjektiven Einflüssen und ist daher nicht eindeutig reproduzierbar. Die beste Prognose haben die serösen und muzinösen Borderline-Tumoren: Bei den nichtinvasiven beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate im Stadium I 100%, im Stadium II und III immerhin um 90% [40]. Für die zytologische Beurteilung des Malignitätsgrades sind Tumortyp und Kernatypie entscheidend.

Seröses Zystadenom

Abb. 6.5  Flacher Zellverband aus serösem Zystadenom. Isomorphe Kerne ohne Atypie, homogenes Zytoplasma, unscharfe Zellgrenzen (PapF, 330×)

ICD-O-M-8441/0 Synonyme: Seröses Ovarialkystom, Cystoma serosum

Die serösen Zystadenome machen 20% der benignen Ovarialtumoren aus. Einkammerige seröse Zystadenome werden als Cystoma serosum simplex, mehrkammerige als Cystoma serosum multiloculare, solche mit wandständigen papillären Proliferationen als Cystoma papilliferum bezeichnet. Betroffen sind Frauen im reproduktionsfähigen Alter, in seltenen Fällen auch Kinder. In 10% der Fälle sind beide Ovarien befallen. Zystadenome werden wegen der Möglichkeit der malignen Entartung exzidiert. Makroskopie. Die Zysten erreichen einen Durchmesservon 5–30 cm oder mehr. Die äußere Wand ist dick ­fibrös oder dünn, aber immer intakt. Beim papillären Zystadenom findet man auf der Innenseite warzenförmige Proliferationen. Die Zystenflüssigkeit ist klar serös, nach länger zurückliegender Einblutung gelblich tingiert. Histologie. Die Innenfläche wird von einem einschichtigen flach zylindrischen bis kubischen, teils Flimmerhaare tragenden Epithel ausgekleidet. Die basalständigen Kerne der Epithelien sind rund. Das Zytoplasma ist fein granuliert und enthält keine Vakuolen.

Seröser Borderline-Tumor ICD-O-8442/3

Bis zu 70% der serösen Borderline-Tumoren treten bilateral auf. Makroskopisch gleichen sie serösen Zystadenomen. Die Zystenflüssigkeit ist leicht trüb, serös, hell bis gelblich tingiert. Peritoneale Implantationsmetastasen kommen in 10–40% der Fälle vor, davon sollen 20% ein invasives Wachstum aufweisen (Literatur bei [4]). Histologie. Der Tumor besteht aus wandständigen Epithelproliferationen. Ein Teil der Fälle zeichnet sich durch ausgeprägte mikropapilläre Proliferate aus [6]. Die verzweigten fibro-vaskulären Stromaachsen tragen ein über 4 Zelllagen breites kubisches, nicht verschleimendes Epithel. Auch frei in der Zyste flottierende Zellverbände gehören dazu. Die Kernatypie ist gering bis höchstens mittelgradig. Die Zahl der Mitosen beträgt weniger als 4 pro 10 HPF.

Zytologie. Die Ausstriche sind zellarm. Typisch sind kubische bis niedrig-zylindrische Epithelien, die sowohl einzeln als auch in flach ausgebreiteten oder papilliformen Verbänden vorkommen. Die Zellgrenzen sind unscharf. Der apikale Zellrand trägt zuweilen Zilien. Die runden Kerne liegen exzentrisch, das Kernchromatin ist fein gekörnt, die Nukleolen sind unauffällig (Abb. 6.5). Der Ausstrichhintergrund ist „sauber“.

Zytologie. Typisch sind dichte, knospenförmige Proliferate von kubischen Epithelien. Doch liegen die Zellen oft auch einzeln oder in flach ausgebreiteten Verbänden. Die Kerne sind leicht vergrößert und polymorph. Ihr Chromatin ist granulär. Einzelne Kerne können Längsfurchen („Kaffeebohnenkerne“) und in vielen Fällen auch nuk­ leäre Pseudoinklusionen aufweisen sowie vergrößerte Nukleolen enthalten [21]. Das Zytoplasma ist schmal, homogen und uncharakteristisch (Abb. 6.6). Im allgemein „sauberen“ Hintergrund findet man Erythrozyten, vereinzelte mit Hämosiderin beladene Makrophagen und Schaumzellen.

Differentialdiagnose. Siehe seröses Zystadenokarzinom.

Differentialdiagnose. Siehe seröses Zystadenokarzinom.

88

Kapitel 6

Ovarien

6 Abb. 6.6  Borderline-Tumor. Dichte ausknospende Verbände von wenig atypischen zytoplasmaarmen Zellen (PapF, Obj. 40×)

Abb. 6.7  Wenig differenziertes seröses Zystadenokarzinom. Zytologisch nicht mehr unterscheidbar von anderen Adenokarzinomen (PapF, 525×)

Seröses Zystadenokarzinom ICD-O-M-8441/3

Diese ebenfalls vom Deckepithel ausgehenden bösartigen zystischen Ovarialtumoren treten besonders häufig zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr auf. In der Hälfte der Fälle manifestieren sie sich bilateral. Die durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate beträgt ca. 20%. Makroskopie. Die meist gekammerten zystischen Tumoren haben im Mittel einen Durchmesser von 5–15 cm. Den invasiv wachsenden Tumoranteil entdeckt man oft erst nach sorgfältiger Präparation der einzelnen Zystenkammern. Er bildet in die Lichtung der Zyste hineinragende warzig-papilläre Formationen, die je nach Stadium der Tumorerkrankung auch auf der Außenseite der Zyste erkennbar sind. Histologie. Für die Karzinomdiagnose entscheidend ist der Nachweis einer Invasion des Tumors in das Kapselstroma. Die hoch differenzierten ähneln in ihrem tubulopapillären Bau dem serösen Borderline-Tumor. In 1/3 der Fälle findet man von Tumorzellen umschlossene Psammomkörper. Zytologie. Auf den zellreichen Ausstrichen findet man kubische bis niedrig zylindrische atypische Zellen (Abb. 6.7). Sie liegen einzeln oder bilden teils flache, teils ausknospende Verbände. Sehr typisch sind Y-förmig verzweigte papilliforme Verbände (Abb. 6.8). Die Kerne sind vergrößert, polymorph und grob strukturiert. Für Malignität sprechen auch die vergrößerten Nukleolen. In einem Drittel der Fälle kommen Psammomkörper vor. Im Unterschied zum serösen Borderline-Tumor ist der Ausstrichhintergrund „schmutzig“ und enthält neben zyto-

Abb. 6.8  Wenig differenziertes seröses Zystadenokarzinom. Angedeutet Y-förmig ausknospender Zellverband (PapF, 525×)

plasmatischem und erythrozytärem Detritus hämosiderinspeichernde Makrophagen und Schaumzellen, Letztere als Ausdruck der zystischen Komponente des Tumors. Differentialdiagnose der serösen Ovarialtumoren. Die Zellen der serösen Borderline-Tumoren sehen jenen der serösen Zystadenome und der serösen Karzinome sehr ähnlich. Sie unterscheiden sich nur graduell durch das Ausmaß der Zellatypie, die größer ist als beim serösen Zystadenom und geringer als beim serösen Zystadenokarzinom. Zytologisch lässt sich daher lediglich die Diagnose eines hoch differenzierten serösen Tumors unsicherer Dignität stellen. Die definitive Diagnose bleibt stets der histologischen Untersuchung überlassen [16]. Kaffeebohnenartig gefurchte Kerne kommen auch beim muzinösen Borderline-Tumor, beim Brenner-Tumor sowie insbesondere beim Granulosazelltumor vor [21]. In Becken- und Peritoneallavagen ist die Unterscheidung der

Neoplastische Veränderungen

89

papilliformen Zellverbände eines serösen Borderline-Tumors von Tubenepithelverbänden bei Endosalpingiose sowie von Mesothelproliferaten schwierig und evtl. nur immunzytochemisch möglich (BerEP4, Calretinin). In Zweifelsfällen sind Psammomkörper ein wichtiger Hinweis auf Tumor [37]. Der teils tubuläre, teils papilläre, teils solide Bau der serösen Tumoren erinnert insbesondere, wenn auch eine spindelzellige Komponente vorhanden ist, an ein Mesotheliom. Im Unterschied zum Mesotheliom sollten die Zellen des serösen Zystadenokarzinoms BerEP4-positiv sein. Siehe auch unter Differentialdiagnose der muzinösen Tumoren.

Muzinöses Zystadenom ICD-O-M-8470/0

Abb. 6.9  Muzinöses Zystadenom. Flacher wabenförmiger Zellverband, Zellgrenzen gut erkennbar, nichtatypische isomorphe Kerne, rötlicher Schleim am apikalen Zytoplasmarand, Hintergrund „sauber“ (PapF, 330×)

Synonyme: muzinöses Kystom, Cystoma mucinosum

Wie das seröse Zystadenom kann das muzinöse einkammerig (C. mucinosum simplex), oder mehrkammerig (C. m. multiloculare) sein oder papilläre Proliferationen aufweisen (C. mucinosum papilliferum). Die Bezeichnung „Pseudomuzinkystom“ soll darauf hinweisen, dass der Schleim eine andere chemische Zusammensetzung hat als im Bronchialsystem und Magen-Darm-Trakt. Gelangt der Zysteninhalt etwa durch Ruptur in die Bauchhöhle, entstehen ausgedehnte Implantationsmetastasen im Peritoneum. Sie sind zwar gutartig, können aber durch Zellvermehrung, Wachstum und Schleimproduktion (Pseudomyxoma peritoneii) zur Einengung des Darmlumens und zum Ileus führen. Betroffen sind Frauen im reproduktionsfähigen Alter von 30 bis 50, nicht selten aber auch jüngere Frauen unter 20 Jahren. Makroskopie. Die Innenseite der Zysten ist meist glatt, gelegentlich aber von papillären Proliferationen besetzt. Der Zysteninhalt ist zähflüssig, fadenziehend, schleimig, hell, nicht ganz klar, eher leicht trübe bis opak und farblos. Pseudomuzin ist im Gegensatz zu Schleim in Wasser und Säuren löslich, aber mit Essig ausfällbar. Histologie. Die Zysten sind von einem einschichtigen hochzylindrischen muzinbildenden Zylinderepithel ausgekleidet. Das Zytoplasma enthält diffus verteilt oder in Vakuolen reichlich PAS-positives Material. Zytologie. Typisch sind die hohen schlanken Zylinderzellen, die teils honigwabenähnlich geordnete Verbände bilden (Abb. 6.9). Die Zellgrenzen sind im Verband gut zu erkennen. Das Zytoplasma enthält mehrere kleine oder eine größere Schleimvakuole. Infolge Vakuolisierung halbmondartig geformte, an die Zellperipherie gedrängte Kerne und internukleäre Zytoplasmainklusionen gehören zum Bild. Das Kernchromatin ist fein granulär und regelmäßig verteilt. Die Nukleolen sind nicht vergrößert.

Differentialdiagnose. Siehe unter muzinösem Zystadenokarzinom.

Muzinöser Borderline-Tumor ICD-O-8472/3

Der Tumor kommt in jedem Alter, auch im Kindesalter vor. Der Altersgipfel liegt bei 35 Jahren. Unterschieden werden zwei Typen: der muzinöse Borderline-Tumor vom intestinalen Typ und vom endozervikalen Typ. Der muzinöse Typ ist mit etwa 85–90% deutlich häufiger als der intestinale Typ. Knapp 5% der Tumoren vom intestinalen Typ und ca. 40% der Tumoren vom endozervikalen Typ sind bilateral. Ihr Verhalten ist aggressiver als das der serösen Borderline-Tumoren, insbesondere, wenn es zur Aussaat in den Peritonelaraum und damit zum Pseudomyxoma peritonei kommt (s. S. 332). Bei Tumoren, die auf das Ovar beschränkt sind, ist die Prognose jedoch exzellent [19]. Muzinöse Borderline-Tumoren sind oft große multizystische Tumoren mit außen glatter, fester, faseriger Kapsel und warzenförmigen Wucherungen der Innenwand. Die Punktionsflüssigkeit ist schleimig, fadenziehend und dickflüssig, farblos bis gelblich. Histologie. Die warzigen Auflagerungen entsprechen einem verzweigten fibrovaskulären Stroma. Beim intestinalen Typ zeigt sich ein stratifiziertes Epithel mit Becherzellen, manchmal auch Panethzellen. Insgesamt ähnelt das Bild dem eines hyperplastischen Kolonpolypens oder eines Adenoms der Kolonschleimhaut. Beim endozervikalen Typ sind die Papillen breiter und werden von einem Epithel bedeckt, das aus schleimbildenden Zylinderzellen besteht und dem Epithel der Cervix uteri ähnelt. Typisch ist ein Infiltrat aus neutrophilen Granulozyten. Im Lu-

90

Kapitel 6

Ovarien

6 Abb. 6.10  Muzinöser Borderline-Tumor. Einzelne atypische Zel­ len, durch Schleim aufgetriebenes Zytoplasma, Kerne an die Zellperipherie verlagert (PapF, 525×)

Abb. 6.11  Gut differenziertes muzinöses Zystadenokarzinom. Flacher, noch wohlgeordneter Verband von wenig atypischen, nur geringgradig schelimbildenden Zellen. Beachte Detritus im Hintergrund (PapF, 525×)

men beider Typen befinden sich Schleimmassen mit frei schwimmenden abgeschilferten Epithelknospen, beim endozervikalen Typ oft auch zahlreiche Granulozyten. Zytologie. Das diagnostisch wichtigste Element sind schlanke Zylinderzellen mit oft apikalen Schleimvakuolen im Zytoplasma. Sie kommen einzeln, in flachen Verbänden und papillären oder papilliformen Knospen vor (Abb. 6.10). In Verbänden ergeben sie das typische Honigwabenmuster, in dem Zellgrenzen und Vakuolen klar und deutlich hervortreten. Die Kerne sind leicht bis mäßig vergrößert. Infolge Vakuolisierung halbmondartig verformte Kerne und internukleäre Zytoplasmainklu­ sionen (nukleäre Pseudoinklusionen) kommen viel häufiger vor als beim serösen Borderline-Tumor [21]. Das Kernchromatin ist mittelgradig bis grob granulär. Nuk­ leolen sind gelegentlich erkennbar. Das Ausmaß der Kernatypie ist insgesamt gering. Differentialdiagnose. Siehe unter muzinösem Zystadenokarzinom.

Muzinöses Zystadenokarzinom ICD-O-M-8470/3

Die teils durch massive Schleimbildung gekennzeichneten großen, gekammerten, zystischen Tumoren manifestieren sich durchschnittlich in etwas jüngerem Alter als die serösen Zystadenokarzinome. Sie können einen Durchmesser bis zu 50 cm erreichen. Etwa ein Viertel der muzinösen Tumoren tritt bilateral auf. Die 5-JahresÜberlebensrate beträgt 40%. Die Prognose ist etwas besser als beim serösem Zystadenokarzinom. Histologie. Ähnlich wie das seröse Zystadenokarzinom ist auch der muzinöse Tumor teils tubulopapillär, teils so-

Abb. 6.12  Muzinöses Zystadenokarzinom. Dreidimensionale, im Schleim schwimmende Zellverbände (PapF, 330 )

lide gebaut. In den gut ausdifferenzierten papillären und tubulären Anteilen findet man ein hohes schleimbildendes Zylinderepithel. In den wenig differenzierten soliden Anteilen ist die Zellatypie ausgeprägter und die Zahl der Mitosen höher als in den gut differenzierten Abschnitten. Zytologie. Die zellreichen Präparate enthalten schleimbildende, fein oder grob vakuolisierte Zylinderzellen. Die Zellen liegen einzeln, in wabenartig geordneten Verbänden oder bilden papilliforme Knospen (Abb. 6.11–6.13). Die Kerne werden oft durch scharfrandige Schleimvakuolen an die Zellperipherie gedrängt. Die Kerne sind vesikulär, dabei aber grob strukturiert. Das Ausmaß der Kernatypie nimmt mit dem Grad der Entdifferenzierung des Karzinoms zu. Meist sind ein bis zwei prominente Nukleolen erkennbar. Die Kernmembran ist gekerbt oder gebuchtet. Der Ausstrichhintergrund besteht aus ausgefälltem eiweißartigem Material, Schleim und Detritus, vermischt mit teils schaumzelligen Makrophagen.

Neoplastische Veränderungen

91

moren aus dieser Gruppe besprochen, die gewisse spezifische Merkmale aufweisen.

Adenofibrom ICD-O-M 9013/0

Abb. 6.13  Muzinöses Zystadenokarzinom. Kleiner Verband deutlich atypischer schleimbildender Zellen; Hintergrund stark detritisch (PapF, 525×)

Differentialdiagnose der muzinösen Ovarialtumoren. Aufgrund der Schleimbildung ist die Verwechslung der muzinösen Tumoren mit funktionellen Zysten und serösen Ovarialtumoren ausgeschlossen. Die Zellen der gutartigen Zystadenome unterscheiden sich nicht von normalen Epithelien. Doch wie die verschiedenen serösen Tumoren unterscheiden sich die muzinösen hauptsächlich durch das Ausmaß der Kernatypie voneinander. Auch steigt der Verdacht auf einen invasiven Tumor mit zunehmender Zellularität des Aspirats und dem Nachweis von Detritus im Ausstrichhintergrund. Die Zellen der malignen Tumoren zeigen mit zunehmendem Malignitätsgrad vom Borderline-Tumor bis zum invasiven muzinösen Zystadenokarzinom eine Zunahme der Kernatypien. Aber im Einzelfall mögen die Kernatypien selbst beim invasiven muzinösen Zystadenokarzinom so gering sein, dass sich die Dignität nicht zuverlässig bestimmen lässt. In vielen Fällen wird man über die zytologische Diagnose eines „hochdifferenzierten muzinösen Ovarialtumors unsicherer Dignität“ nicht hinausgelangen. Ähnliche Zellbilder wie das muzinöse Zystadenokarzinom bieten manchmal Metastasen hoch differenzierter schleimbildender Dickdarm- und Magenkarzinome; meist zeichnen sich diese aber durch eine stärkere Kernpolymorphie und eine geringere Kohäsivität der Tumorzellen aus.

Andere vom Zölomepithel abgeleitete Tumoren Plattenepithelial oder urothelial differenzierte Tumoren kommen selten auch einmal im Ovar vor. Sie dürften sich hinsichtlich ihrer zytologischen Präsentation kaum von den entsprechend differenzierten Tumoren anderer Lokalisation unterscheiden. Hier werden nur diejenigen Tu-

Der seltene, postmenopausal ein- oder doppelseitig auftretende solide oder zystische Ovarialtumor besteht aus epithelialen und bindegewebigen Elementen. In der Mehrzahl der Fälle ist das Epithel vom serösen Typ, seltener muzinös, endometrioid oder klarzellig differenziert. Besonders die von endometrioidem Epithel ausgekleideten können über 10 cm groß werden. Vaginale Blutung, Bauchschmerz oder ein tastbarer Abdominaltumor sind Anlass zur klinischen Untersuchung [46]. Zytologie. Zytologisch findet man hauptsächlich einzeln oder in Verbänden liegende Epithelien mit regelrechten unauffälligen Kernen und kleinen, aber deutlichen Nukleolen und daneben spindelige Zellen. Psammomkörperchen können vorkommen. Die Epithelien sind CD10-positiv und Calretinin-negativ. Differentialdignostisch ist die Abgrenzung vom Zystadenom schwierig, wenn die spindelzellige Komponente nicht klar in Erscheinung tritt. Es ist an ein hochdifferenziertes Adenosarkom zu denken, das morphologisch ähnlich harmlos aussehen kann [14].

Brenner-Tumoren ICD-O-M 9000/0

Die heterotopem Wolff-Epithel entsprechend differenzierten Tumoren sind zu 95% gutartig. Betroffen sind Frauen jeden Alters, die Hälfte ist älter als 50 Jahre. Die Brenner-Tumoren messen meist nur einige Zentimeter im Durchmesser, können jedoch sehr groß werden. Die Schnittfläche ist grau-weiß. Zystische Anteile enthalten eine farblose, klare oder leicht trübe, seröse Flüssigkeit. Pathologie. Die meisten dieser Tumoren sind gemischt solid und zystisch. Sie können aber auch rein zystisch oder rein solide sein. Die soliden Tumoranteile bestehen aus Zellen mit kaffeebohnen-ähnlich längs gefurchten Kernen. Zytologie. Die Epithelien sind kubisch bis polygonal. Sie kommen in Verbänden oder einzeln vor. Typisch sind die „Kaffeebohnenkerne“ (s. oben) und runde eosinophile amorphe Körperchen im Zentrum von Epithelrasen. Das Chromatin ist fein granulär. Zusätzlich findet man einzeln liegende mesenchymale Zellen mit ovalen Kernen. Der Hintergrund besteht aus amorphem eiweißartigem Material (Abb. 6.14).

92

Kapitel 6

Ovarien

sollen klarzellige Karzinome im Gegensatz zu serösen und muzinösen Ovarialkarzinomen HNF-lβ („hepatocyte nuclear factor l beta“) exprimieren [26].

Keimstrang-Stroma-Tumoren

6 Abb. 6.14  Brenner-Tumor (FGA, PapF, 63×)

Etwa 8% aller Ovarialtumoren sind Keimstrangtumoren. Zu ihnen zählen Tumoren, welche aus Granulosazellen, Sertolizellen, Leydigzellen und/oder vom ovariellen Stroma abgeleiteten Fibroblasten bestehen. Entsprechend ­unterscheidet man Granulosa-Stroma-Zelltumoren, Keim­ strang-Stroma-Tumoren vom gemischten oder unklassifizierten Zelltyp und Steroidzelltumoren. Im Folgenden wird nur auf die Granulosa-Stroma-Zelltumoren eingegangen, da sie die am weitaus häufigsten Vertreter der an sich relativ seltenen Keimstrang-Stroma-Tumoren darstellen.

Endometrioides Karzinom ICD-O-M-8380/3

Endometrioide Adenokarzinome des Ovars haben histologisch praktisch den gleichen Aspekt wie endometrioide Adenokarzinome aus dem Cavum uteri. Eine plattenepitheliale Komponente findet sich in 30–50%. Häufig besteht gleichzeitig eine Endometriose. Im Ovar machen die endometrioiden Adenokarzinome zwischen 16 und 25% aller Karzinome aus und sind nach dem serösen Zystadenokarzinom der zweithäufigste Ovarialtumor. Sie werden häufiger als seröse Zystadenokarzinome bereits im Stadium I entdeckt, sind histologisch etwas weniger häufig dedifferenziert und haben stadiumunabhängig eine bessere Prognose als seröse Karzinome [42]. Zytologische Beschreibungen sind äußerst spärlich [33]. Man findet unregelmäßige mehrschichtige oder angedeutet papilliforme Verbände eines Adenokarzinoms und vereinzelt keratinisierte Zellen, deren Kerne zur Pyknose neigen. Die plattenepitheliale Komponente lässt sich am besten in Ergüssen erkennen (s. S. 333).

Klarzelliges Karzinom ICD-O-M- 8310/3

Die sehr seltenen klarzelligen Ovarialtumoren unterscheiden sich zytologisch nicht eindeutig von ähnlichen Tumoren anderer Lokalisation. Im Unterschied zu Nierenzellkarzinomen, die sich durch eine reiche Kapillarisierung auszeichnen, sollen sie eher papilläre Formationen und fein geschwänzte zylindrische Zellen („hobnailing“) aufweisen [24]. Als relativ typisch gelten Zellaggregate, die einem aus Basalmembrankollagen bestehenden Matrixkern aufsitzen und ihrer Form wegen als Himbeerkörperchen („rasp-berry bodies“) bezeichnet werden [25]. Immunzytochemisch

Granulosazelltumor ICD-O-M-8620/1

Granulosazelltumoren machen etwa 95% der Keim­strang­ stromatumoren aus [51]. Es handelt sich um Tumoren niedrigen Malignitätsgrades. Werden sie im Stadium I entdeckt, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 75–95%, bei Tumoren im Stadium II nur 55–75% und im Stadium III weniger als 50%. Metastasen in Lunge, Leber, Nebennieren und Knochen können auch bei im Stadium I entdeckten Tumoren noch nach 20 bis 30 Jahren auftreten. Prognoserelevante Parameter sind nicht bekannt. Die zytologischen Befunde sind hauptsächlich von Feinnadelaspiraten aus Metastasen bekannt [1]. Klinik. Klinisch und morphologisch werden ein adulter und ein juveniler Typ unterschieden. Der adulte Typ manifestiert sich allgemein jenseits des 50. Lebensjahres. Er ist wesentlich häufiger als der juvenile. Letzterer manifestiert sich im Pubertätsalter und bei Frauen unter 30 Jahren. In der Mehrzahl der Fälle gehen Granulosazelltumoren mit Hyperöstrogenismus einher und führen im präpubertären Alter zur isosexuellen Pubertas praecox. Juvenile Granulosazelltumoren können im Rahmen der Ollier-Krankheit (Enchondromatose) bzw. des MaffucciSyndroms auftreten. Bilaterale juvenile Granulosazelltumoren wurden im Rahmen des Goldenhar- und des Potter-Syndroms beschrieben. Pathologie. Die Tumoren haben einen Durchmesser von einigen Millimetern bis zu mehreren Zentimetern. Im Extremfall wiegen sie mehrere Kilogramm. Auf der Schnittfläche sind sie meist solide, können aber auch zystische Anteile enthalten. In Ausnahmefällen bildet der Tumor eine große unilokulären Zyste. Adulte Granulosazelltu-

Neoplastische Veränderungen

93

Abb. 6.15  Juveniler Granulosazelltumor eines 10-jährigen Mädchens (FGA; PapF, Obj. 63×)

Abb. 6.16  Metastasierender Granulosazelltumor einer 70-jährigen Frau, intraoperativer Abstrich von subhepatischer Metastase; Tumorzellen umlagern zyanophile bindegewebige Matrix (PapF, Obj. 63×)

moren bestehen aus Granulosazellen, die luteinisiert sein können. Unterschiedliche Wachstumsmuster sind möglich, am häufigsten ist das mikrofollikuläre Muster mit rosettenförmig Sekret umlagernden Tumorzellen (CallExner-Körperchen). Der juvenile Granulosazelltumor zeigt nodulär oder diffus angeordnete Verbände aus rundlichen Zellen, die die für den adulten Typ charakteristische Kernkerbung vermissen lassen (Abb. 6.15).

chen, die aber in 30–40% der Fälle fehlen und zytologisch nicht ohne weiteres nachweisbar sind. Beim sehr seltenen Keimstrangtumor mit ringförmigen Tubuli („Sex Cord Tumor with Annular Tubules“, SCTAT, ICD-O-M-8630/0 [22, 36]) finden sich neben Kaffeebohnenkernen ebenfalls rosettenartige Strukturen, allerdings um eine azelluläre basalmembranartige Matrix. Ist die Kernpolymorphie stärker ausgeprägt, kann die Abgrenzung von einem undifferenzierten Karzinom schwierig sein [1, 22].

Zytologie. Die Ausstriche von adulten Granulosazelltumoren sind in der Regel zellreich. Man findet eine einheitliche Population von einzeln liegenden ovalen, selten auch spindeligen Zellen. Pathognomonisch sind 1. rosettenartig um ein Zentrum aus Zellfragmenten angeordnete Zellaggregate, die den Call-Exner-Körperchen entsprechen; sie sind in etwa zwei Drittel der Fälle nachweisbar; 2. kaffeebohnenartig längs gefurchte oder nierenförmige, embyonenartig gebuchtete und polygonale Zellkerne [1, 11]. Die Kerne liegen meist zentral, zuweilen auch exzentrisch im Zytoplasma. Das Kernchromatin ist granulär, die Nukleolen sind nur gelegentlich prominent (Abb. 6.16). Immunzytochemie. Granularzelltumoren zeigen eine starke zytoplasmatische Positivität für Inhibin, Vimentin und CD99, sind aber negativ für Zytokeratin und epitheliales Membranantigen [50]. Differentialdiagnose. Mögen die kaffeebohnenartig gefurchten Kerne auch eines der beiden charakteristischen Merkmale des adulten Granulosazelltumors sein, so ist nicht zu vergessen, dass sie auch im Brenner-Tumor, in den Zellen einer funktionellen Zyste und sogar in über 10% der Tumorzellen eines muzinösen Zystadenoms sowie eines muzinösen oder serösen Borderline-Tumors vorkommen. Ein zuverlässigeres Kriterium sind die Call-Exner-Körper-

Andere Keimstrang-Stromatumoren Das Spektrum der vom ovariellen Stroma ausgehenden Tumoren ist breit. Es reicht vom sklerosierenden Stromatumor (ICD-O-M- 8602/0) über das Thekom und Fibro­ thekom (ICD-O-M-8600/0) bis hin zum Stromasarkom (ICD-O-M-8931/3). Einige dieser Tumoren können bis über 20 cm groß werden. Sie gehen teilweise wie der Granulosazelltumor mit Hyperöstrogenismus einher. Das morphologische Bild aller dieser Tumoren unterscheidet sich nur in Nuancen. Zytologisch lassen sich Typ und Dignität nicht sicher diagnostizieren, zumal in der zytologischen Literatur bislang nur wenige Einzelbeobachtungen mitgeteilt wurden [49].

Keimzelltumoren Nur zwei Prozent aller malignen Ovarialtumoren lassen sich den Keimzelltumoren zuordnen. Histologisch unterscheiden sie sich nicht von den entsprechenden Tumoren im Bereich des männlichen Genitale. Die zytologischen Befunde sind meist durch FNA aus ihren Metastasen bekannt [48]. Sie werden wie das maligne Teratom

94

Kapitel 6

in Kapitel 11 beschrieben. Im Folgenden werden nur die häufigsten ovariellen Tumoren dieser Gruppe besprochen.

Reifes Teratom IDC-O-M-9084/0 Synonyme: Teratoma coaetaneum, Dermoidzyste

6

Diese gutartigen Tumoren sind meist solitär und kommen in jedem Alter, auch in der Kindheit vor. Sie setzen sich aus Geweben aller drei Keimblätter zusammen. Sogar ein ependymaler Tumor kann aus einem reifen Teratom hervorgehen [30]. Klinischerseits werden reife Teratome als Dermoidzysten bezeichnet, wenn sie eine Zystenwand aufweisen, die der Epidermis mit ihren Anhangsgebilden ähnelt. Die epithelialen Anteile können zu Teratokarzinomen entarten [27]. Klinik. Klinisch lässt sich ein reifes Teratom mittels Ultraschall oder im Röntgenbild diagnostizieren, wenn sich in der Zystenwand Zähne oder Zahnanlagen darstellen. Makroskopie. Die relativ großen Zysten haben durchschnittlich einen Durchmesser von einigen Zentimetern, können aber wie manch andere Ovarialtumoren riesige Ausmaße erreichen. Die Zystenwand ist derb-fibrös. Beim Öffnen entleert sich der charakteristische zähe, schmierig-breiige, mit Haaren und manchmal ganzen Haarknäueln vermischte Inhalt. Die Diagnose wird bereits makroskopisch am aufgeschnittenen Präparat gestellt. Histologie. Die Auskleidung der Zyste besteht aus mehrschichtigem verhornendem Plattenepithel. Die Zystenwand enthält Hautanhangsgebilde (Talgdrüsen, Schweißdrüsen, Haarfollikel, daher die Bezeichnung „Dermoidzyste“), Zähne, seltener andere Gewebsanteile, u. a. Bronchial­ schleim­haut und Schilddrüsengewebe („Struma ovarii“). Der breiige Zysteninhalt besteht hauptsächlich aus abgeschilferten Plattenepithelien, Hornschüppchen und Detritus. Zytologie. Die zytologische Diagnose stützt sich im Wesentlichen auf den Nachweis von zahlreichen meist autolytischen Plattenepithelien, kernlosen Hornschuppen oder Haarschaft­anteilen. Daneben kann aber auch Schilddrüsen­ kol­loid und bronchialsekretähnliches Material mit Flimmerepithelien und Schleim vorkommen. Im Schleim können sogar Cursch­mann-Spiralen (Abb. 13.17) nachweisbar sein. Differentialdiagnose. Einzelne Plattenepithelien können aus dem Punktionskanal (Epidermis der Bauchdecke, Vaginalwand) oder von den Händen des Laborpersonals stammen. Findet man im Ovarialpunktat kleine Mengen von Platten­ epithelien ist eine Verunreinigung von außen durch unsach­ gemäßes Berühren der Objektträgerfläche mit bloßen Fingern während der Präparation in Betracht zu ziehen. Von

Ovarien

außen in das Punktat gelangte Textilfäden unterscheiden sich von Haarschaftanteilen durch ihre faserige Struktur.

Maligne Mischtumoren Karzinosarkome im Bereich von Uterus, Ovar und Tube sind selten. Sie ahmen die Differenzierung des MüllerGangs nach und bestehen demzufolge aus wenig differenzierten epithelioiden und mesenchymalen Anteilen. Zytologisch findet man nebeneinander meist deutlich atypische Spindelzellen und Verbände von unterschiedlich stark atypischen epithelialen Zellen. Siehe auch S. 159.

Sarkome ICD-O-M-8800/3

Die Tumoren des nichtspezialisierten Stromas bilden solide Knoten, die nicht mittels FNA untersucht, sondern gleich der Operation zugeführt werden. Die Zellbilder entsprechen den Weichteilsarkomen anderer Lokalisation (s. Kap. Weichteiltumoren).

Metastasen Ovarialmetastasen entstehen hämatogen, lymphogen und durch direkte Ausbreitung. Häufig handelt es sich um Metastasen von Primärtumoren der übrigen Abschnitte des weiblichen Genitale, wie Endometrium, Zervix und kontralaterales Ovar. Andere häufige Ausgangsorgane für Ovarialmetastasen sind Karzinome der Mamma, des Dickdarms und des Magens, dessen siegelringzellige Variante als Krukenberg-Tumor bekannt ist. Die Zellbilder entsprechen den jeweiligen Primärtumoren. Ovarialmetastasen stellen im Allgemeinen keine Indikation zur zytologischen Untersuchung mittels FNA dar.

Zusatzuntersuchungen Immunzytochemie. Sie spielt in der Differentialdiagnose der Ovarialtumoren nur eine untergeordnete Rolle. Muzinöse Ovarialtumoren sind häufiger CEA+, CK7+ und CK20+, während seröse Karzinome häufiger CK7+ und CK20- sind [5]. Keimstrang-Stroma- und Keimzelltumoren sind teils alpha-Inhibin und oder AFP-positiv. DNA-Zytometrie. Die DNA-Ploidie (DNA-Index) hat sich beim Ovarialkarzinom als Prognoseparameter erwiesen [31]. Mehreren Untersuchungen zufolge haben

Literatur

95

Frauen mit DNA-diploiden Ovarialkarzinomen eine bessere Prognose als jene mit DNA-aneuploiden Karzinomen im selben Stadium [13, 28, 45]. Dies trifft besonders für seröse Karzinome mit einem besonders hohen Anteil an Psammokörperchen (sog. Psammomkarzinome) zu. Sie sind praktisch immer diploid und haben eine überdurchschnittlich gute Prognose. Bei Borderline-Tumoren spricht eine aneuploide DNA-Verteilung für ein erhöhtes Rezidivrisiko [10]. Auch die DNA-Syntheserate hat sich als Prognoseparameter der Ovarialkarzinome erwiesen. Eine hohe S-Phasen-Fraktion ist in den meisten Fällen mit einer ungünstigeren Prognose verbunden [45].

vorgängige zytologische Untersuchung indiziert. Die Zytologie leistet jedoch wertvolle Dienste beim intraoperativen Staging mittels Douglas- und ­ Peritoneallavage sowie Bürstenabstrichen vom Peritoneum und bei Tumorrezidiven. Ob darüber hinaus neuere molekularbiologische und immunzytochemische Untersuchungen eine breitere Anwendung zytologischer Untersuchungen ermöglichen, bleibt abzuwarten.

Biochemische Untersuchung der Zystenflüssigkeit. Vor allem der Nachweis von Pseudomuzin und die Bestimmung der Östradiol(E2)-Konzentration in der Zystenflüssigkeit helfen bei der Unterscheidung zwischen neoplastischen und funktionellen Zysten. Eine Konzentration von E2 über 3700 pmol/l spricht für eine funktionelle, unter 1200 pmol für eine neoplastische Zyste [2]. Pseudomuzin, das durch Essigsäure ausgefällt wird, spricht gegen eine funktionelle Zyste.

1.

Stellenwert der Ovarialzytologie Während einzelne Untersucher bei der Unterscheidung von gutartigen und bösartigen Ovarialzysten über eine diagnostische Treffsicherheit von mehr über 90% berichten [20, 34], schätzen andere die Sensitivität der Aspirationszytologie als gering ein [32]. Dafür gibt es plausible Gründe [4]. Zunächst bedarf es klinischer Erfahrung mit der Feinnadelaspiration, um aussagekräftiges Zellmaterial zu erhalten. Aber auch dem in der Punktion erfahrenen Untersucher gelingt es nicht immer, aus mehrkammerigen Zysten die für den malignen Tumoranteil repräsentativen Zellen zu gewinnen, was dann zu falsch-negativen Resultaten führt. Besonders gravierend ist die Schwierigkeit, gutartige und niedrig maligne nichtinvasive und invasive epitheliale Tumoren rein zytologisch sicher zu unterscheiden. Für einen erfahrenen Zytopathologen weniger gewichtig sind dagegen die beschriebenen Fallstricke in der Diagnose der follikulären Zysten und die oft enge Durchmischung von nichtneoplastischen und neoplastischen Zellen innerhalb eines Zystenpunktats. Die FNA hat sich jedoch bei der Abklärung von kleinen Ovarialzysten bei jungen Frauen als eine wertvolle und risikoarme Methode erwiesen [38]. Ein tumornegativer, sonographisch plausibler zytologischer Befund rechtfertigt ein abwartendes Verhalten. Zytologisch tumorverdächtige und tumorpositive Zysten müssen aber, selbst in Anbetracht der Möglichkeit falsch-positiver Diagnosen, operativ und histologisch untersucht werden. Bei Frauen jenseits der Menopause ist nach der­zeitiger Auffassung eine sofortige histologische Ab­klärung ohne

Literatur

2.

3.

4.

5.

6.

7. 8.

9.

10.

11. 12.

13.

Ali S, Gattuso P, Howard A et al. (2008) Adult granulosa cell tumor of the ovary: fine-needle-aspiration cytology of 10 cases and review of literature. Diagn Cytopathol 36: 297–302 Ammann M, Hänggi W, Baumann U et al. (1991) Differentialdiagnostik zystischer Ovarialtumoren durch Bestimmung von Östradiol im Zystenpunktat. Geburtsh u Frauenheilk 51: 481–483 Angstrøm T, Kjellgren O, Bergman F (1972) The cytologic diagnosis of ovarian tumors by means of aspiration biopsy. Acta Cytol 16: 336–341 Athanassiadou P, Grapsa D (2005) Fine needle aspiration of borderline ovarian lesions. Is It useful? Acta Cytol 49: 278–285 Blumenfeld W, Turi GK, Harrison G et al. (1999) Utility of cytokeratin 7 and 20 subset analysis as an aid in the identification of primary site of origin of malignancy in cytologic specimens. Diagn Cytopathol 20: 63–66 Burks RT, Sherman ME, Kurman RJ (1996) Micropapillary serous carcinoma of the ovary. A distinctive low-grade carcinoma related to serous borderline tumors. Am J Surg Pathol 20: 1319–1330 Chen VW, Ruiz B, Killeen JL et al. (2003) Pathology and classification of ovarian tumors. Cancer 97: 2631–2642 Dejmek A (2003) Fine needle aspiration cytology of an ovarian luteinized follicular cyst mimicking a granulosa cell tumor. A case report. Acta Cytol 47: 1059–1062 Demont F, Fourquet F, Rogers M et al. (2001) Epidemiology of apparently benign ovarian cysts. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 30: S8–11 Dietel M, Arps H, Rohlff A et al. (1986) Nuclear DNA content of borderline tumors of the ovary: correlation with histology and significance for prognosis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 409: 829–836 Ehya H, Lang WR (1986) Cytology of granulosa cell tumor of the ovary. Am J Clin Pathol 85: 402–405 Fadare O, Mariappan MR, Wang S et al. (2004) The histologic subtype of ovarian tumors affects the detection rate by pelvic washings. Cancer 102: 150–156 Friedlander ML, Hedley DW, Swanson C et al. (1988) Prediction of long-term survival by flow cytometric analysis of cellular DNA content in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 6: 282–290

96

6

Kapitel 6

14. Gallardo A, Prat J (2009) Mullerian adenosarcoma: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 55 cases challenging the existence of adenofibroma. Am J Surg Pathol 33: 278–288 15. Ganjei P (1995) Fine-needle aspiration cytology of the ovary. Clin Lab Med 15: 705–726 16. Ganjei P, Dickinson B, Harrison T et al. (1996) Aspiration cytology of neoplastic and non-neoplastic ovarian cysts: is it accurate? Int J Gynecol Pathol 15: 94–101 17. Goodman MT, Howe HL (2003) Descriptive epidemiology of ovarian cancer in the United States, 1992-1997. Cancer 97: 2615–2630 18. Greenebaum E (1998) Images in clinical medicine. Cytologic identification of oocytes in ovarian-cyst aspirates. N Engl J Med 339: 604 19. Hart WR, Norris HJ (1973) Borderline and malignant mucinous tumors of the ovary. Histologic criteria and clinical behavior. Cancer 31: 1031–1045 20. Herzog RE (1986) Feinnadelaspiration in der gynäkologischen Onkologie. Gynäkologe 19: 122–123 21. Hirokawa M, Miyake Y, Shimizu M et al. (2000) Nuclear findings of ovarian surface epithelial tumors. Diagn Cytopathol 22: 27–29 22. Hirschman SA, Dottino P, Deligdisch L et al. (1998) Cytology of sex cord tumor with annular tubules: a case report. Diagn Cytopathol 18: 362–364 23. Howe HL, Tung KH, Coughlin S et al. (2003) Race/ethnic variations in ovarian cancer mortality in the United States, 1992–1997. Cancer 97: 2686–2693 24. Hughes JH, Jensen CS, Donnelly AD et al. (1999) The role of fine-needle aspiration cytology in the evaluation of metastatic clear cell tumors. Cancer 87: 380–389 25. Ito H, Hirasawa T, Yasuda M et al. (1997) Excessive formation of basement membrane substance in clear-cell carcinoma of the ovary: diagnostic value of the „raspberry body“ in ascites cytology. Diagn Cytopathol 16: 500–504 26. Kato N, Toukairin M, Asanuma I et al. (2007) Immunocytochemistry for hepatocyte nuclear factor-1beta (HNF-1beta): a marker for ovarian clear cell carcinoma. Diagn Cytopathol 35: 193–197 27. Kikkawa F, Nawa A, Tamakoshi K et al. (1998) Diagnosis of squamous cell carcinoma arising from mature cystic teratoma of the ovary. Cancer 82: 2249–2255 28. Klemi PJ, Joensuu H, Kiilholma P et al. (1988) Clinical significance of abnormal nuclear DNA content in serous ovarian tumors. Cancer 62: 2005–2010 29. Kobel M (2008) Ovarialkarzinome. Spiegeln die Subtypen verschiedene Erkrankungen wider? Pathologe 29 Suppl 2: 160–162 30. Komuro Y, Mikami M, Sakaiya N et al. (2001) Tumor imprint cytology of ovarian ependymoma. A case report. Cancer 92: 3165–3169 31. Kreienberg R, Grab D (1998) Moderne Krebsfrüherkennung in der gynäkologischen Praxis - Möglichkeiten und Grenzen. Forum DGK 13: 552–560 32. Martinez-Onsurbe P, Ruiz Villaespesa A, Sanz Anquela JM et al. (2001) Aspiration cytology of 147 adnexal cysts with histologic correlation. Acta Cytol 45: 941–947

Ovarien

33. Nagai S, Nozawa S, Kurihara S et al. (1983) Cytologic and biologic studies of endometrioid carcinoma of the ovary. Acta Cytol 27: 676–682 34. Nunez C (1989) Cytopathology an fine-needle aspiration in ovarian tumours: its utility in diagnosis and management. In: Nogales F (ed) Current topics in pathology, vol 78. Springer, Berlin, pp 69–83 35. Quirk JT, Natarajan N (2005) Ovarian cancer incidence in the United States, 1992–1999. Gynecol Oncol 97: 519–523 36. Ryan LJ, Pambuccian SE, Lai R, et al. (2006) Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration diagnosis of metastatic sex cord tumor with annular tubules: a case report. Diagn Cytopathol 34: 576-9. 37. Sadeghi S, Ylagan LR (2004) Pelvic washing cytology in serous borderline tumors of the ovary using ThinPrep: are there cytologic clues to detecting tumor cells? Diagn Cytopathol 30: 313–319 38. Sautter T (1990) Transvaginalsonographie. Hippokrates, Stuttgart 39. Seidman JD, Horkayne-Szakaly I, Cosin JA et al. (2006) Testing of two binary grading systems for FIGO stage III serous carcinoma of the ovary and peritoneum. Gynecol Oncol 103: 703–708 40. Sherman ME, Mink PJ, Curtis R et al. (2004) Survival among women with borderline ovarian tumors and ovarian carcinoma: a population-based analysis. Cancer 100: 1045–1052 41. Silverberg SG (2000) Histopathologic grading of ovarian carcinoma: a review and proposal. Int J Gynecol Pathol 19: 7– 15 42. Storey DJ, Rush R, Stewart M et al. (2008) Endometrioid epithelial ovarian cancer : 20 years of prospectively collected data from a single center. Cancer 112: 2211–2220 43. Tavassoli FA, Devilee P (2003) Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs. In: WHO (ed) Classification of tumours. IARC Press, Lyon 44. Trimbos JB, Hacker NF (1993) The case against aspirating ovarian cysts. Cancer 72: 828–831 45. Volm M, Bruggemann A, Gunther M et al. (1985) Prognostic relevance of ploidy, proliferation, and resistance-predictive tests in ovarian carcinoma. Cancer Res 45: 5180–5185 46. Volmar KE, Herman CM, Creager AJ (2004) Fine-needle aspiration cytology of endometrioid adenofibroma of the ovary. Diagn Cytopathol 31: 38–42 47. Vuento MH, Pirhonen JP, Makinen JI et al. (1995) Evaluation of ovarian findings in asymptomatic postmenopausal women with color Doppler ultrasound. Cancer 76: 1214–1218 48. Watson B, Siegel CL, Ylagan LR (2003) Metastatic ovarian Sertoli-cell tumor: FNA findings with immunohistochemistry. Diagn Cytopathol 29: 283–286 49. Yang GC, Mesia AF (1999) Fine-needle aspiration cytology of malignant fibrothecoma of the ovary. Diagn Cytopathol 21: 284–286 50. Ylagan LR, Middleton WD, Dehner LP (2002) Fine-needle aspiration cytology of recurrent granulosa cell tumor: case report with differential diagnosis and immunocytochemistry. Diagn Cytopathol 27: 38–41 51. Young RH, Scully RE (1992) Endocrine tumors of the ovary. Curr Top Pathol 85: 113–164

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

7

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

98

Anatomische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . .

99

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . .

99

Inspektion bei Spekulumeinstellung . . . . . . . . . .

99

Schillersche Jodprobe . . . . . . . . . . . . . . . . . .

99

Pathologische und medikamentös ­bedingte Hormoneffekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Hyperöstrogenismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Hypoöstrogenismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112 Störungen der Gestagenproduktion . . . . . . . . . . 112 Entzündliche und reparative Veränderungen . . . . . . 112

Kolposkopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Reservezellhyperplasie (Basalzellhyperplasie) . . . . . 113 Nativmikroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Regenerationsepithel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 Zytologische Methodik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 Plattenepithelmetaplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 Indikationen zur zytologischen Untersuchung . . . . 100 Follikuläre Zervizitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 Konventionelle Abstrichtechnik . . . . . . . . . . . . 100 Flüssigkeitsbasierte Zytologie (FBZ) . . . . . . . . . . 101

Durch Intrauterinpessare verursachte ­ Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

Automatische Auswertung . . . . . . . . . . . . . . . 102

Sonstige gutartige Veränderungen . . . . . . . . . . . . . 116

Befundwiedergabe und Einteilungssysteme . . . . . . . 103

Vaginalwandzysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

Physiologische Zellbilder . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

Vaginale Adenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

Epithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105

Gutartige glanduläre Veränderungen der Endozervix . . 116

Hämatogene und andere Zellen . . . . . . . . . . . . . 107

Erosion/Ulkus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Physiologische bakterielle Flora . . . . . . . . . . . . 107

Operationsfolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

Physiologische Hormonwirkungen ­ auf das Portioepithel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 107

Andere iatrogene Veränderungen . . . . . . . . . . . 117 Infekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

Altersabhängige Veränderungen . . . . . . . . . . . . 109 Unspezifische Kolpitis und Zervizitis . . . . . . . . . 118 Menstruationszyklusabhängige ­Veränderungen . . . 110 Bakterielle Vaginose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 Schwangerschaftsbedingte Veränderungen . . . . . . 110 Chlamydien (Chlamydia trachomatis) . . . . . . . . . 119 Postpartale Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 111 Aktinomyzes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

98

7

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Leptothrix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

Kleinzelliges Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

Candida albicans (Soor) . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

Endometriumkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

Trichomonas vaginalis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

Vaginalkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

Herpes-simplex-Virus (HSV) . . . . . . . . . . . . . . 121

Sarkome und andere nichtepitheliale Geschwülste . . . 136

Zytomegalie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

Leiomyosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

Humanes Papillomavirus (HPV) . . . . . . . . . . . . 122

Rhabdomyosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

Neoplastische Frühveränderungen . . . . . . . . . . . . 124

Maligner Müllerscher Mischtumor . . . . . . . . . . . 137

Intraepitheliale Neoplasie des Plattenepithels . . . . . 124

Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) . . . . . . 129

Malignes Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

Adenocarcinoma in situ (AIS) der Cervix uteri . . . . 130

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

Qualitätssichernde Maßnahmen . . . . . . . . . . . . . . 137

Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri . . . . . . . . 132

Treffsicherheit der zervikovaginalen Zytologie . . . . . . 138

Adenokarzinom der Cervix uteri . . . . . . . . . . . . 135

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

Einleitung In allen westlichen Ländern sind Inzidenz und Mortalität des Zervixkarzinoms im Wesentlichen dank regelmäßiger zytologischer Krebsfrüherkennungsuntersuchun­ gen massiv zurückgegangen. Doch selbst in Schweden mit seinem seit 40 Jahren funktionierenden flächendeckenden Früherkennungsprogramm ist es bislang nicht gelungen, das Zervixkarzinom völlig auszurotten. Auch wenn Nichtteilnahme an Früherkennungsuntersuchun­ gen der Hauptgrund sein dürfte, ist ein weiterer möglicher Grund die unbefriedigende Sensitivität von bestenfalls 80% des zytologischen Portioabstrichs. Tatsächlich konnte in mehreren Studien gezeigt werden, dass die Früherkennungsuntersuchungen in bis zu 30% der Frauen mit invasivem Zervixkarzinom unauffällig oder falschnegativ beurteilt oder unterdiagnostiziert worden waren [17, 136]. Selbst durch wiederholte Untersuchungen in regelmäßigen Zeitabständen lassen sich offenbar nicht sämtliche neoplastische Frühveränderungen erfassen [135]. Das spricht für die Notwendigkeit, die Früherkennungsmaßnahmen zu verbessern. Die teils aus diesem Bedürfnis, teils aus arbeits­ ökonomischen Gründen heraus entwickelten neueren Präparationsmethoden, die zum Teil eine semiautomatische oder gar automatische Auswertung der zytologischen

Präparate ermöglichen, haben zu einem Umbruch der gesamten gynäkologische Zytologie geführt. Zusätzlich erlauben es die gerade an zytologischem Material erfolgreich anwendbaren molekularbiologischen Methoden, die Hochrisikotypen des Human Papilloma Virus (HPV), die wesentlich zur Entstehung des Zervixkarzinoms und seiner Vorstufen beitragen, zuverlässig zu erfassen. Dies könnte die Frequenz und Indikation der Vorsorgeuntersuchungen und das klinische Vorgehen beeinflussen. So wird gegenwärtig diskutiert, den Abstrich von Portio und Zervix („Pap-Test“) mit einem HPV-Test zu kombinieren [77, 151] oder ihn gar zu ersetzen und die zytologischen Kontrollen auf Frauen mit negativem HPV-Test zu beschränken. Mittlerweile wurden in westlichen Ländern Impfungen gegen HPV in die nationalen Impfprotokolle aufgenommen. Da die Impfung aber ­keinen absoluten Schutz bietet und viele Frauen nicht geimpft sind, wird die zytologische Früherkennungsuntersuchung weiter ihre Bedeutung behalten. Die Zahl der Abstriche, die vor 10 Jahren in der Schweiz schätzungsweise jährlich 1,5 Millionen, in der BRD 16 Millionen betrug, könnte in einigen Jahren deutlich zurückgehen. In den entwickelten Ländern ist mit einem Rückgang auf ca. 43% der bisherigen Zahlen zu rechnen [12, 34, 73]. Mögen sich auch Indikation, Häufigkeit und Auswertungstechniken weiter verändern, so werden zytologische Portio- und Vaginalabstriche in Zukunft keineswegs

Klinische Untersuchungsmethoden

überflüssig. Ziel der nachfolgenden Darstellung muss daher sein, das bislang angesammelte Wissen auf diesem Gebiet zu bewahren und, wo durch die neuen Techniken notwendig, zu erweitern.

Anatomische Vorbemerkungen Die breiten, aus glatter Muskulatur bestehenden Wände von Corpus und Cervix uteri umschließen das Cavum uteri, das über den inneren Muttermund mit dem Zervikalkanal in Verbindung steht (Abb. 7.1). Corpus und Cervix uteri werden von Endometrium (Endometrium corporis resp. cervicis uteri) ausgekleidet. Das untere Drittel der Zervix ragt frei in die Vagina. Diese Portio vaginalis cervicis („Portio“) ist der Palpation und Inspektion zugänglich. Im Zentrum der Portio befindet sich der äußere Muttermund, durch den der Zervikalkanal in die Vagina mündet. Der bei Spekulumeinstellung sichtbare Teil der Zervix wird auch als Ektozervix, der nicht einsehbare innere als Endozervix bezeichnet. Die Vagina nimmt in ihrem oberen Anteil die Portio vaginalis der Cervix uteri auf. Das bei Spekulumeinstellung zwischen Vaginalwand und Portio kuppelförmig entfaltete vordere und hintere Scheidengewölbe liegt ventral unter dem Blasenboden, während es dorsal an die Excavatio recto-uterina (Douglas-Raum) grenzt. Besonders bei der Multipara bildet die Vaginalwand zahlreiche Falten, zwischen denen sich unter anderem auch Karzinome verbergen können. Im hinteren Scheidengewölbe sammeln sich spontan abgeschilferte Zellen von Portio, Zervikalkanal und Corpus uteri. Sogar Karzinomenzellen aus Tuben und Ovarien kommen hier selten einmal vor. Histologie. Die Portio vaginalis wird von nichtverhornendem Plattenepithel bedeckt, dessen Höhe und Ausreifung von der endokrinen Stimulation abhängt. Im ge-

99

schlechtsreifen Alter ist das Epithel vollständig in Basal-, Parabasal-, Intermediär- und Superfizialzellschicht ausdifferenziert. Die Epithelerneuerung geht von den teilungsfähigen Basalzellen aus. Während der Differenzierung wandern die nicht mehr teilungsfähigen ausreifenden Epithelien von basal in Richtung Epitheloberfläche. Der Zervikalkanal nimmt die Ausführungsgänge der Zervixdrüsen auf. Die Schleimhaut von Zervix und Zervixdrüsen besteht aus einem einreihigen Zylinderepithel. Zwischen den Zyliderzellen sitzen der Basalmembran die kleinen kubischen Reservezellen auf. Während des Monatszyklus ändern sich zwar Höhe, Breite sowie sekretorische Aktivität der Zylinderzellen; doch werden sie während der Menstruationsblutung nicht abgestoßen. Am Übergang zwischen Endo- und Ektozervix, d. h. zwischen Platten- und Zylinderepithel befindet sich die Umwandlungszone (zervikaler Übergangsbereich, „squamo-columnar junction“, Transformationszone). In dieser Grenzzone finden ständig Verschiebungen eines Epitheltyps zu Lasten des anderen statt. Bei Frauen im geschlechtsreifen Alter rückt das Zylinderepithel bis zum äußeren Muttermund, manchmal sogar bis auf die Portio­ fläche vor (Ektopie der Zervixschleimhaut). Nach der Menopause zieht es sich wieder weit in den Zervikalkanal zurück. Die Epithelverschiebungen gehen oft mit entzündlichen und regenerativen Veränderungen einher, was zu einer erhöhten Infektanfälligkeit dieser Zone führt. Vor allem aber entstehen hier die meisten präkanzerösen Läsionen und Karzinome der Cervix uteri. Die Vaginalwand besteht aus zirkulär sowie longitudinal angeordneten glatten Muskelfasern. Die Vaginalschleimhaut wird von mehrschichtigem nicht verhornendem Plattenepithel bedeckt.

Klinische Untersuchungsmethoden Inspektion bei Spekulumeinstellung Portio- und Vaginalabstriche sollen bei Spekulumeinstellung unter Sicht gewonnen werden [2]. Fortgeschrit­ tene Tumoren, Ektopien, Lageanomalien, Verletzungen, Schleimhautrötungen lassen sich somit bereits makroskopisch erkennen und, soweit erforderlich, gezielt biopsieren. Außerdem lassen sich Entzündungen und Veränderungen der Scheidensekretion (Fluor) beurteilen.

Schillersche Jodprobe

Abb. 7.1  Inneres weibliches Genitale, schematische Darstellung

Uterus Anatomie

Die Schillersche Jodprobe besteht im Betupfen der Portio­ schleimhaut mit einer Jodlösung. Sie färbt das normale glykogenhaltige Plattenepithel aufgrund der Reaktion von Jod mit Glykogen braun, während alle anderen Epi-

100

Kapitel 7

thelbezirke und Defekte ungefärbt bleiben. Der Nachweis eines jodnegativen Bezirkes wird als positive Schillersche Jodprobe bezeichnet. Eine Alternative bietet die Essigprobe: Die Portiooberfläche wird mit 2,5–3%iger Essigsäure betupft. Pathologisch veränderte Areale verfärben sich dadurch weiß. Richtig angewandt, soll dies die Zellerhaltung nicht beeinflussen.

Kolposkopie

7

Mit der von Hinselmann 1924 eingeführten Lupenuntersuchung der Portio bei 10- bis 15facher Vergrößerung lassen sich Veränderungen der Portio genau lokalisieren und in vielen Fällen Dysplasien oder Karzinome erkennen. Die Übereinstimmung zwischen positiven kolposkopischen und zytologischen Befunden beträgt 70%. Die Kombination von Zytologie und Kolposkopie senkt die Rate falsch-negativer Befunde der Zervixdiagnostik, indem kolposkopisch Läsionen entdeckt werden, die in der Zytologie übersehen wurden. Sie ermöglicht außerdem, zuvor zytologisch entdeckte Läsionen genau zu lokalisieren und gezielt zu biopsieren und erspart so unnötige Konisationen. Bezüglich Technik, Terminologie und Befunden dieser für die gynäkologische Praxis unentbehrliche Standardmethode sei auf die gynäkologische Literatur verwiesen [10, 18].

Nativmikroskopie Die Untersuchung mittels Phasenkontrastmikroskopie eines Tropfens Vaginalsekret, der evtl. mit einem zusätzlichen Tropfen physiologischer Kochsalzlösung auf einen Objektträger aufgebracht und mit einem Deckgläschen bedeckt wird, ermöglicht in der gynäkologischen Praxis die Darstellung von Zellen ohne vorherige Färbung. Diese Schnellzytologie erlaubt eine zytologische Funktionsdiagnose sowie eine Beurteilung von entzündlichen Veränderungen und Vaginalflora. Besonders einfach ist der Nachweis von Trichomonaden, die durch ihre lebhaften Bewegungen sofort auffallen. Die Nativmikroskopie ist aber kein Ersatz für die zytologische Untersuchung auf Dysplasie- und Tumorzellen am fixierten und gefärbten Präparat.

Zytologische Methodik Indikationen zur zytologischen Untersuchung Die wichtigste Indikation für den Portio- und Vaginalabstrich ist im Rahmen der Krebsfrüherkennung die Suche

Cervix uteri und Vagina

nach Frühstadien des Zervixkarzinoms. Die zweitwichtigste ist der Abstrich als erste orientierende oder ergänzende Untersuchung von klinisch manifesten Tumoren im Vorfeld der Biopsie. Erst in dritter Linie dient sie in Kombination mit anderen Untersuchungsmethoden der Abklärung von Infektionen, Entzündungen und hormonellen Funktionsstörungen. Empfehlungen zum Alter, ab dem Früherkennungsuntersuchungen durchgeführt werden sollten, sowie die zeitlichen Intervalle nach einer unauffälligen Untersuchung sind einem starken Wandel unterworfen und von nationalen Gegebenheiten abhängig. Im deutschen Krebsfrüherkennungsprogramm ist ab dem Alter von 20 Jahren einmal jährlich eine gynäkologische Untersuchung mit Entnahme einer Zytologie von Gebärmuttermund und Gebärmutterhals vorgesehen. Die Leitlinien des „American College of Obstetricans and Gynecologists“ geben vor, bei 21-jährigen Frauen mit regelmäßigen Untersuchungen in 2-jährigem Abstand zu beginnen und ab dem 29. Lebensjahr auf ein dreijähriges Untersuchungsintervall umzusteigen [1]. Die Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft Zervixpathologie [2] enthalten keine Empfehlung, in welchen zeitlichen Abständen Frauen zur Krebsfrüherkennung gehen sollten, da es anders als beispielsweise in Schweden kein vom Staat unterstütztes Krebsfrüherkennungsprogramm gibt. Dort werden Frauen ab dem 23. Lebensjahr regelmäßig in dreijährigen Abständen zur Früherkennungsuntersuchung aufgefordert [135]. Die Häufigkeit von Vaginalabstrichen nach Hyterektomie kann davon abhängig gemacht werden, ob die Operation wegen einer gutartigen oder wegen einer bösartigen Veränderung durchgeführt wurde. Besonders bei Frauen im Alter ≥65 Jahre, die wegen einer gutartiger Veränderung hysterektomiert wurden, sind engmaschige Kontrolluntersuchungen nicht indiziert [36]. Die Abstriche sollten bei prämenopausalen Frauen möglichst in Zyklusmitte, bei postmenopausalen Frauen möglichst nach Epithelaufbau durch örtliche Östrogentherapie erfolgen. Dies ist besonders dann anzustreben, wenn das Zellmaterial nach der ThinPrep-Methode aufgearbeitet wird, da Blut und kompakte Plattenepithelverbände die Aufarbeitung stören (s. unter flüssigkeitsbasierter Zytologie).

Konventionelle Abstrichtechnik Das Zellmaterial muss von der Portiooberfläche (P-Abstrich) und aus dem Zervikalkanal bzw. von der zervikalen Grenzzone in Höhe der letzten Zervixdrüse (C-Abstrich) entnommen werden. Im hinteren Scheidengewölbe sammeln sich abgeschilferte Zellen aus allen Bereichen des inneren Genitale. Die Entnahme eines Abstrichs von dort (V-Abstrich) bringt deshalb eine zusätzliche Sicher-

Cervix uteri

Abstrichtechnik

Zytologische Methodik

heit bei der Tumorzellsuche. Der P-Abstrich enthält Plattenepithel bzw. Zellen von Läsionen der Portiooberfläche, der C-Abstrich Zylinderepithel bzw. Zellen von Läsionen der Endozervix, während der V-Abstrich ein Gemisch von Zellen aus verschiedenen Regionen des inneren Genitale darstellt. Für die Entnahme des Abstriches stehen verschiedene Methoden zur Verfügung (Abb. 7.2 und 7.3):

a

b

c Abb. 7.2  Zervix uteri, schematische Darstellung verschiedener Entnahmetechniken. a Spatel mit zungenförmigem Fortsatz, b Zervixbürste, c Ballonpipette

101

• Spatel aus Kunststoff oder weichem, poliertem Holz gewährleisten eine sehr gute Zellausbeute. Die Polierung verhindert, dass Zellen in der Holzmaserung hängen bleiben. Die kommerziell erhältlichen Spatel weisen eine der Portioform angepasste Buchtung und einen abgerundeten zungenförmigen Vorsprung auf. Durch Drehbewegung des auf die Portio aufgesetzten Spatels in Uhrzeigerrichtung wird mit dem gebuchteten Teil die Portiooberfläche, mit dem zungenförmigen Vorsprung der Bereich des Muttermundes abgestrichen. • Zervixbürsten sind besonders für die Zellentnahme aus der Endozervix geeignet. Dem Anwender stehen mehrere Produkte zur Verfügung (z. B. Cervex, Cytobrush und andere). Das Zellmaterial wird entweder direkt ausgestrichen oder in flüssiges Transportmedium eingebracht. • Watteträger sollten nicht mehr verwendet werden. Das traditionelle Entnahmegerät der Gynäkozytologie ist für die Zellgewinnung ungeeignet, weil die Zellen rascher trocknen und bis zu 80% verloren gehen, indem sie in den Maschen der Watte hängen bleiben. • Die Ballonpipette ist für die Zellentnahme aus der Endozervix sehr nützlich. Das Aspirat enthält spontan abgeschilferte Zellen aus den oberen Abschnitten des Zervikalkanals und gelegentlich auch aus dem Cavum uteri. Die besten Ergebnisse werden durch die kombinierte Anwendung der einzelnen Entnahmetechniken erreicht, so z. B. durch Verwendung eines Spatels mit abgerundetem Ende für die Portio, mit eingekerbtem Ende für die zervikale Grenzzone und untere Endozervix und einer Ballonpipette für den höheren Zervikalkanal.

Flüssigkeitsbasierte Zytologie (FBZ)

a

b

c Abb. 7.3  Schematische Darstellung der Herstellung eines Ausstrichs von zervikalem Abstrich a mit Spatel, b Abrollen der Bürste, c sofortige Sprayfixation

Die FBZ (engl. LBC = „liquid based cytology“) wurde entwickelt, um Dünnschichtpräparate herzustellen. Zur Auswahl stehen hauptsächlich zwei Methoden (ThinPrep von Cytyc und SurePath von Tripath), die beide von der US Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind. Beide funktionieren nach einem ähnlichen Prinzip: Die Zellen werden nicht direkt auf einem Objektträger aus­gestrichen, fixiert und gefärbt, sondern in ein Röhrchen mit Konservierungsmedium gegeben und darin ins Zyto­logie­labor geschickt. Dort werden mittels einer speziellen ­ Apparatur Zellen bei der ThinPrep-Methode filtriert und vom Filter direkt auf den Objektträger aufgebracht, bei der SurePath-Methode aus der Suspension auf den Objektträger sedimentiert. Das verbleibende Zellmaterial der Suspension kann für HPV-Test, molekularbiologische und immunzytochemische Untersuchungen verwendet oder in ausgewählten Fällen nach der Zellblockmethode in Paraffin eingebettet werden.

102

7

Kapitel 7

Infolge starker Blut-, Granulozyten- und Schleimbeimischung bei Frauen im Menstruationsalter oder durch den Gehalt an kohäsiven Verbänden von atrophischem Plattenepithel bei postmenopausalen Frauen enthalten 1–2% der mit der ThinPrep-Methode hergestellten Präparate zu wenige Plattenepithelien, da diese Elemente die Filterporen (Durchmesser 10 µm) verstopfen. Damit ist zu rechnen, wenn gleichzeitig der Zellgehalt des Präparats und die vom Apparat verbrauchte Flüssigkeitsmenge („sip-volume“) gering ist. Ist das Präparat zellarm, das Volumen der verbrauchten Flüssigkeit dagegen hoch, war mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit die abgestrichene Zellmenge unzureichend. In Fällen, in denen sich die Präparate als zu zellarm erweisen, muss aus dem Restmaterial entweder nach Auflösung der Erythozyten mit Eisessig nochmals ein zweiter ThinPrep- oder ein konventioneller Pap-Ausstrich hergestellt oder eine Wiederholung des Abstrichs verlangt werden [49, 102, 116, 128]. Diese Probleme mit dem Filter gibt es bei der SurePath-Methode nicht, so dass die Zahl der nicht auswertbaren Präparate noch geringer ist [137]. Dafür ist das zellhaltige Areal auf dem Objektträger noch etwas kleiner als bei ThinPrep, was aber die Sensitivität im Vergleich zur ThinPrep-Methode nicht mindert. Die FBZ hat gegenüber der konventionellen Ausstrichmethode folgende Vorteile: • Fast alle Zellen, die von der Patientin entnommen werden, stehen für die Verarbeitung zur Verfügung. Bei der konventionellen Ausstrichtechnik gelangen nur ca. 35% der entnommenen Zellen auf den Objektträger [67]. • Die Zellen sind immer im gleichen, relativ kleinen Abschnitt des Objektträgers lokalisiert. • Während der Verarbeitung wird durch das Zufallsprinzip eine Subpopulation von Zellen generiert, die schließlich auf den Objektträger gelangt und sich dort ebenfalls zufällig verteilt. Dies ist besonders dann wichtig, wenn nur wenige abnorme Zellen vorhanden sind. • Die Zellen liegen überwiegend in einer Schicht und sind exzellent erhalten, der Hintergrund ist bei der ThinPrep-Methode (weniger bei SurePath) weitgehend frei von Blut und Detritus, was die automatische oder semiautomatische Auswertung erleichtert. • Da die Zellen mit einer speziellen Bürste aus dem Muttermundbereich abgestrichen werden, enthalten die Präparate verhältnismäßig viele endozervikale Zellen. • Das Durchmustern der Präparate ist wegen der kleineren Fläche, die abgesucht werden muss, weniger zeit- und personalaufwendig. • Die Standardisierung der Präparation, insbesondere der Fixation und die Verminderung von Trocknungsartefakten erleichtert die Auswertung. • Das Restmaterial der Zellsuspension kann für weitere Untersuchungen, insbesondere zum HPV-Test, zum Nachweis von molekularen Markern (p16, L1 Kapsid) und für bakteriologische Untersuchungen verwendet werden.

Cervix uteri und Vagina

Als Nachteile gelten • höhere Kosten für das erforderliche Gebrauchsmaterial und die Anschaffung der Geräte [15, 82], • das Durchmustern der Präparate erfordert spezielle Einarbeitung und Erfahrung, • entzündliche Veränderungen und die bakterielle Flora lassen sich weniger gut oder gar nicht in der FBZ beurteilen. Vergleichsuntersuchungen zwischen FBZ und konventioneller Zytologie haben bezüglich der Frage, ob die Sensitivität/Entdeckungsrate von präneoplastischen Veränderun­ gen mittels der einen oder anderen Methode höher ist, zu divergierenden Ergebnissen geführt [28, 109]. Die Sensitivitätsunterschiede der beiden Methoden sind indes nicht so groß, dass sich die Entscheidung für oder gegen eine der beiden Methoden damit rechtfertigen ließe. Entscheidend für den Erfolg beider Methoden sind klinische Abstrichtechnik, Erfahrung sowie Zuverlässigkeit der die Präparate vormusternden ZTA und die Erfahrung des für die Diagnose verantwortlichen Arztes. Diese Faktoren lassen sich in Metaanalysen (siehe [28, 109]) kaum erfassen. Es ist anzunehmen, dass konventionelle Methoden und FBZ, solange zervikale Krebsfrüherkennungsuntersuchungen für notwendig erachtet werden, je nach örtlichen Gegebenheiten und finanziellen Voraussetzungen weiter angewendet werden. In einigen Ländern, vor allem in den USA, in Kanada und weiten Teilen Europas hat sich die FBZ, teilweise in Kombination mit automatischem Vormustern der Präparate schon durchgesetzt. Die wichtigsten Argumente sind ein geringerer Anteil an technisch unzulänglichen Präparaten und die höhere Sensitivität der FBZ bezüglich höhergradigen neoplastischen Veränderungen [135].

Automatische Auswertung Mittlerweile sind Geräte zur automatischen Auswertung von zytologischen Präparaten für die Krebsfrüherkennung kommerziell erhältlich und haben auch schon die Zulassung durch die FDA in den USA erhalten. Prinzipiell gibt es für das automatische Screening zwei Ansätze: Der erste Ansatz besteht in der vollständigen maschinellen Abtastung der Objektträger und Aussonderung der Präparate, die mit einer bestimmten Wahrscheinlichkeit atypische Zellen enthalten. Der andere Ansatz besteht darin, auf einem Objektträger diejenigen Zellen zu finden, die mit höchster Wahrscheinlichkeit aus einer neoplastischen Veränderung stammen („location-guided screening“). Die Geräte Focal-Point und Focal-Point GS (Becton & Dickinson) sind so programmierbar, dass sie nach jedem der beiden erwähnten Ansätze arbeiten können. Vom Focal-Point werden die Objektträger (sowohl konventionelle als auch FBZ-Präparate) bei kleiner und großer Vergrößerung

Befundwiedergabe und Einteilungssysteme

durchsucht. Jeder Objektträger erhält einen Wert, der die Wahrscheinlichkeit ausdrückt, ob sich darauf atypische Zellen befinden. Damit lassen sich die Objektträger einer jeden Charge (in der Regel mehr als 100) gemäß aufsteigender (oder absteigender) Wahrscheinlichkeit, atypische Zellen zu enthalten, sortieren. Zusätzlich können die ­Stellen auf den Objektträgern lokalisiert werden, die mit der höchsten Wahrscheinlichkeit abnormale Zellen enthalten. Das Cytyc ThinPrep Imaging System kann nur mittels des ThinPrep-Systems hergestellte Präparate auswerten. Sie sind mit einer modifizierten Papanicolaou-Färbung gefärbt, die eine computerbasierte Analyse des DNA-Gehalts der Zellen erlaubt; zusätzlich werden morphometrische Parameter wie Kerngröße und -form analysiert. Das Gerät wählt pro Objektträger 22 Punkte aus, die am Mikroskop begutachtet werden. Die Lokalisation dieser Punkte erfolgt automatisch. Wenn der Untersucher an einer der Stellen eine (potentiell) abnorme Zelle identifiziert hat, wird der gesamte Objektträger durchgemustert. Vorteile der automatischen Auswertung sind: • eine hohe Standardisierung der Präparation, • Bearbeitung einer hohen Anzahl von Präparaten pro Zeiteinheit, • eine im Vergleich zur manuellen Durchmusterung höhere Sensitivität zur Erkennung von LSIL und HSIL (37% vs. 8% bei LSIL bzw. 42% vs. 13% bei HSIL). Als Nachteil gelten • die Kosten bei Anschaffung und Unterhalt der Geräte.

Befundwiedergabe und Einteilungssysteme Seit den Anfängen der gynäkologischen Zytologie werden die zytologischen Befunde jedoch zusätzlich Gruppen oder Klassen zugeordnet. Die Einführung der Befundklassen drängte sich auf, da die zytologischen Be-

103

funde nicht immer und nicht vollständig mit den histologischen Diagnosen korrelieren, aber gleichzeitig das Bedürfnis nach einer knappen, standardisierten und praxisorientierten Befundübermittlung besteht, die eine ebenso standardisierte Indikationsstellung für das weitere klinische Vorgehen ermöglicht. Auch für die Vergleichbarkeit der Ergebnisse von statistischen Erhebungen zwischen verschiedenen Zentren ist eine Standardisierung der zytologischen Diagnosen notwendig. Papanicolaou-Klassifikation. Der Gedanke, die zytologischen Befunde in Klassen einzuteilen, geht auf Papanicolaou zurück. Er teilte die zytologischen Befunde in 5 Klassen ein [103]: • Klasse I: unverdächtig • Klasse II: entzündliche Zellveränderungen • Klasse III: neoplasieverdächtig • Klasse IV: hochgradig karzinomverdächtig • Klasse V: Karzinomzellen Münchner Nomenklatur. Das noch immer in Deutschland in Anlehnung an die Papanicolaou-Klassifikation angewandte Einteilungsschema vaginalzytologischer Befunde wurde 1975 durch eine Kommission der Deutschen Gesellschaft für Zytologie erarbeitet und 1998 aktualisiert (Münchner Nomenklatur II, Tabelle 7.1 [60]). Nach der revidierten Münchner Klassifikation gliedert sich der zytologische Bericht in 4 Abschnitte: A Beurteilung der Qualität (ausreichend, bedingt aus reichend, unzureichend mit Begründung) B Angabe des Proliferationsgrades nach Schmitt (s. unten) C Mikroskopisch-mikrobiologische Beurteilung D Diagnose: Gruppenziffer plus Klartextdiagnose. Bethesda-System. Im Dezember 1988 veranstaltete das National Cancer Institute in Bethesda (Maryland, USA.) eine Arbeitstagung von ausschließlich US-amerikanischen Zytologen und Pathologen mit dem Ziel, die Einteilungen der gynäkozytologischen Befunde zu aktuali-

Tabelle 7.1  Münchner Klassifikation II [60] Gruppe

Klartextdiagnose

I

Unauffälliges altersentsprechendes Zellbild

II

Entzündliche, regenerative, metaplastische oder degenerative Veränderungen, Hyper- und Parakeratosezellen

III

Schwere entzündliche oder degenerative Veränderungen, Unterscheidung zwischen gut- und bösartig nicht möglich

IIID

Kernatypien in Superfizial- und Intermediärzellen entsprechend Dysplasie leichten bis mittleren Grades

IVA

Kernatypien von Zellen aus tieferen Schichten entsprechend schwerer Dysplasie oder Carcinoma in situ (CIS)

IVB

Kernatypien tieferer Schichten, beginnende Invasion nicht auszuschließen, entsprechend CIS, mikroinvasives CA möglich

V

Invasives Zervixkarzinom/anderer maligner Tumor

0

Technisch unzureichendes Material

104

Kapitel 7 Tabelle 7.2  Die Akronyme der Bethesda-Klassifikation [133]

7

AGC

Atypical glandular cells

ASC-H

Atypical squamous cells, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial neoplasia

ASC-US

Atypical squamous cells of unknown significance

AGC

Atypical glandular cells

AIS

Adenokarzinom in situ

CIS

Carcinoma in situ

EC/TZ

Endocervical/transformation zone

EM’s

Endometrical cells

HSIL

High-grade squamous intraepithelial lesion

HPV

Human papilloma virus

LSIL

Low-grade squamous intraepithelial lesion

MMMT

Malignant mixed mesodermal tumor

NILM

Negative for intraepithelial lesion or malignancy

VAIN

Vaginal intraepithelial neoplasia

sieren [97]. Das von den Tagungsteilnehmern verabschiedete „Bethesda-System“ wurde 2001 in wenigen Punkten modifiziert (Tabelle 7.2). Neu an diesem System ist • die ausschließliche Verwendung von Textdiagnosen in Form von Akronymen unter vollständigem Verzicht auf numerische Klassen; • die Reduzierung der drei Grade der intraplattenepithelialen Neoplasie (WHO: 3 Dysplasiegrade) auf zwei, nämlich „Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion“ (LSIL) und „High-grade Squamous Intraepithelial Lesion“ (HSIL); • die Zuordnung der HPV-bedingten kondylomatösen Läsion ohne Kernatypie zur LSIL; • die Gleichstellung von mittelgradiger Dysplasie und HSIL, was bedeutet, dass auch die einer mittelgradigen Dysplasie zuzuordnenden zytologischen Befunde im Unterschied zum Münchener System eine Indikation zur histologischen Abklärung darstellen; • die Einführung von zwei Kategorien (Tabelle 7.2) für nicht eindeutig beurteilbare Befunde: ASC-US bezeichnet Platten­epithelveränderungen, die nicht zur Diagnose einer SIL ausreichen; dahinter verbergen sich überwiegend reaktiv-entzündlich bedingte und zu einem kleineren Teil niedriggradige und selten hochgradige neoplastische Zellveränderungen. Als ASC-H werden Veränderungen bezeichnet, die zwar verdächtig auf eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie sind, aber keine sichere Diagnose erlauben, wie sie zur Einleitung einer invasiven Therapie (Konisa­ tion, LEEP = „loop electrosurgical excision proce­

Cervix uteri und Vagina

dure“) erforderlich wäre. Der Anteil solcher Diagnosen wird mit 0,27–0,6% angegeben [106]. Die Bezeichnung AGUS („atypical glandular cells of un­ determined significance“) wurde zugunsten AGC aufgegeben, da sich von wenigen Ausnahmen abgesehen abnorme Veränderungen des zervikalen Zylinderepithels nicht eindeutig reaktiven oder neoplastischen Veränderungen zuordnen lassen. Beurteilung der Abstrichqualität. Beide Systeme verlangen in jedem Fall eine Aussage zur Beurteilbarkeit des zytologischen Ausstrichs. Die Kriterien zur Beurteilung der Qualität sind in der folgenden Übersicht aufgeführt. Wichtigstes Kriterium ist der Zellgehalt, insbesondere der Gehalt an endozervikalen Zellen. Während die Angaben der Münchner Nomenklatur dazu allgemein gehalten sind, verlangt das Bethesda-System mindestens mindestens 5000 Plattenepithelien sowie 10 Zellen aus Endozervix und Umwandlungszone. Andere fordern mindestens 25 bis 50 derartiger Zellen, da anzunehmen ist, dass Zellen aus einer intraepithelialen Neoplasie in Ausstrichen, die auch endozervikale Zellen enthalten, häufiger gefunden werden [110]. Zeichen unzureichender Ausstrichqualität • Zu wenig Zellmaterial • Unzureichende Fixierung • Schwere degenerative Zellveränderungen • Starke Entzündung • Stark blutiger Ausstrich • Starke Zellüberlagerung Bemerkungen zur Anwendung der Klassifikationssysteme. Einen Vergleich der Schemata München II und Bethesda gibt Tabelle 7.3. Die beiden Klassifikationen unterscheiden sich im Wesentlichen in zwei Punkten: • Während in der Münchner Nomenklatur die zytologischen Zeichen einer HPV-Infektion der Klasse II zugeordnet werden, fallen sie nach der Bethesda-Klassifikation unter die niedriggradigen intraplattenepithelialen Neoplasien (LSIL). • Im Unterschied zur Münchner Nomenklatur kennt die Bethesda-Klassifikation nur noch zwei Klassen von intraepithelialen Neoplasien (LSIL und HSIL). Weltweit hat sich heute die Bethesda-Klassifikation durchgesetzt, während in Deutschland noch meist die Münchner Klassifikation angewendet wird. Die in den zuletzt 2008 bestätigten Leitlinien der Arbeitsgemeinschaft für Zervixpathologie & Kolposkopie [2] aufge­führten Argumente für die Beibehaltung der Münchner Nomenklatur sind nicht überzeugend. Da der Zusammenhang zwischen HPV-Infekt und Entstehung neoplastischer Epithelveränderungen als gesichert gelten darf, zwingt die

Physiologische Zellbilder

105

Tabelle 7.3  Synopsis der zytologischen Befundklassen nach WHO/CIN, Papanicolaou (Pap), München II, und Bethesda Dysplasie-Typ

WHO/CIN

Pap

München II

Bethesda

Kondylomatöse Läsion

–

II

IIc

LSIL

Leichte Dysplasie

1

III

IIId

LSIL

Mittelschwere Dysplasie

2

III

IIId

LSIL

Mittelschwere bis schwere Dysplasie

3

IV

IVa

HSIL

Schwere Dysplasie/CIS

3

IV

IVa

HSIL

CIS, Invasion nicht auszuschließen

3

IV

IVb

HSIL

Karzinom

Karzinom

V

V

Karzinom

Bethesda-Klassifikation richtigerweise zu einer konsequenten Nachverfolgung. Überhaupt bestehen die Vorteile der Bethesda-Klassifikation darin, dass sämtliche, auch die niedriggradigen präneoplastischen Veränderun­ gen stärker betont und die höhergradigen früher histo­ logisch abgeklärt werden. Ob sich die Münchner Nomenklatur auf Dauer halten kann, bleibt dahingestellt, da selbst die unter Beteiligung deutscher Autoren verfassten Europäischen Leitlinien die Verwendung der BethesdaKlassifikation empfehlen [7, 56]. Empfehlungen an die Klinik. Wie oben ausgeführt, ist die Standardisierung der aus den zytologischen Befunden resultierenden klinischen Maßnahmen ein wesentliches Ziel beider Klassifikationen. Leitlinien zum weiteren Vorgehen bei zytologisch auffälligen Befunden werden von den verschiedenen Fachgesellschaften herausgegeben [1, 30, 55]. In den Leitlinien der AG-CPC [2] wird eine reflexartige HPV-Bestimmung bei zytologischen Zeichen einer intraepithelialen Neoplasie jedweden Grades ausdrücklich abgelehnt. Doch kann der HPV-Test bei allen nicht eindeutigen Befunden hilfreich sein [106, 128].

des Plattenepithels von Portio und Vagina starken hormonabhängigen Schwankungen. • Basalzellen sind die kleinsten Plattenepithelien. Ihr Durchmesser beträgt ca. 15 µm; sie sind kubisch und besitzen einen rundlichen, oft relativ chromatindicht erscheinenden, feingranulierten Kern, der fast den gesamten zyanophilen Zytoplasmaleib ausfüllt. Oft ist ein zarter Nukleolus sichtbar. Basalzellen sind in Zervixabstrichen selten nachweisbar. • Parabasalzellen besitzen einen ähnlichen Kern; ihr Zytoplasma ist breiter als das der Basalzellen, abgerundet und in PapF meist zyanophil und nur gelegentlich infolge pathologischer Keratinisierung eosinophil (Abb. 7.4). Die Kerne sind größer und heller, das Kernchromatin feiner granuliert als bei den Basalzellen. • Intermediärzellen sind größer als Parabasalzellen. Der Größe nach unterscheidet man kleine und große Intermediärzellen. Ihr Kern ist noch immer vesikulär und gleichmäßig feingranulär. Nukleolen sind nicht mehr sichtbar. Das Zytoplasma ist ähnlich wie bei reifen Plattenepithelzellen polygonal begrenzt, aber zyanophil. Die Kern-Plasma-Relation ist im Vergleich zu

Physiologische Zellbilder Portio- und Vaginalabstriche enthalten ein Gemisch aus Zellen des Vaginalepithels, des ekto- und endozervikalen Epithels, des Korpusendometrium, Entzündungszellen sowie Bakterien in unterschiedlicher Menge und Zusammensetzung. Hinzu kommt eine in Zusammensetzung und Ausmass variable Bakterienflora.

Epithelien Plattenepithelien. Anders als an anderen Stellen des Organismus unterliegt das zytologische Erscheinungsbild

Abb. 7.4  Parabasalzellen, eine große Intermediärzelle (PapF, Obj. 40×)

106

7

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.5  Intermediärzellen (zyanophil) und Superfizialzellen (eosinophil) (PapF, 525×)

Abb. 7.7  Zervikale Zylinderzellen flacher Verband in Aufsicht (PapF, 250×)

Abb. 7.6  Zervikale Zylinderzellen in seitlicher Ansicht; polarer Bau erkennbar: Kerne basalständig, apikale Schleimbildung (rosa) (PapF, 840×)

Abb. 7.8  „Tubare Metaplasie“. Teils mehrkernige Flimmerzellen im Zervixabstrich (PapF, Obj. 20×)

den Parabasalzellen noch stärker zugunsten des Zytoplasmas verschoben (Abb. 7.4 und 7.5). • Superfizialzellen besitzen einen noch etwas kleineren, geschrumpften, strukturarmen und pyknotischen Kern. Das Zytoplasma ist leuchtend eosinophil. In den Keratozyten, den Zellen der Hornschicht der Epidermis, ist der Kern höchstens noch schattenhaft erkennbar. Das Zytoplasma ist in der PapF intensiv rot oder leuchtend gelb. Stark keratinisierte, aber noch immer kernhaltige Zellen werden als parakeratotische Plattenepithelien bezeichnet. Sie sind meist wesentlich kleiner als reife Keratozyten, ihr Zytoplasma ist abgerundet, manchmal geschwänzt. Ihre Kerne neigen zur Pyknose (Abb. 7.5).

klassische Honigwabenmuster ergeben (Abb. 7.7). Folgende Subtypen der Zylinderzellen können im gynäkologischen Abstrich vorkommen: • Sekretorische Zylinderzellen sind am häufigsten. Form und Größe hängen vom jeweiligen Funktionszustand ab. Am Zyklusanfang sind die Zylinderzellen niedrig. Die Kerne befinden sich an der Zellbasis (Abb. 7.6). Zwischen dem 8. und 14. Tag des Menstruationszyklus nehmen die Zellen an Höhe und Breite zu. Die Kerne wandern zur Zellmitte. Das Zytoplasma enthält Schleimvakuolen, die den apikalen Pol vorwölben. Am 15.–16. Tag runden sich die Zylinderzellen infolge starker Schleimbildung ab. Die Kerne sind nach Art der Siegelringzellen zur Peripherie gedrängt. Vom 16.–28. Tag nimmt die Schleimproduktion wieder ab und die Zellen werden wieder niedriger. Gelegentlich sind in das Zylinderepithel schleimproduzierende Becherzellen wie im Epithel der Kolonschleimhaut eingestreut. Häufig findet man nackte Zylinderzellkerne. • Flimmerzellen: Dieser seltenere Typ der Zylinderzelle kommt einzeln oder in kleinen Gruppen zwischen den

Zylinderepithelien. Das mikroskopische Bild der zervikalen Zylinderzellen hängt von der Lagerung im Abstrichpräparat ab. Zusammenhängende Zellen bilden einschichtige flach ausgebreitete oder dreidimensionale Verbände, die von der Seite betrachtet ihre zylindrische Form erkennen lassen (Abb. 7.6) und bei Aufsicht das

Physiologische Zellbilder

107

sekretorischen Zylinderzellen hauptsächlich im oberen Zervixabschnitt vor („tubare Metaplasie“). Die Flimmerzellen können doppel- und mehrkernig sein (Abb. 7.8). Gelegentlich findet man auch riesenhafte Einzelkerne. Es handelt sich um harmlose polyploide Kerne ohne Krankheitswert, die sich von normalen Zellkernen nur durch ihre Größe unterscheiden. • Reservezellen kommen selten und wenn, dann im endozervikalen Abstrich vor. Es handelt sich um kleine Zellen mit runden bis ovalen Kernen, fein granulärem Kernchromatin und unscharf begrenztem, fragilem Zytoplasma. Die als typisch bezeichnete Lagerung in Zellpaaren, kleinen Gruppen oder Reihen ist nicht immer nachweisbar. Abb. 7.9  Döderleinflora und Zytolyse (PapF, Obj. 63×)

Hämatogene und andere Zellen • Neutrophile Granolozyten sind vor allem im Zellmaterial der Endozervix zu finden. Sie gehören zur örtlichen Immunabwehr. In kleinen Mengen sind sie physiologisch. Über die Menge, die als krankhaft zu gelten hat, gibt es keine allgemeine Regel. • Eosinophile Granulozyten kommen in Zervixabstrichen in unterschiedlicher Menge vor. Ihre Bedeutung ist nicht klar. • Lymphozyten sind in der Regel nur nach langem Suchen zu finden. Springen sie ins Auge, spricht dies für eine ausgeprägte Zervizitis. • Histiozyten: Außer unveränderten Histiozyten kommen in Vaginalabstrichen auch Riesenzellen vor. Manche Histiozyten fallen durch ein besonders breites Zytoplasma auf, das Vakuolen mit phagozytierten Leukozyten und Zelldetritus enthält. Der etwas über erythrozytengroße Kern liegt peripher. • Spermien werden in Zervixabstrichen oft angetroffen. Da sie keinen krankhaften Befund darstellen und die Intimsphäre der untersuchten Frau betreffen, müssen sie im zytologischen Bericht nur vermerkt werden, wenn eine klinische oder forensische Fragestellung vorliegt. Zusammen mit Spermien vorkommende Hornschuppen können nicht einer Epidermisierung des Portioepithels zugeordnet werden, sondern stammen möglicherweise vom Mann.

Physiologische bakterielle Flora Die gesunde Vagina ist von unterschiedlichen Bakterien besiedelt. Es überwiegen diverse Subtypen der DöderleinBakterien (Lactobacillus acidophilus, L. jensenii, L. crispatus und andere). Daneben findet sich stets eine kleine, im Ausstrich kaum nachweisbare Population von kokkenförmigen Bakterien. Der Anteil der Döderlein-

Bakterien wechselt mit dem zytoplasmatischen Glykogen­ gehalt der Intermediär- und Superfizialzellen. Mit steigendem Glykogengehalt der Vaginalepithelien nimmt auch die Döderlein-Flora zu. Dies ist vor allem in der zweiten Zyklushälfte der Fall. Die Döderlein-Bakterien verhindern durch ihre Adhärenz an den Epithelzellen die Infektion mit pathogenen Keimen, indem sie die Rezeptoren blockieren, an die auch andere Bakterien andocken. Sie verstoffwechseln die abgeschilferten Plattenepithelien und lösen sie auf. Dabei produzieren sie Wasserstoffperoxyd und stellen durch anaerobe Milchsäureproduktion ein saures Milieu her, das andere Bakterien abwehrt [72]. Zytologie. Die Döderlein-Zytolyse gibt sich im Ausstrich durch große Massen von stäbchenförmigen Bakterien, feinkörnigen zytoplasmatischen Detritus und nackte Kerne zu erkennen (Abb. 7.9). Gelegentlich lagern sich die Bakterien kettenförmig hintereinander, was zur Verwechslung mit fadenförmigen Bakterien führen kann. Von einer „Döderlein-Flora“ sollte man im zytologischen Bericht nur sprechen, wenn nur im Zervixabstrich, nicht aber zwischen den Plattenepithelien der Ektozervix eine größere Anzahl neutrophiler Granulozyten nachweisbar ist. Eine „reine“ Döderlein-Flora ist selten. Im flüssigkeitsbasierten Zellpräparat ist die bakterielle Flora von Ausnahmen abgesehen nicht zuverlässig zu beurteilen.

Physiologische Hormonwirkungen ­ auf das Portioepithel Vor allem zwei Gruppen von Hormonen beeinflussen die Differenzierung des Portioepithels: • Die Östrogen-Konzentration im peripheren Blut der gesunden geschlechtsreifen Frau gewährleistet die Ausreifung des Plattenepithels bis zur Ausbildung ei-

108

7

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.10  Hypoöstrogenismus. Gestörter Aufbau des Plattenepithels bei prämenopausaler Patientin (PapF, Obj. 40×)

ner Superfizialzellschicht. Zu niedrige Östrogenkonzentrationen reichen dagegen nicht für eine vollständige Ausreifung des Epithels aus. Die Abstriche enthalten dann vorwiegend Zellen der tieferen Epithelschichten (Abb. 7.10). • Die Gestagene, darunter das vom Gelbkörper des Ovars gebildete Progesteron, bewirken eine Glykogenvermehrung im Zytoplasma der Plattenepithelien. Im Ausstrich erscheinen Intermediärzellen zum Teil leicht zugespitzt, ihr Zytoplasma ist in Längsrichtung eingefaltet („folding“), so dass sie die Form eines kleinen Bootes annehmen. Sie werden deshalb als Navikularzellen bezeichnet. Deren Häufigkeit korreliert mit dem Gestagenspiegel. Besonders häufig sind Navikularzellen ab der 8. Schwangerschaftswoche. Deshalb werden sie auch als „Schwangerschaftszellen“ bezeichnet. Dem gestagenbedingten Glykogenreichtum der Plattenepithelien sind auch die in der 2. Zyklushälfte auftretende Vermehrung der Döderlein-Bazillen und die Döderlein-Zytolyse zuzuschreiben. Papanicolaou untersuchte die plattenepithelialen Veränderungen während des Zyklus und entwickelte dazu die nach ihm benannte Färbemethode. Mit ihr lassen sich die zyklischen Epithelveränderungen besser darstellen als mit der gewöhnlichen Hämatoxylin-Eosin-Färbung. So erscheint das Zytoplasma der Superfizialzellen eosinophil, das der weniger ausgereiften Vorstufen zyanophil. Auch wenn heute die serologische Hormonbestimmung zuverlässigere Ergebnisse liefert, gehört gemäß Leitlinien der Deutschen AG CPC [2] die Angabe des Proliferationsgrades nach Schmitt [121] zur zytologischen Beurteilung eines jeden Portioabstrichs (Abb. 7.11). Wie in Tabelle 7.4 dargestellt, wird die Differenzierungshöhe entsprechend dem Gehalt an Basal-, Parabasal-, kleinen und großen Intermediär- sowie Superfizialzellen in mehrere Grade eingeteilt. Sie ist vor allem eine einfache Methode, am zytologischen Abstrich zu beurteilen, ob die

Abb. 7.11  Proliferationsgrad nach Schmitt. 1 Parabasales, 2 unreifes intermediäres, 3 reifes intermediäres, 4 superfiziales Zellbild mit Zwischenstufen

Tabellen 7.4  Bestimmung des Proliferationsgrades nach Schmitt [121] Grad

Zelltyp

4

Ausschließlich Superfizialzellen

4–3

Vorwiegend Superfizialzellen, vereinzelt große ­Intermediärzellen

3–4

Vorwiegend große Intermediärzellen, vereinzelt ­Superfizialzellen

3

Ausschließlich große Intermediärzellen

3–2

Vorwiegend große, vereinzelt kleine Intermediärzellen

2–3

Vorwiegend kleine, vereinzelt große Intermediärzellen

2

Ausschließlich Parabasalzellen

2–1

Vorwiegend Parabasalzellen, vereinzelt Basalzellen

1–2

Vorwiegend Basalzellen, vereinzelt Basalzellen

1

Ausschließlich Basalzellen

Physiologische Zellbilder

109

Tabelle 7.5  Zyklusphasen und zugehörige Zellbilder Phase des Menstruationszyklus

Tag

Zellbild

Menstruationsphase

1–4

Erythrozyten, Granulozyten, Intermediärzellen, Superfizialzellen, Endometriumzellen

Frühe Proliferationsphase

5–8

Meist Intermediärzellen, wenige Superfizialzellen, Histiozyten, Granulozyten, Endometriumzellen

Mittlere Proliferationsphase

9–11

Superfizialzellen, Intermediärzellen, wenig Histiozyten, Granulozyten, Endometriumzellen

Späte Proliferationsphase

12–14

Superfizialzellen, keine Granulozyten

Ovulationstermin

14–15

Superfizialzellen flach ausgebreitet, eosinophil

Sekretionsphase

15–28

Intermediärzellen mit Haufenbildung und Längsfalten, Granulozyten, ­ Döderlein-Stäbchen, Döderlein-Zytolyse

Behandlung mit einem Östrogenpräparat ausreichend dosiert war. Die zytologische Untersuchung ist aber nur dann einigermaßen zuverlässig, wenn der Epithelaufbau nicht durch entzündliche Veränderungen gestört ist. Praktisch spielt die Beurteilung des Differenzierungsgrades zur Beurteilung des Hormonhaushaltes jedoch keine Rolle mehr, sondern ist durch laborchemische Untersuchungen des Östrogen- bzw. Gestagenspiegels ersetzt. Der Anteil der Superfizialzellen lässt sich über zwei weitere Tests abschätzen. Beim Karyopyknoseindex (KI) wird der Anteil der Zellen mit pyknotischen Kernen von 100 ausgezählten Intermediär- und Superfizialzellen bestimmt. Der KI schwankt zwischen 0 bei der Atrophie und 100 unter Östrogentherapie. Er beträgt in der Proliferationsphase 0–32, während der Ovulation 12–90 und in der Gestagenphase 0–47. Der Eosinophilieindex ist der Anteil der Plattenepithelien mit eosinophilem Zytoplasma an 100 ausgezählten Plattenepithelien. Wegen der Inkonstanz der Papanicolaou-Färbung ist der Eosinophilieindex von zweifelhafter Aussagekraft.

mer mehr aus. Solange die Zyklen anovulatorisch verlaufen, steht das Vaginalepithel ausschließlich unter Östrogeneinfluss. Erst mit Einsetzen der Ovulation tritt der Gestageneinfluss in der zweiten Zyklushälfte auf. Geschlechtsreife: Der normale ovulatorische Zyklus geht mit charakteristischen Zellbildern einher, anhand derer die Zyklusphasen bestimmt werden können (Tabelle 7.5). Prämenopause: Die Ovarialfunktion ist jetzt häufig gestört. Anovulatorische Zyklen mit Persistenz von ausgereiften, aber nicht rupturierten Follikeln, sind in diesem Lebensabschnitt nicht selten. Im Zellbild der zweiten Zyklushälfte fehlt der Gestageneffekt. Falls eine Follikelinsuffizienz hinzukommt, entspricht das Zellbild einer partiellen Atrophie. Postmenopause: In der frühen Postmenopause enthalten die Ausstriche flach ausgebreitete Intermediärzellen. In der späten Postmenopause wird das Plattenepithel atrophisch. Es besteht nur noch aus Parabasalzellen die einzeln abschilfern oder in ganzen Verbänden, in denen die Zellgrenzen nicht mehr zu erkennen sind (atrophische Zellkohäsion) abgestrichen werden (Abb. 7.12). Der in-

Altersabhängige Veränderungen Neugeborenenalter: In der ersten Woche nach der Geburt steht das Epithel unter dem Einfluss der mütterlichen Geschlechtshormone, die das kindliche Vaginalepithel zur vollständigen Ausreifung bringen. Die Ausstriche enthalten vorwiegend zyanophile Intermediär­zellen, von denen manche Navikularzellen gleichen. Sobald der Einfluss der mütterlichen Geschlechtshormone und damit die Epithelproliferation aufhört, stellt sich ein atrophisches Zellbild ein. Kindheit: Entsprechend der sehr geringen Produktion von weiblichen Hormonen ist das Epithel niedrig. Das Zellbild ist ähnlich wie in der Postmenopause. Pubertät: Unter der zunehmenden Produktion von weiblichen Steroidhormonen reift das Vaginalepithel im-

Abb. 7.12  Atrophisches Zellbild (FBZ, PapF, Obj. 63×)

110

7

Kapitel 7

Abb. 7.13  Postmenopausale Kolpitis. Atrophisches Zellbild und entzündungsbedingte Kernvergrößerungen (PapF, 330×)

tensiv eosinophilen Parabasalzellen wegen, die an die Pseudoeosinophilie bei Entzündungen erinnern, spricht man auch von einer Postmenopausenkolpitis (Abb. 7.13). Der Ausstrichhintergrund enthält wenig Schleim, dafür feinkörnigen Detritus, oft vermischt mit Histiozyten und vereinzelten histiozytären Riesenzellen.

Menstruationszyklusabhängige ­Veränderungen Zwar ist der Zyklustag zytologisch nicht genau zu bestimmen, doch lassen sich folgende Zyklusphasen unterscheiden: Menstruationphase (1.–4. Tag): Neben zahlreichen Erythrozyten und neutrophilen Granulozyten enthält der Ausstrich Intermediärzellen, Superfizialzellen und nicht selten Endometriumzellen („Exodus“, Abb. 7.14).

Abb. 7.14  „Exodus“. Menstrueller Endometriumabgang (PapF, Obj. 40×)

Cervix uteri und Vagina

Frühe Proliferationphase (5.–8. Tag): Man findet vorwiegend Intermediärzellen, wenige Superfizialzellen und deutlich weniger Histiozyten, neutrophile Granulozyten und nur selten Endometriumzellen. Endometriale Stro­ ma­zellen erscheinen im Vaginalabstrich, solange die ­endometriale Wundfläche noch nicht von Epithel bedeckt ist. Mittlere Proliferationsphase (9.–11. Tag): Superfizialzellen und Intermediärzellen kommen zu etwa gleichen Teilen vor. Der Anteil der Histiozyten, Granulozyten und Endometriumzellen ist weiter rückläufig. Späte Proliferationsphase (12.–14. Tag): Das Zellbild wird von Superfizialzellen beherrscht. Diese liegen zur Zeit des Eisprungs flach ausgebreitet. Der Ausstrichhintergrund des Portioabstrichs enthält keine Leukozyten und nur wenige Bakterien. Granulozyten sind auch jetzt im Zervixabstrich vorhanden. Sekretionsphase (14.–28. Tag): Intermediär- und Superfizialzellen bilden lockere Aggregate. Das Zytoplasma insbesondere der Superfizialzellen ist unscharf berandet und längs eingefaltetet („folding“). Vereinzelt finden ­ sich Navikularzellen. Der Hintergrund enthält neutrophile Granulozyten und in typischen Fällen eine ausgeprägte Döderlein-Zytolyse. Der Nachweis von Endometriumzellen in der zweiten Zyklushälfte ist pathologisch und stellt eine Indikation zur Abklärung des Endometriums dar.

Schwangerschaftsbedingte Veränderungen In der Frühschwangerschaft erfolgt die endokrine Steuerung durch das Corpus luteum, ab der 12. SSW durch die Plazenta. Das Zellbild gleicht dem Gestageneffekt der zweiten Zyklushälfte mit Bildung von Zellhaufen („clustering“), Zellfalten („folding“), Döderlein-Stäbchen und Döderlein-Zytolyse. Typisch sind die wie ein kleines Boot geformten Navikularzellen. Ihr perinukleäres Zytoplasma erscheint durch Glykogeneinlagerung feingranulär gelblich. Wenn sie den Ausstrich beherrschen, spricht man von einem navikularen Zellbild. Dieses Zellbild kommt allerdings nicht nur in der Schwangerschaft vor, sondern auch bei Funktionsstörungen, die mit einem niedrigen Epithelaufbau und verstärktem Gestageneinfluss einhergehen, z. B. bei Corpus-luteum-Persistenz. Selten zu beobachten ist das Arias-Stella-Phänomen. Hierbei handelt es sich um Veränderungen, die unter Hormoneinfluss während der Schwangerschaft entstehen. Die glandulären Zellen und ihre Kerne sind vergrößert, die Kerne sind rundlich-oval, die Chromatinstruktur ist verwaschen, das Zytoplasma vakuolisiert [14]. Die Plattenepithelien fallen gelegentlich durch große aktivierte Kerne auf (s. auch unter Dysplasie in der Schwangerschaft, S. 128).

Pathologische und medikamentös ­bedingte Hormoneffekte

Postpartale Veränderungen Wochenbett: Die Progesteronproduktion wird durch die Geburt der Plazenta plötzlich abgebrochen. Die Abstriche enthalten bis zum Einsetzen des normalen Zyklus glykogenreiche polygonale Parabasalzellen die als postpartale Zellen („Post-partum-Zellen“) bezeichnet werden. Laktationsphase: Bei stillenden Frauen ist die Ovarialfunktion unterdrückt. Die Abstriche enthalten reichlich Parabasalzellen bis die Ovarialfunktion nach Beendigung der Stillperiode wieder einsetzt.

Pathologische und medikamentös ­ bedingte Hormoneffekte Androgeneffekt: Die Zufuhr von Androgenen oder ein anthrogenproduzierender Tumor bewirken bei einem atrophischen Epithel eine verstärkte Ausreifung bis zu Intermediärzellen, bei einem voll ausgereiften Epithel den Ersatz der Superfizialzellen durch Intermediärzellen. Das „androgene Zellbild“ besteht ausschließlich aus kleinen und großen, haufenförmig gelagerten Intermediärzellen, mit blass zyanophilem Zytoplasma. Ovulationshemmer enthalten synthetische Östrogene, manche auch Gestagene. Sie wirken über einen Rückkopplungsmechanismus über die Hypothalamus-Hypophysen-Achse. Aufgrund der Konzentration der synthetischen Östrogene im Blut sistiert die Ausschüttung des Gonadotropin-Releasing Hormone (Gn-RH) im Hypothalamus, das normalerweise die Ausschüttung des FSH der Hypophyse stimuliert. Dies wiederum regt, die Follikelreifung und die Östrogenproduktion an. Weil unter dem Einfluss der synthetischen Östrogene die FSH-Ausschüttung infolge Gn-RH-Mangels sistiert, finden weder Follikelreifung, Eisprung noch körpereigene Östrogenproduktion statt. Der Östrogeneffekt, der für die Aufrechterhaltung des weiblichen Phänotyps notwendig ist, rührt ausschließlich von den synthetischen Östrogenen her. Deren Dosierung ist so berechnet, dass die Blutspiegel gerade hoch genug sind, um die Gn-RH/FSH-Inkretion zu unterdrücken. Als Wirkstoffe werden synthetische Östrogene und Progestagene als Monosubstanz, oder in Kombinationspräparaten eingesetzt. Die klassische „Pille“ ist ein Kombinationspräparat. Es enthält ein Gemisch aus Östrogenen und Gestagenen. Die meisten Präparate unterscheiden sich vor allem durch das beigefügte Gestagen, während der Östrogenanteil nur geringen Änderungen unterliegt. Das zytologische Bild wird von einem Gestageneffekt bestimmt, der bereits am Zyklusanfang eintritt und während des ganzen Zyklus bestehen bleibt. Während das Vaginalepithel in den ersten Zyklen noch weitgehend normal ausreift, kommt es nach mehrmonatiger oder mehrjähriger

111

Einnahme zu einer Atrophie des Epithels. Die Abstriche zeigen dann gleichzeitig ein atrophisches Zellbild und einen ausgeprägten Gestageneffekt. Die Sequenzpräparate imitieren den physiologischen Zyklus durch Gaben von östrogenhaltigen Dragees in der ersten und von gestagenhaltigen Dragees in der zweiten Zyklushälfte. In der ersten Zyklushälfte nimmt der Karyo­ pyknoseindex unter Östrogeneinfluss schneller und stärker zu als während des normalen Zyklus. Mit Beginn der zweiten Zyklushälfte stellt sich das Zellbild einer Gesta­ genphase sehr bald ein. Die sog. Minipille enthält niedrig dosierte Gestagene, die zwar die Ovulation verhindern, ansonsten aber nur eine geringe Organwirkung haben. Das Zellbild ist kaum verändert. Der Karyopyknoseindex nimmt während den ersten Monaten der Anwendung ab, um sich bald wieder zu normalisieren. Weil das Vaginalepithel auf die exogene Hormonzufuhr empfindlich reagiert, sind klinische Mitteilungen an das zytologische Labor, betreffend Art und Dauer der Einnahme, von Hormonpräparaten notwendig. Aber auch andere Arzneimittel üben eine hormonähnliche Wirkung auf das Vaginalepithel aus. Herzglykoside haben eine östrogenähnliche, Vitamin A hat eine gestagenähnliche Wirkung.

Hyperöstrogenismus Häufigste Ursachen sind Follikelpersistenz, östrogenproduzierende Ovarialtumoren, Zufuhr östrogenhaltiger Arzneimittel und andere Medikamente wie Tamoxifen zur Behandlung des Mammakarzinoms, Digitalis und Antikoagulanzien. Zytologie. Eine zu hohe Östrogenproduktion und die Stimulierung durch Tamoxifen verursacht nach der Menopause die Ausdifferenzierung des Epithels bis zur Intermediär- und Superfizialzellschicht. Man spricht von einem für das Alter der Patientin zu hohen Epithelaufbau von Plattenepithel und Endometrium. Im Zervixabstrich sind ausgereifte Plattenepithelien und Endometrium­ zellen nachweisbar (Abb. 7.15). Bei nicht durch Hor­ montherapie induziertem hohem Epithelaufbau des ­Endometriums in der Postmenopause sollte eine sonographische Endometriumabklärung empfohlen werden. Denn das Endometriumkarzinom entwickelt sich meist unter dem Einfluss eines chronischen Hyperöstrogenismus und geht daher oft mit hohem Epithelaufbau im Portioabstrich einher.

112

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Störungen der Gestagenproduktion Eine wichtige Ursache ist die Corpus-luteum-Insuffizienz, eine weitere die Plazentarinsuffizienz, die mit einer Verminderung der Choriumgonadotropin-Produktion einhergeht. Die ungenügende Produktion von Progesteron kann zu Abort und Fehlgeburt führen.

7 Abb. 7.15  Östrogeneffekt unter Langzeitbehandlung mit Tamoxifen bei postmenopausaler Patientin: hoher Aufbau des Plattenepithels, Abgang von Endometriumzellen (PapF, Obj. 63×)

Zytologie. Bei Corpus-luteum-Insuffizienz ist der Karyo­ pyknoseindex in der zweiten Zyklushälfte hoch, während der Gestageneffekt zur selben Zeit unvollständig ist (inkompletter Gestageneffekt). Der Progesteronmangel während der Schwangerschaft äußert sich im Vaginalabstrich durch Vermehrung der Parabasalzellen, einen Anstieg des Karyopyknose- und des Eosinophilie-Indexes.

Entzündliche und reparative Veränderungen

Die Grenzverschiebungen zwischen endozervikalem Zylinderepithel und Plattenepithel der Portio begünstigen die Entstehung von Entzündungen in der zervikalen UmBei gonadalen Anomalien, aber auch bei Hermaphroditis- wandlungszone (Abb. 7.16 und 7.17), die gelegentlich zu mus, androgenbildenden und hormonell inaktiven Erosionen führen. Intrauterinpessare verstärken diese ­Ovarialtumoren produzieren die Ovarien je nach Art ­ Vorgänge. Bei älteren Frauen eingesetzte Stützpessare, der Störung ungenügend Östrogen und/oder Progeste- mit denen ein Descensus uteri und eine damit zusamron. Das Zellbild zeigt keine zyklischen Veränderungen. menhängende Harninkontinenz behoben werden, könBeim Turner-Syndrom und bei der testikulären Femini- nen nach längerer Liegezeit zu Ulzera der Vaginalwand sierung fehlt das Geschlechtschromatin (Barr-Körper- führen. Erosionen und Ulzera von Cervix uteri und Vagichen). Bei der Dysgenesie der Ovarien ist es aber vor- nalwand werden zunächst durch unreifes Regenerationshanden. epithel ersetzt, das sich dann mit der Zeit in reifes PlatBei genitalen Missbildungen wie Endometriumatro- tenepithel ausdifferenziert. Ähnliches geschieht im Bephie, Aplasie des Uterus, Zervixatresie, Vaginalaplasie reich des Zylinderepithels. Die regeneratorischen Vorund -atresie, bei denen die Ovarien aber normal ausgebil- gänge können zu einer Reservezellhyperplasie des det sind, ist das Vaginalepithel altersentsprechend ausge- Zylinderepithels oder zu einer Basalzellhyperplasie des reift und unterliegt den zyklischen Veränderungen; Barr- Plattenepithels, schließlich auch zu Hyperplasie bis hin Körperchen sind vorhanden. zur Epidermisierung des Plattenepithels führen.

Hypoöstrogenismus

Zytologie. Eine zu niedrige Östrogenproduktion führt zu einem unvollständigen Aufbau, im Extremfall zur Atrophie des Vaginalepithels. Zyklische Veränderungen des Zellbildes fehlen. Der Karyopyknoseindex ist niedrig. Häufigste Ursachen sind Störungen der Follikelreifung und die Ovarektomie, die beide zur Amenorrhö führen. Da nach Ovarektomie die Nebennierenrinde mit der Zeit teilweise die Produktion von Östrogenen und Androgenen übernimmt, kann das Vaginalepithel später auch nach einer Ovarektomie wieder bis zur Intermediärzellschicht ausreifen.

Abb. 7.16  Granulozytär-entzündliches Zellbild als Zeichen der Kolpitis; Granulozyten mit Plattenepithelien vermischt (PapF, 330×)

Entzündliche und reparative Veränderungen

Abb. 7.17  Pseudoeosinophilie. Parabasale Plattenepithelien bei granulozytärer Entzündung (PapF, 330×)

Regenerative und reparative Zellveränderungen geben keinen Anlass zur Behandlung, solange keine Kernatypien vorhanden sind. Die zytologische Differenzierung der verschiedenen Typen regeneratorischer Veränderungen hat keine unmittelbare klinische Konsequenz. Trotzdem muss man die einzelnen Zelltypen kennen, um sie von Dysplasien und Karzinomen unterscheiden zu können.

Reservezellhyperplasie (Basalzellhyperplasie) Die Basalzellen des Zylinder- wie des Plattenepithels sind die Reservezellen für die Epithelregeneration. Im Bereich der Umwandlungszone sind die Reservezellen möglicherweise pluripotent, so dass sie sich sowohl zu Zylinderepithelien als auch zu Plattenepithelien ausdifferenzieren können. Aus Entzündungen und Verletzungen resultierende Epitheldefekte (Erosionen, Ulzera) werden von ihren Rändern her repariert. Von Reservezell- oder Basalzellhyperplasie spricht man, wenn sich infolge überschießender Proliferation Knospen von Reservezellen bilden. Zytologie. Die Abstriche aus dem Bereich einer Erosion oder eines Ulkus enthalten dichte Aggregate von neutrophilen Granulozyten und histiozytäre Zellen, vermischt mit unterschiedlich ausgereiften Zylinder- und/oder Plattenepithelien. Reservezellen sind nicht immer nachweisbar. Sofern solche in größerer Zahl vorhanden sind, unterscheidet man zwei Formen der Reservezellhyperplasie: Unreife Reservezellhyperplasie: Die Zellen bilden kleine, unregelmäßige Verbände. Das zyanophile Zytoplasma ist unscharf begrenzt („ausgefranst“). Die großen, runden Kerne liegen in der Zellmitte. Das Chromatin ist granulär, aber regelmäßig verteilt. Es erscheint im Gegensatz zum sonstigen Aussehen der Zelle „erstaunlich normal“. Die Kerne enthalten große, oft multiple Nukleolen. Die

113

Kernmembran ist leicht betont, aber von gleichmäßiger Dicke. Wichtig für die Diagnose der unreifen Reservezellhyperplasie ist der Nachweis von großen Nukleolen in runden, höchstens leicht vergrößerten, unauffällig strukturierten Kernen. Reife Reservezellhyperplasie: Von den beiden aus einer Basalzelle hervorgehenden Tochterzellen behält eine ihre Teilungsfähigkeit, während die andere in ein postmitotisches Stadium übergeht. Auch diese postmitotischen Zellen sind klein, gelegentlich rhombenförmig und kommen einzeln oder in kleinen Verbänden vor. Das Zytoplasma färbt sich intensiv eosinophil. Die Kerne sind durch Einziehungen und Kerben deformiert. Das Chromatin ist fein granulär und regelmäßig verteilt. Manchmal erscheint es trotz guter Fixation wie bei Milchglaskernen trübe bis opaque, ist aber selbst dann noch relativ hell. Die Kerne dieser hyperplastischen Reservezellen sind groß. Differentialdiagnose. Siehe unter Plattenepithelmetaplasie und Adenocarcinoma in situ (AIS).

Regenerationsepithel Zwischen den Zellen aus einer reifen Reservezellhyperplasie und den Zellen des wiederhergestellten Epithels besteht ein morphologisches Kontinuum. Das aus den Basalzellen hervorgehende Regenerationsepithel schiebt sich vom Rand über den Schleimhautdefekt und bildet schließlich eine durchgehende dünne Schicht unvollständig ausgereifter Epithelien. Der Vorgang wird im deutschsprachigen Schrifttum gelegentlich als „aufsteigende Überhäutung“ bezeichnet [18]. Histologie. Das ein- oder mehrschichtige Regenerationsepithel im Bereich des Plattenepithels besteht aus unreifen Zellen vom parabasalen Typ mit großen Kernen und großen, teils multiplen Nukleolen oder Chromozentren. Mitosen sind häufig. Das Zytoplasma ist noch relativ breit und gut abgrenzbar. Die Kern-Plasma-Relation nur mäßig erhöht. Wenn die Kerne des Regenerationsepithels abnorm groß oder entrundet sind, spricht man im angelsächsischen Schrifttum auch von „atypischem Regenerationsepithel“ [139], was aber nicht im Sinne einer Neoplasie missverstanden werden darf. Zytologie. Die Zellen des Regenerationsepithels (Abb. 7.18) sind etwa so groß wie Parabasalzellen. Sie sind polygonal bis rhomboid und bilden lockere, regelmäßig strukturierte Verbände („sheets“) mit gut erkennbaren Zellgrenzen, können aber auch zu mehrkernigen synzytialen Zellen verschmelzen. Die Kerne sind 2- bis 3-mal größer als die Kerne von Intermediärzellen, rund oder auch leicht entrundet und auffallend vesikulär. Die

Cervix uteri

114

7

Kapitel 7

Abb. 7.18  Regenerationsepithel. Neutrophile Granulozyten und fischzugartig angeordnete Zellen mit vesikulären, relativ grob strukturierten Kernen und teils mehreren vergrößerten Nukleolen (PapF, 525×)

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.19  Ausreifende Metaplasie. Zellen teilweise noch angedeutet gezipfelt, Zytoplasma zyanophil, Kerne relativ groß, relativ dicht, regelmäßig geformt, fein strukturiert (PapF, 525×)

Kernmembran ist leicht verdickt. Das Chromatin ist fein granuliert, locker und regelmäßig verteilt. Die Kerne enthalten 1 bis 2 rötliche, gut erkennbare Nukleolen. Die Kernmembran ist fein. Das Kernchromatin erscheint relativ grob granulär, aber locker und regelmäßig verteilt. Die Kern-Plasma-Relation ist erhöht. Das Zytoplasma ist blass zyanophil und bildet manchmal pseudopodienartige Ausläufer.

Plattenepithelmetaplasie An der Grenze zwischen Zylinder- und Plattenepithel entstehen Zellen, die rein morphologisch eine Zwischenstellung zwischen Zylinderzellen und Parabasalzellen des Plattenepithels einnehmen und als Zellen der Umwandlungszone oder metaplastische Plattenepithelien bezeichnet werden. Je nach Differenzierungshöhe dieser Zellen unterscheidet man auch hier eine unreife und eine reife Plattenepithelmetaplasie. Klinisch stellt es sich als jodnegativer Bezirk dar. Zytologie. Morphologisch findet man Übergänge zwischen den beschriebenen, noch basalzellnahen regeneratorischen Epithelien, Zellen der unreifen Plattenepithelmetaplasie und Zellen der reifen Plattenepithelmetaplasie. Die unreifen metaplastischen Plattenepithelien besitzen noch zipfelförmige Ausläufer, währen ihre Kerne bereits dichter erscheinen und weniger auffällige Nukleolen aufweisen. Die Zellen der reifen Plattenepithelmetaplasie entsprechen großen Parabalsalzellen und kleinen Intermediärzellen. Sie liegen einzeln oder mosaikartig in lockeren Verbänden. Das Zytoplasma ist abgerundet, oft eosinophil und zeigt gelegentlich eine perinukleäre Aufhellung, die Anlass zur Verwechslung mit Koilozyten geben kann.

Abb. 7.20  Reife Plattenepithelmetaplasie. (PapF, 330×)

Die Kerne sind etwas größer als diejenigen des entsprechenden normalen Zelltyps, stets rund bis leicht oval. Das Chromatin ist fein granulär und regelmäßig verteilt. Die Kernmembran ist zart. Die Nukleolen sind unscheinbar (Abb. 7.19 und 7.20). Differentialdiagnose. Beim Regenerationsepithel sind die Nukleolen zwar etwa ähnlich groß wie beim Adenokarzinom, doch ist das Chromatin nicht verklumpt, das Zytoplasma breiter und die Kern-Plasma-Relation niedriger. Außerdem sind die Zellen des Regenerationsepithels in fischzugähnlichen Verbänden polar orientiert, während die aus Karzinomzellen bestehenden Verbände jede Ordnung vermissen lassen. Die reife Metaplasie kann zytologisch weder vom reifen Regenerationsepithel noch vom

Entzündliche und reparative Veränderungen

normalen Plattenepithel sicher unterschieden werden. Sie ist lediglich klinisch mit Hilfe der Schillerschen Jodprobe aufgrund ihres Glykogenmangels als sog. Umwandlungszone darstellbar. Das metaplastische Epithel kann Zellatypien aufweisen. In solchen Fällen spricht man von einer Dysplasie im metaplastischen Epithel. Siehe auch unter Adenokarzinoma in situ (AIS).

Follikuläre Zervizitis Über die Ursache dieser speziellen Form der chronischen Zervizitis ist wenig bekannt. Möglicherweise besteht eine Assoziation mit Chlamydieninfektionen. Histologie. Die Entzündung ist auf die Zervixschleimhaut begrenzt. Unter dem einschichtigen Zylinderepithel trifft man auf ein dichtes lymphozytäres Infiltrat sowie auf große Lymphfollikel mit hyperplastischen Keimzentren.

115

Zytologie. Die Ausstriche enthalten zahlreiche kleine und große Lymphozyten. Typisch sind Keimzentrum­ zellen und Kerntrümmermakrophagen (Sternhimmelzellen), die aus den Keimzentren der Follikel stammen. Die lymphatischen Zellen kommen bevorzugt im endozervikalen Abstrich vor, wo sie inmitten des Zervixschleims charakteristische Zellstraßen bilden. Die Lymphozyten liegen immer einzeln, nie in Verbänden (Abb. 7.21 und 7.22). Differentialdiagnose. Keimzentrumzellen unterscheiden sich von Karzinomkernen durch das helle, blasse Chromatin. Hinweise auf die in der Zervix sehr seltenen malignen Lymphome sind eine homogene Zellpopula­tion und die atypische Chromatinstruktur der Kerne, die sich von den hellen Keimzentrumzellen unterscheiden. Bei sehr ausgeprägten zytologischen Veränderungen sollte im Zweifelsfall aus Sicherheitsgründen die histologische Abklärung angestrebt werden.

Durch Intrauterinpessare verursachte ­Veränderungen Nach Art und Wirkungsweise unterscheidet man mechanisch wirkende, kupferhaltige und hormonhaltige Intrauterinpessare (IUP bzw. „intrauterine device“/IUD). Alle Modelle verursachen eine mehr oder weniger ausgeprägte lokale Reizung, die mit entsprechenden zytologischen Veränderungen einhergehen. Besonders betroffen sind die endozervikale Schleimhaut und das Korpusendometrium.

Abb. 7.21  Follikuläre Zervizitis. Breite Lymphozytenstraße im zervikalen Teil des Ausstrichs (PapF, 80×)

Abb. 7.22  Follikuläre Zervizitis. Buntes lymphozytäres Bild (PapF, 525×)

Intrauterinpessare

Klinik. Die meisten IUP-assoziierten zytologischen Veränderungen bilden sich nach Entfernung des Pessars zurück. Bei Metaplasien, entzündlichen und regeneratorischen Veränderungen kann das IUP je nach klinischem Befund in situ belassen werden. Histologie. Besonders die Zervixschleimhaut, weniger häufig das Korpusendometrium, wird über weite Strecken von unreifem metaplastischem Plattenepithel mit oder ohne Zellatypie bedeckt. Die feingeweblichen Veränderungen des Endometrium hängen unter anderem auch vom Typ des IUP ab [38, 126]. Mechanische IUP verursachen Drucknekrosen im Bereich der unmittelbaren Auflagefläche, ferner fokale Sekretionszeichen während der Proliferationsphase und eine fokale deziduale Umwandlung während der Sekretionsphase. Kupferhaltige IUP hinterlassen im Bereich der Kontaktfläche eine Eindellung in dem ansonsten intakten Oberflächenepithel des Korpusendometrium. Wenn das Endometrium funktionell minderwertig ist, kann zusammen mit der Druckatrophie eine chronische Entzündung entstehen.

116

Kapitel 7

Hormonhaltige IUP: Mit Progesteron bestückte IUP bewirken eine oberflächennahe pseudodeziduale Umwandlung des Stromas und eine Atrophie des Drüsenepithels.

7

Zytologie. Die zytologischen Veränderungen bestehen in einer verstärkten Abschilferung aller Epithelzelltypen und den Folgen von Entzündung und chronischer ­Reizung. Endometriumzellen findet man während allen Zyklusphasen. Sie sind vergrößert und besitzen aufgetriebene Kerne und ein vakuolisiertes Zytoplasma. Auch in den zervikalen Zylinderepithelien nehmen die Kerne an Größe zu. Sie enthalten ein grobes, aber regelmäßig verteiltes Chromatin und vergrößerte Nukleolen. Die Plattenepithelien zeigen gehäuft unspezifische entzündungsbedingte Veränderungen wie leichte Kernvergrößerung, Doppelkernigkeit und Pseudoeosinophilie (= in PapF-Rotfärbung des Plasmas aller Plattenepithelien im Vaginalausstrich infolge entzündungs- und/oder fixationsbedingter Veränderung des pH-Wertes im Scheidensekret). Hinzu kommen metaplastische Plattenepithelien mit regeneratorischen Kernveränderungen. Mitosen sind nicht selten. Ferner werden neutrophile Granulozyten, Lymphozyten, Histiozyten, Riesenzellen vom Fremdkörpertyp und gelegentlich selbst Fibroblasten angetroffen. Die ständige mechanische Reizung und die Verschiebungen des pH erleichtern die Besiedelung mit einer pathologischen Keimflora, vor allem mit enteralen Anaerobiern und Aktinomyzeten. Nicht selten kommt es zur Keimaszension entlang des Pessarfadens und zur asymptomatischen Infektion oder zur Endometritis mit Fieber, Schmerzen und Ausfluss [38]. Differentialdiagnose. Die Kernvergrößerung der Endometriumzellen kann zur Verwechslung mit Karzinomzellen führen. Differentialdiagnostische Schwierigkeiten ergeben sich besonders bei der Abgrenzung vom zervikalen Adenocarcinoma in situ. Nur das weniger grobe Chromatin und das Fehlen von Makronukleolen sprechen gegen ein Karzinom. Seit den Anfängen der intrauterinen Kontrazeption wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen der Langzeitwirkung von Intrauterinpessaren auf die Zervixschleimhaut und der zervikalen Kanzerogenese diskutiert. Tatsächlich kommen gelegentlich Adenokarzinome der Endozervix und des Korpusendometriums auch bei Pessarträgerinnen trotz ihres jungen Alters vor. Nach heutiger Auffassung verursachen IUP zwar kein Karzinom, doch die Diagnose eines Adenokarzinoms bei liegendem IUP kann verschleppt werden, indem die Symptome des Tumors (Blutung) auf das Pessar bezogen werden [21, 52, 68].

Cervix uteri und Vagina

Sonstige gutartige Veränderungen Vaginalwandzysten Zysten in der Vaginalwand entstehen aus Resten der Gartner- und der Wolff-Gänge. Sie haben eine wasserkissenartige Konsistenz. Die Feinnadelpunktion fördert einige Milliliter einer klaren farblosen Flüssigkeit zu Tage, die Schaumzellen und gelegentlich schlanke Zylinderzellen mit unauffälligen Kernen enthält.

Vaginale Adenose Besonders bei Frauen, deren Mütter während der Schwangerschaft ein Diethylstilböstrol (DES)-haltiges Hormonpräparat eingenommen haben, kommen in der vaginalen Schleimhaut inselförmige Ansammlungen von muzinösem Zylinderepithel vor. Da DES-haltige Präparate nur in den USA zur Anwendung gelangt sind, kommt in Euro­pa lediglich die noch seltenere sporadische Form vor. Die vaginale Adenose ist bereits mit bloßem Auge als jodnegativer Bezirk zu sehen. Die Diagnose lässt sich bereits ­ kolposkopisch stellen. Aus der vaginalen Adenose können Adenokarzinome hervorgehen. Darum ist die histologische Abklärung in jedem Fall indiziert [51, 112]. Zytologie. Der Abstrich enthält Zylinderzellen, die an das Oberflächenepithel der Zervixschleimhaut und des Korpusendometriums erinnern.

Gutartige glanduläre Veränderungen der Endozervix Das Spektrum der gutartigen Veränderungen des Drüsenepithels von Zervix ist äußerst heterogen. Es umfasst: • Reparative Epithelveränderungen z. B. im Rahmen einer chronischen Zervizitis. • Mikroglanduläre endozervikale Hyperplasie: Es handelt sich um eine örtliche Proliferation endozervikaler Zellen. Die Veränderung kommt typischerweise bei jüngeren Frauen vor und ist häufig mit der Einnahme von Ovulationshemmern, seltener mit Schwangerschaft assoziiert. Sie wird aber auch in Konisaten postmenopausaler Frauen beobachtet. In der Regel handelt es sich um einen Zufallsbefund ohne Krankheitswert [124]. • Tubare Metaplasie: Im proximalen Teil der Endozervix finden sich zwischen den schleimbildenden Zylinderzellen nicht ganz selten Flimmerzellen, die normalerweise in der Tube vorkommen. Wahrscheinlich liegt keine Metaplasie im eigentlichen Sinne vor, sondern es handelt sich bei dem Auftreten von Flimmerzellen um

Ulkus

Gutartige glanduläre Veränderungen der Endozervix

ein normales Phänomen. Der Begriff „tubare Metaplasie“ für Flimmerzellen in dieser Lokalisation hat sich jedoch etabliert. • Intestinale Metaplasie: Die bislang in wenigen Einzelfällen beobachtete Veränderung findet sich ebenfalls hoch endozervikal in tief ins Stroma reichenden Drüsen. Die dicht stehenden, teils zystisch erweiterten Drüsenazini werden von Zylinderzellen mit blass eosinophilem Zytoplasma ausgekleidet, die ein dem Sekret der Pylorusdrüsen des Magens ähnliches Muzin bilden. Die Veränderung ist von gutartigen zervikalen Zysten („Ovula Nabothi“) und von dem seltenen Adenokarzinom der Cervix uteri abzugrenzen. Klinisch besteht wässriger vaginaler Fluor [86]. • Zervikale Endometriose: Sie ist in der Regel eine Folge von Verletzungen des Zervikalkanals während der Geburt oder durch Konisation. Das endometriale Gewebe liegt oft im oberfächlichen Stroma der Zervix und kann von da in die Schleimhaut reichen (oberflächliche Endometriose). Zytologie. Zytologisch unterscheiden sich die Veränderungen kaum, so dass die Diagnose gelegentlich „atypische glanduläre Zellen“ (Bethesda: AGC, NOS) lauten muss [149]. Solche nicht eindeutig klassifizierbaren glandulären Zellen werden in weit unter einem Prozent der Abstriche nachgewiesen. Der Krankheitswert der Veränderungen ist gering. Sie sind aber in der Differentialdiagnose des Adenocarcinoma in situ von Bedeutung. Auf die zytologischen Befunde wird daher dort näher eingegangen (s. S. 129).

117

xierte Eileiter kann durch die Naht des Scheidenstumpfes in die Vagina vorfallen und zum Tubenprolaps führen. Auch Fistelbildung im Vaginalstumpf ist eine mögliche Hysterektomiefolge. Zytologie. Je nach Akuität der postoperativen Veränderungen ist das Zellbild mehr oder weniger bunt. Regenerationsepithel, Metaplasiezellen, neutrophile Granulozyten, Histiozyten, Makrophagen und ganz besonders Epitheloidzellen und proliferationsaktive Fibroblasten mit vergrößerten, ovalen oder leicht polymorphen Kernen und deutlichen Nukleolen weisen auf ein Scheidenstumpfgranulom hin. Nach supravaginaler Hysterektomie ist mit zervikalen Zylinderzellen zu rechnen. Auch aus einem Tubenprolaps und tubovaginalen Fisteln können Zylinderzellen (evtl. Flimmerzellen) in den vaginalen Abstrich gelangen. Differentialdiagnose. Zylinderzellen können bei hysterektomierten Frauen auch von den ortsständigen Läsionen der Vagina wie Endometriose und vaginaler Adenose (s. oben) stammen. Des Weiteren kommen Rezidive von Adenokarzinomen des inneren Genitale (Ovar s. S. 86 ff, Endometrium s. S. 154) und penetrierende Rektumkarzinome (s. S. 369) in Betracht. Die aus einem Scheidenstumpfgranulom stammenden Fibroblasten sind in mangelhaft fixierten Ausstrichen, in denen sich die Chromatinstruktur der Kerne nicht eindeutig beurteilbar ist, leicht mit Tumorzellen zu verwechseln.

Andere iatrogene Veränderungen Erosion/Ulkus Bei fortgeschrittenem Descensus uteri, Stützpessaren, aber auch nach Anwendungen von Tampons (vergessene Tampons) entstehen Ulzera der Vaginalwand. Sie müssen klinisch von ulzerierten Karzinomen abgegrenzt werden. Zytologie. Die Abstriche enthalten Detritus, Granulozyten, Makrophagen, Fibroblasten und reaktiv veränderte Epithelien, deren vergrößerte Kerne und hohe Kern-Plasma-Relation an Tumorzellen erinneren (s. oben). In manchen Fällen ist die Beurteilung erst nach örtlicher Entzündungsbehandlung möglich.

Operationsfolgen Im Rahmen der sekundären Wundheilung nach Hysterektomien bildet sich gelegentlich ein knotenförmiges Scheidenstumpfgranulom („Granulationspolyp“). Der am medialen Resektionsrand auf den Scheidenstumpf fi-

Die durch anderweitige therapeutische Maßnahmen hervorgerufenen Veränderungen führen zu sich teilweise überlappenden zytologischen Befunden. Sie sind durchwegs unspezifisch, können aber ohne Kenntnis ­ der Vorgeschichte als neoplasieverdächtig fehlgedeutet ­werden. Zytologie. Nach Laser- und Elektrokoagulation finden sich kleine monomorphe Zellen, die hyperplastischen Reservezellen oder Regenerationsepithelien entsprechen. Die Veränderungen bilden sich innerhalb von etwa 8 Wochen zurück. Dagegen können radiogene Zellschädigungen (Abb. 7.23) über viele Jahre unverändert persistieren. Die Zellen des gesunden Vaginalepithels reagieren auf die Bestrahlung in Abhängigkeit von ihrem Reifegrad und ihrer proliferativen Aktivität. Am ausgeprägtesten sind die Strahlenschäden in den Zellen der basalen Schichten des Plattenepithels. Die Zellen sind deutlich vergrößert, ihr Zytoplasma ist vakuolär degeneriert und intensiv eosinophil. Die Zellgrenzen wirken verwaschen. Manche Zellen sind schwer deformiert und weisen lange spitze Ausläufer

118

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

biologie, Histologie und organübergreifende zytologische Bilder siehe Kap. 5 „Krankheitserreger“.

Unspezifische Kolpitis und Zervizitis

7 Abb. 7.23  Strahlenschädigung des Vaginalepithels. Kerne im Vergleich zum Kern der unveränderten Intermediärzelle vergrö­ßert, entrundet, doch nur wenig grob strukturiert, Zytoplasma ausgereift (FBZ, PapF, Obj. 63×)

auf. Die Kerne sind vergrößert bis hin zur Bildung von Riesenkernen, entrundet und zeigen alle Zeichen der Degeneration wie Unregelmäßigkeiten der Kernmembran, Kernvakuolen, Kernpyknose, Karyolyse und Karyorrhexis. Die Veränderungen der Intermediär- und Superfizialzellen sind grundsätzlich die gleichen, jedoch weniger augenfällig. Die Kerne dieser postmitotischen Zellen sind pyknotisch und geschrumpft. Doppel- und Mehrkernigkeit kommt bei allen Zellen vor. Die Zellschäden nach systemischer Chemotherapie ähneln den strahleninduzierten. Der zytotoxische Effekt zeigt sich manchmal in einer perinukleären Aufhellung der reiferen Plattenepithelien, so dass diese an Koilozyten erinnern. Differentialdiagnose. Besonders nach Bestrahlung kommt es zu schweren DNA-Schäden und damit zu eindeutigen Kernatypien, so dass die Zellen nicht mehr von Dysplasiezellen zu unterscheiden sind. Man spricht von einer radiogenen Atypie. Doch besteht im Gegensatz zu neoplastischen Zellen bei den iatrogenen Schäden vielfach eine Diskrepanz zwischen dem Grad der Kernatypie und der nur moderaten Steigerung der Kern-Plasma-Relation. Nach Radiotherapie werden regelmäßige zytologische Kontrollen empfohlen, da sich als weitere Strahlenfolge Karzinome entwickeln können.

Infekte An dieser Stelle werden lediglich die in Zusammenhang mit Genitalinfekten auftretenden organspezifischen Ver­ änderungen besprochen. Allgemeine Angaben, Mikro­

Bei Störungen des vaginalen Ökosystems kann die Konzentration der kokkenförmigen Bakterien in der Scheide um das 100- bis 1000fache zunehmen. Auch die Diversität der Keimbesiedlung ist bei Frauen mit gestörter Flora höher als bei Frauen mit überwiegender Döderlein-Flora. Die wichtigsten Vertreter der schon normalerweise häufig vorkommenden kokkenförmigen Keime sind Gardnerella vaginalis, Prevotella, Mycoplasma hominis, diverse Arten von Bacteroides, Ureaplasma und Mobiluncus [72, 147]. Die unspezifische Dysbakteriose, bei der sich der Typ des Bakteriums nicht im Ausstrich bestimmen lässt, ist bei Frauen im Fertilitätsalter eine häufige Erscheinung. Die Ursache ist meist nicht eruierbar. Das Risiko steigt mit der Zahl der Sexualpartner, durch Vaginalspülungen und bei Störung des Immunsystems, z. B. bei Diabetes mellitus. Die Döderlein-Flora kann aber auch während einer systemischen Antibiotikatherapie vernichtet werden. Hormonal bedingte Störungen des vaginalen Epithelaufbaus begünstigen die Infektion der Vagina mit pathogenen Bakterien aus dem Analbereich, mit Pilzen, Viren und Protozoen. Bei einer Kolpitis handelt es sich in ca. 30% um eine bakterielle Vaginose, in ca. 20% um eine Soorkolpitis und in weniger als 10% um eine Trichomonadenkolpitis. Einige dieser Infekte (vor allem Pilze) lassen sich zytologisch am Pap-Ausstrich diagnostizieren. Trichomonaden sind durch ihre Eigenbeweglichkeit im feuchten Nativpräparat am einfachsten nachzuweisen (s. unten). Zytologie. Die pathologische Bakterienbesiedlung ist am besten im konventionellen Papanicolaou-Präparat und nur mit Einschränkung in der FBZ zu erkennen. Bei leichten Formen der Dysbakteriose findet man eine Mischung aus Döderlein-Bazillen und Kokken („Mischflora“). Bei hochgradiger Dysbakteriose wirkt der Ausstrich, als sei ein Sandsturm darüber hinweg ­gegangen. Alle Zellen sind von kokkenförmigen Bak­ terien be­deckt,  so dass ihre Umrisse verwischt er­ scheinen (Abb. 7.24). Außerdem kommen – selten – radiär an­geordnete nadelförmige Gebilde („cockleburrs“) vor. Die Gebilde sind mitunter von Histiozyten umgeben. In der Papanicolaou-Färbung erscheinen sie rötlich und sind schwach doppeltbrechend. Sie entstehen anscheinend in den Abfallprodukten degenerierender Zellen, die Mikroorganismen oder biologisch inerte Substanzen umlagern, und müssen von ähnlich aus­ sehenden Hämatoidinkristallen unterschieden werden [63, 70, 87].

Infekte

119

Abb. 7.24  Hochgradige Dysbakteriose. Ausstrich wie nach Sandsturm von Kokken bedeckt (PapF, 330×)

Abb. 7.25  Haemophilus vaginalis. „Clue cell“ = von Bakterien bedeckte Plattenepithelzelle (PapF, 330×)

Zusatzuntersuchungen. Die erregerspezifische PCR bietet in den ­ seltenen Fällen, wo dies aus therapeutischen Gründen erforderlich scheint, die Möglichkeit einer ­exakten Typenbestimmung pathogener Keime. Die meisten genitalen Infektionen müssen erst behandelt werden, wenn sie lokale Beschwerden verursachen.

Differentialdiagnose. „Clue cells“ können mit einer Besiedlung durch andere Bakterien (Laktobazillus, Kokken) verwechselt werden. Für Gardnerella sprechen ein scharfer Abbruch der Bakterienbesiedlung am Zellrand und eine saubere Umgebung der Zelle. Wenn der ganze Ausstrich gleichmäßig von einem Bakterienrasen bedeckt ist, liegt wahrscheinlich keine Gardnerella-Infek­ tion vor.

Bakterielle Vaginose Synonyme: Aminkolpitis, Gardnerella-Vaginitis

Gardnerellen (Synonyme: Corynebacterium vaginalis, Haemophilus vaginalis) sind gramnegative Stäbchen aus der Gruppe der Corynebakterien. Über den Infektionsweg ist wenig bekannt. Corynebakterien gehören zu den enteralen Saprophyten, so dass eine Aszension aus der Analregion anzunehmen ist. Sie sollen eine höhere Affinität zu den Oberflächenrezeptoren der Plattenepithelien besitzen als die Döderlein-Bakterien. Dies erklärt, weshalb in Gegenwart von Gardnerellen kaum Laktobazillen nachweisbar sind. Klinik. Gardnerellen scheinen überhaupt zu den häufigsten in der Vagina vorkommenden Bakterien zu gehören. Sie verursachen bei Frauen im gebärfähigen Alter einen unangenehmen fischig riechenden Fluor, der auf freigesetzte Amine zurückzuführen ist. Daher rührt die Bezeichnung Aminkolpitis, obwohl in den meisten Fällen keine Entzündung besteht (deshalb heute als „bakterielle Vaginose“ bezeichnet). Der Geruch verstärkt sich durch Zusatz einiger Tropfen Kalilauge zum Vaginalsekret, aber auch durch das alkalische Prostatasekret. Eine lokale antibiotische Behandlung wird nur bei störender Geruchsbelästigung durchgeführt. Zytologie. Typisch, aber nicht beweisend, sind die „clue cells“ (Abb. 7.25). Sie sind auch im flüssigkeitsbasierten Zellpräparat zu erkennen [72].

Chlamydien (Chlamydia trachomatis) Epidemiologie. Die Übertragung der Chlamydien findet durch Wasser in öffentlichen Bädern (Schwimmbadkonjunktivitis), Sexualkontakt und während der Geburt durch die infizierte Zervix (Neugeborenenkonjunktivitis) statt. Die allgemeine Prävalenz beträgt 1–3%, sie erreicht in ausgewählten Kollektiven bis zu 40%. Schwangere unter 20 Jahren sind zu 10–20% infiziert. Chlamydieninfekte treten oft zusammen mit der Gonorrhö auf. Klinik. Chlamydien verursachen in seltenen Fällen eine Zervizitis. Das Vaginalsekret ist infektiös. Als Komplikationen sind bekannt: Aszension ins Cavum uteri, Adnexitis und Perihepatitis. Bis zu 90% der Frauen mit sekundärer tubarer Sterilität haben erhöhte IgM und IgG Antikörpertiter gegen Chlamydien im Serum [6]; eine Chlamydieninfektion gilt daher als wichtiger Grund für ungewollte Kinderlosigkeit. Die Chlamydienzervizitis ist in 40% mit einer Endometritis oder einer Salpingitis, in weiteren 10% mit einer asymptomatischen Chlamydieninfektion des Endometriums und der Tuben assoziiert. Zytologie. Von Chlamydien befallene Epithelien zeigen paranukleär gelegene, verschieden große, helle, scharf begrenzte Vakuolen mit mehreren feinen kleinen runden, rötlich schimmernden Einschlusskörperchen (Abb. 7.26). Diese Veränderungen kommen meist in Metaplasiezel-

120

7

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.26  Chlamydien. Von hellem Hof umgebene zytoplasmatische Einschlusskörperchen (PapF, 330×)

Abb. 7.27  Leptotrix. Feinste lassoartig geschwungene Bakterienfäden (PapF, 525×)

len und in Zylinderzellen, seltener in Plattenepithelien vor. Der Nachweis von Chlamydien im Vaginalabstrich aufgrund der Zytoplasmaeinschlüsse ist unzuverlässig. So ist nur eine zytologische Verdachtsdiagnose mög­ lich. Die Zytoplasmaeinschlüsse sind auch in der flüssig­ keitsbasierten Zytologie nachweisbar. Ein direkter Erre­ gernachweis ist mittels Immunfluoreszenz, PCR oder ELISA möglich. Die serologische Untersuchung ist dagegen ­wenig aussagekräftig, um einen akuten Infekt zu be­ weisen.

Klinik. Leptothrix selbst verursacht keine spezielle Symptomatik. Nur wenn Leptothrix und eine bakterielle Mischflora zusammentreffen, entstehen Ausfluss und Entzündungszeichen. Solange Entzündungszeichen fehlen, besteht kein Anlass zur Behandlung.

Aktinomyzes Klinik. Aktinomyzeten kommen als Saprophyten der Vagina ohne Entzündungszeichen und als Teil der bakteriellen Mischflora bei vaginaler Dysbakteriose vor. Voraussetzung ist ein anaerobes Milieu. Bei ca. 10% der Trägerinnen von Intrauterinpessaren (IUP) findet sich eine Besiedelung mit Aktinomyzeten. Die zytologische Untersuchung führt zu einem ersten Verdacht auf Aktinomyzesbefall. Behandlungsbedürftigkeit besteht während der Schwangerschaft, bei Störungen der Immunabwehr und entzündlicher Symptomatik. Ein IUP sollte entfernt werden, sobald sich eine Entzündungssymptomatik einstellt, Zytologie. Siehe Kap. 5, „Krankheitserreger“, S. 65.

Leptothrix Die apathogenen fadenförmigen Fäulnisbakterien können als haarfeine Fäden (daher die Bezeichnung „Leptothrix“) die Vagina besiedeln. Epidemiologie. In der allgemeinen Bevölkerung beträgt die Häufigkeit 2–3%. Als Infektionsweg ist die Aszension von der Analregion wahrscheinlich.

Zytologie. Typisch sind lange fadenförmige, peitschenschnurartig geschwungene Fäden zwischen den Vaginalepithelien (Abb. 7.27). Das mikroskopische Bild steht im Gegensatz zu dem harmlosen Charakter des Erregers. Leptothrix kommt häufig zusammen mit Trichomonaden, weniger häufig mit Mykosen und anderen Mischinfektionen der Vagina vor.

Candida albicans (Soor) Der Erreger besiedelt häufig als harmloser Saprophyt die Analregion und kann von dort in die Vagina verschleppt werden (s. auch Kap. 5, S. 67). Die Infektionshäufigkeit nimmt mit zunehmendem Alter ab. Begünstigend sind ein alkalischer pH, Schädigung der normalen bakteriellen Flora durch übertriebene Lokalhygiene („Zivilisa­ tionsinfekt“), Antibiotikaeinnahme, eingeschränkte Abwehr der Vaginalschleimhaut (Diabetes mellitus, allgemein zehrende Krankheiten) oder erhöhter Progesteronspiegel durch Ovulationshemmer oder Schwangerschaft. Soor ist auch durch Sexualkontakt übertragbar. Die Soorkolpitis begünstigt im Gegensatz zur Dysbakteriose nicht die Infektion mit dem HPV-Virus und ist daher kein Kofaktor der zervikalen Karzinogenese [35]. Klinik. Die Candidainfektion der Vagina bleibt häufig latent. Doch etwa 75% der sexuell aktiven Frauen machen einmal im Leben eine Episode von vulvovaginaler Candidiasis durch. Begünstigende Faktoren sind eine Schwächung des Immunsystems und Störungen der normalen Keimflora, z. B. durch Antibiotikagabe. Die Soorkolpitis

Infekte

121

verursacht eine Rötung der Schleimhaut, juckende bis brennende Schmerzen und einen dicken, bröckeligen weißen Fluor. Der Nachweis des Erregers gelingt in der Praxis im Phasenkontrastmikroskop. Die Kombination aus klinischer Untersuchung und Bewertung des Nativpräparats ist für die Einleitung der Behandlung mit antimykotischen Vaginalsalben oder -tabletten in der Regel ausreichend [33, 35]. Zytologie. Morphologie s. Kap. 5, S. 67. Candida albicans (s. Abb. 5.12) ist im zytologischen Ausstrich oft schwer zu finden. Sehr charakteristisch sind in Form eines Schaschlikspießes („kish kebab“) um einen Pilzfaden herum aufgereihte Plattenepithelien. Die leicht rötlich gefärbten Soorsprossen und Pseudohyphen liegen einzeln oder in kleinen Gruppen diskret verstreut zwischen Plattenepithelien, die gelegentlich leicht vergrößerte, sonst aber unauffällige Kerne besitzen. Der Ausstrichhintergrund erscheint oft „sauber“. In der Regel ist die Candidainfektion jedoch mit einer ausgeprägten Döderlein-Flora und mengenmäßig umgekehrt proportional mit Keimen einer anaeroben vaginalen Mischflora kombiniert. Differentialdiagnose. In mangelhaft fixierten Ausstrichen können die bei Soorinfektion vorkommenden vergrößerten Kerne plattenepithelialer Zellen Atypien im Sinne einer Dysplasie vortäuschen. Das Zytoplasma dieser Zellen ist jedoch im Gegensatz zu Zellen aus einer intraepithelialen Neoplasie ausgereift. Andere Pilzinfekte der Vagina sind so selten, dass mit ihnen kaum zu rechnen ist. Werden andere Pilze gefunden, muss oft unentschieden bleiben, ob es sich tatsächlich um einen Infekt oder eine äußere Kontamination des Abstrichs handelt. Letzteres ist anzunehmen bei Nachweis von Alternaria, Paecilomyces und Fusarium, die aus der Laborumgebung (Pflanzen, Wasserbad, Farblösung) stammen, sowie von Penicillium, das mit dem Wattestäbchen auf den Objektträger aufgetragen wurde. Dagegen ist der Nachweis von Aspergillus, Chaetomium, Blastomyces, Cokerommyces, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides und Cryptococcus als möglicher Infekt ernst zu nehmen [4]. Algen (Volvox) können Anlass zur Verwechslung mit Pilzen geben. Doch sind sie deutlich größer [145].

Trichomonas vaginalis Trichomonas vaginalis ist ein zur Klasse der Flagellaten gehörendes Protozoon. Epidemiologie. Die Infektion geschieht wie bei einer Geschlechtskrankheit durch ungeschützten Sexualkontakt. Daneben werden Schwimmbäder und öffentliche Toiletten als Infektionsquellen diskutiert. Da Trichomonaden

Abb. 7.28  Trichomonas vaginalis im Portioabstrich. Typische rote Granulierung, Geißeln in PapF meist nicht zu sehen (PapF, 840×)

auch als enterale Saprophyten vorkommen, ist bei älteren Frauen ohne Sexualkontakt eine aszendierende Infektion vom Analbereich her in Betracht zu ziehen. Klinik. Die Trichomonaden verursachen eine mit brennenden Schmerzen und wässrig-dünnem, schaumigem, grün-gelblichem Ausfluss einhergehende Entzündung (Trichomonadenkolpitis). In den meisten Fällen besteht eine bakterielle Superinfektion, die zu aszendierenden Infektionen des Cavum uteri und der Adnexe führen kann. Die meist symptomlose Infektion der Urethra des Mannes stellt eine Quelle für Reinfektionen nach Behandlung der Trichomonadenkolpitis dar. Der zytologische Nachweis von Trichomonaden reicht auch bei symptomarmen oder blanden Verlaufsformen für die Einleitung der Behandlung mit Metronidazol in Form von Vaginaltabletten oder Vaginalsalben aus. Zytologie. In der PapF sind Trichomonaden oft nur schwer von nackten Kernen und stark degenerativ veränderten Parabasalzellen zu unterscheiden (Abb. 7.28). Im Nativpräparat des unfixierten Vaginalsekrets dagegen fallen sie durch ihre charakteristische Form und lebhafte Beweglichkeit sofort auf. Die Trichomonadenkolpitis verursacht erhebliche entzündliche, reaktive und regenerative Kernveränderungen, die nach Behandlung verschwinden. Besonders häufig werden intensiv eosinophile Intermediärzellen mit perinukleärer Hofbildung beobachtet, die an Koilozyten erinnern. Die Diagnose einer HPV-Infektion ist jedoch bei gleichzeitigem Vorkommen von Trichmonaden mit Vorsicht zu stellen.

Herpes-simplex-Virus (HSV) Die meisten genitalen Herpesinfektionen werden durch das HSV-2 und in 20–30% durch HSV-1 verursacht. Das

122

7

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.29  Herpesinfekt. Ein- und mehrkernige virusinfizierte Vaginalepithelien. Die milchglasartigen nukleären Einschlussköper lassen auf frischen Virusbefall der Zellen schließen (PapF, 250×)

Abb. 7.30  HPV-Infekt. Koilozyten mit leicht abnormen Kernen, Bethesda LSIL, München IIw (Konv. Abstr., PapF, 525×)

HSV kann sich über mehrere Jahre als latente Infektion im Vaginalepithel aufhalten. HSV-1 neigt weniger häufig als HSV-2 zur Reaktivierung, so dass es in weniger als 10% aller genitalen Herpesmanifestationen nachweisbar ist. Die Erstinfektion mit HSV-2 findet meist mit Beginn der sexuellen Aktivität statt, wobei soziokulturelle Faktoren die Wahrscheinlichkeit der Infektion erhöhen. Die Infektion kann während der Geburt auf das Kind übertragen werden und eine schwere, unter Umständen tödliche Erkrankung des Neugeborenen hervorrufen [9, 22, 148].

Differentialdiagnose. Differentialdiagnostisch werden die virusinfizierten Zellen gelegentlich mit neoplastischen Zellen verwechselt.

Klinik. Die Infektion der Zervix verursacht keine Beschwerden. Erst wenn sich die herpestypischen Bläs­ chen  im Bereich von Vulva und Perineum bilden, kommt es zu einer schmerzhaften Begleitentzündung. Die stets hinzukommende bakterielle Superinfektion verstärkt die Beschwerden. Der Virustyp kann durch ­serologische Untersuchungen mittels KBR im Serum oder PCR am Zellabstrich bestimmt werden. Der Nachweis mittels Zellkultur ist für Routineuntersuchungen zu aufwendig. Zytologie. Das HSV befällt in erster Linie das Plattenepithel und nur selten das zervikale Zylinderepithel (s. Kap. 5 „Krankheitserreger“). Die entsprechenden Zellveränderungen lassen sich in Vaginal- und Zervixabstrichen nachweisen. Man findet ein- oder mehrkernige Zellen (Abb. 7.29) meist mit Milchglaskernen, seltener mit ­kompakten intranukleären Viruseinschlusskörpern (Abb. 5.1). Der Nachweis der virusinfizierten Zellen soll mittels flüssigkeitsbasierter Zytologie ebenso gut oder gar besser gelingen als im konventionellen Abstrich. Generell werden Sensitivität und Spezifität des zytologischen HSVNachweises allerdings als gering veranschlagt. Die Erreger lassen sich mittels Immunfluoreszenz oder PCR sicher nachweisen [9].

Zytomegalie Die ZMV-Zervizitis ist selten. In der Literatur wird nur über wenige zytologisch diagnostizierte Einzelfälle berichtet. Das Virus befällt endozervikale Epithelien und Stromazellen, nicht aber Plattenepithelien (vgl. Kap. 5). Über Risikofaktoren und Infektionsmodus im Genitalbereich ist wenig bekannt. In einzelnen in der Literatur mitgeteilten Fällen ging eine immunsuppressive Therapie voraus. In 21% der asymptomatischen Frauen im Alter zwischen 17 und 25 Jahren ist mit einer stummen Infektion zu rechnen. Eine Reaktivierung erfolgt bei Schwangeren in bis zu 4% und gelegentlich bei immunsupprimierten Transplantationspatienten, bei Letzteren auch als Folge einer Primärinfektion über das Transplantat. Eine Beziehung zur intraepithelialen Neoplasie besteht nicht [66, 84, 146].

Humanes Papillomavirus (HPV) An den Organen des weiblichen Genitaltrakts kommen Infektionen mit verschiedenen HPV-Typen vor. Mehr als 100 Typen sind bekannt, von denen ca. 40 den anogenitalen Bereich befallen können. Die verschiedenen Genotypen lassen sich mittels PCR subtypisieren. Sie werden üblicherweise in zwei Gruppen eingeteilt. Diese Einteilung in „High-risk“- und „Low-risk“-Typen bezieht sich auf das kanzerogene Risiko. Die wichtigsten „High-risk“Typen, die zum Zervixkarzinom führen können, sind die

Infekte

123

Genotypen 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 73 und 82. Zu den „Low-risk“-Typen, die lediglich anogenitale Kondylomen verursachen siehe auch Kap. 5, „Krankheitserreger“. Epidemiologie. Das Virus wird beim Sexualkontakt übertragen. Die Angaben zur Durchseuchung der Bevölkerung schwanken je nach Studie und Zusammensetzung der Kollektive erheblich. In einem unselektierten Kollektiv von Patientinnen einer gynäkologischen Praxis dürfte die Prävalenz 1,5–7,5% betragen, während die Schätzungen des Anteils latenter Infektionen zwischen 1,3% und 84% liegen [8, 122]. Am häufigsten sind Frauen ≤30 Jahre HPV-positiv, danach nimmt der HPV-Befall wieder ab [106, 127].

Abb. 7.31  HPV-Infekt. Koilozyten mit Kernatypie entspr. Leichter Dysplasie, Bethesda LSIL, München IIId, (konv. Abstr., PapF, 330×)

Klinik. Die HPV-Infektion verursacht keine spezifischen Symptome. Bei Frauen unter 35 Jahren ist ein Großteil der HPV-Infektionen transitorisch [119]. Außerdem können HPV-Infektionen ohne morphologische Veränderungen über Jahre bis Jahrzehnte latent bleiben. Nur in einigen Fällen besteht eine kondylomatöse Läsion. Makroskopie. Makroskopisch und kolposkopisch stellen sich Kondylome unterschiedlich dar. Die spitzen Kondylome sind warzenförmige Gebilde mit unregelmäßiger, weißlicher Oberfläche. Die flachen kondylomatösen Läsionen und invertierten Kondylome geben sich als essigsäureweiße, jodnegative, scharf begrenzte Bezirke mit flacher oder erhabener glatter Oberfläche, als „Leukoplakie“ mit rauer Oberfläche, als mosaikartige Struktur oder Punktierung der Schleimhaut zu erkennen. Histologie. Am häufigsten sind an der Zervix flache kondylomatöse Läsionen. Das Epithel ist normal hoch aufgebaut oder verdickt und in seiner oberen Schicht parakeratotisch. Die Kerne der reifen Plattenepithelien sind kaum vergrößert, jedoch entrundet und neigen zur Pyknose. Mitosen sind nicht auffällig vermehrt und nicht atypisch. Das Zytoplasma der Plattenepithelien in der Intermediärund Superfizialzellschicht ist perinukleär aufgehellt. Die wärzchenförmigen spitzen Kondylome zeigen eine deutliche Akanthose, Para- und Hyperkeratose des Platten­ epithels und Kapillarektasien im darunter liegenden Stroma. Die Grenzen zwischen kondylomatöser Läsion und Dysplasie sind fließend (s. unten). Zytologie. Die für die Diagnose der kondylomatösen Läsion wichtigen Zellen stammen aus den oberen Platten­ epithelschichen. Besonders charakteristisch sind Koilozyten [74]. Der Nachweis von Koilozyten ist hoch spezifisch für eine HPV-Infektion (>90%). Die Sensitivität ist allerdings gering (<20%). Koilozyten sind Intermediärzellen mit einem großen, scharf begrenzten, hellen perinukleären Hof, der so ausgedehnt sein kann, dass er das ganze Zytoplasma einnimmt. Der nicht aufgehellte Zell-

Abb. 7.32  Zervikale intraepitheliale Neoplasie und Zeichen eines HPV-Infektes, LSIL nach Bethesda/München Pap IIID. Geringe Kernatypie, hohe Zytoplasmaausreifung (PapF, 525×)

rand ist schmal, deutlich verdickt, durch Fältelung und Einrollen zuweilen intensiv eosinophil. Die Kerne sind pyknotisch oder leicht vergrößert, hyperchromatisch, rund oder entrundet. In den vergrößerten Kernen stellen sich Störungen der Chromatinstruktur als grobe, tusche­ fleckenähnliche Verklumpungen dar. Infolge degenerativer Veränderungen lagert sich das Chromatin an die Kernmembran, die dadurch verdickt erscheint (Abb. 7.30– 7.32). Weiterhin findet man parakeratotische Platten­ epithelien („Dyskeratozyten“, Abb. 7.33 und 7.34), die manch­mal kleine zwiebelschalenartig geschichtete Knospen bilden. Differentialdiagnose. Schwierigkeiten entstehen oft bei der Abgrenzung zwischen kondylomatöser Läsion und Dysplasie, zumal Zellen beider Läsionen im selben Ausstrich vorkommen und einzelne Zellen die Merkmale sowohl der HPV-Infektion als auch der Dysplasie tragen können. Diesen Umstand berücksichtigt die Bethesda-Klassifikation, die leichte Dysplasien und kondylomatöse Läsionen

124

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Tabelle 7.6  Klinisch-therapeutische Konsequenzen des positiven HPV-Nachweises

7

Läsion

HPV-Typ 6/11 „low-risk“

HPV-Typ 16/18, 31/33, 35 „high risk“

Latente Infektion, zytologisch/histologisch unauffällig

Übliche Kontrollen

Kontrollen alle 6 Monate

LSIL

Jährliche Kontrollen

Halbjährliche Kontrollen, evtl. lokale Maßnahmen

HSIL

Vorgehen je nach Grad der intraepithelialen Neoplasie, ungeachtet des HPV Status.

mit den intraplattenepithelialen Neoplasien niedrigen Grades in der Gruppe „low grade SIL“ zusammenfasst. ­Koi­l­­ozytenähnliche Veränderungen gibt es bei Entzündungen (Trichomonadenkolpitis), ausgeprägter Gestageneinwirkung und Folsäuremangel. Zusatzuntersuchungen. HPV lässt sich mit verschiedenen Methoden nachweisen. Der Digene Hybrid Capture 2 (HC2) Test dient zu Detektierung von 13 „Highrisk“-Typen. Der Test beruht auf einer Signalamplifikation und Visualisierung über Chemoluminiszenz. Wichtig zu wissen ist, dass der HC2-Test nicht einen spezifischen „High-risk“-Genotyp identifiziert und „Low-risk“-Typen gar nicht detektiert werden. Mittels PCR kann nach Amplifizierung von VirusDNA der Nachweis, eine Quantifizierung, DNA-Sequenzierung und Mutationsanalyse erfolgen. Dank der PCRUntersuchung mit Sequenzierung ist es möglich, den spezifischen Genotyp des entdeckten HPV zu ermitteln. Southern Blot und In-situ-Hybridisierung sind weitere Nachweismethoden. Von der FDA ist derzeit nur der HC2-Test im klinischen Setting zugelassen. Mögliche Ursachen eines falsch-negativen Testergebnisses sind Laborfehler und eine zu geringe Viruslast, so dass der Test nicht anspricht [98]. Der immunzytochemische Nachweis einer Überexpression von p16-INK4a als Surrogatmarker für einen HPV-Test hat zwar eine Sensitivität von 96%. Doch liegt die Spezifität nur bei 41% [120] und ist damit den molekularbiologischen Tests unterlegen. Indikationen für den HPV-Nachweis. Sinnvoll ist der Nachweis von HPV vor allem bei der Diagnose ASC-US. Auch bei Frauen, die älter als 30 bzw. 35 sind und gleichzeitig einen negativen zytologischen Abstrich haben, hat der negative Ausfall des HPV-Tests einen hohen negativen prädiktiven Wert für die Entstehung eines Zervixkarzinoms. Konsequenzen des HPV-Nachweises. Wird eine HPVInfektion nachgewiesen, muss die Patientin über ihre Risikosituation und die Notwendigkeit regelmäßiger Krebsfrüherkennungsuntersuchungen aufgeklärt werden. Besteht zum Zeitpunkt des HPV-Nachweises bereits eine

Dysplasie, richtet sich die Behandlung allein nach deren Grad (s. unter Präneoplasien). Handelt es sich um eine leichte Dysplasie plus HPV-Infektion vom Hochrisikotyp, sollten die Kontrolluntersuchungen in kürzeren Intervallen erfolgen (Tabelle 7.6). Ist der HPV-Test negativ und der Zellabstrich unauffällig, sind längere Intervalle zwischen den Früherkennungsuntersuchungen möglich. Eine HPV-Testung bei zytologisch oder histologisch nachgewiesener höhergradiger Dysplasie ist nutzlos, da ohne klinische Konsequenz.

Neoplastische Frühveränderungen Präkanzeröse Läsionen kommen sowohl im Plattenepithel der Vaginalschleimhaut als auch im Zylinderepithel der endozervikalen Schleimhaut vor. Die Cervix uteri ist mit Abstand am häufigsten befallen. Der Ausgangspunkt liegt meist im Bereich der Umwandlungszone („transitional zone“/„transformation zone“) zwischen endozervikalem Zylinder- und ektozervikalem Plattenepithel.

Intraepitheliale Neoplasie des Plattenepithels In keinem Organ wurden die Vorstufen eines Karzinoms so ausführlich untersucht wie im Bereich der Cervix uteri, denn diese Veränderungen sind häufig und zugleich gut der Beobachtung zugänglich. Die Beobachtungen zeigten, dass dem invasiven Karzinom eine lange intra­epitheliale Entwicklung vorausgeht. Diese Entwicklung verläuft nicht ganz kontinuierlich, sondern lässt verschiedene Stadien der Kanzerisierung erkennen und ist nicht absolut unumkehrbar. Die Veränderungen sind also fakultativ präkanzerös. Richart definierte erstmals drei Stadien der zervikalen intraepitheliale Neoplasie (CIN = „cervical intraepithelial neoplasia“) [111]. Die CIN-Einteilung der WHO-Klassifikation kennt drei Grade: CIN 1, CIN 2 und CIN 3. Der Begriff „Dysplasie“ (Fehlgestaltung) ist zwar nicht eindeutig, da er in der Embryologie die Fehlentwicklung eines Organs bezeichnet, wird aber zur Bezeichnung neo­

HPV-Infektion intraepitheliale Neoplasie der Zervix

Neoplastische Frühveränderungen

plastischer Veränderungen in der Histologie wie in der Zytologie noch immer gebraucht. CIN3 fasst schwere Dysplasie und Carcinoma in situ zusammen. Wichtig ist, dass sich der CIN-Begriff nach der aktuellen WHO-Klassifikation nur auf die Histologie, nicht aber auf die Zytologie bezieht. Klinik. Die CIN verursacht keine charakteristischen Symptome. Entdeckt wird sie fast ausschließlich durch zytologische Früherkennungsuntersuchungen. Kolposkopisch stellt sie sich wie die kondylomatöse Läsion als jodnegativer Bezirk dar. Das klinische Vorgehen hängt vom zytologischen Befund ab. Epidemiologie. Von über einer Million Abstrichen findet man in 2,9% eine Präkanzerose oder ein invasives Karzinom. Der Zusammenhang zwischen einer Infektion mit High-risk-HPV-Typen und der Entstehung eines Zervixkarzinoms ist epidemiologisch gut dokumentiert [41]. Auch Rauchen gilt als Risikofaktor [91]. Das infektöse Agens ist das Papillomavirus (HPV). Darauf weist eine Vielzahl von Beobachtungen hin: • Das Alter bei Entdeckung einer CIN korreliert mit dem CIN-Grad. Sowohl der Altersgipfel als auch das Durchschnittsalter nehmen mit dem Grad der CIN zu. Vor dem 20. Lebensjahr beträgt die Häufigkeit von Dysplasien und Carcinoma in situ 0,5–7/1000. In der Altersgruppe der 25- bis 29-Jährigen beträgt die maximale Prävalenz der leichten und mittelschweren Dysplasie 25,7/1000, bei 35- bis 39-Jährigen die der schweren Dysplasie und des CIS 4,6/1000 und die Prävalenz des invasiven Karzinoms bei über 50-jährigen Frauen 0,47/1000 [117]. • Innerhalb der Patientinnen mit einer CIN korreliert die Häufigkeit eines nachweisbaren HPV-Infekts mit dem CIN-Grad. Noch bei ≥50 Jahre alten Frauen mit einem im Hybrid-Capture-Test nachgewiesenen HPVInfekt finden sich in 50% atypische Plattenepithelien [114]. Zwischen Viruslast und CIN-Grad besteht eine positive Korrelation. Die Zahl der infizierten Zellen ist bei CIN 2–3 signifikant höher als bei CIN 1 [3]. Kanzerogenese. Die epidemiologischen Befunde und die häufige Assoziation von Zeichen einer durch das HPV hervorgerufenen kondylomatösen Läsion und präeneoplastischen Veränderungen im zytologischen Ausstrich ließen schon lange einen kanzerogenen Effekt des Virus vermuten. Tatsächlich spielt das Papillomavirus in der Pathogenese des Portiokarzinoms und seiner Vorstufen eine zentrale Rolle. Allerdings müssen weitere Faktoren hinzukommen, die dem HPV erst den Weg in die Zelle bahnen. Zu ihrer eigenen Reduplikation sind die Papillomaviren auf proliferierende Zellen angewiesen. Sie setzen sich deshalb in den proliferativ aktivsten Zellen, also in den Reservezellen des Portioepithels fest [57, 85]. Dies gelingt

125

ihnen aber erst nach Beschädigung der für sie normalerweise undurchdringlichen Superfizial- und Intermediärzellschicht durch bakterielle Zusatzinfekte wie Gardnerella [40], durch Erosionen, Ulcerationen, postpartale Lazerationen oder unreife Metaplasie des Portioepithels. Für das Ingangkommen der Kanzerogenese ist offenbar der HPV-Infekt als solcher ausschlaggebend, unabhängig von der damit verbundenen Viruslast der Zellen [114]. Bei einem gewöhnlichen Infekt bildet die zirkulierende Virus-DNA mithilfe der Wirtszelle ihre viruseigenen Produkte. In einem kleinen Teil der Fälle kommt es zur Integration onkogener Virus-DNA in das humane Wirtsgenom. Dies führt zu einer unkontrollierten Produktion der onkogenen Virusproteine E6 und E7, die sich an Tumorsuppressorgene der Wirtszelle binden und diese inaktivieren [8, 57]. Das E6-Protein bindet das p53-Genprodukt, das E7-Protein das Rb-Genprodukt. Dies allein scheint aber für die Karzinom­entstehung nicht zu genügen. Die Latenzzeit zwischen Infektion und Karzinomentstehung von 25–35 Jahren, die Erkrankung eines nur sehr kleinen Anteils (3–6%) der infizierten Frauen und die Beobachtung, dass das Zervixkarzinom monoklonalen Ursprungs ist, dass sich also nur eine infizierte Zelle zur Tumorzelle umwandelt, lässt vermuten, dass außer der HPV-Infek­tion auch noch andere Faktoren beteiligt sind. Aller Wahrscheinlichkeit nach müssen noch exogene Mutagene wie die im Zervixschleim ausgeschiedenen karzinogenen Produkte des Tabakrauchs, Störungen der natürlichen, die Virusreplikation hemmenden Mechanismen und Störungen des Immunsystems (z. B. infolge Immunsuppression, AIDS), das normalerweise abnorme Zellen eliminiert, hinzukommen. Erst das Zusammenspiel aller dieser Vorgänge führt zur ungehemmten Proliferation, zu Mutationen und zur kanzerösen Transformation der infizierten Zelle [75, 91, 153]. Histologie. Die für die histologische Diagnose der drei CIN-Grade entscheidenden Kriterien sind: strikte intra­ epitheliale Ausbreitung, Architekturstörungen, Kernatypien und Mitosen. Generell gilt, dass der CIN-Grad mit zunehmender Kernatypie und abnehmender Zytoplasmareifung zunimmt. Wichtig ist außerdem, bis in welche Epithelschicht die Mitosen reichen: • CIN 1: Die Schichtung des Plattenepithels ist noch weitgehend erhalten. Nur die Basalzellschicht ist verbreitert. Die Kerne der Epithelzellen aller Schichten sind teil­ weise aktiviert und entrundet. Die Mitosen beschränken sich aber auf das untere Drittel des Epithels. • CIN 2: Die Strukturstörung des Plattenepithels reicht bis in die mittleren Epithelschichten. Die horizontale Schichtung der Zellen ist in diesem Bereich aufgehoben. Die Zellen der oberen Schichten reifen auf die Stufe von Parabasalzellen oder Intermediärzellen aus. Superfizialzellen fehlen. Suprabasale Mitosen findet man bis in die mittlere Epithelschicht, aber nicht darüber hinaus.

126

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Tabelle 7.7  Beziehung zwischen Differenzierungshöhe der atypi­ schen Zellen und Grad der intraepithelialen Neoplasie des Platten­ epithels von Cervix uteri und Vagina

7

Differenzierung der ­atypischen Zelle (Zelltyp)

Intraepitheliale Neoplasie

Intermediärzelltyp

CIN 1/leichte Dysplasie

Parabasalzelltyp

CIN 2/mittelschwere Dysplasie

Basalzelltyp

CIN 3/schwere Dysplasie/CIS

• CIN 3 (ICD-O-8070/2 und 8077/2): Die Differenzierungsstörung reicht bis in die obersten Zelllagen. Die Zellen erscheinen basalzellartig und zeigen im Gegensatz zum invasiven Karzinom nur in Ausnahmefällen eine Verhornungstendenz. Ihre Kerne sind hoch atypisch und nicht von Karzinomzellkernen zu unterscheiden. Die Kernatypien sind in (fast) der gesamten Epithelschicht zu finden. Die Mitosen reichen in jedem Falle bis in die Epitheloberfläche. Das atypische Gewebe wächst nirgends über die Basalmembran hinaus in die Tiefe. Zytologie. Für die Diagnose einer CIN (Dysplasie) sind die Kernveränderungen und zusätzlich der Reifegrad des Zytoplasmas der atypischen Plattenepithelien ausschlaggebend (Tabelle 7.7). Die zytologische Befundung erfolgt nach der Bethesda-Klassifikation bzw. nach der Münchner Klassifikation II (s. Tabelle 7.1 und 7.2): • CIN 1 (zytologische Diagnose LSIL, Pap IIID): Die Kerne der überwiegend bis zur Stufe der Intermediärund Superfizialzellen ausgereiften atypischen Epithelien sind leicht vergrößert und entrundet, das Kernchromatin ist höchstens leicht vergröbert und weitgehend regelmäßig verteilt (Abb. 7.33–7.35). • CIN 2 (zytologische Diagnose HSIL, Pap IIID): Die Kerne der meist bis zu Parabasal- und Intermediärzellen ausgereiften atypischen Zellen sind größer als bei der leichten Dysplasie und stärker hyperchromatisch. Der Ausstrich enthält atypische Zellen vom Intermediär- bis Parabasaltyp. Die Kerne sind größer als bei der leichten Dysplasie und stärker anfärbbar. Abweichungen von der normalen runden Form sind häufiger anzutreffen und stärker ausgeprägt. Das Chromatin ist leicht bis mäßig vergröbert, aber noch regelmäßig verteilt, einzelne Chromozentren können vorkommen. Die Kernmembran ist zart. Einkerbungen der Kernmembran werden gelegentlich beobachtet (Abb. 7.36–7.40). • CIN 3 (zytologische Diagnose HSIL, Pap IVa): Die Kohäsion der Zellen ist deutlich gestört, so dass die Zellen in dreidimensionalen Haufen („nuclear crowding“) oder einzeln über den Ausstrich verstreut liegen. Die Chromatingranula sind vergröbert und verklumpt.

Abb. 7.33  Parakeratotische Plattenepithelien mit leicht atypischen, zur Pyknose neigenden Kernen: ASCUS nach Bethesda/ München Pap III (PapF, 330×)

Abb. 7.34  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, LSIL nach Bethesda/München Pap IIID. Parakeratotische Plattenepithelien mit geringgradigen Kernatypien (PapF, 525×)

Abb. 7.35  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, LSIL nach Bethesda/München Pap IIID. Unvollständig ausgereifte Plattenepithelien mit vergrößerten, leicht atypischen Kernen (PapF, 840×)

Neoplastische Frühveränderungen

Abb. 7.36  Schwere Dysplasie. Bethesda HSIL, München IVa (FBZ, PapF, Obj. 63×)

Abb. 7.37  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IIID, entsprechend mäßiger Dysplasie bzw. CIN2: erhebliche Kernatypie bei mäßiger Ausreifung des Zytoplasmas (PapF, 40×)

Abb. 7.38  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IIID, entsprechend mäßiger Dysplasie bzw. CIN2 (PapF, 525×)

127

Abb. 7.39  Zervikale intraepitheliale Neoplasie in Metaplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IIID, entsprechend mäßiger Dysplasie bzw. CIN2 (PapF, 40×)

Abb. 7.40  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IVa entsprechend schwerer Dysplasie bzw. CIN3: dreidimensionales Aggregat von zytoplasmaarmen Zellen mit hyperchromatischen Kernen (PapF, 80×)

Abb. 7.41  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IV, entsprechend schwerer Dysplasie bzw. CIN3 (PapF, 330×)

128

Kapitel 7

7 Abb. 7.42  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IV, entsprechend schwerer Dysplasie bzw. CIN3: hohe Kern-Plasma-Relation, Anisozytose, hyperchromatische, grob strukturierte Kerne (PapF, Obj. 63×, Nachvergrößerung)

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.44  Hochatypische Plattenepithelzelle, HSIL nach Bethesda entsprechend schwerer Dysplasie bzw. CIN3 (PapF, 330×)

Abb. 7.45  Atypische glanduläre Zellen, Bethesda: AGC (FBZ, PapF, Obj. 63×, nachvergrößert) Abb. 7.43  Zervikale intraepitheliale Neoplasie, HSIL nach Bethesda/München Pap IVa, entsprechend Carcinoma in situ bzw. CIN3: „CIS-Kerne“, kaum erkennbares Zytoplasma (PapF, 525×)

Die Kernmembran erscheint verdickt und häufig gekerbt. Die Nukleolen sind in den atypischen Zellen meist nicht zu erkennen. Das Zytoplasma ist schmal und oft kaum erkennbar (Abb. 7.41–7.44). Differentialdiagnose. Die hier dargestellten zytologi­ schen Bilder entsprechen nicht streng voneinander geschiedenen Entitäten. Denn in Wirklichkeit überlappen sich die Befunde nicht selten. Übergänge zwischen den einzelnen Graden sind naturgegeben. Auch kommen nicht selten innerhalb einer präneoplastischen Läsion verschiedene Grade der Epithelatypie nebeneinander vor. Interobserver-Varianzen zwischen verschiedenen Untersuchern sind damit unausweichlich. Da sich die plattenepithelialen Neoplasien vorwiegend im Bereich der Umwandlungszone entwickeln und das neoplastische Epithel nicht selten in die Zervikaldrüsen vordringt, können sich

die unreifen atypischen Platten­epithelien im Ausstrich so dicht mit glandulären Zellen vermischen, dass sich die Diagnose eines Adenocarcinoma in situ oder eines Adenokarzinoms aufdrängt. Die Kerne atypischen Platten­ epithelien enthalten aber im Unterschied zu den Zellen glandulären Ursprungs keine Nukleolen. In der Schwangerschaft erscheinen die dysplasiebedingten Zellveränderungen oft ausgeprägter als es dem tatsächlichen Dysplasiegrad entspricht. Daher ist in der Diagnose Zurückhaltung angebracht und die Therapie möglichst erst aufgrund des Befundes der Wiederholungsuntersuchung nach der Geburt festzulegen. Zusatzuntersuchungen. Der HPV-Test wird bei zytologisch unklaren Befunden (München: Gruppe III, Bethesda: ASC-US) empfohlen [27] (s. oben). Der indirekte immunzytochemische HPV-Nachweis über die Überexpression von p16-INK4a (s. Kap. 5, S. 62) eignet sich wegen geringer Sensitivität und Spe­ zifität sowie der Schwierigkeit der Standardisierung nicht zum Screening, besonders nicht für eine automa-

Neoplastische Frühveränderungen

tische Auswertung. p16 ist häufiger in HSIL als in LSIL überexprimiert. Der p16-Nachweis mag daher in Zweifelsfällen („ASC“ oder „ASCUS“) hilfreich sein, da die atypischen Zellen zu nahezu 100% p16-positiv sind. Doch 20% der höhergradigen neoplastischen Veränderungen sind P16-negativ (im HC2-Test 11%), und die fehlende Über­expression von p16 schließt zudem eine weitere Tumorprogression nicht aus [62, 80]. Plattenepithelien aller ­Differenzierungsstufen einschließlich Metaplasiezellen, endozervikalen Reservezellen und Zellen aus einer intraplattenepithelialen Neoplasie sind im Unterschied zu ­reifen Zylinderzellen p63-positiv. Der Marker kann daher bei der Unterscheidung zwischen atypischen Platten­epithelien und glanduären Zellen hilfreich sein [46]. Für DNA-Analysen und Ploidiebestimmung kommt praktisch nur die statische DNA-Zytometrie infrage, da die Abstriche gewöhnlich neben relativ wenigen neoplastischen bzw. neoplasieverdächtigen Zellen überwiegend nichtneoplastische Zellen enthalten. Sie kann im Einzelfall bei der Gruppenzuordnung atypischer Zellen helfen und bildet die Grundlage des automatischen Prescreening. Die Messungen an Einzelzellen zeigen eine Zu­ nahme abnormer DNA-Verteilungen mit dem Grad der Dysplasie [16, 89, 129]. Abnorme DNA-Mengen im ­pentaploiden Bereich und darüber hinaus (5C-exceeding-rate“) sollen aber früher als konventionelle lichtmikroskopische Veränderungen auf eine bevorstehende Progression zum invasiven Karzinom hinweisen. Die DNA-Befunde haben auch eine prognostische Bedeutung, da sich diploide Veränderungen häufiger zurückbilden, polyploide eher stationär bleiben und aneuploide sich oft zu Karzinomen entwickeln [16, 45, 78, 115]. In der täglichen Dienstleistung spielt die DNA-Zytometrie keine Rolle. Zytogenetik: Die für das Zervixkarzinom typischen Rearrangementstörungen des Chromosoms 1 werden bereits bei der CIN angetroffen [134]. Der beim invasiven Plattenepithelkarzinom der Zervix sehr häufige Gewinn des Chromosomenarms 3q kommt bei Dysplasien nicht vor [59]. Die Expression des c-myc-Antigens ist bei der CIN seltener als bei normalem Zervixepithel [65]. Prognose. Die Wahrscheinlichkeit, dass sich aus einer CIN ein invasives Karzinom entwickelt, nimmt mit dem Grad der CIN zu. Etwa 10–25% der Fälle mit CIN I gehen in eine CIN III über [20]. Bei der CIN III beträgt die Progressionsrate zum invasiven Karzinom 30% [44]. Viele selbst mit einem hr-HPV assoziierten intraepithelialen Neoplasien bei Adoleszenten bilden sich spontan zurück [41, 92]. Die Latenzzeit zwischen Erstdiagnose einer Dysplasie und Auftreten eines CIS nimmt mit dem Grad der CIN ab [111] (Tabelle 7.8a,b). Die Latenzzeit zwischen Diagnose einer leichten bis mittelschweren Dysplasie und Auftreten eines CIS soll nur 22 Monate [20], die durchschnittliche Latenzzeit für den Übergang

129 Tabelle 7.8a  Spontanverlauf der unbehandelten leichten und mittelschweren Dysplasie (nach [95]) Verlauf

n

%

Beobachtungszeit [Monate]

Regression

342

62

39

Persistenz

124

22

52

Progression in höher­ gradige Läsion

  89

16

48

Tabelle 7.8b  Spontanverlauf der unbehandelten schweren Dysplasie/Carcinoma in situ (nach [95]) Verlauf

n

%

Beobachtungszeit [Monate]

Regression

483

54

78

Persistenz

140

16

50

Progression in höher­ gradige Läsion

271

30

51

einer CIN zum invasiven Karzinom zwischen 8 und 20 Jahre [53], jene des CIS zum invasiven Karzinom 10– 12 Jahre [111] betragen. Die einzelne Läsion kann von diesen Zeitangaben abweichen und eine völlig unerwartete Entwicklung nehmen. Die unterschiedlichen Verläufe erklären sich teilweise aus dem Zeitpunkt der Entdeckung innerhalb der Entwicklung der Dysplasie. Wird die Diagnose zu Beginn der Dysplasieentstehung gestellt, ist der nachfolgende Beobachtungszeitraum länger als in Fällen, in denen die Diagnose am Ende der Dysplasieentwicklung gestellt wird.

Vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) Vorstufen des Vaginalkarzinoms sind selten. Sie sind meist im oberen Vaginaldrittel lokalisiert und verursachen keine Symptome [31]. Die Risikofaktoren sind im Wesentlichen die gleichen wie bei den intraepithelialen Neoplasien von Zervix und Vulva [32, 132]. Die zytologischen Befunde gleichen denen bei zervikaler intraepithelialer Neoplasie.

130

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Adenocarcinoma in situ (AIS) der Cervix uteri ICD-O-C53.9 M-8140/2

Das AIS, der Vorläufer des Adenokarzinoms der Cervix uteri, ist im Vergleich zur CIN wesentlich seltener und histologisch wie zytologisch weniger gut definiert [50, 141] Das Alter der Patientinnen mit AIS liegt mit 30– 40 Jahren deutlich niedriger als beim Endometriumkarzinom. Die Progressionszeit zum Adenokarzinom soll 14 Jahre betragen [149].

7

Klinik. Das AIS der Endozervix verursacht keine Symptome. Wegen seiner Lokalisation im Zervikalkanal ist es der kolposkopischen Untersuchung nicht zugänglich. Daher ist bei zytologischem Verdacht auf ein AIS in jedem Fall eine histologische Abklärung erforderlich. Histologie. Typisch für das AIS sind Architekturstörungen der Drüsen und zelluläre Atypien. Beim gut differenzierten AIS sind die Drüsenlumina vergrößert und durch Ausbuchtungen deformiert. Das Epithel ist mehrreihig. Die Kerne sind vergrößert, oval und hyperchromatisch. Atypische Mitosen sind selten. Die Nukleolen sind klein, Makronukleolen fehlen. Gelegentlich enthält das eosinophile Zytoplasma apikale Vakuolen. Das wenig differenzierte AIS ist seltener, tritt eher fokal auf und zeigt schwerere morphologische Veränderungen. Das Epithel ist mehrschichtig und verdickt. Die Polarität der Zellen ist gestört. Die Kerne liegen nicht mehr basal, sind unterschiedlich stark vergrößert, meist hell, nur gelegentlich hyperchromatisch oder pyknotisch. Einzelne Kerne enthalten PASpositive Vakuolen, die die Nukleolen zur Kernperipherie drängen. Trotzdem können Zilien am apikalen Zellrand vorkommen. Dieselben Veränderungen kommen auch im endozervikalen Oberflächenepithel vor. Zytologie. Die für die Diagnose ausschlaggebenden Kriterien sind: Atypische Einzelzellen mit gesteigerter KernPlasma-Relation, irregulärer (gekerbter) Kernmembran und grobe Chromatinstruktur (Abb. 7.45–7.48). Diese Kriterien sind aber nicht immer klar erkennbar. Oft findet man flache, fiederig ausgefranste („feathering“, angedeutet in Abb. 7.46 erkennbar), seltener rosettenförmige Verbände von mehr oder minder regelmäßig angeordneten, palisadenförmig aufgestellten Zellen, die bei seitlicher Betrachtung eine Aufhebung der normalen polaren Struktur und eine unregelmäßige Anordnung der Kerne erkennen lassen. Die fiederigen Verbände kommen im konventionellen Pap-Abstrich besser zur Geltung als in der FBZ. Die Kerngröße variiert von Zelle zu Zelle. Die Kernhyperchromasie ist nur gelegentlich vorhanden und stellt kein zuverlässiges Kriterium dar. Die Chromatinstruktur der Kerne ist wenig vergröbert. Die für manche Adenokarzinome typische Aufhellung der Kerne („nuclear clearing“) fehlt. Hingegen sind vergrößerte Nukleolen

Abb. 7.46  Adenocarcinoma in situ. Gefiederter („feathering“), angedeutet dreidimensionaler Zellverband (PapF, Obj. 40×)

Abb. 7.47  Adenocarcinoma in situ, histologisch gesichert. Eindeutig atypische Zellen mit polymorphen Kernen (PapF, Obj. 63×)

Abb. 7.48  Adenocarcinoma in situ oder hoch differenziertes Adenokarzinom? Eindeutig atypische, teils sekretorische aktive Zellen (PapF, 525×)

Neoplastische Frühveränderungen

131

ein relativ konstantes Merkmal des AIS, wobei die Nukleolengröße von Fall zu Fall variiert. Gelegentlich sind Mitosen und apoptotische Zellen anzutreffen. Verschiedene Grade der glandulären intraepithelialen Neoplasie sind zytologisch nicht zu erkennen [105, 141, 142]. Die AGCRate liegt nach Literatur bei 0,17–1,83% und ist damit deutlich niedriger als die von ASCUS (ca. 5% der Abstriche). Sie variiert mit sozialem Status, Vorkommen von CIN des Plattenepithels und Alter der Patientinnen [24]. Differentialdiagnose. Die Interobserver-Varianz bei der Beurteilung atypischer glandulärer Zellen ist groß. Nur in einer Minderzahl der histologisch untersuchten Fälle wird das AIS zytologisch korrekt diagnostiziert. Die flüssigkeitsbasierte Zytologie verbessert das Ergebnis nicht wesentlich. Die Angaben zu Sensitivität und Spezifität der zytologischen Untersuchung liegen bei 29% bzw. 94% [79, 90, 96, 104]. Die Gründe hierfür sind: • Die Abgrenzung gegenüber einer intraplattenepithelialen Neoplasie ist oft schwierig, besonders wenn diese bis in den Bereich der Zervikaldrüsen hineinreicht und sich im Ausstrich die unreifen plattenepithelialen Elemente mit Endozervikalzellen vermischen. Plattenepitheliale und glanduläre Präneoplasie können zusammen vorkommen. Besondere Vorsicht mit der zytologischen Diagnose „atypische glanduläre Zellen“ oder „AIS“ ist bei Frauen unter 40 Jahren geboten, die bereits wegen einer intraepithelialen Neoplasie des Plattenepithels behandelt wurden [19, 25, 83]. • Die zytologischen Veränderungen des AIS lassen sich mit zunehmender Atypie immer weniger von Zellen eines invasiven Adenokarzinoms unterscheiden, da die für die Diagnose des AIS wichtige Kern-PlasmaRelation meist schwer zu beurteilen ist, einzeln liegende Zellen oft nacktkernig und in den Verbänden die Zellgrenzen oft nicht klar erkennbar sind. Zu­ dem  ist bei postmenopausalen Frauen immer mit einem Endometriumkarzinom zu rechnen. Auch in der Schwangerschaft sind auf glanduläre Neoplasie verdächtige Zellveränderungen ernst zu nehmen [23, 118, 124]. • Die für das AIS typischen Kriterien, angefangen bei der hohen Zellularität des Ausstrichs bis hin zu den normalerweise tumorassoziierten Kernveränderun­ gen, kommen auch bei nichtneoplastischen glandulären Veränderungen vor, so dass aufgrund der sich überschneidenden Kriterien Verwechslungen mit folgen­ den gutartigen Veränderungen unausweichlich sind [150]: – Reparative Veränderungen des Zylinderepithels, wie sie beispielsweise im Rahmen einer chronischen Zervizitis, einer Erosion oder eines Ulkus der Portio vorkommen, lassen die polare Anordnung der Kerne und das regelmäßige Honigwabenmuster nicht mehr eindeutig erkennen, liegen aber gewöhnlich nicht in dreidimensionalen Haufen. Die

–

–

–

–

unterschiedlich großen Kerne können sich überlappen. Sie sind relativ grob strukturiert, die Kernmembran erscheint verdichtet. Das Zytoplasma lässt die zylindrische Form und die Schleimbildung unveränderter endozervikaler Zellen vermissen. Liegen die Zellen verstreut zwischen regelrechten Epithelien und Granulozyten, ist eine sichere Zuordnung zu einer gutartigen Veränderung nicht mehr möglich. Zellen der Reservezellhyperplasie des Zylinderepithels sind kaum von wenig atypischen neoplastischen Drüsenzellen zu unterscheiden. Derartige Zellen findet man vermehrt nach Konisation [64] und nach thermischer Elektrokoagulation (LEEP) [140]. Bei Frauen jenseits 50 verbirgt sich hinter abnormen glandulären Zellen meist ein Zervixschleimhautpolyp [99]. Mikroglanduläre endozervikale Hyperplasie: Kennzeichnend sind dreidimensionale durch kleine Lumina durchbrochene Verbände von endozervikalen Zellen. Ihr Zytoplasma ist gewöhnlich breit und fein vakuolisiert. Die Kernabstände innerhalb der Verbände sind gleichmäßig, die Kerne gleichförmig rund, die Kernmembran zart, die Nukleolen unauffällig. Doch zeigen die Zellen teilweise die gleichen Kernveränderungen wie Zellen aus Regenerationsepithel. Verdacht auf eine neoplastische Läsion erwecken fast stets vorhandene vergrößerte Zellkerne mit einem Durchmesser bis zu 40 µm und Zellen, die neutrophile Granulozyten umschließen. Der Ausstrichhintergrund ist „sauber“ [124, 150]. Intestinale Metaplasie: Sehr selten enthält das zervikale Zylinderepithel Becherzellen. Entsprechend ist auch mit Adenokarzinomen vom intestinalen Typ zu rechnen, die morphologisch nicht von Kolonkarzinomen zu unterscheiden sind [88]. Tubare Metaplasie: Sie ist besonders ausgeprägt bei jeder Form des Hyperöstrogenismus (anovulatorische Zyklen, Östrogenbehandlung). Diagnostisch sind Flimmerzellen. Fehlen sie, wird die Abgrenzung vom AIS schwierig. Kommen sie in Verbänden vor, kann durch eingestreute normale, unterschiedlich sekretorisch aktive Zylinderzellen eine Schichtung vorgetäuscht werden, erst recht in der flüssigkeitsbasierten Zytologie, wo die Verbände oft abgerundet sind. Im Unterschied zum AIS sind die Kerne regelmäßig rund. Zwar erscheinen die Kerne der zwischengeschalteten sekretorischen Zylinderzellen hyperchromatisch, doch ist die Chromatinstruktur fein, Nukleolen und Mitosen fehlen [150]. Die atypischen Epithelien des AIS weisen höchstens abortive, nur elektronenmikroskopisch nachweisbare Zilien auf [124]. Deziduale Zellen und degenerativ veränderte ­Zellballen („Exodus“) während oder kurz nach ­ der Menstruation können neoplastischen Zellen ähneln.

132

7

Kapitel 7

– Zervikale Endometriose: Obwohl histologisch in Hysterektomiepräparaten oft nachweisbar, wird sie im zytologischen Ausstrich so gut wie nie diagnostiziert. Das zytologische Bild hängt von den zyklusabhängigen hormonellen Veränderungen ab und ist daher höchst wandelbar. Die kubischen Zellen bilden im Unterschied zu den zervikalen Drüsen­ epithelien dreidimensionale Zellaggregate, in denen sich die Kerne überlappen („nuclear crowding“). In der Proliferationsphase sind die Kerne oval und dicht, die Nukleolen klein, das Zytoplasma schmal; daneben findet man teils in Wirbeln angeordnete, polar gebaute endometriale Stromazellen. Besonders in der späten Sekretionsphase verbreitert sich das Zytoplasma, die Zellgrenzen werden deutlicher, das Kernchromatin verdichtet sich weiter, die Nukleolen nehmen noch etwas an Größe zu. Detritus und apoptotische Zellen sind im Unterschied zu Karzinomen meist nicht nachweisbar. [81, 138]. – Nach fertilitätserhaltenden Operationen (radikale Trachelektomie, d. h. Resektion von etwa zwei Dritteln des Gebärmutterhalses und rund der Hälfte des Parametriums) von Portiokarzinomen im frühen Stadium erscheinen häufig nicht sicher einzuordnende teils aus dem Endometrium, teils aus dem oberen Zervixbereich stammende glanduläre Zellen mit hyperchromatischen Kernen, die der dort häufig anzutreffenden tubaren Metaplasie entsprechen [39]. Aus all dem geht hervor, dass die Diagnose in den meisten Fällen nur lauten kann: „Atypische glanduläre Zellen, nicht anders spezifiziert“ (Bethesda: „AGC, NOS“, Tabelle 7.2) und dass bei derartigen Befunden stets eine kolposkopische und histologische Abklärung mittels endozervikaler Kürettage und gegebenenfalls Biopsie sowie transvaginaler Sonographie erforderlich sind. Lässt sich damit keine pathologische Veränderung nachweisen, werden den­noch 2 Jahre lang zytologische Kontrolluntersuchun­ gen in sechsmonatigem Abstand empfohlen. Der Umfang dieser Maßnahmen wird sich an individuellen Faktoren wie Vorgeschichte, früheren zytologischen Befunden und Kooperationsbereitschaft der Patientin orientieren [150]. Zusatzuntersuchungen. Neuerdings wurde gezeigt, dass auch im Falle des AIS die im DNA-Test nachweisbare Infektion mit einem High-risk-HPV-Virus eine Rolle spielen dürfte [100, 113]. Immunzytochemische Untersuchungen z. B. mit Markern wie Cadherin sind wenig hilfreich, da sie nicht drüsenzellspezifisch sind. Messungen der Kerngröße mittels statischer Morphometrie sollen differentialdiagnostisch weiterhelfen, da Zellkerne des AIS durchschnittlich größer sind als die Kerne nichtneoplastischer Zylinderepithelien (40–140 µm2 versus 66 µm2) [50].

Cervix uteri und Vagina

Karzinome Der mit Abstand häufigste maligne Tumor der Zervix ist das Plattenepithelkarzinom. Der Rest sind fast ausschließlich Adenokarzinome. Darüber hinaus gibt es noch andere histologische Karzinomtypen, die jedoch so selten sind, dass dazu kaum zytologische Beschreibungen vorliegen. Außer den morphologischen Befunden ist das Tumorstadium prognostisch und für das therapeutische Vorgehen von entscheidender Bedeutung [125]. Zu seiner Beurteilung wird sowohl das von der Fédération Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) vorgeschlagene System für gynäkologische Tumoren als auch die TNM-Klassifikation maligner Tumoren angewandt. Nach FIGO werden 4 Stadien der Tumorausbreitung unterschieden (Tabelle 7.9).

Plattenepithelkarzinom der Cervix uteri ICD-O-C 53.9 M-8070/3

Das Plattenepithelkarzinom der Zervix war noch vor ­einigen Jahrzehnten der häufigste maligne Tumor der Frau in Westeuropa. Seine Häufigkeit ist seit den 30er Jahren in den meisten westlichen Ländern rückläufig. Bezogen auf die Gesamtbevölkerung liegt die Inzidenz des Zervixkarzinoms mittlerweile unter der Promille-Grenze (0,01–0,47/1000). Bei Frauen, die regelmäßig an Krebsfrüherkennungsuntersuchungen teilnehmen, nahm sie von 43,1 auf 27,5/100.000 [61] und nach einer anderen Untersuchung sogar auf 1/7 und die Mortalität auf 30% des Wertes vor Beginn der Früherkennungsuntersuchungen ab [53]. Umgekehrt gingen drei Viertel der Pa­ tientinnen mit Portiokarzinom nie zur Früherkennungsuntersuchung [5]. Der Rückgang des Zervixkarzinoms wird daher zum großen Teil als Erfolg der Krebsfrüherkennungsuntersuchung gewertet. Klinik. Das durchschnittliche Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose liegt bei 55–60 Jahren. Allerdings sind etwa 25% der Frauen jünger als 35 Jahre. Nur 4,5% der Zervixkarzinome treten jenseits des 70. Lebensjahres auf. Bei jüngeren Frauen geht der Tumor eher von Ektozervix, bei älteren Frauen von der Endozervix aus. Verlauf und ­Morphologie sind nicht altersabhängig. Viele Frauen sind bei der Erstdiagnose völlig symptomfrei. Die typischen Symptome treten erst in fortgeschrittenen Stadien auf: vaginale Blutungen, besonders Kontaktblutungen und gelblicher bis bräunlicher Fluor. Schmerzen zeigen an, dass der Tumor die Organgrenze überschritten hat. Im Frühstadium ist der Tumor oft nur kolposkopisch, in fortgeschrittenem Stadium bereits bei Spekulumeinstellung zu erkennen. Der zytologische Nachweis karzinom-

Karzinome

Histologische Einteilung der bösartigen ­Tumoren und der tumorähnlichen Ver­ änderungen ­der Cervix uteri (nach [138a]) I. Epitheliale Tumoren • Plattenepithelkarzinom – Verhornend – Nichtverhornend – Basaloid – Verrukös („warty type“) – Papillär – Lymphoepitheliomähnlich – Plattenepithelial/urothelial • Adenokarzinom – Muzinöses Adenokarzinom – endozervikales – intestinales – siegelringzellig – „Minimal-deviation“-Typ – villoglanduläres – Endometrioides Adenokarzinom – Klarzelliges Adenokarzinom – Seröses Adenokarzinom • Andere maligne epitheliale Tumoren – Adenosquamöses Karzinom – Adenoid-zystisches Karzinom – Neuroendokrine Tumoren – Kleinzelliges Karzinom – Undifferenziertes Karzinom u. a. II. Mesenchymale Tumoren • Leiomyosarkom • Sarcoma botryoides u. a. III. Gemischte epithelial-mesenchymale Tumoren • Müllerscher Mischtumor u. a. IV. Melanom, Lymphom u. a. V. Sekundäre Tumoren

verdächtiger Zellen ist eine absolute Indikation zur histologischen Abklärung. Pathologie. Bei den Plattenepithelkarzinomen werden nach WHO-Klassifikation mehrere Subtypen unterschieden. Neben dem nicht weiter spezifizierten Plattenepithelkarzinom gibt es das verhornende, das nichtverhornende, das basaloide, das verruköse, das papilläre, das lymphoepitheliomähnliche, „warty-type“ und das teils urothelial differenzierte („squamotransitionelle“) Plattenepithelkarzinom. Das frühinvasive Karzinom (ICD-O-M8076/3) entspricht etwa dem FIGO-Stadium 1A, wobei umstritten ist, ob das FIGO-Stadium 1A2 noch dazuzurechnen ist. Bei

133

Karzinomen Stadium ≥T2 (ICD-O-M-80XX/3) mit einer Invasionstiefe von ≥5 mm und Invasion in Gefäße und Lymphspalten nimmt die Gefahr der Metastasierung signifikant zu. Die Mortalität beträgt 4–7%. Das histologische Grading hat beim Plattenepithelkarzinom der Zervix vermutlich keine klinische Relevanz. Üblich ist eine Einteilung in drei Grade: • Grad 1 (gut differenziert): reichlich verhornend, wenig Mitosen, gering ausgeprägte Kernpolymorphie, reichlich Zytoplasma der Tumorzellen; • Grad 2 (mäßig differenziert): weniger Verhornung, mehr Mitosen und ausgeprägtere Polymorphie als beim Grad 2, wenig Zytoplasma; • Grad 3 (wenig differenziert): keine Verhornung, mehr Mitosen und ausgeprägtere Pleomorphie als bei Grad 2, wenig Zytoplasma. Zytologie. Das frühinvasive Karzinom trägt auch zytologisch die Merkmale einer HSIL und ist dementsprechend in der Regel nicht eindeutig zu diagnostizieren. Es lässt sich vermuten, wenn die „HSIL-Zellen“ von zytoplasmatischem Detritus umgeben sind, der übrige Ausstrich aber „sauber“ erscheint. Ähnliches gilt für das Mikrokarzinom, bei dem allerdings die Zellpolymorphie größer ist. Bei Karzinomen in weiter fortgeschrittenen Stadien (≥pT1b) sind die Ausstriche im Unterschied zu den Frühformen des Plattenepithelkarzinoms oft besonders zellreich und die Zell- und Kernpolymorphie deutlich ausgeprägter. Die Tumorzellen liegen einzeln oder in kleinen Verbänden, manchmal in ganzen Gewebefragmenten. Das Zytoplasma der atypischen Zellen ist besonders bei den gut differenzierten Karzinomen im Unterschied zu den Zellen des CIS breiter und deutlich keratinisiert. Die Kerne sind anisomorph, entrundet und hyperchromatisch, das Kernchromatin ist grob strukturiert, und auch die Nukleolen sind polymorph und plump. Der Hintergrund enthält reichlich Entzündungszellen sowie hämorrhagischen und zytoplasmatischen Detritus. Das zytologische Bild hängt nicht nur von der Differenzierung des Karzinoms ab (Abb. 7.49–7.52). Ulzerationen, Blutungen und bakterielle Infektionen beeinflussen den Erhaltungszustand und die Art der abgestrichenen Zellen wesentlich. Sobald die Oberfläche der ulzerierten Karzinome von fibrinös-nekrotischem Schorf bedeckt ist, enthalten die zytologischen Präparate nur Detritus und Erythrozyten, indes keine Tumorzellen. Die Treffsicherheit ist deshalb bei invasiven Karzinomen niedriger als bei der HSIL. Manchmal sind kaulquappenähnlich geschwänzte keratinisierte Zellen der einzige Hinweis auf ein Karzinom. Prognose. Die Heilungsaussichten haben sich trotz Verbesserungen der operativen und strahlentherapeutischen Methoden in den letzten Jahrzehnten nicht wesentlich verändert. Der Verlauf des Zervixkarzinoms wird wesentlich vom Tumoreinbruch in die Lymphspalten sowie vom Auftreten von Rezidiven und Metastasen bestimmt. Die 5-Jah-

134

7

Kapitel 7

Cervix uteri und Vagina

Abb. 7.49  Verhornendes Plattenepithelkarzinom (PapF, 525×)

Abb. 7.51  Weitgehend entdifferenziertes Karzinom (PapF, 525×)

Abb. 7.50  Verhornendes Plattenepithelkarzinom. Neben atypi­ schen keratinisierten Zellen reichlich Detritus im Ausstrichhintergrund = „Tumordiathese“ (PapF, 330×)

Abb. 7.52  Wenig differenziertes Plattenepithelkarzinom. Im Unterschied zu Adenokarzinom ausgeprägte Hyperchromasie der Zellkerne (PapF, 525×)

res-Überlebensrate hängt somit in hohem Maß vom Tumorstadium bei Diagnosestellung ab (Tabelle 7.9). Plattenepithelkarzinome haben generell eine bessere Prognose als Adenokarzinome der Zervix. Für die Prognose scheint die Einteilung nach dem Zelltyp wichtiger zu sein als das Grading [144].

[13]. Die Wachstumsfraktion beträgt in der Tumorperipherie 41–53%, in der Tumormitte 17–20%. DNA-Hybridisierung: Plattenepithelkarzinome der Zer­vix enthalten in einem hohen Prozentsatz Sequenzen von HPV-DNA, wobei der Typ 16 bzw. High-Risk-Typen

Zusatzuntersuchungen. Für die Belange der Zervixzytologie ist der statischen DNA-Zytometrie der Vorzug zu geben, da die oft in geringer Zahl im Ausstrich vorkommenden typischen Zellen mit der DNA-Durchflusszytometrie nicht erfasst würden. Doch auch der statischen Zytometrie sind Grenzen gesetzt, da auch HPV-infizierte Zellen unabhängig von ihrem Atypiegrad erfasst werden (s. unter HPV-Infekt). Zytogenetik: Zytogenetische Untersuchungen weisen strukturelle und numerische Aberrationen unterschiedlichen Ausmaßes nach. Am häufigsten wurde ein Gewinn des Chromosomenarms 3q nachgewiesen [58, 93]. Autoradiographie: Mit Hilfe der 3H-Thymidin-Inkorporation wurde eine Zellzykluszeit von 14–15 Stunden und eine Dauer der S-Phase von 9–11 Stunden ermittelt

Tabelle 7.9  Stadienbezogene Überlebensraten beim Zervixkarzinom Stadium (FIGO)

5-Jahres-Über­ lebensrate [%]

I

Zervixkarzinom begrenzt auf ­Gebärmutter

80

II

Gebärmuttergrenze überschritten, ­­ aber weder Beckenwand, noch unteres Drittel der Vagina erreicht

59

III

Befall von unterem Drittels der Vagina 31 und/oder Beckenwand ± Hydronephrose

IV

Befall von Blase, des Enddarm jenseits des kleinen Beckens

Tumoren der Cervix uteri Einteilung

8

Karzinome

am häufigsten nachgewiesen wurde [71]. Derartige Untersuchungsergebnisse sprechen für die Rolle der Papillomaviren bei der Genese des Zervixkarzinoms. Da sie aber beim invasiven Karzinom keinerlei klinische Konsequenzen haben, sind HPV-Untersuchungen am Karzinomgewebe für diagnostische Zwecke unnötig. Immunzytochemie: Sie spielt in der Routinediagnostik des Zervixkarzinoms keine Rolle und ist eher von wissenschaftlichem Interesse. 82% der verhornenden und 50% der nichtverhornenden Zervixkarzinome sind CEA-positiv [143].

Adenokarzinom der Cervix uteri ICD-O-M-8140/3

Adenokarzinome machten früher etwa 5% aller Zervixkarzinome aus. Nach Rückgang der Plattenepithelkarzinome hat sich jedoch das Verhältnis der Karzinomtypen der Zervix zugunsten der Adenokarzinome verschoben. Gegenwärtig sind 20% der im Zervixbereich vorkommenden Karzinome Adenokarzinome. Wenn es gelingt, die Sensitivität der Zytologie in der Diagnose des AIS zu steigern, ist auch mit einem Rückgang der Inzidenz der Adenokarzinome zu rechnen [130]. Welche Risikofaktoren bei der Entstehung des zervikalen Adenokarzinoms eine Rolle spielen, ist im Einzelnen unbekannt. Zumindest in einem Teil der Fälle scheint wie beim Platten­ epithelkarzinom das HPV eine Rolle zu spielen [107]. Klinik. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 49 Jahren [43, 152]. Frühsymptome sind nicht bekannt. Typisch ist die durch Palpation feststellbare tonnenförmige Auftreibung der Zervix. Die Endozervix ist der kolposkopischen Untersuchung nicht zugänglich. So ist die zytologische Untersuchung der Endozervix in Anbetracht der prognostischen Relevanz des Tumorstadiums von besonderer Bedeutung. Sie ist die einzige Methode zur Früherkennung im präklinischen Stadium. Die Trefferrate beträgt je nach Entnahmemethode 42–97%. Die besten Ergebnisse werden mit Zervixpipette und Cytobrush erzielt. Histologie. Die Adenokarzinome der Zervix bilden eine heterogene Gruppe unterschiedlich differenzierter Tumoren. Man unterscheidet muzinöse, endozervikale, endometrioide, hellzellige, seröse und mesonephrische Karzinome. Bei den muzinösen Karzinomen werden wiederum eine endozervikale, intestinale, siegelringzellige, villoglanduläre und „Minimal-deviation“-Variante unterschieden. Am häufigsten ist der endozervikale Typ. Die neoplastischen Drüsenlumina werden von einem einreihigen, pseudostratifizierten Zylinderepithel ausgekleidet, das dem normalen endozervikalen Zylinderepithel ähnelt. Die Zylinderzellen enthalten ein dichtes oder schaumig aufgelockertes Zytoplasma. In gut differenzierten glandu-

135

lären Karzinomen sind die Kerne im Vergleich zu normalen Zylinderepithelien leicht vergrößert, hyperchromatisch, gleichmäßig rund bis oval. Die Nukleolen sind klein und unverdächtig. Die Zahl der Mitosen liegt unter 10 pro HPF. Die Kerne der wenig differenzierten glandulären Karzinome sind größer und polymorph, die Nukleolen deutlich plumper. Die Zahl der Mitosen übersteigt 10 per HPF. Muzinöser (ICD-O-M-8482/), endometrioider (ICDO-M-8380/3) und hellzelliger Subtyp (ICD-O-M-8310/3) des zervikalen Adenokarzinoms sowie das adenosquamöse Karzinom (ICD-O-M-8560/3) gleichen den entsprechenden Tumoren des Endometriums (s. S. 156f). Zytologie. Das führende Zellelement sind die atypischen Zylinderzellen. Sie liegen einzeln, in lockeren Aggregaten oder auch in papilliformen, trabekulären und flachen Verbänden. Die Kerne sind vergrößert und länglich. Anisokariose und Hyperchromasie sind deutlich ausgeprägt. Das Chromatin ist grob granulär, Makronukleolen sind häufig (Abb. 7.53). Differentialdiagnose. Die zytologische Diagnose des zervikalen Adenokarzinoms ist schwierig. Die Zellen sind kaum von solchen aus einer mikroglandulären Hyperplasie unter Ovulationshemmern, endozervikaler Hyperplasie während der Schwangerschaft, atypischer Reservezellhyperplasie und schon gar nicht von Zellen eines AIS (s. oben) zu unterscheiden. Für das Karzinom sprechen ausgeprägte Zellkernatypie und die Strukturstörung im Verband. Zusatzuntersuchungen. Immunzytochemie: Endozervikale Karzinome sind im Gegensatz zu normalen Zylinderzellen in ca. 80% CEA positiv [94]. DNA-Zytometrie: Unabhängig vom histologischen Differenzierungsgrad haben Tumoren mit niedrigem Ploi-

Abb. 7.53  Adenokarzinom der Cervix uteri. Dreidimensionaler Zellhaufen, Anisozytose, grob strukturierte und teils gekerbte Kerne, prominente eosinophile Nukleolen; Unterscheidung von AIS kaum möglich, vgl. Abb. 7.49 (PapF, 525×)

136

Kapitel 7

diegrad (unter 3C) eine bessere Prognose als Tumoren mit hohem Ploidiegrad (über 3C). Die DNA-Ploidie ist für das endozervikale Adenokarzinom prognostisch relevant. Die fortgeschrittenen Stadien III und IV haben unabhängig vom DNA-Gehalt eine schlechtere Prognose [43].

Cervix uteri und Vagina

metriumerkrankung hin. Der Nachweis von Endometriumzellen im Abstrich allein ist demnach auch bei postmenopausalen Frauen keine zwingende Indikation zur histologischen Abklärung mittels Korpuskürettage, sofern klinische Symptome wie Blutungsunregelmäßigkeiten fehlen [11, 69]. Weitere Einzelheiten zum Endometriumkarzinom s. S. 154 f.

Kleinzelliges Karzinom ICD-O-M-8041/3

7

Kleinzellige neuroendokrin differenzierte Zervixkarzinome entstehen aus pluripotenten unreifen Zellen. Sie machen 0,5–5% der malignen Zervixtumoren aus [123]. Klinik. Das kleinzellige Zervixkarzinom ist wie das entsprechende Bronchialkarzinom besonders aggressiv. Es metastasiert früh und geht mit einer hohen Mortalität einher. Rezidive werden in 47% der Fälle beobachtet. Extrapelvine Metastasen sind häufig und treten vor allem in Knochen (LWS, Schädel) und Lunge auf. Die Prognose ist ausgesprochen schlecht. Die Überlebenszeit ist kürzer als bei den anderen Zervixkarzinomtypen. Histologie. Das kleinzellige Zervixkarzinom gleicht voll­ kommen dem kleinzelligen Bronchuskarzinom (s. S. 293 f). Gemischt differenzierte Tumoren mit Anteilen von Plattenepithel- und/oder Adenokarzinomen können vorkommen. Die peritumorale lymphozytäre Abwehrreak­ tion ist schwach. Zytologie. Siehe unter kleinzelligem Bronchuskarzinom (S. 294). Differentialdiagnose. Bei Nachweis von Zellen eines kleinzelligen Karzinoms ist stets an die Metastase eines Bronchuskarzinoms zu denken. Die Unterscheidung von einem Lymphom gelingt immunzytochemisch. Zusatzuntersuchungen. Immunzytochemie: Etwa 30% sind für neuroendokrine Marker [144]. In einzelnen Fällen konnte Calcitonin, ACTH, Gastrin und/oder Serotonin nachgewiesen werden [48, 144]. Morphometrie: Die durchschnittliche Kernfläche beträgt 160 µm2, der Durchmesser 16,2 µm. Beide Maße sind signifikant kleiner als beim großzelligen Plattenepithelkarzinom.

Endometriumkarzinom ICD-O-M-8310/3

Der Portioabstrich ist zur Früherfassung des vom Cavum uteri ausgehenden Karzinoms und seiner Vorstufen nicht geeignet. Das Vorkommen von Endometriumzellen weist in 2–3% bei postmenopausalen und in weniger als 0,5% bei prämenopausalen Frauen auf eine ernsthafte Endo-

Vaginalkarzinome ICD-O-C 52.9 M-8000/3

Primäre Karzinome der Vagina sind im Vergleich zu den übrigen bösartigen Tumoren des weiblichen Genitale ausgesprochen selten. Zusammen mit den Vulvakarzinomen machen sie nur etwa 7% aller Genitalkarzinome der Frau aus [32]. Meist handelt es sich um Plattenepithelkarzinome. Die vaginale intraepitheliale Neoplasie (VAIN) gilt als typische, nicht jedoch obligate Vorläuferläsion. Die Risikofaktoren für die Entstehung der VAIN und des Plattenepithelkarzinoms der Vagina sind die gleichen wie für die entsprechenden Veränderungen der Zervix. Die noch selteneren primären Adenokarzinome der Vagina entwickeln sich vor allem aus der atypischen Adenose. Sie sind zytologisch nicht von Endometriumkarzinomen zu unterscheiden. Das hellzellige Adenokarzinom tritt bei Kindern auf, deren Mütter während der Schwangerschaft Diäthylstilböstrol(DES)-haltige Hormonpräparate eingenommen haben. Der am histologischen Präparat offenkundige hellzellige Charakter gelangt aber, wie bei hellzelligen Karzinomen anderer Organe, in alkoholfixierten nicht zur Darstellung. Differentialdiagnose. Differentialdiagnostisch ist bei hys­terektomierten Frauen an ein Rezidiv des operierten Tumors zu denken. Auch die seltenen Metastasen der Vagina können ein primäres Vaginalkarzinom vortäuschen. Gelegentlich infiltrieren Karzinome des Rektums und der Harnblase die Vaginalwand. Zellen dieser Tumoren gelangen über eine Tumorfistel in die Vagina und sind zwischen reichlich Detritus und Entzündungszellen schwer zu finden. Schließlich ist bei Vaginaltumoren auch an das in dieser Lokalisation extrem seltene maligne Melanom zu denken.

Sarkome und andere nichtepitheliale Geschwülste Leiomyosarkom ICD-O-M-8890/3

Leiomyosarkome der Zervix sind zytologisch anhand der länglichen polymorphen atypischen Zellen mit fi­

Zervixzytologie

Qualitätssichernde Maßnahmen

137

brillärem Zytoplasma zu erkennen (s. Kap. 27, „Weich­ teile“).

Rhabdomyosarkom ICD-O-M-8910/3

Das embryonale Rhabdomyosarkom (Sarcoma botryoides) ist der häufigste maligne Genitaltumor bei Mädchen. Er quillt manchmal aus dem Introitus vaginae traubenförmig hervor. Die Prognose ist schlecht. Einzelheiten s. Kap. 27, „Weichteile“.

a

Maligner Müllerscher Mischtumor ICD-O-M-8950/3

Der Tumor kommt vereinzelt auch an der Cervix uteri vor. Die häufigere Lokalisation ist allerdings das Corpus uteri. Einzelheiten s. S. 159.

Lymphome ICD-O-M-9590/3

Lymphome der Zervix sind selten. Es handelt sich eher um eine Manifestation einer disseminierten Erkrankung als um einen primären Befall der Zervix. Histologie und Zytologie (Abb. 7.54) unterscheiden sich nicht von den malignen Lymphomen anderer Lokalisationen (s. Kapitel 24).

b Abb. 7.54  Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (PapF, a Obj. 10×, b Obj. 63×)

Malignes Melanom ICD-O-M-8720/3

Das primär zervikale maligne Melanom ist sehr selten. Es stellt sich makroskopisch als große dunkelrot-blaue, aus dem Zervikalkanal quellende, bei der geringsten Berührung heftig blutende Geschwulst dar. Melanome der Zervix (Abb. 7.55) gelten als Metastasen bis ein anderweitiger Primärtumor durch extensive Tumorsuche ausgeschlossen worden ist [37]. Zytologie s. S. 474.

Metastasen In Cervix uteri und Vagina metastasiert auf hämatogenem Wege besonders oft das Mammakarzinom, durch loko­ regionale Ausbreitung dringen Karzinome der benachbarten Organen (Ovarien, Harnblase, Rektum) ein. Die Zellbilder entsprechen den jeweiligen Primärtumoren.

Abb. 7.55  Metastasierendes amelanotisches Melanom (PapF, 840×)

Qualitätssichernde Maßnahmen Das Durchmustern der gynäkozytologischen Präparate ist eine anspruchsvolle Arbeit, die den ZTA über viele Stunden hinweg höchste Konzentration abfordert. Eine klare laborinterne Arbeitsorganisation ist daher die erste und wichtigste aller Maßnahmen. Nach den Leitlinien der Schweizerischen Gesellschaft für Zytologie soll ein(e) ZTA pro Tag durchschnittlich nicht mehr als 60 konven-

138

7

Kapitel 7

tionelle Ausstriche „screenen“. Außerdem sollte die Screening-Tätigkeit durch regelmäßige Arbeitspausen und durch anderweitige Laborarbeiten unterbrochen werden. Darüber hinaus werden folgende Maßnahmen vorgeschlagen: • Eine regelmäßige laborinterne und externe Fortbildung. • Regelmäßige Leistungsprüfungen des zytologischen Personals. Diese vor allem in angelsächsischen Ländern propagierte Maßnahme erfordert großes Engagement der ZTA und ein nicht repressives und nicht von Rivalitäten bestimmtes Klima innerhalb des La­ borteams, wenn es nicht zur Demotivation der Mit­ arbeiterinnen und Mitarbeiter führen soll. • Rasches Vor- oder Nachmustern sämtlicher Präparate durch eine unabhängige zweite Person oder – besser – mittels eines automatischen Auswertungssystems. • Nachscreening von 10% nach Zufallskriterien ausgewählten Präparaten (hat sich als wenig wirksam erwiesen). Neue Möglichkeiten der Qualitätssicherung ergeben sich aus der Anwendung automatischer Screening-Methoden (s. oben).

Treffsicherheit der zervikovaginalen Zytologie Wie aus den bisherigen Ausführungen wiederholt hervorging, ist bei allen offensichtlichen Erfolgen in der Früherkennung des Zervixkarzinoms die tatsächliche Treffsicherheit der Früherkennungsuntersuchung nach wie vor verbesserungsfähig. Zu viele Faktoren beeinflussen das Ergebnis, so dass die Ermittlung von Fehlerquellen im Einzelfall schwierig ist. Die häufigsten Fehler sind: • fehlerhafte Abstrichtechnik (z. B. die Verwendung von Wattestäbchen statt Spatel oder Zytobürste, keine endozervikalen Zellen); • fehlerhafte Fixation, indem das Fixieren der Ausstriche bei Sprayfixation nicht rasch genug erfolgt oder bei Immersionsfixation in Alkohol die Alkoholkonzentration des Fixativs durch langes Herumstehen der offenen Küvette infolge Hygroskopie unter 96% liegt; • fehlerhafte Färbetechnik, insbesondere die Verwendung von nicht genügend gereiftem Hämatoxylin und zu hoch konzentrierter Hämatoxylinlösung, so dass die Zellkerne homogen überfärbt sind; • Übersehen von relevanten Befunden beim Durchmustern der Präparate; • Beurteilungsfehler des Zytopathologen. Die Probleme werden auch durch die flüssigkeitsbasierte Zytologie nicht vollständig überwunden. So ist die Zahl der nicht sicher einzuordnenden Befunde („ASC-US“, „AGC“) bei FBZ nicht kleiner als bei der konventionellen Pap-Methode.

Cervix uteri und Vagina

Die Sensitivität des konventionellen Pap-Abstrichs bei der Entdeckung des zervikalen Adenokarzinoms beträgt zwischen 45 und 76% [76]. Manuelles und maschinelles Screening führen zu weitgehend identischen Ergebnissen. Mit Hilfe bildanalytischer Parameter werden benigne Zellen mit einer Sicherheit zu 84–96% und atypische Zellen (CIN und Karzinome) zu 86–91% richtig klassifiziert werden [54]. Die Maschine findet generell auffällige und nicht nur neoplastische Zellen. Die markierten ­Zellen müssen von Auge nachbeurteilt werden. Dabei werden u. U. mehr nicht sicher einzuordnende Zellen (ASC-US) entdeckt [101]. Dasselbe gilt für die FBZ: Obzwar die Übereinstimmung der Befunde bei 80% liegt, werden mit der FBZ mehr Fälle mit nicht sicher klassifizierbaren Zellen (ASC-US) und hochgradiger Atypie (HSIL) entdeckt [49]. Mittels ThinPrep in Kombination mit semiautomatischem Präscreening werden 54% der Adenokarzinome entdeckt, die Rate der Falsch-Negativen liegt bei 13% [42]. Die Angaben bezüglich falsch-negativer Befunde schwanken bei Karzinomen zwischen 2% und 56% [29, 47, 131], beim CIS zwischen 6% und 45% [26]. Schon die große Bandbreite dieser Angaben lässt vermuten, dass die Ermittlung der falsch-negativen zytologischen Befunde mit erheblichem Aufwand verbunden ist. Sie können nur retrospektiv, manchmal erst nach längeren Zeiträumen ermittelt werden, was an der zeitlich begrenzten Aufbewahrungspflicht für unverdächtige zytologische Präparate scheitern kann. Das betrifft die konventionelle Zytologie wie die FBZ gleichermaßen. Nach Literatur beruhen falsch-negative Diagnosen zu 62% auf Entnahmefehlern („sampling error“), wozu auch Fehler der Ausstrichtechnik zu rechnen sind, die durch Austrocknung oder mangelnde Fixation die für die Diagnose wichtigen Kernstruktur verwischen, zu 22% auf Interpretationsfehlern und in 15% auf Fehlern beim Durchmustern der Präparate („screening error“, [47]). Abstriche von Patientinnen mit Adenokarzinom werden in ca. 10% und damit signifikant häufiger falsch-negativ beurteilt als Abstriche von Patientinnen mit HSIL oder Plattenepithelkarzinom (<5%) [108]. Die niedrige Entdeckungsrate bei den invasiven Karzinomen wird auf Fibrinschorf und nekrotischen Detritus zurückgeführt, die die Tumoroberfläche bedecken. Viele Zellabstriche von invasiven Karzinomen enthalten überhaupt keine Tumorzellen [17]. Die Spezifität der zytologischen Untersuchung ist am höchsten beim Nachweis hochatypischer Zellen. Sie ist ein weniger gewichtiges Problem, da jeder relevante zytologische Befund der histologischen Abklärung und Bestätigung bedarf. Falsch-positive Befunde werden im Allgemeinen leicht entdeckt, weil zytologische Befunde, die für eine CIN 2–3 oder ein Karzinom sprechen, den geltenden Leitlinien der Zervixpathologie [2] gemäß histologisch weiter abgeklärt werden müssen.

Literatur

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

6. 7.

8.

9.

10. 11.

12. 13.

14.

15.

ACOG (2008) Practice Bulletin No. 99: management of abnormal cervical cytology and histology. Obstet Gynecol 112: 1419–1444 AG-CPC AfZuK (2008) Empfehlungen der AG-CPC zur Koposkopie bei Erkrankungen des unteren Genitaltraktes der Frau. Algeciras-Schimnich A, Policht F, Sitailo S et al. (2007) Evaluation of quantity and staining pattern of human papillomavirus (HPV)-infected epithelial cells in thin-layer cervical specimens using optimized HPV-CARD assay. Cancer 111: 330–338 Alsharif M, Martin AU, Shelton JB Jr et al. (2008) Paracoccidioides brasiliensis in a liquid-based Papanicolaou test from a pregnant woman: report of a case. Diagn Cytopathol 36: 557–560 Anderson GH, Boyes DA, Benedet JL et al. (1988) Organisation and results of the cervical cytology screening programme in British Columbia, 1955–85. Br Med J (Clin Res Ed) 296: 975–978 Anestad G, Lunde O, Moen M et al. (1987) Infertility and chlamydial infection. Fertil Steril 48: 787–790 Arbyn M, Herbert A, Schenck U et al. (2007) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for collecting samples for conventional and liquid-based cytology. Cytopathology 18: ­ 133–139 Arends MJ, Buckley CH, Wells M (1998) Aetiology, pathogenesis, pathology of cervical neoplasia. J Clin Pathol 51: 96–103 Aslan DL, Pambuccian SE, Prekker FL et al. (2008) Accuracy of herpes simplex virus detection in liquid-based (SurePath) Papanicolaou tests: a comparison with polymerase chain reaction. Diagn Cytopathol 36: 94–103 Baggish MS, Karran MM (2007) Atlas of pelvic anatomy and gynecologic surgery. Elsvier LTD, Oxford, p 1184 Bean SM, Connolly K, Roberson J et al. (2006) Incidence and clinical significance of morphologically benignappearing endometrial cells in patients age 40 years or older: the impact of the 2001 Bethesda System. Cancer 108: 39–44 Bedrossian CW (2007) Cytopathology: a global perspective. Diagn Cytopathol 35: 745–748 Bennington JL (1969) Cellular kinetics of invasive squamous carcinoma of the human cervix. Cancer Res 29: 1082–1088 Benoit JL, Kini SR (1996) „Arias-Stella reaction“-like changes in endocervical glandular epithelium in cervical smears during pregnancy and postpartum states – a potential diagnostic pitfall. Diagn Cytopathol 14: 349–355 Bidus MA, Maxwell GL, Kulasingam S et al. (2006) Costeffectiveness analysis of liquid-based cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening. Obstet Gynecol 107: 997–1005

139

16. Böcking A, Hilgarth M, Auffermann W et al. (1986) DNAcytometric diagnosis of prospective malignancy in borderline lesions of the uterine cervix. Acta Cytol 30: 608–615 17. Bofin AM, Nygard JF, Skare GB et al. (2007) Papanicolaou smear history in women with low-grade cytology before cervical cancer diagnosis. Cancer 111: 210–216 18. Burghardt E, Pickel H, Girardi F (2001) Atlas der Kolposkopie. Thieme, Stuttgart, 226 S  19. Burja IT, Thompson SK, Sawyer WL Jr et al. (1999) Atypical glandular cells of undetermined significance on cervical smears. A study with cytohistologic correlation. Acta Cytol 43: 351–356 20. Campion MJ, McCance DJ, Cuzick J et al. (1986) Progressive potential of mild cervical atypia: prospective cytological, colposcopic, virological study. Lancet 2: 237–240 21. Castadot MJ, Robinowitz M, Chervenak FA et al. (1980) Recognizing malignancy in intrauterine contraceptive device users. Am J Obstet Gynecol 136: 966–967 22. Cheung AN, Szeto EF, Leung BS et al. (2003) Liquid-based cytology and conventional cervical smears: a comparison study in an Asian screening population. Cancer 99: 331– 335 23. Chhieng DC, Elgert P, Cangiarella JF et al. (2001) Significance of AGUS Pap smears in pregnant and postpartum women. Acta Cytol 45: 294–299 24. Chhieng DC, Elgert P, Cangiarella JF et al. (2001) Variation in the incidence of AGUS between different patient populations. Acta Cytol 45: 287–293 25. Chhieng DC, Elgert PA, Cangiarella JF et al. (2000) Clinical significance of atypical glandular cells of undetermined significance. A follow-up study from an academic medical center. Acta Cytol 44: 557–566 26. Coppleson LW, Brown B (1974) Estimation of the screening error rate from the observed detection rates in repeated cercival cytology. Am J Obstet Gynecol 119: 953–958 27. Crum CP, Genest DR, Krane JF et al. (1999) Subclassifying atypical squamous cells in Thin-Prep cervical cytology correlates with detection of high-risk human papillomavirus DNA. Am J Clin Pathol 112: 384–390 28. Davey E, Barratt A, Irwig L et al. (2006) Effect of study design and quality on unsatisfactory rates, cytology classifications, accuracy in liquid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review. Lancet 367: 122–132 29. de Somer ML, Willocx F, Van Roy J (1987) Standardized model for diagnosing cervical carcinoma in situ based on the cytologic signs. Acta Cytol 31: 878–882 30. DGGG (2008) Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe: Interdisziplinäre S2k-Leitlinie: Prävention, Diagnostik und Therapie der HPV-Infektion und präinvasiver Läsionen des weiblichen Genitale. www.dggg.de 31. Diakomanolis E, Stefanidis K, Rodolakis A et al. (2002) Vaginal intraepithelial neoplasia: report of 102 cases. Eur J Gynaecol Oncol 23: 457–459 32. Duong TH, Flowers LC (2007) Vulvo-vaginal cancers: risks, evaluation, prevention and early detection. Obstet Gynecol Clin North Am 34: 783–802

Zervixzytologie

140

7

Kapitel 7

33. Eckert LO, Hawes SE, Stevens CE et al. (1998) Vulvovaginal candidiasis: clinical manifestations, risk factors, management algorithm. Obstet Gynecol 92: 757–765 34. Eltoum IA, Roberson J (2007) Impact of HPV testing, HPV vaccine development, changing screening frequency on national Pap test volume: projections from the National Health Interview Survey (NHIS). Cancer 111: 34–40 35. Engberts MK, Verbruggen BS, Boon ME et al. (2007) Candida and dysbacteriosis: a cytologic, population-based study of 100,605 asymptomatic women concerning cervical carcinogenesis. Cancer 111: 269–274 36. Farghaly H, Bourgeois D, Houser PM et al. (2006) Routine vaginal Pap test is not useful in women status-post hysterectomy for benign disease. Diagn Cytopathol 34: 640–643 37. Feichter G, Curschellas E, Gobat S et al. (1995) Malignant melanoma of the uterine cervix; case report including cytology, histology and immunocytochemistry. Cytopathology 6: 196–200 38. Feichter GE, Tauber PF, Rosenthal E et al. (1978) Zur bakteriellen Besiedelung kupferhaltiger Intrauterinpessare. Geburtshilfe Frauenheilkd 38: 904–914 39. Feratovic R, Lewin SN, Sonoda Y et al. (2008) Cytologic findings after fertility-sparing radical trachelectomy. Cancer 114: 1–6 40. Figueiredo PG, Sarian LO, Tambascia JK et al. (2008) Increased detection of clue cells in smears from cervical intraepithelial lesions with reduced expression of COX-2. Diagn Cytopathol 36: 705–709 41. Frega A, Stentella P, De Ioris A et al. (2003) Young women, cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus: risk factors for persistence and recurrence. Cancer Lett 196: 127–134 42. Friedlander MA, Rudomina D, Lin O (2008) Effectiveness of the Thin Prep Imaging System in the detection of adenocarcinoma of the gynecologic system. Cancer 114: 7–12 43. Fu YS, Reagan JW, Hsiu JG et al. (1982) Adenocarcinoma and mixed carcinoma of the uterine cervix. I. A. clinicopathologic study. Cancer 49: 2560–2570 44. Fu YS, Reagan JW, Richart RM (1981) Definition of precursors. Gynecol Oncol 12: S220–231 45. Fu YS, Reagan JW, Townsend DE et al. (1981) Nuclear DNA study of vulvar intraepithelial and invasive squamous neoplasms. Obstet Gynecol 57: 643–652 46. Garcia MT, Acar BC, Jorda M et al. (2007) Use of p63 for distinction of glandular versus squamous lesions in cervicovaginal specimens. Cancer 111: 54–57 47. Gay JD, Donaldson LD, Goellner JR (1985) False-negative results in cervical cytologic studies. Acta Cytol 29: ­ 1043–1046 48. Gersell DJ, Mazoujian G, Mutch DG et al. (1988) Smallcell undifferentiated carcinoma of the cervix. A clinicopathologic, ultrastructural, immunocytochemical study of 15 cases. Am J Surg Pathol 12: 684–698 49. Girianelli VR, Santos Thuler LC (2007) Evaluation of agreement between conventional and liquid-based cytology in cervical cancer early detection based on analysis of

Cervix uteri und Vagina

50.

51.

52.

53. 54.

55.

56.

57.

58.

59.

60. 61.

62.

63. 64.

65.

66.

2,091 smears: experience at the Brazilian National Cancer Institute. Diagn Cytopathol 35: 545–549 Gloor E, Ruzicka J (1982) Morphology of adenocarcinoma in situ of the uterine cervix: a study of 14 cases. Cancer 49: 294–302 Goodman A, Zukerberg LR, Nikrui N et al. (1991) Vaginal adenosis and clear cell carcinoma after 5-fluorouracil treatment for condylomas. Cancer 68: 1628–1632 Gupta PK, Burroughs F, Luff RD et al. (1978) Epithelial atypias associated with intrauterine contraceptive devices (IUD). Acta Cytol 22: 286–291 Gusberg SB (1988) Detection and prevention of uterine cancer. Cancer 62: 1784–1786 Hall TL, Castleman KR, Rosenthal DL (1988) Canonical analysis of cells in normal and abnormal cervical smears. Anal Quant Cytol Histol 10: 161–165 Heinzl S, Almendral A, Hagmann PD et al. Guideline zum Vorgehen bei suspektem und positivem zytologischem Abstrich der Cervix uteri. www.sggg.ch Herbert A, Bergeron C, Wiener H et al. (2007) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for cervical cytology terminology. Cytopathology 18: 213–219 Herrington CS (1994) Human papillomaviruses and cervical neoplasia. I. Classification, virology, pathology, epidemiology. J Clin Pathol 47: 1066–1072 Heselmeyer K, Macville M, Schrock E et al. (1997) Advanced-stage cervical carcinomas are defined by a recurrent pattern of chromosomal aberrations revealing high genetic instability and a consistent gain of chromosome arm 3q. Genes Chromosomes Cancer 19: 233–240 Heselmeyer K, Schrock E, du Manoir S et al. (1996) Gain of chromosome 3q defines the transition from severe dysplasia to invasive carcinoma of the uterine cervix. Proc Natl Acad Sci USA 93: 479–484 Hilgarth M (1998) Münchner Nomenklatur II für die gynäkologische Zytodiagnostik. Frauenarzt 39: 392–393 Hilgarth M, Hillemanns HG (1984) Zervixkarzinom: Was leistet die kombinierte Krebsvorsorge? Dtsch Ärztebl 81: 2017–2018 Holladay EB, Logan S, Arnold J et al. (2006) A comparison of the clinical utility of p16(INK4a) immunolocalization with the presence of human papillomavirus by hybrid capture 2 for the detection of cervical dysplasia/neoplasia. Cancer 108: 451–461 Hollander DH, Gupta PK (1974) Hematoidin cockleburrs in cervico-vaginal smears. Acta Cytol 18: 268–269 Hong SR, Park JS, Kim HS (2001) Atypical glandular cells of undetermined significance in cervical smears after conization. Cytologic features differentiating them from adenocarcinoma in situ. Acta Cytol 45: 163–168 Hughes RG, Neill WA, Norval M (1989) Papillomavirus and c-myc antigen expression in normal and neoplastic cervical epithelium. J Clin Pathol 42: 46–51 Hunt JL, Baloch Z, Judkins A et al. (1998) Unique cytomegalovirus intracytoplasmic inclusions in ectocervical cells

Literatur

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77.

78.

79.

80.

on a cervical/endocervical smear. Diagn Cytopathol 18: 110–112 Hutchinson ML, Isenstein LM, Goodman A et al. (1994) Homogeneous sampling accounts for the increased diagnostic accuracy using the ThinPrep Processor. Am J Clin Pathol 101: 215–219 Johannisson E (1990) Effects on the endometrium, endoand exocervix following the use of local progestogen-releasing delivery systems. Contraception 42: 403–421 Kapali M, Agaram NP, Dabbs D et al. (2007) Routine endometrial sampling of asymptomatic premenopausal women shedding normal endometrial cells in Papanicolaou tests is not cost effective. Cancer 111: 26–33 Kapila K, Al-Juwaiser A, Haji BE (2007) Crystalline bodies in Pap smear: a forgotten entity. Diagn Cytopathol 35: 423 King LA, Tase T, Twiggs LB et al. (1989) Prognostic significance of the presence of human papillomavirus DNA in patients with invasive carcinoma of the cervix. Cancer 63: 897–900 Klomp JM, Verbruggen BS, Korporaal H et al. (2008) Gardnerella vaginalis and Lactobacillus sp in liquid-based cervical samples in healthy and disturbed vaginal flora using cultivation-independent methods. Diagn Cytopathol 36: 277–284 Kohli M, Ferko N, Martin A et al. (2007) Estimating the long-term impact of a prophylactic human papillomavirus 16/18 vaccine on the burden of cervical cancer in the UK. Br J Cancer 96: 143–150 Koss LG, Durfee GR (1956) Unusual patterns of squamous epithelium of the uterine cervix: cytologic and pathologic study of koilocytotic atypia. Ann N Y Acad Sci 63: ­1245–1261 Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW et al. (1992) A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infection. N Engl J Med 327: 1272–1278 Krane JF, Granter SR, Trask CE et al. (2001) Papanicolaou smear sensitivity for the detection of adenocarcinoma of the cervix: a study of 49 cases. Cancer 93: 8–15 Kuebler DL, Illingworth A, Blenc AM et al. (2007) A peer comparison program for the quality assurance of human papillomavirus DNA detection using the Digene Hybrid Capture II/SurePath method shows excellent analytic interlaboratory correlation. Cancer 111: 339–343 Kwikkel HJ, Timmers T, Boon ME et al. (1987) Relation of quantitative features of visually normal intermediate cells in cervical intraepithelial neoplasia I and II smears to progression or nonprogression of the lesion. Anal Quant Cytol Histol 9: 405–410 Lee KR, Darragh TM, Joste NE et al. (2002) Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS): Interobserver reproducibility in cervical smears and corresponding thin-layer preparations. Am J Clin Pathol 117: 96–102 Liu H, Shi J, Wilkerson M et al. (2007) Immunohistochemical detection of p16INK4a in liquid-based cytology specimens on cell block sections. Cancer 111: 74–82

141

81. Lundeen SJ, Horwitz CA, Larson CJ et al. (2002) Abnormal cervicovaginal smears due to endometriosis: a continuing problem. Diagn Cytopathol 26: 35–40 82. Maccallini V, Angeloni C, Caraceni D et al. (2008) Comparison of the conventional cervical smear and liquid-based cytology: results of a controlled, prospective study in the Abruzzo Region of Italy. Acta Cytol 52: 568–574 83. Mattosinho de Castro Ferraz Mda G, Focchi J, Stavale JN et al. (2003) Atypical glandular cells of undetermined significance. Cytologic predictive value for glandular involvement in high grade squamous intraepithelial lesions. Acta Cytol 47: 154–158 84. McGalie CE, McBride HA, McCluggage WG (2004) Cytomegalovirus infection of the cervix: morphological observations in five cases of a possibly under-recognised condition. J Clin Pathol 57: 691–694 85. McLachlin CM, Crum CP (1997) Papillomavirus and cervical neoplasia. In: Holland JF, Bast RC, Morton DL (eds) Cancer Medicine. William & Wilkins, Baltimore, ­pp 365– 373 86. Mikami Y, Hata S, Fujiwara K et al. (1999) Florid endocervical glandular hyperplasia with intestinal and pyloric gland metaplasia: worrisome benign mimic of „adenoma malignum“. Gynecol Oncol 74: 504–511 87. Minassian H, Schinella R, Reilly JC (1993) Crystalline bodies in cervical smears. Clinicocytologic correlation. Acta Cytol 37: 149–152 88. Modem RR, Otis CN, Florence RR et al. (2007) Intestinal type adenocarcinoma in situ of the cervix. Diagn Cytopathol 35: 584–585 89. Montironi R, Scarpelli M, De Nictolis M et al. (1988) Comparison of computerized analysis of nuclear DNA changes in uterine cervix dysplasia and in urothelial non-invasive papillary carcinoma. Pathol Res Pract 183: ­489–496 90. Moreira MA, Longatto Filho A, Castelo A et al. (2008) How accurate is cytological diagnosis of cervical glandular lesions? Diagn Cytopathol 36: 270–274 91. Moscicki AB, Hills N, Shiboski S et al. (2001) Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. Jama 285: 2995–3002 92. Moscicki AB, Shiboski S, Broering J et al. (1998) The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr 132: 277–284 93. Mullokandov MR, Kholodilov NG, Atkin NB et al. (1996) Genomic alterations in cervical carcinoma: losses of chromosome heterozygosity and human papilloma virus tumor status. Cancer Res 56: 197–205 94. Nanbu Y, Fujii S, Konishi I et al. (1988) Immunohistochemical localizations of CA 125, carcinoembryonic antigen, CA 19-9 in normal and neoplastic glandular cells of the uterine cervix. Cancer 62: 2580–2588 95. Nasiell K, Nasiell M, Vaclavinkova V (1983) Behavior of moderate cervical dysplasia during long-term follow-up. Obstet Gynecol 61: 609–914

142

7

Kapitel 7

96. Nasuti JF, Fleisher SR, Gupta PK (2002) Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS): clinical considerations and cytohistologic correlation. Diagn Cytopathol 26: 186–190 97. NCI (1989) The 1988 Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses. Developed and approved at the National Cancer Institute Workshop, Bethesda, Maryland, USA, December 12–13, 1988. Acta Cytol 33: 567–574 98. Negri G, Rigo B, Vittadello F et al. (2007) Abnormal cervicovaginal cytology with negative human papillomavirus testing. Cancer 111: 280–284 99. Obenson K, Abreo F, Grafton WD (2000) Cytohistologic correlation between AGUS and biopsy-detected lesions in postmenopausal women. Acta Cytol 44: 41–45 100. Oliveira ER, Derchain SF, Rabelo-Santos SH et al. (2004) Detection of high-risk human papillomavirus (HPV) DNA by Hybrid Capture II in women referred due to atypical glandular cells in the primary screening. Diagn Cytopathol 31: 19–22 101. Pacheco MC, Conley RC, Pennington DW et al. (2008) Concordance between original screening and final diagnosis using imager vs. manual screen of cervical liquidbased cytology slides. Acta Cytol 52: 575–578 102. Pang Y, Smola B, Pu RT et al. (2008) Restoring satisfactory status in ThinPrep Pap test specimens with too few squamous cells and containing microscopic red blood cells. Diagn Cytopathol 36: 696–700 103. Papanicolaou GN, Traut HF (1943) Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear. Harward Univ Press, Cambridge Mass 104. Raab SS, Geisinger KR, Silverman JF et al. (1998) Interobserver variability of a Papanicolaou smear diagnosis of atypical glandular cells of undetermined significance. Am J Clin Pathol 110: 653–659 105. Raab SS, Isacson C, Layfield LJ et al. (1995) Atypical glandular cells of undetermined significance. Cytologic criteria to separate clinically significant from benign lesions. Am J Clin Pathol 104: 574–582 106. Reid-Nicholson M, Gatscha RM, Riedel ER et al. (2007) Atypical squamous cells, cannot exclude high grade intraepithelial lesion (ASC-H): does HPV matter? Diagn Cytopathol 35: 1–5 107. Reimers LL, Anderson WF, Rosenberg PS et al. (2009) Etiologic heterogeneity for cervical carcinoma by histopathologic type, using comparative age-period-cohort models. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18: 792–800 108. Renshaw AA, Mody DR, Lozano RL et al. (2004) Detection of adenocarcinoma in situ of the cervix in Papanicolaou tests: comparison of diagnostic accuracy with other high-grade lesions. Arch Pathol Lab Med 128: 153–157 109. Renshaw AA, Young NA, Birdsong GG et al. (2004) Comparison of performance of conventional and ThinPrep gynecologic preparations in the College of American Pathologists Gynecologic Cytology Program. Arch Pathol Lab Med 128: 17–22

Cervix uteri und Vagina

110. Ribeiro AA, Santos Sdo C, de Souza e Silva SR et al. (2007) Endocervical component in conventional cervical smears: influence on detection of squamous cytologic abnormalities. Diagn Cytopathol 35: 209–212 111. Richart RM, Barron BA (1969) A follow-up study of patients with cervical dysplasia. Am J Obstet Gynecol 105: 386–393 112. Robboy SJ, Young RH, Welch WR et al. (1984) Atypical vaginal adenosis and cervical ectropion. Association with clear cell adenocarcinoma in diethylstilbestrol-exposed offspring. Cancer 54: 869–875 113. Ronnett BM, Manos MM, Ransley JE et al. (1999) Atypical glandular cells of undetermined significance (AGUS): ­cytopathologic features, histopathologic results, human papillomavirus DNA detection. Hum Pathol 30: ­816–825 114. Rosario D, Zahn CM, Bush AC et al. (2007) The significance of high-risk human papillomavirus detection in women aged > or = 50 years with atypical squamous cells of undetermined significance cytologic preparations. Cancer 111: 487–490 115. Rosenthal DL, Philippe A, Hall TL et al. (1987) Prognosis of moderate dysplasia. Predictive value of selected markers in routinely prepared cervical smears. Anal Quant Cytol Histol 9: 165–168 116. Rowe LR, Bentz JS (2004) A simple method to determine the need for glacial acetic acid treatment of bloody ThinPrep Pap tests before slide processing. Diagn Cytopathol 31: 321–325 117. Sadeghi SB, Sadeghi A, Robboy SJ (1988) Prevalence of dysplasia and cancer of the cervix in a nationwide, planned parenthood population. Cancer 61: 2359–2361 118. Salomao DR, Hughes JH, Raab SS (2002) Atypical glandular cells of undetermined significance favor endometrial origin. Criteria for separating low grade endometrial adenocarcinoma from benign endometrial lesions. Acta Cytol 46: 458–464 119. Schiffman MH (1992) Recent progress in defining the epidemiology of human papillomavirus infection and cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst 84: 394–398 120. Schledermann D, Ersen BT, Bisgaard K et al. (2008) Are adjunctive markers useful in routine cervical cancer screening? Application of p16(INK4a) and HPV-PCR on ThinPrep samples with histological follow-up. Diagn Cytopathol 36: 453–459 121. Schmitt A (1953) Eine Gradeinteilung für die funktionelle Zytodiagnostik in der Gynäkologie. Geburtshilfe Frauenheilkd 13: 593–603 122. Schneider A (1990) Stellenwert morphologischer Verfahren für die HPV-Diagnostik. Gynakologe 23: 341–348 123. Scully RE, Aguirre P, DeLellis RA (1984) Argyrophilia, serotonin, peptide hormones in the female genital tract and its tumors. Int J Gynecol Pathol 3: 51–70 124. Selvaggi SM and Haefner HK (1997) Microglandular endocervical hyperplasia and tubal metaplasia: pitfalls in the diagnosis of adenocarcinoma on cervical smears. Diagn Cytopathol 16: 168–173

Literatur

125. Sevin BU, Nadji M, Averette HE et al. (1992) Microinvasive carcinoma of the cervix. Cancer 70: 2121–2128 126. Sheppard BL (1987) Endometrial morphological changes in IUD users: a review. Contraception 36: 1–10 127. Sherman ME, Castle PE, Solomon D (2006) Cervical cytology of atypical squamous cells-cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion (ASC-H): characteristics and histologic outcomes. Cancer 108: 298–305 128. Sherman ME, Kahler J, Gustafson KS et al. (2006) „Sip volume“ as a quality indicator in liquid-based cervical cytology. Cancer 108: 462–467 129. Sincock AM, Evans-Jones J, Partington CK et al. (1987) Quantitative assessment of cervical neoplasia by hydrolysed DNA assay. Lancet 2: 942–943 130. Smith HO, Padilla LA (2002) Adenocarcinoma in situ of the cervix: sensitivity of detection by cervical smear: will cytologic screening for adenocarcinoma in situ reduce incidence rates for adenocarcinoma. Cancer 96: 319–322 131. Smith JJ, Cowan L, Hemstreet G 3rd et al. (1987) Automated quantitative fluorescent image analysis of cervical cytology. Gynecol Oncol 28: 241–254 132. Smith JS, Backes DM, Hoots BE et al. (2009) Human papillomavirus type-distribution in vulvar and vaginal cancers and their associated precursors. Obstet Gynecol 113: 917–924 133. Solomon D, Davey D, Kurman R et al. (2002) The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. Jama 287: 2114–2119 134. Sreekantaiah C, Bhargava MK, Shetty NJ (1988) Chromosome 1 abnormalities in cervical carcinoma. Cancer 62: 1317–1324 135. Strander B, Ersson-Ellstrom A, Milsom I et al. (2007) Liquid-based cytology versus conventional Papanicolaou smear in an organized screening program: a prospective randomized study. Cancer 111: 285–291 136. Sung HY, Kearney KA, Miller M et al. (2000) Papanicolaou smear history and diagnosis of invasive cervical carcinoma among members of a large prepaid health plan. Cancer 88: 2283–2289 137. Sweeney BJ, Haq Z, Happel JF et al. (2006) Comparison of the effectiveness of two liquid-based Papanicolaou systems in the handling of adverse limiting factors, such as excessive blood. Cancer 108: 27–31 138. Szyfelbein WM, Baker PM, Bell DA (2004) Superficial endometriosis of the cervix: A source of abnormal glandular cells on cervicovaginal smears. Diagn Cytopathol 30: 88–91 138a. Tavassoli FA and Devilee P (2003) Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs. IARC Press, Lyon. WHO Classification of tumours, ed. WHO 139. Tenjin Y, Yamamoto K, Sugishita T et al. (1979) Basic studies on repair, especially histology, cytology and microspectrophotometry of DNA contents. Acta Cytol 23: 245–251 140. Thomas PA, Zaleski MS, Ohlhausen WW et al. (1996) Cytomorphologic characteristics of thermal injury related to endocervical brushing following loop electrosurgical excision procedure (LEEP). Diagn Cytopathol 14: 212–215

143

141. van Aspert-van Erp AJ, van’t Hof-Grootenboer AB, Brugal G et al. (1995) Endocervical columnar cell intraepithelial neoplasia. I. Discriminating cytomorphologic criteria. Acta Cytol 39: 1199–1215 142. van Aspert-van Erp AJ, van’t Hof-Grootenboer AB, Brugal G et al. (1995) Endocervical columnar cell intraepithelial neoplasia. II. Grades of expression of cytomorphologic criteria. Acta Cytol 39: 1216–1232 143. van Nagell JR, Jr., Hudson S, Gay EC et al. (1982) Carcinoembryonic antigen in carcinoma of the uterine cervix: antigen distribution in primary and metastatic tumors. Cancer 49: 379–383 144. van Nagell JR, Jr., Powell DE, Gallion HH et al. (1988) Small cell carcinoma of the uterine cervix. Cancer 62: 1586–1593 145. Vasquez JB, Smith SV, Thomas R et al. (2008) Volvox species in the Pap test of a 24-year-old female. Diagn Cytopathol 36: 574–575 146. Venkataraman G, Kouria G, Mehrotra S et al. (2007) Cytomegalovirus inclusions on a cervical pap test: report of a well-known organism at an uncommon site. Diagn Cytopathol 35: 618–620 147. Verbruggen BS, Boon ME, Boon LM (2006) Dysbacteriosis and squamous (pre)neoplasia of immigrants and Dutch women as established in population-based cervical screening. Diagn Cytopathol 34: 377–381 148. Wald A, Zeh J, Selke S et al. (2000) Reactivation of genital herpes simplex virus type 2 infection in asymptomatic seropositive persons. N Engl J Med 342: 844–850 149. Wells M, Brown LJ (1986) Glandular lesions of the uterine cervix: the present state of our knowledge. Histopathology 10: 777–792 150. Wood MD, Horst JA, Bibbo M (2007) Weeding atypical glandular cell look-alikes from the true atypical lesions in liquid-based Pap tests: a review. Diagn Cytopathol 35: 12–17 151. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS et al. (2003) 2001 Consensus Guidelines for the Management of Women with Cervical Intraepithelial Neoplasia. J Low Genit Tract Dis 7: 154–167 152. Young RH, Scully RE (1990) Invasive adenocarcinoma and related tumors of the uterine cervix. Semin Diagn Pathol 7: 205–227 153. zur Hausen H (2009) Papillomaviruses in the causation of human cancers – a brief historical account. Virology 384: 260–265

Kapitel 8

Endometrium

8

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Peri- und postmenopausales Endometrium . . . . . . 150

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 146

Gutartige Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

Palpation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Endometritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

Hysteroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Polypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

Endometriumhyperplasie . . . . . . . . . . . . . . . . 151

Zytologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Bösartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154

Aspirationsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Endometriumkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . 154

Spülmethoden (Uterine Lavage) . . . . . . . . . . . . 147

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

Abschabemethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Mesenchymale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158

Das Endometrium und seine physiologischen Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

Endometrialer Stromatumor . . . . . . . . . . . . . . 158 Maligner Müllerscher (mesodermaler) ­Mischtumor 159

Proliferatives Endometrium . . . . . . . . . . . . . . . 148 Treffsicherheit der Endometriumzytologie . . . . . . . . 159 Sekretorisches Endometrium . . . . . . . . . . . . . . 149 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 Menstruationsphase . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

146

Kapitel 8

Einleitung

8

In allen entwickelten Ländern nimmt die Häufigkeit des Endometriumkarzinoms bei peri- und postmenopausalen Frauen zu, weshalb in manchen Ländern, so in Japan, über gezielte Vorsorgeuntersuchungen nachgedacht wird [38]. In der Bildgebung ist die Standarduntersuchungen zur Beurteilung des Endometriums die Sonographie. Zur Probengewinnung erfolgt in der Regel eine Abrasio; besteht klinisch bereits Verdacht auf ein Karzinom des Endometriums, erfolgt eine Hysteroskopie vor der fraktionierten Abrasio. Die zytologische Untersuchung von Endometriumabstrichen konnte sich bislang aus zweierlei Gründen nicht allgemein durchsetzen: Zum einen ist die Entnahme des Zellmaterials bei Frauen jenseits der Menopause infolge Muttermundstenosen nicht selten schmerzhaft. Zum andern verlangt die Beurteilung der Endometriumabstriche ein hohes Maß an Erfahrung. Doch die Situation könnte sich ändern, da inzwischen Geräte entwickelt wurden, die eine weitgehend schmerzlose Gewinnung von zytologischem Material ermöglichen sollen und in Kombination mit den Methoden der flüssigkeitsbasierten Zytologie die Befunderhebung erleichtern [33]. Damit könnte die Endometriumzytologie eine wertvolle Ergänzung des Methodenspektrums darstellen, um in Einzelfällen schnell zu einer morphologischen Diagnose zu gelangen, zumal sie für die Patientin im Allgemeinen mit weniger Unannehmlichkeiten verbunden ist als die Abrasio, auch ambulant durchgeführt werden kann und kostengünstig ist. Medizinisch begründete Indikationen zur zytologischen Endometriumuntersuchung sind: • postmenopausale Blutungen, • Narkoseunfähigkeit, so dass der Patientin keine Kürettage zuzumuten ist, • asymptomatische Frauen, bei denen sonographisch eine pathologische Endometriumveränderung festgestellt wurde, • hoher Aufbau des Vaginalepithels im Portioabstrich von postmenopausalen Frauen, obwohl keine Östrogentherapie vorausging, • Endometriumzellen im Zervixabstrich von prämenopausalen Frauen in der zweiten Zyklushälfte und im Abstrich postmenopausaler Frauen.

Klinische Untersuchungsmethoden Palpation Die bimanuelle Tastuntersuchung zur Beurteilung von Größe, Konsistenz, Lage und Beweglichkeit des Uterus kann erste Hinweise auf ein Karzinom geben. Ein vergrößerter Uterus ist in der Postmenopause grundsätzlich

Endometrium

karzinomverdächtig. Die Ursache einer Vergrößerung wird durch weitere Untersuchungen geklärt. Dazu gehören Ultraschall, Hysteroskopie, Zytologie und Abrasio.

Hysteroskopie Die endoskopische Untersuchung des Cavum uteri [37, 51] wird unter parazervikaler Anästhesie und nach Dilatation der Zervix durchgeführt. Zur besseren Darstellung der Schleimhaut wird das Cavum uteri durch Insufflation von CO2 dilatiert. Über einen Arbeitskanal können von verdächtigen Schleimhautarealen Biopsien zur histologischen Untersuchung entnommen werden. Die Hysteroskopie erhöht die Treffsicherheit der Endometriumentnahme für die histologische Untersuchung und senkt die Rate falsch-negativer Gewebeuntersuchungen.

Sonographie Die Vaginalsonographie bringt selbst asymptomatische pathologische Veränderungen des Endometriums zur Darstellung. Wichtigstes Kriterium ist die Endometriumhöhe. Die 3D-Sonohysterographie unter Instillation von physiologischer Kochsalzlösung erfasst mit hoher Sensitivität symptomatische Polypen und Endometriumkarzinome. Mittels Farbdopplersonographie ist es möglich, die Vaskularisierung polypöser Veränderungen zu beurteilen und damit fibrosierte Polypen von funktioneller polypöshyperplastischer Schleimhaut zu unterscheiden. Die so nachgewiesenen Polypen können unter hysteroskopischer Kontrolle entfernt werden, was den Patientinnen die Hysterektomie erspart. Die sonographische Untersuchung erlaubt in über 85% der Fälle eine korrekte präoperative Messung der Invasionstiefe von Endometriumkarzinomen. Damit ist zu erwarten, dass mehr Endometriumkarzinome in einem früheren Stadium entdeckt und die Anzahl der diagnostischen Kürettagen abnehmen werden [50]. Doch sind die ultrasonographischen Befunde nicht immer zuverlässig. Einerseits tendiert die Ultraschalluntersuchung zur Überschätzung der Endometriumdicke. Andererseits spricht eine sonographisch gemessene Endometriumdicke von weniger als 5 mm zwar mit großer Wahrscheinlichkeit für eine gutartige Veränderung [19], schließt aber selbst ein invasives Karzinom nicht aus. Auch ist die Bestimmung der Endometriumdicke bei adipösen Patientinnen unzuverlässig. Sie sollte deshalb stets mit einer morphologischen Untersuchung, sei es mittels zytologischem Abstrich oder Abrasio kombiniert werden. Neuerdings versucht man, auch mittels Kernspintomographie die Inva­ sionstiefe eines Endometriumkarzinoms ins Myometrium abzuschätzen.

Das Endometrium und seine physiologischen Veränderungen

147

Zytologische Methoden Endometriumzellen werden aus dem Cavum uteri mit Hilfe spezieller Entnahmegeräte gewonnen. Nach dem Funktionsprinzip unterscheidet man Aspirations-, Spülund Abschabemethoden.

Aspirationsmethoden Eine abgerundete Kanüle oder ein Katheter wird in das Cavum uteri vorgeschoben. Am äußeren Ende wird mittels Spritze oder einer sonstigen Saugvorrichtung ein Sog ausgeübt, der Endometriumzellen in die Kanüle zieht. Beispiele sind das Pistolet [53] und Isaacs Curity Cell Sampler [12, 24]. Als Katheter haben sich insbesondere die dünnen Infusionskatheter aus der Pädiatrie bewährt (s. Übersicht). Methoden der direkten Endometriumzytologie • Aspiration – Pistolet – Isaacs Curity Cell Sampler – Vakutage – Katheter • Lavage – Jet-Wash (Gravlee) – Katheter • Abstrich – Cytobrush – Mi-Mark-Helix – Prevical Curette – Endoscan – Endopap – Exploret-Fatol

Spülmethoden (Uterine Lavage) Durch eine Kanüle oder einen Katheter wird physiologische Kochsalzlösung in den Uterus gespritzt und abgesogen. Die Spülung kann mehrfach wiederholt werden. Die Spülflüssigkeit wird in üblicher Weise verarbeitet [29].

Abschabemethoden Inzwischen sind mehrere Geräte am Markt erhältlich (Endocyte, Endoscann, Exploret-Fatol, Accurette, ArcoHelix, Abradul, Endopap, Endozyt, Uterobrush und Cytobrush), mit denen es gelingt, Zellen aus dem Endomet-

a

b

c

Abb. 8.1a–c  Direkte Zellentnahme aus dem Cavum uteri mittels  Abschabung. a Das Entnahmegerät wird in geschlossenem Zustand in der Hülse in das Cavum uteri eingeführt. b Der für die Zellentnahme vorgesehene Teil wird vorgeschoben, so dass er im Cavum uteri frei zu liegen kommt. c Die den vorderen Teil des Geräts bildenden Paddel spreizen sich aufgrund ihrer Elastizität und gelangen mit der Endometriumoberfläche in Berührung. Durch mehrfaches Drehen um die Längsachse werden Zellen mit den abgespreizten Paddeln vom Endometrium abgeschabt. Anschließend wird das Entnahmegerät in die Führungshülse zurückgezogen und in geschlossenem Zustand durch den Zervikalkanal entfernt

rium zu gewinnen [13]. Das Prinzip der Methode ist in Abb. 8.1 dargestellt. Zu fordern ist, dass das Entnahmegerät • den Zervikalkanal und den inneren Muttermund schmerzfrei überwindet, • repräsentatives Zellmaterial liefert, • leicht zu handhaben und • kostengünstig ist. Die abgeschabten Zellen werden entweder direkt auf einen Objektträger ausgestrichen oder in einem für die flüssigkeitsbasierte Zytologie vorgesehenen Medium abgespült und im Labor weiterverarbeitet [7, 32, 41]. Aus der Zellsuspension wird ein Teil der Zellen auf einen Objektträger gebracht; das Restmaterial kann nach der Zellblockmethode eingebettet werden [28]. Werden die Zellen mittels Bürste entnommen, lässt sich die Zell­ ausbeute auch dadurch verbessern, dass man beim ­direkten Auftragen des Materials auf den Objektträger die an einem elastischen Draht befestigte Bürste leicht anhebt und wieder gegen den Objektträger zurückschnel­ len lässt [16].

Das Endometrium und seine physiologischen Veränderungen Die Korpusschleimhaut (Endometrium corporis uteri) setzt sich zusammen aus Drüsen und einem aus mesenchymalen Zellen, Bindegewebsfasern und Blutgefäßen bestehenden Stroma. Die Schleimhautoberfläche und die Innenwände der Drüsen werden von einem einschichtigen Zylinderepithel bedeckt. Insbesondere während der Geschlechtsreife der Frau unterliegt die Schleimhaut des Corpus uteri physiologi-

148

8

Kapitel 8

scherweise entsprechend Funktions- und Reifezustand des ovariellen Follikels (s. S. 83 ff) einem ständigen Wandel. Während des Zyklus wird das Endometrium zunächst unter überwiegendem Östrogeneinfluss aufgebaut und auf die Aufnahme der Eizelle vorbereitet (Proliferationsphase). Danach folgt die unter überwiegendem Gestageneinfluss stehende Sekretionsphase, während der sich die Eizelle in die Schleimhaut einnistet. Hat keine Befruchtung stattgefunden, wird die Schleimhaut abgestoßen (Menstruationsphase). Bis zur Pubertät ruht das Endometrium, nach der Menopause wird es atrophisch. In beiden Lebensphasen kann es jedoch unter Hormoneinflüssen aktiviert werden. Die zytologischen Kriterien zur Beurteilung des Funktionszustandes des Endometriums sind neben den üblichen Kernkriterien die Architektur der Zellverbände, die Zahl der Mitosen in Epithel und Stroma und der Ausstrichhintergrund. Die nachfolgende Darstellung folgt im Wesentlichen Maksem et al. [33].

Proliferatives Endometrium

Endometrium

Zytologie. Die Zellen des Oberflächen- und Drüsenepithels sind nicht zu unterscheiden. Sie liegen in flachen Verbänden, in Haufen oder einzeln (Abb. 8.2 und 8.3). In der Frühphase bilden sie eher einschichtige flache Verbände. Sie sind zylindrisch, was aber nur bei seitlicher Aufsicht auf die Verbände zu erkennen ist (Abb. 8.4). Die

Abb. 8.2  Postmeonopausales Endometriumepithel (PapF, 80×)

Die Proliferationsphase lässt sich weiter unterteilen in eine • Frühphase Tag 4–7 • Mittlere Phase Tag 8–10 • Spätphase Tag 11–13 Die Länge der einzelnen Phasen ist jedoch deutlichen Schwankungen unterworfen. Histologie. In der frühen Proliferationsphase sind die von einem einschichtigen Zylinderepithel ausgekleideten Drüsen regelmäßig geformt und englumig. Die Kerne stehen basal, sind rund bis oval, das Kernchromatin ist fein granuliert und gleichmäßig verteilt. Nukleolen sind erkennbar. Mitosen fehlen noch weitgehend. Das Stroma ist zelldicht. Die Stromazellen sind spindelförmig, zytoplasmaarm und enthalten längliche hyperchromatische Kerne. In der mittleren und späten Proliferationsphase liegen die Drüsen dichter beisammen und verlaufen zunehmend zickzackförmig oder leicht gewunden. In der Spätphase sind die Drüsen stark geschlängelt und liegen dicht beieinander. Die Lumina werden von einem einschichtigen, pseudostratifizierten Zylinderepithel ausgekleidet. Die Kerne sind vergrößert, oval bis stäbchenförmig und verstärkt anfärbbar. Das Chromatin ist mittelgrob gekörnt und regelmäßig verteilt. Die Mitosen nehmen bis zum Ende der Proliferationsphase an Zahl zu. Jetzt kommen Nukleolen vor. Das Stroma ist anfangs nur leicht, später stärker aufgelockert und ödematös. Die Kerne der Stromazellen sind in der Spätphase größer und weniger dicht als in der Frühphase.

Abb. 8.3  Endometriumepithelien der Proliferationsphase. Tapetenförmig flach ausgebreiteter Verband (PapF, 100×)

Abb. 8.4  Zellverband aus Zervix-Endometrium-Grenze. An den Rändern ist die Zylinderform der Zellen zu erkennen (PapF, 210×)

Das Endometrium und seine physiologischen Veränderungen

Kerne stehen basal, sind rund bis oval, das Chromatin ist fein granuliert und gleichmäßig verteilt. Die Nukleolen sind unauffällig. Mitosen fehlen noch weitgehend. Sobald Mitosen auftreten, rücken die Kerne in die Zellmitte auf. Der Ausstrichhintergrund ist weitgehend „sauber“. Vereinzelt können noch nekrotische aus Epithel- und Stroma­ zellen bestehende Aggregate als Überreste der Menstruationsphase („Exodus“, Abb. 7.14) vorhanden sein. In der mittleren und späten Proliferationsphase nimmt die Überlappung der Kerne innerhalb der Epithelzellverbände zu. Die Kerngröße schwankt jetzt deutlicher, da sich die Zellen häufiger teilen und in der prämitotischen Phase doppelt so viel Chromatin enthalten wie die ruhende Zelle. Während der Mitose wandern die Kerne mehr und mehr in den apikalen Teil der Zelle. Auffallend ist am Ende der Proliferationsphase die große Zahl von Flimmerzellen. Um den Ovulationstermin herum nehmen die Drüsenzellkerne an Größe zu. Die Kernmembran ist betont, das Chromatin leicht grob, so dass eine gewisse Ähnlichkeit mit Zellen eines gut differenzierten Adenokarzinoms entsteht (Abb. 8.5). Die Stromazellen weisen während der ganzen Proliferationsphase keine wesentlichen Veränderungen auf. Sie bilden kleine Verbände, kommen aber auch einzeln vor. Ihr spindelförmiges bis polygonales Zytoplasma färbt sich zyanophil. Die Kerne sind oval bis länglich, klein und ihres dichten Chromatins wegen intensiv gefärbt. Differentialdiagnose. Siehe unter „Sekretorisches Endometrium“.

Sekretorisches Endometrium Auch die Sekretionsphase lässt sich unterteilen in eine • ovulatorische (Intervall-)Phase Tag 14–15 • frühe (vakuoläre) Phase Tag 16–19 • mittlere (Erschöpfungs-)Phase Tag 20–22 • späte (präziduale) Phase Tag 23–28 Histologie. Unter dem zunehmenden Gestageneinfluss wird das Drüsenepithel zur Sekretion angeregt. In der frühen sekretorischen Phase sind die Drüsen stark geschlängelt. Im Zytoplasma der Epithelzellen bilden sich am Anfang der Sekretionsphase basal gelegene sekretorische Vakuolen, die später apikal liegen und ab dem 20. Zyklustag verschwinden. Danach nehmen die Epithelien eine kubische Form an. Sie sind deshalb niedriger als in der Proliferationsphase, ihr Zytoplasma erscheint aufgehellt. Die Stromazellen verwandeln sich in präziduale Zellen mit einem breiten, scharf begrenzten Zytoplasma. Vor allem perivaskulär, periglandulär und subepithelial nehmen sie einen epithelioiden Charakter an; das Zytoplasma ist breit und granuliert; die Kerne sind vesikulär und hell; die Nukleolen treten deutlich hervor. Immun-

149

Abb. 8.5  Endometriumzellen der Proliferationsphase. Kerne groß, Kernchromatin grob granulär, Nukleolen gut sichtbar; Verwechslung mit hoch differenziertem Adenokarzinom möglich; vgl. Abb. 8.9 (PapF, 840×)

histochemisch exprimieren Stromazellen Vimentin und CD10, aber nur sehr selten Zytokeratin [27]. Am Ende der Sekretionsphase schrumpfen die Drüsen als Zeichen der Erschöpfung. Man findet im Stroma „Körnerzellen“ (granuläre NK-Lymphozyten), die unter anderem Relaxin produzieren, ein Hormon, das die Retikulinfasern der umgebenden Stromazellen auflöst und damit die Abstoßung des Enometrium einleitet. Zytologie. Das Zellbild der frühen Sekretionsphase ähnelt weitgehend dem der späten Proliferationsphase. Die Zeichen, dass eine Ovulation stattgefunden hat, sind frühestens nach 36–38 Stunden erkennbar. Das deutlichste Zeichen ist eine Verwandlung der Drüsenepithelien in sezernierende Zellen. Die Zellen sind jetzt niedrig zylindrisch bis kubisch. Die während der Proliferationsphase herrschende Dominanz der Zellkerne wird von einer Dominanz des Zytoplasmas abgelöst. Die Kerne sind etwas heller und größer als in der Proliferationsphase. Die Kern-Plasma-Relation wird kleiner, die Kernmembran ist durchgehend intakt, zart und glatt. Inmitten des fein granulären Chromatins trifft man auf 1–2 Chromozentren. Makronukleolen fehlen. Die Mitosenzahl nimmt ab. Innerhalb der Epithelzellverbände vergrößert sich die Distanz der Zellkerne und bei Aufsicht auf die Verbände tritt die honigwabenartige Anordnung der Zellen stärker hervor. In der mittleren Sekretionsphase erscheinen die Verbände zusätzlich gewellt („unduliert“), was die stärkere Schlängelung der Drüsen widerspiegelt. Außerdem verschwinden unter Progesteroneinfluss die zilientragenden Zellen. Nukleolen oder Mitosen kommen kaum mehr vor. In der Spätphase finden sich vermehrt neben den in der mittleren Sekretionsphase vorhandenen Elementen Lymphozyten, neutrophile Granulozyten, aus dem Verband gelöste apoptotische Zellen mit geschrumpften pyknotischen Kernen und verdichtetem Zytoplasma. Die

150

Kapitel 8

Stromazellen machen eine pseudodeziduale Umwandlung durch. Sie nehmen an Größe zu und bilden lockere Verbände. Die Zellgrenzen sind unscharf. Das Zytoplasma erscheint blass zyanophil und ist fein vakuolisiert. Die Körnerzellen ähneln Plasmazellen. Ihre Kerne erscheinen schrumpfungsbedingt hyperchromatisch, ihr Zytoplasma ist abgerundet, hell und fein granuliert.

8

Differentialdiagnose. Zervikale Zylinderzellen haben generell etwas größere Kerne als endometriale Epithelien, ein helleres Zytoplasma und sind innerhalb der Zellverbände regelmäßiger wabenförmig angeordnet. Die Stromazellen der oberen Schichten können mit Fibroblasten verwechselt werden. Während der Sekretionsphase gleichen sie Histiozyten, Regenerationsepithel sowie den Keimzentrumzellen der follikulären Zervizitis. Bei Frauen mit anovulatorischen Zyklen und nach Einnahme von Ovulationshemmern sieht man unmittelbar nach der Menstruation ein schwach proliferierendes Endometrium. Veränderungen, wie sie in der späten Sekretionsphase angetroffen werden, findet man auch bei dysfunktionellen Blutungen. Siehe auch Differentialdiagnose der hyperplastischen Veränderungen (S. 153). Zusatzuntersuchungen. Morphometrie: Der Flächeninhalt der Zylinderepithelien beträgt durchschnittlich 30,6 µm2, jener der Stromazellen 45 µm2. DNA-Durchflusszytometrie: Normale Endometriumzellen sind DNA-diploid (DI 1,00). Der Anteil von Zellen in der S-Phase verändert sich während des normalen Zyklus mit einem Maximum von ca. 5% am 14.–15. Zyklustag [11]. Autoradiographie: Der 3H-Thymidin-Labeling-Index beträgt 7,2 ± 10 [14]. Rezeptoren: Die Konzentration der Östrogenrezepto­ ren (ER) beträgt in der Proliferationsphase 216 ± 35,2 ftmol und in der Sekretionsphase 234,4 ± 48,8 ftmol. Progesteronrezeptoren (PR) belaufen sich in der Proliferationsphase auf 3119 ± 247,6 fmol und in der Sekretionsphase 1850 ± 237,1 fmol [35]. Der ER-Gehalt ist am höchsten in der Proliferationsphase und nimmt nach der Ovula­ tion ab [4]. Immunzytochemie: Normale Endometriumepithelien reagieren positiv mit den Epithelmarkern (BerEP4, Zytokeratine). Mit Hilfe immunzytochemischer Untersuchungen können auch Rezeptoren von Östrogen und Progesteron am zytologischen Ausstrich nachgewiesen werden.

Menstruationsphase Zytologie. Die Ausstriche sind stark blutig, selbst wenn das Zellmaterial mit hämolytischen Fixativen wie Essigsäure vorbehandelt wurde. Sie enthalten kollabierte, von

Endometrium

neutrophilen Granulozyten durchsetzte Drüsenschläuche, Kerntrümmer, Fibrinstreifen und in Auflösung begriffene Stromafetzen. Zellballen aus degenerativ veränderten Drüsenzellen sowie dezidualen und nicht dezi­ dualen, teils mit neutrophilen Granulozyten vermischten Stromazellen und nicht dezidualisierte Zellen aus der Basalschicht des Endometriumepithels. Spontan abgeschilferte Zylinderzellen runden sich nach der Exfolia­ tion ab und bilden manchmal kugelrunde Zellballen (Exodus), die auch in Vaginalabstrichen gefunden werden. Das Zytoplasma ist leicht zyanophil, relativ hell und homogen bis fein vakuolisiert und unscharf begrenzt. Differentialdiagnose. Detritus und die scheinbare Polymorphie des Zellmaterials lassen an das Vorliegen eines Endometriumkarzinoms denken, wie auch umgekehrt die Veränderungen beim Endometriumkarzinom dem Zellbild bei Menstruation ähneln können. Vakuolisierte präziduale Zellen können ein Siegelringzellkarzinom vortäuschen. Die Abgrenzung einer Menstruationsblutung von einer nichtzyklischen Abbruchblutung (z. B. infolge anovulatorischer Zyklen) ist praktisch nicht ­möglich.

Peri- und postmenopausales Endometrium Histologie. Zwischen Peri- und Postmenopause besteht mit zunehmendem Alter ein Kontinuum von Zeichen nachlassender Proliferation bis hin zur vollständigen Atrophie des Endometriums. Erstes Zeichen ist das Ausbleiben einer geordneten Sekretionsphase. Anfangs besteht noch ein inhomogenes Bild mit zystisch ausgeweiteten, von einem flacheren Epithel ausgekleideten Drüsen und eine pseudodeziduale Veränderung des Stromas sowie ein unreifes, fibröses Stroma mit dicht stehenden Kernen bei gleichzeitiger sekretorischer Umwandlung der Drüsen. Später findet man nur noch atrophische Drüsen und ein zunehmend fibrosiertes Stroma. Mitosen sind anfangs selten und fehlen schließlich ganz. Zytologie. Die Zahl der Drüsenzellen nimmt ab, Mitosen und die Zeichen einer sekretorischen Umwandlung  fehlen. Gelegentliche atrophiebedingte Kernun­ regelmäßigkeiten lassen manchmal an eine Dysplasie des Drüsenepithels bzw. an ein endometriales CIS denken. Sie kommen vor allem im zervikalen Grenz­ bereich und bei Irritationen des Endometriums (z. B. durch Endometriumpolypen) vor. Zu einer der post­ menopausalen Atrophie ähnelnden Veränderung des Endometriums kann es bei jungen Frauen unter langfristiger Einnahme von gestagenhaltigen Ovulationshemmern kommen. In diesem Fall ist die Drüsenatrophie jedoch von einer pseudodezidualen Stromaumwandlung begleitet.

Gutartige Veränderungen

Gutartige Veränderungen Endometritis Eine Endometritis kann im Rahmen einer Schwangerschaft, nach einem invasiven Eingriff oder als so genannte isolierte Endometritis (ohne Zusammenhang mit Schwangerschaft oder invasiven Eingriff) auf. Letztere wird vor allem bei postmenopausalen Frauen beobachtet. Bei der geschlechtsreifen Frau dagegen ist die Endometritis meist eine symptomlose Übergangsphase zwischen Zervizitis und Adnexitis bei einer aszendierenden Infektion. In den meisten Fällen handelt es sich um Erreger ­ der anogenitalen Mischflora, seltener um Gonokokken, Mykoplasmen oder Chlamydien. Begünstigende Faktoren außerhalb der Schwangerschaft sind mangelhafte Sexualhygiene, Intrauterinpessare und geschwächte Immunabwehr. Bei Trägerinnen von Intrauterinpessaren treten Infektionen mit Aktinomyzeten und anderen seltenen Erregern auf. Die Tuberkulose des Endometriums ist in Westeuropa heute sehr selten. Auch manifeste virale Infekte des Endometriums sind ungewöhnlich. Wie jedoch in Abortmaterial nachgewiesen wurde [42], verur­ sacht das Herpes-simplex-Virus (HSV) keineswegs selten eine latente Infektion des Cavum uteri. Eine ZMV-Infektion ist bei immunsupprimierten Patientinnen beschrieben [9, 15, 26]. Klinik. Klinisch manifestiert sich die Endometriumentzündung durch Unterbauschschmerzen, Fluor vaginalis und eventuell Blutungsstörungen. Histologie. Ausmaß und Zusammensetzung des entzündlichen Infiltrats hängen wesentlich von der Ursache der Entzündung ab. Die bakterielle Endometritis ist eine vorwiegend granulozytäre Entzündung. Sie kann akut oder subakut verlaufen und zur Pyometra (Eiteransammlung im Cavum uteri) führen. Stets sind auch Lymphozyten und Plasmazellen mit im Spiel. Die tuberkulöse ­Endometritis verursacht Granulome. Auch die IUD-assoziierte Endometritis kann mit Granulombildung einhergehen. Die viralen Infekte sind an nukleären Einschlusskörpern zu erkennen. Unabhängig von der Endometritis­ ursache zeigen Drüsenepithel und Stroma degenerative Veränderungen und Nekrosen. Zytologie. Physiologischerweise variiert der Gehalt an Entzündungszellen während des Menstruationszyklus und beträgt nicht mehr als 10–20% aller endometrialen Zellen [33]. Bei Endometritis ist der Anteil an Entzündungszellen erhöht. Wesentlich ist der Nachweis von nodulären, mit anderen Entzündungszellen vermischten Histiozytenaggregaten. Auch Plasmazellen, nach denen man allerdings gezielt suchen muss, gehören zum Bild, sind aber weniger spezifisch; sie lassen sich immunzyto-

IUP

151

chemisch darstellen (CD138+) [33]. Bei granulomatöser Endometritis sind Epitheloidzellen und Langhans-Riesenzellen und dichte Lymphozytenansammlungen zu erwarten. Zytologische Veränderungen bei HSV- und ZMV-Infekten s. Kap. 5, S. 61. Die Kerne der Drüsenund Stromazellen erscheinen bei jeder Entzündung geschwollen oder pyknotisch. Der Ausstrichhintergrund enthält Detritus. Differentialdiagnose. Histiozyten mit vakuolär aufgehelltem Zytoplasma erinnern an Karzinomzellen, speziell an Zellen eines Nierenzell- oder Siegelringzellkarzinoms. Die Histiozyten sind jedoch CD68-positiv und zytokeratinnegativ. Bei älteren Frauen kann sich hinter einer ­Pyometra ein Endometriumkarzinom verbergen. Plasmazellen kommen keineswegs nur bei chronischer Endometritis vor, sondern sind auch bei dysfunktionalen Abbruchblutungen, selten auch in sonst regelrechtem proliferierendem Endometrium vorhanden [18].

Polypen Endometriumpolypen sind herdförmige hyperplastische Schleimhautareale, die sich über das Niveau des übrigen Endometriums erheben. Sie kommen bei 25% aller Frauen vor und sind im 5.–6. Lebensjahrzehnt am häufigsten. Ursache ist vermutlich eine erhöhte Hormonempfindlichkeit des betroffenen Schleimhautareals. Klinik. Endometriumpolypen verursachen oft unstillbare Meno-/Metrorrhagien oder postmenopausale uterine Blutungen. Manche aber bleiben über Jahre asymptomatisch. Histologie. Die Polypen bestehen aus bindegewebigem Stroma und Drüsen. Die Drüsenarchitektur ist alteriert, oft mit zystischen Erweiterungen. Das Stroma zeigt meist eine Fibrose und Kollagenablagerungen sowie dickwandige Gefäße. Zytologie. Zytologisch lassen sich selbst unter Anwendung der Zellblockmethode Polypen nicht eindeutig diagnostizieren, da der Bürstenabstrich nur das Endometrium bis in eine Tiefe von 1,5–2 mm erfasst [33].

Endometriumhyperplasie Als Endometriumhyperplasie bezeichnet man eine verstärkte, fast immer diffuse reversible Proliferation des Endometriums, insbesondere der Endometriumdrüsen. Sie ist Folge einer Östrogeneinwirkung ohne zwischenzeitliche Phasen der Gestagengegensteuerung. Häufigste

152

Kapitel 8 Tabelle 8.1  WHO-Einteilung der Endometriumhyperplasien [49] Karzinomrisiko

8

Hyperplasie mit Atypie

Einfach

1%

Komplex ­(adenomatös)

3%

Hyperplasie ohne Atypie

Einfach

8%

komplex ­(adenomatös)

29%

Ursache bei Frauen im gebärfähigen Alter sind anovularische Zyklen. Kommt es nicht zum Eisprung, bleiben die Progesteronproduktion und damit die sekretorische Umwandlung des Endometriums aus. Auch länger dauernde Verabreichung von Tamoxifen an Mammakazinompatientinnen [20] oder von Östrogenen und östrogenproduzierende Tumoren (Thekome) können zu ähnlichen Bildern führen. Nach WHO werden mehrere Typen von Endometriumhyperplasien unterschieden [49]: Wesentlich ist die histologische Einteilung in Hyperplasien ohne Atypie und Hyperplasien mit Atypie, die jeweils weiter in einfache und komplexe (adenomatöse) Hyperplasien unterteilt ­werden (Tabelle 8.1). Sie trägt dem Umstand Rechnung, dass die Prognose der Hyperplasie sowohl vom Grad der Architekturstörung der Drüsen als auch vom Nachweis von Zellatypien abhängt. Aufgrund der schlechten Reproduzierbarkeit dieser Klassifikation wurden andere Konzepte vorgestellt, wie z. B. das Konzept der „endometrialen intraepithelialen Neoplasie (EIN)“, das sich jedoch bisher nicht durchsetzten konnte [36]. Zudem ist die einfache Hyperplasie mit Atypie mit 5% aller atypischen Hyperplasien selten und zytologisch nicht eindeutig von der komplexen Hyperplasie mit Atypie zu unterscheiden [5, 36, 47], so dass es gerechtfertigt erscheint, beide Formen der Hyperplasie mit Atypie zusammenfassend zu behandeln. Die Endometriumhyperplasien mit Atypien sind generell und insbesondere bei peri- und postmenopausalen Patientinnen als Vorstufen des Endometriumkarzinoms zu betrachten. Die Vorstellung, die Vorläuferläsionen seien diffus und müssten immer zu Symptomen führen, ist allerdings falsch [33], was bei allen Überlegungen zur Früherkennung zu berücksichtigen ist. Außerdem ist das Risiko der Karzinomentstehung nicht bei allen Hyper­ plasietypen gleich. Unter allen bisher publizierten Fällen entarten einfache Hyperplasien ohne Atypie in <5%, kom­ plexe Hyperplasien ohne Atypie sehr viel häufiger zu Karzinomen [47, 49]. Die durchschnittliche Dauer zwischen Feststellung einer Hyperplasie mit Atypie und Manifestation eines Endometriumkarzinoms beträgt 10– 15 Jahre [47].

Endometrium

Die Diagnose der verschiedenen Hyperplasietypen gelingt am besten am Hysterektomiepräparat, weniger gut am Abrasionsmaterial. Klinik. Die Störung äußert sich durch unregelmäßige (dysfunktionale) oder peri- bzw. postmenopausale Blutungen. Histologie. Das Spektrum der morphologischen Endometriumveränderungen bei länger dauerndem Östrogeneinfluss, der nicht von einer Phase überwiegender Progesteroneinwirkung abgelöst wird, reicht von relativ ­diskreten Zeichen einer persistierenden Proliferationsphase bis hin zur Endometriumhyperplasie. Das für die Diagnose einer Hyperplasie wichtigste Kriterium sind unregelmäßig geformte und unterschiedlich große ­Drüsen. Die Veränderungen infolge anovulatorischer Zyklen kommen einer prolongierten Proliferationsphase am nächsten. Es bestehen Übergänge zur einfachen Endometriumhyperplasie mit zystisch erweiterten Drüsen, was auch als „gestörte Proliferation“ („disordered proliferative endometrium“) bezeichnet wird [47]. Da der Östrogeneinfluss jedoch zyklischen Schwankungen unterliegt, bricht das Endometrium zwischenzeitlich zusammen (EGBD, „endometrial glandular and stromal breakdown“). Einblutungen in das Stroma, Plättchen- und Fibrinthromben in den Kapillaren sowie reparative Veränderungen gehören daher zum Bild des EGBD. Klinisch äußert sich dies in menstruationsähnlichen Abbruchblutungen. Auch bei der einfachen Hyperplasie ohne Atypie ist das Endometrium verbreitert. Man findet dünne, gestreckt verlaufende tubuläre neben zystisch erweiterten Drüsen. Die Drüsenschläuche werden von einem scheinbar geschichteten Zylinderepithel ausgekleidet und sind von hyperplastischem Stroma umgeben. Besonders typisch sind papilliforme und synzytiale Veränderungen des oberflächlichen Endometriumepithels [44]. Die komplexe (adenomatöse) Hyperplasie zeichnet sich durch dicht bei dicht stehende, nur durch spärliches interglanduläres Stroma voneinander getrennte englumige bis mittelweite Drüsen aus. Das Epithel ist wie in der Proliferationsphase mehrreihig und springt in die Drüsenlumina papillenförmig vor. Mitosen sind häufig. Die einfache wie die komplexe Hyperplasie mit Atypien zeigt einen gleichen Aufbau von Drüsen und Stroma wie die Hyperplasien ohne Atypie. Der Unterschied besteht im Vorkommen von Atypien des Drüsenepithels. Bei der komplexen Hyperplasie mit Atypie liegen die Drüsengänge ohne trennendes Stroma Rücken an Rücken (sog. Dosà-dos-Stellung), und das Drüsenepithel sprosst knospenförmig in die Lumina vor. Die Drüsenepithelien verlieren ihre polare Struktur, ihre Kerne sind häufig atypisch.

Gutartige Veränderungen

Zytologie. Die wichtigsten zytologischen Kriterien der Endometriumhyperplasien sind die Anordnung der Zellkerne innerhalb der Zellverbände, Anisokaryose, Chromatinstrukur der Epithelzellkerne und die Nukleolen­ größe [34, 46]. Zellularität der Ausstriche, Größe der Drüsenschläuche, Nacktkerne, Kernhyperchromasie und Kernbuchten erwiesen sich dagegen als unzuverlässige Kriterien. Bei allen diesen Veränderungen findet man zusätzlich verschiedene Formen metaplastischer Epithelien, neben anderen besonders papilliforme Epithelzellverbände und Flimmerzellen (s. Abb. 7.8), die jedoch keine Rückschlüsse auf den Typ der zugrunde liegenden Hyperplasie zulassen. Die Befunde bei anovulatorischen Zyklen und einfacher Hyperplasie ohne Atypie sind mehr oder weniger identisch. Die Ausstriche enthalten hauptsächlich flach ausgebreitete, fragmentierte Verbände von Drüsenepithelien und dichte Aggregate von Stromazellen. Die Kerne sind innerhalb der epithelialen Verbände regelmäßig angeordnet und überlagern sich nicht. Sie sind rund oder gefurcht, ihre Größe kann schwanken, gelegentlich sind sie aktiviert. Die Nukleolen sind gut sichtbar (Abb. 8.6). Besonders charakteristisch sind eine große Anzahl metaplastischer Flimmerzellen sowie Klumpen von Stromazellen, denen eosinophile Epithelien aus einer oberflächlichen papillären Metaplasie aufliegen. Die Kerne der metaplastischen Zellen sind rund und erscheinen leicht geschwollen; abnorme Kerne sind selten; das Zytoplasma ist eosinophil [39, 45]. Die Stromazellen erscheinen oft fibroblastenähnlich wie im Zervikalbereich des Uterus. Endometriumabstriche älterer Frauen enthalten wegen der stärkeren Fibrosierung des Stromas weniger Stromazellen als Endometriumabstriche junger Frauen. Die Stromazellen besitzen ovale bis spindelige, oft pyknotische Kerne und ein schmales, unscharf begrenztes Zytoplasma. Zuweilen finden sich zwischen den Stromazellen Einlagerungen von myxoider Zwischensubstanz, Kollagenfaserbündel und Gebilde, die den Corpora amylacea der Prostata ähneln. Aus den Lichtungen der erweiterten zystischen Drüsen gelangen histiozytäre Schaum- und Riesenzellen sowie feinkörniger Detritus in den Abstrich. Das Bild der komplexen Hyperplasie ohne Atypie unterscheidet sich von dem der einfachen Hyperplasie allenfalls durch besonders hohe Zellularität der Ausstriche, eine deutliche Überlappung der erkennbar größeren Zellkerne („nuclear crowding“) in den Zellverbänden und einem relativen Überwiegen der Epithelzellen über die Stromazellen [27]. Bei der einfachen wie bei der komplexen Hyperplasie mit Atypien findet man zusätzlich zu den bereits beschriebenen Elementen atypische Zellen. Die Atypie zeigt sich in vergrößerten Kernen, Verdickungen, Einbuchtungen und Kerben der Kernmembran sowie in intensiv zyanophilen Makronukleolen in wenigstens 1–2% der Kerne (Abb. 8.7). Der Atypiegrad der Kerne erlaubt nicht die Zuordnung zu einer einfachen oder komplexen Hyperplasie.

153

Abb. 8.6  Einfache Endometriumhyperplasie unter Östrogeneinnahme (PapF, 840×)

Abb. 8.7  Komplexe Endometriumhyperplasie mit Atypie. Die Unterschiede gegenüber der einfachen Hyperplasie sind gering und nur am Gesamtpräparat eindeutig beurteilbar (PapF, 840×)

Differentialdiagnose. Leichtere Formen der Hyperplasie (einfache und komplexe Hyperplasien ohne Atypie) können zytologisch weder von regelrechtem Endometrium in der Proliferationsphase (besonders bei „ungeordneter Proliferation“) noch entzündlich verändertem Endometrium noch untereinander sicher unterschieden werden [33, 47]. Die zusätzliche Untersuchung von Zellblockpräparaten ändert daran nichts [33]. Der Anteil metaplastischer ­Flimmerzellen ist bei jungen Frauen mit anovulatorischen Zyklen signifikant höher als bei anderen Endometriumhyperplasien. Die Abgrenzung gegenüber anderen nichtneoplastischen Endometriumveränderungen gelingt nicht immer. Im Unterschied zur Menstruationsphase fehlen präziduale Zellen, Detritus und von Granulozyten durchsetzte Epithelverbände. Bei Endometritis sind in der Regel Plasmazellen nachweisbar. Vergrößerte Kerne, atypische Struktur des Kernchromatins und eine betonte Kernmembran sowie einzelne Makronukleolen kommen im gleichen Ausmaß auch bei Endometriumpolypen und beim gut differenzierten endometrioiden Adenokarzinom (Grad 1) vor. Atypische Hyperplasie und gut differenzier­

154

Kapitel 8

tes  endometrioides Adenokarzinom lassen sich zytologisch weder aufgrund nukleolärer Atypien, noch mittels Zusatzmethoden zuverlässig unterscheiden; höchstens die Größe der Zellverbände gibt einen gewissen Anhaltspunkt: je kleiner, desto größer die Wahrscheinlichkeit eines invasiven Karzinoms. Dies gelingt erst bei mittelgradig bis wenig differenzierten Adenokarzinomen (Grad 2– 3). Nur das Vorkommen metaplastischer Plattenepithelien mit deutlichen Kernatypien ist als Hinweis auf ein endometrioides Karzinom zu werten. Alle anderen Formen der Metaplasie sind bei Endometriumhyperplasien häufig und keineswegs als Kriterium eines Endometriumkarzinoms überzubewerten, zumal diese Zellen in der Regel keine Kernatypien aufweisen [5, 25, 27, 33, 47].

8

Zusatzuntersuchungen. Morphometrie: Morphometrische Parameter können bei der histologischen Differentialdiagnose verschiedener Hyperplasieformen helfen [2]. Am besten diskriminieren Architekturparameter, insbesondere der prozentuale Volumenanteil von Drüsenepithel am Gesamtgewebe die verschiedenen endometrialen Läsionen. Kerngrößemessungen sind weniger aussagekräftig. DNA-Zytophotometrie: Einfache und komplexe Hyper­ plasien ohne Atypien sind DNA diploid. Der Anteil von Zellen in der S-Phase beträgt bei der einfachen Hyperplasie ca. 3,4%, bei der komplexen Hyperplasie 4,8% [11]. Genetische Aberrationen lassen sich erfahrungsgemäß mit größerer Sicherheit mittels FISH als durch zytometrische DNA-Analysen nachweisen. Autoradiographie: Der TLI schwankt zwischen 4,0% und 7,8% und ist damit etwa gleich hoch wie beim normalen proliferierenden Endometrium [13]. Rezeptoren: Die Quantifizierung von Östrogenrezeptoren ergab im histologischen Material von Hyperplasien 318,9 ± 57,5 fmol/mg GP und von Progesteronrezeptoren 3285,8 ± 833,8 fmol/mg GP [35]. Angaben zum Rezeptornachweis in zytologischen Ausstrichen liegen nicht vor. In histologischen Präparaten sind ER bei einfachen und komplexen Hyperplasien etwa gleich hoch wie im regelrechten proliferierenden Endometrium. In atypischen Hyperplasien ist der ER-Gehalt ähnlich wie beim Adenokarzinom niedriger als im proliferierenden Endometrium.

Bösartige Tumoren Endometriumkarzinome ICD-O-C 54.1 M-8010/3

Die Inzidenz des Endometriumkarzinoms hat während der letzten Jahrzehnte in Europa und Nordamerika kontinuierlich zugenommen und mancherorts die des Zervixkarzinoms bereits übertroffen. Auch in Japan wird seit Anfang der 80er Jahre eine jährliche Zunahme der Inzi-

Endometrium

denz verzeichnet [38]. Doch da die Häufigkeitszunahme vorwiegend die gut differenzierten Karzinome in frühen Stadien betrifft, ist die Mortalitätsrate nicht im gleichen Maße gewachsen. Bei Frauen über 60 Jahren beträgt die „peak rate“ 105,6/100.000 [8]. Die 5-Jahres-Überlebenszeit ist beim Adenokarzinomen Grad I–II 90%, bei den undifferenzierten (Grad III) 65%. Klinik. Eine postmenopausale Blutung ist das Leitsymptom des Endometriumkarzinoms. Da Frauen in der Menopause mit hoch aufgebautem Portioepithel ein 13-mal höheres Risiko haben, ein Endometriumkarzinom zu entwickeln als Frauen mit altersentsprechend atrophischem Plattenepithel, ist ein hoher Epithelaufbau im Portioabstrich bei Frauen dieser Altersgruppe als möglicher Hinweis auf ein Endometriumkarzinom zu werten. Der Uterus ist meist vergrößert und von verminderter Konsistenz. Im Ultraschall ist das Endometrium gewöhnlich, aber keineswegs immer verdickt. Risikofaktoren. Die Entstehung der Endometriumkarzinome ist vor allem hormonell beeinflusst. Sowohl endogene als auch exogene Östrogenzufuhr, die nicht durch eine adäquate Menge von Gestagenen ausgeglichen wird, kann über eine Endometriumhyperplasie zur Karzinom­ entstehung führen. Besonders betroffen sind also Frauen, die reine Östrogenpräparate einnehmen. Aber auch Adipositas, bei der durch die gesteigerte Aromataseaktivität im Fettgewebe Östron aus Androstendion gebildet wird, Granulosa-Theka-Zelltumoren des Ovars, polyzystische Ovarien, Nulliparität und späte Menopause sind Risikofaktoren für die Karzinomentstehung. Auch die Einnahme von Tamoxifen gilt als Risikofaktor [48]. Histologie. Die Endometriumkarzinome lassen bei aller Vielfalt ihrer Differenzierung zwei Grundtypen erkennen [47]: • Typ-I-Karzinome sind niedrig maligne östrogenabhängige Karzinome. Sie entwickeln sich unter dem Einfluss der im vorigen Abschnitt genannten Risikofaktoren gewöhnlich bei prä- und perimenopasalen Frauen aus einer komplexen Hyperplasie mit Atypien heraus. Sie haben eine vergleichsweise gute Prognose. Etwa die Hälfte aller Endometriumkarzinome sind Adenokarzinome Typ I. Hierzu zählen vor allem endometrioide Karzinome (8380/3) mit ihren Varianten sowie die muzinösen Adenokarzinome (8430/3). Insbesondere bei den endometrioiden Adenokarzinomen kann eine ausgeprägte plattenepitheliale Metaplasie auftreten. • Die Typ-II-Karzinome kommen ebenfalls meist postmenopausal, jedoch in nicht in hyperplastischem, sondern in atrophischem Endometrium vor. Es handelt sich um aggressive, hormonunabhängige seröse oder hellzellige Karzinome. Sie werden erst in fortgeschrittenem Stadium entdeckt. Der Tumor breitet sich endolymphatisch und intravaskulär aus und ist zum Zeitpunkt der Diag­

Bösartige Tumoren

nose bereits weit fortgeschritten. Welche Risikofaktoren ihre Entwicklung in Gang setzen, ist unbekannt. Als gemischtzellig gelten Tumoren, wenn sie sowohl Anteile eines Typ-I-Karzinoms als auch eines Typ-II-Karzinoms aufweisen und eine der Differenzierungen mindestens 10% der Gesamttumormasse einnimmt [47]. Die drei wesentlichen allen Endometriumkarzinomen gemeinsamen histologischen Karzinomkriterien sind 1. Stromaschwund infolge Ausbreitung der atypischen, konfluierenden, kribriformen und eng („dos à dos“) zusammenrückenden Drüsen, 2. Desmoplasie des Stromas mit Vermehrung myofibroblastischer Zellen, Ödem und Entzündungsinfiltraten und 3. Stromanekrosen mit starker Infiltration durch neutrophile Granulozyten und aus dem Makrophagensystem abgeleitete Schaumzellen (in 15% der Fälle) [47].

155 Tabelle 8.2  Histologisches Grading der endometrioiden Endo­ metriumkarzinome Grad

Solide Anteile [%]

Grad 1

≤5

Grad 2

6–50

Grad 3

>50

Im Drüsenepithel stehen die Kerne nicht mehr basal, sondern auf unregelmäßiger Höhe, eine Epithelschichtung vortäuschend (= Pseudostratifikation des Epithels). Grading: Das histologische Malignitätsgrading der endometrioiden Karzinome beruht überwiegend auf dem Erscheinungsbild der epithelialen Komponente des Tumors, und zwar hauptsächlich auf dem Ausmaß solider Tumoranteile (Tabelle 8.2). Sind bizarre Kernatypien nachweisbar, wird der Tumor zusätzlich um einen Grad höher eingestuft. Bei Adenokarzinomen mit plattenepithelialer Differenzierung richtet sich das Grading ausschließlich nach dem glandulären Anteil. Muzinöse Karzinome werden wie die endometrioiden Karzinome graduiert, sind aber praktisch immer gut differenziert (G1). Seröse Karzinome sind definitionsgemäß hochgradig maligne („high grade“, G3); eine Graduierung wie bei den endometrioiden Karzinomen erfolgt nicht. Auch klarzellige Karzinome werden nicht graduiert. Zytologie. Bei hoch differenzierten Karzinomen bilden die Tumorzellen gelegentlich rosettenförmige oder pseudopapilläre Verbände. Einzeln liegende Tumorzellen kommen besonders bei undifferenzierten Karzinomen vor. Bei den endometrioiden Karzinomen (ICD-O-M8380/3) enthalten die Ausstriche neben Adenokarzinomzellen auch Plattenepithelien mit oder ohne Kernatypien. Plattenepithelien dürfen einem Endometriumkarzinom zugeschrieben werden, wenn sie unmittelbar in Verbänden eindeutigen Adenokarzinomzellen assoziiert sind. Die Kerne der atypischen glandulären Zellen sind etwa doppelt so groß wie in normalen Zylinderzellen, rund bis oval, oft vesikulär (Abb. 8.8 und 8.9). Das Ausmaß der Kernatypie korreliert mit dem histologischen Malignitätsgrad. Bei gut differenzierten Karzinomen (G1) sind die Kerne uniform rund bis oval und wenig chromatindicht ähnlich wie in der Proliferationsphase. Bei mäßig

Abb. 8.8  Hoch differenziertes Endometriumkarzinom (G1). Anisomorphe, unterschiedlich geformte hyperchromatische Kerne; Kernchromatin grob, Nukleolen kaum sichtbar, schmales Zytoplasma (PapF, 525×)

Abb. 8.9  Hoch differenziertes Adenokarzinom (G1). Anisomorphe vesikuläre Kerne, prominente, teils atypische Nukleolen, Verplumpung und Einschnürungen der Kernmembran sind eindeutige Zeichen der Malignität (PapF, 840×)

differenzierten Karzinomen (G2) sind die Kerne oval oder entrundet, bei einig differenzierten (G3) sind sie groß und polymorph und enthalten mäßig bis deutlich atypische Nukleolen. Das Kernchromatin ist fein bis mittelstark gekörnt und unregelmäßig verteilt. Gelegentlich ist es zu Klumpen kondensiert, so dass im Kern helle ­Areale entstehen („Pfeffer-und-Salz-Struktur“). Die Kern­

156

8

Kapitel 8

Endometrium

Abb. 8.10  Mäßig differenziertes Endometriumkarzinom (G2). Gestörte Zellkohäsion, ausgeprägte Kernpolymorphie und Atypie des Kernchromatins sind Zeichen des höheren Malignitätsgrades (PapF, 840×)

Abb. 8.12  Wenig differenziertes Endometriumkarzinom (G3). Kerne ganz unterschiedlich groß und polymorph, Nukleolen plump und deutlich atypisch (PapF, 525×)

Abb. 8.11  Mäßig differenziertes Endometriumkarzinom (G2). Ähnlicher Befund wie in Abb. 8.11 (PapF, 840×)

Abb. 8.13  Wenig differenziertes Endometriumkarzinom (G3). Ausgeprägte Anisozytose, Polymorphie der Kerne, Atypie des Kernchromatins (PapF, 840×)

membran ist leicht bis deutlich verbreitert. Kerben und Ausbuchtungen („Nasen“) der Kernmembran kommen vor allem beim wenig differenzierten Karzinom vor (Abb. 8.10–8.13). Nukleolen sind bei gut differenzierten Karzinomen fast immer, bei allen wenig differenzierten Adenokarzinomen stets zu erkennen, aber als rötlich schimmernde Makronukleolen (Abb. 8.12) nur in einzelnen Tumorzellen. Der fehlende Nachweis von Makronukleolen schließt also ein Karzinom nicht aus. Das Ausmaß der Kernatypien ist der einzige zytologische zur Bestimmung des Malignitätsgrades taugliche Parameter. Die wenig differenzierten Adenokarzinome sind anhand der deutlichen Kernatypie leicht zu erkennen. Das Zytoplasma trägt zur Karzinomdiagnose wenig bei. Es ist undeutlich begrenzt, hell und fein bis grob vakuolisiert. Die Vakuolen sind entweder schleimhaltig oder degenerativ bedingt. Große Vakuolen und der Einschluss von Granulozyten in das Zytoplasma der Tumorzelle sprechen für

ein Karzinom. In fast allen hoch differenzierten und bei allen wenig differenzierten Karzinomen enthält der Ausstrichhintergrund Zelldetritus, frische und zerfallende Erythrozyten, Fibrin sowie große Histiozyten. In Einzelfällen erinnert der granulozytär-erythrozytär-detritische Hintergrund an eine Pyometra (s. bakterielle Endometritis S. 151). Der Exsudathintergrund kommt nur in Abstrichen aus dem Cavum uteri und von der Portio, nicht jedoch in Lavagen des Cavum uteri zur Darstellung. Die zahlreichen, allesamt selteneren Typen der Endometriumkarzinome lassen sich teilweise zytologisch eindeutig differenzieren: • Seröse Adenokarzinome bilden wie die entsprechenden Ovarialkarzinome (s. S. 88) arboreszierende, ausknospende Zellaggregate, die mitunter einer Stromaachse oder Kapillarrippen aufsitzen, sowie einzelliegende ausgeprägt atypische Zellen. Die Kerne sind in den meisten Fällen nicht signifikant größer als bei den

Bösartige Tumoren

•

•

•

•

•

G1-Karzinomen, jedoch hochgradig atypisch. Nekroseherde kommen oft vor. Psammomkörperchen werden in 30–60% der Fälle beobachtet [21]. Herdförmige solide Anteile sind nicht ungewöhnlich. Das Zellbild entspricht einem wenig differenzierten endometrioiden Adenokarzinom (Grad 3) [21]. Klarzellige Adenokarzinome (ICD-O-M-8310/3) kennzeichnen helle, schuhnagelförmige Zellen („hob nails“). Klarzellige Anteile kommen oft auch in serösen Adenokarzinome vor. Kleinzellige neuroendokrine Karzinome ähneln weit­ gehend den entsprechenden Lungenkarzinomen. Im Unterschied zum Endometriumkarzinom sind die Nukleolen unscheinbar, der Zytoplasmasaum sehr schmal, oft kaum sichtbar. Die seltenen muzinösen Adenokarzinome (ICD-O8430/3) sind hoch differenziert und daher nicht einfach zu diagnostizieren. Charakteristisch sind intrazytoplasmatische Schleimvakuolen. Ähnliches gilt für das extrem seltene Flimmerzellkarzinom, eine Variante des endometrioiden Adenokarzinoms, das so hoch differenziert ist, dass – für ein Karzinom ganz ungewöhnlich – seine Zellen sogar Zilien tragen. Hier ist die histologisch nachgewiesene Stromainvasion das einzige Malignitätskriterium [47]. Nicht klassifizierbare Karzinome (ICD-O-8020/3) bereiten im Allgemeinen keine diagnostischen Schwierigkeiten. Sie können anaplastisch sein oder Beimischungen unterschiedlichster Differenzierung entsprechend einem endometrioiden, plattenepithelialen, klein- oder klarzelligen Karzinom aufweisen. Die villoglandulären Karzinome, bei denen es sich ebenfalls um eine Variante des endometrioiden Adenokarzinoms handelt, ähneln in ihrem zytologischen Erscheinungsbild den serösen Karzinomen, zeigen aber im Unterschied zu diesem eine niedrige Proliferationsaktivität (Ki67 nur schwach positiv) [33].

Die Diagnose von Endometriumkarzinomen ist oft nicht einfach. Zytologische Details sind wegen Überlagerungen oft nicht gut zu erkennen. Die Endometriumzytologie ist daher kein Ersatz für die Abrasio. Dies gilt besonders für die Abklärung von Blutungen in der Postmenopause. Jeder suspekte oder positive Befund muss durch fraktionierte Abrasio abgeklärt werden. Negative zytologische Befunde bedeuten keinen Ausschluss eines Endometriumkarzinoms. Bei entsprechenden klinischen Hinweisen ist die Abrasio trotz negativer Zytologie angezeigt. Prognosefaktoren. Das Tumorstadium ist der wichtigste Prognoseparameter für Endometriumkarzinome. Die FIGO- und TNM-Einteilungen sind in Tabelle 8.3 wiedergegeben. Die Wertigkeit anderer Parameter wie DNAPloidie, proliferative Aktivität, histologischer Typ, Grading, Tiefe der Myometriuminvasion und Rezeptorgehalt nimmt in dieser Reihenfolge ab [30].

157 Tabelle 8.3  Stadieneinteilung des Endometriumkarzinoms (Häufigkeitsangaben [17]) TNM

FIGO

Kriterien

Häufigkeit [%]

Tis

0

Carcinoma in situ

T1

I

Tumor begrenzt auf Corpus uteri

74,3

T2

II

Tumor infiltriert die Zervix, ist aber auf den Uterus begrenzt

14,7

T3

III

Tumorwachstum außerhalb ­ des Uterus, aber noch innerhalb des kleinen Beckens

7,2

T4

IV IVa

Tumor infiltriert Mukosa der Harnblase

3,8%

IVb

Fernmetastasen

Differentialdiagnose. Zellen aus synzytialer und papillärer Metaplasie bei Endometriumhyperplasie können ein seröses Endometriumkarzinom vortäuschen. Doch Letzteres ist ein hochmaligner Tumor mit deutlichen Zell- und Kernatypien und vielen Mitosen. Im Unterschied zu Zellen aus einer Hyperplasie sollen die Karzinomzellen p53-positiv sein [47]. Gut differenzierte endometrioide Endometriumkarzinome (Typ I) sind zytologisch im Allgemeinen nicht von Hyperplasien zu unterscheiden. Polypen lassen sich als solche zytologisch überhaupt nicht ­diagnostizieren. Sie werden wie die ­Endometriumveränderungen infolge anovulatorischer Zyklen häufig als ­ atypische Hyperplasie oder Karzinom überbewertet. Bei zytologischen Normalbefunden ist daher eine Ultraschalluntersuchung oder Hysteroskopie angezeigt. Intrauterinpessare können zu Kernveränderungen der Epithelzellen führen, die gelegentlich mit Adenokarzinomen verwechselt werden; die Beachtung der blanden Chromatinstruktur und des Fehlens von Makronukleolen schützt vor Fehldiagnosen. Regressive und reaktive Veränderungen des endometrialen Zylinderepithels nach ionisierender Strahlung und Kryochirurgie sind rein morphologisch nicht sicher von präkanzerösen und karzinomatösen Atypien zu unterscheiden. Sie lassen sich nur in Kenntnis der Anamnese richtig deuten. Zusatzuntersuchungen. Die Immunzytochemie spielt in der zytologischen Untersuchung von Läsionen des Endometriums nur eine untergeordnete Rolle. Prinzipiell können die gleichen Marker untersucht werden, die auch in der Histologie angewandt werden. PTEN (PhasphataseTensin-Homolog), das den Zellzyklus arretiert, die Zellmotilität bremst und die Zellen in Apoptose überführt, wird von nichtneoplastischen Endometriumzellen expri-

158

8

Kapitel 8

miert, während die Zellen aus Präneoplasien und Karzinomen in bis zu >80% der Fälle PTEN-negativ sind [54]. Der negative Befund ist aber nur zu bewerten, wenn der Ausstrich auch nichtneoplastische Zellen enthält, die eine innere Kontrolle der Reaktion ermöglichen [33]. Eine p53-Positivität ist in 30% der atypischen Hyperplasien und in 65% der Karzinome nachweisbar. Ein ähnliches Expressionsmuster zeigt der proliferationsassoziierte Marker Ki67. Am niedrigsten ist die Expression bei gutartiger Endometriumhyperplasie. Nur die Zellkerne der serösen und klarzelligen Karzinome sind regelmäßig stark p53- und Ki67-positiv [10]. Auch bei der Beurteilung dieser Marker ist man auf unverändertes Endometrium als innere Kontrolle der Reaktion angewiesen. Morphometrie: Die Fläche der Karzinomzellen beträgt durchschnittlich 132 ± 48,3 µm2, die Kernfläche 60,0 ± 12,1 µm2. Mit Hilfe der Morphometrie können atrophi­ schen von normalen und malignen Zylinderepithelien leicht unterschieden werden [40]. Schwer zu unterscheiden sind hingegen Zellen des proliferierten Endometrium und der gut differenzierten Adenokarzinome. Die Aussage beruht auf dem Einsatz von 19 Parametern, in Verbindung mit der Bestimmung von Kern-DNA und Kernprotein. Die Morphometrie des Endometriums ist noch nicht bis zur Integration in die zytologische Diagnostik ausgereift. DNA-Zytometrie: Ein hoher Anteil (60%) der Endometriumkarzinome ist diploid, ca. 40% sind aneuploid. Der Anteil aneuploider Verteilungen nimmt mit dem histologischen Grad zu: Karzinome Grad I–II sind zu ca. 30% aneuploid, Grad III zu ca. 60% aneuploid [31]. Der Anteil von Zellen in der S-Phase ist in dem normalen Endometrium der Proliferationsphase gleich groß wie bei Adenokarzinomen Grad I und II, aber signifikant niedriger als bei Karzinomen Grad III. Die proliferative Aktivität korreliert mit dem Kerngrading und dem histologischen Grading [17]. Der Anteil von DNA-diploiden Karzinomen ist bei Endometriumkarzinomen höher als bei anderen malignen Tumoren [11, 17]. Polyploide Verteilungen wurden beim sekretorisch überstimulierten Endometrium und im Arias-Stella-Phänomen bei der extrauteriner Gravidität beschrieben [52]. DNA-Untersuchungen (Ploidie und S-Phase) sind aufgrund ihres prädiktiven Wertes für die Bestimmung der Prognose hilfreich. Rezeptoren: Biochemisch fanden Mitze et al. [35] einen Gehalt an Östrogenrezeptoren von 133,5 ± 80,24 fmol/ mg Gesamtprotein und einen Gehalt von Progesteron­ rezeptoren von 778,9 ± 416,4 fmol/mg Gesamtprotein. Der Progesteronrezeptorwert ist beim Endometrium­ karzinom signifikant niedriger als im normalen Endometrium beider Zyklusphasen und bei endometrialen Hyperplasien. Der Verlust der Rezeptorexpression ist mit der histologischen Entdifferenzierung positiv korreliert [31].

Endometrium

Metastasen Mittels Endometriumaspiraten lassen sich Ovarial- und Tubenkarzinome, ja sogar peritoneale Metastasen von nichtgynäkologischen Tumoren (gastrointestinale und Mammakarzinome) diagnostizieren [43].

Mesenchymale Tumoren ICD-O-C 54.1 M-8800/3

Von den mesenchymalen Strukturen des Endometrium ausgehende Tumoren sind selten. Sie haben allgemein eine schlechte Prognose. Man unterscheidet monophasisch und gemischt differenzierte Sarkome (s. Übersicht). Als homologe Sarkome bezeichnet man Tumoren, die einer der im normalen Uterus vorkommenden Strukturen ähneln, während heterologe Sarkome nicht dem Ursprungsgewebe des Uterus passende Differenzierungen aufweisen. Siehe auch Kap. 27, Tumoren des Knochenund Weichteilgewebes. Histologische Einteilung der wichtigsten ­Endometriumsarkome • Monomorphe Sarkome – Homolog – Stromasarkome – Low-grade-Stromasarkom – High-grade Stromasarkom – Leiomyosarkom – Angiosarkom – Fibrosarkom – Heterolog – Rhabdomyosarkom (inkl. Sarcoma botryoides) – Chondrosarkom – Osteosarkom – Liposarkom • Gemischte Sarkome – Adenosarkom – Maligner Müllerscher (mesodermaler) Mischtumor • Nicht klassifizierbare Sarkome

Endometrialer Stromatumor ICD-O-M-8930/3

Endometriale Stromatumoren sind den Stromazellen des Endometriums entsprechend differenziert. Ihr Spektrum reicht von den gutartigen endometrialen Stromaknoten

Literatur

über das niedrig-maligne endometriale Stromasarkom zum hochmalignen, entdifferenzierten Stromasarkomen.

159

a

Zytologie. Die Zellen der Stromasarkome sind überwiegend rund, klein, gelegentlich von kometenförmig spitz zulaufender Form. Auch mehrkernige Riesenzellen kommen vor. Die Zellkerne zeichnen sich durch deutlich erkennbare Nukleolen aus. Der Ausstrichhintergrund enthält Detritus („Tumordiathese“) [3, 23]. In ihren Metastasen, besonders in der Aszitesflüssigkeit, sind die Zellen unscharf begrenzt. Die Kern-Plasma-Relation der hyperchromatischen und unregelmäßig gekerbten Kerne ist hoch. Differentialdiagnose. Die Zellkerne der Stromasarkome ähneln den Kernen von Lym­pho­men, anaplastischen kleinzelligen Karzinomen, Granulosazelltumoren und Endometriumkarzinomen [22]. Die zytoplasmareichen Zellen des entdifferenzierten Stromsarkoms wiederum ähneln Zellen eines wenig differenzierten Plattenepithelkarzinoms, sind aber immunzytochemisch negativ für epitheliale Marker. b

Maligner Müllerscher (mesodermaler) ­Mischtumor ICD-O-8950/3

Der die Gewebsdifferenzierung des Müller-Ganges nachahmende Tumor besteht aus einer epithelialen und einer mesenchymalen Komponente. Die epitheliale Komponente ist in der Regel ein Adenokarzinom. Die mesenchymalen Anteile sind homo- oder heterolog differenziert. Der homologe Typ besteht aus einem Adenokarzinom plus Leiomyosarkom, Stromasarkom oder Fibrosarkom. Zytologie. Die Ausstriche von Aspiraten aus dem Cavum uteri enthalten ein sehr vielfältiges und buntes Zellbild mit deutlich atypischen Zellen, die den jeweiligen Komponenten des Tumors entsprechen [1]. In Anbetracht der deutlichen Kernatypie bereitet die zytologische Diagnose in der Regel keine Schwierigkeiten, wenn neben Karzinomzellen auch atypische mesenchymale Zellen nachweisbar sind (Abb. 8.14).

Abb. 8.14  Maligner Müllerscher Mischtumor. a Obj. 10×, b Obj. 40× (PapF)

Spezifität erreicht 90–100% [6, 8, 33]. Die Sensitivität für den Nachweis von einfachen und komplexen Hyperplasien wird mit 90%, jene der atypischen Hyperplasien mit 97% angegeben [6].

Literatur 1.

2.

3.

4.

Treffsicherheit der Endometriumzytologie Die Treffsicherheit der Endometriumzytologie hängt von der verwendeten Technik, dem manuellen Geschick des Gynäkologen und von der speziellen Erfahrung des Zytologen mit der Endometriumzytologie ab. Die Sensitivität für den Nachweis eines Karzinoms beträgt um 90%, die

5.

An-Foraker SH, Kawada CY (1985) Cytodiagnosis of endometrial malignant mixed mesodermal tumor. Acta Cytol 29: 137–141 Baak JP, Persijn JP (1984) In search for the best qualitative microscopical or morphometrical predictor of oestrogen receptor in breast cancer. Pathol Res Pract 178: 307–314 Becker SN, Wong JY (1981) Detection of endometrial stromal sarcoma in cervicovaginal smears: reports of three cases. Acta Cytol 25: 272–275 Bergeron C, Ferenczy A, Shyamala G (1988) Distribution of estrogen receptors in various cell types of normal, hyperplastic, and neoplastic human endometrial tissues. Lab Invest 58: 338–345 Bergeron C, Nogales FF, Masseroli M et al. (1999) A multicentric European study testing the reproducibility of the WHO classification of endometrial hyperplasia with a proposal of a simplified working classification for biopsy and curettage specimens. Am J Surg Pathol 23: 1102–1108

160

Kapitel 8

6. 7.

8.

9.

10.

8 11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

Bistoletti P, Hjerpe A (1993) Routine use of endometrial cytology in clinical practice. Acta Cytol 37: 867–870 Buccoliero AM, Gheri CF, Castiglione F et al. (2007) Liquid-based endometrial cytology: cyto-histological correlation in a population of 917 women. Cytopathology 18: 241–249 Byrne AJ (1990) Endocyte endometrial smears in the cytodiagnosis of endometrial carcinoma. Acta Cytol 34: 373–381 Clarke LM, Duerr A, Yeung KH et al. (1997) Recovery of cytomegalovirus and herpes simplex virus from upper and lower genital tract specimens obtained from women with pelvic inflammatory disease. J Infect Dis 176: 286–288 Elhafey AS, Papadimitriou JC, El-Hakim MS et al. (2001) Computerized image analysis of p53 and proliferating cell nuclear antigen expression in benign, hyperplastic, and malignant endometrium. Arch Pathol Lab Med 125: ­ 872–879 Feichter GE, Hoffken H, Heep J et al. (1982) DNA-flowcytometric measurements on the normal, atrophic, hyperplastic and neoplastic human endometrium. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 398: 53–65 Feichter GE, Tauber PF, Landowski J (1982) Clinical experience with a new endometrial cell sampling kit (Isaacs curity endometrium cell sampler) in the early detection of endometrial cancer. Acta Cytol 26: 141–143 Ferenczy A, Gelfand MM (1984) Outpatient endometrial sampling with Endocyte: comparative study of its effectiveness with endometrial biopsy. Obstet Gynecol 63: 295–302 Ferenczy A, Gelfand MM, Tzirpis F (1982) The cytodynamics of endometrial hyperplasia and carcinoma. Ann Pathol 3: 189–202 Frank TS, Himebaugh KS, Wilson MD (1992) Granulomatous endometritis associated with histologically occult cytomegalovirus in a healthy patient. Am J Surg Pathol 16: 716–720 Fujihara A, Norimatsu Y, Kobayashi TK et al. (2006) ­ Direct intrauterine sampling with Uterobrush: cell preparation by the „flicked“ method. Diagn Cytopathol 34: 486–490 Geisinger KR, Kute TE, Marshall RB et al. (1986) Analysis of the relationships of the ploidy and cell cycle kinetics to differentiation and the female sex steroid hormone receptors in adenocarcinoma of the endometrium. Am J Clin Pathol 85: 536–541 Gilmore H, Fleischhacker D, Hecht JL (2007) Diagnosis of chronic endometritis in biopsies with stromal breakdown. Hum Pathol 38: 581–584 Granberg S, Wikland M, Karlsson B et al. (1991) Endometrial thickness as measured by endovaginal ultrasonography for identifying endometrial abnormality. Am J Obstet Gynecol 164: 47–52 Hachisuga T, Emoto M, Kawarabayashi T et al. (2009) Endometrial cytologic findings in tamoxifen-treated breast cancer patients. Acta Cytol 53: 24–28

Endometrium

21. Hagiwara T, Kaku T, Kobayashi H et al. (2005) Clinicocytological study of uterine papillary serous carcinoma. Cytopathology 16: 125–131 22. Hong IS (1981) The exfoliative cytology of endometrial stromal sarcoma in peritoneal fluid. Acta Cytol 25: ­ 277–281 23. Hsiu JG, Stawicki ME (1979) The cytologic findings in two cases of stromal sarcoma of the uterus. Acta Cytol 23: 487–489 24. Isaacs JH, Ross FH, Jr. (1978) Cytologic evaluation of the endometrium in women with postmenopausal bleeding. Am J Obstet Gynecol 131: 410–415 25. Kendall BS, Ronnett BM, Isacson C et al. (1998) Reproducibility of the diagnosis of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia, and well-differentiated carcinoma. Am J Surg Pathol 22: 1012–1019 26. Kleinman D, Sarov I, Insler V (1986) Reactivation of cytomegalovirus in endometrial cells by estradiol. Gynecol Obstet Invest 21: 136–143 27. Kobayashi H, Otsuki Y, Simizu S et al. (2008) Cytological criteria of endometrial lesions with emphasis on stromal and epithelial cell clusters: result of 8 years of experience with intrauterine sampling. Cytopathology 19: 19–27 28. Kyroudi A, Paefthimiou M, Symiakaki H et al. (2006) Increasing diagnostic accuracy with a cell block preparation from thin-layer endometrial cytology: a feasibility study. Acta Cytol 50: 63–69 29. Li TC, MacKenna A, Roberts R (1993) The techniques and complications of out-patient uterine washing in the assessment of endometrial function. Hum Reprod 8: 343– 346 30. Lindahl B, Alm P, Ferno M et al. (1987) Prognostic value of flow cytometrical DNA measurements in stage I–II endometrial carcinoma: correlations with steroid receptor concentration, tumor myometrial invasion, and degree of differentiation. Anticancer Res 7: 791–797 31. Lindahl B, Alm P, Killander D et al. (1987) Flow cytometric DNA analysis of normal and cancerous human endometrium and cytological-histopathological correlations. Anticancer Res 7: 781–789 32. Maksem J, Sager F, Bender R (1997) Endometrial collection and interpretation using the Tao brush and the CytoRich fixative system: a feasibility study. Diagn Cytopathol 17: 339–346 33. Maksem JA, Meiers I, Robboy SJ (2007) A primer of endometrial cytology with histological correlation. Diagn Cytopathol 35: 817–844 34. Meisels A and Jolicoeur C (1985) Criteria for the cytologic assessment of hyperplasias in endometrial samples obtained by the Endopap Endometrial Sampler. Acta Cytol 29: 297–302 35. Mitze M, Jonat W, Brändle W et al. (1988) Vergleich immunhistologischer und biochemischer Östrogenrezeptorbestimmungen an normalen hyperplastischen und neoplastischen Endometrien. Tumor Diagnostik & Therapie 9: 1–6

Literatur

36. Mutter GL (2000) Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol Oncol 76: 287–90 37. Nagele F, O‘Connor H, Davies A et al. (1996) 2500 Outpatient diagnostic hysteroscopies. Obstet Gynecol 88: 87–92 38. Norimatsu Y, Miyamoto T, Kobayashi TK et al. (2008) Utility of thin-layer preparations in endometrial cytology: immunocytochemical expression of PTEN, beta-catenin and p53 for benign endometrial lesions. Diagn Cytopathol 36: 216–223 39. Norimatsu Y, Shimizu K, Kobayashi TK et al. (2006) Endometrial glandular and stromal breakdown, part 2: cytomorphology of papillary metaplastic changes. Diagn Cytopathol 34: 665–669 40. Oud PS, Katzko MW, Pahlplatz MM et al. (1987) Evaluation of DNA and nuclear protein features for their use in describing normal and malignant endometrium. Cytometry 8: 453–460 41. Papaefthimiou M, Symiakaki H, Mentzelopoulou P et al. (2005) The role of liquid-based cytology associated with curettage in the investigation of endometrial lesions from postmenopausal women. Cytopathology 16: 32–39 42. Robb JA, Benirschke K, Barmeyer R (1986) Intrauterine latent herpes simplex virus infection: I. Spontaneous abortion. Hum Pathol 17: 1196–109 43. Saji H, Kurose K, Sugiura K et al. (2007) Endometrial aspiration cytology for diagnosis of peritoneal lesions in extrauterine malignancies. Acta Cytol 51: 533–540 44. Sherman ME (2000) Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. Mod Pathol 13: ­ 295–308

161

45. Shimizu K, Norimatsu Y, Kobayashi TK et al. (2006) Endometrial glandular and stromal breakdown, part 1: cytomorphological appearance. Diagn Cytopathol 34: 609–613 46. Shimizu K, Norimatsu Y, Kobayashi TK et al. (2009) Diagnostic value of endometrium associated with papillary metaplastic changes in endometrial cytopathology. Diagn Cytopathol 37: 487–491 47. Silverberg SG (2000) Problems in the differential diagnosis of endometrial hyperplasia and carcinoma. Mod Pathol 13: 309–327 48. Stewart BW, Kleihues P (2003) World Cancer Report. IARC Press, Lyon 49. Tavassoli FA, Devilee P (2003) Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs. In: WHO Classification of tumours, IARC Press, Lyon 50. Tercanli S, Hosli I, Holzgreve W (1996) Sonographische Endometrium-Diagnostik. Ther Umsch 53: 455–466 51. Vilos GA, Pispidikis JT, Botz CK (1996) Economic evaluation of hysteroscopic endometrial ablation versus vaginal hysterectomy for menorrhagia. Obstet Gynecol 88: ­ 241–245 52. Wagner D, Richart RM (1968) Polyploidy in the human endometrium with the Arias-Stella reaction. Arch Pathol 85: 475–480 53. Wyss R, Vassilakos P, Riotton G (1975) Zur Früherfassung endometrialer Veränderungen: Eine neue Aspirationsmethode mit PISTOLET. Geburtshilfe Frauenheilkd 35: ­ 846–853 54. Zheng W, Baker HE, Mutter GL (2004) Involution of PTEN-null endometrial glands with progestin therapy. Gynecol Oncol 92: 1008–1013

Kapitel 9

Vulva

9

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164

Gutartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

Anatomische Vorbemerkung . . . . . . . . . . . . . . . . 164

Bösartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166

Zytologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164

Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . 164

Morbus Paget . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

Infekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164

Malignes Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

Verhornungsanomalien . . . . . . . . . . . . . . . . . 164

Seltene Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

Dystrophien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164

Treffsicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

Endometriose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

Intraepidermale Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

1

Kapitel 

Einleitung Die Exfoliativzytologie der Vulva hat bei weitem nicht denselben Stellenwert wie die von Portio und Vagina. Eine gewisse Bedeutung kommt ihr bei der Verlaufskontrolle von präkanzerösen Läsionen und Karzinomen zu. Jede neu entdeckte makroskopisch suspekte Läsion sollte jedoch primär histologisch untersucht werden. Denn die tumornegativen zytologischen Befunde sind wenig aussagekräftig und die Sensitivität des zytologischen Vulvaabstrichs ist dementsprechend begrenzt. Zur Diagnose von Entzündungen und Dystrophien, die an der Vulva wie in anderen Hautregionen nicht selten vorkommen, trägt die Zytologie noch weniger bei.

9

Anatomische Vorbemerkung Die Vulva besteht aus den lateralen großen und den medialen kleinen Schamlippen. Letztere bilden die Schamspalte mit Scheidenvorhof (Vestibulum vulvae) und Scheideneingang (Introitus vaginae). Ventral der Scheidenöffnung befindet sich die Mündung der Urethra (Meatus urethrae) und darüber die Klitoris. Dorsal trennt das Perineum (Damm) den Introitus vaginae vom Anus. Die Nähe zur Analregion ist für die Entstehung aszendierender Genitalinfektionen von Bedeutung. In den Scheidenvorhof münden außer der Urethra die Bartholin-Drüsen, ferner die klinisch weniger bedeutsamen kleinen Vorhofdrüsen und die Ausführungsgänge der periurethralen Drüsen (Skene-Gänge).

Vulva

mit physiologischer Kochsalzlösung getränkten Kompresse zu genügend zellreichen und beurteilbaren Ausstrichen. Intra- oder subkutane Knoten werden mittels Feinnadelpunktion angegangen.

Nichtneoplastische Veränderungen Infekte An der Vulva treten grundsätzlich die gleichen Infekte auf wie im Portio-Vaginal-Bereich (s. S.118 f). Der HPVInfekt steht wie dort in enger ursächlicher Beziehung zu den neoplastischen Veränderungen. Die durch das Herpes-simplex-Virus verursachte Vulvitis kann sehr schmerzhaft sein. Der Befall des äußere Genitale durch das Zytomegalievirus wird gelegentlich im fortgeschrittenen Stadium der AIDS-Krankheit beobachtet [6]. Weiterhin ist mit spezifischen bakteriellen Infektionen wie Syphilis, Granuloma inguinale, Lymphogranuloma venereum und Tuberkulose zu rechnen. Gehen diese Infekte mit Ulzera einher, können Abstriche diagnostisch hilfreich sein. In der Regel sind die zytologischen Befunde im Vulvaabstrich jedoch uncharakteristisch und tragen wenig zur nosologischen Einordnung der Entzündung bei.

Verhornungsanomalien Synonym: Dyskeratosen

Histologie. Die großen Schamlippen werden wie die Haut von Epidermis, kleine Schamlippen und Vestibulum vulvae von mehrschichtigem, nicht verhornendem Plattenepithel bedeckt. Die Drüsengänge sind von Zylinderepithel ausgekleidet. Zytologie. Zellabstriche aus dem Bereich der großen Schamlippen enthalten ausschließlich kernlose Hornschuppen, Abstriche aus Vestibulum und Introitus nicht verhornte Plattenepithelien.

Zytologische Methoden Die meisten oberflächlichen Läsionen der Vulva sind von einer Schicht keratotischer oder parakeratotischer Zellen bedeckt, so dass es nicht einfach ist, an die tiefer gelegenen diagnostisch relevanten Zellen zu gelangen. Abstriche mit Wattetupfern sind daher unbrauchbar. Dagegen führt das Abschaben mit einem Holzspatel nach vorherigem Aufweichen der Läsion durch Auflegen einer

Verhornungsstörungen stellen im Bereich der Vulva wie in der Haut relativ unspezifische Reaktionen dar. Das Ursachenspektrum reicht von genetischen Störungen bis hin zu exogenen Reizzuständen. Die verschiedenen Typen der Verhornungsstörung siehe Kap. 23.

Dystrophien Unter die mit Dystrophie der Haut einhergehenden Veränderungen fallen ätiologisch wie morphologisch so unterschiedliche Erkrankungen wie Leukoplakie, Vulvitis, Lichen sclerosus et atrophicus, Craurosis vulvae, primäre Atrophie, sklerosierende Dermatose sowie die atrophische und hypertrophische Vulvitis. Sie werden im Anschluss an Gardner und Kaufman [9] nach ISSVD (International Society for the Study of Vulvar Diseases) [20] eingeteilt in: • hyperplastische Dystrophie, mit oder ohne Atypie, • atrophische Dystrophie (Lichen sclerosus), • gemischte Dystrophie (Lichen sclerosus mit Herden epithelialer Hyperplasie) mit oder ohne Atypie.

Intraepidermale Neoplasie

Klinik. Klinisch gehen alle diese Veränderungen mit zum Teil starkem chronischem Juckreiz einher. Die hyperplastischen Dystrophien treten meist in der Postmenopause in Erscheinung. Sie befallen alle Regionen der Vulva und dehnen sich nicht selten auf die angrenzende Haut der Schenkel aus. Stark ausgeprägte Hyperkeratosen sind weiß, nur gering ausgeprägte dunkelrot. Infolge des Juckreizes sind oft Kratzspuren zu sehen. Der Lichen sclerosus befällt ebenfalls meist ältere, selten auch junge Frauen und Kinder. Die Haut weist mehrere kleine, später große konfluierende weiße Bezirke auf. Histologie. Histologisch findet man bei hyperplastischer Dystrophie eine Akanthose und Hyperkeratose, verlängerte Reteleisten und gelegentlich eine Parakeratose. Im Korium trifft man auf ein Ödem, lymphoplasmazelluläre Infiltrate und hyperämische Kapillaren. Beim Lichen sclero­ sus ist das Epithel atrophisch und gleichzeitig hyper­ keratotisch. Die Hyperkeratose führt zusammen mit dem Verlust von Melanozyten zu der charakteristischen Weißfärbung der Haut. Die Reteleisten sind verkürzt. Im Korium bildet sich eine charakteristische breite Schicht kollagener Fasern, die gleichgerichtet zur Basalmembran verlaufen. Darunter findet man ein dichtes, ebenfalls bandförmiges lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat.

Zytologie. In beiden Fällen sind die Befunde uncharakteristisch und eine definitive Diagnose am Ausstrich nicht zu stellen. Zur genauen Einordnung ist daher die Biopsie indiziert.

Endometriose Die Endometriose ist im Bereich der Vulva selten. Sie imponiert als bläulich-livides Knötchen variabler Größe, das zeitgleich mit der Menstruation schmerzhaft an­ schwillt. Die Feinnadelpunktion ergibt eine eingedickte hämorrhagische Flüssigkeit. Zytologie. Zytologisch findet man Blutbestandteile und hämosiderinspeichernde Makrophagen sowie einzeln und in Verbänden liegende endometriumzellähnliche Epithelien und Stromabestandteile [15].

Intraepidermale Neoplasie ICD-O-C 51.9 M-8077/1

Grundsätzlich werden zwei Arten der VIN unterschieden: Die klassische VIN (Synonyme: „basaloide“ oder „common type“, selten auch als „warty type“ bezeichnet) und die differenzierte VIN (Synonym: „differentiated“ oder „simplex type“).

165

Die häufigste Form ist die klassische VIN, die vor allem bei jüngeren Frauen (mittleres Erkrankungsalter ca. 30–40 Jahre) vorkommt. Sie ist meist mit HPV vom Hochrisikotyp assoziiert. In 20–50% der Patientinnen tritt sie multifokal in Erscheinung. Die differenzierte VIN ist mit 2–5% aller VIN dagegen selten. Sie tritt meist bei älteren Patientinnen auf und ist nicht mit einer HPV-Infektion assoziiert. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren [13]. Klinik. Die Symptome sind uncharakteristisch. Etwa die Hälfte der Patientinnen klagt über Juckreiz. Die VIN tritt einzeln oder multipel auf. Meist stellt sie sich als weiße, graue oder rosa-rote fleckförmige oder papulöse Effloreszenz dar. In etwa einem Drittel der Fälle erscheint sie als brauner hyperpigmentierter Fleck. Umgekehrt verbirgt sich hinter der Hälfte der hyperpigmentierten Flecken der Vulva eine VIN. Einen ersten Hinweis gibt die Vitalfärbung. Die Bepinselung mit 1% Toluidinblau (CollinsTest) färbt das parakeratotische Epithel der VIN blau. Bei Erstfeststellung empfiehlt sich wegen der schwierigen zytologischen Beurteilung (s. unten) die Biopsie. Die zytologische Untersuchung ist indiziert wenn einer durch Narben und Bestrahlung vorbelasteten Hautregion weitere Biopsien erspart werden sollen. Histologie. Die im Vergleich zum Portio- und Vaginal­ epithel physiologischerweise viel ausgeprägtere Verhornungsneigung der Epidermis spiegelt sich auch im Erscheinungsbild der VIN wider. Definitionsgemäß ist die Basalmembran intakt. Die klassische VIN wird je nach Ausprägung der Atypien gemäß ISSVD in drei Dysplasie­ grade eingeteilt [17, 22, 23]: • VIN 1: Die zellulären Atypien sind gering. • VIN 2: Die Atypien sind ausgeprägter. Keratinisierte Zellen und suprabasale, darunter atypische Mitosen gehören zum Bild. • VIN 3 (ICD-O-M-8077/2): Die Zellatypien sind noch ausgeprägter. Kennzeichnend sind vermehrte Zelldichte, Dyskeratose und Einzelzellverhornung („Corps ronds“), mehrkernige Riesenzellen, Verschiebung der Kern-Plasma-Relation zugunsten der Kerne sowie supra­basale und atypische Mitosen. Die differenzierte VIN gilt immer als high-grade Läsion! Zytologie. Der ausgeprägten Verhornungsneigung der Epidermis entsprechend findet man bei allen VIN-Graden hauptsächlich dys- und parakeratotische Zellen mit unterschiedlich ausgeprägten, oft relativ diskreten Kern­ atypien. Von der Läsion spontan abgeschilferte Koilozyten findet man gelegentlich im Urin [1]. Bei der VIN 1 (Abb. 9.1) sind die Kerne gering vergrößert, die KernPlasma-Relation praktisch unverändert. Bei VIN 2 (Abb. 9.2) sind die Kernveränderungen im Vergleich zu VIN 3 wenig stärker ausgeprägt. Bei der VIN 3 (Abb. 9.3

166

Kapitel 9

Vulva

Abb. 9.1  VIN1. Minimale Form- und Größenabweichungen der Zellkerne, Zytoplasma ausgereift (PapF, 525×)

Abb. 9.3  VIN3. Deutliche Zunahme der Kernatypie bei noch immer weitgehend ausgereiftem Zytoplasma (PapF, 525×)

Abb. 9.2  VIN2. Im Vergleich zu VIN1 (s. Abb. 9.1) leichte Zunahme der Kernatypie (PapF, 525×)

Abb. 9.4  VIN 3. Die Atypien bei stärkerer Vergrößerung (PapF, 525×)

9

und 9.4) sind die Kerne noch größer, die Kern-PlasmaRelation ist deutlich zugunsten der Kerne verschoben. Da die Zellen im Abstrich aus der obersten Schicht des Epithels stammen, erscheinen die Veränderungen um einen Grad harmloser als im histologischen Schnitt. Daraus folgt für die Befundwiedergabe, dass man den Dysplasiegrad eine Stufe höher ansetzt als man dies bei gleichem Befund im Portioabstrich tun würde. Im Übrigen gelten die gleichen Prinzipien wie bei der Beurteilung des zer­ vikalen Abstrichs: Der zytologische Bericht sollte eine Textdiagnose und die Beurteilung des VIN-Grades nach ISSVD enthalten [20]. Zusatzmethoden. DNA-Zytophotometrie: Der Nachweis aneuploider DNA-Verteilungen ist für die VIN charakteristisch [3, 7, 8]. In der Praxis spielt die DNA-Analyse allerdings keine Rolle. In-situ-Hybridisierung zum Nachweis von HPV siehe S. 124.

Vulvazytologie intraepidermale Neoplasie Vulva

Gutartige Tumoren ICD-O-C 51.9 M-8000/0

An der Vulva kommen Hidradenome, Syringome und Talgdrüsenadenome vor (s. Kap. 23 „Haut“).

Bösartige Tumoren ICD-O-C 51.9 M-8000/3

Bösartige Tumoren der Vulva sind mit 4–5% aller malignen Tumoren des weiblichen Genitale selten. Zu 95% handelt es sich um Primärtumoren, 5% sind Metastasen. Häufigster Primärtumor ist das Plattenepithelkarzinom (85%), gefolgt von Melanom (5%), Sarkom (2%) und ­Basalzellkarzinom (1%).

Bösartige Tumoren

167

Plattenepithelkarzinom ICD-O-M-8070/3

Das Plattenepithelkarzinom der Vulva gilt als Tumor der älteren Frau. Das Durchschnittsalter liegt bei 60 Jahren, 15% der Frauen sind aber jünger als 40 Jahre. Prädisponierende Faktoren sind weitgehend dieselben wie bei CIN und VIN: chronische Entzündungen, venerische Erkrankungen sowie die HPV-Infektion. Klinik. Die Symptome sind unspezifisch. Je ein Drittel der Patientinnen entdeckt den Tumor durch Selbstpalpation oder berichtet über Pruritus. Vulvakarzinome sind meist im Bereich der großen Labien, seltener in kleinen Labien, Klitoris und Perineum lokalisiert und oft mit VIN II–III assoziiert [18]. Die Prognose hängt vom Stadium, Lymphknotenbefall und Alter der Patientin ab. Die Heilungsrate beträgt etwa 30–60%. Die wichtigste Untersuchung ist die Inspektion, ggf. mit Vergrößerung (Lupe, Kolposkop). Der Toluidin-blauTest (Collins-Test, s. oben) deckt parakeratotische Areale auf, ist aber für das Karzinom nicht spezifisch, weil er auch bei entzündlichen Veränderungen und Dystrophien positiv ausfällt. Er ist jedoch hilfreich bei der Beurteilung der Ausdehnung der Läsion und bei der Wahl der Entnahmestellen für Zytologie und Histologie. Histologie. Histologisch handelt es sich überwiegend um gut differenzierte verhornende, an der Oberfläche von einer unterschiedlich breiten Schicht dyskeratotischer Zellen bedeckte Plattenepithelkarzinome. Nach WHOKlassifikation werden verschiedene morphologische Varianten – verhornend, nicht verhornend, basaloid, kondylomatös, verrukös, keratoakanthomähnlich, Variante mit Tumorriesenzellen – beschrieben [22]. Zytologie. Die Schicht dyskeratotischer Zellen behindert den Zugang zu den tiefer gelegenen, für die zytologische Diagnose ausschlaggebenden unreifen atypischen Zellen. Deshalb gelingt der Nachweis von Tumorzellen im Abstrich nur in 60% der Karzinome. Typischerweise findet man hoch ausgereifte, mitunter bizarr geformte keratotische Plattenepithelien als einzigen Hinweis auf das Vorliegen eines Karzinoms (Abb. 9.5 und 9.6). Differentialdiagnose. Enthält der Abstrich ausschließlich atypische dyskeratotische Zellen, ist eine sichere Unterscheidung von entzündlich-reaktiven Veränderungen (Mykosen, Ekzemen, bakteriellen und viralen Infektionen) oder einer VIN nicht möglich. Die Diagnose eines nichtverhornenden Plattenepithelkarzinoms ist dagegen einfach.

Abb. 9.5  Hoch differenziertes verhornendes Plattenepithelkarzinom der Vulva. Gering atypische hoch ausgereifte Plattenepithelien (PapF, 100×)

Abb. 9.6  Hoch differenziertes Plattenepithelkarzinom der Vulva. Hoch ausgereifte bizarr geformte atypische Plattenepithelzelle (PapF, 840×)

Morbus Paget ICD-O-M-8542/3

Die intraepidermale Ausbreitung einer großzelligen Neoplasie mit apokrinen oder ekkrinen Eigenschaften wird als primärer vulvärer M. Paget bezeichnet. Bei 10–20% der Patientinnen ist gleichzeitig ein invasives Karzinom im Bereich von Bartholin-Drüse, Zervix, Rektum oder Urothel nachweisbar [5]. Oft breitet sich der Tumor gleichzeitig auch im zervikalen und perianalen Epithel aus [12]. Die Veränderung macht 2% aller Tumoren der Vulva aus. Betroffen sind ältere Frauen in der Postmenopause. In 14% der Fälle besteht eine Assoziation mit einem Mammakarzinom [2]. Klinik. Die Hälfte der Patientinnen leidet an Juckreiz. Makroskopisch erscheint das tumorbefallene Areal meist als unscharf begrenzter, weißer, inhomogen geröteter bis violetter, zuweilen ekzemartiger Bezirk.

168

Kapitel 9

Histologie. Histologisch ist das befallene Areal meist größer als mit bloßem Auge erkennbar, so dass die Exzision oft nicht im Gesunden erfolgt. Der Tumor bildet wie beim M. Paget der Mamille (s. S. 193) von kleinen basaloiden Zellen umgebene Nester aus großen vakuolisierten Zellen („Paget-Zellen“). Zytologie. Die Tumorzellen liegen einzeln verstreut und besitzen große, hyperchromatische und grob strukturierte Kerne mit prominenten Nukleolen. Ihr Zytoplasma ist meist breit. Pseudokannibalismus und Tumorriesenzellen kommen vor. Das Zytoplasma enthält neutrale und saure Mukopolysaccharide. Diese sind diastaseresistent PAS-positiv sowie Mucicarmin-, Aldehydfuchsin- und Alcianblau-positiv.

9

Differentialdiagnose. Die Malignitätsdiagnose bereitet zytologisch in der Regel keine Schwierigkeiten. Dagegen sind Aussagen über den Primärtumor ohne Kenntnis des klinischen Hintergrundes nicht möglich.

Malignes Melanom ICD-O-M 8720/3

Von allen malignen Melanomen der Frau kommen 3–7% an der Vulva vor, die aber nur von 1–2% der gesamten Hautfläche bedeckt wird. Die Vulva gehört deshalb zu den Prädilektionsstellen der Melanome. Im Unterschied zu den übrigen Hautmelanomen sind Frauen vorgerückten Alters betroffen. Auch die Prognose ist noch ungünstiger als bei malignen Melanomen anderer Lokalisation. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt unter 50%. Die Kom­ bination von Ulzeration, Größe und amelanotischem Aspekt ist prognostisch besonders ungünstig [19]. Häufigstes Symptom ist Pruritus vulvae. Ein Drittel der Frauen entdeckt den Tumor selbst. Eine zytologische Untersuchung ist in der Regel nicht indiziert. Zytologie. Die zytologischen Kriterien entsprechen denen von Melanomen anderer Körperregionen (s. S. 474).

Seltene Tumoren Sarkome der Vulva (ICD-O-M 8800/3) sind extrem selten. Beschrieben wurden Einzelfälle von myogenem [11, 14], myeloidem [4] und epithelioidem Sarkom [10]. Ähnliches gilt für maligne Mischtumoren [21]. Weitere seltene maligne Tumoren der Vulva sind das Basalzellkarzinom (ICD-O-8090/3), von den ortständigen Drüsen ausgehende Tumoren und Metastasen. Es handelt sich im Wesentlichen um Tumoren, die auch in der übrigen Haut vorkommen (s. Kapitel 23).

Vulva

Treffsicherheit Das Zahlenmaterial ist spärlich. In den Untersuchungen von Nauth [16] beträgt der Anteil richtig-negativer Befunde 63% und falsch-positiver 37%. Von den Präkanzerosen waren richtig-positiv 100%, von den Karzinomen richtig-positiv 95%, falsch-negativ nur 5%. Eine ausreichende Treffsicherheit wird offenbar nur über eine erhöhte Zahl falsch-positiver Befunde erreicht.

Literatur 1.

Altamirano E, Drut R (2008) Koilocytes in urinary cytology in a patient with kidney transplant. Diagn Cytopathol 36: 338–340 2. Body G, Granger M, Fetissoff F et al. (1982) Association d’une maladie de Paget vulvaire et mammaire. A propos d’un cas. Revue de la litterature. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 11: 815–821 3. Crum CP, Braun LA, Shah KV et al. (1982) Vulvar intraepithelial neoplasia: correlation of nuclear DNA content and the presence of a human papilloma virus (HPV) structural antigen. Cancer 49: 468–471 4. Ersahin C, Omeroglu G, Potkul RK et al. (2007) Myeloid sarcoma of the vulva as the presenting symptom in a patient with acute myeloid leukemia. Gynecol Oncol 106: 259–261 5. Fanning J, Lambert HC, Hale TM et al. (1999) Paget‘s disease of the vulva: prevalence of associated vulvar adenocarcinoma, invasive Paget’s disease, and recurrence after surgical excision. Am J Obstet Gynecol 180: 24–27 6. Friedmann W, Schafer A, Kretschmer R (1990) CMV-Infektion von Vulva und Vagina. Geburtshilfe Frauenheilkd 50: 729–730 7. Friedrich EG, Jr., Wilkinson EJ, Fu YS (1980) Carcinoma in situ of the vulva: a continuing challenge. Am J Obstet Gynecol 136: 830–843 8. Fu YS, Reagan JW, Townsend DE et al. (1981) Nuclear DNA study of vulvar intraepithelial and invasive squamous neoplasms. Obstet Gynecol 57: 643–652 9. Gardner HL und Kaufmann RH (1981) Benign diseases of the vulva and vagina. G.K. Hall Medical Publishers, Boston, S. 195–216 10. Gonzalez-Peramato P, Jimenez-Heffernan JA, Cuevas J (2001) Fine-needle aspiration cytology of „proximal-type“ epithelioid sarcoma. Diagn Cytopathol 25: 122–125 11. Grove A, Backman Nohr S (1992) Superficial perineal leiomyosarcoma in an adolescent female and a review of the literature including vulvar leiomyosarcomas. Apmis 100: 1081–1088 12. Gu M, Ghafari S, Lin F (2005) Pap smears of patients with extramammary Paget’s disease of the vulva. Diagn Cytopathol 32: 353–357

Literatur

13. Horn LC, Schierle K, Klostermann K et al. (2009) Pathologisch-anatomische Aufarbeitung und Befundung von Präparaten bei Präkanzerosen und Karzinomen der Vulva. Pathologe 30: 56–64 14. Imachi M, Tsukamoto N, Kamura T et al. (1991) Alveolar rhabdomyosarcoma of the vulva. Report of two cases. Acta Cytol 35: 345–349 15. Mahmud N, Kusuda N, Ichinose S et al. (1992) Needle aspiration biopsy of vulvar endometriosis. A case report. Acta Cytol 36: 514–516 16. Nauth H (1982) Frühdiagnostik des Vulvakarzinoms. Diagnostik 15: 1220–1223. 17. Prat J (1991) Pathology of vulvar intraepithelial lesions and early invasive carcinoma. Hum Pathol 22: 877–883 18. Preti M, Ronco G, Ghiringhello B et al. (2000) Recurrent squamous cell carcinoma of the vulva: clinicopathologic determinants identifying low risk patients. Cancer 88: 1869–1876

169

19. Ragnarsson-Olding BK, Nilsson BR, Kanter-Lewensohn LR et al. (1999) Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year study of 219 Swedish females: predictors of survival. Cancer 86: 1285–1293 20. Ridley CM, Frankman O, Jones IS et al. (1989) New nomenclature for vulvar disease: International Society for the Study of Vulvar Disease. Hum Pathol 20: 495–496 21. Tabata T, Koduka Y, Yanoh K et al. (2009) Fine needle aspiration cytology of malignant mixed tumour of the vulva. Cytopathology 20: 199–201 22. Tavassoli F, Devilee P (2003) Pathology and genetics of tumours of the breast and the female genital tract. International Agency for Research on Cancer, Lyon. WHO/IARC classification of tumours.

Kapitel 10

Brustdrüse

10

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

Nichtentzündliche, nichtneoplastische ­Veränderungen 179

Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

Akzessorisches Mammagewebe . . . . . . . . . . . . . 179

Zytologie der ruhenden Brustdrüse . . . . . . . . . . . . 173

Hamartom der Mamma . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

Funktionelle Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . 173

Galaktorrhö . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 174

Sekretstau/Mikroverkalkung . . . . . . . . . . . . . . 180

Mammographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

Fibrozystische Veränderung . . . . . . . . . . . . . . . 180

Sonographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

Gynäkomastie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

Thermographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Kollagene Sphärulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

Kernspintomographie (MR-Mammographie) . . . . . 175

Amyloidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

Galaktographie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Therapiefolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182

Morphologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Benigne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Feinnadelaspiration (FNA) . . . . . . . . . . . . . . . 175

Milchgangspapillom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183

Untersuchung von Mamillensekret . . . . . . . . . . . 177

Adenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

Duktale Lavage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

Fibrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

Intraoperative Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

Fibroadenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

Befundwiedergabe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

Phylloider Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185

Stanzbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

Lipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

Entzündliche Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 178

Granularzelltumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

Puerperale Mastitis/puerperaler Abszess . . . . . . . 178

Nichtinvasive neoplastische Veränderungen . . . . . . . 187

Komedomastitis (Plasmazellmastitis) . . . . . . . . . 178

Duktales Carcinoma in situ . . . . . . . . . . . . . . . 187

Fettgewebsnekrose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

Lobuläre Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187

Entzündlicher Pseudotumor . . . . . . . . . . . . . . 179

Invasive Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

Andere Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179

Invasives duktales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 189

172

10

Kapitel 10

Brustdrüse

Invasives lobuläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 189

Adenoid-zystisches Karzinom . . . . . . . . . . . . . 195

Medulläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

Karzinome mit mesenchymaler Metaplasie . . . . . . 195

Muzinöses Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Brustkrebs beim Mann . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

Tubuläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191

Zusatzuntersuchungen beim Mammakarzinom . . . . . 196

Sekretorisches Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 192

Bestimmung der Steroidhormonrezeptoren . . . . . . 196

Karzinom mit Siegelringzellen . . . . . . . . . . . . . 192

Bildanalytische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . 196

Klarzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192

DNA-Messungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 196

Morbus Paget der Mamille . . . . . . . . . . . . . . . 193

Analyse der Zellproliferation . . . . . . . . . . . . . . 196

Inflammatorisches Mammakarzinom . . . . . . . . . 193

Molekularbiologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

Apokrines Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197

Mikropapilläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . 194

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

Intraduktales papilläres Karzinom . . . . . . . . . . . 195

Treffsicherheit der FNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

Intrazystisches Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 195

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199

Einleitung Ähnlich wie auf anderen Gebieten der Zytologie hat sich während der letzten anderthalb Jahrzehnte die Diagnostik der Brustdrüsenerkrankungen gewandelt. Noch ­ vor wenigen Jahren war die Mamma das am häufigsten mittels FNA untersuchte Organ. Heute werden vor allem Mamillensekrete und Zystenpunktate, auch Frisch­ gewebsabstriche von Sentinellymphknoten [21] und resezierten Mammakarzinomen zytologisch untersucht, während vielerorts die Stanzbiopsie die FNA verdrängt hat. Die Gründe dieser Entwicklung sind vielfältig. ­ Ein wichtiger Grund ist der Mangel an erfahrenen ­Zytopathologen. Es ist anzunehmen, dass durch den Rückgang der FNA der Mamma auch an etablierten zytologischen Zentren wichtige Erfahrung verlorengeht und das, obwohl keineswegs feststeht, dass dieser Trend tatsächlich anhält. Denn es ist damit zu rechnen, dass die Indikationen zu molekularbiologischen Untersuchungen z. B. auf Her2-Überexpression, die am zuverlässigsten an ­ zytologischen Präparaten gelingen, in den nächsten ­Jahren zunehmen. Außerdem wird die FNA ihre Bedeutung in der Metastasendiagnostik behalten. Daher er-

scheint es uns nach wie vor notwendig, sich ausführlich mit den Möglichkeiten der Mammazytologie zu beschäftigen.

Anatomie und Histologie Die in Fettgewebe eingebettete Brustdrüse gliedert sich in 15 bis 20 Segmente (Abb. 10.1). Die segmentale Gliederung ist durch die reich verzweigten Milchgänge vorgegeben, die gemeinsam in der Mamille enden. Die peripheren Endstücke der Milchgänge nehmen das in den Azini eines Drüsenläppchens (Lobulus) gebildete Sekret auf. Die Azini stellen die kleinste morphologische Einheit der Brustdrüse dar. Die Auskleidung der Milchgänge besteht aus zwei Zelltypen: Das Drüsenepithel ist basalmembranwärts von einem Saum aus kontraktilen Myoepithelien umgeben. Azini und terminale Endstücke werden von kubischem, die größeren Milchgänge von hoch prismatischem Drüsenepithel ausgekleidet. In Mamillennähe geht das Milchgangsepithel in mehrschichtiges Platten­ epithel über.

Funktionelle Veränderungen

173

Abb. 10.2  Duktale Epithelien der Mamma (FNA, PapF, 525×)

•

Abb. 10.1a–c  Anatomie  der  Brustdrüse. a Milchgänge mit Drüsensegmenten, b Milchgang mit Läppchen, c histologischer Bau des Epithels von Milchgängen und Azini

Zytologie der ruhenden Brustdrüse In Feinnadelaspiraten der Brustdrüse kommen duktale und lobuläre Epithelien, Myoepithelien, Schaumzellen und Fettgewebszellen vor. • Duktale Epithelien sind gleichförmig und kubisch. Ihre Kerne sind rund, nur wenig größer als Lymphozyten. Das Chromatin ist fein gekörnt und regelmäßig verteilt. Das schmale Zytoplasma ist homogen zyanophil. Duktale Epithelien bilden meist flache, regelmäßige Verbände. Diese weisen manchmal lumenähnliche Aussparungen auf, die den Abgängen abgerissener duktaler Seitenäste entsprechen (Abb. 10.2). • Azinuszellen kommen in der FNP zwar auch einzeln, meist aber in azinären Verbänden vor. Die vollständig

•

• •

aspirierten Azini sind schon bei schwacher Vergrößerung zu erkennen. Nicht selten bilden sie traubenförmige Verbände. Manchmal sind noch Ansätze der terminalen Milchgänge als kleine Ausläufer vorhanden. Zytologische Details sind in den dreidimensionalen Verbänden wegen Überlagerungen oft schwer zu beurteilen. Azinuszellen sind kleiner als duktale Epithelien. Einzeln liegend erscheinen sie abgerundet. Der Kern liegt zentral und ist von dem der Gangepithelien nicht zu unterscheiden. Das Zytoplasma ist außerhalb der Laktation schmal, hell und allenfalls fein vakuolisiert oder granuliert. Intakte Myoepithelien kommen in Punktaten aus normalem Mammagewebe selten vor. Sie liegen zwischen den Drüsenepithelien verstreut. In der Regel sind nur ihre bipolaren spindeligen oder an beiden Enden abgerundeten Kerne zu sehen (s. Abb. 10.8). Nackte Epithelien von degenerativ veränderten duktalen Epithelien sind etwas größer, können aber ähnlich geformt sein. Hormonal stimulierte Myoepithelien besitzen einen vakuolären Zytoplasmaleib, der ihnen ein siegelringzellähnliches Aussehen verleiht. Immunzytochemisch sind Myoepithelien SMA-, Desmin-, S100- und Calponin-positiv [92]. Drüsen- und myoepitheliale Zellen entwickeln sich aus einer gemeinsamen, Zytokeratin 5 exprimierenden Stammzelle, die allerdings in der zytologischen Diagnostik keine Rolle spielt. Makrophagen kommen in Form von Schaumzellen vor. Fettgewebszellen werden meist als Gewebepartikel aspiriert.

Funktionelle Veränderungen Menstruationszyklus: Das Drüsenepithel der Mamma unterliegt zyklusabhängigen Veränderungen. Insbesondere fällt in der zweiten Zyklushälfte eine Ballonierung und

174

10

Kapitel 10

Vakuolisierung der Myoepithelien infolge vermehrter Glykogeneinlagerung auf. In der postovulatorischen Phase finden sich Zeichen der Proliferation wie Kernvergrößerung, grob granuläres Chromatin, Hyperchromasie, vergrößerte Nukleolen, die im Feinnadelaspirat zu Verwechslungen mit Karzinomen führen können. Die FNA der Mamma sollte deshalb bei prämenopausalen Frauen möglichst in der präovulatorischen Phase durchgeführt werden. Schwangerschaft: Mit Beginn der Schwangerschaft proliferiert das Mammaepithel unter dem Einfluss von Östrogen und Progesteron. Die Milchgänge wachsen in das Fettgewebe vor, neue terminale Milchgänge und Azini werden gebildet. Die Milchgänge werden von einem zweireihigen Epithel ausgekleidet. Die Zellen der basalen Schicht enthalten große, helle, runde bis ovale Kerne mit granulärem Chromatin und vergrößerte Nukleolen. Über einer basalen kubischen Zellschicht liegt lumenseitig eine zweite Schicht von sezernierenden kubischen bis zylindrischen Zellen. Die sekretorischen Zellen sezernieren ab der 4. Schwangerschaftswoche bis etwas zwei Tage nach der Geburt das Kolostrum. Dies enthält Proteine, Milchfett und abgeschilferte Epithelien, Kolostrumkörperchen, Histiozyten, Schaumzellen, Lymphozyten und Plasmazellen. Laktation: Während der Stillzeit wird das Drüsengewebe der Brust unter starkem Einfluss von Prolaktin zur Milchsekretion angeregt. Die Azinuszellen enthalten apikale Fettvakuolen, die durch apokrine Sekretion abgegeben werden. Die Kerne sind groß, vesikulär, hell und enthalten prominente Nukleolen. Das duktale Epithel ist ähnlich wie in der Gravidität aufgebaut. Die Sekretion ist jetzt apokrin und nicht mehr holokrin wie am Ende der Schwangerschaft. Dadurch wird der Zellumsatz bei gleichbleibend reger metabolischer Aktivität geringer. Die FNA der Brust ist während der Laktation nur bei Verdacht auf eine Mastitis angebracht.

Klinische Untersuchungsmethoden Mammographie Ziel der im Rahmen der Krebsfrüherkennung durchgeführten Mammographie ist es, nicht tastbare Tumoren zu erkennen. Die früher befürchtete Strahlenexposition durch die Mammographie führt nach heutiger Auffassung nicht zu einem erhöhten Krebsrisiko [37]. Karzinomverdächtig sind atypische Verschattungen, neu aufgetretene, unspezifische Verschattungen, besonders wenn sie neu auftreten, sowie gruppierte Mikrokalkablagerungen. Die Treffsicherheit der Mammographie hängt von der Tumorgröße und vom histologischen Aufbau des Tumorgewebes ab (Tabelle 10.1). Bindegewebsreiche Karzinome sind mammographisch besonders gut zu er-

Brustdrüse Tabelle 10.1  Treffsicherheit klinischer Untersuchungsmethoden. (Nach [14]) Methode

Treffsicherheit [%]

Mammographie

60

Palpation

70

Zytologie

80

Palpation + Mammographie

75

Palpation + Zytologie

85

Tripeldiagnostik (Palpation + Mammographie + Zytologie)

95

kennen, während die FNP-Zytologie in diesen Fällen oft nicht zur Diagnose führt, weil zu wenig Zellen aspiriert werden [19].

Sonographie Die Ultraschalluntersuchung ist eine wertvolle ergänzende Untersuchungsmethode der Brust. Meist ist sie bei alleiniger Anwendung nicht in der Lage, einen Tumor sicher nachzuweisen. Sie dient als „Lesehilfe“ der Mammographie, indem es die mammographisch nachweisbaren Veränderungen verstärkt darstellt und eine gezielte Punktion verdächtiger Knoten, insbesondere auch nichtpalpabler Verdichtungen ermöglicht. Die Ultraschalluntersuchung ist besonders sinnvoll bei der Abklärung von • juvenilen, mammographisch wenig transparenten Brüsten, • fibrozystischen, mammographisch intransparenten Brüsten älterer Frauen und • unklaren palpatorischen und/oder mammographischen Befunden. Sonographische Kriterien. In der gesunden Brust stellen sich Bindegewebsstränge und Blutgefäße als echodichte Stränge dar. Das gut schallleitende Fett- und Drüsengewe­ be ist dagegen echoarm. Kutis, Subkutis und retromammäres Fettgewebe sind gut voneinander zu unterscheiden. Zysten stellen sich als echofreie Räume mit dorsal verstärkter Schalleitung dar. Sie sind im Ultraschallbild zuverlässig zu diagnostizieren (Tabelle 10.2). Fibroade­ nome erscheinen als glatt begrenzte Herde mit homogener, echoarmer Binnenstruktur. Wichtigstes Indiz ist die ventrale und dorsale echodichte Zone, die als Kompressionseffekt des Fibroadenoms auf das angrenzende Gewebe entsteht und beim Karzinom fehlt. Karzinome zeigen infolge ihres unterschiedlichen feingeweblichen Aufbaus ein uneinheitliches Bild. Als wichtigste Kriterien gelten unscharfe Begrenzung, unregelmäßige Ausläufer,

Morphologische Methoden

175

Tabelle 10.2  Wichtigste Diagnosekriterien der Mammasonographie Läsion

Rand

Binnenstruktur

Dorsales Echo

Zyste

Glatt

Fehlt

Verstärkt

Fibroadenom

Glatt

Homogen, echoarm

Ventrale und dorsale echodichte Randzone

Karzinom

Unscharf

Unregelmäßige Ausläufer

Dorsaler Schallschatten, fehlende echodichte Randzone

dorsale Schallschatten und fehlende echodichte Randzone. Die Sensitivität der Ultraschalluntersuchung ist bei benignen und malignen Veränderungen etwa gleich gut [82].

die Beurteilung von Innenkontur, Dilatationen und Abbrüchen der Milchgänge.

Morphologische Methoden Thermographie Karzinome strahlen infolge ihrer verstärkten Durchblutung mehr Wärme ab als nichtneoplastisches Gewebe. Temperaturdifferenzen zwischen beiden Brüsten und im Vergleich zur Norm können zur Entdeckung von Karzinomen verwendet werden. Die ursprünglich in die Thermographie gesetzten Erwartungen haben sich allerdings nicht erfüllt. Heute spielt sie in der Mammadiagnostik keine Rolle.

Kernspintomographie (MR-Mammographie) Die kernspintomographische Untersuchung der Brustdrüse ist eine Ergänzung zu den üblichen Untersuchungsverfahren wie Mammographie und Ultraschall. Dabei wird die Brust in einem starken Magnetfeld untersucht. Durch den hohen Gewebekontrast in der MRT und die Darstellung und Messung der Gewebedurchblutung durch intravenöse Gabe eines Kontrastmittels ist es in vielen Fällen möglich, Veränderungen überhaupt erst zu erkennen oder noch genauer zu charakterisieren. Indikationen für eine Kernspintomographie sind insbesondere: • Differenzierung einer Narbe von einem Rezidiv nach brusterhaltender Therapie eines Karzinoms, • bei einer Lymphknotenmetastase, um in der Brust einen möglichen Ursprungstumor zu suchen (sog. „cancer of unknown primary“ = CUP-Syndrom), • bei lobulären Karzinomen zur Bestimmung der Tumorausdehnung,

Galaktographie Die Sondierung und Füllung eines Milchgangs mit Kontrastmittel und anschließender Röntgenaufnahme erlaubt

Feinnadelaspiration (FNA) Palpation und Mammographie allein erlauben zwar keine sichere Tumordiagnose, sind aber für die Erkennung tumorverdächtiger Läsionen ausschlaggebend. Zur definitiven Diagnose ist zusätzlich eine morphologische ­Abklärung mittels FNA (s. Übersicht S. 176) oder Stanzbiopsie erforderlich. Dieses als Tripeldiagnostik bezeichnete ­Vorgehen ist eine zumutbare, zuverlässige und relativ kostengünstige Maßnahme zur Früherkennung des Mammakarzinoms. Sie führt in nahezu 100% der Fälle zur Diagnose. Karzinome lassen sich mittels FNA oder Stanzbiopsie 80% eindeutig diagnostizieren. Doch reicht bei tumorverdächtigem palpatorischem und mammographischem Befund ein tumornegativer Befund nicht aus, ein Karzinom auszuschließen. Bei inkongruenten Befunden müssen daher weitere Untersuchungen bis hin zur Probeexzision angeschlossen werden, um die Diagnose zu erzwingen. Eine primäre chirurgische Therapie eines zytologisch karzinomverdächtigen Knotens sollte nur durchgeführt werden, wenn auch die beiden anderen Methoden für ein Karzinom sprechen. Die Kombination der drei Methoden, die ihre Nachteile gegenseitig ausgleichen, hat einen entscheidenden Fortschritt in der Diagnose des Mammakarzinoms gebracht. Die morphologische Abklärung mittels chirurgischer Probeexzision der Mamma ist gemäß amerikanischen und europäischen Leitlinien im Rahmen der Krebsfrüherkennung nicht anzuwenden. Obwohl die FNA als die einfachste und billigste Methode in der Diagnose palpabler Mammatumoren gilt, die rasch zum Ergebnis führt und daher weltweit breite Anwendung findet [1, 4, 103, 129], wird sie gemäß S3Leitlinien (http://www.dgvs.de/1508.php) nicht empfohlen. Als Hauptgrund wird die fehlende Korrelationsmöglichkeit mit der Bildgebung („Blockröntgen“) angeführt. Ein weiterer Grund dürfte der Mangel an kompetenten Zytopathologen und an in der Sonographie ausgebildeten Radiologen sein.

176

10

Kapitel 10

Indikationen zur Mammazytologie ­ (nach [84]) I. Vor Operationen • Bestätigung eines klinisch vermuteten ­Karzinoms – im Falle der Operabilität zur Vermeidung einer zusätzlichen diagnostischen Biopsie – in inoperablen Fällen als Voraussetzung für die Einleitung einer medikamentösen oder radioonkologischen Behandlung • Abklärung einer klinisch unklaren Veränderung – Unterscheidung zwischen einer diffusen Entzündung und einem malignen Tumor – Operationsplanung bei unklaren, zu biopsierenden Veränderungen, um zu klären, ob der Eingriff dringend oder verschiebbar, mit oder ohne Schnellschnittuntersuchung durchgeführt werden soll • Erhärtung des klinischen Eindrucks der Gutartigkeit bei – weniger verdächtigen Befunden mit Bestätigung der Absicht, auf eine Biopsie zu verzichten – Entleerung einer Zyste II. Nach Operationen • Abklärung knotenförmiger Läsionen im ehemaligen Operationsgebiet (während und nach der Wundheilung) – Rezidive und kutane Metastasen – Umschriebene entzündliche Veränderungen – Fremdkörperreaktionen – Narbenknötchen – Entleerung eines Seroms – Axilläre Lymphknotenmetastasen – Reaktive Lymphknotenveränderungen der Axilla Die wichtigsten die Treffsicherheit negativ beeinflussen­ den Faktoren sind mangelhafte Aspirationstechnik sowie kleine, nichtpalpable und nur mammographisch nachweisbare Tumoren. Ob solche Läsionen punktiert werden sollen, ist allerdings umstritten. Dazu wurden spezielle stereotaktische Methoden entwickelt [52, 76, 124, 136], die aber die offene Biopsie nicht ersetzen. Zudem sind Schwierigkeiten bei der Beurteilung von FNA der Mamma nicht zu leugnen: Die Atypie der Zellen vieler Mammakarzinome ist wenig augenfällig und viel weniger ausgeprägt als beispielsweise die zellulären Atypien von Zervixkarzinomen. Die Unterscheidung zwischen neoplastischen und nichtneoplastischen Mammaveränderungen ist daher meist schwierig und bedarf langer Erfahrung und gründlicher Einarbeitung in die Mammazytologie. Invasive Karzinome und Carcinomata in situ sind zytolo-

Brustdrüse

gisch schwierig zu differenzieren. Zusätzlich stößt die FNA bei manchen Radiologen und Klinikern auf geringe Akzeptanz. Dies sind die wichtigsten Gründe, weshalb heute vielerorts die Stanzbiopsie der FNA vorgezogen wird [71]. Zusätzlich spielen politische, finanzielle, aber auch zuweilen nicht ganz stichhaltige fachliche Gründe eine Rolle. So bevorzugen manche Pathologen die immunzytochemische Bestimmung der Hormonrezeptoren und den Nachweis einer Her-2-Überexpression (s. unten) an formalinfixierten Stanzbiopsien, obwohl die Rezeptoren mittels Immunzytochemie ebenso gut und Her-2 mittels FISH besser und einfacher an zytologischen Präparaten bestimmt werden können (s. S. 630) [83, 91, 113]. Grundsätzlich sind aber FNA und Stanzbiopsie hinsichtlich Sensitivität und Spezifität gleichwertig. Qualitätssicherung. Obwohl der Anteil falsch-negativer zytologischer Befunde weniger als 5% beträgt, sofern die Punktion von einem erfahrenen Untersucher durchgeführt wurde, beschäftigen sich zahlreiche Arbeiten mit der Frage nach den Ursachen unzureichender Präparate und wie falsch-negative Befunde vermieden werden können (Literatur s. [2, 63]). Die Ursachen zellarmer Aspirate sind in erster Linie technische Punktionsfehler und erst in zweiter Linie andere Faktoren wie Trefferfehler, Punktion einer nichtpalpablen Veränderung und hochgradige Fibrose des Mammagewebes. Daher wurde vorgeschlagen, die Anzahl von duktalen Zellen pro Aspirat zu bestimmen. Der Aufwand hierfür ist jedoch relativ groß. Dagegen erscheinen die folgenden Vorschläge von Stanley et al. plausibel [125]: Ein Aspirat ist qualitativ ausreichend, wenn • es zur Lösung eines diagnostischen Problems beiträgt, • die Beurteilung des punktierenden Untersuchers mit den klinischen Befunden übereinstimmt, • die Punktion lege artis erfolgte, • die Beurteilung des Zytopathologen vor dem Hintergrund der klinischen Befunde plausibel erscheint. Im zytologischen Bericht (Befundkategorien s. folgende Übersicht und Tabelle 10.3) genügt dann ein semiquantitativer Hinweis auf die Zellularität der Probe (gering, mittel, hoch). Zur Beurteilung eines Zystenpunktats gehört zusätzlich die Beschreibung des makroskopischen Befundes. Bedeutung der zytologischen Befunde. Grundsätzlich gibt es folgende Möglichkeiten [2]: • Ergibt der zytologische Befund einen Tumor, erfolgt die weitere Therapie ohne weitere histologische Untersuchung. • Bei „suspektem Befund“ erfolgt ohne Rücksicht auf den klinischen Befund eine histologische Abklärung. • Steht ein unverdächtiger zytologischer Befund im Widerspruch zu den radiologischen und palpatorischen Be­ funden, erfolgt ebenfalls eine histologische Abklärung.

Befundwiedergabe

• Sind zytologischer und radiologischer Befund trotz palpatorischem Nachweis eines Knotens tumornegativ, werden klinische Kontrollen in 3- bis 6-monatigem Abstand empfohlen. Der Anteil „suspekter“ Befunde liegt nach Literatur zwischen 2 und 19% [63], sollte aber unseres Erachtens bei Punktion palpabler Veränderungen möglichst 5% nicht überschreiten. Für die morphologische Absicherung mittels FNA von Veränderungen, die palpatorisch und radiologisch gutartig erscheinen, gibt es dennoch bedenkenswerte Gründe: Die FNA ist billiger und patientenschonend [126, 136].

Untersuchung von Mamillensekret Indikation zur Untersuchung von Mamillensekret ist jede Sekretabsonderung außerhalb der Laktation. Bilaterale Sekretion deutet meist auf funktionelle Störungen im Regelkreis der Laktation oder auf organische Veränderungen der Hypophyse hin, während die unilaterale Sekretion für einen lokalen Prozess der Brust spricht. Hämorrhagisches Mamillensekret (sog. „blutende Mamille“) ist stets tumorverdächtig [102]. Das Sekret wird von der Mamille direkt auf den Objektträger gebracht und mit einem zweiten Objektträger ausgestrichen. Wenn keine spontane Sekretion besteht, aber die Anamnese auf Mamillensekretion oder andere klinische Befunde auf Veränderungen in den Milchgängen hinweisen, kann die Sekretion durch Gabe von Prolaktin ausgelöst werden (Provokationsgalaktorrhö). Der Austritt des Sekrets lässt sich durch vorsichtiges Massieren in Richtung der Mamille beschleunigen. Das Sekret enthält bei Provokationsgalaktorrhö im Gegensatz zur spontanen Galaktorrhö neben feinvakuolisierten histiozytären Schaumzellen gröber vakuolisierte epitheliale Zellen.

Duktale Lavage Ausgehend von der Hypothese, dass sämtliche Mammakarzinome ein Vorläuferstadium durchlaufen und sich aus einem duktalen Carcinoma in situ heraus entwickeln [17], wurde insbesondere für erblich belastete Frauen ohne manifesten Karzinomverdacht die Auswaschung der Milchgänge vorgeschlagen [49]. Bei manifesten Karzinomen ist die duktale Lavage der FNA unterlegen [20]. Technik. Nach Einlage eines Mikrokatheters werden 15– 20 ml physiologische Kochsalzlösung in die von der Mamille her zugänglichen 8–10 Milchgänge instilliert. Der Auswaschungsvorgang beginnt danach mit einer kräftigen 5- bis 10-minütigen Massage der Brust, um die instil-

177

lierte Flüssigkeit Richtung Mamillenorificium auszupressen. Der Erfolg der Lavage hängt wesentlich von der Effizienz der Massage ab [39]. Mag die Methode im Einzelfall indiziert und er­folgreich sein, so stehen ihrer regelmäßigen Anwendung als Screening-Methode in der Krebsfrüherkennung ­eine Reihe von Argumenten entgegen (Literatur bei [10]), so dass sich die Methodik auch nicht durchsetzen ­konnte.

Intraoperative Zytologie Ergänzend zum intraoperativen Gewebsschnellschnitt werden Ausstriche mittels Abdruck, besser durch Abkratzen der frischen Tumorschnittfläche mit dem Skalpell oder durch Zerquetschen eines kleinen Tumorpartikels hergestellt. Vor allem bei der intraoperativen Un­ter­su­ chung des Sentinellymphknotens bei Resektion von Mammakarzinomen werden zusätzlich zum Gefrierschnitt der­ artige Präparate zur zytologischen plus immunzytochemischen Untersuchung mittels epithelialem Marker empfohlen, um schneller entscheiden zu können, ob eine axilläre Lymphknotendissektion notwendig ist [48, 93, 94]. Dasselbe wird zur Beurteilung der Schnittränder des Lumpektomiepräparats empfohlen [11].

Befundwiedergabe Die zytologische Diagnose sollte in Anlehnung an die histopathologische Nomenklatur formuliert werden (Beispiele s. nachfolgende Übersicht). Außerdem werden von europäischen wie von amerikanischen GesellZytologische Diagnosen in ­der Mamma­zytologie nach Bell [14] • Technisch unbrauchbar • Unauffälliger Befund • Zyste • Mastopathie • Fibroadenom • Befund mit Lipom vereinbar • Entzündung • Zellatypien ohne Karzinomverdacht • Zellatypien mit Karzinomverdacht, Karzinom nicht beweisbar • Karzinom (mit Angabe des vermuteten Karzinomtyps) • Sonstiges* *Fremdkörperreaktion, Lymphom, seltene Tumoren etc.

178

Kapitel 10 Tabelle 10.3  Diagnosekategorien gemäß europäischen [103] und amerikanischen [30] Leitlinien. (Nach [71])

10

Europäische Leitlinien

NIH-Empfehlung

C1: Material unzureichend

Material unzureichend

C2: Gutartig

Gutartig

C3: Verdächtig, wahrscheinlich gutartig

Atypisch, unklar

C4: Verdächtig, wahrscheinlich ­ bösartig

Verdächtig, wahrscheinlich bösartig

C5: Bösartig

Bösartig

schaften zur Herstellung der Eindeutigkeit zytologischer Befunde ähnlich wie in der Zervixzytologie fünf Befundkategorien vorgeschlagen (Tabelle 10.3), die sich aber bislang nicht allgemein durchgesetzt haben. Der Anteil „suspekter“ Befunde liegt nach Literatur zwischen 2 und 19% [63], sollte aber unseres Erachtens bei Punktion palpabler Veränderungen möglichst 5% nicht überschreiten.

Stanzbiopsie Die Biopsie mit dicker Nadel („core needle biopsy“, Nadeldurchmesser ≥1 mm) erlaubt die histologische Untersuchung kleiner Gewebszylinder. Obwohl gemäß Leit­ linien S3 die Stanzbiopsie hauptsächlich im Falle von Mikroverkalkungen angewendet werden soll, hat sie ­vielerorts die FNA weitgehend verdrängt. Doch ist nicht zu vergessen, dass auch die Stanzbiopsie diagnostische Schwierigkeiten bietet, so in der Beurteilung lobulärer und duktaler Proliferationen, sklerosierender und papillärer Veränderungen, bei manchen fibroepithelialen Tumoren sowie minimal oder mikroinvasiven Karzinomen [61]. Zur morphologischen Absicherung von Veränderungen, die radiologisch von vornherein gutartig erscheinen, ist die FNA der Stanzbiopsie vorzuziehen [126, 136].

Entzündliche Veränderungen Die meisten Entzündungen der Brust sind infektiöser Natur. Aufgrund der geringen Durchblutung des Drüsenkörpers sind indolente und protrahierte Verläufe nicht selten. Die Entzündungen verlaufen akut, subakut oder chronisch. Nicht nur in tropischen Ländern ist mit Parasiten [Dirofilaria (Nochtiella) repens] zu rechnen, die tumorähnliche Erscheinungen hervorrufen, aber mittels FNA diagnostiziert werden können.

Brustdrüse

Besondere Schwierigkeiten bereitet gelegentlich die Unterscheidung zwischen Entzündung und Karzinom, weil Entzündungen oft mit abnormen reaktiven Kern­ veränderungen und Karzinome mit ausgeprägten entzündlichen Veränderungen einhergehen können. Um Verwechslungen mit Karzinomen zu vermeiden, ist bei Mammapunktaten mit entzündlichen Veränderungen besondere Vorsicht geboten.

Puerperale Mastitis/puerperaler Abszess Entzündungen der Brust entwickeln sich häufig infolge Keimaszension (meist Staphylococcus aureus) im Wochenbett oder nach Spätaborten, wenn der Milcheinschuss nicht durch vorheriges „Abstillen“ medikamentös verhindert wurde. Die puerperale Mastitis kann zum puerperalen Abszess führen. Zytologie. In der Akutphase verbietet sich wegen der Gefahr der Keimverschleppung die FNA. Der Nachweis von Entzündungszellen im Mamillensekret (neutrophile Granulozyten, Histiozyten, Schaumzellen, weniger Lymphozyten) unterstützt die klinische Diagnose. Beim Abszess zeigt das Feinnadelaspirat das typische Bild einer abszedierenden Entzündung mit Granulozyten, Histiozyten und Detritus. In späteren Stadien erscheinen Zellen des Granulationsgewebes aus der Abszessmembran im Aspirat. Aktivierte Histiozyten, Fibroblasten, Gefäßendothelien und Drüsenepithelien können mit abnormen Zellveränderungen einhergehen. Differentialdiagnose. Klinisch können Talgdrüsenabszesse und entzündlich veränderte Atherome einen puerperalen Abszess vortäuschen. Atherome enthalten im Unterschied zum puerperalen Abszess immer kernlose Plattenepithelien.

Komedomastitis (Plasmazellmastitis) Die Komedomastitis (Milchgangektasie, Plasmazellmastitis) ist eine chronische, nichtinfektiöse Entzündung. Sie geht von umschriebenen Ektasien der Milchgänge aus. Übertritt des Ganginhaltes in das angrenzende Stroma löst eine plasmazellreiche Entzündung aus. Die Komedomastitis tritt jenseits des 40. Lebensjahres auf und ist meist in der Nähe der Mamille lokalisiert. Der dilatierte Milchgang enthält eingedicktes Sekret, Detritus und mehrkernige Schaumzellen. In der Umgebung der extraduktalen, lipidhaltigen Sekretablagerungen bilden sich epitheloidzellhaltige Fremdkörper- und Cholesteringranulome. In späteren Stadien entwickelt sich eine Fibrose, die klinisch ein Karzinom vortäuschen kann.

Nichtentzündliche, nichtneoplastische ­Veränderungen

Zytologie. Das Feinnadelaspirat enthält Plasmazellen, Epitheloidzellen und Riesenzellen. Im Mamillensekret fällt der Reichtum an mehrkernigen Schaumzellen auf.

Fettgewebsnekrose Nekrosen des mammären Fettgewebes sind fast immer traumatisch bedingt. Das Durchschnittsalter der Patientinnen liegt bei 52 Jahren. Wichtig ist, dass Fettgewebsnekrosen nach brusterhaltenden Operationen eines Mammakarzinoms vorkommen können und somit von einem Karzinomrezidiv abgegrenzt werden müssen.

179

phisch ein Karzinom vortäuschen. Der zytologische Ausstrich enthält Epithelien mit deutlichen Kernunregelmäßigkeiten, die von einem Karzinom kaum zu unterscheiden sind. Einen Hinweis auf die benigne Natur der Läsion gibt das ungewöhnlich bunte Zellbild und das Neben­ einander von Epithelien, Entzündungszellen und Fibroblasten.

Andere Entzündungen

Fremdkörperentzündungen: Mammaprothesen und chirurgisches Nahtmaterial induzieren eine chronisch-granulierende Entzündung mit Fremdkörperriesenzellen. Klinik. Die Palpation ergibt einen derben, schwer oder Eine ausgeprägte Kernpolymorphie mit prominenten nicht verschieblichen, manchmal schmerzhaften Knoten. Nukleolen kann ein Karzinom vortäuschen. Fakultative Befunde sind Hauteinziehungen, livide HautUnspezifische Begleitentzündungen treten vor allem bei färbung und vergrößerte axilläre Lymphknoten. In etwa Zysten, fibrozystischen Veränderungen und Karzinomen einem Drittel der Fälle wird deshalb klinisch ein Kar­ auf und überdecken manchmal die zugrunde liegende zinom vermutet. Die zytologische Diagnose entkräftet Läsion. den klinischen Verdacht auf ein Karzinom. Die Therapie Seltene Entzündungsformen sind in der Mamma Tu­ besteht in der Exzision. Mit Rezidiven muss gerechnet berkulose und Sarkoidose. Beide zeigen in der FNA das werden. von anderen Lokalisationen bekannte Zellbild. Bei der Tuberkulose enthält das purulente Punktat Detritus, Histologie. Die Nekrose führt zu einem lipophagen Granulozyten, Epitheloidzellen und Langerhans-Riesen­Granulom, d. h. zu einer resorptiven Entzündung vom zellen. Das Epithel ist entzündlich verändert. Extrem selFremdkörpertyp. Etwa 4 Wochen nach dem Trauma ten sind die Wegener-Granulomatose sowie Infektionen, ­bildet sich eine nach außen bindegewebig abgegrenzte, wie die Syphilis, hydatide Zyste, Zystizerkose, Kokzidiomit eingedickter öliger Flüssigkeit gefüllte Pseudozyste. mykose, Blastomykose, Sporotrichose, Lepra, AktinoDurch Einblutung entsteht eine „Schokoladenzyste“. ­ mykose und in der Mamille das Molluscum contagioDer Zysteninhalt kann verkalken. Die Wand der Pseudo- sum. zyste besteht aus fibroblastenreichem Organisationsgewebe und enthält fettspeichernde Histiozyten, histiozytäre Riesenzellen sowie Hämosiderinablagerungen. ­ Nichtentzündliche, nichtneoplastische Im Endstadium entsteht ein harter, bis zu mehreren ­Veränderungen ­Zentimetern im Durchmesser messender Knoten, der klinisch nicht mehr von einem Karzinom zu unterscheiAkzessorisches Mammagewebe den ist. Zytologie. Im Ausstrich bildet das nekrotische Fettgewebe einen schmutzigen Hintergrund. Davor befinden sich Entzündungszellen, wie Histiozyten, Schaumzellen, Riesenzellen, Epitheloidzellen, Fibroblasten und maulbeerförmige, mit Fetttröpfchen beladene Lipophagen. Reaktiv veränderte Histiozyten mit bizarren Kernen, wie sie besonders nach Röntgenbestrahlung vorkommen, sind leicht mit Karzinomzellen zu verwechseln [104].

Entzündlicher Pseudotumor Protrahiert verlaufende Entzündungen mit Bildung von Granulationsgewebe, reaktiven und regenerativen Ver­ änderungen können palpatorisch, mammo- und sonogra-

Aberrierendes Mammagewebe kommt in unmittelbarer Nähe des Drüsenkörpers im Bereich der vorderen Axillarlinie oder in der Axilla vor. Klinisch imponiert es meist als Lymphknotenschwellung oder Lipom. Oft fällt es erst während der Laktation durch seine Größenzunahme auf. Das zytologische Bild entspricht dem der ruhenden oder laktierenden Brust. Die zytologische Diagnose beruht auf dem Nachweis von Mammaepithelien an unerwarteter Stelle. Die Lokalisation kann auch wichtig sein bei der Differentialdiagnose zwischen apokriner Metaplasie im Rahmen einer fibrozystischen Veränderung und einer apokrinen Metaplasie der axillären Schweißdrüsen.

Pilze

180

Kapitel 10

Hamartom der Mamma Diese seltene fokale Proliferation von Mammagewebe ohne Kapselbegrenzung gleicht einem Tumor und wird als Missbildung aufgefasst. Zytologisch sind keine Unterschiede zum normalen Zellbild zu erwarten [60].

Brustdrüse

Zytologie. Bei Punktion oder nach Beseitigung des Hindernisses durch Sondierung des Ganges entleert sich eingedicktes Sekret. Der Ausstrich enthält feinkörnigen De­ tritus und viele mehrkernige Schaumzellen. Mikrokalk kommt in zwei Formen vor: Am häufigsten sind Kalziumphosphatkristalle, die nicht doppelt brechen und in der PapF basophil erscheinen. Die in Galaktozelen vorkommenden Kalziumoxalatkristalle sind dagegen doppelt brechend [109].

Galaktorrhö

10

Als Galaktorrhö bezeichnet man den Austritt milchigen Sekrets aus der Mamille. Sie beruht außerhalb der Laktationsperiode in der Regel auf einer hormonellen Störung ohne fassbare morphologische Ursache. Während der Schwangerschaft produziert die Adenohypophyse unter dem zunehmenden Einfluss von Östrogenen und Gestagenen Prolaktin in großen Mengen. Während die Serumspiegel der Östrogene und Gestagene der Plazenta nach der Geburt dramatisch fallen, bleibt der Prolaktinspiegel als Voraussetzung für die Laktation unverändert hoch. Außerhalb der Schwangerschaft werden nur minimale Mengen von Prolaktin ausgeschüttet. Der Prolaktin­spiegel kann aber infolge eines prolaktinproduzierenden Hypo­ physenadenoms (Prolaktinom) ansteigen. Andere Ursachen eines unerwarteten Prolaktinanstiegs sind die Kompression der Adenohypophyse durch einen Nicht-Prolaktin-produzierenden Tumor, eine chronische Entzündung, Medikamente wie Östrogenpräparate, Phenothiazine, Reserpin, Opiate, Schilddrüsenpräparate (TRH), Butyrophenone, körperliche Arbeit, Stress und Schlaf­losigkeit. Zytologie. Zytologisch enthält das Mamillensekret zahlreiche Schaumzellen. Epithelien sind bei spontaner Galaktorrhö nicht zu erwarten.

Sekretstau/Mikroverkalkung Die Verlegung von Mamille oder Milchgängen durch Entzündung, Narben, intraduktale Epithelhyperplasie, Milchgangspapillome oder Karzinome führt zu charakteristischen Veränderungen. Das Sekret staut sich hinter der Stenose, es wird durch Wasserresorption eingedickt und verkalkt. Makrophagen dringen aus der Umgebung in die Gänge ein, phagozytieren De­tritus und Sekretbestandteile und werden zu Schaum­zellen. Die Verkalkungen sind als Mikrokalk im Mammogramm erkennbar. Sie stellen bei nichtpalpablem mammographischem Befund eine Indikation zur histo­logischen Abklärung dar, da in einem großen Teil der ­ Fälle Karzinome oder Carcinomata in situ Ursache des Sekretstaus und der Mikroverkalkung sind.

Fibrozystische Veränderung Die fibrozystische Veränderung ist eine hormonabhängige proliferative Veränderung der Brustdrüse. Sie ist gekennzeichnet durch Zysten, Hyperplasie und apokrine Metaplasie des Epithels von Milchgängen und Drüsen­ azini sowie Fibrose des die Drüsen umgebenden Stromas. Sie ist die häufigste Veränderung der weiblichen Brust. Der Häufigkeitsgipfel liegt im 3. und 4. Dezennium. Das Risiko der malignen Entartung nimmt mit dem Atypiegrad der epithelialen Komponente zu, bei fibrozystischen Veränderungen mit intraduktaler Epithelproliferation ohne Atypie um das Doppelte, bei Mastopathie mit Epithelatypie um das 4- bis 5fache [40]. Die Mastopathie ist jedoch keine obligate Präneoplasie. Klinik. Die fibrozystische Veränderung führt zu Verhärtungen und Verdichtungen des Mammagewebes. Knoten sind palpatorisch kaum von Karzinomknoten zu unterscheiden. Auch mammographisch können diese fibrozystischen Veränderungen ein Karzinom imitieren. Die diffuse Form der fibrozystischen Veränderung vermag ein Karzinom zu maskieren, so dass es über längere Zeit der Palpation und der mammographischen Darstellung entgeht. Die FNA dient hauptsächlich dem Ausschluss einer neoplastischen Veränderung. Makroskopie. Werden Zysten punktiert, hängt die Dringlichkeit einer zytologischen Untersuchung vom makroskopischen Aspekt der Zystenflüssigkeit ab. Klare Punktatflüssigkeiten stammen in der Regel aus blanden Zysten. Sie müssen nicht unbedingt zytologisch untersucht werden. Dagegen spricht eine grau-grüne Flüssigkeit mindestens für eine Entzündung, eine blutige für ein Karzinom und erfordert daher eine zytologische Untersuchung. Besonders wichtig ist es, nach Flüssigkeitspunktion mammographisch nachweisbare Restverdichtungen zu punktieren. Histologie. Jede fibrozystische Veränderung geht mit proliferativen und regressiven Veränderungen der Brustdrüse einher. Im Vordergrund steht die Epithelhyper­ plasie. Sie führt zur Verlegung der größeren und kleinen Gänge. Die Folge sind Sekretstau, Zystenbildung, sekun-

Nichtentzündliche, nichtneoplastische ­Veränderungen

däre Entzündung, Narbenbildung, Verziehungen der Gänge und Mikroverkalkungen. So entsteht mit der Zeit ein komplexes histologisches Bild. Im Unterschied zu invasiven neoplastischen Epithelproliferationen bleibt die Myoepithelschicht bei der fibrozystischen Veränderung erhalten. Das Epithel wird aber mehrschichtig oder springt papillär in die Ganglichtung vor. Das Ausmaß der apokrinen Metaplasie (von Saar’sche Epithelmetaplasie, onkozytäre Umwandlung) variiert innerhalb der fibrozystischen Veränderungen. Die Gänge werden im Bereich der Metaplasie von zwei Schichten eines hochprismatischen, intensiv eosinophilen Epithels ausgekleidet. Der apikale Zellpol ist abgerundet. Die runden bis ovalen Kerne liegen knapp suprabasal. Die Nukleolen sind deutlich entwickelt. Die metaplastischen Zellen sind zytoplasmareich und eosinophil granuliert. Elektronenmikroskopisch entsprechen die Granula Lysosomen, Lipidtropfen und vergrößerten Mitochondrien. Je nach Art der Epithelproliferation und der daraus resultierenden sekundären Veränderungen werden histologisch verschiedene Formen unterschieden [106]. Zysten mit einem Durchmesser von wenigen Millimetern sind bei nahezu jeder fibrozystischen Veränderung anzutreffen. Große Zysten präsentieren sich klinisch als solitäre Knoten. Das Zystenepithel ist kubisch oder abgeflacht und zeigt oft eine apokrine Metaplasie. Unter verstärktem Östrogeneinfluss bilden sich papilläre Epithelknospen. Die Häufigkeit intrazystischer Papillome soll in der Prämenopause 0,03%, in der Postmenopause 2,7% betragen. Nur in 0,2–1,3% aller Zysten finden sich Karzinome [28]. Als Varianten der fibrozystischen Veränderung sind Läsionen aufzufassen, die sich zwar radiologisch und morphologisch, nicht aber in ihrem biologischen Verhalten von ihr unterscheiden. Hierzu zählen radiäre Narben, die sklerosierende Adenose, bei denen die Bindegewebsbildung im Vordergrund steht, und die apokrine Adenose, die sich durch eine ausgedehnte apokrine Metaplasie des duktalen und Zystenepithels auszeichnet. Zytologie. Abgesehen von der fibrozystischen Veränderung mit Atypie zeigen die verschiedenen Typen der ­Epithelhyperplasie im Feinnadelaspirat die gleichen Zellbilder. Dem heterogenen histologischen Bild entsprechend sind auch die zytologischen Befunde sehr variabel. Überwiegt die Fibrose, sind die Ausstriche zellarm, überwiegt die duktale und duktuläre Epithelhyperplasie, ist der Zellgehalt der Ausstriche hoch. Tritt die Epithelproliferation in den Vordergrund („proliferative Mastopathie“), enthalten die Ausstriche regelmäßige, zuweilen verzweigte Verbände von duktalen Epithelien (Abb. 10.2), Azinuszellen, Zellen der apokrinen Metaplasie (Abb. 10.3) und bipolare Nacktkerne der Myoepithelien. Die Kerne der apokrin-metaplastischen (onkozytären) Zellen sind deutlich größer als die Kerne der duktalen und azinären Epithelien, rund, auffallend grob strukturiert und enthalten einen gut sichtbaren zen-

181

Abb. 10.3  Apokrine Metaplasie bei fibrozystischer Veränderung (FNA, PapF, 525×)

tralen Nukleolus. Auch das Zytoplasma ist breiter als das der duktalen Epithelien und eosinophil bis zyanophil granuliert. Die Zellen der apokrinen Metaplasie können nach Degeneration zu homogenen, strukturlosen, rundlichen, blau-grauen Körperchen verschmelzen („bluish blobs“). Ist die Fibrose besonders ausgeprägt wie bei komplexer sklerosierender Läsion/radiärer Narbe und sklerosierender Adenose, sind die Ausstriche zellarm und diagnostisch nicht auswertbar [54]. Bei der seltenen atypischen duktalen Hyperplasie sind die Kerne der duktalen Epithelien nur wenig vergrößert, doch deutlich entrundet. Das Chromatin ist nur leicht ver­gröbert, die Nukleolen sind sichtbar. Die metaplastischen Epithelien der atypischen apokrinen Adenose sollen dreifach größere Kerne, einen plumpen oder multiple kleine Nukleolen aufweisen [99, 132]. Im Gegensatz zum Karzinom ist bei allen Formen der atypischen duktalen Hyperplasie die Kohäsivität im Zellverband gewahrt. Trotzdem sollte wegen der Atypien eine biopti­ sche Abklärung erfolgen. Zystenpunktate enthalten Schaumzellen, histiozytäre Riesenzellen, sog. Zystenwandzellen (pseudoepitheliale Makrophagenverbände), kernlose Zellschatten von Makrophagen und Detritus. Bei sekundärer Entzündung können reichlich neutrophile Granulozyten beigemischt sein. Der Befund ähnelt dann einer Mastitis, besonders wenn das Sekret eingedickt und mit Fibrin vermischt ist. Bei Einblutungen sind hämosiderinspeichernde Makrophagen vorhanden. Differentialdiagnose. Schaumzellen werden auch bei zystischem Karzinomen beobachtet und dürfen daher nur in Kenntnis des radiologischen Befundes als Zeichen einer gutartigen Veränderung gewertet werden [80]. Sonst gelingt die Diagnose eines invasiven Karzinoms in >90%, und auch die tumornegative Diagnose ist ebenso zuverlässig. Dagegen erscheint die Übereinstimmung

182

Kapitel 10

zwischen zytologischer und histologischer Diagnose bei der Differenzierung gutartiger Veränderungen untereinander von kaum über 50% mehr oder minder zufällig [78, 118]. Unter Einbeziehung des Röntgenbefundes bereitet die Unterscheidung zwischen fibrozystischer Veränderung und Fibroadenom die geringste Schwierigkeit. Die Abgrenzung der apokrinen Adenose vom invasiven ­apokrinen Karzinom erfordert dagegen wie der Nachweis von nicht einzuordnenden Atypien eine histologische Abklärung.

10

Zusatzuntersuchungen. Die morphometrische und bild­ analytische Bestimmung von Kernfläche, Kernumfang und Formfaktoren mögen bei der Typisierung der epithelialen Hyperplasie hilfreich sein. Der bildanalytische Nachweis einer aneuploiden Zellpopulation beweist den präkanzerösen Charakter einer epithelialen Hyperplasie [45]. Zellkinetik: Die Einbaurate radioaktiv markierten Thymidins (Labeling Index) ist bei verschiedenen Hyperplasieformen mit 0,6–0,8% deutlich niedriger als bei invasiven Karzinomen (6,82%) [89]. Die durchflusszytometrisch bestimmte S-Phasen-Fraktion nimmt mit dem Grad der fibrozystischen Veränderung zu und beträgt 1,5–2,5%.

Gynäkomastie Ursachen der hormonell induzierten gutartigen Proliferation der Brustdrüse beim Mann sind Leberzirrhose, Östrogentherapie bei Prostatakarzinom und juvenile hormonelle Störungen. Die Gynäkomastie gilt nicht als Risikofaktor für die Entstehung eines Karzinoms. Doch ist bei einseitiger Brustvergrößerung der seltene Fall eines Mammakarzinoms der männlichen Brustdrüse in Betracht zu ziehen. Histologie. Histologisch erkennt man ähnlich wie bei ­fibrozystischer Veränderung der weiblichen Brust verzweigte, von kollagenen Fasern zirkulär umsponnene Milchgänge. Zytologie. Die Ausstriche sind meist hypozellulär. Typisch sind regelmäßige, größere, dichte Epithelzellverbände mit fingerförmigen Ausläufern. Daneben findet man bipolare nackte Myoepithelzellkerne und Stromafragmente. Der Befund ähnelt dem eines Fibroadenoms. Auch Zellen aus einer apokrinen Metaplasie wie bei fibrozystischer Veränderung kommen vor [119]. Differentialdiagnose. Unter zytostatischer Behandlung treten in der Gynäkomastie karzinomähnliche Zellatypien auf. Siehe auch unter „Mammakarzinom des Mannes“ (S. 195).

Bildanalyse

Brustdrüse

Kollagene Sphärulose Die Veränderung wird meist zufällig entdeckt, oft in Verbindung mit gutartigen oder prämalignen Veränderungen wie sklerosierender Adenose, radiärer Narbe, intraduktalem Papillom, Fibroadenom, atypischer duktaler Hyperplasie sowie duktalem oder lobulärem Carcinoma in situ. Die Sphärulose ist selten und wird nur in 1% der Mammaexzisionen und nur in 0,2% in zytologischen Proben der Mamma gefunden [29, 50, 110]. Zytologie. Kennzeichnend sind azelluläre eosinophile kugelige Gebilde mit einem Durchmesser von 20–100 µm. Diese sind reich an Kollagen IV und basalmembranähnlichen Proteoglykanen. Oft werden sie von einer einschichtigen Schicht myoepithelialer Zellen bedeckt. Der Ausstrichhintergrund enthält je nach Grunderkrankung duktale Epithelien und bipolare nackte Kerne von Myo­ epithelien [50]. Differentialdiagnose. Die Abgrenzung gegenüber einem adenoidzystischen Karzinom ist schwierig. Immun­ zytochemisch sind die hyalinen Kügelchen der Sphäru­ lose wie die Matrixkugeln, denen die Zellen des adenoidzystischen Karzinoms aufsitzen, Kollagen-IV-positiv. Die der Matrix aufsitzenden Zellen sind jedoch im Falle der Sphärulose S100-, Calponin-, alpha-SMA- und ­ CK8-positiv und CEA- sowie EMA-negativ, die Zellen des adenoidzystischen Karzinoms sind dagegen EMApositiv.

Amyloidose In der Brustdrüse kommen Amyloidablagerungen isoliert oder im Rahmen einer allgemeinen Amyloidose vor. Zytologie. Zytologisch stellt es sich als zellfreie, amorphe Masse dar, die in der PapF eosinophil, in MGG violett erscheint. Beweisend ist die grünliche Doppelbrechung in der Kongo-Rot-Färbung.

Therapiefolgen Im Rahmen der brusterhaltenden Therapie des Mammakarzinoms wird auch das angrenzende nichtneoplastische Drüsengewebe mitbestrahlt. Radiogene Epithelatypien und Fettgewebsnekrosen persistieren über mehrere Jahre. Das Auftreten von Zellatypien lässt zunächst an ein Rezidiv denken. Ferner kommen Zweitkarzinome sowie seltene radiogen induzierte Sarkome in Betracht.

Benigne Tumoren

183

Zytologie. Die Punktate sind im Allgemeinen zellarm. Man findet ausgeprägte Kernatypien mit großen, pleomorphen, hyperchromatischen Kernen und gelegentlich großen Nukleolen. Die Kernveränderungen sind schwer von neoplastischen Kernveränderungen zu unterscheiden. Für Gutartigkeit sprechen eine unveränderte KernPlasma-Relation, fehlender Detritus und das gleichzeitige Vorhandensein von Myoepithelien. Dennoch ist oft eine histologische Abklärung unumgänglich [18, 104].

Benigne Tumoren ICD-O-M-8010/0

Auch gutartige Tumoren können durch schnelles Wachstum und derbe Konsistenz alarmierend wirken (Einteilung s. folgende Übersicht). Die Zytologie trägt in vielen Fällen zur raschen Klärung bei. Wichtigste benigne Tumoren der Mamma nach WHO-Klassifikation • Intraduktale papilläre Neoplasien – Zentrales Papillom – Peripheres Papillom • Adenom – Tubulär – Laktierend • Gemischt epithelial/mesenchymal – Fibroadenom – Benigner phylloider Tumor • Mesenchymal – Fibrom – Lipom • Tumoren der Mamille – Adenom der Mamille

Milchgangspapillom ICD-O-M-8503/0

Bei den gutartigen papillären Neoplasien unterscheidet man zwischen zentralen und peripheren Papillomen. Besonders erstere werden klinisch durch ihre Größe und durch blutige Sekretion auffällig, während die peripheren meist zufällig im Rahmen einer anderweitig indizierten Gewebeentnahme entdeckt werden. Der Altersgipfel der papillär gebauten Milchgangspapillome liegt bei 40–50 Jahren. Die Tumoren bilden bis mehrere Zentimeter große Knoten. Klinisch besteht eine einseitige, hämorrhagische Mamillensekretion. Wichtigste diagnostische Methode ist die Galaktographie.

Mamma Therapiefolgen

Abb. 10.4  Milchgangspapillom. Verzweigte papilläre Verbände (FNA, PapF, 50×)

Abb. 10.5  Milchgangspapillom. Verzweigter Epithelverband. Am Rand teilweise spindelkernige Myoepithelien zu erkennen (Mamillensekret, PapF, 330×)

Histologie. Das Papillom besteht aus einem verzweigten, vaskularisierten Bindegewebsgerüst, dem eine zweireihige, aus Epithelien und Myoepithelien bestehende Zellschicht aufsitzt. Herdförmige Proliferation von Myoepithelien und Onkozyten kommt vor. Das rein onkozytäre Papillom ist selten. Zytologie. Das Punktat enthält zahlreiche einzeln und in papilliformen, papillären oder flachen Verbänden liegende Epithelien (Abb. 10.4). Die meisten Zellen sind isomorph. Kerne sind rund bis oval, das Kernchromatin fein granulär. Form und Größe der insgesamt unscheinbaren Nukleolen können variieren. Im Ausstrichhintergrund finden sich kleine Mengen von Detritus, Entzündungszellen, Schaumzellen und hämosiderinbeladene Makrophagen. Im Mamillensekret findet man charakteristische papilliforme Epithelverbände (Abb. 10.5). Diese sind oft erst nach längerem Suchen nachweisbar und erlauben oft keine eindeutige Diagnose, sind aber stets eine Indikation zu weiteren Abklärungsuntersuchungen (Mammographie, Galaktographie, Duktoskopie, FNA) [55, 95].

184

Kapitel 10

Brustdrüse

Differentialdiagnose. Das papilläre Milchgangskarzinom ist zytologisch kaum vom Milchgangspapillom zu unterscheiden, da auch in der gutartigen Variante nicht selten Kernatypien vorkommen.

Adenom ICD-O-M-8140/0

Adenome machen nur 1% der gutartigen Mammatumoren aus. Sie treten im Alter von 20–30 Jahren auf.

10

Histologie. Es handelt sich um solide, organoid gebaute Tumoren. Man unterscheidet eine tubuläre und eine laktierende Form. Tubuläre Adenome sind gut begrenzte, grau-weiße Knoten mit einem Durchmesser von 3–4 cm. Mikroskopisch bestehen sie aus unterschiedlich weiten Tubuli, die von einem einschichtigen Epithel ausgekleidet sind. Das laktierende Adenom manifestiert sich während der Laktation und geht mit Epithelproliferation und Milchsekretion einher. Zytologie. Punktate aus Adenomen sind ausgesprochen zellreich. Das Zellbild wird von unterschiedlich großen, lockeren Epithelverbänden bestimmt. Die Verbände sind teils verzweigt, teils läppchenförmig aufgebaut dreidimensional. Einzeln liegende Zellen und auch Nacktkerne kommen vor. Die Kerne sind isomorph, rund bis oval und enthalten je einen Nukleolus. Das schmale Zytoplasma ist vakuolisiert. Beim laktierenden Adenom findet man im Ausstrichhintergrund reichlich Schaumzellen und Detritus. Die Epithelien sind kaum von den schaumzelligen Makrophagen zu unterscheiden [116] (Abb. 10.6). Differentialdiagnose. Punktate aus Adenomen der Mamma sind sehr schwer von duktalen Karzinomen mit pseudoazinär angeordneten Kernen und geringer Kern­ atypie zu unterscheiden.

Fibrom ICD-O-M-8810/0

Fibrome der Mamma sind selten. Die Punktion ist wegen des hohen Kollagenfasergehalts in der Regel unergiebig.

Fibroadenom ICD-O-M-9010/0

Das Fibroadenom ist der häufigste gutartige Mamma­ tumor. Es ist der häufigste Mammatumor überhaupt bei Frauen unter 20 Jahren. Bei Frauen über 50 Jahren ist das

a

b Abb. 10.6  Laktierendes Adenom. 22-jährige stillende Frau, Knoten in der rechten Brust. Zahlreiche scheinbar atypische duktale Epithelien mit wolkig aufgelockertem Zytoplasma in Mammasekret (FNA, PapF, Obj. 40×, Prof. Golam Mostafa, National Cancer Institute and Research Hospital Dhaka, Bangladesh)

Fibroadenom dagegen selten. Sehr selten (in 0,02% der Fälle) entwickelt sich aus einem Fibroadenom ein Karzinom [36]. Bei Größenzunahme, Symptomatik oder Deforma­tion der Brust wird eine operative Entfernung empfohlen. Klinik. Die Palpation ergibt einen derben bis prall-elastischen, gegen die Umgebung gut abgrenzbaren Knoten. Schon der typische Tastbefund führt meist zur korrekten klinischen Diagnose. Allerdings erweisen sich 2–4% der klinisch als Fibroadenom eingestuften Mammatumoren histologisch als Karzinome. Mammographisch stellt sich der Tumor als runder Schatten mit homogener oder inhomogener Binnenstruktur dar. Sonographisch erscheint das Fibroadenom als gut abgrenzbarer, homogen schalldichter Bezirk.

Benigne Tumoren

185

Histologie. Fibroadenome bestehen aus Bindegewebe, in das tiefe von Epithel ausgekleidete Spalten und Gänge eingelassen sind. Das Epithel ist wie in den Milchgängen von Myoepithelien gesäumt. Apokrine und plattenepitheliale Metaplasie sowie papilläre Proliferate kommen gelegentlich vor. Zellreichtum und Dichte des Fasergerüsts sind altersabhängig. Bei jüngeren Frauen ist das Gerüst locker, manchmal myxoid. Gleichzeitig ist der Zellreichtum erhöht. Form- und Größenabweichungen der Kerne, grob gekörntes Chromatin und Mitosen werden in dieser Altersgruppe ebenfalls häufiger angetroffen. Zytologie. Durch die Aspiration wird die epitheliale Innenauskleidung mit ihren Verzweigungen aus dem Gangsystem gelöst. Die Epithelverbände sind beim intrakanalikulären Fibroadenom flach und erscheinen beim perikanalikulären Finger-, T-, Y- oder hirschgeweihförmig (Abb. 10.7 und 10.8). Die Kerne der duktalen Epithelien sind manchmal leicht vergrößert. Besonders beim proliferierenden, hormonal stimulierten Fibroadenom junger Frauen sind Chromozentren und Nukleolen deutlich ausgebildet und in Einzelfällen auch Mitosen nachweisbar. Das Zytoplasma ist homogen und schmal. Am Rand der Epithelverbände haften gelegentlich Myoepithelien. Eine große Zahl von bipolaren Nacktkernen ist geradezu pathognomonisch. Einige dieser Kerne stammen von Myoepithelien, andere von Fibrozyten und Fibroblasten. Im Hintergrund des Ausstrichs sind gelegentlich auch Schaumzellen, Onkozyten und Entzündungszellen zu sehen. Bindegewebsfragmente sind im Gegensatz zur Mastopathie scharfrandig begrenzt. Einseitig von Epithel bedeckte Bindegewebsfragmente sprechen für ein Fibroadenom. Differentialdiagnose. Die Kombination von regelmäßigen Verbänden duktaler Epithelien und reichlich Myoepithelzellkernen sprechen gegen ein Karzinom [122]. Dieselben Elemente findet man beim Hamartom der Mamma, bei der fibrozystischen Veränderung und bei phylloiden Tumoren (s. unten). Beim Hamartom findet man zusätzlich azinäre Zellen der Lobulusperipherie [60]. Für die fibrozystische Veränderung sprechen ein ausgesprochen zystischer Hintergrund mit vielen schaum­ zelligen Makrophagen sowie Zellen aus apokiner Metaplasie, obwohl beides auch in Einzelfällen beim Fibroadenom vorkommt [34].

Phylloider Tumor ICD-O-M-9020/1

Die phylloiden Tumoren sind umschriebene, blättrig gebaute fibroepitheliale Tumoren mit stark proliferierendem, benignem oder malignem Stroma und stets benigner, wenig proliferierender epithelialer Komponente. Man unterscheidet benigne und maligne phylloide Tu-

a

b Abb. 10.7  Fibroadenom. a In Form eines „chinesischen Buchstabens“ verzweigter Zellverband, b bipolare Kerne von Myoepithelien (FNA, PapF, a 50×, b 525×)

Abb. 10.8  Fibroadenom mit abnorm aktivierten Kernen und Zelldissoziation wie bei Karzinom; Inlay: Kerne des selben Tumors ­vergrößert, vgl. Abb. 10.14; daneben spindelförmige Kerne von ­Myoepithelien (FNA, PapF, 525×)

moren. Die Grenze zwischen beiden ist unscharf. Ein erster Altersgipfel liegt in der Adoleszenz, ein zweiter im 5.–6. Dezennium. Die Häufigkeit liegt unter 0,5% aller Mammatumoren. Die grobknotigen, knolligen Tumoren können riesige Ausmaße erreichen. Sie neigen zu Rezidiven, metastasieren aber selten [66].

186

Kapitel 10

Histologie. Der Aufbau entspricht dem Fibroadenom, zu dem fließende Übergänge bestehen. Benigne phylloide Tumoren sind von einer Kapsel umgeben. Das zellreiche, oft myxoide Stroma besteht aus gebündelten spindelförmigen Fibroblasten und Myofibroblasten. Das Epithel entspricht dem der Fibroadenome. Die malignen phylloiden Tumoren sind unscharf begrenzt und wachsen mit langen Ausläufern ins angrenzende Gewebe. Sie unterscheiden sich außerdem von den benignen durch Sarkomzellen, die die Spalten und Kanäle umschließen. Die Sarkomzellen sind durch Zellpolymorphie, Kern­atypie und Mitosen gekennzeichnet. Das ­Stroma kann heterogene Differenzierungen wie die eines Angio-, Lipo- oder Myosarkoms sowie ossäres und chondroides Ge­webe aufweisen. Der epitheliale Anteil kann metaplas­tischem Plattenepithel entsprechen und Hornzysten ­bilden.

10

Zytologie. Charakteristisch ist die große Zahl der Stroma­ zellen. Sie liegen einzeln oder in zelldichten Gewebepartikeln (Abb. 10.9). Die Kerne sind rundlich, oval oder spindelförmig und sind von einem länglich ausgezogenen, spitz zulaufenden Zytoplasma umgeben. Die Stromazellkerne der malignen phylloiden Tumoren sind groß, polymorph und zeigen ein grobkörniges Chromatin sowie vergrößerte Nukleolen. In größeren Gewebsfragmenten können Mitosen vorhanden sein. Die Epithelien der gutartigen wie der bösartigen phylloiden Tu­ moren sind weniger auffällig. Sie werden als Zelltapeten ­aspiriert und zeigen nur ausnahmsweise Atypien unterschiedlichen Ausmaßes. Apokrine, kartilaginöse- und ossäre Metaplasien sind selten. Differentialdiagnose. Wichtig ist die Unterscheidung zwischen Fibroadenom, gutartigem phylloidem Tumor und dem malignem phylloidem Tumor. Generell enthalten Aspirate aus phylloiden Tumoren deutlich mehr Stromazellen als solche aus Fibroadenomen. Fehlen

Brustdrüse

Stromafragmente und überwiegt der epitheliale Anteil, ist die Unterscheidung zwischen gutartigem phylloidem Tumor und Fibroadenom schwierig. Sobald Stromazellen Atypien aufweisen, ist ein Fibroadenom unwahrscheinlich. Wichtig ist auch das Mengenverhältnis zwischen Stroma- und Epithelzellen, indem Erstere gewöhnlich beim malignen phylloiden Tumor bei weitem überwiegen. Auch der Nachweis vereinzelter Mitosen spricht für einen malignen phylloiden Tumor. Verwechslungsmöglichkeiten bestehen weiterhin zwischen benignem phylloidem Tumor und Myoepitheliom sowie zwischen malignem phylloidem Tumor und anderen Sarkomen, insbesondere Fibrosarkomen und Leiomyosarkomen, bei denen allerdings epitheliale Elemente vollständig fehlen [66, 121]. Zusatzuntersuchungen. Da sowohl gutartige als auch bösartige phylloide Tumoren aneuploid sein können, eignet sich die DNA-Analyse nicht zur Bestimmung der Dignität. Östrogen- und Progesteronrezeptoren werden von den duktalen Epithelien der Fibroadenome wie auch der phylloiden Tumoren exprimiert. Immunzytochemisch exprimieren die Stromazellen Vimentin, in malignen phylloiden Tumoren in einzelnen Fällen auch Desmin, Keratin und S100-Protein. Die ICC trägt nicht zur Unterscheidung zwischen Fibroadenom und phylloidem Tumor bei. Prognose. Bisher ist der Nachweis von Tumorgewebe im Resektionsrand das einzige Kriterium für die Vorhersage eines Rezidivs.

Lipom ICD-O-M-8850/0

Palpatorisch findet man gut begrenzte Knoten von mittlerer Konsistenz. Die FNA enthält Fettgewebsfragmente. Eine Unterscheidung von regelrechtem Fettgewebe der Mamma ist nicht möglich (s. S. 54).

Granularzelltumor ICD-O-M-9580/0 Synonyme: Granularzellmyoblastom, Abrikosoff-Tumor

Der meist gutartige, wahrscheinlich von Schwann-Zellen ausgehende Tumor kommt an verschiedenen Orten, selten auch in der Mamma vor (s. S. 593).

Abb. 10.9  Phylloider Tumor. Scharfrandiges Stromapartikel (FNA, PapF, 100×)

Nichtinvasive neoplastische Veränderungen

187

Nichtinvasive neoplastische Veränderungen Duktales Carcinoma in situ ICD-O-M-8500/2 Synonyme: Intraduktales Karzinom, DCIS

Häufig führen Mikroverkalkungen im Mammogramm zur Entdeckung des DCIS. DCIS machen 2% der neoplastischen Mammaveränderungen aus. Sie treten in etwa 35% multizentrisch auf. In bis zu 20% der mammographisch entdeckten DCIS findet sich jedoch nach Resektion ein invavives Karzinom. Zytologisch weisen DCIS alle Kriterien der Malignität auf. Das DCIS bildet in der Regel keinen umschriebenen Knoten und führt nicht zu Metastasen. Bei Verdacht auf ein DCIS ist die Biopsie indiziert. Von einer Schnellschnittuntersuchung des DCIS ist generell Abstand zu nehmen. Die Überlebensrate liegt bei >95%. Rezidive nach alleiniger Operation sind allerdings häufig, was dazu führte, dass die Bestrahlung mittlerweile zur postoperativen Standardtherapie zählt. Histologie. Ein DCIS ist eine Proliferation neoplastischer duktaler Epithelien ohne Durchbruch durch die Basalmembran. Es entwickelt sich wahrscheinlich aus einer atypischen Hyperplasie des Gangepithels und gilt als Vorstadium eines invasiven Mammakarzinoms [133]. Man unterscheidet beim DCIS je nach Wachstumsmuster verschiedene histologische Typen (mikropapillär, kribriform, solide, flach, Komedotyp), je nach Kernatypien unterschiedliche Malignitätsgrade nach WHO sowie Formen mit und ohne Nekrosen. Zytologie. Der Zellgehalt der Ausstriche ist variabel, aber meist eher niedrig. Die Tumorzellen sind einzeln und in kleinen lockeren Verbänden angeordnet. Sie ­unterscheiden sich meist nicht von Zellen eines invasiven ­ duktalen Karzinoms. Der Grad der Zellatypie wechselt von Fall zu Fall. Das Vorstadium der atypischen Hyperplasie ist nicht diagnostizierbar. Für ein DCIS sprechen De­tritus (Abb. 10.10), nekrotische Zellen, Mikrokalk (Abb. 10.11) und Schaumzellen. Ein invasives Karzinom ist nie mit Sicherheit auszuschließen. Nach Lamb werden knapp 30% als tumorpositiv und weitere 30% als verdächtig, 19% als unverdächtig diagnostiziert; rund 22% der Präparate waren nicht auswertbar [75]. Manche Autoren empfehlen daher bei radiologischem Nachweis von Mikrokalk die stereotaktische Stanzbiopsie, die jedoch das Problem, ein DCIS von einem invasiven Karzinom zu unterscheiden nicht immer beseitigt (Literatur siehe [82]). Differentialdiagnose. Siehe invasives duktales Karzinom (S. 189).

Abb. 10.10  Duktales Carcinoma in situ. Atypische Epithelien plus Detritus wie bei invasivem Karzinom (FNA, PapF, 330×)

Abb. 10.11  Duktales Carcinoma in situ mit Mikrokalk (FNA, PapF, 840×)

Lobuläre Neoplasie Synonym: Lobuläres Carcinoma in situ

ICD-O-M-8520/2

Die lobuläre Neoplasie bildet keinen umschriebenen Tumor und wird deshalb meist zufällig im Rahmen der Abklärung palpabler Mammaläsionen entdeckt. Etwa 70% sind multizentrisch. Das Durchschnittsalter der Patientinnen beträgt 44–53 Jahre. Das Risiko, dass sich ein invasives Karzinom ipsi- oder kontralateral entwickelt, beträgt nach 10 Jahren 15%, nach 15 Jahren 30% [7]. Die lobuläre Neoplasie gilt als nichtobligate Präkanzerose sowohl für das lobuläre als auch für das invasiv-duktale Karzinom sowie als „Indikatorläsion“ für ein gleichzeitiges Vorhandensein eines invasiven Karzinoms. Eine Sonderform der lobulären Neoplasie ist die pleomorphe lobuläre Neoplasie, die analog zum DCIS gewertet und behandelt wird.

188

Kapitel 10

Histologie. Die lobuläre Neoplasie besteht aus runden, hellen Zellen, die die Azini eines oder mehrerer Läppchen ausfüllen. Die Tumorzellen sind uniform und etwas größer als regelrechte Azinuszellen, und die befallenen Läppchen sind 2- bis 3-mal größer als normale Läppchen. Kern­ atypie und Polymorphie sind nur gering ausgeprägt.

10

Zytologie. Der Zellgehalt der Ausstriche ist meist niedrig. Typisch sind kugelige azinäre Verbände. Die Zellen sind weniger fest gefügt als unveränderte Azinuszellen. Das Phänomen wurde mit einer umgestürzten Ziegelmauer („cracked wall“) verglichen: Obwohl die Fugen gelockert sind, ist die Mauer noch als solche zu erkennen. Die Zellen der lobulären Neoplasie sind uniform und unterscheiden sich wenig von normalen Azinuszellen. Die Kernatypie ist gering. Die Nukleolen sind nur manchmal vergrößert. Das Zytoplasma ist mittelbreit und enthält hie und da dickwandige Vakuolen, manchmal mit einem zentralen, leicht eosinophilen Punkt, der Muzin entspricht. Derartige Vakuolen findet man auch in hyperplastischem und normalem Mammaepithel, häufiger beim lobulär-invasiven Karzinom. Nur in einer Minderzahl der Fälle ist die lobuläre Neoplasie zytologisch eindeutig zu diagnostizieren [7]. Differentialdiagnose. Siehe invasives duktales Karzinom (S. 189).

Invasive Karzinome Maligne Tumoren der Brust sind zu 95% Karzinome. Der Rest sind Sarkome, maligne Lymphome und Metastasen. Das Mammakarzinom ist der häufigste maligne Tumor der Frau. In den westlichen Ländern erkranken schätzungs­ weise 540.000 Frauen pro Jahr an Brustkrebs; rund 300.000 sterben daran. Die Rate der jährlichen Neu­erkrankungen liegt bei 250 auf eine Million Frauen. In Deutschland erkrankten im Jahr 2004 57.230 Frauen an Brustkrebs (laut Angabe der Deutschen Krebsgesellschaft). In der Schweiz beträgt die rohe Inzidenz 110/100.000/ Jahr (1983–1987), die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen 3500, bei einer Gesamtzahl von 1000–15.000 mit Brustkrebs lebenden Frauen. Im regionalen Krebsregister beider Basel ist die altersstandardisierte Inzidenz in den Jahren 1978–1987 nahezu unverändert geblieben. Obwohl die Inzidenz des Mammakarzinoms in der gesamten Weltbevölkerung zunimmt, ist die Mortalität zumindest bei Europäerinnen und weißen Amerikanerinnen leicht rückläufig, was den Früherkennungsmaßnahmen und sozioökonomischen Faktoren zugeschrieben wird [65]. Das Mammakarzinom ist dennoch in der westlichen Welt die häufigste Todesursache bei Frauen im Alter zwischen 40 und 45 Jahren und in der Schweiz neben Kolon- und Bronchialkarzinom die häufigste

Brustdrüse

Krebstodesursache. Zu den Risikofaktoren gehören „westlicher Lebensstil“, Adipositas, geringe Geburtenzahl, exogene Hormonzufuhr, immunologische Störungen und genetische Faktoren [62]. In 5% der Fälle besteht eine erbliche Disposition, vorwiegend durch Mutationen des BRCA1- und BRCA2-Gens. Die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt bei nodal negativen (NO) Patientinnen 85%. Sobald Lymphknotenmetastasen auftreten, sinkt die 5-Jahres-Überlebensrate auf 50% und weniger. Früherkennungsuntersuchung. Etwa 90% der Mammakarzinome werden durch Selbstuntersuchung entdeckt. Frauen, die ihre Brüste regelmäßig selbst untersuchen, haben eine signifikant höhere 5-Jahres-Überlebensrate als diejenigen, die dies nicht tun. Screening-Programme sollen zur Entdeckung der Karzinome in einem früheren Stadium und dadurch zu einer besseren Prognose führen. Doch nur die Hälfte der Mammakarzinome wird im Frühstadium entdeckt. Von einer Früherkennungsuntersuchung der Brust dürften allerdings nur die über 50-jährigen Frauen profitieren. Die American Cancer Society, das „American College of Radiology“, die „American Academy of Family Physicians“ und der „Europäische Kodex gegen Krebs“ empfehlen zur Früherkennung des Mammakarzinoms altersgestaffelte regelmäßige mammographische Untersuchungen. Pathologie. Histologisch lassen sich mehrere Subtypen des Mammakarzinoms unterscheiden, die sich allerdings vielfach überlappen [128]. Dennoch liefert die morphologische Untersuchung wichtige Hinweise für die klinische Verlaufsbeurteilung: An erster Stelle steht die Sta­ dieneinteilung (Staging) nach dem TNM-System. Der axilläre Lymphknotenbefall gilt dabei als wichtigster Prognoseparameter. Bei jeder Operation eines Mammakarzinoms wird daher der dem Tumor am nächsten gelegene axilläre Lymphknoten („Sentinellymphknoten“ = Wächterlymphknoten) untersucht, sofern dieser nicht bereits in der klinischen Untersuchung metastasenverdächtig ist. Der Befall dieses Lymphknotens gilt als wesentlicher Schritt des Tumors zur Metastasierung hin. Weitere wichtige Informationen für die Verlaufsbeurteilung liefert das histologische Malignitätsgrading. Die meisten Untersucher wenden das von Elston und Ellis [43] modifizierte Gradingsystem von Bloom und Richardson an. Die Kriterien sind: Mitosenzahl, Kernpolymorphie und tubuläre sowie glanduläre Differenzierung. Jedes Merkmal erhält eine Punktzahl zwischen 1 und 3. Die Summe der erzielten Punkte ergibt den Malignitätsgrad (Tabelle 10.4). Das zytologische Malignitätsgrading findet eine weniger verbreitete Anwendung, kommt aber zu ähnlichen Ergebnissen. Am zytologischen Präparat lässt sich die tubuläre Differenzierung nicht eindeutig bestimmen, da die Kohäsivität der Tumorzellen nicht besonders eng mit

Invasive Karzinome Tabelle 10.4  Bloom-Richardson-Elston-Score. Punk­te­zahlen zu Gradingkategorien Punktzahl

B.R.E.-Grad

3–5

I

6–7

I

8–9

III

Zuordnung

189

der

der Tubulusbildung des Tumors korreliert. Sie korreliert als Einzelkriterium auch nicht mit der Neigung zur Metastasierung in die regionalen Lymphknoten [114]. Der Mitoseindex ist in den zytologischen Ausstrichen wegen des beschränkten Zellgehalts oft nicht zuverlässig bestimmbar. Somit beruht die zytologische Bestimmung des Malignitätsgrads hauptsächlich auf dem Kerngrading. Die Kriterien sind: Größe, Größenvariabilität, Polymorphie, Atypiegrad der Chromatinstruktur, Nukleolengröße und – mit Einschränkung – der Ki-67-Index. Das zytologische Kerngrading ist wie das histologische auf alle Typen des Mammakarzinoms anwendbar [22, 32].

Invasives duktales Karzinom ICD-O-M-8500/3

Das invasive duktale Karzinom ist mit 70% das häufigste aller Mammakarzinome. Histologisch handelt es sich um eine morphologisch wie prognostisch heterogene Gruppe von Tumoren. Die Diagnose wird ausschließlich per exclusionem gestellt, d. h. nur dann, wenn keiner der anderen in der WHO-Klassifikation aufgeführten Tumoren in Frage kommt. Histologie. Das Spektrum reicht von relativ hoch differenzierten, überwiegend tubulären oder kribrösen Adenokarzinomen bis zu rein soliden oder dissolut wachsenden Tumoren. Etwa ein Drittel sind stromareiche solide Karzinome (früher als szirrhöse Karzinome bezeichnet), die zytologisch oft schwer zu diagnostizieren sind, weil sich nur wenige Tumorzellen aspirieren lassen. Zytologie. Der Zellgehalt der Ausstriche ist bei stromaarmen Tumoren höher als bei stromareichen. Die Tumorzellen sind meist im Vergleich zu regelrechten duktalen Epithelien deutlich größer, doch insgesamt eher monomorph. Die Polymorphie kann aber in Einzelfällen erhebliche Ausmaße annehmen (Abb. 10.12). Die Kerne sind überwiegend rundlich. Fast immer sind vereinzelt Kerbungen der Kernmembran nachweisbar. Das Kernchromatin ist im Vergleich zu anderen Adenokarzinomen fein granulär und gleichmäßig im Kern verteilt. Die Nukleolen sind von Fall zu Fall unterschiedlich entwickelt,

Abb. 10.12  Invasives duktales Karzinom (G3). Ausgeprägte Kern­ atypie (FNA, PapF, 525×)

meist aber unscheinbar. Die Kerne liegen exzentrisch im mittelbreiten Zytoplasma. Der Zellleib isoliert liegender Tumorzellen ist abgerundet. Vakuolen fehlen meist. Wichtigstes zytologisches Kriterium zur Feststellung des Differenzierungsgrades ist die Kohäsivität der Tumorzellen. Bei hoch differenzierten Karzinomen finden sich Verbände, bei wenig differenzierten liegen die Zellen einzeln. Im Übrigen zeigen wenig differenzierte invasive duktale Karzinome eine gesteigerte Kernatypie. Da die Tumoren meist groß sind und nekrotisch zerfallen, enthält der Ausstrichhintergrund reichlich Detritus. Differentialdiagnose. Die rein zytologische Abgrenzung von einem duktalen Carcinoma in situ von invasiven Karzinomen ist schwierig bis unmöglich. Auch die enge Assoziation von epithelialen Zellen und Fettgewebszellen ist als Artefakt zu betrachten und diagnostisch nicht als Hinweis auf ein invasives Karzinom zu werten [88]. Sobald Atypien vorhanden sind, ist eine histologische Abklärung erforderlich [7, 123]. Treffsicherheit. Punktate von duktal invasiven Karzinomen sind in 73,2% positiv, 10,7% suspekt, 5,9% falschnegativ und 10,2% zellarm [75].

Invasives lobuläres Karzinom ICD-O-M-8520/3

Zwischen 10 und 14% der Mammakarzinome sind in­ vasive lobuläre Karzinome. Die Grenzen zwischen invasiven lobulären und duktalen Karzinomen sind mitunter nur immunzytochemisch (E-Cadherin-Expression) zu ziehen. Histologie. Das invasive lobuläre Karzinom ist durch kleine Tumorzellen, starke Zelldissoziation, und Bildung von Zellreihen („Indian files“) in einem stark fibrosierten

190

Kapitel 10

Brustdrüse

Differentialdiagnose. Besonders lobuläre Karzinome mit hochgradiger Kernatypie sind kaum von einem dissolut wachsenden duktalen Karzinom abzugrenzen. Wichtigste Unterscheidungsmerkmale sind die Zellularität der Ausstriche sowie Lagerung und Größe der Tumorzellen. Die Zellen des lobulären Karzinoms ähneln zwar hinsichtlich Größe und Zytoplasmavakuolen den Zellen einer lobulären Neoplasie, doch fehlen die azinären Verbände.

Medulläres Karzinom ICD-O-M-8510/3 Abb. 10.13  Invasives lobuläres Karzinom. Gruppe atypischer Epithelien, vereinzelt mit eosinophilen paranukleären Zytoplasmaeinschlüssen (FNA, PapF, 330×)

10

Abb. 10.14  Invasives lobuläres Karzinom. Tumorzellen in gänsemarschartiger Reihe („Indian file“) angeordnet (FNA, PapF, 525×)

Stroma charakterisiert. In 50% der Fälle liegt gleichzeitig eine lobuläre Neoplasie vor. Zytologie. Die Ausstriche sind meist zellarm. Die Tumorzellen liegen einzeln oder in losen Gruppen (Abb. 10.13) oder sind zeilenförmig angeordnet („Indian files“; Abb. 10.14). Sie sind kaum größer als regelrechte duktale Epithelien. Ihre Kerne sind rundlich und nur wenig atypisch. Nukleolen sind selten zu sehen. Das Zytoplasma ist schmal und zyanophil. Manchmal enthält es eine kleine Vakuole, die sich eng an den Kern schmiegt und diesen einbuchtet. Elektronenmikroskopisch handelt es sich bei diesen für das lobuläre Karzinom charakteristischen Zell­ einschlüssen um intrazytoplasmatische Zisternen und nicht um Schleimvakuolen [3]. Treffsicherheit. Die zytologische Diagnose ist in der Mehrzahl der Fälle wegen der gering ausgeprägten Zellatypie und wegen des geringen Zellgehaltes der Ausstriche nur schwer zu stellen. Die Punktate sind positiv in 30– 60%, suspekt in 1–25%, falsch-negativ in 10–15%, zu zell­ arm in 10–25% [46, 75].

Etwa 4–7% der Mammakarzinome sind medulläre Karzinome. Im Mammogramm erscheinen sie als relativ scharf begrenzte Knoten. Ob sie eine bessere Prognose haben, wie oft behauptet, ist zweifelhaft [25]. Frauen mit einer hereditären Mutation des Tumorsuppressorgens BRCA1 haben häufiger ein medulläres Karzinom als Frauen mit sporadischem Mammakarzinom. Außerdem scheint die Mikrosatelliteninstabilität bei medullären Karzinomen der Mamma weniger ausgeprägt zu sein als bei morphologisch ähnlichen medullären Karzinomen des Kolon und des Pankreas, die eine schlechtere Prog­ nose haben. Histologie. Meist sind die knolligen Tumoren von einer kapselartigen Lamelle komprimierten Bindegewebes und von einem wechselnd dichten Lymphozyteninfiltrat umgeben. Die Tumoren sind zellreich und stromaarm und wachsen in bis zu 10 Zellen breiten „medullären“ (mark­ ähnlichen) Strängen. Die Tumorzellen sind groß und zyto­ plasmareich. Ihre Kerne sind deutlich polymorph, die Nukleolen auffallend groß. Zytologie. Die Ausstriche sind gewöhnlich zellreich. Die großen Tumorzellen bilden selten Verbände. Ihre auffallend bizarren Kerne enthalten einen oder mehrere prominente, polymorphe und oft deutlich eosinophile Nukleolen. Das Kernchromatin ist grobkörnig. Das Zytoplasma ist breit, aber fragil, so dass die Kerne oft frei liegen. Die Beimengung von Lymphozyten und Plasmazellen im Ausstrichhintergrund und das charakteristische Erscheinungsbild der Tumorzellen ermöglicht die Diagnose [108] (Abb. 10.15). Differentialdiagnose. Die Abgrenzung gegenüber einem invasiven duktalen Karzinom ist weder zytologisch noch mittels Zusatzmethoden [90], noch aufgrund seines Verhaltens immer eindeutig möglich, so dass das medulläre Karzinom als eigenständige Entität infrage zu stellen ist [100]. Treffsicherheit. Der Anteil richtig-positiver (75%) und suspekter Befunde (25%) ist hoch, falsch-negative und zellarme Präparate sind die Ausnahme [75].

Invasive Karzinome

Abb. 10.15  Medulläres Mammakarzinom. Tumorzellen umgeben von zahlreichen Lymphozyten, reichlich Detritus (FNA, PapF, 330×)

Muzinöses Karzinom

191

Abb. 10.16  Schleimbildendes Mammakarzinom („Gallertkarzinom“). Tumorzellverband und reichlich rosafarbener extrazellulärer Schleim (FNA, PapF, 840×)

Tubuläres Karzinom

ICD-O-M-8480/3

ICD-O-M-8211/3

Synonyme: Gallertkarzinom, Kolloidkarzinom

Tubuläre Karzinome sind hoch differenzierte Adenokarzinome. Sie machen nur 1% der Mammakarzinome aus, neigen wenig zur Metastasierung in die regionären Lymphknoten und haben dementsprechend eine günstige Prognose. Im eigenen Untersuchungsgut sind sie immer DNA-diploid. Das durchschnittliche Manifestationsalter beträgt 50 Jahre.

Histologie. Einige Mammakarzinome sind durch ausgeprägte Schleimbildung gekennzeichnet. Die Tumorzellen bilden kleine, im Schleim schwimmende Knospen. Verkalkungen sind häufig. Nekrosen, Begleitentzündung, desmoplastische Reaktion fehlen weitgehend. Eine Sonderform ist das Siegelringzellkarzinom mit ausschließlich intrazellulärer Verschleimung. Zytologie. Die Diagnose bereitet anhand der charakteristischen extrazellulären Schleimmassen keine Schwierigkeiten. Den Hintergrund bilden homogene oder schlierenförmige Schleimmassen, die in der PapF blau-grau bis rötlich erscheinen (Abb. 10.16). Die Zellzahl ist unterschiedlich, aber selten extrem hoch. Die Zellen sind klein bis mittelgroß und eher gleichförmig. Sie liegen einzeln oder in kleinen kugeligen oder papilliformen Verbänden. Die Kerne gleichen denen des invasiven duktalen Karzinoms, die Kernatypie ist aber in den meisten Fällen gering. Das Zytoplasma ist schmal und färbt sich homogen grünlich oder angedeutet granulär rosa. Größere Schleimvakuolen werden nur beim Siegelringzellkarzinom angetroffen. Differentialdiagnose. Myxoide Fibroadenome und mukozelenartige Veränderungen können mit muzinösen Karzinomen verwechselt werden [130]. Muzinöses Mammakarzinom und andere schleimbildende Karzinome können mittels Immunzytochemie ­unterschieden werden. Sinnvolle Marker sind: ER und PR, CDX2 und TTF1 [31, 87].

Histologie. Die Tumoren bilden ausschließlich tubuläre Strukturen und keine soliden Verbände. Die atypischen Drüsenschläuche sind unregelmäßg angeordnet und in faserreiches Stroma eingebettet. Sie werden meist von einem einreihigen kubischen Epithel ausgekleidet. Die Atypie ist gering. Manchmal sind daher tubuläre Karzinome nur durch die Invasion des Fettgewebes von einer sklerosierenden Adenose zu unterscheiden. Zytologie. Im Ausstrich bilden die Tumorzellen regelmäßige, scharf begrenzte, oft winkelförmige Zelltapeten. Dreidimensionale Verbände können vollständig fehlen. Dagegen sind meist auch gering atypische einzeln liegende Zellen vorhanden. Zwar sind die Tumorzellen etwas größer als regelrechte duktale Epithelien, doch ist die Atypie oft so gering, dass eine sichere Unterscheidung von hormonal stimulierten duktalen Epithelien nur bei optimaler Fixation des Ausstrichs gelingt. Hinweise auf den Tumor sind neben einer diskreten Vergröberung des Kernchromatins vereinzelte Kerbungen der Kernmem­ bran. Im Ausstrichhintergrund können Myoepithelien bzw. bipolaren Kernen fehlen, was dann als zusätzlicher Hinweis auf ein Karzinom zu werten ist (Abb. 10.17). Differentialdiagnose. Verbände von duktalen Epithelien kommen auch bei Fibroadenomen, fibrozystischer

192

Kapitel 10

Brustdrüse

dreidimensionalen Verbänden. Die Zellen enthalten eine große zentrale oder mehrere kleine Vakuolen. Die meist peripher gelegenen Kerne sind nur wenig atypisch. Das Chromatin ist feingranulär, der Kernhintergrund leicht hyperchromatisch. Die Nukleolen sind klein, aber gut erkennbar. Der Hintergrund enthält ähnlich wie bei laktierender Mamma Lipidtropfen, Schaumzellen, Detritus und Erythrozyten [70, 131].

Abb. 10.17  Tubuläres Mammakarzinom. Zweidimensionaler Verband von wenig atypischen Tumorzellen (FNA, PapF, 840×)

10

Veränderung, radiärer Narbe und tubulärem Adenom vor. Doch bei allen diesen Veränderungen ist eine mehr oder minder große Anzahl von Myoepithelien zu er­ warten. Bei radiären Narben sind die Ausstriche typischerweise zellarm. Entscheidend ist in allen diesen Fällen das Fehlen von Kernatypien. Im Zweifel hilft auch der radiologische Befund weiter, da sich das tubuläre Karzinom im Unterschied zum Fibroadenom als unscharf begrenzter Knoten darstellt. Die Zellverbände beim DCIS zeichnen sich meist durch eine deutliche Kernatypie aus [23]. Treffsicherheit. Die Sensitivität der zytologischen Untersuchung, bezogen auf das tubuläre Karzinom, beträgt zwischen 33 und 86% [23]. In vielen Fällen ist nur eine Verdachtsdiagnose möglich.

Sekretorisches Karzinom ICD-O-M-8502/3 Synonym: Juveniles Karzinom

Dieser seltene Karzinomtyp wurde ursprünglich bei Kindern und Jugendlichen als „juveniles Karzinom“, später indes auch bei älteren Frauen und bei Männern beschrieben. Sie entwickeln sich über viele Jahre hin. Die Prognose ist bei Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen so gut, dass die Exzision im Gesunden ausreicht, während die Behandlung im Erwachsenenalter dieselbe ist wie bei anderen invasiven Karzinomen.

Differentialdiagnose. Die Zytoplasmavakuolen sind ein wichtiges differentialdiagnostisches Kriterium des sekretorischen Karzinoms. Im Gegensatz zu lobulären, duktalen und Siegelringzellkarzinomen sind nicht nur Einzelzellen vakuolisiert. Schwieriger kann die Unterscheidung von einem laktierenden Adenom sein, bei dem allerdings die Kernatypie fehlt [70, 131].

Karzinom mit Siegelringzellen ICD-O-M-8490/3

Schleimbildende Zellen können in allen Typen des Mammakarzinoms vorkommen, am häufigsten jedoch in invasiven duktalen (70%), seltener in invasiven lobulären Karzinomen (20%) [67]. Zytologie. Die Zellen ähneln Plasmazellen. Ihr Zytoplasma enthält Muzingranula oder eine große schleimgefüllte Vakuole. Die Siegelringzellen liegen meist einzeln und sind oft zwischen nichtschleimbildenden Zellen versteckt und nicht einfach zu finden, manchmal sind sie aber das vorherrschende Element [67]. Differentialdiagnose. Nur wenn die Tumorzellen nachweislich Schleim bilden, sollte man ein Siegelringzellkarzinom diagnostizieren. Der Nachweis von Vakuolen reicht für die Diagnose nicht aus, da auch Zellen nichtschleimbildender, insbesondere lobulärer Karzinome vakuolisiert sein können. Überwiegend aus Siegelringzellen bestehende Tumoren lassen sich zytologisch nicht von Siegelringzellkarzinomen des Magens und des Kolon unterscheiden. Dies ist nur immunzytochemisch möglich (s. Tabelle 10.5) [27, 74].

Klarzellkarzinom ICD-O-M-8310/3

Histologie. Der mitunter zystische Tumor besteht aus soliden oder papillär gebauten Anteilen. Die Zellen besitzen ein breites, amphophiles, vakuolisiertes Zytoplasma. Die Atypie ist minimal, Mitosen sind selten.

Der solide oder drüsig-papillär wachsende Tumor ist eine weitere Variante des duktalen Karzinoms. Die Tumorzellen speichern exzessiv Glykogen und Lipide. Beim lipidrei­ chen Karzinom überwiegt der Gehalt an neutralen Fetten.

Zytologie. Die Feinnadelspirate sind ausgesprochen zellreich. Die Zellen liegen einzeln und in papilliformen oder

Zytologie. Das Zytoplasma erscheint nur nach präparationsbedingter Herauslösung der gespeicherten Stoffe op-

Invasive Karzinome Tabelle 10.5  Immunzytochemische Differentialdiagnose der Siegelringzellkarzinome. (Nach [27]) Ca

ER +

CDX2+

Mamma

81%

0%

Magen

0%

90%

Kolon

0%

89%

193

Die Zellzahl ist meist gering, so dass man die zytologische Diagnose an wenigen charakteristischen Zellen stellen muss [56]. Differentialdiagnose. Aus Melanozyten der Epidermis stammende Melaningranula können zur Verwechslung mit einem malignen Melanom führen.

Inflammatorisches Mammakarzinom tisch leer. In der PapF erscheint das Zytoplasma gewöhnlich wolkig aufgelockert oder eosinophil granuliert. Die Diagnose gelingt nur mittels Glykogenfärbung [33].

Morbus Paget der Mamille ICD-O-M-8540/3

Beim M. Paget der Mamille finden sich Karzinomzellen im Plattenepithel der Mamille, die fast immer von einem intraduktalen Karzinom des darunter liegenden Brustdrüsengewebes stammen. In etwa 1–3% der Mammakarzinome breiten sich die Zellen eines mamillennahen duktalen Karzinoms in der Epidermis der Mamille aus. Klinik. Der M. Paget manifestiert sich durch Jucken, Brennen und Rötung der Mamille. Später kommen Verdickung und Erosionen der Haut hinzu. Aus der Erosion austretendes Serum täuscht häufig eine Mamillensekretion vor. Das Zeitintervall zwischen Auftreten der ersten Symptome und Diagnosestellung beträgt durchschnittlich 13 Monate (übrige Mammakarzinome 8,4 Monate). Bei verdächtigem oder positivem zytologischen Befund ist die Probeexzision in Lokalanästhesie angezeigt. Sobald die Diagnose des M. Paget feststeht, setzt die Suche nach dem zugehörigen invasiven Mammakarzinom ein. Histologie. Der Mamillenbefall stellt fast immer nur „die Spitze des Eisberges“ dar. Die Haupttumormasse ist ein invasives duktales Karzinom im mamillennahen Mammagewebe. Die Tumorzellen liegen einzeln oder in ­kleinen Nestern zwischen den Basal- und Parabasalzellen der Epidermis. Erst wenn sie die Oberfläche der Epidermis durchbrechen, sind sie im zytologischen Abstrich nachweisbar. Zytologie. Der zytologische Nachweis eines M. Paget erfolgt am besten durch Abschaben (Scraping) der Mamille. Subareoläre Verdichtungen werden mit der FNA erfasst. Typisch sind große, rundliche Zellen mit breitem, hellem Zytoplasma und großen atypischen Kernen (Paget-Zellen). Im zytologischen Ausstrichpräparat sind Hintergrund, Zellzahl und Lagerung uncharakteristisch.

ICD-O-M-8530/3 Synonym: Carcinoma erysipeloides

Etwa 1–4% aller invasiven Mammakarzinome täuschen infolge ausgedehnter Lymphangiosis carcinomatosa klinisch das Bild einer schweren diffusen Entzündung der gesamten Brust vor. Es handelt sich hierbei um eine klinische Präsentationsform, nicht um eine histopathologische Entität im engeren Sinn. Klinik. Die befallene Brust ist diffus gerötet, geschwollen und ödematös. Die Haut zeigt das „Peau-d’orange-Phänomen“ (Apfelsinenhaut). Die axillären Lymphknoten sind vergrößert. Wegen des interstitiellen Ödems und der Induration der Brust kann der Primärherd nicht getastet und in vielen Fällen auch nicht mammographisch lokalisiert werden. Nach antiphlogistischer Behandlung tritt keine Besserung ein. Der Verlauf ist foudroyant. Die klinische Abgrenzung zwischen inflammatorischem Karzinom und Mastitis ist oft schwierig. Histologie. Mikroskopisch besteht eine ausgedehnte Lymphangiosis carcinomatosa der kutanen und subkutanen Lymphgefäße, die prall mit Karzinomzellen gefüllt sind. Der Lymphstau verursacht ein kutanes und interstitielle Ödem. Ein Entzündungsinfiltrat fehlt! Der Primärtumor ist meist ein wenig differenziertes invasives duktales Karzinom. Zytologie. Die FNA ist oft unergiebig, weil der Tumor schwer zu lokalisieren ist und die karzinomatös infiltrierten Lymphspalten nicht eng genug nebeneinander liegen, um von der Punktionskanüle getroffen zu werden. Mehrere tiefe, gefächert durchgeführte Punktionen verbessern die Tumorzellgewinnung. Wenn Tumorzellen aspiriert werden, zeigen sie eine sehr ausgeprägte Kernatypie. Der krasse Gegensatz zwischen fehlenden Entzündungszellen und klinischem Bild sollte stets an ein inflammatorisches Karzinom denken lassen [38]. Differentialdiagnose. Mastitis und Lymphome sind Veränderungen, die klinisch ebenfalls mit Schwellung und Rötung der Brust einhergehen können. Der zytologische Nachweis von Entzündungszellen bzw. von lymphoiden Zellen ermöglicht eine eindeutige Diagnose.

194

Kapitel 10

Zusatzuntersuchungen. Proliferationsrate, Tumorverdoppelungszeit und der Anteil rezeptornegativer Fälle sind beim inflammatorischen Karzinom überdurchschnittlich hoch.

Apokrines Karzinom ICD-O-M-8401/3

Unter Anlegung strenger Kriterien machen invasive apokrine Karzinome rund 3% aller Mammakarzinome aus. Sie gleichen morphologisch dem Karzinom der kutanen Schweißdrüsen. Entgegen früheren Annahmen haben sie keine günstigere Prognose als invasive duktale Karzinome [127].

10

Histologie. Apokrine Karzinome zeigen ähnliche Wachstumsmuster wie die gewöhnlichen invasiven duktalen Karzinome. Sie unterscheiden sich nur hinsichtlich des zytologischen Erscheinungsbildes. Die Zellen besitzen ein breites, eosinophil granuliertes Zytoplasma und im Vergleich zu normalen duktalen Epithelien bis zu dreifach größere Kerne und oft multiple atypische Nukleolen [99]. Zytologie. Der Ausstrich enthält ausschließlich oder ganz überwiegend apokrine Zellen. Die Kernatypie ist gering [57]. Differentialdiagnose. Da auch invasive duktale Karzinome apokrine Zellen enthalten können, sollte die Diagnose nur gestellt werden, wenn nahezu alle Tumorzellen apokrine Eigenschaften besitzen. Weiter ist vor allem eine fibrozystische Veränderung auszuschließen. In typischen Fällen eines apokrinen Karzinoms fehlen Myoepithelien und die Elemente einer Zyste. Sehr viel schwieriger ist die Abgrenzung gegenüber der seltenen apokrinen Adenose [132]. Hier ist die histologische Untersuchung entscheidend. Zusatzuntersuchungen. In auffallendem Gegensatz zu gut differenzierten duktalen Karzinomen sind apokrine Karzinome überwiegend östrogen- und progesteronrezeptornegativ, aber androgenrezeptorpositiv [99, 127].

Plattenepithelkarzinom ICD-O-M-8070/3

Während Plattenepithelmetaplasien bei verschiedenen Typen des Mammakarzinoms gelegentlich vorkommen, sind reine Plattenepithelkarzinome der Mamma selten [26, 86]. Es handelt sich meist um solide bis zystische, gut begrenzte Tumoren. Makroskopie und Verlauf unterscheiden sich nicht von den übrigen Mammakarzinomen.

Brustdrüse

Der feingewebliche Aufbau unterscheidet sich nicht von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation. Zytologie. Zytologisch unterscheidet sich der Tumor nicht von Plattenepithelkarzinomen anderer Organe. Die Diagnose eines Plattenepithelkarzinoms ist mit Vorsicht zu stellen, wenn Lumpektomie und Röntgenbestrahlungen vorausgingen, da dann atypische Plattenepithelien in operativ bedingten traumatischen Epidermiszysten vorkommen können [112]. Differentialdiagnose. Eine Variante des Plattenepithelkarzinoms ist das Spindelzellkarzinom. Die spindelige Zellform täuscht einen mesenchymalen Tumor vor. Die epitheliale Natur ist immunzytochemisch (BerEP4, CK22) leicht zu beweisen.

Mikropapilläres Karzinom ICD-O-M-8507/3

Diese Variante des invasiven duktalen Karzinoms hat die gleiche Altersverteilung wie andere Mammakarzinome, verhält sich jedoch besonders aggressiv. Histologie. Der Tumor zeichnet sich durch ein tubuloalveoläres und pseudopapilläres Wachstum aus. Die stroma­ freien Papillen ragen frei in die tubulären Lichtungen hinein. Diese Strukturen sind auch in den Metastasen nachweisbar. In etwa der Hälfte der Fälle sind Psammomkörperchen nachweisbar. Das Tumorgewebe ist in vielen Fällen herdförmig massiv von Lymphozyten durchsetzt. In 9 von 10 Fällen bestehen bei Entdeckung bereits Metastasen in den axillären Lymphknoten sowie meist eine Überexpression von Her-2/neu und p53 [105]. Zytologie. Zytologisch findet man einzeln liegende deutlich atypische, selten auch einmal zylindrische Zellen, die sich nicht von Zellen eines invasiven duktalen Karzinoms unterscheiden. Daneben trifft man auf zahlreiche fest­ gefügte, papilliforme, in sich leicht gebogene und teils ausknospende Zellverbände. Die Zellen überlagern sich innerhalb der Verbände. Die Verbände besitzen keine Bindegewebsachse. Auch zytologisch sind Psammomkörperchen nachweisbar. Der Ausstrichhintergrund ist un­auffällig [12, 69, 73, 85]. Differentialdiagnose. Die Form der atypischen Zellverbände und die Psammomkörper passen ebenso gut zu einem serösen Ovarialkarzinom. Die Diagnose eines mikropapillären Mammakarzinoms ist daher nur zu stellen, wenn die Metastase eines Ovarialkarzinoms ausgeschlossen werden kann. Im Unterschied zum mikropapillären Karzinom findet man beim papillären Milchgangskarzi­ nom im Ausstrichhintergrund Detritus und Makropha-

Invasive Karzinome

gen, und die Karzinomzellen sitzen einem verzweigten fibrovaskulären Gerüst auf.

Intraduktales papilläres Karzinom ICD-O-M-8503/2

Weniger als 20% der papillären Mammatumoren sind maligne. Rund 3% aller Mammakarzinome sind intraduktale papilläre Karzinome. Trotz der Bezeichnung „Karzinom“ handelt es sich um eine nichtinvasive Neoplasie entsprtechend einem DCIS. Zytologie. Kennzeichnend für die maligne Variante des Milchgangspapilloms sind ebenfalls papilläre Zellverbände. Die teils zylindrischen Zellen sitzen palisadenförmig dem fibrovaskulären Bindegewebsgerüst auf. Daneben findet man in lockeren Haufen oder einzeln liegende, wenig bis mäßig atypische Zellen. Die Abgrenzung vom Papillom ist schwierig, wenn Kernkerben und Nukleolenvergrößerung fehlen. Der Ausstrichhintergrund enthält bei beiden Veränderungen Detritus und Schaumzellen [57, 72].

Intrazystisches Karzinom

195

schen 50 und 64 (25–81) Jahren. Hinweise auf eine fami­ liäre Häufung von Mammakarzinomen bestehen gewöhn­ lich nicht. Meist ist er in der subareolären Region lokalisiert, eine Sekretion aus der Mamille fehlt ­jedoch [107]. Histologie. Histologischer Aufbau und zytologisches Bild der Tumoren entsprechen dem der adenoid-zystischen Karzinome der Speicheldrüsen (s. S. 388). Differentialdiagnose. Siehe unter kollagene Sphärulose (s. S. 182). Auch andere, meist von den Speicheldrüsen ausgehende Tumoren wie das mukoepidermoide Karzi­ nom und das Myoepitheliom kommen gelegentlich in der Mamma vor (s. Kap. 15).

Karzinome mit mesenchymaler Metaplasie In invasiven duktalen Karzinomen wird selten eine chondroide oder osteoide Metaplasie der Stromazellen beobachtet. Die Aspirate enthalten beim Karzinom mit osteo­ klastenartigen Riesenzellen außer atypischen Epithelien zahlreiche Riesenzellen mit bis zu 50 ovalen, vorwiegend in der Zellmitte liegenden Kernen [115].

Brustkrebs beim Mann

ICD-O-M-8504/2

In nur 0,2–1,3% der Mammazysten werden neoplastische Zellen gefunden. Sie unterscheiden sich hinsichtlich Typenvielfalt und zytologischem Bild bis auf den zystischen Hintergrund nicht von anderen Mammakarzinomen. Da unter Umständen nur Zysteninhalt, aber keine Tumorzellen aspiriert werden, liegt die Rate der Falsch-Negativen nach Literatur zwischen 20 und nahezu 40% [80]. Bei Restverdichtung nach Abpunktion des Zysteninhalts führt die gezielte Repunktion doch noch zur Diagnose. Grobe Chromatinstruktur und Kernvergrößerung von nichtneoplastischen Zystenwandepithelien erschweren die Diagnose. Differentialdiagnose. Ein zystischer Hintergrund findet sich auch beim intraduktalen papillären Karzinom, das nur bei Vorliegen eindeutiger papillärer Verbände mit zentraler Bindegewebsachse diagnostiziert werden sollte.

Adenoid-zystisches Karzinom ICD-O-M-8200/3

Der sonst vorwiegend in den Speicheldrüsen vorkommende Tumor wird selten auch in der Mamma beobachtet. Sein Anteil an allen malignen Mammatumoren liegt bei 0,1%. Das Alter der Patientinnen liegt im Mittel zwi­

Mammakarzinome machen nur 1% aller malignen Tumoren des Mannes aus. Man rechnet mit einem Fall auf 100 Mammakarzinome der Frau. Bhagat et al. [15] fanden während 19 Jahren unter 14.000 FNA beider Geschlechter nur 14 Fälle von Brustkrebs bei Männern. Ein möglicher Risikofaktor ist die Östrogentherapie des Prostatakar­ zinoms. Ein erhöhtes Risiko besteht bei Mutation des BRCA-Gens. Klinik. Das Durchschnittsalter der Patienten liegt bei 65 Jahren. Die Patienten kommen oft mit einem fortgeschrittenen Tumor zur Erstuntersuchung. Die Zeitverzögerung ab Manifestation bis zur Diagnose ist länger, die Prognose entsprechend schlechter als bei Frauen. Histologie. Wesentliche Unterschiede zum Mammakarzinom der Frau bestehen nicht. Eine auch beim Mann seltene Variante ist das papilläre Karzinom [68]. Zytologie. Es gelten dieselben Kriterien wie beim Brustkrebs der Frau. Im Gegensatz zur Gynäkomastie sind die Ausstriche meist zellreich. Die Zellen liegen einzeln oder in diskohäsiven Verbänden. Die Kern-Plasma-Relation ist erhöht. Gelegentlich enthält das Zytoplasma Schleimvakuolen [119]. Beim papillären Karzinom findet man dreidimensionale Zellhaufen, teils mit einer feinen fibro-

196

Kapitel 10

Brustdrüse

vaskulären Bindegewebsachse. Die Zellen sind teils zylindrisch. Kern- und Nukleolenatypie entsprechen denjenigen anderer Mammakarzinome [68]. Differentialdiagnose. Ein nicht unerheblicher Anteil von Karzinomen in der männlichen Brust sind allerdings Metastasen von Karzinomen der Lunge, malignen Melanomen und Prostatakarzinomen [128]. Für die Therapie ist insbesondere die Unterscheidung zwischen Primärtumor der Brustdrüse und der Metastase wichtig [51, 79]. Sie gelingt immunzytochemisch durch den Nachweis von saurer Prostataphosphatase und von prostata­spezifischem Antigen (PSA). Abb. 10.18  Östrogenrezeptorpositive Zellekerne eines invasiven duktalen Karzinoms (FNA, ABC, 330×)

Zusatzuntersuchungen beim Mammakarzinom Bestimmung der Steroidhormonrezeptoren

10

Karzinome weisen bei prämenopausalen Frauen in 50– 60% Östrogenrezeptoren (ER) auf, bei postmenopausalen in 70–80%. Der mittlere Rezeptorgehalt ist bei postmenopausalen mehr als 3-mal höher als bei prämenopausalen Frauen. Die Bestimmung des Rezeptorstatus liefert bei Karzinomen die Grundlage für eine endokrine Therapie. Außerdem ist der Rezeptorstatus ein wichtiger Prognoseparameter. Rezeptorpositive Tumoren sind meist gut differenziert und weisen eine niedrigere Proliferationsrate auf (Ki-67, S-Phasen-Fraktion). So sind tubuläre, papilläre und muzinöse Karzinome meist rezeptorpositiv, medulläre und intraduktale vom Komedotyp meist rezeptornegativ. ER-negative Karzinome haben größere Zellkerne mit einem höheren DNA-Gehalt und ein deutlich stärker kondensiertes Chromatin als ER-positive. Hohes Tumorgrading ist häufig mit negativem Rezeptorstatus assoziiert. Die immunzytochemische Bestimmung des ER und PR auf Abklatsch- oder FNA-Präparaten ist methodisch ausgereift (Abb. 10.18). Die Immunreaktion wird licht­ mikroskopisch ausgewertet. Analog zur Histologie sollte der Prozentsatz positiver Tumorzellen an allen Zellen angegeben werden [5, 9, 24, 59, 96].

Bildanalytische Verfahren Die für die zytologische Diagnose ausschlaggebende Kern­ atypie ist bei manchen Mammakarzinomen so wenig ausgeprägt, dass auch der Erfahrene nicht über eine Verdachtsdiagnose hinaus gelangt. In derartigen Fällen sind Kohäsivität und Struktur der Zellverbände wichtige Zusatzkriterien. Die wichtigsten Indikationen für morpho­ metrische Untersuchungen sind: • Differenzierung zwischen benignen und malignen Läsionen: Dazu werden Kerngröße, Kernform und Kern-

Progesteronrezeptor Bruchuskarzinom

dichte in Kombination mit einer densitometrischen DNA-Messung bestimmt [46]. Die Zellverbände lassen sich als zweidimensionale Fraktale darstellen und ihre strukturellen Eigenschaften mittels computerge­ stützter Bildanalyse objektivieren [137]. • Bestimmung prognostischer Parameter: Neben Tumorgröße, Lymphknotenstatus und Mitoseindex sind auch die Größe und integrierte optische Dichte der Tumorzellkerne sowie die Nukleolenfläche prognoserelevant [8].

DNA-Messungen Die mittels statischer Zytophotometrie an zytologischen Präparaten bestimmte DNA-Ploidie gilt als wichtiger ­Prognoseparameter des Mammakarzinoms (Übersicht s. [44]). Der Anteil diploider Mammakarzinome liegt in unselektierten Kollektiven zwischen 20–40%, jener der aneuploiden bei 60–80%. Eine verfeinerte Aussage ist durch eine Einteilung in Ploidiegruppen [6] oder durch ein DNA-Grading [16] möglich. Diploide Mammakarzinome haben eine niedrige Rezidivrate, ein längeres rezidivfreies Intervall und eine längere Überlebenszeit als aneuploide. Aneuploide Tumoren sind meist weniger gut differenziert, häufiger rezeptornegativ und gehören in die hochmaligne Gruppe nach Bloom und Richardson. Dagegen ist der DNA-Gehalt nicht mit dem klinischen Tumorstadium korreliert [47].

Analyse der Zellproliferation S-Phasen-Fraktion und Ki-67-Index gehören neben dem TNM-Stadium zu den wichtigsten unabhängigen Prognosefaktoren des Mammakarzinoms [44]). Die Ki-67Fraktion ist mit hohem histologischem Grading, hoher

Sarkome

S-Phasen-Fraktion, Thymidin-Einbaurate und fehlender Rezeptorexpression korreliert. Der epidermale Wachstumsfaktor („epidermal growth factor“, EGF) ist ein Polypeptid, dessen Aktivierung die Proliferation epithelialer und mesenchymaler Gewebe anregt. Seine Wirkung wird durch einen Membranrezeptor (EGFR) vermittelt. Der EGFR wird an Zellmembranpräparaten aus Gewebehomogenaten mit einem RIA oder mit Hilfe eines monoklonalen Antikörpers gegen EGFR bestimmt. Etwa 30–50% der Mammakarzinome sind EGFR-positiv. Der Einsatz für die Voraussage der Prognose wird aber noch diskutiert. Nucleolar Organizer Regions (NOR): Die Zahl der NOR ist im Karzinomgewebe signifikant höher als in benignen Läsionen der Brust.

Molekularbiologie Der für die Behandlung fortgeschrittener Mammakarzinome wichtige Nachweis einer Her-2/neu-Amplifikation lässt sich an Feinnadelpunktaten zwar auch immunzytochemisch führen [98], einfacher und aussagekräftiger ist jedoch die Untersuchung mittels FISH [13, 71].

197

Lymphom ICD-O-M-9590/3

Primäre (extranodale) maligne Lymphome machen nur 0,05–0,5% aller malignen Tumoren der Brust aus (Abb. 10.19). Ein Lymphom gilt nur dann als primäres malignes Lymphom der Mamma, wenn es sich ausschließlich oder hauptsächlich in der Brust manifestiert und anamnestische Hinweise auf ein primär nodales Lymphom vergleichbaren histologischen Typs fehlen. Zwei Manifestationstypen werden unterschieden: • Bilateraler Typ: Der Tumor entspricht histologisch einem lymphoblastischen oder Burkitt-Lymphom und infiltriert diffus beide Brüste. Er scheint nur in Südeuropa und Afrika vorzukommen und befällt schwan­ gere oder laktierende Frauen. Der Verlauf ist rasch tödlich. • Unilateraler Typ: Einseitige Lymphome treten im Unterschied zu den bilateralen bei älteren Frauen auf. Der Verlauf ist variabel und hängt vom Stadium und histologischen Grad ab. Es handelt sich um B-ZellLymphome, die von dem MALT („mucosa-associated lymphatic tissue“) ausgehen. Oft handelt es sich um großzellige Marginalzonen- und Keimzentrums-BZell-Lymphome. Die Lymphome werden einer primä­ ren Chemotherapie zugeführt.

Sarkome ICD-O-M-8800/3

Von mesenchymalem Gewebe ausgehende Mammatumoren machen nur 0,2–1% aller Tumoren der Brust ­aus. Am häufigsten ist das pleomorphe Sarkom (früher „malignes fibröses Histiozytom, MFH), gefolgt vom ­ Liposarkom und Fibrosarkom. Das pleomorphe Sarkom stellt in der Mamma mitunter eine Spätkomplikation ­der Strahlentherapie dar. Extrem selten sind Angio­sarkome, Myxosarkome, Stromasarkome, Leiomyo­sarkome, hellzellige („clear cell“), neurogene und alveolarzellige Sarkome [105, 111]. Die Sarkome haben im Vergleich zu Karzinomen eine besonders schlechte ­Prognose.

a

Klinik. Mammasarkome imponieren als ungewöhnlich große Knoten. Im Gegensatz zum Karzinom ist die Haut über dem Tumor selten eingezogen oder mit dem Tumor verbacken. „Peau d‘orange“ oder Ödeme fehlen. Der mammographische Befund ist uncharakteristisch. Meist stellen sie sich als große, polyzyklische, glattrandige Knoten mit bizarrer Innenstruktur und Verkalkungen dar. Histologie. Histologisch wird das gesamte Spektrum der von anderen Lokalisationen bekannten Weichteilsarkome angetroffen. Zytologie. Siehe Kapitel Weichteilsarkome (Kapitel 27).

b Abb. 10.19  Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. a In FNA (PapF, 330×); b CD45- und CD20-positiv (ABC, 330×)

198

Kapitel 10

Maligne Lymphome werden im Gegensatz zu Mammakarzinomen einer primären Chemotherapie zugeführt. Um zur Diagnose zu kommen, ist daher eine histologische Untersuchung nicht notwendig, sofern es gelingt, das Lymphom mittels FNA plus Durchflusszytometrie (FACS) zu typisieren [81] (s. Kap. 24). Die korrekte zytologische Diagnose des Lymphoms hilft, eine unnötige Brustamputation zu vermeiden. Differentialdiagnose. Manche Lymphome können ein invasives lobuläres oder auch ein medulläres Karzinom vortäuschen. Zu bedenken ist, dass Lymphome selten einmal östrogenrezeptorpositiv sein können [64].

Metastasen

10

Nach klinischen Studien sind 0,4–2,0% aller malignen Mammatumoren Metastasen, in Autopsieserien ca. 5%. Zu etwa 70% sind Frauen unter 50 Jahren und nur in 5% Männer betroffen, möglicherweise weil die Brust prämenopausaler Frauen stärker vaskularisiert ist. Die Prognose ist besonders ungünstig. Die Überlebenszeit beträgt nach Feststellung der Metastase durchschnittlich nur zwei Jahre. Bei jungen Patienten unter 20 Jahren sind maligne Tumoren meist Metastasen, vorwiegend eines Rhabdomyosarkoms oder eines hämatologischen Tumors. Bei Erwachsenen handelt es sich hauptsächlich um Metastasen eines kontralateralen Mammakarzinoms. Die häufigsten extramammären Primärtumoren sind ebenfalls hämatologische Tumoren, gefolgt vom malignen Melanom, kleinzelligem Bronchuskarzinom, Siegelrinzellkarzinom des Magens und Nierenzellkarzinom. Extrem selten metastasiert ein Leiomyosarkom, Plasmozytom, hepatozelluläres Karzinom oder Chorionkarzinom in die Mamma. Bei hochmalignen kleinzelligen Karzinomen ist zu bedenken, dass sie wie Karzinoide selten einmal primär von der Mamma ausgehen können. Beim Mann ist die Prostata der häufigste Sitz des Primärtumors [35, 53, 117]. Klinik. Metastasen der Mamma sind gut beweglich und abgegrenzt, fest und rund, ohne Beziehung zur Haut. In der Mammographie erscheinen sie als runde, umschriebene Knoten, die leicht mit gutartigen Zysten und Fibroadenomen verwechselt werden. Größere Metastasen präsentieren sich klinisch wie medulläre Karzinome. Bei Mammaverdichtungen von Leukämiepatientinnen ist an ein leukämisches Infiltrat zu denken. Metastasen werden lediglich exzidiert und eine Chemotherapie angeschlossen. Die zytologische Diagnose des möglichen Primärsitzes trägt zur Vermeidung unnötiger Mammaamputa­ tionen bei.

Brustdrüse

Zytologie. Die Metastasen zeigen die zytologischen Merkmale des Primärtumors. An eine Metastase muss bei einem für Mammakarzinome ungewöhnlichen Zellbild gedacht werden, so bei hellem Zytoplasma, intrazytoplasmatischem Pigment, undifferenzierten kleinen Zellen oder atypischen Zellen des hämatopoietischen Systems. Bei bekanntem Primärtumor ist zu prüfen, ob das zytologische Bild zu dem angegebenen Tumor passt. Immunzytochemische Untersuchungen helfen differen­ tialdiagnostisch oft weiter.

Treffsicherheit der FNA Die Treffsicherheit der zytologischen Mammadiagnostik ist hoch (Tabelle 10.6). Falsch-positive Diagnosen sind selten (0,01%). Die Rate falsch-negativer Fälle liegt je nach Studie zwischen 1,9 und 19% (durchschnittlich 15%), von denen bei Karzinomen etwa 5% durch Interpretationsfehler entstehen. Die Treffsicherheit hängt von der Punktionstechnik, dem feingeweblichen Aufbau sowie der Größe der Läsion ab: Auf die Bedeutung der korrekten Punktionstechnik wurde bereits hingewiesen. Der Anteil technisch unbefriedigender Punktate beträgt bei erfahrenen Untersuchern 10% und kann bei weniger erfahrenen bis zu 45% betragen [77]. Umstritten ist, wann ein Punktat als technisch unzureichend zu bewerten ist. Denn der Zellgehalt eines Aspirats hängt nicht nur vom technischen Können des Untersuchers ab, sondern auch von der Zusammensetzung der punktierten Läsion. So ist man gut beraten, nur dann eine definitive Diagnose zu stellen, wenn eine bestimmte Anzahl von Zellen nicht unterschritten wird [2, 41]. In einer retrospektiven Untersuchung waren 1204 (91%) von 1318 Feinnadelaspiraten aus primären MamTabelle 10.6  Sensitivität und Spezifität der FNA in der Mamma­ zytologie Autor

Fallzahl [n]

Sensitivität [%]

Spezifität [%]

Wollenberg [135]

315

65,0

100

Eisenberg [42]

1874

84,0

97,0

Hammond [58]

678

94,0

98,0

Silvermann [120]

215

82,2

98,8

Palombini [101]

1956

95,7

89,6

Wilkinson [134]

240

79,4

100

Feichter [46]

1472

89,9

99,3

Siddiqui [119]

14026

95,3

100

Literatur

199

Tabelle 10.7  Ergebnisse der FNA-Zytologie in Abhängigkeit vom histologischen Typ des Karzinoms. (Nach [75]) Histologischer Typ

Positiv

Suspekt

Benigne

Zellarm

n

%

n

%

n

%

n

%

Invasiv duktal

820

73,2

120

10,7

66

5,9

11

10,2

Muzinös

24

92,4

1

3,8

1

3,8

0

–

Medullär

9

75,0

3

25,0

0

–

0

–

Tubulär

21

42,9

13

26,5

9

18,4

6

12,2

Invasiv lobulär

21

34,4

16

26,3

7

11,5

17

27,8

Intraduktal

11

29,7

11

29,7

7

19,0

8

21,6

makarzinomen auswertbar, von diesen wurde in 76% eine sichere Karzinomdiagnose und in 14% eine Verdachtsdiagnose und in 9% eine falsch-negative Diagnose gestellt. Mit 92% wurden muzinöse Karzinome am häufigsten zutreffend klassifiziert, medulläre Karzinome in 75%, tubuläre dagegen in 43% und invasive lobuläre nur in 34%. Der höchste Anteil an falsch negativen Befunden ergab sich bei den tubulären (18%), der höchste Anteil „supekter“ Befunde bei den invasiven lobulären Karzinomen (26%). Bei Letzteren waren mit 28% die Aspirate am häufigsten azellulär [75]. Etwa 10% aller Mammakarzinome haben histologische Eigenschaften, die einer erfolgreichen Zytodiagnostik entgegenstehen. Zu den wichtigsten Ursachen gehören eine gering ausgeprägte Kernatypie bei gut differenzierten Karzinomen und eine Sklerose des Stromas. Aus bindegewebsreichen, sklerosierten Tumorknoten lassen sich weniger Zellen gewinnen als aus stromaarmen. Die Zellausbeute und die Rate korrekter zytologischer Diagnosen wird folglich auch vom histologischen Typ des Tumors wesentlich beeinflusst [42, 46, 75] (s. Tabelle 10.7). Muzinöse und medulläre Karzinome ergeben häufig zellreiche Aspirate und werden deshalb zytologisch meistens richtig diagnostiziert, die gut differenzierten tubulären und die stromareichen invasiven lobularen und duktalen Karzinome dagegen nur in 30–40% [75]. Treffsicherheit der Sekretzytologie: Von allen Fällen mit pathologischer Milchsekretion sind 5% Karzinome. Von ihnen werden aber nur 60% durch die Sekretzytologie entdeckt. Die niedrige Zahl der im Mamillensekret nachgewiesenen Mammakarzinome wird damit erklärt, dass die Tumoren keinen Anschluss an einen größeren Milchgang haben.

Literatur 1.

USPSTF (2002) Screening for breast cancer: recommendations and rationale. Ann Intern Med 137: 344–346 2. Abati A (1999) To count or not to count? A review of the issue of adequacy in breast FNA. Diagn Cytopathol 21: 142–147 3. Abdulla M, Hombal S, Al-Juwaiser A et al. (2000) Cytomorphologic features of classic and variant lobular carcinoma: A comparative study. Diagn Cytopathol 22: 370–375 4. Anderson BO, Braun S, Lim S et al. (2003) Early detection of breast cancer in countries with limited resources. Breast J 9 Suppl 2: S51–59 5. Angelidou E, Politi E, Sotiropoulou G et al. (2006) Evaluation of ER, PR, MIB-1, pS2, and nuclear grade in FNA specimens of cT1 breast carcinomas: clinicopathological correlation. Diagn Cytopathol 34: 547–552 6. Auer GU, Caspersson TO, Wallgren AS (1980) DNA content and survival in mammary carcinoma. Anal Quant Cytol 2: 161–165 7. Ayata G, Wang HH (2005) Fine needle aspiration cytology of lobular carcinoma in situ on ThinPrep. Diagn Cytopathol 32: 276–280 8. Baak JP (1985) The relative prognostic significance of nucleolar morphometry in invasive ductal breast cancer. Histopathology 9: 437–444 9. Bacus S, Flowers JL, Press MF et al. (1988) The evaluation of estrogen receptor in primary breast carcinoma by ­computer-assisted image analysis. Am J Clin Pathol 90: 233–239 10. Badve S (2004) Ductal lavage and its histopathologic basis: a cautionary tale. Diagn Cytopathol 30: 166–171 11. Bakhshandeh M, Tutuncuoglu SO, Fischer G et al. (2007) Use of imprint cytology for assessment of surgical margins in lumpectomy specimens of breast cancer patients. Diagn Cytopathol 35: 656–659 12. Bayramoglu H, Zekioglu O, Erhan Y et al. (2002) Fineneedle aspiration biopsy of invasive micropapillary carci-

200

Kapitel 10

13.

14.

15.

16.

17.

10

18.

19. 20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

27.

28.

29.

noma of the breast: a report of five cases. Diagn Cytopathol 27: 214–247 Beatty BG, Bryant R, Wang W et al. (2004) HER-2/neu detection in fine-needle aspirates of breast cancer: fluorescence in situ hybridization and immunocytochemical analysis. Am J Clin Pathol 122: 246–255 Bell DA, Hajdu SI, Urban JA et al. (1983) Role of aspiration cytology in the diagnosis and management of mammary lesions in office practice. Cancer 51: 1182–1189 Bhagat P, Kline TS (1990) The male breast and malignant neoplasms. Diagnosis by aspiration biopsy cytology. Cancer 65: 2338–2341 Böcking A, Chatelain R, Biesterfeld S et al. (1989) DNA grading of malignancy in breast cancer. Prognostic validity, reproducibility and comparison with other classifications. Anal Quant Cytol Histol 11: 73–80 Boecker W, Moll R, Dervan P et al. (2002) Usual ductal hyperplasia of the breast is a committed stem (progenitor) cell lesion distinct from atypical ductal hyperplasia and ductal carcinoma in situ. J Pathol 198: 458–467 Bondeson L (1987) Aspiration cytology of radiation-induced changes of normal breast epithelium. Acta Cytol 31: 309–310 Boyle P (2003) Global summit on mammographic screening. Ann Oncol 14: 1159–1160 Brogi E, Miller MJ, Casadio C et al. (2005) Paired ductal lavage and fine-needle aspiration specimens from patients with breast carcinoma. Diagn Cytopathol 33: 370–375 Bukhari MH, Akhtar ZM (2009) Comparison of accuracy of diagnostic modalities for evaluation of breast cancer with review of literature. Diagn Cytopathol 37: 416–424 Cajulis RS, Hessel RG, Frias-Hidvegi D et al. (1997) Cytologic grading of fine needle aspirates of breast carcinoma by private practice pathologists. Acta Cytol 41: 313–320 Cangiarella J, Waisman J, Shapiro RL et al. (2001) Cytologic features of tubular adenocarcinoma of the breast by aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 25: 311–315 Cano G, Milanezi F, Leitao D et al. (2003) Estimation of hormone receptor status in fine-needle aspirates and paraffin-embedded sections from breast cancer using the novel rabbit monoclonal antibodies SP1 and SP2. Diagn Cytopathol 29: 207–211 Chang J, Elledge RM (2001) Clinical management of women with genomic BRCA1 and BRCA2 mutations. Breast Cancer Res Treat 69: 101–113 Chen KT (1990) Fine needle aspiration cytology of squamous cell carcinoma of the breast. Acta Cytol 34: ­ 664–668 Chu PG, Weiss LM (2004) Immunohistochemical charac­ terization of signet-ring cell carcinomas of the stomach, breast, and colon. Am J Clin Pathol 121: 884–892 Ciatto S, Cariaggi P, Bulgaresi P (1987) The value of routine cytologic examination of breast cyst fluids. Acta Cytol 31: 301–304 Clement PB, Young RH, Azzopardi JG (1987) Collagenous spherulosis of the breast. Am J Surg Pathol 11: 411–417

Brustdrüse

30. Conference NCD (1997) The uniform approach to breast fine-needle aspiration biopsy. NIH Consensus Development Conference. Am J Surg 174: 371–385 31. Dabbs DJ (2000) Prognostic information from fine-needle aspiration biopsy of breast carcinoma. Am J Clin Pathol 113: S76–83 32. Dalquen P, Baschiera B, Chaffard R et al. (1997) MIB-1 (Ki-67) immunostaining of breast cancer cells in cytologic smears. Acta Cytol 41: 229–237 33. Das AK, Verma K, Aron M (2005) Fine-needle aspiration cytology of glycogen-rich carcinoma of breast: report of a case and review of literature. Diagn Cytopathol 33: ­ 263–267 34. Deen SA, McKee GT, Kissin MW (1999) Differential cytologic features of fibroepithelial lesions of the breast. Diagn Cytopathol 20: 53–56 35. Di Bonito L, Luchi M, Giarelli L et al. (1991) Metastatic tumors to the female breast. An autopsy study of 12 cases. Pathol Res Pract 187: 432–436 36. Diaz NM, Palmer JO, McDivitt RW (1991) Carcinoma arising within fibroadenomas of the breast. A clinicopathologic study of 105 patients. Am J Clin Pathol 95: 614–622 37. Dodd GD (1988) Screening for the early detection of breast cancer. Cancer 62: 1781–1783 38. Dodd LG, Layfield LJ (1996) Fine-needle aspiration of inflammatory carcinoma of the breast. Diagn Cytopathol 15: 363–366 39. Dooley WC, Ljung BM, Veronesi U et al. (2001) Ductal lavage for detection of cellular atypia in women at high risk for breast cancer. J Natl Cancer Inst 93: 1624–1632 40. Dupont WD, Parl FF, Hartmann WH et al. (1993) Breast cancer risk associated with proliferative breast disease and atypical hyperplasia. Cancer 71: 1258–1265 41. Eckert R, Howell LP (1999) Number, size, and composition of cell clusters as related to breast FNA adequacy. Diagn Cytopathol 21: 105–111 42. Eisenberg AJ, Hajdu SI, Wilhelmus J et al. (1986) Preoperative aspiration cytology of breast tumors. Acta Cytol 30: 135–146 43. Elston CW, Ellis IO (1991) Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 19: 403–410 44. Feichter GE (1991) Flow cytometry of breast cancer. Zentralbl Pathol 137: 220–226 45. Feichter GE, Born IA (1989) DNA synthesis rate and ploidy in precancerous and non-invasive lesions of the breast. In: Kubli F (ed) Breast diseases. Springer, Berlin, ­ pp 523–526 46. Feichter GE, Haberthur F, Gobat S et al. (1997) Breast cytology. Statistical analysis and cytohistologic correlations. Acta Cytol 41: 327–332 47. Feichter GE, Mueller A, Kaufmann M et al. (1988) Correlation of DNA flow cytometric results and other prognostic factors in primary breast cancer. Int J Cancer 41: 823–828

Literatur

48. Fujishima M, Watatani M, Inui H et al. (2009) Touch imprint cytology with cytokeratin immunostaining versus Papanicolau staining for intraoperative evaluation of sentinel lymph node metastasis in clinically node-negative breast cancer. Eur J Surg Oncol 35: 398–402 49. Gail MH, Brinton LA, Byar DP et al. (1989) Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 81: 1879–1886 50. Gangane N, Joshi D, Shivkumar VB (2007) Cytological diagnosis of collagenous spherulosis of breast associated with fibroadenoma: report of a case with review of literature. Diagn Cytopathol 35: 366–369 51. Gao X, Zacharek A, Salkowski A et al. (1995) Loss of heterozygosity of the BRCA1 and other loci on chromosome 17q in human prostate cancer. Cancer Res 55: 1002–1005 52. Gent HJ, Sprenger E, Dowlatshahi K (1986) Stereotaxic needle localization and cytological diagnosis of occult breast lesions. Ann Surg 204: 580–584 53. Georgiannos SN, Chin J, Goode AW et al. (2001) Secondary neoplasms of the breast: a survey of the 20th Century. Cancer 92: 2259–2266 54. Greenberg ML, Camaris C, Psarianos T et al. (1997) Is there a role for fine-needle aspiration in radial scar/complex sclerosing lesions of the breast? Diagn Cytopathol 16: 537–542 55. Grunwald S, Heyer H, Paepke S et al. (2007) Diagnostic value of ductoscopy in the diagnosis of nipple discharge and intraductal proliferations in comparison to standard methods. Onkologie 30: 243–248 56. Gupta RK, Simpson J, Dowle C (1996) The role of cytology in the diagnosis of Paget‘s disease of the nipple. Pathology 28: 248–250 57. Haji BE, Das DK, Al-Ayadhy B et al. (2007) Fine-needle aspiration cytologic features of four special types of breast cancers: mucinous, medullary, apocrine, and papillary. Diagn Cytopathol 35: 408–416 58. Hammond S, Keyhani-Rofagha S, O‘Toole RV (1987) Statistical analysis of fine needle aspiration cytology of the breast. A review of 678 cases plus 4,265 cases from the literature. Acta Cytol 31: 276–280 59. Hanley KZ, Siddiqui MT, Lawson D et al. (2009) Evaluation of new monoclonal antibodies in detection of estrogen receptor, progesterone receptor, and Her2 protein expression in breast carcinoma cell block sections using conventional microscopy and quantitative image analysis. Diagn Cytopathol 37: 251–257 60. Herbert M, Mendlovic S, Liokumovich P et al. (2006) Can hamartoma of the breast be distinguished from fibroadenoma using fine-needle aspiration cytology? Diagn Cytopathol 34: 326–329 61. Hoda SA, Rosen PP (2002) Practical considerations in the pathologic diagnosis of needle core biopsies of breast. Am J Clin Pathol 118: 101–108 62. Holst F, Stahl PR, Ruiz C et al. (2007) Estrogen receptor alpha (ESR1) gene amplification is frequent in breast cancer. Nat Genet 39: 655–660

201

63. Howell LP (1999) Equivocal diagnoses in breast aspiration biopsy cytology: sources of uncertainty and the role of „atypical/indeterminate“ terminology. Diagn Cytopathol 21: 217–222 64. Hugh JC, Jackson FI, Hanson J et al. (1990) Primary breast lymphoma. An immunohistologic study of 20 new cases. Cancer 66: 2602–2611 65. Hunter CP (2000) Epidemiology, stage at diagnosis, and tumor biology of breast carcinoma in multiracial and multiethnic populations. Cancer 88: 1193–1202 66. Jayaram G, Sthaneshwar P (2002) Fine-needle aspiration cytology of phyllodes tumors. Diagn Cytopathol 26: ­ 222–227 67. Kelten C, Akbulut M, Zekioglu O et al. (2009) Signet ring cells in fine needle aspiration cytology of breast carcinomas: review of the cytological findings in ten cases identified by histology. Cytopathology 20: 321–327 68. Khalbuss WE, Ambaye A, Goodison S et al. (2006) Papillary carcinoma of the breast in a male patient with a treated prostatic carcinoma diagnosed by fine-needle aspiration biopsy: a case report and review of the literature. Diagn Cytopathol 34: 214–247 69. Khurana KK, Wilbur D, Dawson AE (1997) Fine needle aspiration cytology of invasive micropapillary carcinoma of the breast. A report of two cases. Acta Cytol 41: 1394–1398 70. Kim MK, Kwon GY, Gong GY (1997) Fine needle aspiration cytology of cystic hypersecretory carcinoma of the breast. A case report. Acta Cytol 41: 892–896 71. Kocjan G, Bourgain C, Fassina A et al. (2008) The role of breast FNAC in diagnosis and clinical management: a survey of current practice. Cytopathology 19: 271–278 72. Kumar PV, Talei AR, Malekhusseini SA et al. (1999) Papillary carcinoma of the breast. Cytologic study of nine cases. Acta Cytol 43: 767–770 73. Kumarasinghe MP, Fernando MS, Sheriffdeen AH et al. (2000) Cytohistologic features of invasive micropapillary carcinoma in a young female. Diagn Cytopathol 23: ­ 196–198 74. Kuroda N, Fujishima N, Ohara M et al. (2007) Invasive ductal carcinoma of the breast with signet-ring cell and mucinous carcinoma components: diagnostic utility of immunocytochemistry of signet-ring cells in aspiration cytology materials. Diagn Cytopathol 35: 171–173 75. Lamb J, Anderson TJ (1989) Influence of cancer histology on the success of fine needle aspiration of the breast. J Clin Pathol 42: 733–735 76. Layfield LJ, Parkinson B, Wong J et al. (1991) Mammographically guided fine-needle aspiration biopsy of nonpalpable breast lesions. Can it replace open biopsy? Cancer 68: 2007–2011 77. Lee KR, Foster RS, Papillo JL (1987) Fine needle aspiration of the breast. Importance of the aspirator. Acta Cytol 31: 281–284 78. Lee WY, Wang HH (1998) Fine-needle aspiration is limited in the classification of benign breast diseases. Diagn Cytopathol 18: 56–61

202

10

Kapitel 10

79. Leibowitz SB, Garber JE, Fox EA et al. (2003) Male patients with diagnoses of both breast cancer and prostate cancer. Breast J 9: 208–212 80. Levine PH, Waisman J, Yang GC (2003) Aspiration cytology of cystic carcinoma of the breast. Diagn Cytopathol 28: 39–44 81. Levine PH, Zamuco R, Yee HT (2004) Role of fine-needle aspiration cytology in breast lymphoma. Diagn Cytopathol 30: 332–340 82. Liao J, Davey DD, Warren G et al. (2004) Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy remains a valid approach in the evaluation of nonpalpable breast lesions. Diagn Cytopathol 30: 325–331 83. Lin F, Shen T, Prichard JW (2005) Detection of Her-2/neu oncogene in breast carcinoma by chromogenic in situ hybridization in cytologic specimens. Diagn Cytopathol 33: 376–380 84. Linsk J, Kreuzer G, Zajicek J (1972) Cytologic Diagnosis of mammary tumours from aspiration biopsy smears: II Studies on 210 Fibroadenomas and 210 cases of benign mammary dysplasia. Acta Cytologica 16: 130–138 85. Lokuhetty MD, Fernandopulle N (2007) Invasive micropapillary carcinoma of the breast: Cytomorphology of a metastatic deposit. Diagn Cytopathol 35: 65–66 86. Macia M, Ces JA, Becerra E et al. (1989) Pure squamous carcinoma of the breast. Report of a case diagnosed by aspiration cytology. Acta Cytol 33: 201–204 87. Masood S (2000) Assessment of prognostic factors in breast fine-needle aspirates. Am J Clin Pathol 113: S84–96 88. Maygarden SJ, Brock MS, Novotny DB (1997) Are epithelial cells in fat or connective tissue a reliable indicator of tumor invasion in fine-needle aspiration of the breast? Diagn Cytopathol 16: 137–142 89. Meyer JS, Prey MU, Babcock DS et al. (1986) Breast carcinoma cell kinetics, morphology, stage, and host characteristics. A thymidine labeling study. Lab Invest 54: 41–51 90. Milde S, Gaedcke J, v Wasielewski R et al. (2006) Diagnostik und Immunhistochemie des medullaren Mammakarzinoms. Pathologe 27: 358–362 91. Moore JG, To V, Patel SJ et al. (2000) HER-2/neu gene amplification in breast imprint cytology analyzed by fluorescence in situ hybridization: direct comparison with companion tissue sections. Diagn Cytopathol 23: 299–302 92. Mosunjac MB, Lewis MM, Lawson D et al. (2000) Use of a novel marker, calponin, for myoepithelial cells in fineneedle aspirates of papillary breast lesions. Diagn Cytopathol 23: 151–155 93. Motomura K, Inaji H, Komoike Y et al. (2000) Intraoperative sentinel lymph node examination by imprint cytology and frozen sectioning during breast surgery. Br J Surg 87: 597–601 94. Motomura K, Nagumo S, Komoike Y et al. (2008) Accuracy of imprint cytology for intraoperative diagnosis of sentinel node metastases in breast cancer. Ann Surg 247: 839–842 95. Murad TM, Contesso G, Mouriesse H (1981) Papillary tumors of large lactiferous ducts. Cancer 48: 122–133

Brustdrüse

96. Nassar A, Cohen C, Siddiqui M (2009) Estimation of hormone receptor status and HER2 in cytologic cell blocks from breast cancer using the novel rabbit monoclonal antibodies (SP1, SP2, and SP3). Diagn Cytopathol 37: 865–870 97. Nasuti JF, Tam D, Gupta PK (2001) Diagnostic value of liquid-based (Thinprep) preparations in nongynecologic cases. Diagn Cytopathol 24: 137–141 98. Nizzoli R, Bozzetti C, Crafa P et al. (2003) Immunocytochemical evaluation of HER-2/neu on fine-needle aspirates from primary breast carcinomas. Diagn Cytopathol 28: 142–146 99. O‘Malley FP, Bane A (2008) An update on apocrine lesions of the breast. Histopathology 52: 3–10 100. Orlando L, Renne G, Rocca A et al. (2005) Are all highgrade breast cancers with no steroid receptor hormone expression alike? The special case of the medullary phenotype. Ann Oncol 16: 1094–1099 101. Palombini L, Fulciniti F, Vetrani A et al. (1988) Fine-needle aspiration biopsies of breast masses. A critical analysis of 1956 cases in 8 years (1976-1984). Cancer 61: ­ 2273–2277 102. Papanicolaou GN, Holmquist DG, Bader GM et al. (1958) Exioliative cytology of the human mammary gland and its value in the diagnosis of cancer and other diseases of the breast. Cancer 11: 377–409 103. Perry N, Broeders M, de Wolf C et al. (2008) European guidelines for quality assurance in breast cancer screening and diagnosis. Fourth edition – summary document. Ann Oncol 19: 614–622 104. Peterse JL, Thunnissen FB, van Heerde P (1989) Fine needle aspiration cytology of radiation-induced changes in nonneoplastic breast lesions. Possible pitfalls in cytodiagnosis. Acta Cytol 33: 176–180 105. Pettinato G, Manivel CJ, Panico L et al. (2004) Invasive micropapillary carcinoma of the breast: clinicopathologic study of 62 cases of a poorly recognized variant with highly aggressive behavior. Am J Clin Pathol 121: 857–866 106. Prechtel K (1991) Mastopathie. Histologische Formen und Langzeitbeobachgtung. Zentralbl Pathol 137: 210–219 107. Quinodoz IS, Berger SD, Schafer P et al. (1997) Adenoid cystic carcinoma of the breast: utility of immunocytochemical study with collagen IV on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 16: 442–445 108. Racz MM, Pommier RF, Troxell ML (2007) Fine-needle aspiration cytology of medullary breast carcinoma: report of two cases and review of the literature with emphasis on differential diagnosis. Diagn Cytopathol 35: 313–318 109. Raso DS, Greene WB, Silverman JF (1997) Crystallizing galactocele. A case report. Acta Cytol 41: 863–870 110. Resetkova E, Albarracin C, Sneige N (2006) Collagenous spherulosis of breast: morphologic study of 59 cases and review of the literature. Am J Surg Pathol 30: 20–27 111. Rupp M, Hafiz MA, Khalluf E et al. (1988) Fine needle aspiration in stromal sarcoma of the breast. Light and electron microscopic findings with histologic correlation. Acta Cytol 32: 72–74

Literatur

112. Saad RS, Silverman JF, Julian T et al. (2002) Atypical squamous metaplasia of seromas in breast needle aspirates from irradiated lumpectomy sites: a potential pitfall for false-positive diagnoses of carcinoma. Diagn Cytopathol 26: 104–108 113. Sauer T, Beraki K, Noren T et al. (2005) EGFR gene copy number heterogeneity in fine-needle aspiration cytology from breast carcinomas determined by chromogenic in situ hybridization. Diagn Cytopathol 33: 228–232 114. Schiller AB, Tadros TS, Birdsong GG et al. (2001) Cellular dyscohesion in fine-needle aspiration of breast carcinoma. Prognostic indicator for axillary lymph node metastases? Am J Clin Pathol 115: 219–223 115. Shabb NS, Tawil A, Mufarrij A et al. (1997) Mammary carcinoma with osteoclastlike giant cells cytologically mimicking benign breast disease. A case report. Acta Cytol 41: 1284–1288 116. Shet TM, Rege JD (1998) Aspiration cytology of tubular adenomas of the breast. An analysis of eight cases. Acta Cytol 42: 657–662 117. Shukla R, Pooja B, Radhika S et al. (2005) Fine-needle aspiration cytology of extramammary neoplasms metastatic to the breast. Diagn Cytopathol 32: 193–197 118. Sidawy MK, Stoler MH, Frable WJ et al. (1998) Interobserver variability in the classification of proliferative breast lesions by fine-needle aspiration: results of the Papanicolaou Society of Cytopathology Study. Diagn Cytopathol 18: 150–165 119. Siddiqui MT, Zakowski MF, Ashfaq R et al. (2002) Breast masses in males: multi-institutional experience on fineneedle aspiration. Diagn Cytopathol 26: 87–91 120. Silverman JF, Lannin DR, O‘Brien K et al. (1987) The triage role of fine needle aspiration biopsy of palpable breast masses. Diagnostic accuracy and cost-effectiveness. Acta Cytol 31: 731–736 121. Simi U, Moretti D, Iacconi P et al. (1988) Fine needle aspiration cytopathology of phyllodes tumor. Differential diagnosis with fibroadenoma. Acta Cytol 32: 63–66 122. Simsir A, Waisman J, Cangiarella J (2001) Fibroadenomas with atypia: causes of under- and overdiagnosis by aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 25: 278–284 123. Sneige N (2000) Fine-needle aspiration cytology of in situ epithelial cell proliferation in the breast. Am J Clin Pathol 113: S38–48 124. Sneige N, Fornage BD, Saleh G (1994) Ultrasound-guided fine-needle aspiration of nonpalpable breast lesions. ­Cytologic and histologic findings. Am J Clin Pathol 102: 98–101

203

125. Stanley MW, Abele J, Kline T et al. (1995) What constitutes adequate sampling of palpable breast lesions that appear benign by clinical and mammographic criteria? Diagn Cytopathol 13: 473–482 126. Sun W, Li A, Abreo F et al. (2001) Comparison of fineneedle aspiration cytology and core biopsy for diagnosis of breast cancer. Diagn Cytopathol 24: 421–425 127. Tanaka K, Imoto S, Wada N et al. (2008) Invasive apocrine carcinoma of the breast: clinicopathologic features of 57 patients. Breast J 14: 164–168 128. Tavassoli FA, Devilee P (2003) Pathology and Genetics of tumours of the breast and female genital organs. In: WHO (ed) WHO Classification of tumours. IARC Press, Lyon 129. USPSTF UPSTF (2002) Screening for breast cancer: recommendations and rationale. Ann Intern Med 137: 3446. 130. Ventura K, Cangiarella J, Lee I et al. (2003) Aspiration biopsy of mammary lesions with abundant extracellular mucinous material. Review of 43 cases with surgical follow-up. Am J Clin Pathol 120: 194–202 131. Vesoulis Z, Kashkari S (1998) Fine needle aspiration of secretory breast carcinoma resembling lactational changes. A case report. Acta Cytol 42: 1032–1036 132. Watanabe K, Nomura M, Hashimoto Y et al. (2007) Fineneedle aspiration cytology of apocrine adenosis of the breast: report on three cases. Diagn Cytopathol 35: 296–299 133. Wiechmann L, Kuerer HM (2008) The molecular journey from ductal carcinoma in situ to invasive breast cancer. Cancer 112: 2130–2142 134. Wilkinson EJ, Schuettke CM, Ferrier CM et al. (1989) Fine needle aspiration of breast masses. An analysis of 276 aspirates. Acta Cytol 33: 613–619 135. Wollenberg NJ, Caya JG, Clowry LJ (1985) Fine needle aspiration cytology of the breast. A review of 321 cases with statistical evaluation. Acta Cytol 29: 425–429 136. Xie HB, Salhadar A, Haara A et al. (2004) How stereotactic core-needle biopsy affected breast fine-needle aspiration utilization: an 11-year institutional review. Diagn Cytopathol 31: 106–110 137. Yokoyama T, Kawahara A, Kage M et al. (2005) Image analysis of irregularity of cluster shape in cytological diagnosis of breast tumors: cluster analysis with 2D-fractal dimension. Diagn Cytopathol 33: 71–77

Kapitel 11

Männliches Genitale

11

Inhalt Prostata . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

Unspezifische chronische Prostatitis . . . . . . . . .

211

Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206

Granulomatöse Prostatitis . . . . . . . . . . . . . . .

211

Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . 206

Benigne Prostatahyperplasie (BPH) . . . . . . . . .

212

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . 207

Neoplastische Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . 213

Palpation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

207

Intraepitheliale Neoplasie der Prostata (PIN) . . . .

213

Prostataspezifisches Antigen (PSA) . . . . . . . . . .

207

Atypische Adenomatöse Hyperplasie ­ (AAH, Adenose) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

213

Ultraschall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

207

Transrektale Stanzbiopsie . . . . . . . . . . . . . . .

207

Transurethrale Resektion (TUR) . . . . . . . . . . .

208

Prostatamassage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

208

Feinnadelaspiration (FNA) . . . . . . . . . . . . . .

208

Zytologischer Normalbefund . . . . . . . . . . . . . . 209 Prostataepithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

209

Andere Epithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

209

Reaktive und degenerative Veränderungen . . . . . . 210

Maligne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214 Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

214

Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

217

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

217

Therapiefolgen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Stellenwert der Prostatazytologie . . . . . . . . . . . . 218 Hoden und Nebenhoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . 218 Physiologische Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

Atrophie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

210

Lipofuszinose und Melanose . . . . . . . . . . . . .

210

Störung der Spermiogenese . . . . . . . . . . . . . .

219

Plattenepithelmetaplasie . . . . . . . . . . . . . . .

210

Hämatospermie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

220

Basalzellhyperplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . .

210

Spermatozele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

220

Prostatainfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

210

Hydrocele testis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

220

Malakoplakie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

210

Dysontogenetische Zysten . . . . . . . . . . . . . . .

221

Entzündliche Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . 210 Akute Prostatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

211

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . 219

Neoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . 221 Sertoli-Zell-Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

221

0

Kapitel 11

Männliches Genitale

Leydig-Zell-Tumor (ICD-O-M 8631/0) . . . . . . . 222

Penis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

Seminom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 222

Kondylome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

Embryonales Karzinom (ICD-O-M-9070/3) . . . . 223

Maligne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Chorionkarzinom (ICD-O-M-9100/3) . . . . . . . . 223

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225

Dottersacktumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

Prostata Einleitung

11

Das Interesse an Erkrankungen der Prostata hat in den letzten beiden Jahrzehnten stark zugenommen. Die Verbesserung der bildgebenden Verfahren und, Hand in Hand damit, die Verfeinerung der Biopsietechnik trugen dazu bei. Gegenwärtig sieht es so aus, als habe die „Spring-gun-Biopsie“, mit der es gelingt, ohne wesentliche Beeinträchtigung des Patienten in der gleichen Sitzung mehrere Biopsiezylinder zu gewinnen, die Feinnadelaspiration verdrängt [57]. Doch erlauben die neuen Techniken auch eine Gewinnung zytologischen Untersuchungsmaterials, das maximal innerhalb von ein bis zwei Stunden diagnostisch ausgewertet werden kann. Bei der gegenwärtigen Tendenz, die medizinischen Abklärungsuntersuchungen immer mehr zu beschleunigen, ist es nicht ausgeschlossen, dass die zytologische Untersuchung von Prostataaspiraten wieder an Boden gewinnt. In der Metastasendiagnostik wird die Zytologie weiter ihren Platz behalten [5, 72, 105]. Daher ist es nach wie vor wichtig, die Zytologie des Prostatakarzinoms zu ­kennen.

Anatomie. Die Prostata des 20- bis 40-jährigen Mannes ist etwa kastaniengroß und wiegt 18–20 g. Sie befindet sich vor dem Rektum am Blasengrund, wo sie den Blasenhals und die Harnröhre (Pars prostatica urethrae) umschließt. Vom Rektum ist sie nur durch eine dünne Weichteillamelle (Denonvilliers-Faszie) getrennt und daher bei rektaler Untersuchung gut zu tasten. Die Gänge der Prostatadrüsen und die Ductus ejaculatorii münden in die Pars prostatica der Urethra. Der größte Teil der Prostataoberfläche ist von einer kapselartigen fibromuskulären Gewebsschicht eingeschlossen. Unter funktionellen Gesichtspunkten wird die Prostata in drei Zonen unterteilt: • die periphere Zone, die etwa 70% der Drüsenmasse umfasst; sie ist am häufigsten von allen Zonen von Entzündungen befallen, und hier entstehen die meisten Karzinome; • die zentrale Zone, die etwa 25% der Drüsenmasse ausmacht; sie ist weitgehend resistent gegen die Entwicklung von Entzündungen und Karzinomen; • die Übergangszone; diese kleinste der drei Zonen besteht aus Drüsen, die aus periurethralen Divertikeln hervorgegangen sind, und ist hauptsächlich Ursprungsort der myoglandulären Prostatahyperplasie (Abb. 11.1).

Anatomie und Histologie Die Prostata ist eine exokrine Drüse. Das Drüsengewebe ist in ein fibromuskuläres Stroma eingebettet. Epitheliale und nichtepitheliale Gewebskomponenten bilden eine funktionelle Einheit. Das Sekret akkumuliert allmählich und wird bei der Ejakulation durch Stromakontraktion rasch freigegeben und dem Sperma beigemischt. Sekretionstätigkeit und Zellersatz der Drüse sind strikt androgenabhängig. Wachstum und Funktion werden durch Östrogen und insbesondere Dihydrotachysteron (DHT) stimuliert. DHT wird unter dem Einfluss von 5-α-Reduktase aus Testosteron gebildet. Die Reduktase ihrerseits wird durch Östrogen aktiviert und durch Rückkopplung an den Testosteronspiegel gehemmt.

Abb. 11.1  Anatomie der Prostata von vorn und seitlich (nach McNeal). CZ zentrale Zone; PZ periphere Zone; TZ transitionale (Übergangs-)Zone

Prostata

Von McNeal wird als 4. Zone noch das anteriore fibromuskuläre Stroma im proximalen Bereich der Pars prostatica der Urethra unterschieden [59, 60]. Histologie. Die Prostata besteht aus 30–50 verzweigten tubuloalveolären Drüsen, die in ein dichtes faseriges, an glatten Muskelfasern reiches Stroma eingebettet sind. Mit Ausnahme der urethranahen Abschnitte sind die Drüsengänge von gleichförmigen kubischen bis zylindrischen Zellen ausgekleidet. Zwischen diesen liegen ganz vereinzelt neuroendokrine Zellen. An der Basis des sekretorischen Epithels befinden sich die Basal- oder Reservezellen, die basalzellspezifische hochmolekulare Zytokeratine (34βE12) exprimieren [103]. Die sekretorischen Hauptzellen steuern eine Vielzahl von Stoffen zur Samenflüssigkeit bei. Sie unterscheiden sich von anderen Drüsenepithelien durch die Produktion von prostataspezifischem Antigen (PSA) und saurer Prostataphosphatase (SPP). Das Stroma besteht aus einem dichten Geflecht von glatten Muskelfasern und enthält Kapillaren, Bindegewebszellen und Nervenfasern. Die Lymphbahnen begleiten im Kapselbereich u. a. die peripheren Nerven und drainieren überwiegend in die iliakalen und paraaortalen, teilweise auch in die inguinalen Lymphknoten.

Klinische Untersuchungsmethoden Palpation Die wichtigste Untersuchungsmethode ist die rektale ­Tastuntersuchung. Sie ist bei gesunder Prostata nicht schmerzhaft. Die Prostata erscheint fest, aber nicht hart, ihre Oberfläche glatt. Bei Karzinomen tastet man dagegen derbe Knoten. Fortgeschrittene Karzinome lassen sich sehr zuverlässig, Frühkarzinome aber nur in 25% mittels Palpation erkennen [19, 62]. Auch wird das Stadium der Karzinome oft zu niedrig eingestuft.

Prostataspezifisches Antigen (PSA) Das PSA im Serum ist der wichtigste biochemische Marker des Prostatakarzinoms. Die Normalwerte liegen unter 4 μg/l (ng/ml). Doch führt jede Art der Zellschädigung zu erhöhten Werten. Erhöhte PSA-Spiegel werden daher auch bei Prostatitis, Prostatainfarkt, benigner Hyperplasie und vorübergehend nach Biopsien beobachtet. Trotzdem werden regelmäßige Bestimmungen des PSA als Suchtest bei über 40-Jährigen mit erhöhtem familiärem Prostatakarzinomrisiko und bei Männern über 50 Jahren empfohlen [62, 68, 104]. Bei Karzinomen besteht ein statistischer Zusammenhang zwischen klinischem Befund, histologischem Gra-

207

ding und Höhe der PSA-Werte. Die sog. Partin-Tabelle [71] ermöglicht dem Urologen durch Kombination dieser Parameter eine präoperative Voraussage des pathologischen Tumorstadiums (pTN). PSA im Serum ist außerdem ein wertvoller Frühparameter zum Nachweis von Rezidiven oder Metastasen des Prostatakarzinoms nach operativer oder antiandrogener Behandlung.

Ultraschall Die Ultraschalluntersuchung erfolgt bevorzugt transrektal, manchmal suprapubisch. Sie ermöglicht eine Beurteilung von Prostata, Blasenhals und Samenblasen und ist auch zur Bestimmung von Restharnmengen geeignet. Das Ultraschallbild der normalen Prostata ist in der Jugend dreieckig, im Alter halbmondförmig, bei Adenomen eher rund. Das Prostatagewebe erscheint je nach Überwiegen der drüsigen oder der fibromuskulären Komponente echoreicher oder echoärmer. Durch die Kombination der Schnittbilder werden Volumen und Gewicht des Organs berechnet. Doch sind die sonographischen Bilder bei den verschiedenen Prostataerkrankungen oft uncharakteristisch, so dass sie nie allein für sich, sondern nur in Zusammenhang mit dem Pal­ pationsbefund interpretiert werden. Bei jeder Unregel­ mäßigkeit im Ultraschallbild ist eine Wiederholung der Untersuchung oder eine zytologische oder bioptische Untersuchung angezeigt. Andere bildgebende Verfahren sind in der Prostatadiagnostik von untergeordneter Bedeutung. Die CT-gesteuerte FNA eignet sich zur Punk­ tion kleiner oder palpatorisch unklarer Läsionen.

Transrektale Stanzbiopsie Die Biopsieentnahme erfolgt heute meist transrektal und ultraschallkontrolliert mit einer automatischen Biopsiepistole („spring-loaded biopsy gun“, „Biopsy Gun“), die dünne Biopsiezylinder liefert (Durchmesser 1,2 mm, Gauge 18). Dabei können in einer Sitzung mehrere Biopsien aus unterschiedlichen Arealen entnommen werden. Im Gegensatz zu der früher angewendeten Biopsie ­ mit der TruCut-Nadel (Gauge 14) ist die transrektale Stanzbiopsie mittels „Biopsy Gun“ ähnlich komplikationsarm wie die FNA und für den Patienten wenig belastend [47, 79]. Komplikationen wie Infektionen und Blutungen hängen vor allem von der Dicke der Kanüle ab. Mit einer Verschleppung von Tumorzellen in den Stichkanal war bei Tru-Cut-Nadeln in 0,3%, mit Metastasen im Stichkanal in 0,1% der Fälle zu rechnen [81]. Auch die „Biopsy-GunBiopsie“ birgt diese Gefahr [9]. Nach der Spring-gun-Biopsie tritt bei 25% der Patienten PSA kontinuierlich über

208

Kapitel 11

einen längeren Zeitraum in die Blutbahn über, wo es beträchtliche Spitzenwerte erreicht [108].

Transurethrale Resektion (TUR) Über ein Spezialgerät (Resektoskop) wird Prostatagewebe entweder mit einer erhitzten Drahtschlinge (Elektroresektion) oder mit einem ringförmigen Messer (Stanz­ resektion, „cold punch“) durch die Harnröhre stückweise abgetragen. Sie wird hauptsächlich zur Therapie der benignen Hyperplasie eingesetzt. Die Gewebeschnitzel werden zum Ausschluss eines Karzinoms histologisch untersucht. Nach der TUR kommt es zu einer reparativen Entzündung, die bis zum Abschluss der Epithelialisierung der Prostataloge zu einer ständigen Leukozyturie führt, aber nicht als behandlungsbedürftige Komplikation aufzufassen ist.

11

Prostatamassage Die Methode wird in der Entzündungs­diagnostik zur Gewinnung von Prostatasekret angewendet. Prostata und Samenblasen werden von rektal mit dem palpie­ renden Finger von peripher harnröhrenwärts massiert und ausgepresst. Der Flüssigkeitsgewinn wird gesteigert, wenn sich die Patienten einige Tage vor der Untersuchung sexueller Aktivität enthalten. Die Flüssigkeit lässt man von der Urethralmündung direkt auf einen Objektträger tropfen. Sie wird in üblicher Weise mit einem zweiten Objektträger ausgestrichen und je nach bevorzugter Färbemethode feucht oder durch Trocknung fixiert.

Feinnadelaspiration (FNA) Die FNA der Prostata wurde zuerst von Ferguson [34] beschrieben, fand aber erst durch die Arbeiten von Franzén [35] und seiner Mitarbeiter [109] größere Verbreitung. Vor der Einführung der automatischen Biopsiepistole wurde sie über Skandinavien hinaus in der Praxis vieler Urologen regelmäßig eingesetzt. Doch scheiterte ihre Anwendung häufig am Mangel von qualifiziertem Personal [2]. FNA und Stanzbiopsie werden vielerorts als gleichwertige diagnostische Verfahren angesehen [57, 70]. Welche Methode gewählt wird, hängt weitgehend von der Ausbildung und Übung des Urologen ab. Ein Urologe liefert erst nach etwa 100 Punktionen Proben hoher Qualität. Dies dürfte der Hauptgrund sein, weshalb die meisten Urologen die Spring-gun-Biopsie der FNA vorziehen, ob-

Männliches Genitale

wohl die Aussagekraft beider Untersuchungen gleichwertig ist und die Kosten der ultraschallgesteuerten Biopsie hoch sind [74]. Damit soll nicht verkannt werden, dass sich die neueren Einsichten in das biologische Verhalten des Prostatakarzinoms im Wesentlichen an histologischem Untersuchungsmaterial gewonnen wurden [20]. Doch aus Kostengründen betrachten noch immer einige Urologen die FNA wegen der geringen Belastung des Patienten und der Möglichkeit, sie ­jederzeit zu wiederholen, als die Methode der Wahl in Diagnose und Nachsorge des Prostatakarzinoms [32, 74]. Möglicherweise lässt sich durch kombinierte Anwendung von FNA und Stanzbiopsie die Trefferrate des Prostatakarzinoms verbessern [40, 50, 54]. Indikation. In erster Linie werden alle auffälligen Tastbefunde wie Knoten und Verhärtungen der Prostata punktiert. Kontraindikationen sind Blutgerinnungsstörungen und akute Entzündungen. Technik. Das Instrumentarium besteht aus Punktionskanüle, Nadelführer, Spritze und Spritzenhalter. Der Nadelführer ist ein langes, schmales Rohr, das an dem Zeigefinger der palpierenden Hand durch eine Schlaufe befestigt ist und durch das die Punktionskanüle geschoben wird, während der Zeigefinger auf die zu punktierende Stelle der Prostata deutet. Das als Schiene wirkende Führungsrohr stellt sicher, dass die vorgeschobene Kanüle den Knoten unter dem tastenden Finger trifft (Abb. 11.2). Die Kanüle ist besonders lang und dünn (Gauge 22). Der Spritzenhalter ist so konstruiert, dass der Kolben mit einer Hand allein zurückgezogen werden kann. Die Punktion wird in folgenden Schritten durchgeführt: Das Führungsrohr wird in die linke Hand genommen und der dafür vorgesehenen Ring auf den rechten Zeigefinger aufgesetzt. Die Kanüle wird mit aufgesetzter Spritze durch das Führungsrohr in die Prostata vorgeschoben. Die linke Hand zieht den Spritzenkolben zurück, um Zellen zu aspirieren. Die Punktionskanüle wird nach vorheriger Entlastung des Soges entfernt. Die weiteren Schritte sind ansonsten dieselben wie bei allen anderen Feinnadelaspirationen. Eine Anästhesie ist nicht notwendig. Besonders zu beachten ist, dass der aspirierte Nadelinhalt innerhalb von Sekunden ausgestrichen und fixiert werden muss, wenn anschließend nach Papanicolaou gefärbt werden soll. Komplikationen. Selten kommt es durch die Punktion zu kleinen, lokal begrenzten Hämatomen, Epididymitis, Hämatospermie und Fieber. In wenigen Einzelfällen wurden lebensbedrohliche septische Zustände nach Punktion einer entzündlich veränderten Prostata beobachtet [109]. Deshalb ist die Punktion der akut entzündlich erkrankten Prostata auf jeden Fall zu vermeiden. Implantationsmetastasen nach der FNA von Prostatakarzinomen sind extrem selten [46, 55].

Prostata

209

Abb. 11.2  Darstellung der transrektalen Feinnadelaspiration. (Nach Franzén [24])

Zytologischer Normalbefund Prostataepithelien Die Epithelien der Prostatadrüsen sind kubisch bis angedeutet zylindrisch, nie hoch prismatisch. Durch den Aspirationssog werden sie in ganzen Fetzen von der Basalmembran losgelöst. Dank ihrer ausgeprägten Kohäsivität liegen sie in mäßig großen plattenförmigen Verbänden und nur selten einzeln im Ausstrich (Abb. 11.3). In den Verbänden erscheinen sie wabenähnlich angeordnet. Die Kernabstände sind innerhalb der Verbände völlig regelmäßig, die Zellgrenzen meist gut zu erkennen. Die Kerne zeigen ein feines Chromatinmuster, die Nukleolen sind klein und in der Regel nicht erkennbar. Das Zytoplasma ist feingranulär bis feinvakuolär und fast transparent. In der MGG-Färbung gelangen die kleinen eosinophilen Granula besonders gut zur Darstellung.

Andere Epithelien In der FNA kommen hin und wieder zylindrische und urothelähnliche Zellen vor, die Epithelien aus den Paraurethraldrüsen entsprechen. Sie sind selten, weil in der Regel nur die Außendrüse punktiert wird. Häufiger sind schleimbildende Zylinderzellen der Rektumschleimhaut. Sie liegen meist in kleinen Rosetten und sind leicht an der apikalen Schleimbildung zu erkennen (s. Abb. 16.6). Im Ausstrichhintergrund finden sich oft gleichzeitig Plat-

Abb. 11.3  Unveränderte Prostataepithelien. Zellen wabenartig im Zellverband angeordnet, Zellgrenzen der unregelmäßig fünf- oder sechseckigen Zellen gut zu erkennen (PapF, 525×)

tenepithelien, Bakterien und Kotbestandteile. Schließlich trifft man nicht selten auf Corpora amylacea, rundliche oder ovoide, geschichtete Körperchen mit einem Durchmesser von 100–200 µm; sie ähneln den in der Lunge vorkommenden (s. Abb. 13.16). Sie stellen Kondensate des Prostatasekrets dar, können verkalken (Prostatasteine) und kommen möglicherweise als Folge eines Sekretstaus vor allem bei benigner Prostatahyperplasie und Prostatitis vor. Neuroendokrine Zellen lassen sich zytologisch ohne Spezialfärbung nicht nachweisen. Häufig werden Samenblasenepithelien aspiriert. Sie liegen einzeln oder in kleinen Gruppen und besitzen polymorphe und unterschiedlich große Kerne mit manchmal erkennbaren

210

Kapitel 11

Männliches Genitale

plastischen Epithelien des Bronchialsystems. Ihre Kerne sind feingranulär, das Zytoplasma kann deutlich keratinisiert sein.

Basalzellhyperplasie

Abb. 11.4  Samenblasenepithelien. M, 65 J., Mehrkernigkeit, abnorme Riesenkerne (Tupfpräparat von Autopsiematerial, Aufnahme: Prof. Dr. H.A. Müller/Würzburg, HE, 1500×)

11

Nukleolen. Im Unterschied zu neoplastischen Zellen ­enthält ihr Zytoplasma meist Lipofuszingranula [66] (Abb. 11.4).

Reaktive und degenerative Veränderungen Atrophie Bei über 70-jährigen Männern und bei jüngeren Männern, die an einer konsumierenden Krankheit leiden, atrophiert das Prostatagewebe infolge verminderter Androgensynthese. Die atrophischen Drüsen sind zystisch erweitert und werden von einem abgeflachten Epithel ausgekleidet. Da die atrophische Prostata nicht punktiert wird, fehlen entsprechende zytologische Beschreibungen.

Lipofuszinose und Melanose Pigmentbeladene Zellen kommen sowohl im Prostatastroma als auch im Drüsenepithel vor. In den Epithelien handelt es sich um Lipofuszin. Im Stroma der Prostata findet man selten auch Melanin [18]. Zytologisch sind die lipofuszinhaltigen Epithelien oft auffallend klein und in regelmäßigen Verbänden angeordnet.

Plattenepithelmetaplasie Infolge von Entzündungen, Prostatainfarkt und Östrogenbehandlung kann sich das Epithel der Prostatadrüsen plattenepithelial umwandeln [109]. Zytologisch ähneln die metaplastischen Plattenepithelien den kleinen meta-

Hyperplastische Basalzellen sollen besonders am Rand von ischämischen Läsionen vorkommen. Die Basalzellen sind kleiner als die sekretorischen Prostataepithelien und besitzen ovale bis zigarrenförmige Kerne. Sie sind im Gegensatz zu den Drüsenepithelien negativ für SPP und PSA und lassen sich mit dem basalzellspezifischen Antikörper 34βE12 gegen hochmolekulare Zytokeratine darstellen. Zytologisch sind sie im Aspirat nicht zu erkennen [53].

Prostatainfarkt Infarzierungen der Prostata sind häufig. Meist entstehen sie in benignen Hyperplasien. Wie sie entstehen, ist unklar; diskutiert werden Traumen. Histologisch werden in der Umgebung der Infarkte plattenepitheliale und urotheliale Metaplasien sowie Epithelien in Mitose angetroffen. Zytologie. Neben nekrotischen Epithelien und Blutbestandteilen trifft man auf Elemente des entzündlichen Abräuminfiltrats. Auffallend sind die Zellen aus regeneratorisch aktiven Arealen, die eine erhebliche Kernvergrößerung, Hyperchromasie, Störungen des Chromatins und vergrößerte Nukleolen aufweisen. Differentialdiagnose. Die den Prostatainfarkt begleitenden regeneratorischen Zellveränderungen führen häufig zu Verwechslungen mit Karzinomzellen. Zuverlässige Kriterien zur zytologischen Abgrenzung von Infarkt und Karzinom der Prostata fehlen. Viele Schaumzellen im Hintergrund mahnen zur Vorsicht.

Malakoplakie Die Veränderung kommt auch in der Prostata vor [56]. Für die Diagnose ist der Nachweis der Michaelis-Gutman-Körperchen ausschlaggebend.

Entzündliche Veränderungen Entzündungen der Prostata entwickeln sich vorwiegend in der peripheren Zone. Zur Prostatitisdiagnose wird die Untersuchung von Prostataexprimat oder Ejakulat, bei

Prostata

der chronischen Prostatitis auch die FNA empfohlen. Die verschiedenen Prostatitisformen lassen sich aber nur mittels FNA einigermaßen sicher differenzieren.

Akute Prostatitis Die akute granulozytäre Entzündung der Prostata wird durch Bakterien und Pilze verursacht. Sie ruft heftige Schmerzen und Fieber hervor. Meist entsteht sie in Zusammenhang mit chirurgischen Eingriffen. Wegen der Gefahr einer Sepsis sollte die akut entzündlich erkrankte Prostata möglichst nicht punktiert werden. Sonographisch erscheint die Prostata vergrößert und echoarm. Abszesse sind als inhomogene Aussparungen zu erkennen. Zytologisch enthalten die Ausstriche Granulozyten, Makrophagen, einige degenerativ veränderte Epithelien und Detritus.

Unspezifische chronische Prostatitis Entzündliche Veränderungen der Prostata sind eine häufige Ursache der Infertilität bei Männern. Nicht nur die klassischen Infektionen wie Gonorrhö und die inzwischen selten gewordene Tuberkulose spielen dabei eine Rolle, sondern auch Chlamydien, Trichomonaden, Ureoplasma urealyticum und verschiedene Bakterien. Infek­ tionen der Prostata beeinträchtigen die Qualität des ­Samens entscheidend. Sie führen zu einem raschen Absinken der Motilität der Spermien auf weniger als 40% lebende bewegliche Spermien. Chronische bakterielle und abakterielle Entzündungen der Prostata treten im Gefolge der benignen Hyperplasie der Prostata besonders häufig im höheren Alter auf. Klinik. Die Symptome sind uncharakteristisch. Die meist fieberfreien Patienten leiden an Dysurie und Rückenschmerzen. Die zur Infertilität führende Prostatitis kann asymptomatisch verlaufen. Bei der Palpation ist die Prostata unterschiedlich stark vergrößert, fest, manchmal unregelmäßig begrenzt und deshalb mit einem Karzinom zu verwechseln. Charakteristisch ist im Ultraschall das bunte Echomuster mit unregelmäßig verteilten dichten und flauen Zonen sowie die intakte Kapsel. Gehäuft werden verkalkte Corpora amylacea („Prostatasteine“) nachgewiesen. Das bunte Echomuster und die intakte Kapsel sprechen gegen ein Karzinom. Zytologie. Im Ausstrich dominieren Lymphozyten und Granulozyten. Hin und wieder kommen auch Histiozyten vor. Die Epithelien liegen meist einzeln und sind oft degenerativ verändert. Infolge der lebhaften Regeneration werden Zellknospen mit regenerativen Verände-

211

rungen angetroffen. Kernvergrößerung und gut sichtbare Nukleolen sollten angesichts des entzündlichen Hintergrundes nicht zur Verwechslung mit einem Karzinom verleiten. Bei Infertilität wird außer dem Ejakulat auch Prostataexprimat untersucht. Mehr als 10 Granulozyten pro Hochauflösungsgesichtsfeld im Prostatasekret rechtfertigen eine Therapie mit Antibiotika über 1–2 Monate und zytologischer Kontrolle nach 3 Monaten. Differentialdiagnose. Gegen ein Karzinom und für die Entzündung sprechen ausgeprägte entzündliche Ver­ änderungen sowie das Fehlen schwerer Zellatypien. Im Zweifelsfall ist eine Wiederholung der FNA ratsam. Zusatzmethoden. Selbst mittels Morphometrie und Bildanalyse können entzündlich-reaktiv veränderte Epithelien nicht zuverlässig von Karzinomzellen unterschieden werden [89].

Granulomatöse Prostatitis Die granulomatöse Prostatitis kann sich aus einer akuten oder einer chronisch rezidivierenden Prostatitis entwickeln. Sekretstau und Übertritt von Sekret aus zerstörten Drüsen führen zur Bildung von produktiven epitheloidzelligen Granulomen. Klinik. Wie beim Karzinom ist die Prostata palpatorisch unregelmäßig vergrößert und induriert. Das PSA ist erhöht. Oft wird ein Karzinom vermutet. Zytologie. Die Ausstriche enthalten Histiozyten, Epi­ theloidzellen und Riesenzellen (Abb. 11.5 und 11.6). Daneben findet man Lymphozyten, Plasmazellen, neutrophile und je nach Entzündungsstadium auch eosinophile ­Granulozyten. Die Epithelien kommen meist einzeln, manchmal in kleinen papilliformen Verbänden vor. ­Infolge reaktiver Veränderungen sind die Kerne ver­ größert und hyperchromatisch und enthalten wie bei der unspezifischen Prostatitis vergrößerte Nukleolen [36]. Differentialdiagnose. Für die Diagnose der granulomatösen Prostatitis ist der Nachweis von Granulomzellen entscheidend. Andere granulomatöse Entzündungen der Prostata wie Vaskulitis, Sarkoidose, Tuberkulose und Pilzinfekte sind selten [86]. Ein ähnliches oder gleiches Bild ist nach BCG-Therapie (Bacterium Calmette-Guerin) von oberflächlichen Harnblasenkarzinomen und nach transurethralen Resektionen zu erwarten [40]. Bei tuberkulöser Prostatitis enthält der Ausstrichhintergrund eosinophilen Detritus; der Erregernachweis ist bei den infektiösen Formen entscheidend [64, 86]. Die reaktiven Kernveränderungen sind manchmal schwierig von Kar-

212

11

Kapitel 11

Männliches Genitale

Abb. 11.5  Granulomatöse Prostatitis. Riesenzellen, Lymphozyten, Granulozyten und einige Epithelien (PapF, 525×)

Abb. 11.6  Granulomatöse Prostatitis. kleine Gruppe von Epitheloidzellen (PapF, 330×)

zinomzellen abzugrenzen. Beides kann auch nebeneinander vorkommen.

Histologie. Die BPH entwickelt sich ausschließlich in der Übergangszone. Die grobknotig strukturierte Prostata ist vergrößert, von multiplen, kleinen und großen Knoten und Zysten durchsetzt. Bei der mikroskopischen Betrachtung erkennt man zwischen wirbelförmig strukturierten Muskelknoten herdförmig proliferierte Drüsengänge und Azini, die von einem einschichtigen Epithel ausgekleidet werden. In den regressiv veränderten, zystischen Arealen ist das Epithel abgeflacht. Der fein­ gewebliche Aufbau der BPH ist im Einzelfall großen Schwankungen unterworfen, so dass die nebeneinander liegenden, unterschiedlichen Muskel- und Epithel­ proliferate ein sehr buntes Bild ergeben können. Wichtig  für die Bestätigung der Gutartigkeit sind aber der ­einschichtige Epithelaufbau und das Fehlen von Kern­ atypien.

Benigne Prostatahyperplasie (BPH) Die BPH ist durch Vergrößerung und knotige Um­ wandlung der Prostata gekennzeichnet. Die Knoten entstehen durch Proliferation von Drüsenepithel und Stroma. Sie sind meist so groß, dass die knotige Struktur in transurethral resezierten Gewebsstücken von weniger als 50 g und erst recht in Stanzbiopsien nicht wahr­ nehmbar ist. Die BPH ist eine der häufigsten Krankheiten überhaupt. Sie kommt zwischen dem 51. und 60. Lebensjahr in 40%, zwischen dem 81. und 90. Lebensjahr bei mehr als 90% aller Männer vor [10]. Die altersbedingte Abnahme der Testosteronproduktion spielt bei ihrer Entstehung eine wichtige Rolle. Wegen der größeren Dichte an Östrogenrezeptoren in den zentralen Prostataabschnitten findet dort eine östrogenbedingte Wachstumsbeschleunigung statt. Klinik. Die BPH bleibt klinisch oft stumm. Typisch sind Miktionsstörungen durch Einengung der Urethra. Die Harnblase kann nicht mehr ganz entleert werden (Restharnbildung). Später kommt es zur vollständigen Harnverhaltung oder zur „Überlaufblase“ (Nachträufeln). Die Restharnbildung disponiert zu Harnwegsinfekten. Im Ultraschallbild ist die Prostata je nach Überwiegen der drüsigen oder der fibromuskulären Komponente echoärmer oder echoreicher. Die Diagnose der BPH wird aufgrund des Palpationsbefundes klinisch gestellt, wenn die FNA keine Hinweise auf Malignität liefert. Für die Indikation zur Behandlung, die meist in der transurethralen Resektion besteht, sind Miktionsstörungen, Restharn­ bildung und chronische Harnwegsinfekte ausschlaggebend.

Zytologie. Meist wird viel Zellmaterial und eiweißhaltige Flüssigkeit gewonnen. Entsprechend der Größe der hyperplastischen Drüsen bilden die Prostataepithelien große Verbände. Kleine azinäre Verbände kommen seltener vor. Das Zytoplasma enthält feine Granula. Die Kerne sehen wie die des normalen Prostataepithels aus. Oft trifft man auf Corpora amylacea, Plattenepithelien, wenige Lymphozyten und Granulozyten, gelegentlich auch auf Zellen aus Samenblasen und Rektumschleimhaut. Differentialdiagnose. Siehe unter Prostatakarzinomen. Zusatzmethoden. Sie werden eingesetzt, um die Fälle mit einem besonders hohen Risiko der malignen Entartung zu identifizieren und/oder um die zytologische Differentialdiagnose der BPH zu verfeinern. DNA-Messungen können am zytologischen FNA-Material mittels statischer Zytophotometrie und Zytomorphometrie am Feulgen-gefärbten Ausstrich oder, wenn das Zellmaterial ausreicht, mit Durchflusszytometrie durchgeführt wer-

Prostata

den. Bildanalytische Untersuchungen an Paraffinschnitten ergaben bei BPH-Patienten in 19% und bei Patienten, die später an einem klinisch manifesten Karzinom erkrankten, in 40% DNA-aneuploide Zellen [12]. Dies passt zu autoptischen Befunden, wonach bei Männern ≥70 Jahren in 35% ein Prostatakarzinom nachweisbar ist. Mittels AgNOR-Methode soll eine zuverlässige Abgrenzung der BPH von Adenokarzinomen der Prostata möglich sein [39, 83].

Neoplastische Vorläuferläsionen Mit der Entwicklung der transurethralen Sonographie, die eine Früherkennung des Prostatakarzinoms ermög­ licht, hat das Interesse an den neoplastischen Vorläuferläsionen zugenommen. Eine pathogenetische Beziehung der intraepithelialen Neoplasie („prostatic intraepithelial neoplasia“, PIN) zum Prostatakarzinom der Außenzone gilt heute als weitgehend gesichert. Die ­postulierte Rolle der atypischen adenomatösen Hyperplasie als Vorläuferläsion von Prostatakarzinomen der Transitionalzone ist derzeit dagegen noch unklar.

Intraepitheliale Neoplasie der Prostata (PIN) ICD-O-C61.9 M-8000/2

Als PIN werden intraduktale oder intraglanduläre Epithelproliferationen mit Zellatypien bezeichnet. Sie soll multifokal in der Umgebung von 80% der Prostatakarzinome vorkommen, wie diese in der peripheren Zone in Erscheinung treten und mit dem Alter häufiger werden. Übergänge zum Karzinom wurden beschrieben. Die Bedeutung von PIN als Präneoplasie zeigt sich in der graduellen Vermehrung aberranter Biomarkerexpression und genetischer Aberrationen von normaler Prostata zu PIN und invasivem Karzinom [16]. Histologie. Bei schwacher Vergrößerung erscheint das präneoplastische Epithel verdickt und basophil. Es hebt sich dadurch deutlich von dem helleren Epithel der normalen Drüsen ab. Bei stärkerer Vergrößerung erkennt man mehrere Schichten von dicht gelagerten Zellen. Die Basalzellschicht ist unterbrochen, die Kerne sind vergrößert, hyperchromatisch und ungleich groß. Die Nukleolen treten deutlicher hervor. Je nach Ausmaß der Kern­ atypie werden 3 Grade unterschieden. PIN1 wird als „low grade PIN“ bezeichnet und PIN2–3 als „high grade PIN“ zusammengefasst: • PIN 1: Die Epithelarchitektur ist geringgradig ge­ stört. Die Zellen sind leicht polymorph, die Kern­ abstände variieren, die Kerne sind etwas vergrößert und erscheinen unregelmäßig übereinandergeschoben

213

(„nuclear crowding“). Prominente Nukleolen fehlen weitgehend. • PIN 2: Die Epithelzellen sind noch unregelmäßiger angeordnet, die Kerne deutlicher vergrößert und stärker hyperchromatisch als bei der PIN1. Die Chromatinstruktur ist abnorm, die Nukleolen treten in manchen, aber nicht in allen Zellen stärker hervor. • PIN 3: Die Läsion wurde früher auch als Carcinoma in situ bezeichnet. Die duktalen bzw. glandulären Epithelien sind deutlich proliferiert. Die Proliferate können ein büschelförmiges, papilläres oder ein kribriformes und selten auch ein flaches, einschichtiges Muster aufweisen. Die Basalzellschicht ist diskontinuierlich unterbrochen. Die Kerne sind durchwegs vergrößert, entrundet, hyperchromatisch und enthalten häufig Makronukleolen. Die fehlende Invasion unterscheidet die Veränderung vom Karzinom. Zytologie. Bisher ist nicht bekannt, ob sich präneoplastische Veränderungen der Prostataepithelien zytologisch von Karzinomen unterscheiden lassen. Die Zellularität scheint geringer und die atypischen Zellen weniger dissoziiert zu sein als bei Karzinomen [98]. Theoretisch könnten sie Ursache falsch-positiver Diagnosen sein. Allerdings scheint keine allzu große Verunsicherung angebracht, wenn im Ausstrich eine große Zahl von atypischen Zellen vorhanden ist. Nur bei geringem Anteil maligner Zellen im zytologischen Präparat sollte auf die Möglichkeit einer PIN hingewiesen werden.

Atypische Adenomatöse Hyperplasie ­ (AAH, Adenose) ICD-O-SNOMED M-72005

Als AAH wird eine benigne Proliferation kleiner Prostatadrüsen bezeichnet. Sie kann histologisch ein kleindrüsiges Prostatakarzinom vortäuschen [17]. Die kleinen Azini, die dichter gelagert sind als bei der BPH (ICD-M7244/0), werden von einem kuboiden bis zylindrischen hellzelligen Epithel ausgekleidet. Die runden Kerne lassen manchmal kleine Nukleolen erkennen. Unter dem sekretorischen Epithel befindet sich immer eine zumindest partiell erhaltene Basalzellschicht. Zytologisch ist die AAH nicht von anderen gutartigen Veränderungen zu unterscheiden. Das gilt auch für verschiedene andere pseudoneoplastische Läsionen, wie die postatrophische Hyperplasie, die histologisch ein Prostatakarzinom vortäuschen können.

214

Kapitel 11

Maligne Tumoren Karzinome

11

Das Prostatakarzinom (ICD-O-C61.9 M-8010/3) ist mit ca. 11% die dritthäufigste, bei Männern über 55 Jahren ist es sogar die führende Krebstodesursache. Die Schweiz ist mit 22,5/100.000 das Land mit der höchsten Mortalitätsrate des Prostatakarzinoms [62]. Weltweit sind bei ca. 30% der über 50-jährigen Männer in der Prostata mikroskopisch Karzinome nachweisbar. Die Inzidenzrate der klinisch manifesten Karzinome ist in den verschiedenen Ländern dagegen sehr unterschiedlich (USA 61, Japan 4,3/100.000) [26], was auf die Bedeutung von bisher noch weitgehend unbekannten äußeren Faktoren für Progression zum klinisch aggressiven Prostatakarzinom hinweist [63]. In rund 10% der Prostatakarzinome besteht eine genetische Disposition (z. B. eine Mutation des BRCA-Gens). Weniger als 1% aller Prostatakarzinome manifestieren sich klinisch vor dem 50. Lebensjahr. In Einzelfällen kommen sie aber auch bei unter 20-Jährigen vor. Prostatakarzinome verhalten sich bei jüngeren Patienten nicht grundsätzlich aggressiver als bei älteren, erfordern aber aufgrund der höheren Lebenserwartung und entsprechend erhöhtem Progressionsrisiko möglicherweise eine aggressivere Therapie [45]. Gut 70% der Prostatakarzinome entstehen, oft multizentrisch, in der peripheren Zone. Weitere 20% entwickeln sich in der Übergangszone und nur 10% in der zentralen Zone. Die Karzinome der zentralen Zone entstehen nicht selten in den Knoten einer BPH. Das Prostatakarzinom metastasiert hauptsächlich in die obturatorischen, iliakalen und paraaortalen Lymphknoten sowie in das Skelettsystem. Bei mehr als der Hälfte der prostatektomierten Patienten werden in den Lymphknoten Mikrometastasen gefunden. Lymphknotenmetastasen werden im Allgemeinen erst beobachtet, wenn der Tumor mindestens 50% der Prostata infiltriert und ihre Kapsel durchbrochen hat. Besonders ungünstig ist der Befall der Samenblasen. Klinik. Das Prostatakarzinom verursacht keine Frühsymptome. Erst relativ spät stellen sich Miktionsbeschwerden und Hämaturie ein. Rückenschmerzen treten infolge von Knochenmetastasen in der Wirbelsäule so häufig auf, dass das Prostatakarzinom bei der Differentialdiagnose von Schmerzen der Lendenwirbelsäule bei über 45-jährigen Männern stets mitberücksichtigt werden muss. Etwa 5% der Prostatakarzinome gelangen aufgrund von metastasenbedingten Knochenschmerzen zur Diagnose. Palpatorisch ist die Prostata derb, höckerig und vergrößert. Doch die aufgrund des Tastbefundes gestellte Diagnose ist nur in 80% zutreffend, da bei BPH und chro-

Männliches Genitale

nischer Prostatitis oft der gleiche Palpationsbefund erhoben wird. Obwohl mit der Einführung der transrektalen Sonographie der Prostata große diagnostische Fortschritte erzielt wurden, sind die Ultraschallbefunde noch immer nicht tumorspezifisch. Gut differenzierte Karzinome gleichen in ihrer sonographischen Struktur dem übrigen Prostatagewebe, wenig differenzierte sind manchmal echoärmer. Fortgeschrittene Tumoren erkennt man im Ultraschallbild an der beträchtlichen Größenzunahme und Deformation der Prostata, an der Verdrängung der Nachbarorgane und an Kapselunterbrüchen. Gut differenzierte, seitlich oder ventral gelegene, sehr frühe Karzinome werden in der Sonographie leicht übersehen. Die Therapiechancen dieser Fälle verschlechtern sich aber wegen des langsamen Wachstums selbst bei einer Verzögerung der Diagnose bis zu einem Jahr nicht substantiell. Man übersieht aber auch die frühen, multifokalen, rasch wachsenden undifferenzierten Karzinome, bei denen eine weitere Verzögerung der Therapie nicht vertretbar ist. Die Prostatasonographie ist deshalb für sich genommen keine effektive Früherkennungsmethode. Sie hilft aber Läsionen aufzufinden, die weiter zytologisch oder histologisch abgeklärt werden müssen und erhöht die Trefferquote der US-gesteuerten FNA. Histologie. Das morphologische Spektrum der Prostatakarzinome ist umfangreich und umfasst azinäre Adenokarzinome (90%), Übergangsepithelkarzinome (3–5%), kleinzellige neuroendokrine und duktale Adenokarzinome (je 1% [28, 30a, 60], (s. folgende Übersicht). Reine schleimbildende Adenokarzinome sind selten, doch ist eine diskrete Muzinbildung in vielen Prostatakarzinomen zu beobachten. Von einem schleimbildenden Karzinom sollte erst gesprochen werden, wenn mindestens 25% der Tumormasse extrazellulären Schleim enthält. Sehr selten sind primäre plattenepitheliale oder adenosquamöse Karzinome, doch differenzieren Adenokarzinome unter der früher gebräuchlichen Östrogentherapie gelegentlich plattenepithelial aus. Karzinome der Übergangszone sollen typischerweise hell- und zylinderzellig und besonders häufig multifokal angelegt sein. Prostatakarzinome können selten einmal adenoidzystischen Karzinomen der Speicheldrüsen ähneln [107]. Schleimbildende Karzinome sind nicht von Adenokarzinomen der Harnblase oder des Rektums zu unterscheiden. Mischungen der verschiedenen Karzinomtypen sind sehr häufig. Besonders azinäre und duktale Strukturen sind oft gemischt. In typischen Adenokarzinomen können neuroendokrin differenzierte Anteile vorkommen. Das Spektrum der neuroendokrinen Differenzierung reicht von der fokalen neuroendokrinen Differenzierung in typischen Adenokarzinomen über Karzinoide bis zu den hochaggressiven kleinzelligen Prostatakarzinomen [29]. Gelegentlich lassen sich in typischen Adenokarzinomen auch Panethzell-ähnliche neuroendokrine Tumor-

Prostata

Histologische Einteilung der malignen   Prostatatumoren (verkürzt nach [30a]) 1. Azinäres Adenokarzinom (Varianten: atrophisch/pseudohyperplastisch/ siegelringzellig/onkozytisch/ colloid/mit spindelzelligen Anteilen) 2. Duktales Adenokarzinom (Varianten: kribriform/papillär/solid) 3. Urotheliales Karzinom 4. Plattenepithelkarzinom (Variante: adenosquamöses) 5. Basalzellkarzinom 6. Neuroendokrine Neoplasien (kleinzelliges Karzinom u.a.) 7. Stromatumoren und mensenchymale Tumoren zellen mit auffälligen neurosekretorischen Granula im Zytoplasma erkennen [102]. Neuroendokrine Tumorzellen in typischen Adenokarzinomen enthalten Chromogranine, Serotonin, ACTH, ADH, Kalzitonin, HCG oder neuronspezifische Enolase. Ihre prognostische Bedeutung ist derzeit noch unklar. Das Fehlen von Androgenrezeptoren in neuroendokrinen Tumorzellen könnte aber auf einen Zusammenhang mit der Entwicklung einer Hormonresistenz unter antiandrogener Therapie hinweisen [15]. Histologisches Malignitätsgrading. Zur Bestimmung des Malignitätsgrades des Prostatakarzinoms wurden mehrere Systeme vorgeschlagen. Die meisten Untersucher wenden heute das kürzlich aktualisierte GleasonGradingsystem an [33a, 38]. Es basiert auf 5 histologischen Wachstumsmustern (1–5). Durch Addition der beiden vorherrschenden Wachstumsmuster errechnet sich der Gleason Score (2–10). Die prognostische Relevanz dieses Grading-Systems gilt als erwiesen, auch wenn die Übereinstimmung des Grading an Biopsien mit dem am Gesamttumor nicht sehr hoch ist. Es hilft aber in jedem Fall beim Therapieentscheid. Zytologie. Die zytologische Diagnose des Prostatakarzinoms bereitet im Allgemeinen keine großen Schwierigkeiten, sofern das zytologische Präparat genügend und adäquat fixiertes Zellmaterial enthält. Die Zellen des Prostatakarzinoms sind generell etwas größer als regelrechte Prostataepithelien. Ihre Kerne sind wenig grob strukturiert, meist auch ziemlich gleichförmig und lassen die sonst bei Tumorzellen zu beobachtende grobe „Pfeffer-und-Salz-Struktur“ vermissen. Deshalb gelten prominente Nukleolen als das wichtigste Malignitätskriterium. Die Nukleolen sind schon bei 100facher Vergrößerung (Objektiv 10×/Okular 10×) zu sehen. Es gibt aber auch Karzinome, bei denen die Nukleolen weniger deutlich hervortreten und die Zellkerne denen eines Urothelkarzi-

215

noms ähneln. Das Zytoplasma erscheint auch bei den histologisch hellzelligen Karzinomen blass zyanophil und höchstens feinwabig aufgelockert. Darüber hinaus hängt das zytologische Bild von der histologischen Differenzierung des Karzinoms ab. Bei neuroendokriner Differenzierung kann das Zytoplasma wie bei Onkozyten grob zyanophil oder eosinophil gekörnt sein. Schleimbildende Karzinome sind nicht von Adenokarzinomen der Harnblase oder des Rektum zu unterscheiden. Bei den gewöhnlichen Adenokarzinomen ist die Differenzierung im Wesentlichen an der Kohäsivität der Zellen ablesbar: • Hoch differenziertes Adenokarzinom (Differenzierungsgrad 1; ICD-O-M-8140/31): Die Zellen bilden mehrschichtige Verbände und Haufen. Häufig werden mikroglanduläre Strukturen angetroffen. Der Zellzusammenhalt ist gut. Einzelzellen kommen nur gelegentlich vor. Die Zellgrenzen sind noch einigermaßen zu erkennen. Die Kernpolymorphie ist nur gering ausgeprägt, das Chromatinmuster unauffällig. Das wichtigste Unterscheidungsmerkmal gegenüber gutartigen Läsionen sind die vergrößerten Nukleolen. • Mittelgradig differenziertes Adenokarzinom (Differenzierungsgrad 2; ICD-O-M-8140/32): Die Zellen bilden flache und dreidimensionale Verbände, während mikroglanduläre Verbände kaum noch vorkommen. Der Zellzusammenhalt ist vermindert, so dass die Zellen auch einzeln liegend. Die Kernpolymorphie ist ausgeprägter. Während das Kernchromatin wenig Auffälligkeiten erkennen lässt, enthalten die meisten Kerne vergrößerte Nukleolen. • Wenig differenziertes Adenokarzinom (Differenzierungsgrad 3; ICD-O-M-8140/33). Die charakteristischen Merkmale, ausgeprägte Zelldispersion, Kernpolymorphie und zahlreiche Makronukleolen, ermög­ lichen eine zuverlässige zytologische Blickdiagnose (Abb. 11.7 bis 11.9). Zytologisches Malignitätsgrading. Bei den Adenokarzinomen, die die überwiegende Mehrzahl der Prostatakarzinome darstellen, ist der Differenzierungsgrad zugleich ein Maß für den Malignitätsgrad. Das zuerst von Esposti [33] vorgeschlagene System unterscheidet 3 zytologische Grade aufgrund durchschnittlicher Kerngröße, Variabilität der Kerngröße, durchschnittlicher Größe der Nukleolen, Variabilität der Größe der Nukleolen sowie der Dissoziation der Zellen und der Kerne. Pro Kriterium werden bis zu 3 Punkte, pro Fall maximal 18 Punkte vergeben. Dem­ entsprechend bedeuten 0–5 Punkte keine Malignität; 6– 10 Punkte gut differenziertes Karzinom (Grad 1); 11– 14 Punkte mäßig differenziertes Karzinom (Grad 2) und 15–18 Punkte wenig differenziertes Karzinom (Grad 3). Dieses zytologische Grading stimmt in etwa 80% aller Fälle mit dem histologischen Grading überein und korreliert auch mit der Überlebenszeit. Die Übereinstimmung zwischen einem nach Böcking [14] modifizierten zytologischen Grading (Abb. 11.10) und dem histologischen

216

Kapitel 11

Männliches Genitale

Abb. 11.7  Prostatakarzinom. Mäßig differenziert in der rechten, Verband regelrechter Prostataepithelien in der linken Bildhälfte (PapF, 330×)

11 Abb. 11.10  Zytologisches Grading des Prostatakarzinoms nach Böcking [9]. Jedes Kriterium wird mit einer Ziffer zwischen 1 bis 3 bewertet; durch Addition der Bewertungsziffern ergibt sich der ­Atypiegrad: Bewertungsziffersumme 1–10 = G1, 11–14 = G2, 15– 18 = G3

Abb. 11.8  Prostatakarzinom, mäßig bis wenig differenziert. Tumorzellen liegen teils im Verband, teils einzeln (PapF, 525×)

Grading an Prostatektomiepräparaten beträgt zwischen 55 und 75% [65].

Abb. 11.9  Mäßig differenziertes Prostatakarzinom, Ausschnitt aus einem in Aszites nachgewiesenen Zellverbandes: minimale Kern­ unregelmäßigkeit, feine Chromatinstruktur, aber ein plumper zentraler Nukleolus (PapF, Obj. 63, leicht nachvergrößert)

Differentialdiagnose. Mäßig und wenig differenzierte Adenokarzinome (Grad 2 und 3) lassen sich leicht von der BPH abgrenzen. Schwierig ist manchmal die Unterscheidung zwischen hoch differenziertem Adenokarzinom (Grad 1) und entzündlichen Veränderungen, bei denen die Nukleolen ebenfalls sichtbar sein können. Sofern nicht schwere Störungen der Chromatinstruktur nachweisbar sind, sollte ein Karzinom niemals diagnostiziert werden, wenn die Nukleolen nicht bereits bei der schwachen Vergrößerung zu sehen sind. Grundsätzlich mahnt ein entzündlicher Ausstrichhintergrund zur Vorsicht mit der Karzinomdiagnose. Samenblasenepithelien werden wegen ihrer außergewöhnlichen großen und poly­ morphen Kerne leicht als Karzinomzellen fehlgedeutet. Davor schützt die Suche nach Lipofuszingranula im Zyto­ plasma der Zellen und nach Spermien in der Umgebung. Atrophische Prostataepithelien und Plattenepithelmetaplasie sowie schleimbildende, urothelial oder platten­ epithelial differenzierte, kleinzellige Karzinome und Sarkome können differentialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten [73].

Prostata

Zusatzuntersuchungen. Die Diagnose des Prostatakarzinoms in der FNA gelingt in den meisten Fällen ohne zusätzliche Hilfsmittel. Der immunzytochemische Nachweis von PSA (prostataspezifisches Antigen) und SPP (saure Prostataphosphatase) ist hilfreich bei der Differentialdiagnose zwischen primärem Prostatakarzinom und einem aus der Nachbarschaft (Harnblase, Rektum) in die Prostata einwachsenden Karzinom oder einer Metastase. Die zytologischen Merkmale des Prostatakarzinoms sind so hoch charakteristisch, dass Metastasen in Lymphknoten oder anderen Organen oft ohne weiteres zu diagnostizieren sind. Nur in wenigen Fällen muss die Diagnose durch den immunzytochemischen Nachweis von PSA oder PAP in den Tumorzellen bestätigt werden. Dies trifft auch für die FNA der retroperitonealen Lymphknotenmetastasen des Prostatakarzinoms zu, die im Rahmen des präoperativen Staging nach Lymphographie unter radiologischer Kontrolle punktiert werden. Prognose. Das Prostatakarzinom zeigt einen variablen klinischen Verlauf. Wie bei den meisten anderen Tumoren sind auch beim Prostatakarzinom Tumorstadium und histologischer Differenzierungsgrad bei Diagnose ausschlaggebend [44]. Patienten mit nicht palpablen, ­inzidenten Karzinomen (T1a/bG1) haben eine normale ­Lebenserwartung. Bei T1c- und T2-Tumoren liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 70 und 85%, bei T3-Tumoren bei 50%, bei weiter fortgeschrittenen Prostatakarzinomen nur noch bei 20%. Dass die Mortalität nach längerer Nachbeobachtungszeit auch bei initial nicht metastasierten Tumoren bis auf über 60% ansteigt, zeigt, dass das Prostatakarzinom oft eine lebensbedrohliche Erkrankung darstellt [7]. Da sich das Aggressionspotential des Prostatakarzinoms im Einzelfall histopathologisch und zytologisch nur ungenügend abschätzen lässt, besteht Bedarf an zusätzlichen Prognosefaktoren. DNA-Messungen wurden am zytologischen Material mittels statischer Zytometrie und Durchflusszytometrie durchgeführt [12, 88, 89, 92, 100]. Unabhängig von der angewandten Methode ­beträgt der Anteil der diploiden Karzinome bis zu 80%. Die ­aneuploiden Prostatakarzinome haben eine deutlich schlechtere Prognose als die diploiden, die offenbar über lange Zeiträume langsam wachsen und ihren Karyotyp weitgehend beibehalten. Die Messung des DNA-Gehalts liefert bei klinisch auf die Prostata begrenzten und auch bei nodal positiven Karzinomen zusätzlich zum histologischen Grad prognostische Informationen [44]. Über den Wert der S-Phasen-Fraktion als Prognoseparameter sind die Meinungen geteilt. Andere Arbeiten [100] konnten zeigen, dass die SPF ein unabhängiger Prognosefaktor des Prostatakarzinoms ist. Als unabhängiger Prognoseparameter des Prostatakarzinoms wurde der Ki67 Labeling Index (MIB-1-Antikörper) vorgeschlagen, mit dem sich auf einfache Weise die Tumorwachstumsfraktion erfassen lässt [22, 55a, 87, 109a]. Daneben scheint auch die

217

Abb. 11.11  Leiomyosarkom der Prostata. (FNA, Aufnahme: Prof. Dr. H.A. Müller/Würzburg, HE, 840×)

Deregulation von Apoptoseregulatoren wie Bcl-2 bei der Entstehung und Progression des Prostatakarzinoms eine Rolle zu spielen [21, 58]. Eine abnorme Expression des Tumorsuppressorgens p53 findet sich bei einer kleinen Gruppe hochaggressiver Prostatakarzinome und könnte zudem als Marker für Strahlen- und Hormonresistenz dienen [49, 77, 100]. Da die Prognose des Prostatakarzinoms weitgehend von dessen Metastasierungspotential abhängt, erscheint in Zukunft vor allem die Analyse metastasierungsassoziierter Genprodukte erfolgversprechend [51].

Sarkome ICD-O-M-8800/3

Von den bösartigen mesenchymalen Tumoren der Prostata sind das embryonale Rhabdomyosarkom und das Leiomyosarkom zu nennen [67] (Abb. 11.11, s. auch Kap. 27). Die Prognose der Rhabdomyosarkome ist infaust, während Leiomyosarkome mit einer längeren Überlebenszeit, aber mit häufigen Rezidiven einhergehen. In seltenen Fällen kann die Prostata im Rahmen eines Lymphoms (NHL) mitbetroffen sein. Zytologie und Zusatzuntersuchungen sind dieselben wie bei den nodalen Lymphomen (s. Kap. 24).

Metastasen Hämatogene Metastasen in die Prostata werden selten bei kleinzelligen Bronchuskarzinomen und anderen hochmalignen Tumoren beobachtet. Hingegen wachsen gelegentlich Tumoren aus der Nachbarschaft in die Prostata ein.

218

Kapitel 11

Therapiefolgen

11

Unter Behandlung des Prostatakarzinoms mit Östrogenpräparaten kommt es innerhalb 3 bis 4 Wochen in den Drüsen des unveränderten Prostatagewebes zur Bildung von metaplastischen Plattenepithelien. Die Tumorzellen machen selten eine Plattenepithelmetaplasie durch. Sie sind hydropisch aufgequollen, ihr Zytoplasma enthält zahlreiche degenerative Vakuolen. Die Kerne sind degenerativ verändert, das Kernchromatin netzartig aufgelockert, später vakuolisiert. Schließlich werden die Kerne pyknotisch und zerfallen. Heute ist die Östrogenbehandlung aber zugunsten einer antiandrogenen Therapie verlassen. Nach antiandrogener Therapie ist vor allem mit Basalzellhyperplasie, Plattenepithelmetaplasie, Atrophie und Kernpyknose des nichtneoplastischen Prostataepithels und einer Abnahme des Atypiegrades der neoplastischen Zellen zu rechnen [80]. Nach Strahlenbehandlung enthalten Feinnadelpunktate weniger Zellen als vor der Bestrahlung. Die Differentialdiagnose zwischen radiogenen und neoplastischen Zellveränderungen ist sehr schwierig. Einzelne Zellen mit abnormen Kernen dürfen nicht als Tumorzellen gewertet werden. Werden nur wenige atypische Zellen oder Zellkerne aspiriert, spricht dies für eine Tumorregres­sion. Bei Rezidiven werden die Ausstriche wieder zellreicher und das Karzinom kann an den üblichen Kriterien diagnostiziert werden.

Stellenwert der Prostatazytologie Sensitivität und Spezifität der zytologischen Untersuchung: Die Sensitivität der Prostata-FNA hängt von der Erfahrung sowohl des Zytologen wie auch des punktierenden Urologen ab. Etwa 10% der Karzinome werden bei der ersten Aspiration verfehlt. Umgekehrt werden gelegentlich inzidente Karzinome entdeckt, die klinisch keinerlei Relevanz besitzen. Die Ergebnisse der Feinnadelbiopsie wurden schon häufig mit histologischen Befunden verglichen. Trotzdem wurde die tatsächliche Treffsicherheit der zytologischen Diagnose im Vergleich zur Stanzbiopsie noch nicht eindeutig bestimmt, weil dies nur möglich ist, wenn die Ergebnisse von FNA und Stanzbiopsie untereinander und mit histologischen Befunden in vollständig histologisch aufgearbeiteten Prostatae (Prostatektomiepräparat, Autopsie) verglichen werden. Nur vereinzelt wurden zytologische Befunde mit den Befunden an Prostatektomiepräparaten verglichen; die stärksten Diskrepanzen ergeben sich hinsichtlich des Malignitätsgrading [14, 65]. Dennoch darf man davon ausgehen, dass die definitive zytologische Diagnose eines Karzinoms die gleiche Zuverlässigkeit wie die histologische Diagnose hat. Die Rate

Männliches Genitale

der Falsch-Positiven wurde mit 0–2% angegeben, die Sensitivität beträgt 66–90%, die der Histologie durch Tru-Cut-Biopsie 61,6% [11]. Eine erhebliche Steigerung der Sensitivität auf nahezu 100% wird durch die Kombination von FNA und Stanzbiopsie erreicht, die nacheinander während derselben Untersuchung durchgeführt werden können [30]. In bis zu 25% der FNA finden sich zytologisch Atypien, die keine sichere Karzinomdiagnose zulassen. Zur weiteren Abklärung werden je nach klinischen Umständen weitere Punktionen oder auch Stanzbiopsien empfohlen.

Hoden und Nebenhoden Anatomie und Histologie Das Hodenparenchym besteht aus einem verzweigten, vielfach in sich verschlungenen Kanälchensystem. Die Schlingen bilden ganze Bogensysteme und netzartige Strukturen. Die Tubulusschlingen werden von einer Stützzellschicht (Sertoli-Zellen) gegenüber den Blutkapillaren abgeschirmt und von Spermatogonien (Reservezellen des Keimepithels) ausgekleidet, aus denen über viele Zwischenstufen die reifen Spermien entstehen (Abb. 11.12). Die Tubuli münden an beiden Enden über das Rete testis in die Ductuli efferentes. Diese stellen die Verbindung mit dem Nebenhoden her, der in den Samenleiter übergeht. Die Spermatogenese, d. h. die Entwicklung von der Spermatogonie bis zum reifen Spermium dauert etwa 86 Tage. Aus den diploiden Spermatogonien entwickeln sich primäre Spermatozyten, aus diesen nach einer ersten meiotischen Teilung sekundäre Spermatozyten, daraus

a

b

c

Abb. 11.12  Anatomie des Hodens. a Hodenkanälchen und Leydig-Zwischenzellen in der Übersicht, b Querschnitt durch Hoden­ kanälchen, c Zellelemente der Spermiogenese

Sertolizelle Spermatogonie Spermatozyt Spermatid Spermium, reifes

Hoden und Nebenhoden

nach einer zweiten Meiose haploide unbegeißelte Spermatide, die sich schließlich zu funktionsfähigen begeißelten Spermien (Spermatozoen) differenzieren.

219

in einer dunkleren Becherhülse, die über einen bei gewöhnlicher mikroskopischer Vergrößerung nicht erkennbaren Hals in den Schwanz (Flagellum) über­geht. Der Schwanz stellt sich besonders gut in der PapF dar ­ [43, 70, 82].

Physiologische Zellen Die Zelldifferenzierung gelingt ebenso gut an Papanicolau- wie an MGG-gefärbten Ausstrichen. Das Zytoplasma der Sertoli-Zellen ist breit, teils zipflig ausgezogen, unscharf begrenzt und fein gekörnt. Ihre zentral im Zytoplasma gelegenen Kerne sind gleichförmig rund, vesikulär, feingranulär strukturiert und enthalten einen relativ plumpen Nukleolus. Gut erhaltene Sertoli-Zellen erscheinen gelegentlich in Verbänden. Isoliert betrachtet sind sie nicht ohne weiteres von Leydig-Zellen zu unterscheiden. Letztere sind aber in Feinnadelaspiraten des Hodens nur selten nachweisbar. Im Gegensatz zu Sertoli-Zellen sind die Zellen der Spermatogenese häufig doppel- oder mehrkernig. Die Kerne der Spermatogonien sind größer als die Kerne der Sertoli-Zellen, liegen exzentrisch und enthalten entsprechend ihrer hohen Teilungsaktivität wie die übrigen Zellen der Spermiogenese keine sichtbaren Nukleolen. Sie erscheinen in MGG je nach Chromatingehalt hell mit einer Chromatinverdichtung entlang der Kernmembran oder insgesamt hyperchromatisch („dunkel“) bei sonst feiner Chromatinstruktur. Ihr Zytoplasma ist schmal und im Gegensatz zum Zytoplasma der Sertoli-Zellen in MGG basophil; es ist ähnlich wie das anderer Zellen der Spermio­ genese fragil, so dass die Kerne oft frei liegen. Spermatogonien kommen in zwei zytologisch schwierig zu unterscheidenden Subtypen vor. Während sich die „dunklen“ als die eigentlichen Reservezellen des Samenepithels nicht weiter entwickeln, entstehen aus den teilungsaktiven „blassen“ Spermatogonien primäre Spermatozyten. Im Ausstrich findet man überwiegend primäre Spermatozyten. Sie sind kaum kleiner als Spermatogonien und liegen isoliert oder in Gruppen zwischen den anderen Elementen der Spermatogenese. Ihre Kerne sind rund bis angedeutet oval, teilweise auch entrundet; charakteristisch ist das besonders in MGG grob fadenförmig strukturierte Chromatin. Ihr Zytoplasma ist ebenfalls schmal und basophil. Die Unterscheidung zwischen primären und sekundären Spermatozyten sowie zwischen sekundären Spermatozyten und Spermatiden gilt als schwierig. Die rundlichen bis länglichen Spermatiden sind deutlich kleiner und besitzen wesentlich kleinere Kerne als die Spermatozyten. Oft umlagern sie in Gruppen einen Spermatozyten. Zwischen ihnen finden sich außerdem häufig kernlose, fein vakuolisierte Zytoplasmafragmente. Die reifen geschwänzten Spermien (Spermatozoen) finden sich oft in engem Kontakt zu Sertoli-Zellen oder in deren Zytoplasma. Sie sind ihrer typischen Form wegen am leichtesten zu identifizieren: Ihre ovalen Kerne ­stecken

Nichtneoplastische Veränderungen Störung der Spermiogenese Männliche Fertilitätsstörungen infolge Azoospermie beruhen etwa zur Hälfte auf einer Reifungsstörung der Spermien und zur anderen Hälfte auf einer mechanischen Obstruktion der ableitenden Samenwege oder auf einer genetisch bedingten Dysfunktion der Spermien [61]. Seit Einführung der künstlichen Fertilisation, insbesondere seit die Möglichkeit besteht, mittels mikroassistierter Fertilisation gezielt ein einzelnes Spermium durch die äußere Eihülle hindurch in eine Eizelle zu injizieren und damit bislang kinderlosen Ehepaaren den Kinderwunsch zu erfüllen, ist die FNA des Hodens an einigen reproduktionsmedizinischen Zentren fester Bestandteil der Diagnostik. Klinische Zusatzuntersuchungen. Ein niedriger Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum und Testikelgröße liefern bereits erste Anhaltspunkte für eine gestörte Spermiogenese, reichen allein aber nicht aus, ein vollständiges Erliegen der Spermiogenese und damit eine absolute Infertilität zu beweisen. Pathologie. Vier sich teilweise überlappende Formen der Reifungsstörung werden unterschieden: 1. die Hypospermatogenese ist durch eine Verminderung aller Zelltypen der Spermatogenese gekennzeichnet; 2. das Sertoli-Zell-Syndrom („Sertoli cell only syndrome“), die schwerste Form der Reifungsstörung, bei der die Proliferationshemmung bereits auf dem Niveau der Reservezellen des Keimepithels liegt; 3. die frühe Reifungsstörung als Folge einer prämeiotischen Proliferationshemmung, d. h., Spermatogonien können sich nicht zu primären Spermatozyten weiterentwickeln; 4. die späte Reifungsstörung infolge postmeiotischer Entwicklungshemmung von Spermatozyten zu haploiden Spermatiden und Spermien. Zytologie. Ausgewertet werden semiquantitativ möglichst viele Gesichtsfelder bei 400facher Vergrößerung. Wegen der genannten Schwierigkeiten, die einzelnen Zelltypen der Spermatogenese zu unterscheiden, sind die Zellularität des Aspirats und die Zahl der Spermien die wichtigsten Beurteilungskriterien [61]. Bei ungestörter Spermiogenese findet man ein Gemisch der verschiedenen Vorstufen der Spermiogenese und mindestens 10 bis 20 ausgereifte Sper-

220

Kapitel 11

Männliches Genitale

mien pro HPF. Dagegen erscheint der Ausstrich bei Hypospermatogenese insgesamt zellarm, doch sind alle Keimzelltypen vorhanden. Beim Sertoli-Zell-Syndrom enthält der Ausstrich ausschließlich Sertoli-Zellen. Bei der frühen Reifungsstörung sind Spermatogonien und Spermatozyten vorhanden, aber Spermatide und reife Spermien fehlen, bei der späten Reifungsstörung fehlen lediglich reife Spermien.

11

Stellenwert der Zytologie in der Fertilitätsabklärung. Während man anfangs versuchte, durch umständliches Differenzieren und Auszählen der verschiedenen Reifungsstufen zur Diagnose zu gelangen, kommt man mit einer semiquantitativen Methode [61] in grob 90% der Fälle zum gleichen Ergebnis wie mit der histologischen Stanzbiopsie. Wegen der oft von Abschnitt zu Abschnitt des Tubulussystems wechselnden Aktivität der Spermiogenese gewinnt man zytologisch in der Regel ein zuverlässigeres Bild der tatsächlichen Hodenfunktion als mit der histologischen Untersuchung. Denn mittels FNA ist es möglich, unter Lokalanästhesie beide Hoden je nach Größe mit dünner Nadel (23 Gauge) mehrmals, nötigenfalls an 10 und mehr Stellen zu punktieren, während mittels Stanze nur je eine Punktion aus jedem Hoden möglich ist [1, 23, 24, 43, 61, 78]. Dass sie sich bislang nicht allgemein durchgesetzt hat, dürfte an der – allerdings unbegründeten – Furcht vor einer Traumatisierung des Hodens, aber auch an mangelnder Vertrautheit mit der Zytologie der Spermatogenese liegen.

Hämatospermie

Abb. 11.13  Spermatozele. Reichlich Spermien, dazwischen vereinzelte Spermatozyten (FNA aus Bereich des Samenstrangs; PapF, Obj. 63×)

untersucht. Selten mag auch einmal ein Samenblasenpunktat zur zytologischen Untersuchung gelangen. Zytologie. In der Regel findet man mehr oder minder reichlich Spermien, vermischt mit hämosiderinspeichernden Makrophagen und vereinzelten Zellen der Samenwege.

Spermatozele Synonym: Spermagranulom

Frisches oder älteres Blut im Ejakulat ist eine häufige und den Patienten alarmierende, aber meist harmlose und passagere Erscheinung. Sie kommt bei erwachsenen Männern jeden Alters vor. Das Ursachenspektrum ist groß und umfasst Entzündungen und Infektionen (Tuberkulose, Bilharziose, HSV u. a.), Obstruktion der Samenwege durch Zysten, Gefäßanomalien und Tumoren im Bereich von Samenblasen, Prostata und Harnblase), systemische Erkrankungen (hämatologische Erkrankungen, Hypertonie, Leberzirrhose u. a.) sowie iatrogene Blutungsursachen (Operationen im Bereich von Prostata und Urethra, Antikoagulanzien, Aspirin). Tumoren sind nur in etwa 3/1000 Hämatospermifällen zu erwarten. In der übergroßen Mehrzahl der Fälle bleibt die Ursache unklar [3, 91]. Klinische Untersuchungen. Diese sind im Wesentlichen bei persistierender Hämatospermie angezeigt. Zysten, vaskuläre Anomalien und Tumoren lassen sich mittels transrektaler Ultraschalluntersuchung, MRI und intravenöser Urographie erfassen [93]. Wenn Zweifel über die Herkunft der Blutung bestehen, wird Ejakulat in einem Kondom aufgefangen („Kondom-Test“) und zytologisch

Strikturen infolge Entzündungen, operativer Unterbindung oder Verletzungen des Samenleiters führen öfter zu Retentionszysten im Bereich des Nebenhodens und Ductus spermaticus, die sich klinisch als tumorartige Knoten zu erkennen geben. Die Feinnadelaspiration ermöglicht die Abgrenzung von Tumoren und Nebenhodenentzündungen (Tuberkulose). Zytologie. Das Feinnadelaspirat enthält massenhaft teils degenerativ veränderte Spermien und Spermienköpfe, vermischt mit Detritus, Lymphozyten, und einigen neutrophilen Granulozyten, besonders aber mit Makrophagen, deren Zytoplasma mitunter Spermatozoenköpfe enthält (Abb. 11.13).

Hydrocele testis Die von den Hodenhüllen abgeleiteten Zysten s. Kap. 14.

Hoden und Nebenhoden

Dysontogenetische Zysten Die im Hodenbereich vorkommenden Zysten sind in der Regel von Plattenepithel ausgekleidet. Sie kommen in jedem Alter vor, am häufigsten in der zweiten bis vierten Lebensdekade. Wenn sie zur Beobachtung gelangen, sind sie durchschnittlich 2 cm groß. Die einfachen Epidermoidzysten enthalten keine weiteren Gewebselemente. Im Stroma der Dermoidzysten sind Hautanhangsgebilde wie Haare, Haarfollikel, Talg- und Schweißdrüsen vorhanden. Die teratoiden Zysten enthalten darüber hinaus Gewebselemente aller drei Keimblätter. Anders als bei den Keimzelltumoren ist die Orchidektomie nicht indiziert, da die Zysten mit Ausnahme der teratoiden so gut wie nie maligne entarten. Die präoperative Diagnose durch Feinnadelaspiration macht intraoperative Schnelluntersuchungen überflüssig [13, 75]. Zytologie. Die Ausstriche enthalten ausgereifte Platten­ epithelien, kernlose Hornschuppen und reichlich Detritus mit einer von Fall zu Fall wechselnden Beimischung von Schaumzellen, Entzündungszellen und Fremdkörperriesenzellen. Weitere Einzelheiten bzgl. Dermoidzyste.

221

lässt und die Zellerhaltung und Repräsentativität des zytologischen Materials im Allgemeinen höher zu bewerten ist als die des meist gequetschten bioptisch gewonnenen Gewebes. Allerdings sind präneoplastische Veränderun­ gen nicht mittels FNA diagnostizierbar, da sich invasive und nichtinvasive maligne Tumoren sich nicht ausreichend unterscheiden und die Basalmembran in der FNA nicht beurteilbar ist. Eine präoperative morphologische Diagnose erübrigt sich in vielen Fällen, da die Ausdehnung des Tumors bereits mittels Ultraschalluntersuchung festgestellt wird und Keimzelltumoren oft Hormone und andere Marker produzieren, die sich im Serum oder im Urin nachweisen lassen. Die FNA spielt hingegen in der Abklärung von Metastasen dieser Tumoren eine wichtige Rolle. Da sich die Lebenserwartung der Patienten dank Fortschritten in der Behandlung der Tumoren verbessert hat, werden häufiger Spätmetastasen beobachtet. Auch die eigenen Erfahrungen mit der Zytologie von Keimzelltumoren stützen sich hauptsächlich auf Feinnadelaspirationen aus Metastasen. Die gutartigen Tumoren und tumorähnlichen Gebilde gehen gewöhnlich von den Hodenhüllen aus. Sie spielen in der Differentialdiagnose der Hodentumoren insofern eine Rolle, als im Gegensatz zu den meisten Keimzelltumoren eine Orchidektomie nicht erforderlich ist und die einfache Resektion genügt [94].

Neoplastische Veränderungen Man unterscheidet testikuläre und paratestikuläre Tumoren. Die paratestikulären sind in der Regel gutartig, die testikulären dagegen überwiegend maligne. Letztere werden eingeteilt in Keimzelltumoren und gonadale Stromatumoren. Die Gruppe der Keimstrangstromatumoren umfasst Geschwülste aus Zellabkömmlingen der primären Keimstränge und des sexuell determinierten Mesenchyms. Dazu gehören Sertoli- und Granulosazellen, Theka- und Thekaluteinzellen sowie Hilus- und LeydigZellen. Einteilung der Hodentumoren. Keimzell- und Stromatumoren entstehen nicht nur unmittelbar in den Keimdrüsen selbst, sondern relativ häufig retroperitoneal und mediastinal, gelegentlich auch in anderen Organen einschließlich der Mittellinie des Gehirns. Bei den primär extragonadalen kann es sich auch um Metastasen eines ursprünglich im Hoden entstandenen und spontan vernarbten Tumors („burned out tumor“) handeln. Die mediastinalen finden sich meist bei jungen Männern im vorderen Mediastinum. Grundsätzlich werden beim Mann mit geringen Abwandlungen dieselben Keimdrüsen- bzw. Keimstrangtumoren beobachtet wie bei der Frau. Sogar ein Granulosazelltumor kann selten auch einmal beim Mann vorkommen. Die Primärdiagnose der Hodentumoren wird selten durch FNA gestellt, obwohl sie sich leicht wiederholen

Sertoli-Zell-Tumor Der sehr seltene, mit wenigen Ausnahmen gutartige Keimstrangstromatumor tritt sporadisch beim männlichen und weiblichen Geschlecht (dort als Arrheno­ blastom) auf. Überwiegend wird er aber bei Knaben ­unter 2 Jahren beobachtet, zu einem kleineren Teil im Rahmen von genetisch bedingten Syndromen (PeutzJeghers-Syndrom, Pseudohermaphroditismus infolge kom­pletter Androgenresistenz, Carney-Syndrom) [99]. Kinder mit Peutz-Jeghers-Syndrom entwickeln eine ­Gynäkomastie infolge erhöhter Aromataseaktivität, wodurch in verstärktem Maße aus männlichen Steroid­ hormonen Östradiol und Östron synthetisiert werden. Verwechslungen mit dem juvenilen Granulosazelltumoren sind möglich. Zytologie. Zytologisch unterscheidet sich der Tumor unwesentlich vom Leydig-Zell-Tumor. Man findet einzeln, in Gruppen und trabekulärer Anordnung liegende große polygonale Zellen mit unterschiedlich breitem fein-granulärem oder vakuolisiertem Zytoplasma, exzentrischen, selten kaffeebohnenartig gekerbten Kernen und zuweilen deutlichen Nukleolen. Einzelne Zellen können der eosinophilen Granulierung wegen „rhabdoid“ erscheinen. Bei der großzelligen kalzifizierenden Variante findet man Kalkeinschlüsse im Zytoplasma. Auch sind globuläre

222

Kapitel 11

Männliches Genitale

Strukturen von basalmembranartigem Kollagen beschrieben [101]. Immunzytochemie. Das immunzytochemische Reaktionsmuster ist unspezifisch: Sertoli-Zell-Tumoren sind zu 80% Zytokeratin- und zu 50% Inhibin-positiv und exprimieren Vimentin [6, 76].

Leydig-Zell-Tumor (ICD-O-M 8631/0) Synonym: Interstitieller Hodentumor

Die meisten der beim männlichen, aber auch vereinzelt beim weiblichen Geschlecht vorkommenden LeydigZell-Tumoren sind gutartig. Nur 10% führen zu Fernmetastasen. Die Tumoren können sowohl Androgene als auch Östrogene produzieren und die entsprechenden Rezeptoren exprimieren. Klinisch manifestiert sich die hormonale Aktivität in frühzeitiger Virilisierung oder durch Gynäkomastie.

11

Abb. 11.14  Leydig-Zell-Tumor. Gleichförmige Kerne, granuläres Zytoplasma, → vereinzelt mit Pigmenteinschlüssen (FGA, PapF, Obj. 63×)

Zytologie. Die Zellen liegen einzeln oder in Haufen. Sie sind ziemlich groß und besitzen einen zentral gelegenen runden oder ovalen Kern. Das Zytoplasma ist abgerundet, breit und fein granuliert. Hin und wieder findet man ­ darin ein vereinzeltes gelbbräunliches Lipofuszinkörnchen (Abb. 11.14). Typisch sind die – allerdings besser in MGG als in der PapF nachzuweisenden ungefärbten, plump-stabförmigen, bisweilen hintereinander aufgereihten Reinke-Kristalle. Der Ausstrichhintergrund ist frei von Detritus. In den wenigen malignen Leydig-Zell-Tumoren kann Detritus vorhanden sein. Außerdem fehlen die Pigmenteinschlüsse im Zytoplasma [31, 90]. Immunzytochemisch sind die Tumorzellen nicht sicher von Sertoli- und Granulosazelltumoren zu unterscheiden. Im Un- Abb. 11.15  Seminom. Überwiegend runde atypische Kerne, meist terschied zu diesen sind jedoch einige Melan-A-positiv. ein plumper Nukleolus, transparenter schmaler Zytoplasmasaum (FGA, PapF, Obj. 63×)

Seminom Das Seminom ist mit 40% der häufigste aller Hodentumoren. Prädilektionsalter ist das 30. bis 50. Lebensjahr. Es ist damit deutlich häufiger als das Dysgerminom, der entsprechende Tumor der Frau, das wie das Seminom hormonal inaktiv ist. Die Tumoren sind bei beiden Geschlechtern ihrer Wachstumspotenz nach als hochmaligne einzustufen, jedoch strahlensensibel und sprechen gut auf Chemotherapie an, so dass die meisten Erkrankten geheilt werden. Histologie. Kennzeichnend sind bindegewebig abgegrenzte Nester runder Zellen mit großen Kernen und einem schmalen transparenten Zytoplasmasaum. Das Stroma enthält Herde von Lymphozyten und Plasmazellen. Neben dem typischen Seminom gibt es intermediäre Formen zwischen Seminom und embryonalem Karzi-

nom, die als atypische Seminome bezeichnet werden. ­Diese stehen auch prognostisch zwischen klassischem Seminom und embryonalem Karzinom. Das spermatozytische Seminom besteht teilweise aus kleineren Zellen als das klassische Seminom; die Kerne dieser Zellen sind gröber strukturiert, ihr Zytoplasma erscheint nicht transparent. Zytologie. Das Bild des klassischen Seminoms ist ziemlich charakteristisch (Abb. 11.15). Die Zellen liegen einzeln verstreut. Ihre Kerne sind, sofern gut erhalten, vesikulär, etwas unterschiedlich groß, überwiegend rund, teils leicht gebuchtet und grob strukturiert. Meist enthalten sie einen atypisch geformten plumpen Nukleolus. Das Zytoplasma ist zwischen den Kernen meist nur als schollig-wolkiger Detritus erkennbar. Im Ausstrichhintergrund sind stets auch Lymphozyten und Plasmazellen

Hoden und Nebenhoden

223

Tabelle 11.1  Synopsis der wichtigsten differentialdiagnostischen Kriterien der verschiedenen Typen der gonadalen Tumoren. (Nach [69, 96, 110]) Kriterium

Sertoli-  Tumor

Klinisch

Leydig-Zell­Tumor

Seminom

Chorion­ epitheliom

Embryonales ­Karzinom

Dottersacktumor

Knaben <2 Jahre Meist Knaben 30.–50. Lebens<10 Jahre, Puber- jahr tas praecox

Sehr selten bei Männern jeden Alters

Junges und mittleres Lebensalter

Vor 20. Lebensjahr AFP i. S.+++

Zytologie

Eosinophil granuliertes Zytoplasma ähnlich Leydig-ZellTumor

Abgerundetes, breites, fein granuliertes Zytoplasma. Inkonstant: Lipofuszinkörnchen und Reinke-Kristalle

Große isoliert liegende Tumorzellen, plumpe Nukleolen, Lymphozyten im Hintergrund

Trophoblastund synzytio­ tropho-blas­ tenähnliche Zellen

Zellverbände, Zytoplasma der Tumorzellen kompakt und weniger verletzlich

Pleomorphe Zellen mit Kern- und Zyzoplasmavakuolen, pseudopapillär oder mikroglandulär strukturierte Komplexe

ICC

PLAP-Inhibin ±

Melan A+, Testosteron++, S100+ Inhibin+

OCT3+++, AFP–, AE1/AE3± PLAP+++

CGT+++ Glypican 3++ OCT3–

AFP+++, AE1/AE3 +++ PLAP+ CD30+ beta-HCG–.

AFP+++ AE1/AE3+ Glypican 3+++

AFP: Alpha-Fetoprotein; CGT: Choriongonadotropin; Glyp 3: Glypican 3; OCT3: „Octamer binding transcription factor 4“; PLAP: plazentale alkalische Phosphatase

vorhanden. Immunzytochemisch sind die Zellen positiv für plazentale alkalische Phosphatase (PLAP). Differentialdiagnose. Siehe Tabelle 11.1.

Embryonales Karzinom (ICD-O-M-9070/3) Synonym: Unreifes Teratom

Histologie. Klassischerweise vereinigt das unreife Teratom in sich ekto- und entodermale sowie mesenchymale Differenzierungen. Es kann in unterschiedlichster Ausprägung Anteile eines jeden anderen Keimzelltumors einschließlich des Dottersacktumors enthalten. Am häufigsten sind Anteile eines embryonalen Karzinoms. Sie können das Bild des Tumors vollkommen beherrschen. Manchmal manifestieren sich in derartigen Fällen erst ­ in den Metastasen die anderen Differenzierungen. Während das embryonale Karzinom gut auf Chemotherapie anspricht, erweisen sich die mesenchymalen Anteile als therapiertesistent und bleiben nach Chemotherapie erhalten. Zytologie. Es findet sich ein buntes Bild aus epithelialen Zellen unterschiedlicher, z. T. neuroendokriner Differenzierung und mehr oder weniger atypischen mesenchymalen Zellen. Die Zellen des embryonalen Karzinoms liegen einzeln, in lockeren Haufen oder azinären, papillären oder soliden, an den Rändern oft ausgefransten

Verbänden oder sitzen in mehreren Schichten verzweigten Kapillarrippen auf. Sie sind im Unterschied zu Seminomzellen deutlich polymorph und besitzen im Unterschied zu diesen einen weniger fragilen zyanophilen Zytoplasmasaum; die Kern-Plasma-Relation ist meist deutlich zugunsten der Kerne verschoben. Die Kerne sind polymorph, stark grob strukturiert und enthalten ähnlich wie beim Seminom einen oder mehrere plumpe Nukleolen. Der Ausstrichhintergrund enthält reichlich mit Entzündungszellen vermischten Detritus [8, 25]. Die Zellen sind positiv für CAM 5.2, AFP und PLAP, aber negativ für beta-HCG.

Chorionkarzinom (ICD-O-M-9100/3) Synonym: Chorionepitheliom

Der Tumor entwickelt sich hauptsächlich bei Frauen im Gefolge einer Schwangerschaft, kommt aber auch bei Männern in für Keimzelltumoren typischer Lokalisation vor. Der Tumor ist hormonal aktiv und klinisch durch quantitative Gonadotropinbestimmung im Urin zu diagnostizieren, so dass selten eine zytologische Untersuchung notwendig ist und sich dementsprechend nur wenige zytologische Arbeiten mit dem Tumor beschäftigen. Doch können andere Keimzelltumoren, besonders das Seminom und das maligne Teratom trophoblastisch differenzierte Anteile enthalten. Klinisch besteht typischerweise eine Erhöhung des beta-HCG im Serum.

224

Kapitel 11

Zytologie. Man findet nebeneinander mono- und multinukleäre maligne Zellen, die Zytotrophoblasten und Synzytiotrophoblasten ähneln. Die Zytotrophoblasten sind mittelgroß, ihr Zytoplasma abgerundet, mitunter bizarr geformt, zyanophil bis eosinophil, die Kerne exzentrisch im Zytoplasma, die Nukleolen deutlich und eosinophil. Die Größe der Kerne variiert erheblich. Die Nukleolen sind auffallend plump. Immunzytochemisch sind die Tumorzellen beta-HCG-positiv [25, 27, 42]. Differentialdiagnose. Die ein- bis mehrkernigen Zellen des seltenen plazentalen trophoblastischen Tumors, der sich aus der Plazenta heraus in der Uteruswand ent­ wickelt, sollen durchschnittlich größer sein als die Zytotrophoblasten des Choriokarzinoms und häufiger spindel­ förmig oder polygonal, dabei aber insgesamt weniger polymorph. Sie sind immunzytochemisch positiv für humanes plazentales Laktogen (hPL = ein von Trophoblasten produziertes, dem Wachstumshormon und Prolaktin verwandtes Proteohormon) weniger für HCG und betaHCG. Der Ausstrichhintergrund ist „sauber“ [52].

11 Dottersacktumor

Männliches Genitale

an den histologischen Bau. Üblicherweise scheinen die Tumorzellen jedoch pseudopapillären Kapillarachsen aufzusitzen oder von diesen abzuschwärmen, was einem Artefakt entspricht, das beim Ausstreichen des Aspirats entsteht. Von den Kapillaren losgelöst, bilden die Tumorzellen unterschiedlich große pleomorphe Zusammenballungen oder mikroglanduläre Verbände. Die Zellen sind mäßig groß, ihre Kerne rundlich bis oval oder auch stärker polymorph, die Nukleolen mehr oder weniger prominent. Intranukleäre zytoplasmatische Vakuolen kommen vor. Das Zytoplasma ist fein granulär bis transparent, selten mit PAS-positiven Einschlüssen [4]. Die Kern-Plasma-Relation ist hoch. Im Ausstrichhintergrund findet man im Unterschied zu anderen Keimzelltumoren mukoides Material. In MGG, nicht in der PapF, sind im ­Zytoplasma und in den extrazellulären Matrixpartikeln gebogene Fibrillen zu erkennen [97]. Wahrscheinlich handelt es sich um ein Kernprotein der Proteoglykane. Sie sind wahrscheinlich verantwortlich für die Glypican3-Positivität des Tumors (100% der Fälle). Glypica-3Positivität kommt auch bei anderen Tumoren wie hepa­ tozellulären Karzinomen, Hepatoblastom, Choriokarzi­ nomen (33%) und beim unreifen Teratom (20%) vor (s. Tabelle 11.1). Auch enthalten die breiten Stiele im ­Unterschied zu anderen Tumoren mit Ausnahme des ­Hepatoblastoms Zellen der Hämatopoese [6, 37, 106].

Synonyme: Entodermaler Sinustumor, ICD-O-M-9071/3

Etwa 20% der malignen Keimzelltumoren sind Dottersacktumoren. Sie treten im Kindes- und Erwachsenenalter auf, in 10% auch außerhalb der Gonaden in nahezu jedem anderen Organ. Sie sind sämtlich maligne und werden mehrere Zentimeter groß. Klinisch findet sich ein erhöhter AFP-Spiegel, was sonst nur noch beim embryonalen Karzinom, beim hepatozellulären Karzinom und beim Hepatoblastom vorkommt. Histologie. Der Tumor ahmt den Bau der Allantois nach, wie er sich in der siebten Woche der Embryonalentwicklung darstellt: Zu diesem Zeitpunkt sind Entoderm und vaskuläres Mesoderm noch durch das primitive Mesoderm miteinander verschmolzen und bilden vielfach gewundene und untereinander kommunizierende Kanäle. Im histologischen Schnitt erscheinen die Zwischenräume zwischen den Kanälen mit Zellen ausgefüllt, so dass glomerulumähnliche Strukturen entstehen („Schiller-Duval-Körperchen“). Bei parietalen Dottersacktumoren wurden dicke, die Kapillaren begleitende, aus Kollagen Typ 4 bestehende Längsbänder beschrieben [97]. Zytologie. Wo größere intakte Tumorkomplexe auf den Ausstrich gelangen, kann das gitterförmig verzweigte Kapillarsystem mit den dazwischen gelagerten Tumorzellen noch erhalten sein. Meist sind die Schiller-Duval-Körperchen jedoch zytologisch nicht zu erkennen. Auch blumenkohlartige Formationen mit einem plump verästelten Stiel, dem die Tumorzellen wie Blüten aufsitzen, erinnern

Differentialdiagnose der gonadalen Tumoren. Die für die Unterscheidung der Keimstrangtumoren wichtigen Kriterien sind in Tabelle 11.1 zusammenfassend dargestellt. Das Seminom lässt sich auf den ersten Blick mit einem großzelligen Lymphom verwechseln. Die Unterscheidung des Seminoms von einem anaplastischen Lymphom ist ohne weiteres mit der Antikörperkombination CD45 und PLAP möglich. Die Zellen des Sertoli-Zell-Tumors sind nicht ­sicher von den normalen Zellen des unreifen kindlichen oder des reifen, aber atrophischen Hodens zu unterscheiden.

Penis Kondylome Die kondylomatösen Veränderungen der Glans penis können sich zu einem großen, exulzerierten Tumor („Riesenkondylom“) entwickeln, das sich makroskopisch und sogar histologisch kaum von einem Plattenepithelkarzinom unterscheidet. Die Kondylome sind wie die entsprechenden Veränderungen der Portio uteri mit einem HPVInfekt assoziiert. HIV-Patienten sind zu einem deutlich höheren Prozentsatz betroffen als HIV-negative [41]. ­Zytologisch unterscheiden sich die kondylomatösen Lä­ sionen der Glans penis nicht von denen der Portio uteri.

Literatur

Maligne Tumoren Das Plattenepithelkarzinom des Penis, das zumindest teilweise wie das Portiokarzinom HPV-assoziiert ist [84], wird in der Regel mittels Biopsie diagnostiziert. Die FNA kommt in erster Linie bei metastasenverdächtigen Veränderungen im Bereich des Penisschafts zur Anwendung. Außer Urothelkarzinomen der Urethra ist mit ­Metastasen eines Karzinoms des Penis selbst sowie von Prostata, Harnblase, Kolon, Lunge etc. zu rechnen [48, 85, 95].

Literatur 1.

2.

3. 4.

5.

6.

7.

8.

9.

10. 11. 12.

13.

Abdulla MA, al-Salim AL, al-Juwaiser A et al. (2000) Fine needle aspiration biopsy of azoospermic testes. Could it replace histologic biopsy? Acta Cytol 44: 967–975 Adolfsson J, Skoog L, Lowhagen T et al. (1991) Franzen transrectal fine-needle biopsy versus ultrasound-guided transrectal core biopsy of the prostate gland. Acta Oncol 30: 159–160 Ahmad I, Krishna NS (2007) Hemospermia. J Urol 177: 1613–1618 Akhtar M, Ali MA, Sackey K et al. (1990) Fine-needle aspiration biopsy diagnosis of endodermal sinus tumor: histologic and ultrastructural correlations. Diagn Cytopathol 6: 184–192 Alrahwan D, Staerkel G, Gong Y (2006) Fine needle aspiration cytology of a metastatic duct carcinoma of the prostate: a case report. Acta Cytol 50: 469–472 Assi A, Patetta R, Fava C et al. (2000) Fine-needle aspiration of testicular lesions: report of 17 cases. Diagn Cytopathol 23: 388–392 Aus G, Hugosson J, Norlen L (1995) Long-term survival and mortality in prostate cancer treated with noncurative intent. J Urol 154: 460–465 Balslev E, Francis D, Jacobsen GK (1990) Testicular germ cell tumors. Classification based on fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 34: 690–694 Bastacky SS, Walsh PC, Epstein JI (1991) Needle biopsy associated tumor tracking of adenocarcinoma of the prostate. J Urol 145: 1003–1007 Bauer HW, Sudhoff F, Dressler S (1989) Benigne Prostatahyperplasie (BPH). Wien Med Wochenschr 139: 229–234 Benson MC (1988) Fine-needle aspiration of the prostate. NCI Monogr: 19–24 Berner A, Danielsen HE, Pettersen EO et al. (1993) DNA distribution in the prostate. Normal gland, benign and premalignant lesions, and subsequent adenocarcinomas. Anal Quant Cytol Histol 15: 247–252 Berner A, Franzen S, Heilo A (1998) Fine needle aspiration (FNA) cytology in diagnosis of epidermoid cyst in testis. Cytopathology 9: 126–129

225

14. Böcking A (1981) Reproduzierbares zytologisches Malignitätsgrading des prostatakarzinoms. Aktuelle urologie 12: 278–282 15. Bonkhoff H, Stein U, Remberger K (1993) Androgen receptor status in endocrine-paracrine cell types of the normal, hyperplastic, and neoplastic human prostate. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 423: 291–294 16. Bostwick DG, Pacelli A, Lopez-Beltran A (1996) Molecular biology of prostatic intraepithelial neoplasia. Prostate 29: 117–134 17. Bostwick DG, Srigley J, Grignon D et al. (1993) Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: morphologic criteria for its distinction from well-differentiated carcinoma. Hum Pathol 24: 819–832 18. Botticelli AR, Di Gregorio C, Losi L et al. (1989) Melanosis (pigmented melanocytosis) of the prostate gland. Eur Urol 16: 229–232 19. Brawer MK (1993) The diagnosis of prostatic carcinoma. Cancer 71: 899–905 20. Bubendorf L (2004) Molekularpathologie des Prostatakarzinoms. Akademische Spielwiese oder Wegweiser fur Diagnose und Therapieplanung? Verh Dtsch Ges Pathol 88: 158–164 21. Bubendorf L, Sauter G, Moch H et al. (1996) Prognostic significance of Bcl-2 in clinically localized prostate cancer. Am J Pathol 148: 1557–1565 22. Bubendorf L, Sauter G, Moch H et al. (1996) Ki67 labelling index: an independent predictor of progression in prostate cancer treated by radical prostatectomy. J Pathol 178: ­ 437–441 23. Carpi A, Fabris GF, Chiechi A et al. (2002) Spermatogenesis in azoospermic, formerly cryptorchid men. Use of needle aspiration techniques. Acta Cytol 46: 848–854 24. Carpi A, Menchini Fabris FG, Palego P et al. (2005) Fineneedle and large-needle percutaneous aspiration biopsy of testicles in men with nonobstructive azoospermia: safety and diagnostic performance. Fertil Steril 83: 1029–1033 25. Chao TY, Nieh S, Huang SH et al. (1997) Cytology of fine needle aspirates of primary extragonadal germ cell tumors. Acta Cytol 41: 497–503 26. Chodak GW (1993) Screening and early detection of prostate cancer. Cancer 71: 981–983 27. Craig ID, Shum DT, Desrosiers P et al. (1983) Choriocarcinoma metastatic to the lung. A cytologic study with identification of human choriogonadotropin with an immunoperoxidase technique. Acta Cytol 27: 647–650 28. Dhom G (1990) Unusual prostatic carcinomas. Pathol Res Pract 186: 28–36 29. di Sant’Agnese PA (1992) Neuroendocrine differentiation in human prostatic carcinoma. Hum Pathol 23: 287–296 30. Eble JN, Angermeier PA (1992) The roles of fine needle aspiration and needle core biopsies in the diagnosis of primary prostatic cancer. Hum Pathol 23: 249–257 30a. Eble JN, Sauter G, Epstein JI, Sesterhenn IA (2004) Pathology and Genetics of tumours of the urinary System and male genital organs. IARC Press, Lyon S. 160 und S. 218

226

11

Kapitel 11

31. Elmberger PG, Collins BT (1999) Fine-needle aspiration biopsy of malignant testicular Leydig (interstitial) cell tumor. Diagn Cytopathol 20: 178–180 32. Engelstein D, Mukamel E, Cytron S et al. (1994) A comparison between digitally-guided fine needle aspiration and ultrasound-guided transperineal core needle biopsy of the prostate for the detection of prostate cancer. Br J Urol 74: 210–213 33. Esposti PL (1971) Cytologic malignancy grading of prostatic carcinoma by transrectal aspiration biopsy. A fiveyear follow-up study of 469 hormone-treated patients. Scand J Urol Nephrol 5: 199–209 33a. Epstein JI, Allsbrook WC, Amin MB et al (2005) The 2005 International Society of Urological Pathology (ISUP) consensus conference on Gleason grading of prostatic carcinoma. Am J Surg Pathol 29, 1228–1242 34. Ferguson RS (1930) Prostatic neoplasms, their diagnosis by needle puncture and aspiration. Am J Surg 9: 507–511 35. Franzén S, Giertz G, Zajicek J (1960) Cytological diagnosis of prostatic tumours by transrectal aspiration biopsy: a preliminary report. Br J Urol 32: 193–196 36. Garcia Solano J, Sanchez Sanchez C, Montalban Romero S et al. (1998) Diagnostic dilemmas in the interpretation of fine-needle aspirates of granulomatous prostatitis. Diagn Cytopathol 18: 215–221 37. Gilbert KL, Bergman S, Dodd LG et al. (2006) Cytomorphology of yolk sac tumor of the liver in fine-needle aspiration: a pediatric case. Diagn Cytopathol 34: 421–423 38. Gleason DF (1992) Histologic grading of prostate cancer: a perspective. Hum Pathol 23: 273–279 39. Goel T, Garg S (2009) Role of AgNOR count and its correlation with serum PSA levels in prostatic lesions. Urol Int 82: 286–290 40. Goldenberg SL, Ajzen SA, Allen GJ et al. (1989) Combined biopsy techniques: an approach to the diagnosis of prostatic malignancy. J Urol 141: 870–872 41. Gomousa-Michael M, Gialama E, Gomousas N et al. (2000) Genital human papillomavirus infection and associated penile intraepithelial neoplasia in males infected with the human immunodeficiency virus. Acta Cytol 44: 305–309 42. Gorczyca W, Woyke S (1992) Endoscopic brushing cytology of primary gastric choriocarcinoma. A case report. Acta Cytol 36: 551–554 43. Gottschalk-Sabag S, Glick T, Weiss DB (1993) Fine needle aspiration of the testis and correlation with testicular open biopsy. Acta Cytol 37: 67–72 44. Grignon DJ, Hammond EH (1995) College of American Pathologists Conference XXVI on clinical relevance of prognostic markers in solid tumors. Report of the Prostate Cancer Working Group. Arch Pathol Lab Med 119: 1122–1126 45. Grönberg H, Damber JE, Jonsson H et al. (1994) Patient age as a prognostic factor in prostate cancer. J Urol 152: 892–895 46. Haddad FS, Somsin AA (1987) Seeding and perineal implantation of prostatic cancer in the track of the biopsy

Männliches Genitale

needle: three case reports and a review of the literature. J Surg Oncol 35: 184–191 47. Hammerer P, Huland H (1991) Die Diagnose des Prostatakarzinoms. Fortschr Med 109: 512–517 48. Harish K, Alva NK, Arun Kumar SP et al. (2003) Cytological diagnosis of nonulcerative penile neoplasms: report of two cases. Diagn Cytopathol 29: 358–359 49. Heidenberg HB, Sesterhenn IA, Gaddipati JP et al. (1995) Alteration of the tumor suppressor gene p53 in a high fraction of hormone refractory prostate cancer. J Urol 154: 414–421 50. Hernandez AD, Smith JA, Jr. (1990) Transrectal ultrasonography for the early detection and staging of prostate cancer. Urol Clin North Am 17: 745–757 51. Isaacs JT (1997) Molecular markers for prostate cancer metastasis. Developing diagnostic methods for predicting the aggressiveness of prostate cancer. Am J Pathol 150: 1511–1521 52. Ishi K, Suzuki F, Saito A et al. (1998) Cytodiagnosis of placental site trophoblastic tumor. A report of two cases. Acta Cytol 42: 745–750 53. Jacobs DM, Weiss MA (1987) Basal cells of prostate in fine-needle aspiration. Am J Clin Pathol 88: 503–506 54. Kaye KW (1989) Prostate biopsy using automatic gun. Technique for determination of precise biopsy site. Urology 34: 111–112 55. Koss LG (1988) The puzzle of prostatic carcinoma. Mayo Clin Proc 63: 193–197 55a. Laitinen S, Martikainen PM, Tolonen T, Isola J et al (2008) EZH2, Ki-67 and MCM7 are prognostic markers in prostatectomy treated patients. Int J Cancer 122, 595–602 56. Makek M, Lagler U (1980) Malakoplakie der Prostata. Urologe A 19: 89–92 57. Maksem JA, Berner A, Bedrossian C (2007) Fine needle aspiration biopsy of the prostate gland. Diagn Cytopathol 35: 778–785 58. McDonnell TJ, Troncoso P, Brisbay SM et al. (1992) Expression of the protooncogene bcl-2 in the prostate and its association with emergence of androgen-independent prostate cancer. Cancer Res 52: 6940–6944 59. McNeal JE (1988) Normal histology of the prostate. Am J Surg Pathol 12: 619–633 60. McNeal JE, Redwine EA, Freiha FS et al. (1988) Zonal distribution of prostatic adenocarcinoma. Correlation with histologic pattern and direction of spread. Am J Surg Pathol 12: 897–906 61. Meng MV, Cha I, Ljung BM et al. (2001) Testicular ­fineneedle aspiration in infertile men: correlation of cytologic pattern with biopsy histology. Am J Surg Pathol 25: 71–79 62. Mettlin C (1997) Recent developments in the epidemiology of prostate cancer. Eur J Cancer 33: 340–347 63. Mettlin C, Murphy GP, Ray P et al. (1993) American Cancer Society – National Prostate Cancer Detection Project. Results from multiple examinations using transrectal ultrasound, digital rectal examination, and prostate specific antigen. Cancer 71: 891–898

Literatur

64. Miralles TG, Gosalbez F, Menendez P et al. (1990) Fine needle aspiration cytology of granulomatous prostatitis. Acta Cytol 34: 57–62 65. Müller H-A, Janke B, Roth G (1995) Vergleichbares Malignitätsgrading des Prostatakarzinoms nach Feinnadelaspirationsbiopsie (FNAB) und radikaler Prostatektomie. Verh Dtsch Ges Zytol 19: 219–220 66. Müller HA, Diemer H, von Kietzell R (1973) Poly­ morphe Grosskerne im menschlichen Samenblasenepithel. Virchows Arch B Cell Pathol 12: 281–284 67. Müller HA, Wunsch PH (1981) Features of prostatic sarcomas in combined aspiration and punch biopsies. Acta Cytol 25: 480–484 68. Muschenheim F, Omarbasha B, Kardjian PM et al. (1991) Screening for carcinoma of the prostate with prostate specific antigen. Ann Clin Lab Sci 21: 371–380 69. Ota S, Hishinuma M, Yamauchi N et al. (2006) Oncofetal protein glypican-3 in testicular germ-cell tumor. Virchows Arch 449: 308–314 70. Papic Z, Katona G, Skrabalo Z (1988) The cytologic identification and quantification of testicular cell subtypes. Reproducibility and relation to histologic findings in the diagnosis of male infertility. Acta Cytol 32: 697–706 71. Partin AW, Yoo J, Carter HB et al. (1993) The use of prostate specific antigen, clinical stage and Gleason score to predict pathological stage in men with localized prostate cancer. J Urol 150: 110–114 72. Perez NE, Maryala S, Seren S et al. (2007) Metastatic prostate cancer presenting as mediastinal lymphadenopathy identified by EUS with FNA. Gastrointest Endosc 65: 948–949 73. Perez-Guillermo M, Acosta-Ortega J, Garcia-Solano J (2005) Pitfalls and infrequent findings in fine-needle aspiration of the prostate gland. Diagn Cytopathol 33: 126–137 74. Perez-Guillermo M, Acosta-Ortega J, Garcia-Solano J (2005) The continuing role of fine-needle aspiration of the prostate gland into the 21st century: a tribute to Torsten Lowhagen. Diagn Cytopathol 32: 315–320 75. Perez-Guillermo M, Garcia-Solano J, Sanchez-Sanchez C et al. (2004) Diagnostic limitations in testicular cytopathology: to what extent is fine-needle aspiration reliable for the diagnosis of epidermoid cyst of the testis? Diagn Cytopathol 31: 83–86 76. Pettinato G, Insabato L, De Chiara A et al. (1987) Fine needle aspiration cytology of a large cell calcifying Sertoli cell tumor of the testis. Acta Cytol 31: 578–582 77. Prendergast NJ, Atkins MR, Schatte EC et al. (1996) p53 immunohistochemical and genetic alterations are associated at high incidence with post-irradiated locally persistent prostate carcinoma. J Urol 155: 1685–1692 78. Rammou-Kinia R, Anagnostopoulou I, Tassiopoulos F et al. (1999) Fine needle aspiration of the testis. Correlation between cytology and histology. Acta Cytol 43: 991–998 79. Renfer LG, Kiesling VJ Jr, Kelley J et al. (1991) Digitallydirected transrectal biopsy using Biopty gun versus transrectal needle aspiration: comparison of diagnostic yield and comfort. Urology 38: 108–112

227

80. Reuter VE (1997) Pathological changes in benign and malignant prostatic tissue following androgen deprivation therapy. Urology 49: 16–22 81. Ryan PG, Peeling WB (1990) Perineal prostatic tumour seedling after ‚Tru-Cut‘ needle biopsy: case report and review of the literature. Eur Urol 17: 189–192 82. Schenck U, Schill WB (1988) Cytology of the human seminiferous epithelium. Acta Cytol 32: 689–696 83. Schned AR (1993) Nucleolar organizer regions as discriminators for the diagnosis of well-differentiated adenocarcinoma of the prostate. Arch Pathol Lab Med 117: 1000–1004 84. Scinicariello F, Rady P, Saltzstein D et al. (1992) Human papillomavirus 16 exhibits a similar integration pattern in primary squamous cell carcinoma of the penis and in its metastasis. Cancer 70: 2143–2148 85. Skoog L, Collins BT, Tani E et al. (1998) Fine needle ­aspira­­tion cytology of penile tumors. Acta Cytol 42: ­1336–1340 86. Stanley MW, Horwitz CA, Sharer W et al. (1991) Granulomatous prostatitis: a spectrum including nonspecific, infectious, and spindle cell lesions. Diagn Cytopathol 7: 508–512 87. Stattin P, Damber JE, Karlberg L et al. (1997) Cell proliferation assessed by Ki-67 immunoreactivity on formalin fixed tissues is a predictive factor for survival in prostate cancer. J Urol 157: 219–222 88. Stege R, Tribukait B, Lundh B et al. (1992) Quantitative estimation of tissue prostate specific antigen, deoxyribonucleic acid ploidy and cytological grade in fine needle aspiration biopsies for prognosis of hormonally treated prostatic carcinoma. J Urol 148: 833–837 89. Stenkvist B, Olding-Stenkvist E (1990) Cytological and DNA characteristics of hyperplasia/inflammation and cancer of the prostate. Eur J Cancer 26: 261–267 90. Stewart C, Hammond I (2006) Cytologic identification of Reinke crystalloids in ovarian Leydig cell tumor. Arch Pathol Lab Med 130: 765–766 91. Szlauer R, Jungwirth A (2008) Haematospermia: diagnosis and treatment. Andrologia 40: 120–124 92. Tinari N, Natoli C, Angelucci D et al. (1993) DNA and ­ S-phase fraction analysis by flow cytometry in prostate cancer. Clinicopathologic implications. Cancer 71: ­1289–1296 93. Torigian DA, Ramchandani P (2007) Hematospermia: imaging findings. Abdom Imaging 32: 29–49 94. Tröbs RB, Krauss M, Geyer C et al. (2007) Surgery in infants and children with testicular and paratesticular tumours: a single centre experience over a 25-year-period. Klin Padiatr 219: 146–151 95. Tsanou E, Sintou-Mantela E, Pappa L et al. (2003) ­ Fineneedle aspiration of secondary malignancies of ­the penis: a report of three cases. Diagn Cytopathol 29: 229–232 96. Ulbright TM (2008) The most common, clinically significant misdiagnoses in testicular tumor pathology, and how to avoid them. Adv Anat Pathol 15: 18–27 97. Ulbright TM, Roth LM, Brodhecker CA (1986) Yolk sac differentiation in germ cell tumors. A morphologic study of 50 cases with emphasis on hepatic, enteric, and parietal yolk sac features. Am J Surg Pathol 10: 151–164

228

11

Kapitel 11

98. Valdman A, Jonmarker S, Ekman P et al. (2006) Cytological features of prostatic intraepithelial neoplasia. Diagn Cytopathol 34: 317–322 99. Verdorfer I, Hollrigl A, Strasser U et al. (2007) Molecularcytogenetic characterisation of sex cord-stromal tumours: CGH analysis in sertoli cell tumours of the testis. Virchows Arch 450: 425–431 100. Visakorpi T, Kallioniemi OP, Heikkinen A et al. (1992) Small subgroup of aggressive, highly proliferative prostatic carcinomas defined by p53 accumulation. J Natl Cancer Inst 84: 883–887 101. Watson B, Siegel CL, Ylagan LR (2003) Metastatic ovarian Sertoli-cell tumor: FNA findings with immunohistochemistry. Diagn Cytopathol 29: 283–286 102. Weaver MG, Abdul-Karim FW, Srigley J et al. (1992) Paneth cell-like change of the prostate gland. A histological, immunohistochemical, and electron microscopic study. Am J Surg Pathol 16: 62–68 103. Wojno KJ, Epstein JI (1995) The utility of basal cell-specific anti-cytokeratin antibody (34 beta E12) in the diagnosis of prostate cancer. A review of 228 cases. Am J Surg Pathol 19: 251–260 104. Woolf SH (1995) Screening for prostate cancer with prostate-specific antigen. An examination of the evidence. N Engl J Med 333: 1401–1405

Männliches Genitale

105. Yan Z, Hummel P, Waisman J et al. (2000) Prostatic adenocarcinoma metastatic to the breasts: report of a case with diagnosis by fine needle aspiration biopsy. Urology 55: 590 106. Yang GC (2000) Fine-needle aspiration cytology of Schiller-Duval bodies of yolk-sac tumor. Diagn Cytopathol 23: 228–232 107. Young RH, Frierson HF Jr, Mills SE et al. (1988) Adenoid cystic-like tumor of the prostate gland. A report of two cases and review of the literature on „adenoid cystic carcinoma“ of the prostate. Am J Clin Pathol 89: 49–56 108. Yuan JJ, Coplen DE, Petros JA et al. (1992) Effects of rectal examination, prostatic massage, ultrasonography and needle biopsy on serum prostate specific antigen levels. J Urol 147: 810–814 109. Zajicek J (1979) Aspiration biopsy cytology II: Cytology of infradiaphragmatic organs. Karger, Basel 109a. Zellweger T, Günther S, Zlobec I et al (2009) Tumour growth fraction measured by immunohistochemical staining of Ki-67 is an independent prognostic factor in pre­ operative prostate biopsies with small-volume or lowgrade prostate cancer. Int J Cancer 124, 2116–2123 110. Zynger DL, Dimov ND, Luan C et al. (2006) Glypican 3: a novel marker in testicular germ cell tumors. Am J Surg Pathol 30: 1570–1575

Kapitel 12

Harntrakt

12

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

Erregerbedingte Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . 238

Aufbau des Harnwegsepithels . . . . . . . . . . . . . . . 231

Zystitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

Zytologischer Normalbefund . . . . . . . . . . . . . . . 231

Urophlegmone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

Epithelien der ableitenden Harnwege . . . . . . . . . 231

Tuberkulose/BCG-induzierte Veränderungen . . . . 238

Nierenepithelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

Zytomegalie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

Zellen der Samenwege . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

HPV-Infekt/kondylomatöse Läsion . . . . . . . . . . 239

Blutzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

Urogenitale Schistosomiasis . . . . . . . . . . . . . . 239

Anderes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

Renale Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 239

Zytologisches Untersuchungsmaterial . . . . . . . . . . . 234

Glomeruläre Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . 240

Spontanurin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

Pyelonephritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240

Katheterurin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

Xanthogranulomatöse Pyelonephritis . . . . . . . . 240

Harnblasenspülung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

Urolithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

Nierenbecken- und Harnleiterlavage . . . . . . . . . . 235

Nierentransplantatabstoßung . . . . . . . . . . . . . 241

Bürstenbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Polyomavirusnephropathie . . . . . . . . . . . . . . 243

Nichtneoplastische Zellveränderungen . . . . . . . . . . 235

Urotheliale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

Erregerunabhängige Veränderungen . . . . . . . . . . 235

Histologische Einteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . 243

„Reizblase“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Biologisches Verhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

Glanduläre Metaplasie . . . . . . . . . . . . . . . . 235

Zytologische Klassifikation . . . . . . . . . . . . . . . 244

Plattenepithelmetaplasie . . . . . . . . . . . . . . . 236

Gutartige urotheliale Tumoren . . . . . . . . . . . . . 245

Interstitielle Zystitis (Hunner-Ulkus) . . . . . . . . . 236

Hyperplasie und Papillom . . . . . . . . . . . . . . . 245

Zytostatikainduzierte Veränderungen . . . . . . . . 236

Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrigem Malignitätspotential (PUNLMP) . . . . . . . . . . . 245

Strahlenschädigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Nichtinvasive urotheliale Neoplasien . . . . . . . . . 245 Ersatzblase/Ileum-Conduit . . . . . . . . . . . . . . 237

230

Kapitel 12

Harntrakt

Flache Dysplasie/Carcinoma in situ . . . . . . . . . 245

Kleinzelliges Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 250

Nichtinvasive papilläre Urothelkarzinome (pTaG1–3) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246

Treffsicherheit der urozytologischen ­ Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

Invasive Neoplasien des Harntrakts . . . . . . . . . . 247

Nierenzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

Urothelkarzinome (pT1–4) . . . . . . . . . . . . . . 247

Metastasen und seltene Tumoren . . . . . . . . . . . . 252

Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 249

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252

Adenokarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

Einleitung

12

Zytologische Untersuchungen bilden heute einen festen Bestandteil der urologischen Praxis und werden in Früherkennung, Diagnostik und Nachsorge maligner Tumoren des Harntrakts angewendet. Während die Gewinnung von Spülflüssigkeiten besonders eingerichteten urologischen Kliniken und Fachpraxen vorbehalten ist, kann die Urinuntersuchung von jedem Arzt verlangt und beliebig oft wiederholt werden. Zytologische Früherkennungsuntersuchungen sind bei Risikogruppen (Arbeiter der chemischen Industrie, der Leder- und Gummiverarbeitung, Immunsupprimierte) zur Krebs­früherkennung gerechtfertigt. In einer Studie zur Effi­zienz der Urinuntersuchung in der Krebsvorsorge fand sich bei 91 von 1800 Farbstoffarbeitern innerhalb von 5 Jahren ein tumorpositiver oder verdächtiger Befund; bei 62 (5%) der Arbeiter ließ sich der Tumor zystoskopisch bestätigen [20]. Bei Vorsorgeuntersuchungen von Chemie­ arbeitern in der Schweiz wurden auf 6000 Urinuntersuchungen an ca. 3000 Arbeitern zwischen 1980 und 1982 zwei Harn­blasenkarzinome entdeckt [105]. Die Rate der neu entdeckten Karzinome scheint in dieser Risikogruppe mit 0,07% zwar höher zu liegen als im unausgelesenen Krankengut mit 0,02%, aber wesentlich geringer als die Rate der positiven Befunde in gynäkologischen Früherkennungsuntersuchungen für Dysplasien und Karzinome (0,25–1,3%) bzw. für das Portiokarzinom (0,09%) [59]. Unter 98 Patienten mit ­Papillennekrose bei Analgetikanephropathie wurde in 3 Fällen ein Urothelkarzinom nachgewiesen [51]. Urinzytologische Vorsorgeuntersuchungen an unselektionierten Populationen zur Früherkennung von Urotheltumoren sind dagegen problematisch. Da Urin zentrifugiert werden muss, steht der technische und personelle Aufwand im Vergleich zur gynäkozytologischen Vorsorge in keinem Verhältnis zur Anzahl der neu entdeckten Karzinome. Hinzu kommt, dass kleine Urotheltumoren,

die auch bei Fehlen von Epithelatypien als neoplastische Vorläuferläsionen anzusehen sind, zu wenig Zellen in den Urin abgeben und daher häufig nicht erfasst werden. In einer japanischen Studie [74] wurden an einem unausgelesenen klinischen Krankengut von über 16.000 nicht­ urologischen Patienten nur 3 Urothelkarzinome entdeckt; in einem weiteren Fall wurde zytologisch ein Urothelkarzinom diagnostiziert, ohne dass sich klinisch ein Karzinom im Harntrakt nachweisen ließ. Hinter solchen zunächst scheinbar falsch-positiven Urinbefunden verbirgt sich meist ein Carcinoma in situ [45]. Als diagnostische Maßnahme ist die zytologische Urinuntersuchung bei jeder Hämaturie im Erwachsenenalter indiziert. Sie ergänzt die mikroskopische Untersuchung des Nativurins. Oft liefert die Untersuchung von Urin oder Harnblasenspülflüssigkeit den ersten entscheiden­ den oder einzigen Hinweis auf einen Tumor [16, 22, 58, 82]. Auch Tumoren der oberen Harnwege können zytologisch im Harn diagnostiziert werden, bevor sie sich endoskopisch oder radiologisch zu erkennen geben. Obwohl bei fehlendem Harnfluss keine Zellen der hochsitzenden Tumoren in den Urin gelangen, führen selbst bei „stummer Niere“ an mehreren Tagen wiederholte Urinuntersuchungen gelegentlich doch noch zu einem positiven Ergebnis, wenn die Harnsekretion intermittierend doch noch in Gang kommt. Die Untersuchung von Spülflüssigkeit aus Harnblase und oberen Harnwegen erfolgt im zweiten Schritt. Spül­ flüssigkeit enthält mehr Tumorzellen als Urin. Gleich­ zeitige Untersuchung von vor der Endoskopie entnommenem Urin und von Spülflüssigkeit verbessert die diag­ nostische Ausbeute [71]. Zytologische Untersuchungen in der Nachsorge von Patienten, die wegen Urotheltumoren behandelt wurden, ermöglichen die Früherkennung von Rezidiven und intraepithelialen Neoplasien. Nach Resektion eines endoskopisch sichtbaren Urotheltumors sind die endoskopisch schwer identifizierbaren Dysplasien und Carcinomata in situ in dessen Nachbarschaft zytologisch oft besser zu er-

Zytologischer Normalbefund

fassen als histologisch mittels Knipsbiopsien aus der Tumorumgebung [41]. Etwa 3 Tage nach transurethraler Tumorresektion können Urin und Blasenspülflüssigkeit noch Tumorzellen enthalten. Deshalb wird empfohlen, mit zytologischen Nachsorgeuntersuchungen erst am dritten Tag nach der transurethralen Resektion zu beginnen. Werden dann noch Tumorzellen gefunden, spricht dies für inkomplette Resektion oder zusätzliche latente Tumorherde im Urothel [68]. Gemäß Leitlinien der EAU (European Association of Urology) [5] soll bei allen Patienten 3 Monate nach Resektion eines Urotheltumors die erste Kontrollzystoskopie erfolgen. Bei tumornegativem Befund gelten folgende Empfehlungen: • bei Patienten mit niedrigem Rezidivrisiko eine nächste zystoskopische Kontrolle nach 9 Monaten und danach 5 Jahre lang in jährlichem Abstand; • bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko in den folgenden 2 Jahren eine zystoskopische Kontrolle in 3-monatigen, im dritten Jahr in 4-monatigen und danach 5 Jahre lang in 6-monatigen Abständen. Zytologische Untersuchungen werden vor allem dann zusätzlich eingesetzt, wenn sich makroskopisch kein eindeutiger Tumor nachweisen lässt und eine Chance besteht, den Tumor aufgrund hochgradiger Zellatypie zytologisch zu erfassen.

Aufbau des Harnwegsepithels Das unveränderte Epithel der ableitenden Harnwege besteht aus 2 bis 7 Zelllagen (Abb. 12.1). Es ist überwiegend mehrschichtig, ähnelt also in seinem Aufbau unverhorntem Plattenepithel und ist wie dieses polar differenziert. Die Epithelbreite hängt vom Dehnungszustand der Harnwege ab. Über den Basal- und Parabasalzellen liegen die Deckzellen (Schirmzellen, „umbrella cells“), die je nach Dehnungszustand kubisch bis plattenförmig er-

Abb. 12.1  Histologie des Urothels (HE, 525×)

231

scheinen. Sie können Sekret und kleine Mengen Muzin produzieren und enthalten unterhalb der Zellmembran zur Oberfläche hin dickere und dünnere Filament­ bündel, die zusammen mit der Zellmembran die lichtmikroskopisch erkennbare „Crusta“ bilden. In den Uretheren, aber auch an anderen Stellen, bildet die Urothelschleimhaut kleine Papillen. Sie werden von dicht­ stehenden zylindrischen Urothelien bedeckt. Diese bilden im darunterliegenden Stroma kleine Nester (von Brunn-Epithelnester). Die Epithelien der Zellnester sind oft doppelkernig und tetraploid und werden als Proliferationsreserve aufgefasst [106]. Die Rate der Zellerneuerung ist im Urothel trotz zellfeindlichem Milieu außer­ ordentlich niedrig. Die Lebensdauer einer Urothelzelle beträgt 200–500 Tage [38].

Zytologischer Normalbefund An der niedrigen Zellerneuerungsrate des Urothels ist abzulesen, dass normale Urothelien nur wenig zur Abschilferung neigen. Urin und Harnblasenspülflüssigkeit des Gesunden sind dementsprechend zellarm! Sie enthalten außer Urothelien wenige, meist degenerativ veränderte kubische Epithelien aus paraurethralen Drüsen, Samenwegen oder Nieren (Tabelle 12.1). Die Herkunft der kubischen Zellen ist meist nicht sicher zu bestimmen. Bei Frauen, weniger bei Männern, sind die Urinproben oft stark mit Plattenepithelien aus dem Genitalbereich kontaminiert. Hinzu kommen schleimartige Substanzen (Harnmukoid) und Ausfällungen von Harnsalzen.

Epithelien der ableitenden Harnwege Die Deckzellen des Urothels ähneln in Form und Größe Plattenepithelien (Abb. 10.2). Obwohl sie im Ausstrich oft polygonal erscheinen, sind sie stets keilförmig und besitzen einen peitschenförmigen Fuß, mit dem sie auf der Basalmembran befestigt waren. Ihr Zytoplasmaleib ist in der Papanicolaou-Färbung schwach zyanophil. Bei seitlicher Aufsicht erscheint der obere Zellrand seiner größeren Breite und der Crusta wegen oft schlussleistenartig verdichtet. Schirmzellen sind ein-, doppel- oder mehrkernig. Die in Zellmitte über dem Plasmafuß liegenden Kerne sind klein, bläschenförmig und ähneln Kernen der Intermediärzellen des Plattenepithels. Die Nukleolen sind unscheinbar. Die unter den Schirmzellen gelegenen Intermediärund Parabasalzellen sind kubisch, zylindrisch oder schmal keilförmig und besitzen rundliche bis ovale Kerne. Sie erscheinen im Ausstrich meist polygonal, manchmal keilförmig und besitzen zuweilen einen peitschenförmigen Fuß, mit dem sie auf der Basalmembran befestigt waren. Die Kerne der Basalzellen sind kleiner und dichter

232

Kapitel 12

Harntrakt

Tabelle 12.1  Zytologie der Harnzellen Zellart

Größe

Zytoplasma

Kerne

Nukleolen

Deckzellen

wie P*

Keilförmig

Vesikulär

Unscheinbar

Intermediärzellen

wie Z**

Geschwänzt

Vesikulär

Unscheinbar

Basalzellen

10–15 µ

Kubisch

Rund bis oval, dicht

Unscheinbar

Urethralzellen

wie Z**

Zylindrisch

Vesikulär

Unscheinbar

Sammelrohrzellen

10–40 µ

Kubisch

Rund oder eckig

Unscheinbar

Tubuluszellen

10–20 µ

Granulär, zerfallend, ­Proteintropfen

Pyknotisch

Unsichtbar

Samenwegsepithelien

10–20 µ

Granulär, zerfallend

Groß, pyknotisch

Unsichtbar

Urothelien

Nierenepithelien

*Plattenepithelien, **Zylinderzellen

Nierenepithelien

12

Abb. 12.2  Typen von Urothelzellen. a Deckzellen, b interme­diäre Zellen, c Basalzellen (PapF, 525×)

als die der übrigen Urothelzellen und färben sich mit Hämatoxilin dunkler an. Nukleolen und Chromozentren sind kaum oder gar nicht zu erkennen. Die Epithelien der Urethra sind schmal zylindrisch. Sie können Schleim bilden. Ihre Proliferation ist bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen stimulierbar [101]. Bei Frauen sind sie deshalb manchmal in großer Zahl im Urin anzutreffen. Papilliforme Verbände von nichtsezernierenden Zylinderzellen stammen aus den von Brunn-Zellnestern der Urethra oder aus dem Urothel einer Balkenblase [69]. Plattenepithelien kommen auch physiologischerweise beim Mann in der Urethra und bei der jüngeren Frau im Trigonum vesicae vor. Sie stammen also im urozytologischen Untersuchungsmaterial nicht immer aus dem Genitalbereich.

Die Sammelrohrzellen der Nierenpapillen kommen im Urin des Nierengesunden selten vor. Sie liegen einzeln oder in kleinen Zylindern. Sie sind kubisch bis angedeutet zylindrisch und haben einen Durchmesser von 10– 40 lm. Ihre Kerne sind leicht gebuchtet, ihr Zytoplasma fein granulär bis vakuolär (Abb. 12.3). Die Zellen der proximalen Tubulusabschnitte („convoluted cells“) sind mit 7–9 μm etwas kleiner als Sammelrohrzellen. Auch sie sind im Urin des Nierengesunden selten. Ihre Kerne sind klein und neigen zur Pyknose. Das kometenschweifartig geformte Zytoplasma ist oft grob granulär und in Auflösung begriffen. Manchmal enthält es tropfige Proteineinschlüsse.

Abb. 12.3  Sammelrohrzellen mit Proteintropfen im Zytoplasma (PapF, 857×)

Zytologischer Normalbefund

Zellen der Samenwege Bei Männern trifft man auf vereinzelte Zellen aus den Samenwegen, die nicht von renalen Tubuluszellen zu unterscheiden sind. Ihre Kerne neigen zur Pyknose und besitzen ebenfalls einen feingranulären unscharf begrenzten Zytoplasmaleib. Die Samenwegsepithelien werden oft zusammen mit Spermien beobachtet.

233 Tabelle 12.2  Häufigste Ursachen der Hämaturie. (Nach Mann u. Ritz [64]) Zystitis, Urethritis, Epididymitis

25%

Urolithiasis und Stenose der Harnwege

20%

Gut- und bösartige Tumoren

15%

Benigne Prostatahyperplasie

10%

Glomerulonephritis

10%

Andere

20%

Blutzellen Erythrozyten: Auch der Urin des Gesunden enthält ganz vereinzelte Erythrozyten. Von Hämaturie spricht man, wenn mikroskopisch bei 400facher Vergrößerung mehr als 3–5 Erythrozyten pro Gesichtsfeld oder mehr als 5000 Erythrozyten pro Milliliter Spontanurin nachgewiesen werden. Die häufigsten Ursachen der Hämaturie sind in Tabelle 12.2 aufgeführt. Nur in 15% sind Tumoren von Urothel oder Prostata Blutungsursache. Neutrophile Granulozyten: Der Gesunde scheidet nicht mehr als 10 Leukozyten/ml aus. In den zytologischen Ausstrichen sind Granulozyten deshalb nur vereinzelt nachweisbar. Mehr als 15 Granulozyten/HPF sind pathologisch. Auch die Ausscheidung von neutrophilen Granulozyten ist vieldeutig und kann auf Erkrankungen der Niere oder der ableitenden Harnwege hindeuten. Eosinophilie Granulozyten: Ihr Nachweis ist in Papanicolaou- wie MGG-gefärbten Urinsedimentausstrichen unsicher und nur an der bisegmentalen Kernform möglich. Empfohlen wird die Färbung nach Hansel [19, 78]. Eosinophile sind im Urin des Gesunden so selten, dass ihr Nachweis stets als Krankheitssymptom zu werten ist. Sie werden unter anderem bei Harnwegsinfekten, Pyelonephritis, chronischer Niereninsuffizienz, akuter interstitieller Nephritis, Transplantatabstoßung und nach Kontrastmitteldarstellung der Harnwege beobachtet. Bei interstitieller Nephritis und Pyelonephritis beträgt die Eosinophilurie

über 5% [19]. Bei Parasitenbefall der Harnwege (Bilharziose) sind die Eosinophilen extrem vermehrt.

Abb. 12.4  Reizblase. Mehrere urotheliale Riesenzellen (PapF, 525×)

Abb. 12.5  Die wichtigsten Harnkristalle. (Nach Harrison [40])

Anderes Bakterien: Für viele Keime ist der Urin ein überraschend gutes Kulturmedium. In Urinproben, die längere Zeit herumstehen, vermehren sie sich explosionsartig. Deshalb sollte der Urin innerhalb von höchstens einer Stunde verarbeitet oder zumindest unmittelbar nach Miktion mit 50%igem Alkohol versetzt werden (s. unten). Kristalle: Ausfällungen von Salzen im Urin sind mehr oder weniger physiologisch (Abb. 12.5). In alkalischem Urin fallen amorphe Kalziumphosphate aus, in saurem

234

Kapitel 12

Abb. 12.6  Harnmukoid (PapF, Obj. 20×)

12

Urin dagegen amorphe Natriumurate. Amorphe Urate können durch Adsorption eines Tripyrolfarbstoffs (Hämoglobinabbauprodukt) ziegelrot gefärbt sein (Ziegelmehl). Pathologische Bedeutung kommt u. a. den bei Leberinsuffizienz auftretenden Zystin- und Thyrosinkristallen zu. In den Papanicolaou-Präparaten schwer nachweisbar sind die für Gicht typischen wasserlöslichen nadelförmigen Harnsäurekristalle. Harnmukoid: Ein gesunder Erwachsener scheidet täglich bis zu 150 mg Eiweiß aus, das sich hauptsächlich aus dem im aufsteigenden Schenkel der Henle-Schleife gebildeten Tamm-Horsfall-Glykoprotein und Plasmaalbumin zusammensetzt. Schleimähnliches Material wird auch in geringer Menge in der Urothelschleimhaut produziert (Abb. 12.6).

Zytologisches Untersuchungsmaterial Spontanurin Die Gewinnung der urozytologischen Untersuchungsproben wurde seit der bahnbrechenden Arbeit von Papanicolaou und Marshall [81] beträchtlich verfeinert. Die Untersuchung von Urin nimmt aber immer noch einen wichtigen Platz ein. Meist reicht Spontanurin. Am besten geeignet ist der zweite Morgenurin, eventuell nach forcierter Diurese. Eine Verunreinigung durch Zellen aus dem Genitaltrakt lässt sich durch vorherige Reinigung (Wasser und Seife) von Vulva und Urethralostium bzw. Glans penis vermeiden. Mehrmalige Untersuchung kann die Treffsicherheit erhöhen [72]. Der erste Morgenurin eignet sich wegen stärkerer autolytischer Zellschädigung nicht zur zytologischen Untersuchung [5]. Die ganze Urinprobe wird sofort nach Miktion mit 50%igem Alkohol im Verhältnis 1:1 versetzt. Der Alkohol dient in dieser Konzentration der Konservierung und

Harntrakt

nicht der Zellfixation. Mit dieser einfachen Methode [81] sind nach drei Tagen noch 80% der Urinzellen beurteilbar. Verdünnungseffekt, Bakteriostase und Hemmung der autolytischen Vorgänge durch die Alkoholzugabe bewirken, dass die Zellen gut erhalten bleiben trotz unphysiologischem pH-Wert (Schwankungsbreite: 4,5–7,5) und anisotoner Salzkonzentration (40–1400 mosm/kg) des Urins. Wenn irgend möglich, sollte die ganze Urinprobe eingesandt werden. Denn bleibt die Probe einige Zeit stehen und wird dann ein Teil für die zytologische Untersuchung dekantiert, gelangt nur noch zellarmer Überstand ins Labor. In Ausnahmefällen und nach Absprache mit dem Zytologielabor ist es auch möglich, die Urinprobe sofort zu zentrifugieren und das Sediment unter Zusatz von 10 ml Überstand und 10 ml 50%igem Alkohol einzusenden. Der erste Morgenurin, längere Zeit ohne Konservierungsmittelzusatz herumstehende Urinproben oder gar „Sammelurine“ und kontinuierlich aus Dauerkathetern abtropfende Urine sind für die zytologische Untersuchung ungeeignet.

Katheterurin Die Entnahme von Katheterurin ist nur ausnahmsweise, z. B. bei Frauen, indiziert, wenn der Spontanurin sehr viele Epithelien aus dem Genitalbereich enthält, so dass die Herkunft von atypischen Zellen nicht eindeutig dem Harntrakt zugeordnet werden kann. Denn mit jeder Katheterisierung besteht die Gefahr der bakteriellen Kontamination der Harnblase.

Harnblasenspülung Die Spülung der Harnblase ist heute die wichtigste Methode der urologischen Zellgewinnung. Zunächst wird die Blase entleert und dann über einen Katheter durch Instillation und Aspiration von steriler isotoner Kochsalzlösung mit einer großen Blasenspritze kräftig gespült. Die Flüssigkeit dieser ersten Spülung, die den Zweck hat, Detritus, Bakterien und bereits abgeschilferte Zellen zu entfernen, wird verworfen. Nun wird die Spülung nochmals durch 10-maliges kräftiges Instillieren und Aspirieren mit 60 bis 100 ml Kochsalzlösung wiederholt. Erst die Flüssigkeit dieser zweiten Spülung gelangt zur zytologischen Untersuchung. Durch das Spülen unter Druck werden manchmal von papillären Tumoren ganze Gewebsfetzen einschließlich Stromaachse abgetragen, was im Ausnahmefall die zytologische Diagnose eines Papilloms ohne Atypien ermöglicht (s. unten).

Nichtneoplastische Zellveränderungen

235

Nierenbecken- und Harnleiterlavage An eine röntgenologisch nachgewiesene Kontrastmittelaussparung wird ein 5- oder 6-Charriere-Ureterkatheter herangeschoben. Nach retrograder Pyelographie und Absaugen des Kontrastmittels werden mit mäßigem Druck dreimal nacheinander je 5 ml isotoner Kochsalzlösung als Bolus durch den Katheter in das Nierenbecken bzw. in den Ureter injiziert. Dadurch wird das Zellmaterial von der Oberfläche des verdächtigen Bezirks und aus seiner Umgebung abgespült. Mehrmaliges Anstoßen der Läsion mit dem Katheter während der Spülung steigert die Zellausbeute. Über einen Ureterkatheter ohne aktive Spülung gewonnener Urin ist wesentlich zellärmer und für zytologische Untersuchungen weniger geeignet [7, 33].

Abb. 12.7  Pseudoglanduläre Veränderung der Urothelien (PapF, 525×)

Bürstenbiopsie Die Spitze eines Ureterkatheters wird unter Durchleuchtungskontrolle mithilfe eines Führungsdrahts an die tumorverdächtige Läsion herangebracht. Nach Spülen mit physiologischer Kochsalzlösung zur Entfernung störender Kontrastmittelreste wird durch den Katheter eine Nylonbürste von 2,5 mm Durchmesser mit biegsamen Borsten geschoben und mehrmals vor- und zurückbewegt und die Oberfläche der Läsion abgestrichen [7, 33].

Nichtneoplastische Zellveränderungen Erregerunabhängige Veränderungen „Reizblase“ Die schon normalerweise doppel- und sogar mehrkernigen Deckzellen werden wahrscheinlich durch chronischen Dehnungsreiz der Harnblase zur Synzytiumbildung angeregt. Dementsprechend kommen urotheliale Riesenzellen bei Entleerungsstörungen der Harnblase (Prostatatumoren, Urethrastrikturen, Descensus uteri, Sphinkterspasmen bei Apoplektikern) oft in großer Zahl vor (Abb. 12.4). Nur im Katheterurin aus dem Pyelon haben urotheliale Riesenzellen keine pathologische Bedeutung. Anscheinend entstehen sie hier infolge des physiologischen Harnstaus vor der Ureterpassage.

Glanduläre Metaplasie Unter chronischem Entzündungsreiz entwickeln sich drüsenartige Einsenkungen des Urothels in das Schleim-

Abb. 12.8  Glanduläre Metaplasie. Schleimbildende Zylinderzellen zwischen Urothelzellen (PapF, Obj. 40×)

hautstroma, die von einem zylindrischen, zuweilen schleimbildenden Epithel ausgekleidet werden. Diese „Cystitis glandularis“ ist meist herdförmig im Bereich des Trigonums, aber auch an anderen Stellen außerhalb des Blasendachs zu finden. Sie entwickelt sich vor allem im Bereich der von Brunn-Zellnester, wahrscheinlich auf dem Boden einer entzündungsbedingt gesteigerten Epithelproliferation. Vom Profil der produzierten Muzine entspricht sie teilweise einer intestinalen Metaplasie [52]. Gelegentlich findet man Urothelien mit siegelringartig vakuolär aufgetriebenem Zytoplasma. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um Einlagerungen von Glykogen und zuckerähnliche Substanzen in das Zytoplasma (Abb. 12.7). Zytologie. Die sekretbildenden Urothelien erscheinen zylindrisch oder abgerundet, ihr Zytoplasma ist vakuolär aufgehellt oder schleimhaltig, die Kerne der größeren abgerundeten Zellen sind an den Rand gedrängt, so dass sie siegelringförmig erscheinen. Nur selten wird der Ausstrich von derartigen Zellen beherrscht (Abb. 12.8).

236

Kapitel 12

Harntrakt

Differentialdiagnose. Differentialdiagnostisch kann die Abgrenzung gegenüber einem Adenokarzinom schwierig sein [80].

Plattenepithelmetaplasie Eine Plattenepithelmetaplasie des Urothels wird im Obduktionsgut in rund 15% aller Harnblasen beobachtet [106]. Sie findet sich vorwiegend im Trigonum und am Blasenausgang. Bei Frauen wird sie als physiologisch und als Zeichen einer ausreichenden Östrogenstimulation angesehen. Manchmal kommt es zu einer Epidermisierung des Urothels mit Ausbildung eines breiten Stratum corneum. Die besonders bei Männern vorkommende keratinisierende Plattenepithelmetaplasie gilt als Präkanzerose. Sie ist häufig mit einer Urozystitis kombiniert, da sie bei größerer Ausdehnung zu einer Milieuveränderung in der Harnblase führt, so dass sich in der Blase Bakterien ansiedeln und stark vermehren.

12

Zytologie. Zytologisch ist die Plattenepithelmetaplasie nur in der Harnblasenspülflüssigkeit mit Sicherheit zu diagnostizieren, weil sich die metaplastischen Epithelien nicht von unverhornten Intermediärzellen des Platten­ epithels des Genitaltrakts unterscheiden. Bei der kera­ tinisierenden Form findet man in Urin und HBSF ­ dichte Hornschuppenaggregate (Abb. 12.9). Sie können verkalken und Konkremente bilden. Der Urin enthält dann trotz sofortigem Alkoholzusatz Massen von Bakterien.

Interstitielle Zystitis (Hunner-Ulkus) Die interstitielle Zystitis tritt vorwiegend bei Frauen mittleren Lebensalters auf. Makroskopisch ist die Schleimhaut ödematös, fleckförmig gerötet und meist ulzeriert. Die Veränderung ist klinisch-endoskopisch nicht sicher von einem Carcinoma in situ oder von einem flachen invasiven Urothelkarzinom (s. unten) zu unterscheiden. Mikroskopisch kennzeichnend ist neben dem Schleimhautulkus ein aus Lymphozyten, Plasmazellen, Mastzellen und Eosinophilen bestehendes Entzündungsinfiltrat. Das Ulkus kann fehlen. Entscheidend für die Diagnose sind die Mastzellen im Infiltrat. Zytologie. Zytologisch ist die interstitielle Zystitis schwer zu erkennen. Die Lymphozytenvermehrung im auch sonst wenig auffälligen Ausstrich ist vieldeutig, diskret und leicht zu übersehen.

Abb. 12.9  Verhornende Plattenepithelmetaplasie bei einem männlichen Patienten. Viele Jahre zystitische Beschwerden, starke sekundäre bakterielle Besiedelung der Harnblase

Zytostatikainduzierte Veränderungen Zytostatika werden entweder lokal zur Behandlung von Oberflächentumoren der Harnblase instilliert (Mitomycin, Thiotepa, Adriamycin) oder parenteral zur systemischen Behandlung von malignen Tumoren außerhalb des Harntrakts (z. B. Cyclophosphamid, Busulfan) verabreicht. In beiden Fällen kommt es nicht selten zu Mikrohämaturie und Brennen beim Wasserlassen. Ursache sind zystitische Veränderungen aufgrund einer Resistenzminderung des Urothels gegenüber Infekten und Harnsubstanzen. Zytologie. In den ersten Tagen nach Mitomycin-Instillation findet man in Urin und Harnblasenspülflüssigkeit als Ausdruck des zytotoxischen Effekts Detritus und eine große Zahl von neutrophilen Granulozyten wie bei einer schweren erosiven Entzündung [71]. Die Tumorzellen verschwinden erst etwa eine Woche nach Behandlungsbeginn aus der Harnblasenspülflüssigkeit [47]. Mit dem späteren Rückgang der entzündlichen Veränderungen tauchen zunehmend ausgereifte Urothelien mit oft auffallend großen, sonst aber wenig atypischen Kernen auf. Charakteristisch ist die Diskrepanz zwischen Atypie des Zellkerns und hohem Ausreifungsgrad des Zytoplasmas. Die Kernatypie besteht in einer leichten Hyperchromasie und Vergröberung der Chromatinstruktur. Außerdem sind die Nukleolen verplumpt [77]. Kerbungen der Kernmembran können wie bei neoplastischen Zellen vorhanden sein. Auch kommen doppel- und mehrkernige Deckzellen vor mit zwei oder mehr unterschiedlich großen Kernen (Abb. 12.10 und 12.11). Nicht auszuschließen, dass es sich dabei teilweise um geschädigte neoplastische Zellen handelt [47]. Denn Mitomycin führt zu einer Schädigung der Kernspindel und dadurch zur Mitosehemmung. Der hohe Ausreifungsgrad der atypischen Zellen könnte darauf hinweisen, dass die Mitosehem-

Nichtneoplastische Zellveränderungen

237

a Abb. 12.11  Therapieeffekt unter Immunsuppression mit Imurek: basalzellähnliche Zellen mit abnormen Kernen (PapF, 525×)

b Abb. 12.10  Therapieeffekt. a Nach lokaler Behandlung mit ­Mitomycin: vergrößerte, leicht abnorme Zellkerne, ausgereiftes ­Zytoplasma (PapF, 525×), b nach lokaler BCG-Behandlung; neben Urothelien mit vergrößerten Kernen eine Riesenzelle vom Langhans-Typ (PapF, Obj. 63×)

mung den Zellumsatz des neoplastischen Epithels verlangsamt und damit eine Ausreifung des Zytoplasmas der Tumorzellen ermöglicht. Nach oraler oder parenteraler Behandlung extravesikaler Tumoren mit alkylierenden Substanzen (Cyclophosphamid, Busulfan) oder Bleomycin [96] und unter immunsuppressiver Behandlung mit Azathioprin (Imurek) kommt es zu einer abakteriellen hämorrhagischen Zystitis. Im Urin findet man außer einer Hämaturie Zellen mit abnorm vergrößerten, aber nicht entrundeten Kernen und homogenen eosinophilen Zytoplasmaeinschlüssen. Die Unterscheidung von Zellen eines Urothelkarzinoms kann schwierig sein. Auch degenerativ veränderte Zellen mit pyknotischen oder karyorrhektischen Kernen kommen vor. Da Zytostatika zur Immunsuppression führen, treten gelegentlich auch mit Polyomavirus infizierte Zellen („Decoy-Zellen“, s. unten) auf.

Abb. 12.12  Therapieeffekt nach Bestrahlung eines Portiokarzinoms: degenerative veränderte doppelkernige Urothelzellen, Kernatypie (PapF, 875×)

Strahlenschädigung Röntgenbestrahlung von Harnblasentumoren oder Tumoren der Nachbarorgane kann zu einer „Strahlen­ zystitis“ führen. Die zytologischen Veränderungen entsprechen den auch in anderen Organen beobachteten ­radiogenen Zellschäden: Die Kerne der Urothelien sind geschwollen oder wie das Zytoplasma vakuolisiert und degenerativ verändert (Abb. 12.12). Bei bestrahlten Harnblasenkarzinomen sind die strahlengeschädigten nichtneoplastischen Urothelien manchmal schwer von Karzinomzellen zu unterscheiden.

Ersatzblase/Ileum-Conduit Die Harnblase wird gelegentlich durch Einpflanzen der Ureteren in eine isolierte Ileum- oder Kolonschlinge ersetzt. Das Conduit (frz. für Leitung, Röhre) wird durch

238

Kapitel 12

Abb. 12.13  Ileum-Conduit. Zahlreiche degenerative veränderte Darmepithelien (PapF, 525×)

12

die Bauchdecke in ein Urinal entleert. Urin aus einem Darmschlingen-Conduit ist leicht zu erkennen. Es enthält eine große Anzahl von meist stark degenerativ veränderten Zylinderepithelien (Abb. 10.13). Die Kerne der Epithelien sind pyknotisch, das Zytoplasma ist eosinophil bis zyanophil gekörnt, die Zellgrenzen lösen sich auf. Präparate von Conduit-Urin müssen besonders sorgfältig durchgemustert werden, da sie versteckt zwischen den degenerativ veränderten Darmepithelien Zellen von Rezidiv- oder Zweitkarzinomen der oberen Harnwege enthalten können [90].

Erregerbedingte Erkrankungen Zystitis Unspezifische Entzündungen der ableitenden Harnwege sind eine Begleiterscheinung vieler Erkrankungen und oft iatrogen bedingt (Katheter, chirurgische Eingriffe, lokale zytostatische Behandlung). Zystitiden ohne Vorerkrankungen kommen vor allem bei Frauen vor. Die Veränderungen verursachen krampfartige Schmerzen und Brennen beim Wasserlassen. Ursache der akuten Zystitis sind meist Kolibakterien, seltener anaerobe Keime, die offenbar eine besondere Fähigkeit zur Adhärenz an die Urothelien besitzen [65]. Histologie. Das Urothel ist geschädigt, abgeflacht oder abgehoben, die Schleimhautoberfläche mit Fibrin und neutrophilen Granulozyten bedeckt. Das Schleimhautstroma kann hämorrhagisch und von einem mehr oder weniger dichten lymphoplasmazellulären Infiltrat durchsetzt sein. Zytologie. Je nach Grad der Entzündung wechselt die Zahl der neutrophilen Granulozyten im Ausstrich bis hin zu rein purulenten Zellbildern. Gelegentlich finden sich auch Detritus, Erythrozyten und histiozytäre Schaumzel-

Harntrakt

len. Die mit der Entzündung verknüpften regeneratorischen Vorgänge geben sich in kleinen Basalzellverbänden zu erkennen, die nicht als Papillom- oder Karzinomzellen fehlgedeutet werden dürfen. Zellverbände sprechen in Urin und Harnblasenspülflüssigkeit für einen entzündlichen Prozess. Gerade die kompakte backsteinförmige Anordnung der Zellen spricht gegen einen Tumor, da die Lockerung der interzellulären Bindungen ein wichtiges Kennzeichen des neoplastischen Urothels ist. Je nach Schwere der Zystitis werden auch Bakterien im Urinsediment beobachtet. Eine Sonderform ist die SoorZystitis. Sie kann mit einer schweren granulozytären Entzündung einhergehen. Bei Patienten mit Immundefekten kommen gelegentlich, ohne dass eine Zystitis besteht, große Massen von Bakterien vor, obwohl die Probe sofort nach Miktion mit Alkohol versetzt wurde. Bei Frauen handelt es sich dabei meist um Keime der Scheidenflora: DöderleinBakterien (s. Abb. 7.9), Gardnerella mit typischen „clue cells“ (s. Abb. 7.25), Leptothrix vaginalis (s. Abb. 7.27).

Urophlegmone Synonyme: pseudosarkomatöse Veränderung, ­entzündlicher Pseudotumor

Dringt Urin in das suburotheliale Gewebe ein, kommt es zu einer schweren fibrosierenden Entzündung mit enormer Stimulation der Fibroblasten. Ursache sind iatrogene oder tumorbedingte Perforationen der Urothelschleimhaut. Histologisch entsteht ein sarkomähnliches Bild [48]. Zytologie. Zytologisch können im Feinnadelaspirat aus der auch klinisch einen Tumor vortäuschenden Läsion Fibroblasten mit bizarren Kernen nachweisbar sein. Die Chromatinstruktur ist aber im Verhältnis zu Vergrößerung und Polymorphie der Kerne gering. Meist haben sie einen prominenten, zentral gelegenen eosinophilen Nukleolus. Das Zytoplasma ist feinwabig aufgelockert oder fein granulär.

Tuberkulose/BCG-induzierte Veränderungen Die granulomatöse Urozystitis im Rahmen der Urogenitaltuberkulose ist bei uns selten geworden. Eine granulomatöse Entzündung findet man gelegentlich nach lokaler Bazillus Calmette-Guerin (BCG)-Therapie von nichtmuskelinvasiven urothelialen Neoplasien. Zytologie. Korrelat der granulomatösen Entzündung sind Epitheloid- und Langhans-Riesenzellen. Der Erfolg der Behandlung, d. h. ob es mit der Behandlung gelang, die neoplastischen Zellen auszurotten, ist jedoch wegen der damit verbundenen entzündlichen Veränderungen

Nichtneoplastische Zellveränderungen

239

im konventionellen nach Papanicolaou gefärbten Präparat nicht immer eindeutig zu bestimmen. Im Allge­meinen führen konventionelle Zytologie und FISH-Untersuchung zu übereinstimmenden Ergebnissen. Bei eindeutigen zytologischem Befund liefert der Test keine zusätzliche Information, hilft aber in den Fällen weiter, in denen eine eindeutige zytologische Diagnose nicht möglich ist [94].

Zytomegalie Zytomegale Zellen werden selten im Urin von immunsupprimierten Patienten gefunden [107]. Sie sind im Urin oft etwas geschrumpft, aber dennoch ohne weiteres an den großen nukleären Einschlusskörpern zu erkennen. In Zweifelsfällen hilft die Immunzytochemie weiter.

Abb. 12.14  Hyaliner Zylinder (PapF, 330×)

HPV-Infekt/kondylomatöse Läsion Koilozyten (Plattenepithelien mit perinukleärer Zytoplasmaaufhellung) werden gelegentlich, besonders bei nierentransplantierten Patienten auch im Urin beobachtet. Sie stammen meist aus dem äußeren Genitalbereich und deuten auf einen Infekt mit dem menschlichen Pa­ pillomavirus hin [1]. Einzelheiten s. S. 122 ff.

Urogenitale Schistosomiasis Die urogenitale Bilharziose wird durch Schistosoma haematobium, selten auch durch S. mansoni hervorgerufen. Sie kommt hauptsächlich in Ägypten und anderen Ländern Afrikas vor. Die Trematoden legen ihre Eier in der Wand von Harnblase und Beckenorganen ab. Dies löst eine schwere diffuse, granulomatöse und eosinophilenreiche Entzündung im Stroma der Mukosa aus. Je nach Ausdehnung des Wurmbefalls erfasst die tumorförmige Entzündung die ganze Wand von ableitenden Harnwegen und Rektum. Die Folge ist ein Harnstau mit allen seinen renalen Komplikationen. Die Schistosomiasis der Harnblase erhöht das Risiko der Karzinomentstehung. Eine Besonderheit der Harnblasenkarzinome bei Schistosomiasis ist der hohe Anteil von Plattenepithelkarzinomen [73]. Zytologie. Gelegentlich sind Schistosomeneier im Urin zu finden (s. Abb. 5.29).

Renale Erkrankungen Onkologische Fragestellungen stehen zwar im Mittelpunkt der urozytologischen Untersuchungen. Doch stößt man immer wieder auf Befunde, die auf nichtneoplasti-

Urothel

Abb. 12.15  Erythrozytenezylinder (PapF, 330×)

Abb. 12.16  Epithelzylinder (PapF, 330×)

sche Erkrankungen, insbesondere auf Erkrankungen der Niere hinweisen. Harnzylinder sind ein häufiger Nebenbefund. Sie stellen Ausgüsse von Nierentubuli dar (Abb. 12.14–12.16). Ihre Matrix ist das Tamm-Horsfall-Protein. Einschlüsse von Erythrozyten, Epithelien, Zelltrümmern, Farbstoffen und anderen Substanzen in der proteinösen Matrix verleihen den Zylindern eine spezifische Morphologie und

240

12

Kapitel 12

erlauben Rückschlüsse auf die zugrunde liegende Nierenerkrankung. Hyaline Zylinder sind häufig und kommen bei verschiedenen Nierenerkrankungen, hohem Fieber, nach diuretischer Behandlung, nach körperlicher Anstrengung, aber auch beim Nierengesunden vor. Sie bestehen aus dehydratisiertem Tamm-Horsfall-Protein. Im Papanicolaou-Präparat erscheinen sie homogen blass-grau. Wachszylinder erscheinen im Terminalstadium chronischer Nierenerkrankungen. Sie sehen ähnlich aus wie hyaline Zylinder, sind aber dichter, schärfer konturiert und glänzen im Durchlicht wachsartig. Bei Plasmozytomnieren sind die Wachszylinder von reaktiven synzytialen Riesenzellen umlagert und enthalten mitunter Nierenepithelien [17]. Erythrozytenzylinder sind häufige Begleiter einer renalen Hämaturie. Ähnlich aussehende Erythrozytenaggregate werden manchmal bei nichtrenalen Blutungen gefunden. Sie stellen ein Artefakt dar. Sie sind weniger kompakt und wirken weniger gleichmäßig zylindrisch als die aus den Nierentubuli kommenden Erythrozytenzylinder. Epithelzylinder bestehen aus konglomerierten Tubuluszellen und treten bei schweren tubulären Nierenschäden, u. a. bei toxisch bedingeten Tubulusnekrosen und Transplantatabstoßung, auf. Granulozytenzylinder weisen auf eine akute eitrige ­Pyelonephritis hin. Fettkörnchenzylinder kommen bei nephrotischem Syn­ drom und diabetischer Nephropathie vor. Hämoglobin- und Myoglobinzylinder finden sich bei schwerer Hämo- bzw. Myolyse (Muskeltrauma). Granulierte Zylinder werden bei akuten und chronischen Nierenerkrankungen ausgeschieden. Die Granula entsprechen je nach zugrunde liegender Erkrankung Granulozyten-, Erythrozyten- und Epithelzelltrümmern.

Glomeruläre Erkrankungen Eine glomeruläre Erkrankung ist beim Nachweis von mehr als 10% dysmorpher Erythrozyten anzunehmen. Zeichen der Dysmorphie sind feine blasige Membranausstülpun­ gen, Membranrupturen mit Entleerung des Zytoplasmas, Halbmondformen und granuläre Ablagerungen entlang der Innenseite der Erythrozytenmembran. Die Erythrozyten erleiden diese Veränderungen bei der Passage des glomerulären Filters [29]. Die Veränderungen sind besonders gut mit dem Phasenkontrastmikroskop im nativen Urinsediment, aber auch in gefärbten Präparaten zu erkennen (Abb. 12.17). Inwieweit sie auch an fixierten und gefärbten Präparaten aussagekräftig sind, wurde bisher nicht ausreichend untersucht.

Harnzylinder

Harntrakt

Abb. 12.17  Dysmorphe Erythrozyten bei klinisch erwiesener Glomerulonephritis (PapF, 840×)

Pyelonephritis Infektiös-eitrige Entzündungen der Niere geben sich im Urin durch Leukozyturie und Granulozytenzylinder zu erkennen. Phasenweise können Eosinophile auftreten.

Xanthogranulomatöse Pyelonephritis Die xanthogranulomatöse Nephritis ist eine seltene Spielform der Pyelonephritis. In ihrer Pathogenese spielen E. coli, Proteus mirabilis, Staphylokokken und Stein­leiden eine Rolle. Wahrscheinlich werden in pyelonephritischen Nieren bei Urinstase vermehrt Lipide aus zerfallenen Granulozyten freigesetzt und dann von Makrophagen aufgenommen. Radiologisch wird die Veränderung zunächst oft als Tumor fehlgedeutet und biopsiert. Histologisch sind größere Areale des Nierengewebes zerstört. Am Rand der Destruktion findet man überwiegend lipidhaltige Schaumzellen und Riesenzellen. Zytologie. Das Urinsediment ist oft stark hämorrhagisch und entzündlich verändert und enthält zuweilen Schaumzellen [6]. Im Feinnadelaspirat beherrschen die Schaumzellen das Bild. Daneben finden sich aber auch größere Aggregate von spindeligen Zellen mit locker strukturierten Kernen, einzelne histiozytäre Riesenzellen und eventuell Reste von Glomerula (Abb. 12.18).

Nichtneoplastische Zellveränderungen

Abb. 12.18  Xanthogranulomatöse Pyelonephritis. Tubulus- und Schaumzellen im Feinnadelaspirat (PapF, 525×)

Urolithiasis Harnsteine sind stets von einer Entzündung der Harnwege begleitet. Die entzündlichen Epithelveränderungen reichen von leichter chronischer Irritation bis zu schwe­ rer Destruktion und Ulzerationen der Urothelschleimhaut. Zytologie. Kennzeichnend sind Hämaturie, Kristalle, unterschiedlich starke Vermehrung von Entzündungszellen und gesteigerte Desquamation von von Urothelien mit Ablösung von glatt begrenzten oder papilliformen Zellverbänden. Darüber hinaus kommen Kernatypien vor, die zu einer falsch-positiven Diagnose verleiten können. In etwa der Hälfte der Fälle ist das Urinsediment unauffällig [46, 53]. Bei Nachweis von Kernatypien sind Wiederholungs- und/oder FISH-Untersuchungen angezeigt. Die durch Lithiasis bedingten reaktiven Atypien bilden sich nach Steinentfernung zurück.

Nierentransplantatabstoßung Die Nierentransplantation (NT) ist die Therapie der Wahl für Patienten mit einer chronischen terminalen Niereninsuffizienz, um eine hohe Lebensqualität zu erhalten. Früher wurden hauptsächlich Organe von Verstorbenen (z. B. Unfallopfern) übertragen. Mit dem Rückgang der Leichennierenspende und dem zunehmenden Organbedarf (Ausweitung der Indikation zur Transplantation) hat die Lebendnierenspende von verwandten und nichtverwandten Spendern an Bedeutung gewonnen. Jede Transplantation birgt das Risiko einer Abstoßung des transplantierten Organs. Auch wenn das Abstoßungs­ risiko bei eineiigen Zwillingen verschwindend gering ist, so sind doch Einzelfälle beschrieben. Das Abstoßungs­ risiko hängt von der Zahl nicht übereinstimmender

241

HLA-Klasse-I- und –II-Antigene ab und vom Vorhandensein oder Fehlen von Antikörpern, die gegen diese Antigene gerichtet sind. Bei Leichennierentransplantaten kommen noch die ischämische Vorschädigung und das Grundleiden des Organspenders als Einflussgrößen für das Überleben des Transplantats hinzu. Vor kaum mehr als 50 Jahren wurde die erste erfolgreiche Transplantation bei eineiigen Zwillingsbrüdern vorgenommen. Bis 1980 betrug das 1-Jahres-Transplantat (Tx)-Überleben ca. 50%. Heute liegt das 1-JahresÜberleben des Tx bei über 90% und das 10-Jahres-Überleben bei über 50%. Dies ist nicht zuletzt durch die Einführung hoch wirksamer Immunsuppressiva zurückzuführen. Dazu gehören Calcineurin-Inhibitoren, mTOR Inhibitoren Eurolimus und Sirolimus, Mycophenolat Mofetil und diverse gegen Lymphozyten gerichtete Antikörperpräparate. Diese hoch wirksamen Immunsuppressiva bergen aber gleichzeitig die Gefahr von viralen Infektionen (Polyomavirusinfektion), die bei immunkompetenten Patienten selten oder gar nicht vorkommen. In ihrer zeitlichen Abfolge sind die wichtigsten Transplantatschäden: • akutes Nierenversagen oder Nichtfunktionieren des Transplantats bedingt durch eine ischämische Vorschädigung der Leichenniere, • abstoßungsbedingte Tx-Dysfunktion, • Medikamentenschäden und seltene Infekte. Klinik der Transplantatabstoßung. In allen Fällen besteht eine Transplantatdysfunktion mit einem Anstieg des Kreatinins im Serum. Beim primär nicht funktionierenden Transplantat kann die Urinausscheidung fehlen. Andere Symptome wie Fieber, Transplantatschmerzen, Blutdruckanstieg, die früher häufig eine Abstoßungsreaktion begleitet haben, kommen heute nur noch sehr selten vor. Oft wird die Tx-Dysfunktion auch in der Frühphase nach Tx zufällig durch den Kreatininanstieg entdeckt. Auch kann die Erhöhung des Kreatinins fehlen und die Abstoßung wird zufällig in einer Protokollbiopsie entdeckt (subklinische Abstoßung). Auch wenn die Urinzytologie im Rahmen der Abstoßungsdiagnostik heute keine Rolle mehr spielt, hat sie doch als Screeningmethode für die Diagnose der Polyomavirusinfektion eine Renaissance erfahren (s. dort). Da alle oben aufgeführten Nierenschäden einzeln oder in Kombination vorkommen können, ist die Kenntnis der Urinbefunde, die dabei beobachtet werden können, wichtig. Histologie. Bei einer primären, d. h. nicht durch Abstoßung bedingten Dysfunktion des Transplantats findet man histologisch wie bei einem akuten Nierenversagen variable Schäden, die hauptsächlich die Tubuli betreffen. In den proximalen Tubuli, den auf Sauerstoffmangel empfindlichsten Strukturen der Niere, kommt es zu Einzelzell- oder Gruppennekrosen, die in das Tubuluslumen abgestoßen werden.

242

12

Kapitel 12

Die abstoßungsbedingten Schäden können alle drei Kompartimente der Niere betreffen: Arterien, Glomerula und tubulointerstitiellen Raum. Die Kompartimente können einzeln oder in beliebiger Kombination mit anderen betroffen sein. Am häufigsten spielen sich die Veränderungen im tubulointerstitiellen Raum ab. Dabei besteht im typischen Fall ein variables Ödem begleitet von wechselnd dichten mononukleären Infiltraten (kleine und aktivierte Lymphozyten, hauptsächlich T-Zellen), eosinophile Leukozyten, Monozyten/Histiozyten/Makrophagen, später auch Plasmazellen. Diese Infiltratzellen wandern bei einer ­floriden Abstoßung in die Tubuli ein („Tubulitis“) und verursachen dort Tubulusschäden bis hin zur Apoptose der Epithelien. In der Erholungsphase kommen viele ­Mitosen im Tubulusepithel vor. Diese Form der Abstoßung ist der Prototyp der T-Zell-vermittelten Abstoßungs­ reaktion. Nur diese Form der Abstoßung lässt sich im Urin diagnostizieren. Die Abstoßungsvorgänge in Glomerula und Arterien kommen häufig in Kombination mit einer Abstoßung im tubulointerstitiellen Raum vor. Sie sind entweder ebenfalls durch T-Zellen (zelluläre Abstoßung) oder durch Antikörper verursacht, die vorbestanden oder sich nach der Transplantation gegen Transplantatantigene (humorale Abstoßung) entwickelt haben. Die Veränderungen an Arterien und Glomerula reichen von intravasaler Gerinnung (TMA, thrombotische Mikroangiopathie), über nekrotisierende Endovaskulitis bis hin zu infiltrativen Veränderungen der Intima (sog. „Endothelialitis“ bzw. Infiltrative Endovaskulitis/Endarteritis) und/oder der Glomerulumschlingen (Glomerulitis). In schwersten Fällen kann die TMA zur hämorrhagischen Nekrose des Tx führen, in leichten Fällen sind Endothelialitis oder Endovaskulitis und/oder Glomerulitis Zufallsbefunde in Protokollbiopsien. Die wichtigsten Medikamentenschäden sind auf Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) zurückzuführen. In den Tubulusepithelien kam es früher unter hohen Dosen zu einer sog. isometrischen Vakuolisierung des Epithels der proximalen Tubuli, zur Bildung von Megamitochondrien im Tubuluseepithel und zu Mikroverkalkungen von der Größe einzelner Tubulusepithelien. Wichtiger als diese schnell reversiblen Tubulusschäden, ist die nekrotisierende Arteriolopathie (CNI-Arteriolopathie = abortive TMA), die langfristig zu interstitieller Fibrose und Tubulsatrophie und somit zu einer irreversiblen Einschränkung der Nierenfunktion führen kann. In der Diagnostik der medikamentenbedingten Schäden hat die Urinzytologie heute keinen Platz mehr. Unter den Infektionen spielt heute praktisch nur die Polyomavirusnephropathie eine Rolle (s. unten). Zytologie. In den zytologischen Präparaten finden vor allem die ischämisch und toxisch bedingten tubulären sowie die entzündlichen interstitiellen Veränderungen ih-

Harntrakt

Abb. 12.19  Nierentransplantatabstoßung. Tubulusepithelien mit aktivierten Kernen im Urin 10 Tage nach Transplantation (PapF, 525×)

Abb. 12.20  Interstitielle Nierentransplantatabstoßung. Hämaturie und Lymphozyturie (PapF, 525×)

ren Niederschlag. In der unmittelbar der Transplantation folgenden Periode enthält das Urinsediment über 3– 5 Tage Detritus, Erythrozyten, Zylinder und Tubulusepithelien. Später sind Tubuluszellen der empfindlichste Indikator der Abstoßung (Abb. 12.19). Sie sind Ausdruck der ischämiebedingten Tubulusschädigung. Die Ausscheidung von Lymphozyten im Urin ist weniger spezifisch. Doch erscheinen besonders bei der interstitiellen Form der Abstoßung pyroninophile, ribosomenreiche Lymphozyten schon 5 bis 11 Tage vor der klinischen ­Manifestation. Man findet sie selten schon in der ersten Abstoßungsphase unmittelbar nach Transplantation (Abb. 12.20). Dennoch sind aktivierte Lymphozyten in dieser Periode das zuverlässigste Abstoßungszeichen. Sie können auch bei chronischer Abstoßung weitgehend fehlen. Auch in Feinnadelaspiraten sind die Vermehrung der Lymphozyten und nekrotische Tubuluszellen die wichtigsten Abstoßungszeichen. Eine Abstoßung wird vor allem dann angenommen, wenn die weißen Blutzellen im Vergleich zum peripheren Blut ansteigen [60].

Urotheliale Tumoren

243

Ein höchst empfindlicher Parameter der interstitiellen Abstoßung ist die Zunahme von zytotoxischen Suppressorzellen (CD8 pos., CD56 pos.) und aktivierten T-Lymphozyten (CD25 pos.) im Urin. Die glomeruläre Abstoßung führt dagegen nur zu Hämaturie und Proteinurie. Eine Aussage zur Frage nach einer Tx-Abstoßung sind folgende Parameter wichtig: Gesamtzellzahl im Urin und Zelldifferenzierung (Tubuluszellen, Lymphozyten) sowie die immunzytochemische Bestimmung des Anteils von aktivierten T-Lymphozyten (CD25 pos.), T-Suppressorund zytotoxischen Lymphozyten (CD8 pos.). Überwiegt der Ciclosporinschaden, finden sich hauptsächlich Tubuluszellen, während eine Abstoßung anzunehmen ist, wenn CD25 pos. 3,5×102/ml, CD8 pos. 2,5×10/ml und das Verhältnis zwischen HLA-DR pos./Lu5 pos.-Tubuluszellen 1,6 betragen [60].

Klinisches Vorgehen. In der Diagnose der BKN spielt der zytologische Nachweis von Decoy-Zellen eine herausragende Rolle. Empfohlen wird eine zytologische Urinuntersuchung mindestens alle 3 Monate während der ersten 2 Jahre nach Nierentransplantation, danach eine jährliche Kontrolle bis 5 Jahre nach Transplantation und darüber hinaus bei Nierenfunktionsstörung und zum Zeitpunkt einer Nierenbiopsie. Werden innerhalb 2–4 Wochen wiederholt Decoy-Zellen im Urin nachgewiesen, folgt der quantitative Nachweis von BKV-DNA im Blut mittels PCR. Bei Positivität der PCR (>10.000 Kopien/ml) folgt die Nierenbiopsie. Bei histologisch nachgewiesener BKN wird die immunsuppressive Therapie geändert und evtl. eine antivirale Therapie eingeleitet. Zur Verlaufskontrolle werden Serumkreatinin, die virale DNA im Blut und die Decoy-Zellen im Urin bestimmt [15].

Differentialdiagnose. Die Vermehrung der Tubuluszellen ist für die Abstoßungsreaktion so wenig spezifisch wie die Lymphozyturie. Tubuluszellen werden manchmal auch bei anderen Formen des Nierenversagens, so bei Durchblutungsstörungen in größerer Zahl beobachtet. Eine signifikante Vermehrung der Sammelrohrzellen kommt auch bei Exsikkose und prärenaler Ischämie vor. Lymphozyturie ohne pathologische Erhöhung der Sammelrohrzellen wird bei ZMV-Infektion, akutem toxi­ schem Nierenversagen, interstitieller Zystitis, Harnwegsinfekten und Nierenschäden durch Aminoglykoside und Tuberkulostatika beobachtet [27].

Histologie. Nukleäre Viruseinschlusskörper finden sich nicht nur im Epithel von Nierenbecken und Ureteren, sondern auch in den Zellen von Sammelrohren und anderen Tubulusabschnitten der Niere [76].

Bedeutung der Zytologie für die Diagnose der Abstoßung. Die Auswertung alle dieser Parameter im Urinsediment ist zeitaufwendig und methodisch nicht ganz einfach. Sie ersetzt auch nicht die Nierenbiopsie. Doch die Kenntnis der urinzytologischen Befunde erleichtert es, akute Abstoßung und Schädigungen durch die immunsuppressive Therapie und andere Faktoren zu diagnostizieren [60].

Polyomavirusnephropathie Unter Immunsuppression kann es zu einer klinisch manifesten Infektion der Nieren kommen. Pathogen wirkt dabei fast ausschließlich das BK-Virus [11]. Drei Faktoren begünstigen die Reaktivierung des Polyomavirusinfekts: Immunsuppression, insbesondere mit Tacrolimus und/oder Mycophenolat Mofetil, Transplantatabstoßung und männliches Geschlecht der Patienten, sofern sie ihr Transplantat nicht von einem blutsverwandten Spender erhielten. Die Transplantatabstoßung allein genügt nicht für den Ausbruch der BK-Nephropathie (BKN) [9, 75, 86].

Nierentransplantatabstoßung

Zytologie. Als hochsignifikant für das Vorliegen einer BKN gilt der Nachweis von Decoy-Zell-Haufen im Urin. Es handelt sich dabei um Zylinder von Polyomavirus-infizierten Tubulusepithelien. Positiver und negativer Vorhersagewert dieses Phänomens sollen 97% und 100% betragen [99].

Urotheliale Tumoren Histologische Einteilung Wichtigste histologische Kriterien für die Einteilung der Urotheltumoren [26] sind der Grad der Epithelatypie und das Tiefenwachstum (Abb. 12.21). Daneben sind die Zahl der Zelllagen und der Verlust der Polarität des Epithel­ aufbaus von Bedeutung. Die Bestimmung des Atypie­ grades der Urothelkarzinome ist infolge hoher Inter­ observer-Variabilität eingeschränkt [89, 100].

Abb. 12.21  Definition der pT-Stadien des Urothelkarzinoms. S Schleimhaut, M Muscularis, A Adventitia

244

Kapitel 12

Harntrakt

Biologisches Verhalten Über 70% aller nichtmuskelinvasiven Urothelkarzinome rezidivieren. Meist tritt das Rezidiv schon nach 6–12 Monaten auf [58, 103]. Zur Erklärung der Rezidivneigung gibt es zwei Hypothesen: 1. Das gesamte Urothel ist bei Karzinompatienten im Sinne der Feldläsion präkanzerös verändert. 2. Amöboide Bewegungen ermöglichen es den Karzinomzellen, sich intraepithelial auszubreiten.

12

Dass Letzteres eine viel wichtigere Rolle spielt als früher angenommen, belegen molekularbiologische Befunde [35]. Damit erklärt sich auch die zytologische Beobachtung, wonach Rezidive von Urotheltumoren in der Regel denselben zytologischen Aspekt aufweisen wie der Primärtumor. Infolge der intraepithelialen Tumorausbreitung sind in mehr als 20% der Fälle nach transurethraler Resektion eines Harnblasentumors noch Tumorzellen in Spülflüssigkeit und Urin vorhanden, obwohl zystoskopisch kein Tumor mehr nachweisbar ist [25, 37, 68]. Desgleichen besteht ein hohes Rezidivrisiko, wenn bei der Kontrollzystoskopie nach Tumorresektion die Harnblase tumorfrei erscheint, zytologisch jedoch ­ neoplastische Zellen nachweisbar sind [110]. Für den klinischen Verlauf ist das pT-Stadium entscheidend. Die Invasion des Tumorepithels in das Stroma stellt den Wendepunkt von einem relativ harmlosen zu einem häufig rezidivierenden und prognostisch ungünstigen Tumor dar. Nur die noch auf das Schleimhautstroma beschränkten Karzinome (pT1) haben trotz deutlich höherer Progressionsneigung noch eine gute 5-JahresÜberlebenschance. Sie weisen aber im Vergleich zu den nichtinvasiven pTa-Tumoren eine viel höhere Zahl von genetischen Störungen auf. Die 5-Jahres-Überlebenszeit der Karzinome pT2–4 beträgt nur 30% (Abb. 12.22). Für die Abschätzung des Rezidiv- und Progressionsrisikos von nichtmuskelinvasiven Urothelkarzinomen wird von der Europäischen Gesellschaft für Urologie ein Beurteilungsschema empfohlen, das die Anzahl Tumoren, den Tumordurchmesser, Rezidive in der Vorgeschichte, das pT-Satdium (pTa versus pT1), ein gleichzeitig nachgewiesenes Carcinoma in situ und den histologischen Grad berücksichtigt [5]. Die resultierenden Risikogruppen (geringes, mittleres, hohes Risiko) erhalten eine unterschiedliche adjuvante Therapie.

Abb. 12.22  Tumorspezifisches Überleben der Urothelkarzinome in Abhängigkeit vom pT-Stadium

mit Polyploidisierung der Zellkerne zu reagieren, erschwert das Grading. Die mikroskopische Abgrenzung einer neoplastisch bedingten Atypie von degenerativen und entzündlichen Kernveränderungen ist daher oftmals unmöglich. Deshalb fehlt eine international anerkannte Klassifikation der urozytologischen Befunde [70, 87]. In Anbetracht dieser Schwierigkeiten sind wir von der von uns ursprünglich favorisierten Klassifikation von Esposti nach Atypiegraden abgekommen und klassifizieren die Befunde wie folgt (Abb. 12.23) [13]: • Zweifelhaft (unklare Kernveränderung): Die Kernveränderungen sind im Vergleich zu regelrechten Urothelien minimal. Der Zellkern liegt zentral im Zytoplasma, das Chromatin ist fein strukturiert, die Kernkontur regelmäßig, die Kernmembran gelegentlich gekerbt oder gebuchtet. Die Kern-Plasma-Relation ist höchstens gering gesteigert. Auf eine „low grade“ urotheliale Neoplasie weist allenfalls die Gleichförmigkeit der Zellpopulation hin. Sind der zystokopische Befund und der obere Harntrakt in der Bildgebung un-

a

b

c

d

Zytologische Klassifikation Der zytologische Atypiegrad ist zwar mit dem biologischen Verhalten einer neoplastischen Veränderung korreliert, aber die Vielgestaltigkeit normaler Urothelien und ihre große Neigung, auf entzündliche Irritationen

Abb. 12.23  Zytologische Befundkategorien. a unverdächtig, b zwei­ felhaft, c verdächtig, d wenig differenziertes Urothelkarzinom/urotheliales CIS

Urotheliale Tumoren

auffällig, erübrigen sich weitere diagnostische Maßnahmen. • Verdächtig auf Neoplasie: Die Zellen sind kleiner ­ als regelrechte Urothelien, die Kern-Plasma-Rela­ tion deutlich gesteigert, die Kerne entrundet, ver­ mehrt grob strukturiert, aber nicht eindeutig von ­entzündlich-reaktiv veränderten Kernen zu unterscheiden. • Neoplastische Zellen (tumorpositiv): Die Zellen zeigen alle zytologischen Kriterien der Malignität. Sie sind unterschiedlich groß, ihre Kerne stark polymorph und hyperchromatisch. Das Kernchromatin deutlich vergröbert und verdichtet. Die Kerne ähneln manchmal den lavabrockenähnlichen Kernen des Plattenepithelkarzinoms. Die Diagnose gelingt meist auf den ersten Blick („Fünf-Sekunden-Diagnose“). Die zytologische Diagnose sollte immer auch den endoskopischen Befund mit einbeziehen. Wenn der zytologische Befund nicht eindeutig („zweifelhaft“ oder „suspekt“), endoskopisch aber ein Tumor nachweisbar ist, sollte der Kommentar etwa lauten: „Zytologischer Befund mit low-grade UC vereinbar“. Finden sich eindeutig neoplastische Zellen, sollte darauf hingewiesen werden, dass der zytologische Befund je nach endoskopischem Befund sowohl mit einem urothelialen Carcinoma in situ als auch mit einem invasiven high-grade Urothelkarzinom vereinbar ist.

Gutartige urotheliale Tumoren Hyperplasie und Papillom ICD-O-8120/21

Histologie. Eine flache Urothelhyperplasie entspricht meist entzündlichen Pseudopolypen im Rahmen einer Zystitis. Papillome ohne Epithelatypie sollen etwa 2–3% aller Urotheltumoren ausmachen. Das Epithel beider Läsionen entspricht normalem Urothel und soll nicht mehr als 7 Zelllagen breit sein, wobei die Beurteilung der Epithelbreite schwierig ist. Zu den Veränderungen ohne Atypie werden nach WHO auch die invertierten Papillome gerechnet. Zytologie. Da Kernatypien fehlen, sind beide Läsionen zytologisch nicht zu diagnostizieren. Das Papillom ohne Atypie lässt sich zytologisch nur vermuten, wenn ganze Gewebsfetzen mit der Stromaachse in die Harnblasenspülflüssigkeit oder in den Urin gelangen. Der Zellgehalt von Urin und Harnblasenspülflüssigkeit muss nicht erhöht sein. Zellbüschel ohne Kapillarachse sind nicht beweisend.

245

Papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrigem Malignitätspotential (PUNLMP) ICD-O-M-XXX

Histologie. Die papilläre Veränderung ist im Gegensatz zum Urothelpapillom durch einen Urothelbelag gekennzeichnet, der höher aufgebaut ist als regelrechtes Urothel, aber ebenfalls keine oder nur minimale zytologische Atypien aufweist. Zytologie. Das PUNLMP lässt sich allenfalls vermuten, aber nicht sicher diagnostizieren.

Nichtinvasive urotheliale Neoplasien Flache Dysplasie/Carcinoma in situ ICD-O-8120/2

Koss [58] beschrieb in einer Langzeitstudie an Arbeitern, die bei einem Arbeitsunfall dem Karzinogen Xenylamin ausgesetzt waren, und von denen etwa 7% innerhalb von 12 Jahren Urothelkarzinome entwickelten, vier Typen von Präkanzerosen des Urothels: primär „gutartige“ Papillome mit geringer Epithelatypie, flache Epithelhyperplasie/Epitheldysplasie, papilläres Carcinoma in situ (pTaG3) und flaches Carcinoma in situ. Die nichtinvasiven papillären Urotheltumoren (pTaG1–3) werden bei genügend langer Beobachtungszeit in 5–10% invasiv, die flachen Carcinomata in situ in ca. 50%. Präkanzerös verändertes Urothel kommt regelmäßig in der Umgebung von Urotheltumoren vor. Morphologisch sind Dysplasie und Carcinoma in situ noch ungenügend definiert, weil sie selten ohne vorangehende manifeste Tumorerkrankung entdeckt werden. Die Dysplasie geht erst nach einem langen Intervall in ein CIS über [47, 111]. Klinik. Die Präneoplasien verursachen bei genügend großer Ausdehnung dieselben zystitischen Symptome wie invasive Karzinome. Zystoskopisch erscheint die Urothelschleimhaut unauffällig oder samtartig verdickt und rötlich. Zum Zeitpunkt der zytologischen Entdeckung sind 25% der Carcinomata in situ noch symptomlos [58]. Histologie. Die histologische Diagnose der intraepithelialen Neoplasien beruht auf zytologischen und architektonischen Kriterien. Doch sind die verschiedenen Grade der intraepithelialen Neoplasie am Urothel viel schwieriger unterscheidbar als am Plattenepithel der Portio. Das neoplastische Epithel ist entweder verbreitert oder – besonders beim Carcinoma in situ – abgeflacht. Der polare Epithelaufbau ist gestört. Die Epithelbreite lässt sich nicht

246

Kapitel 12

Harntrakt

zuverlässig bestimmen, da sie dehnungsabhängig ist. Form und Größe der Zellkerne wechseln. Die Kern-Plasma-Relation ist zugunsten der Kerne verschoben. Oft treten die Nukleolen deutlich hervor.

12

Zytologie. Bei Präkanzerosen jeder Art ist der Urin auffallend zellreich, sofern sich die Epithelveränderung auf ein größeres Schleimhautareal erstreckt. Kennzeichnend für die Urotheldysplasie sind hohe Kern-Plasma-Relation und Kernatypie trotz normaler Ausreifung des Zytoplasmas. Die Kerne mehrkerniger Zellen sind unterschiedlich groß. Das Kernchromatin ist mäßig bis deutlich vergröbert. Meist sind ein oder mehrere eosinophile Nukleolen erkennbar. Das urotheliale Carcinoma in situ (pTis) ist zytologisch relativ sicher zu diagnostizieren, seine Prognose ist aber ungünstig. Die Zellen des Carcinoma in situ sind hochgradig atypisch (G3, aneuploid) und liegen einzeln oder in lockeren Verbänden von 5 bis 15 Zellen. Der Kern­ hintergrund ist deutlich hyperchromatisch, das Chromatin stark vergröbert (Abb. 12.24). Der Atypiegrad ist derselbe wie bei einem Urothelkarzinom Grad 3 [31]. Typischerweise ist der Ausstrichhintergrund im Unterschied zum ulzerierten invasiven Karzinom frei von Detritus [47], kann aber auch reichlich Detritus enthalten, da die neoplastische Urothelveränderung zur Entzündung prädisponiert. Eine sichere Unterscheidung zwischen CIS und invasivem Urothelkarzinom ist zytologisch unmöglich.

Nichtinvasive papilläre Urothelkarzinome (pTaG1–3) ICD-O-8130/1

Die verschiedenen Grade der intraepithelialen Neoplasie (Dysplasie, Carcinoma in situ) sind bei papillären Tumoren ähnlich schwierig zu beurteilen wie bei den flachen Läsionen [49]. Die Grenzen zwischen papillären Karzinomen mit geringgradiger Atypie (Grad I) und solchen mit mittelgradiger Atypie (Grad II) sind fließend. Nichtinvasive papilläre Urothelkarzinome pTaG3 (WHO: „high grade“, ICD-O-M-8130/23) sind wesentlich seltener als pTaG1-2 (WHO: „low grade“, ICD-OM-8130/21). Histologie. Papilläre Urothelkarzinome (pTa) wachsen exophytisch auf einem verzweigten fibrovaskulären Gerüst. Sie weisen nur gering- bis mäßiggradige Urothelatypien auf. Das Epithel ist hyperplastisch und mehr als 7–10 Zellreihen breit. In manchen dieser Tumoren ist die Zahl der Mitosen deutlich erhöht. Die Kerne sind vergrößert und hyperchromatisch. Von den exophytisch wachsenden werden die sehr seltenen und meist gutartigen invertierten Papillome abgegrenzt, die sich in das Stroma der

urotheliale Neoplasie

Abb. 12.24  Urotheliales Carcinoma in situ. Mann, 65 Jahre, anamnestisch kein invasives Karzinom bekannt, endoskopisch kein Tumor sichtbar (PapF, 330×)

Abb. 12.25  Fragment eines pTa-Tumors (PapF, 210×)

Urothelscheimhaut entwickeln, ohne dass die epitheliale Basalmembran durchbrochen und das Stroma von Tumorzellen infiltriert wird. Sie rezidivieren selten. Zytologie. Der Zellgehalt der Ausstriche schwankt mit der Größe des papillären Urothelkarzinoms. Infolge Oberflächenerosion des Tumors kann der Ausstrichhintergrund wie bei einem invasiven Karzinom viele Granulozyten und Detritus enthalten. Bei den Papillomen finden sich gelegentlich kleine Büschel von kubischen oder zylindrischen bis spindeligen Urothelien (Abb. 12.25), die aber auch ohne Tumor vorkommen und ein sehr unzuverlässiges Kriterium darstellen, sofern nicht eindeutige Kernatypien G2–3 bestehen. Die kubischen Zellen ähneln Basalepithelien. Die Länge des peitschenförmigen Basalfortsatzes der schlanken zylindrischen Urothelien gibt manchmal einen Hinweis auf die Epithelbreite. Die Kerne sind nur leicht vergrößert, oft spindelig, wenig grob strukturiert, die Nukleolen meist unscheinbar. Bei niedrig malignen pTa-Tumoren werden gelegentlich Siegelringzellen als Zeichen einer glandulären Differenzierung beobachtet [98].

Urotheliale Tumoren

247

Differentialdiagnose. Papillome, PUNLMP und nichtinvasive papilläre Urothelkarzinome mit niedriggradiger Epithelatypie sind in weniger als 50% zytologisch diag­ nostizierbar [12, 28, 56]. Bei den übrigen sind die Kerne von variabler Größe, überwiegend spindelig, manchmal aber auffallend polymorph und dann stark hyperchromatisch und grob strukturiert. Sie erscheinen oft wie die Miniaturausgabe der großen atypischen Zellkerne des klar invasiven Karzinoms (Abb. 12.26). Man muss nach ihnen suchen, besonders im Urin, wo sie leicht mit degenerativ veränderten Basalzellen verwechselt werden können.

Invasive Neoplasien des Harntrakts

Abb. 12.26  Papilläres Urothelkarzinom Atypiegrad G2 (PapF, 525×)

Urothelkarzinome (pT1–4) ICD-O-M-8120/3

Etwa 70% der invasiven Urothelkarzinome entstehen via Hyperplasie und Dysplasie unter Bildung von zunächst nichtinvasiven papillären Tumoren [72]. Der Rest sind nichtpapilläre, solide Karzinome. Beide Formen des Urothelkarzinoms unterscheiden sich kaum in ihrem biologischen Verhalten. Epidemiologie. Urothelkarzinome treten gehäuft in Agglomerationen mit petrochemischer Industrie auf. Risikofaktoren sind Rauchen, Schmerzmittelmissbrauch (Phenacetin), Aminobenzol-Farbstoffe (Anilin und Aristocholsäure [4]). In der Schweiz stellt das Urothelkarzinom bei den Männern ca. 4%, bei den Frauen 2% der jährlichen Krebstodesfälle. Das Verhältnis Männer zu Frauen beträgt etwa 3:2. Klinik. Die Patienten klagen über häufigen Harndrang (Pollakisurie), Brennen beim Wasserlassen (Dysurie) und blutigen Urin (Hämaturie). Der zystoskopische Nachweis der Harnblasentumoren ist meist einfach. Nierenbecken- und Uretertumoren sind oft erst radiologisch nachweisbar. Histologie. Besonders niedrig maligne pT1-, aber auch viele höhergradig maligne infiltrativen Urothelkarzinome pT2-4 lassen noch einen papillären Bau erkennen. Das Epithel ist meist auf deutlich mehr als 7 Zelllagen verbreitert. Die nur in die Lamina mucosae infiltrierenden pT1Tumoren unterscheiden sich von den pTa-Tumoren durch eine deutlich gesteigerte Progressionstendenz. Die wenig differenzierten Karzinome sind oft breit schüsselförmig zerfallen und infiltrieren mit soliden Strängen die Wand der Harnwege. Der Epithelaufbau ist hochgradig gestört, der urotheliale Charakter oft verwischt. Etwa 10% oder mehr sind herdförmig plattenepithelial und/ oder adenomatös differenziert [109]. Reine Plattenepithelkarzinome dürfen keine urothelial differenzierten

Urotheltumoren

Abb. 12.27  Papilläres Urothelkarzinom, histologisch pT1G2 (PapF, 525×)

Anteile enthalten. Ebenso sollte man von einem Adenokarzinom erst sprechen, wenn der gesamte Tumor glandulär differenziert ist. Andernfalls handelt es sich um Urothelkarzinome mit stark ausgeprägter plattenepithelialer oder glandulärer Differenzierung. Zytologie. Auch bei den invasiven Urothelkarzinomen ist das Sediment von Urin und Harnblasenspülflüssigkeit zellreich. Die Tumorzellen liegen meist einzeln und sind gewöhnlich deutlich größer als Basal- und Parabasalzellen, ja selbst als die Deckzellen des normalen Urothels. Kleine Büschel von hochgradig atypischen zylindrischen Urothelien können gelegentlich auf die papilläre Struktur des Tumors hinweisen (Abb. 12.27). Keine Mühe bereitet die Diagnose von Tumoren mit hochgradiger Zellatypie G3 (Abb. 12.28). Die Atypie ist meist auf den ersten Blick zu sehen. Die Zellkerne sind unterschiedlich groß, meist wesentlich größer als Basalzellkerne. Das Kernvolumen spiegelt die Zunahme der Aneuploidie wider [44]. Auch „Zellkannibalismus“ („Cell-in-cell-Phänomen“, s. S. 39) kommt bei besonders aggressiv wachsenden Tumoren vor [55].

248

Kapitel 12

Abb. 12.28  Invasives Urothelkarzinom, histologisch erwiesen (PapF, 525×)

12

Differentialdiagnose der urothelialen Neoplasien. Zellen aus dysplastischem Epithel sind manchmal schwer zu unterscheiden von Urothelien mit vergrößerten und infolge Zellschädigung pyknotischen Zellkernen, die bei Entzündungen der Urothelschleimhaut vorkommen. Auch von einem Mitomycineffekt ist die Dysplasie kaum abzugrenzen. Bei entzündlichem Hintergrund ist daher die Diagnose „Dysplasie“ mit Zurückhaltung zu stellen und eine Wiederholung der Untersuchung nach Abklingen der Entzündung zu verlangen. In Zweifelsfällen kann eine FISH-Untersuchung oder eine statische DNA-Zytometrie durch den Nachweis aneuploider Zellen weiterhelfen (s. unten). Selbst bei histologisch eindeutig invasiven Karzinomen, erst recht bei flacher Urotheldysplasie ist es oft schwierig, zytologisch die tumorbedingten Atypien von reaktiven Zellveränderungen zu unterscheiden. In diesen Zweifelsfällen können FISH oder die statische Zytometrie durch den Nachweis aneuploider Zellen weiterhelfen. Die Grenzen zwischen low-grade pTa- und mäßig differenzierten pT1-Tumoren sind zytologisch oft nicht scharf zu ziehen. Das urotheliale Carcinoma in situ ist zytologisch meist sicher zu diagnostizieren, da die neoplastischen Zellen hochatypisch sind (G3). Fallstricke der urologischen Zytologie sind degenerative und entzündlich veränderte Urothelien in Kombination mit detritischem Hintergrund bei Ileum-Conduit, Decoy-Zellen bei Polyomavirusinfekt [15], therapiebedingte Zellveränderungen (Zytostatika, Röntgenstrahlen, BCG-Behandlung) [62, 67] und plattenförmige („zweidimensionale“) Zellverbände und Büschel zylindrischer Epithelien mit reparativen Kernveränderungen bei Zystitis oder Urolithiasis. Man darf sich durch Unregelmäßigkeiten und Hyperchromasie der Kerne nicht täuschen lassen; sie sind Schrumpfungsartefakte und können Folge einer Epitheltraumatisierung durch das Endoskop sein [18]. Die zylindrischen Epithelien stammen aus dem Urethralepithel.

Urotheltumoren Urinyztologie

Harntrakt

Zusatzuntersuchungen. Da die zytologische Untersuchung gerade bei den erfolgreich behandelbaren Tumoren niedrigen Malignitätsgrades in einem großen Teil der Fälle versagt, wird eine Reihe von Zusatzmethoden diskutiert, die die Sensitivität der präendoskopischen Diagnostik verbessern sollen: Molekularbiologische Methoden: Molekulargenetische und konventionell zytogenetische Untersuchungen haben gezeigt, dass die „low grade“ pTa-Tumoren durch verhältnismäßig wenige Chromosomenveränderungen gekennzeichnet sind. Zu den Chromosomen­anomalien, die in diesen genetisch stabilen Neoplasien ­ gefunden werden, gehören insbesondere Verluste der Chromoso­ men 9 und Y. Dazu kommen unspezifische Poly­somien von zahlreichen verschiedenen Chromosomen, die im Rahmen einer Tetraploidisierung auftreten. Die Bestimmung solcher unspezifischer Polysomien hat in pTa-Tumoren – analog zu den Ergebnissen der DNA-­Zytometrie – prognostische Bedeutung [88, 91-93]. Im Gegensatz zu den pTa-Tumoren sind invasiv wachsende Karzinome (Stadien pT1–4) durch zahlreiche chromosomale Aberrationen gekennzeichnet. Besonders häufig kommen Deletionen von 5q, 6q, 8p, 9p, 9q, 11p, 11q, 13q, 17p und des Y-Chromosoms vor. Zugewinne von DNA-Sequenzen werden v. a. an 5p, 8q, 17q und 20q beobachtet. Zudem sind fast alle pT1- bis pT4-Karzinome aneuploid und weisen deshalb Polysomien von praktisch allen Chromosomen auf. Darüber hinaus kommt der Mikrosatelliten­ analyse eine gewisse Bedeutung zu [36, 104]. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung: Unter den molekularbiologischen Tests kommt der FISH-Untersuchung eine herausragende Bedeutung zu [13, 39]. Mit dieser Technik lassen sich chromosomale Aberrationen unter gleichzeitiger Anwendung mehrer Sonden an Urinzellen mit einfachen Mitteln nachweisen. Der Test (UroVysion; Abbot Molecular Inc., Des Plaines, IL, USA) enthält die Zentromer-Proben für die Chromosomen 3, 7 und 17 sowie eine genortspezifische Probe für die Region 9p21. Die Sensitivität des Tests liegt bei 90–100%, die Spezifität bei >95%. Der Test erkennt praktisch alle Blasenkarzinome pT1–4 und mindestens 60–80% der pTa-Tumoren. Der Test ist nicht notwendig, wenn der zytologische Befund eindeutig ist, aber indiziert bei „zweifelhaften“ und „verdächtigen“ zytologischen Befunden sowie tumornegativer Zystoskopie und zytologischem Nachweis von atypischen Zellen [95]. Er bewährt sich besonders bei zytologisch unklaren Befunden in Ureter- und Nierenbeckenlavagen. DNA-Zytometrie: Eine große Zahl von Arbeiten untersuchte die Einsatzmöglichkeiten der DNA-Messung mittels Durchflusszytometrie oder statischer Zytometrie in der urologischen Tumordiagnostik. Während der Wert der durchflusszytometrischen DNA-Messungen zum Teil in Zweifel gezogen wird [32], steigert die direkte DNAMessung am Feulgen-gefärbten Ausstrich die Sensitivität des Tumorscreenings, verbessert die Vorhersage von ­Rezidiven in der Tumornachsorge und ist dadurch poten-

Urotheliale Tumoren

249

Tabelle 12.3  Sensitivität der DNA-Zytometrie in der Erkennung von Urotheltumoren Autor

n

Zyt

SCM/FCM

Amberson [2]

384

72%

84%

Billery [8]

400

99%

*78%

Koss [59]

71

74%

97%

de la Roza [24]

78

45%

56%

SCM statische Zytometrie, FCM Durchflusszytometrie, * Ergebnis mit FCM

tiell geeignet, die besonders rezidivgefährdeten Patienten zu selektionieren und damit einem Teil der Nachsorgepatienten zystoskopische Nachuntersuchungen zu ersparen (Tabelle 12.3) [23, 79]. Ein Tumorzeichen ist die 5c-exceeding-Rate (Zellen mit über dem Fünffachen) des DNA-Gehalts einer diploiden Zelle abzüglich der oktaploiden Zellen), ein noch zuverlässigeres die 9c-exceeding-Rate. Allerdings manifestieren sich die niedriggradigen pTa-Tumoren im Histogramm oft nur durch eine peridiploide Zellpopulation und eine tetraploide Zellfraktion von über 10%; eine scharfe Trennung von entzündlichen Histogrammveränderungen ist damit gerade bei diesen konventionell-zytologisch schwer diagnostizierbaren Tumoren nicht gegeben. Ob sich die DNAMessungen auch im reinen Dienstleistungslabor als praktikabel erweisen, muss angesichts der Überlegenheit der FISH-Untersuchungen gerade bei den diploiden Tumoren offen bleiben. Immunzytochemie: Einige der mit den genannten nichtzytologischen Methoden nachweisbaren tumorassoziierten Proteine lassen sich auch immunzytochemisch in Zellen nachweisen. Das Lewis-X-Antigen, bestimmte Tumormuzine, CEA und andere Proteine gelten als relativ tumorspezifisch [30, 50, 61, 85]. Ihre praktische Bedeutung ist jedoch gering. Unbestritten ist dagegen die Bedeutung der Immunzytochemie in der Differentialdiagnose seltener Harnblasentumoren (Metastasen von malignen Lymphomen, Melanomen, kleinzelligen Karzinomen). Nichtzytologische Methoden: Eine Vielzahl von urin­ basierten Tests wurden entwickelt. Als erfolgversprechendste Marker gelten BTA, NMP22, CYFRA21-1 [83, 104]. Mehrere dieser Tests beruhen auf dem Nachweis von tumorassoziierten Proteinabbauprodukten. Alle diese Produkte sind nicht streng tumorspezifisch, sondern erscheinen auch bei nichtneoplastischen Läsionen des Harntrakts im Urin. Es ist nicht auszuschließen, dass ­diese Methoden wegen ihrer eingeschränkten Spezifität von 70–80% zu einer Ausweitung der urozytologischen Untersuchungen führen werden. Trotzdem ist damit zu rechnen, dass sie sich als zusätzliche Suchmethode in der urologischen Tumordiagnostik etablieren, da sie zusammen mit der Zytologie die Sensitivität der nichtinvasiven klinischen Tumordiagnostik steigern.

Plattenepithelkarzinom ICD-O-M-8070/3

Während bis zu 60% der Urothelkarzinome eine herdförmige plattenepitheliale Differenzierung aufweisen [10], machen reine Plattenepithelkarzinome in Europa nur 5% der Blasenkarzinome aus. In Endemiegebieten der Bilharziose beträgt ihr Anteil bis zu 50%. Die Plattenepithelkarzinome sind häufig im Trigonum vesicae oder im Nierenbecken lokalisiert, treten aber auch an anderen Stellen der Urothelschleimhaut auf. Für Nierenbeckenkarzinome ist die plattenepitheliale Differenzierung geradezu typisch. Zytologie. Der zytologische Befund entspricht dem der Plattenepithelkarzinome an anderen Orten. Doch finden sich meist auffallend wenige Zellen, die überdies oft nur geringe Atypien aufweisen. Auch bei den Urothelkarzinomen mit herdförmiger plattenepithelialer Differenzierung sind die atypischen Plattenepithelien oft schwer zu entdecken. Der Atypiegrad der keratinisierten Karzinomzellen ist oft so gering, dass besonders bei Frauen (häufige Kontamination mit Vaginalsekret!) eine Fehlinterpretation als Plattenepitheldysplasie oder kondylomatöse Läsion möglich ist.

Adenokarzinom ICD-O-C67.9 M-8140/3

Rund 10% der Urothelkarzinome enthalten glandulär differenzierte Anteile. Nur 0,5–2% aller Harnblasenkarzinome sind reine Adenokarzinome. Diese entstehen zu etwa einem Drittel am Blasendach im Bereich von Urachusresten und zu zwei Dritteln an anderen Stellen der Harnblase [34, 109]. Die urachalen Karzinome treten meist um das 50. Lebensjahr, die nichturachalen 10 Jahre später in Erscheinung. Beide Formen sind bei Männern und Frauen gleich häufig. Histologie. Mindestens vier Subtypen werden unterschieden:

250

Kapitel 12

• intestinaler Subtyp (ICD-O-C67.9 M-8144/3), der von nichtschleimbildenden Zylinderzellen ausgekleidete Tu­buli bildet, • muzinöser Subtyp (ICD-O-C67.9 M-8480/3), ein schleimbildendes zylinderzelliges und tubuläres Karzinom (vorwiegend im Urachusbereich), • siegelringzelliger Subtyp (ICD-O-M-8490/3), der gro­ ße Ähnlichkeit mit den Siegelringzellkarzinomen des Magens hat und meist außerhalb der Urachusregion vorkommt, • Mischtyp (ICD-O-C67.9 M-8323/3), der gleichzeitig Differenzierungen der drei anderen Typen exprimiert. • Als weitere seltene Variante ist das hellzellige („mesonephrogene“) Adenokarzinom aufzufassen. Es ist tubulopapillär gebaut und ähnelt histologisch dem hellzelligen Karzinom von Genitaltrakt und Niere [109].

12

Zytologie. Die hochdifferenzierten Adenokarzinome sind weniger aufgrund der Kernatypie als an schleimbildenden Zylinderzellen zu erkennen, die nicht in das normale Zystogramm von Urin oder Harnblasenspülflüssigkeit passen. Die übrigen Formen sind von Adenokarzinomen anderer Lokalisation, insbesondere des Kolon, nicht zu unterscheiden [69]. Die hellzelligen Karzinome ähneln zytologisch dem hellzelligen Nierenkarzinom [42].

Kleinzelliges Karzinom ICD-O-C67.9 M-8041/3

Etwa 0,5% der Harnblasenkarzinome sind kleinzellige neuroendokrine Karzinome. Sie unterscheiden sich nicht hinsichtlich Erkrankungsalter, Geschlechtsverteilung und Lokalisation von den gewöhnlichen Urothelkarzinomen, haben aber eine weitaus schlechtere Prognose. Die mittlere Überlebenszeit beträgt nur 7 Monate. Darin wie in ihren histologischen, immunzytochemischen und zytologischen Eigenschaften gleichen sie den kleinzelligen Bronchuskarzinomen. Kombinationsformen von kleinzelligem und gewöhnlichem Urothelkarzinom kommen in über 50% vor, was wiederum darauf hindeutet, dass sie von einer pluripotenten Vorläuferzelle abstammen. Einige bieten einen lymphoepithelialen Aspekt. Die Unterscheidung von Lymphomen ist manchmal nur immunzytochemisch möglich (CD45 plus Epithelmarker plus Chromogranin oder andere neuroendokrine Marker) [3].

Treffsicherheit der urozytologischen ­Untersuchungen Die Treffsicherheit der urozytologischen Untersuchung ist aus mehreren Gründen schwierig zu objektivieren:

Harntrakt

• Ein zuverlässiger Vergleichsparameter fehlt, denn die histologische Gewebsentnahme ist mit vielen Unsicherheitsfaktoren behaftet (Verkochungsartefakte, unsichere Beurteilung des Tiefenwachstums). • Eine sichere zytologische Diagnose von (flachen oder papillären) „low-grade“ urothelialen Neoplasien ist meistens unmöglich, was vor allem für Papillome, PUNLMP und das gut differenzierte Urothelkarzinom zutrifft (G1 gemäß WHO [73]). Die Diagnose dieser Läsionen besitzt nur eine geringe klinische Bedeutung, da es sich praktisch nie um lebensbedrohliche Veränderungen handelt. Deshalb wurde kürzlich auch vorgeschlagen, den Begriff „Karzinom“ für diese Veränderungen ganz zu vermeiden und sie in der Kategorie „low-grade“ urotheliale Neoplasien zusammenzufassen [102]. • In etwa 10–15% der Fälle mit positiver Urinzytologie gelingt es zunächst nicht, klinisch und histologisch den Karzinombefund zu bestätigen. In der Mehr­ zahl der Fälle wird der Tumor erst im weiteren Verlauf klinisch manifest. Die Harnblasenzytologie hat deshalb im Gegensatz zur Histologie eine zwar wichtige Funktion in der Frühdiagnose, die Bestätigung erfolgt aber erst durch den Verlauf. Die Latenzzeit zwischen erstem positivem zytologischem Befund ­ bis zur zystoskopischen Tumormanifestation kann 20 Jahre betragen [66], ein für die Bestimmung der Sensitivität der Harnzytologie nicht eben günstiger Zeitabstand. • Nach Resektion und lokaler zytostatischer Behandlung invasiver Urothelkarzinome bleibt das Rezidiv in ca. 50% der Fälle zytologisch unerkannt, weil die in der Tiefe der Harnblasenwand liegenden Tumorreste von normaler Urothelschleimhaut bedeckt werden [77]. • Die Sensitivität der Harnwegszytologie wird durch methodische Fehler der Materialgewinnung beeinträchtigt: Der Zellgehalt einer Urinprobe nimmt bei längerem Herumstehen durch Niederschlag der Zellen an den Gefäßwänden rasch ab. Der Zellgehalt einer Spülflüssigkeit hängt vom Instillationsdruck ab; nur wenn mit genügend hohem Druck gespült wird, findet man ganze Gewebsfetzen von papillären Tumoren, was die Diagnose der Papillome mit geringen Epithelatypien erst erlaubt. Im Urin, der nicht sofort mit einem Konservierungsmittel versetzt wird, gehen die Zellen infolge des rasch einsetzenden Bakterienwachstums schnell zugrunde. Die Bedeutung einer korrekt durchgeführten Untersuchung von Urin wie von Spülflüssigkeiten aus dem Harntrakt darf nicht unterschätzt werden. Ihre Treffsicherheit steigt mit dem Atypiegrad und dem pT-Stadium der Tumoren, da beide miteinander korrelieren. Die aggressiv wachsenden Urothelkarzinome sind zytologisch gut zu erkennen (Tabelle 12.4). Sensitivität und Spezifität liegen

Urotheliale Tumoren

251

Tabelle 12.4  Sensitivität der Urinzytologie. Prozentzahlen beziehen sich auf die positiven Befunde. Suspekte wurden den negativen Befunden zugerechnet (n) Autor

G1

G2

G3

CIS

Gesamt

Shenoy [97]

73,3% (15)

88,5% (26)

85,2% (54)

87,5% (16)

85,4% (117)

Koss [57]

–

60,0%

94,2%

100%

–

Maier [63]

7,0% (114)

55,8% (104)

82,2% (79)

–

44,1% (297)

Esposti [28]

0,0% (52)

67,7% (99)

89,3% (140)

–

59,8% (326)

Kern [54]

29% (152)

42% (248)

71% (237)

65% (62)

51,2% (699)

beim invasiven Urothelkarzinom nahe bei 100% [14, 22, 43, 63, 97]. Auch Carcinomata in situ werden fast immer erkannt, und zwar schon bei der ersten Urinuntersuchung. Bei den nichtinvasiven Tumoren ist die Zytologie der Histologie in der Beurteilung der Dignität aus Gründen des Sampling überlegen. Patienten mit zunächst unbestätigt positiver Zytologie müssen sorgfältig kontrolliert werden. Dabei ist auch zu berücksichtigen, dass der Tumor in Ureteren oder Nierenbecken lokalisiert sein kann. In den älteren Erfahrungsberichten werden die Grenzen der konventionellen urozytologischen Untersuchun­ gen sichtbar. Dies hat dazu geführt, dass viele Urologen vollständig auf zytologische Untersuchungen verzichten und sich in der Diagnostik des Urothelkarzinoms ausschließlich auf die Endoskopie und histologische Untersuchungen stützen. Dies könnte sich ändern, da die molekularbiologischen Methoden, insbesondere der FISHTest die harnzytologische Diagnostik geradezu revolutioniert hat. Die Treffsicherheit der Harnblasenspülflüssigkeitszytologie ist bei Blasentumoren durchschnittlich höher als die Treffsicherheit der Spontanurinuntersuchung [63]. Auch die Sensitivität der Nierenbeckenspülung beträgt bei hochgradig malignen Tumoren um 100%, bei niedrigmalignen immerhin fast 80% [108]. Der Spontanurin bietet dafür die Möglichkeit, auch Tumoren der oberen Harnwege zu erkennen. Es gibt aber Situationen, in denen endoskopische und histologische Untersuchungen unerlässlich sind. Intramurale Karzinomrezidive lassen sich nur durch Probeexzision erfassen. Die Multiplizität von Urotheltumoren ist nur endoskopisch zu erkennen. Auch zwischen invasivem Karzinom und flachem Carcinoma in situ kann nur makroskopisch oder allenfalls histologisch unterschieden werden.

Nierenzellkarzinom ICD-O-M-8312/3

Die Möglichkeit, Zellen eines hellzelligen Nierenzellkarzinoms im Urin nachzuweisen, wird unterschiedlich beurteilt. Piscioli et al. [84] fanden unter 59 Patienten mit histologisch bestätigtem Nierenkarzinom nur in etwas mehr als einem Viertel Karzinomzellen im Urin, und zwar unabhängig davon, ob der Tumor in das Nierenbecken eingebrochen war oder nicht. Dabei waren durchschnittlich 7 Urinproben/Patient untersucht worden. Zytologie. Typisch sind relativ große ein- oder mehr­ kernige atypische Zellen mit exzentrisch gelegenem ­Zellkern, plumpen Nukleolen und vakuolisiertem Zyto­ plasma (Abb. 12.29). Der zytologische Nachweis wird dadurch erschwert, dass die Zellen auf ihrem langen Weg bis in die Harnblase degenerieren. Im Blasenurin an­ gelangt, ist der Kern oft bereits pyknotisch, das Zyto­ plasma in Auflösung und eosinophil granuliert. Dif­ ferentialdiagnostisch müssen die Zellen von Epithelien der ­ Sammelröhren oder proximalen Tubuli abgegrenzt werden.

Abb. 12.29  Hellzelliges Nierenzellkarzinom. Gleichförmige atypische Zellen, mäßig grob strukturierte runde Kerne mit je einem deutlichen Nukleolus (Urin, PapF, 525×)

urotheliales

252

Kapitel 12

Metastasen und seltene Tumoren

Harntrakt

8.

ICD-O-C68.9

12

Die Harnwege sind selten Sitz von Metastasen [21]. Am ehesten ist mit Metastasen der häufigen Karzinome (Mamma und Bronchus) und bei besonders bösartigen Tumoren (Melanome) zu rechnen. Häufiger wachsen Tumoren aus der Nachbarschaft (Uterus, Ovarien, Rektum) in die Harnblase ein. Die einbrechenden Tumoren schilfern aber lange Zeit keine Zellen in den Urin ab, da sie sich unter der Urothelschleimhaut entwickeln und spät in die Harnblasenlichtung durchbrechen. Metastasen kleinzelliger Bronchuskarzinome sind in der Harnblase häufiger als die von ihnen nicht unterscheidbaren neuroendokrinen Primärtumoren des Urothels. Sie besitzen wie die Bronchuskarzinome neuroendokrine Eigenschaften. Der Urogenitaltrakt ist selten Primärsitz von Lymphomen. Dagegen wird vor allem die Niere oft sekundär von Lymphomen befallen. Zytologisch können in einem Viertel der Lymphompatienten Lymphomzellen im Urin nach­ gewiesen werden, auch dann, wenn die Nieren nicht von Lymphomzellen frei sind [17]. Die Autoren berichten, dass alle Patienten mit Lymphomzellen im Urin vom Lymphom unabhängige Nierenschäden wie Parenchymnekrosen und Tubulusschäden aufwiesen.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15. 16.

Literatur 17. 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Altamirano E, Drut R (2008) Koilocytes in urinary cytology in a patient with kidney transplant. Diagn Cytopathol 36: 338–340 Amberson JB, Laino JP (1993) Image cytometric deoxyribonucleic acid analysis of urine specimens as an adjunct to visual cytology in the detection of urothelial cell carcinoma. J Urol 149: 42–45 Amin MB (2009) Histological variants of urothelial carcinoma: diagnostic, therapeutic and prognostic implications. Mod Pathol 22 [Suppl 2]: S96–S118 Arlt VM, Stiborova M, Schmeiser HH (2002) Aristolochic acid as a probable human cancer hazard in herbal remedies: a review. Mutagenesis 17: 265–277 Babjuk M, Oosterlinck W, Sylvester R et al. (2008) EAU guidelines on non-muscle-invasive urothelial carcinoma of the bladder. Eur Urol 54: 303–314 Ballesteros JJ, Faus R, Gironella J (1980) Preoperative diagnosis of renal xanthogranulomatosis by serial urinary cytology: preliminary report. J Urol 124: 9–11 Bibbo M, Gill WB, Harris MJ et al. (1974) Retrograde brushing as a diagnostic procedure of ureteral, renal pelvic and renal calyceal lesions. A preliminary report. Acta Cytol 18: 137–141

18.

19.

20.

21.

22.

23.

Billerey C, Lamy B, Bittard H et al. (1993) Flow cytometry versus urinary cytology in the diagnosis and follow-up of bladder tumors: critical review of a 5-year experience. World J Urol 11: 156–160 Binet I, Nickeleit V, Hirsch HH et al. (1999) Polyomavirus disease under new immunosuppressive drugs: a cause of renal graft dysfunction and graft loss. Transplantation 67: 918–922 Black PC, Brown GA, Dinney CP (2009) The impact of variant histology on the outcome of bladder cancer treated with curative intent. Urol Oncol 27: 3–7 Boldorini R, Brustia M, Veggiani C et al. (2005) Periodic assessment of urine and serum by cytology and molecular biology as a diagnostic tool for BK virus nephropathy in renal transplant patients. Acta Cytol 49: 235–243 Boon ME, Kurver PH, Baak JP et al. (1981) Morphometric differences between urothelial cells in voided urine of patients with grade I and grade II bladder tumours. J Clin Pathol 34: 612–615 Bubendorf L, Dalquen P, Savic S (2009) Zytologie der ableitenden Harnwege; zwischen Zweifel und Gewissheit. Pathologe 30 [Suppl 2]: 173–178 Bubendorf L, Grilli B, Sauter G et al. (2001) Multiprobe FISH for enhanced detection of bladder cancer in voided urine specimens and bladder washings. Am J Clin Pathol 116: 79–86 Bubendorf L, Mihatsch MJ (2006) Urinzytologie nach Nierentransplantation. Ther Umsch 63: 609–614 Chen GL, El-Gabry EA, Bagley DH (2000) Surveillance of upper urinary tract transitional cell carcinoma: the role of ureteroscopy, retrograde pyelography, cytology and urinalysis. J Urol 164: 1901–1904 Cheson BD, De Bellis CC, Schumann GB et al. (1985) The urinary myeloma cast. Frequency of detection and clinical correlations in 30 patients with multiple myeloma. Am J Clin Pathol 83: 421–425 Chu YC, Han JY, Han HS et al. (2002) Cytologic evaluation of low grade transitional cell carcinoma and instrument artifact in bladder washings. Acta Cytol 46: 341–348 Corwin HL, Korbet SM, Schwartz MM (1985) Clinical correlates of eosinophiluria. Arch Intern Med 145: 1097– 1099 Crabbe JG, Cresdee WC, Scott TS et al. (1956) The cytological diagnosis of bladder tumours amongst dyestuff workers. Br J Ind Med 13: 270–276 Dahm P, Gschwend JE (2003) Malignant non-urothelial neoplasms of the urinary bladder: a review. Eur Urol 44: 672–681 Dalquen P, Fasel J, Mihatsch MJ et al. (1980) Sind zytologische Harnuntersuchungen in der Tumorvorsorge bei Phenazetinabusern erfolgversprechend und anwendbar? Schweiz Med Wochenschr 110: 302–306 Dalquen P, Kleiber B, Grilli B et al. (2002) DNA image cytometry and fluorescence in situ hybridization for noninvasive detection of urothelial tumors in voided urine. Cancer 96: 374–379

Literatur

24. de la Roza GL, Hopkovitz A, Caraway NP et al. (1996) DNA image analysis of urinary cytology: prediction of recurrent transitional cell carcinoma. Mod Pathol 9: 571–578 25. Droller MJ (2005) Biological considerations in the assessment of urothelial cancer: a retrospective. Urology 66: 66–75 26. Eble JN, Sauter G, Epstein JI et al. (2004) Pathology and Genetics of tumours of the urinary system and male genital organs. In: WHO (ed) Classification of tumours. IARC Press, Lyon 27. Eggensperger D, Schweitzer S, Ferriol E et al. (1988) The utility of cytodiagnostic urinalysis for monitoring renal allograft injury. A clinicopathological analysis of 87 patients and over 1,000 urine specimens. Am J Nephrol 8: 27–34 28. Esposti PL, Zajicek J (1972) Grading of transitional cell neoplasms of the urinary bladder from smears of bladder washings. A critical review of 326 tumors. Acta Cytol 16: 529–537 29. Fairley KF, Birch DF (1982) Hematuria: a simple method for identifying glomerular bleeding. Kidney Int 21: ­ 105–108 30. Fradet Y, Lockhard C (1997) Performance characteristics of a new monoclonal antibody test for bladder cancer: ImmunoCyt trade mark. Can J Urol 4: 400–405 31. Friedell GH, Soloway MS, Hilgar AG et al. (1986) Summary of workshop on carcinoma in situ of the bladder. J Urol 136: 1047–1048 32. Giella JG, Ring K, Olsson CA et al. (1992) The predictive value of flow cytometry and urinary cytology in the followup of patients with transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 148: 293–296 33. Gill WB, Lu CT, Thomsen S (1973) Retrograde brushing: a new technique for obtaining histologic and cytologic material from ureteral, renal pelvic and renal caliceal lesions. J Urol 109: 573–578 34. Grignon DJ, Ro JY, Ayala AG et al. (1991) Primary adenocarcinoma of the urinary bladder. A clinicopathologic analysis of 72 cases. Cancer 67: 2165–2172 35. Habuchi T (2005) Origin of multifocal carcinomas of the bladder and upper urinary tract: molecular analysis and clinical implications. Int J Urol 12: 709–716 36. Habuchi T, Marberger M, Droller MJ et al. (2005) Prognostic markers for bladder cancer: International Consensus Panel on bladder tumor markers. Urology 66: 64–74 37. Hafner C, Knuechel R, Stoehr R et al. (2002) Clonality of multifocal urothelial carcinomas: 10 years of molecular genetic studies. Int J Cancer 101: 1–6 38. Hainau B, Dombernowsky P (1974) Histology and cell proliferation in human bladder tumors. An autoradiographic study. Cancer 33: 115–126 39. Halling KC, Kipp BR (2008) Bladder cancer detection using FISH (UroVysion assay). Adv Anat Pathol 15: ­ 279–286 40. Harrison GA (1957) Chemical methods in clinical medicine. Churchill-Livingston, London, pp 100–102

253

41. Harving N, Wolf H, Melsen F (1988) Positive urinary cytology after tumor resection: an indicator for concomitant carcinoma in situ. J Urol 140: 495–497 42. Hausdorfer GS, Chandrasoma P, Pettross BR et al. (1985) Cytologic diagnosis of mesonephric adenocarcinoma of the urinary bladder. Acta Cytol 29: 823–826 43. Häusermann M, Sommer E, Blumberg A (1979) Urinzytologie bei Tumoren der ableitenden Harnwege. Schweiz Med Wochenschr 109: 304–308 44. Helander KG, Tribukait B (1988) Modal DNA values of normal and malignant urothelial cells of the bladder in relation to nuclear size. Anal Quant Cytol Histol 10: 127–133 45. Heney NM, Szyfelbein WM, Daly JJ et al. (1977) Positive urinary cytology in patients without evident tumor. J Urol 117: 223–224 46. Highman W, Wilson E (1982) Urine cytology in patients with calculi. J Clin Pathol 35: 350–356 47. Highman WJ (1988) Flat in situ carcinoma of the bladder: cytological examination of urine in diagnosis, follow up, and assessment of response to chemotherapy. J Clin Pathol 41: 540–546 48. Hughes DF, Biggart JD, Hayes D (1991) Pseudosarcomatous lesions of the urinary bladder. Histopathology 18: 67–71 49. Hughes JH, Raab SS, Cohen MB (2000) The cytologic diagnosis of low-grade transitional cell carcinoma. Am J Clin Pathol 114 [Suppl]: S59–67 50. Huland H, Arndt R, Huland E et al. (1987) Monoclonal antibody 486 P 3/12: a valuable bladder carcinoma marker for immunocytology. J Urol 137: 654–659 51. Jackson B, Kirkland JA, Lawrence JR et al. (1978) Urine cytology findings in analgesic nephropathy. J Urol 120: 145–147 52. Jankovic Velickovic L, Katic V, Hattori T et al. (2007) Differences in the expression of mucins in various forms of cystitis glandularis. Pathol Res Pract 203: 653–658 53. Kannan V, Gupta D (1999) Calculus artifact. A challenge in urinary cytology. Acta Cytol 43: 794–800 54. Kern WH (1988) The diagnostic accuracy of sputum and urine cytology. Acta Cytol 32: 651–654 55. Kojima S, Sekine H, Fukui I et al. (1998) Clinical significance of „cannibalism“ in urinary cytology of bladder cancer. Acta Cytol 42: 1365–1369 56. Koss LG (1992) Diagnostic cytology and its histologic basis. Philadelphia. 57. Koss LG, Deitch D, Ramanathan R et al. (1985) Diagnostic value of cytology of voided urine. Acta Cytol 29: 810–816 58. Koss LG, Melamed MR, Kelly E (1969) Further cytologic and histologic studies of bladder lesions in workers exposed to para-aminodiphenyl: progress report. J Natl Cancer Inst 43: 233–243 59. Koss LG, Wersto RP, Simmons DA et al. (1989) Predictive value of DNA measurements in bladder washings. Comparison of flow cytometry, image cytophotometry, and cytology in patients with a past history of urothelial tumors. Cancer 64: 916–924

254

12

Kapitel 12

60. Kyo M, Toki K, Nishimura K et al. (2002) Differential diagnosis of kidney transplant rejection and cyclosporin/ tacrolimus nephropathy using urine cytology. Clin Transplant 16 Suppl 8: 40–44 61. Lin CW, Young DA, Kirley SD et al. (1988) Detection of tumor cells in bladder washings by a monoclonal antibody to human bladder tumor-associated antigen. J Urol 140: 672–677 62. Lopez-Beltran A, Luque RJ, Mazzucchelli R et al. (2002) Changes produced in the urothelium by traditional and newer therapeutic procedures for bladder cancer. J Clin Pathol 55: 641–647 63. Maier U (1983) Stellenwert der Labagezytologie bei der Verlaufskontrole des Blasentumors. Urol Int 38: 267–270 64. Mann J, Ritz E (1987) Rationelle Diagnostik der Hämaturie. Dtsch Med Wochenschr 112: 1306–1309 65. Mardh PA, Colleen S, Hovelius B (1979) Attachment of bacteria to exfoliated cells from the urogenital tract. Invest Urol 16: 322–326 66. Marshall VF, Seybolt JF (1977) Early detection but delayed appearance of a bladder tumor. J Urol 118: 175–176 67. Mazzucchelli R, Barbisan F, Tarquini LM et al. (2005) Urothelial changes induced by therapeutic procedures for bladder cancer. A review. Anal Quant Cytol Histol 27: 27–34 68. Muller F, Kraft R, Zingg E (1985) Exfoliative cytology after transurethral resection of superficial bladder tumours. Br J Urol 57: 530–534 69. Murphy WM (1990) Current status of urinary cytology ­ in the evaluation of bladder neoplasms. Hum Pathol 21: 886–896 70. Murphy WM (2006) What‘s the trouble with cytology? J Urol 176: 2343–2346 71. Murphy WM, Soloway MS, Finebaum PJ (1981) Pathological changes associated with topical chemotherapy for superficial bladder cancer. J Urol 126: 461–464 72. Murphy WM, Soloway MS, Jukkola AF et al. (1984) Urinary cytology and bladder cancer. The cellular features of transitional cell neoplasms. Cancer 53: 1555–1565 73. Murta-Nascimento C, Schmitz-Drager BJ, Zeegers MP et al. (2007) Epidemiology of urinary bladder cancer: from tumor development to patient’s death. World J Urol 25: 285–295 74. Nemoto R, Kato T, Harada M et al. (1982) Mass screening for urinary tract cancer with urine cytology. J Cancer Res Clin Oncol 104: 155–159 75. Nickeleit V, Hirsch HH, Binet IF et al. (1999) Polyomavirus infection of renal allograft recipients: from latent infection to manifest disease. J Am Soc Nephrol 10: 1080–1089 76. Nickeleit V, Klimkait T, Binet IF et al. (2000) Testing for polyomavirus type BK DNA in plasma to identify renalallograft recipients with viral nephropathy. N Engl J Med 342: 1309–1315 77. Nieh PT, Daly JJ, Heaney JA et al. (1978) The effect of intravesical thio-tepa on normal and tumor urothelium. J Urol 119: 59–61

Harntrakt

78. Nolan CR, 3rd, Anger MS, Kelleher SP (1986) Eosinophiluria – a new method of detection and definition of the clinical spectrum. N Engl J Med 315: 1516–1519 79. Palmeira CA, Oliveira PA, Seixas F et al. (2008) DNA image cytometry in bladder cancer: state of the art. Anticancer Res 28: 443–450 80. Pantanowitz L, Otis CN (2008) Cystitis glandularis. Diagn Cytopathol 36: 181–182 81. Papanicolaou GN, Marshall VF (1945) Urine sediment smears as a diagnostic procedure in cancers of the urinary tract. Science 101: 519–520 82. Parwani AV, Levi AW, Epstein JI et al. (2004) Urinary bladder biopsy with denuded mucosa: denuding cystitiscytopathologic correlates. Diagn Cytopathol 30: 297–300 83. Pattari SK, Dey P (2002) Urine: beyond cytology for detection of malignancy. Diagn Cytopathol 27: 139–142 84. Piscioli F, Pusiol T, Scappini P et al. (1985) Urine cytology in the detection of renal adenocarcinoma. Cancer 56: 2251–2255 85. Pode D, Golijanin D, Sherman Y et al. (1998) Immunostaining of Lewis X in cells from voided urine, cytopathology and ultrasound for noninvasive detection of bladder tumors. J Urol 159: 389–392; discussion 393 86. Prince O, Savic S, Dickenmann M et al. (2009) Risk factors for polyoma virus nephropathy. Nephrol Dial Transplant 24: 1024–1033 87. Renshaw AA (2000) Subclassifying atypical urinary cytology specimens. Cancer 90: 222–229 88. Richter J, Jiang F, Gorog JP et al. (1997) Marked genetic differences between stage pTa and stage pT1 papillary bladder cancer detected by comparative genomic hybridization. Cancer Res 57: 2860–2864 89. Robertson AJ, Beck JS, Burnett RA et al. (1990) Observer variability in histopathological reporting of transitional cell carcinoma and epithelial dysplasia in bladders. J Clin Pathol 43: 17–21 90. Rosvanis TK, Rohner TJ, Abt AB (1989) Transitional cell carcinoma in an ileal conduit. Cancer 63: 1233–1236 91. Sandberg AA (1992) Chromosome changes in early bladder neoplasms. J Cell Biochem Suppl 16I: 76–79 92. Sauter G, Moch H, Gasser TC et al. (1995) Heterogeneity of chromosome 17 and erbB-2 gene copy number in primary and metastatic bladder cancer. Cytometry 21: 40–46 93. Sauter G, Moch H, Wagner U et al. (1995) Y chromosome loss detected by FISH in bladder cancer. Cancer Genet Cytogenet 82: 163–169 94. Savic S, Zlobec I, Thalmann GN et al. (2009) The prognostic value of cytology and fluorescence in situ hybridization in the follow-up of nonmuscle-invasive bladder cancer after intravesical Bacillus Calmette-Guerin therapy. Int J Cancer 124: 2899–2904 95. Schlomer BJ, Ho R, Sagalowsky A et al. (2010) Prospective validation of the clinical usefulness of reflex fluorescence in situ hybridization assay in patients with atypical cytology for the detection of urothelial carcinoma of the bladder. J Urol 183: 62–67

Literatur

96. Schrage R (1975) Das Urozytogramm bei Bleomyzinbehandlung. Zentralbl Gynakol 97: 1298–1303 97. Shenoy UA, Colby TV, Schumann GB (1985) Reliability of urinary cytodiagnosis in urothelial neoplasms. Cancer 56: 2041–2045 98. Shinagawa T, Tadokoro M, Abe M et al. (1998) Papillary urothelial carcinoma of the urinary bladder demonstrating prominent signet-ring cells in a smear. A case report. Acta Cytol 42: 407–412 99. Singh HK, Andreoni KA, Madden V et al. (2009) Presence of urinary Haufen accurately predicts polyomavirus nephropathy. J Am Soc Nephrol 20: 416–427 100. Tosoni I, Wagner U, Sauter G et al. (2000) Clinical significance of interobserver differences in the staging and grading of superficial bladder cancer. BJU Int 85: 48–53 101. Ulmsten U, Stormby N (1987) Evaluation of the urethral mucosa before and after oestrogen treatment in postmenopausal women with a new sampling technique. Gynecol Obstet Invest 24: 208–211 102. Van der Kwast TH, Zlotta AR, Fleshner N et al. (2008) Thirty-five years of noninvasive bladder carcinoma: a plea for the use of papillary intraurothelial neoplasia as new terminology. Anal Quant Cytol Histol 30: 309–315 103. van Rhijn BW, Burger M, Lotan Y et al. (2009) Recurrence and progression of disease in non-muscle-invasive bladder cancer: from epidemiology to treatment strategy. Eur Urol 56: 430–442

255

104. van Rhijn BW, van der Poel HG, van der Kwast TH (2005) Urine markers for bladder cancer surveillance: a systematic review. Eur Urol 47: 736–748 105. Vogel H (1983) Schweizerische Unfall Versicherungsanstalt. Luzern 106. Wiener DP, Koss LG, Sablay B et al. (1979) The prevalence and significance of Brunn‘s nests, cystitis cystica and squamous metaplasia in normal bladders. J Urol 122: 317–321 107. Winkelmann M, Grabensee B, Pfitzer P (1985) Differential diagnosis of acute allograft rejection and CMV-infection in renal transplantation by urinary cytology. Pathol Res Pract 180: 161–168 108. Witte D, Truong LD, Ramzy I (2002) Transitional cell carcinoma of the renal pelvis the diagnostic role of pelvic washings. Am J Clin Pathol 117: 444–450 109. Young RH, Eble JN (1991) Unusual forms of carcinoma of the urinary bladder. Hum Pathol 22: 948–965 110. Zellweger T, Benz G, Cathomas G et al. (2006) Multi-target fluorescence in situ hybridization in bladder washings for prediction of recurrent bladder cancer. Int J Cancer 119: 1660–1665 111. Zuk RJ, Rogers HS, Martin JE et al. (1988) Clinicopathological importance of primary dysplasia of bladder. J Clin Pathol 41: 1277–1280

Kapitel 13

Respirationstrakt

13

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258

Bronchiektasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258

Erregerbedingte Lungenerkrankungen . . . . . . . . . . 270

Luftleitungssystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 259

Bakterielle Pneumonien . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

Respiratorisches Gewebe . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 261

Mykosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

Röntgenuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Pneumocystis jirovecii . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

Biopsiemethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

Virusinfekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

Zytologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261

HIV-assoziierte interstitielle lymphozytäre Pneumonie (AIDS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

Sputum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 261 Parasitosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 Bronchialsekret/bronchiale Spülflüssigkeit . . . . . . 262 Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen . . . . . . 272 Bürstenabstrich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262 Sarkoidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272 Bronchoalveoläre Lavage (BAL) . . . . . . . . . . . . 262 Hypersensitivitätspneumonie . . . . . . . . . . . . . . 274 Transbronchiale Feinnadelaspiration (TBNA) . . . . 263 Transthorakale Feinnadelaspiration . . . . . . . . . . 263

Diffuser Alveolarschaden (DAD) ­und akute organisierende Pneumonie . . . . . . . . . . . . . . . 275

Zytologischer Normalbefund . . . . . . . . . . . . . . . 263

Organisierende Pneumonie (OP) . . . . . . . . . . . . 275

Unspezifische zytologische Veränderungen . . . . . . . 265

Bronchiolitis obliterans . . . . . . . . . . . . . . . . . 276

Zytopathologische Reaktions- ­und Degenerationsformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

Lungenfibrosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 276 Pulmonale Langerhanszell-Histiozytose ­ . . . . . . . 277

Extrazelluläre korpuskuläre Gebilde . . . . . . . . . . 267 Alveolarproteinose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278 Entzündliche Bronchialerkrankungen . . . . . . . . . . 268 Eosinophile Pneumonie . . . . . . . . . . . . . . . . . 279 Akute (erosive) Bronchitis . . . . . . . . . . . . . . . . 268 Wegener-Granulomatose . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Chronische Bronchitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268 Vaskulitis Churg-Strauss . . . . . . . . . . . . . . . . . 280 Asthma bronchiale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269



Kapitel 1 Lungenveränderungen bei rheumatischen Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 280

Respirationstrakt Neuroendokrine Neuroplasien (NEN) . . . . . . . . . . 291 Typisches Karzinoid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

Transplantatpneumopathie . . . . . . . . . . . . . . . 280 Atypisches Karzinoid . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292 Amiodaronelunge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281 Großzelliges neuroendokrines Karzinom . . . . . . . 293 Staublungen (Pneumokoniosen) . . . . . . . . . . . . 282 Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom . . . . . . . 293 Diffuse Alveolarblutungen . . . . . . . . . . . . . . . 283 Bronchialdrüsentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 294 Endogene Lipidpneumonie (Atelektase) . . . . . . . . 283 Karzinosarkome und Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . 295 Lungeninfarkt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Gutartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 295 Neoplastische Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . . 284 Lungenkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 285 Allgemeine Pathologie der Lungenkarzinome . . . . 285

Stellenwert der Zytologie in ­der pneumologischen Abklärung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297 Sensitivität und Spezifität der zytologischen Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 287

13

Adenokarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

Zusatzuntersuchungen in ­der pneumologischen Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

Bronchioloalveoläres Karzinom (BAK) . . . . . . . . 289

Anhang: Mediastinum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

Großzelliges Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

Thymon . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 298

Sarkomatoides Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 290

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

Adenosquamöses Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 291

Einleitung Da die Atemwege ständig Umwelteinflüssen ausgesetzt sind und da die Lungenkapillaren die gesamte aus der Peripherie des großen Kreislaufs zum Herzen zurückströmende Blutmenge filtrieren, entwickeln sich in Bronchien und Lungengewebe besonders häufig umweltbedingte Erkrankungen sowie primäre und metastatische maligne Tumoren. Die Zytologie des Atemtrakts ist deshalb neben der gynäkologischen Zytologie das umfänglichste Teilgebiet der Zytopathologie. Den größten Raum nimmt die Exfoliativzytologie ein. Untersucht werden durch Husten ausgeworfenes Sekret (Sputum), endoskopisch gewonnenes Bronchialsekret,

Bürstenabstriche von Bronchialschleimhaut und intra­ bronchialen Tumoren sowie Spülflüssigkeiten aus Bronchien und peripherem Lungengewebe. Hinzu kommen transbronchiale und transthorakale Feinnadelaspirate aus tumorverdächtigen Läsionen von Lunge, Pleuraraum und mediastinalen Lymphknoten.

Anatomie und Histologie Der untere Atemtrakt setzt sich aus Luftleitungssystem (Tracheobronchialbaum) und respiratorischem Gewebe der Lunge (respiratorische Bronchiolen und Alveolen) zusammen.

Anatomie und Histologie

Luftleitungssystem Der Tracheobronchialbaum verzweigt sich nahezu dichotom. Auf Haupt-, Lappen-, Segment- und Subsegmentbronchien folgen nach 2 bis 3 weiteren Aufzweigungen die knorpelfreien Bronchiolen und nach etwa 16 Generationen die Bronchioli terminales, an die sich die Bronchioli respiratorii anschließen. Die Bronchioli respiratorii, denen bereits einzelne Lungenalveolen aufsitzen, gehen nach höchstens drei Generationen in die sich weiter aufzweigenden Alveolargänge über (Abb. 13.1). Die Wand der zentralen, knorpelarmierten Bronchien besteht aus lockerem kollagenem Bindegewebe. Unmittelbar unterhalb der epithelialen Basalmembran finden sich längsgerichtete elastische Faserbündel. Die tiefer gelegenen seromukösen Bronchialdrüsen sondern Sekret ab, das die Bronchien feucht hält und als Transportmedium wichtiger Bestandteil des bronchialen Selbstreinigungssystems ist. Die Wand der knorpelfreien Bronchiolen ist muskelreich, enthält aber keine Drüsenläppchen. Im Schleimhautstroma der Bronchien trifft man stets auf einige Lymphozyten und Plasmazellen, seltener auf Histiozyten, Mastzellen und Granulozyten. Das Lymphozyteninfiltrat („bronchus associated lymphoid tissue“, BALT) befindet sich durch ständiges Ein- und Abwandern

259

der Lymphozyten in einem Fließgleichgewicht. Seine Dichte richtet sich nach dem Bedarf der Immunabwehr und nimmt bei Reizung durch Infekte, Allergene, Staub oder Sekretstau zu. Durch die physiologische Wanderung der Entzündungszellen steht das Infiltrat in ständiger Verbindung mit ähnlichen Systemen anderer Organe, besonders mit dem des Gastrointestinaltrakts („GALT“). Das Trachea und große Bronchien auskleidende respiratorische Epithel ist drei bis vier Zellreihen hoch, flacht sich zur bronchiolären Peripherie hin ab und besteht in den respiratorischen Bronchiolen nur noch aus ein bis zwei Zellreihen (Abb. 13.2 und 13.3). Im Bereich der Teilungssporne der zentralen Bronchien ist es physiologischerweise durch metaplastisches Plattenepithel ersetzt. Die Basal- oder Reservezellen sind wie in anderen Epithelien die einzigen teilungsfähigen (intermitotischen) Zellen. Sie gelten als pluripotente Vorläuferzellen aller anderen Zellen des respiratorischen Epithels. Zwischen den Basalzellen liegen einzelne neuroendokrine Zellen, die sich wie die Flimmer- und Becherzellen von pluripotenten Vorläuferzellen der Basalzellschicht herleiten. Sie bilden verschiedene Peptidhormone, unter anderem Serotonin, vasoaktives intestinales Protein (VIP), Substanz P und ACTH. Sie sind lichtmikroskopisch argentaffin und enthalten 90–450 nm große elektronenoptisch dichte Granula („dense-core bodies“ =

Abb. 13.1  Anatomie des unteren Respirationstraktes. B1–B10: Segmentbronchien

260

Kapitel 13

Respirationstrakt

a

Abb. 13.3╇ Bronchialschleimhaut (PAS, 525×)

b

13 Abb. 13.4╇ Neuroendokrine Zelle. Ausschnitt aus einer elektronenmikroskopischen Aufnahme: Zahlreiche neuroendokrine Granula (8000×)

c Abb. 13.2╇ Bronchialepithel. a Plattenepithel der Bronchialkarinen, gleicher Aufbau wie metaplastisches Plattenepithel; b FlimmerÂ� epithel der großen Bronchien; c Bronchiolarepithel mit Clara-(Keulen-)Zellen

neuroendokrine Granula, Abb.€13.4). Immunzytochemisch lassen sie sich mit neuroendokrinen Markern darstellen (Chromogranin, Synaptophysin). Die Intermediärzellen bilden eine Zwischenstufe der Differenzierung zwischen den Basal-, Becher- und Flimmerzellen. Die Becherzellen produzieren an sulfatierten Glykosaminglykanen reichen viskösen Schleim. Die Flimmerzellen sind die am höchsten differenzierten Zellen des Bronchialepithels. Das Verhältnis von Becher-/Flimmerzellen beträgt beim Gesunden 1:10 bis 1:5. Die wegen ihrer keulenförmigen Zytoplasmaprotrusionen an der Zelloberfläche auch als Keulenzellen berespiratorisches Epithel

zeichneten Clara-Zellen ersetzen in den Bronchiolen die Becherzellen. Sie sollen an der Produktion von Surfactant-Apoprotein beteiligt sein. Die apikale Region ihres Zytoplasmas enthält membrangebundene phospholipidhaltige Granula von mehr als 400€nm Durchmesser. Diese sind lichtmikroskopisch PAS-positiv und diastaseresistent, aber pepsinempfindlich. Mit den üblichen zytologischen Färbemethoden kommen sie nicht zur Darstellung. Die Clara-Zellen spielen eine wichtige Â�Rolle bei der Abwehr entzündlicher und oxydativer Schädigungen des Bronchialepithels. Nach immunhistoÂ� chemischen Untersuchungen (Antikörper gegen CC10, ein sekretorisches Protein der Clara-Zellen) beträgt ihr Anteil an der Gesamtheit der Zellen des Bronchiolarepithels zwischen 10 und 20%. Sie stellen ein wichtiges Â�Reservoir der Epithelerneuerung dar und können sich unter bestimmten Bedingungen in schleimbildende Â�Becherzellen umwandeln (s.€Becherzellmetaplasie). So ist es verständlich, dass ein beträchtlicher Teil der Adenokarzinome der Lunge zytologisch Clara-Zell-Eigenschaften aufweist.

Zytologische Methoden

Respiratorisches Gewebe Die aus respiratorischen Bronchiolen und Alveolen bestehenden Lungenazini bilden das respiratorische Gewebe. In den Alveolen kommen drei Arten von Zellen vor: Die flachen Pneumozyten (Alveolardeckzellen Typ I) bedecken den größten Teil der Alveolaroberfläche. Ihr Zytoplasma reicht durch die Kohn-Poren hindurch in die Nachbaralveole und beteiligt sich auch an deren Epithel­ auskleidung. Die kubischen granulierten Pneumozyten (Alveolardeckzellen Typ II, „Nischenzellen“) der Alveolen werden als regeneratorisches Reservoir des Alveolarepithels angesehen und produzieren zusammen mit den Clara­Zellen den Surfactant (aus Phospholipid bestehende oberflächenaktive Substanz), der die Oberflächen­ spannung des alveolären Flüssigkeitsfilms herabsetzt und dem Alveolarkollaps entgegenwirkt. Ihre Zytoplasma­ granula entsprechen lamellären Phospholipidkörperchen (s. Abb. 13.32). Die im perivaskulären Bindegewebe ruhenden Makrophagen sind rasch mobilisierbar und stellen eine morphologisch wie wahrscheinlich auch funktionell heterogene Population dar [132]. Sie reinigen die Alveolen von inhalierten Partikeln, Krankheitserregern, aus den Kapillaren übergetretenen Erythrozyten und Proteinen. Außerdem beseitigen sie überschüssige Surfactant-Lipoproteine aus den Alveolen und spielen daher für das Gleichgewicht zwischen Produktion und Abtransport des Surfactant eine wichtige Rolle. Die Makrophagen bilden zusammen mit der Filterwirkung von tracheobronchialem Röhrensystems, Mukoziliarapparat, anderen Entzündungszellen und Immunglobulinen den komplexen Selbstreinigungsapparat der Lunge.

261

Biopsiemethoden Die Bronchoskopie wird heute meist mit dem flexiblen Fiberbronchoskop, wahlweise in Lokalanästhesie oder in Narkose durchgeführt. Bei geringer Belastung des Patienten lassen sich damit alle Segmente und die meisten Subsegmentbronchien der 1. Generation einsehen. In diesem Bereich können unter Sicht Biopsien und zytologisches Material entnommen werden. Die offene Lungenbiopsie, d. h. die Entnahme von Lungengewebe nach Thoraxeröffnung zu diagnostischen Zwecken ist fast ausschließlich bei nichtneoplastischen disseminierten Lungenveränderungen indiziert. Subpleurale Veränderungen lassen sich mittels VATS („video-assisted thoracoscopic surgery“) erfassen [177]. Viele Fragen, die früher nur mittels offener Biopsie zu beantworten waren, werden heute mittels transbronchialer Biopsie und bronchoalveolärer Lavage geklärt. Die Mediastinoskopie dient der Gewebsentnahme aus den paratrachealen und infrakarinalen Lymphknoten im Rahmen des Tumor-Stagings. Die Gewebsentnahme erfolgt über einen Metalltubus von der Fossa jugularis oder von parasternal her. Durch Computertomographie und transbronchiale Feinnadelbiopsie, die ultraschallgeführt eine hohe Zellausbeute und beste Ergebnisse liefert, hat die Mediastinoskopie stark an Bedeutung verloren. Sie ist nur noch indiziert, wenn sich mit den anderen weniger invasiven Methoden keine Klärung herbeiführen ließ. Bei Lymphomverdacht sind Abklatschpräparate von den gewöhnlich kleinen, oft gequetschten Gewebsexzisaten zu empfehlen.

Zytologische Methoden Sputum

Klinische Untersuchungsmethoden Röntgenuntersuchungen Die konventionelle Röntgenaufnahme des Thorax im posteroanterioren und seitlichen Strahlengang ist bei Beschwerden vonseiten des Atemtrakts eine der ersten diagnostischen Maßnahmen. Sie liefert Anhaltspunkte über Vorliegen, Lokalisation und Grobstruktur einer Lungenveränderung. Das Computertomogramm (CT) ermöglicht eine exakte Bestimmung der Lokalisation und gibt Auskunft über Dichte und feinere Struktur von Lungenherden und damit erste Hinweise auf deren gewebliche Beschaffenheit. Auch Größe und Beschaffenheit der mediastinalen Lymphknoten lassen sich im CT abschätzen. Unter 1 cm große Lymphknoten sind nur selten tumorbefallen [146].

Am besten geeignet ist der morgens nach dem Zähneputzen und Ausspülen von Mund und Rachen durch tiefes Aufhusten produzierte Auswurf. Patienten, die keinen Auswurf haben, lässt man mit einem Mukolytikum oder Aerosol von 3%iger Kochsalzlösung inhalieren. Auch wird empfohlen, dem Patienten auf den Rücken zu klopfen, wodurch zähes Bronchialsekret in Vibration versetzt und Hustenreiz ausgelöst wird. Zum Auffangen des Auswurfs dürfen keine Gefäße mit zu engem Hals, sondern nur Sputumbecher mit entsprechend weiter Öffnung benutzt werden. Die Sputumprobe sollte sofort ohne jeden Zusatz eines Fixationsmittels ins Labor gebracht und dort sofort bearbeitet werden. Nur bei längerem Transport können zur Konservierung (nicht zur Fixation!) einige Milliliter höchstens 50%igen Äthylalkohols zugegeben werden. Natives Sputum ist nach spätestens 48 h, bei sommerlichen Temperaturen schon wesentlich früher, nicht mehr brauchbar.

262

Kapitel 13

Respirationstrakt

Sputum ist immer eine Mischung aus Mundspeichel und Bronchialsekret. Mundspeichel ist dünnflüssig und enthält feine weißliche Partikeln, die Aggregaten von Plattenepithelien entsprechen. Fast immer trifft man auf kokken-, stäbchen- oder fadenförmige Bakterien, manchmal auch auf Pilze. Für die zytologische Untersuchung ist allein Bronchialsekret erwünscht. Sein Anteil lässt sich durch sorgfältige Anleitung des Patienten zur Sputumabgabe steigern. Es ist zäh viskös und von bräunlichen (Alveolarmakrophagen), bei Karzinompatienten oft von rötlichen Schlieren (Blut) durchzogen.

Bronchialsekret/bronchiale Spülflüssigkeit Für das aus den Bronchien über das Bronchoskop abgesaugte Sekret gelten hinsichtlich Transport und Haltbarkeit dieselben Grundsätze wie für Sputum. Zytologisch enthält es zähen Schleim, Flimmerzellen, Alveolarmakrophagen und Entzündungszellen. Bronchialsekret ist beim Gesunden steril.

Bürstenabstrich

13

Der Bürstenabstrich ist bei oberflächlich nekrotischen und ulzerierten zentralen Bronchialkarzinomen zu empfehlen, aber auch zur Gewinnung von Zellmaterial aus peripheren Lungenherden geeignet, die außerhalb der Reichweite des Bronchoskops liegen. Klinisches Vorgehen. Das Biopsiegerät besteht aus einer feinen 1,7 mm breiten und 5 mm langen Nylonbürste, die am Ende eines 1 m langen Metalldrahts angebracht ist. Die durch eine Scheide geschützte Bürste wird in Lokalanästhesie unter Durchleuchtungskontrolle durch den Absaugkanal des Fiberendoskops in die Nähe der zu untersuchenden Läsion eingeführt, die Lage mittels Durchleuchtung kontrolliert, dann aus der Scheide vorgeschoben und zehnmal heftig vor- und zurückbewegt. Danach wird die Bürste wieder in die Scheide zurückgezogen und aus dem Endoskop entfernt (geschützte Bürste, Abb. 13.5). Das mit der Bürste gewonnene Zellmaterial kann entweder direkt vom Untersucher durch Abrollen der Bürste auf einem Objektträger ausgestrichen oder in physiologischer Kochsalzlösung, Saccomanno- oder Zellmedium aufgeschüttelt und erst im Labor abzentrifugiert und ausgestrichen werden. Das Bürstenende kann auch abgeschnitten und in physiologischer Kochsalzlösung in das Zytologielabor eingesandt werden. Die Objektträger werden für die PapF in jedem Fall sofort (feucht) fixiert. Herstellung der Ausstriche s. S. 608.

Bronchus

Abb. 13.5  Geschützte Bürste. Vor Entfernen des Endoskops wird die Bürste in den Katheter zurückgezogen, um eine Kontamination mit Zellen der Mundhöhle zu vermeiden

Bronchoalveoläre Lavage (BAL) Die BAL ist eine Weiterentwicklung der Bronchiallavage zur Gewinnung von Zellen aus dem Alveolarbereich. Zunächst wurde sie im Kaninchenexperiment zur Gewinnung von Alveolarmakrophagen angewendet [117]. Eingang in die Humanmedizin fand die Methode erst mit der Entwicklung des flexiblen Fiberbronchoskops [139]. Prinzip. Durch das Bronchoskop wird ein Katheter in ­einen Subsegmentbronchus (üblicherweise von Mittellappen oder Lingula) gelegt. Über den Katheter werden mittels Spritze oder Heber-Senker-Methode 100–300 ml steriler, auf 37 °C erwärmter physiologischer Kochsalz­ lösung in Einzelfraktionen von 20–50 ml instilliert und wieder abgesaugt. Die Untersuchung wird in der Regel komplikationslos ertragen und kann nach einer Woche wiederholt werden. Das Hauptanwendungsgebiet der BAL sind interstitielle und disseminierte alveoläre Lungenkrankheiten sowie opportunistische Infekte. Die Interpretation der Untersuchungsergebnisse ist von wenigen Ausnahmen abgesehen nur unter Berücksichtigung des klinischen Kontextes möglich und sinnvoll. In der Tumordiagnostik spielt sie nur beim bronchioloalveolären Karzinom und allenfalls bei der Lymphangiosis carcinomatosa der Lunge eine Rolle. Zytologie. Zytologisch enthält die BAL-Flüssigkeit eines Lungengesunden zu 80–90% Makrophagen, maximal 10– 15% Lymphozyten und weniger als 10% Granulozyten. Bei Rauchern findet man normalerweise eine höhere Makrophagen- und Granulozytenzahl. Zur Synopsis der Normalwerte s. Tabelle 13.1. Flimmerzellen können, müssen aber nicht auf eine technisch bedingte Verunreinigung durch Bronchialsekret hinweisen. Eine Makrophagenzahl <40×106/l deutet auf technische Schwierigkeiten während der Untersuchung. Wenn der Patient während der Unter-

Zytologischer Normalbefund

263

Tabelle 13.1  Normalwerte der verschiedenen Zelltypen in der bronchoalveolären Lavage (Mastzellen in Anzahl/10 Hochauflösungsgesichtsfelder, s. auch Text) Zellen/Zelltyp

%

z × 106/l

Gesamtzellzahl – Nichtraucher

50

– Raucher

bis 300

Makrophagen – Nichtraucher

95%

40–100

– Raucher

80–90%

100–300

Lymphozyten

<10%

<10

Neutrophile Granulozyten

<10%

<10

Eosinophile Granulozyten

<0,5%

<0,5

Mastzellen

3/10 HPF

suchung hustet, erreicht die Spülflüssigkeit nicht die Alveolen, sondern wäscht lediglich das Bronchialsystem aus. Da keine Flüssigkeit in den Alveolen retiniert wird, beträgt das Rückflussvolumen mehr als 50%.

Transbronchiale Feinnadelaspiration (TBNA) Die ursprünglich von Wang [183] entwickelte, heute ­endobronchial ultraschall(„EBUS“)-gesteuerte Feinna­del­ aspiration über das flexible Bronchoskop ist geeig­ net,  Zellmaterial aus mediastinalen und paratrachealen Lymphknoten, aber auch aus intrabronchial und peripher im Lungenparenchym gelegenen Tumoren zu aspirieren (Abb. 13.6). Die TBNA ist sogar bei über 2 cm großen peripheren Tumoren häufiger positiv als bei zentralen und mediastinalen und ist häufig die einzige diagnostisch erfolgreiche Methode [134]. Sie eignet sich mit gewissen Einschränkungen für das mediastinale Lymphknotenstaging, aber auch als orientierende Untersuchung bei Lymphomen [13]. Enthält das Aspirat keine Lymphozyten, die darauf hinweisen, dass tatsächlich Lymphknotengewebe punktiert wurde, sondern nur bronchiales Zellmaterial, sind tumorpositive wie tumornegative Befunde diagnostisch nicht verwertbar. Tumornegative Befunde in der Wang-Nadelbiopsie bei >1 cm großen Lymphknoten erfordern in der Regel eine mediastinoskopische Überprüfung. Die Sensitivität bei Tumorbefall der Lymphknoten beträgt etwas weniger als 70% [189]. Eine Sensitivitätssteigerung der zytologischen Untersuchung wird mit der ultraschallgesteuerten transendoskopischen Feinnadelaspiration des Mediastinums erreicht. Die Punktion erfolgt transösophagial oder transbronchial und verbessert durch

Abb. 13.6  Transbronchiale Feinnadelaspiration aus mediastinalen Lymphknoten, a Aorta, b paratracheale, c bifurkale, d hiläre und interlobäre Lymphknoten

höhere Zielgenauigkeit die Zellausbeute [5, 41]. Komplikationen wie Pneumothorax, Hämomediastinum, bronchiale oder pleurale Blutungen und Bakteriämie kommen vor, sind aber beherrschbar und im Allgemeinen geringer als bei der transbronchialen Stanzbiopsie.

Transthorakale Feinnadelaspiration Die transthorakale Feinnadelpunktion ist bei asymptomatischen, operablen Rundherden indiziert, wenn Exfoliativzytologie und Endoskopie nicht zur Diagnose führen. Sie wird am besten unter computertomographischer Kontrolle durchgeführt und kann zur Gewinnung von zusätzlichem Zellmaterial für mikrobiologische Untersuchungen wiederholt werden. Die Punktion mit dünner Nadel ist der Lungenbiopsie mit dicker Nadel vorzuziehen, weil die Komplikationsrate mit der Nadeldicke steigt [43]. Die häufigsten Komplikationen sind Pneumothorax (20–34%), Hämoptysen (10%) und kleinere pleurale Hämatome (1%) [86, 159]. Tödliche Zwischenfälle, z. B. durch Luftembolie, sind äußerst selten. In geübten Händen ist die Feinnadelaspiration der Schneidnadelbiopsie, was die diagnostische Ausbeute betrifft, mindestens eben­ bürtig [190].

Zytologischer Normalbefund Das bronchologische Untersuchungsgut enthält meist Zellen aus oberen (Mundhöhle, Nasopharynx, Kehlkopf) und unteren Luftwegen (Tracheobronchialsystem und Lunge):

264

Kapitel 13

Abb. 13.7  Metaplastische Plattenepithelien (BS, PapF, 525×)

13

Plattenepithelien: Sind zytologisch nicht von jenen des Genitaltrakts oder anderer Organe zu unterscheiden. Sie zeigen nur selten Glykogeneinlagerungen und sind bei Frauen unabhängig vom Hormonzyklus. Verhornte Plattenepithelien in bronchologischen Proben stammen meist aus dem Lippenbereich. Metaplastische Plattenepithelien: Die Epithelien der Karinen haben ähnlich wie die reifen Plattenepithelien einen gleichmäßig polygonalen Zytoplasmaleib, sind aber wesentlich kleiner. Das Zytoplasma ist in der Regel blass zyanophil oder schwach eosinophil, der Kern ist bläschenförmig und feingranuliert, der feine Nukleolus rötlich (MGG: blau) tingiert. Metaplastische Plattenepithelien sind auffallend monomorph und bilden oft kleine, flach ausgebreitete Verbände. Übergangsformen zu Zylinderepithelien sind nicht selten (s. Abb. 13.7). Basalzellen: Die Reservezellen des respiratorischen Epithels kommen nur bei Erosionen und Ulzerationen der Bronchialschleimhaut in Sputum und Bronchialsekret vor. Sie sind wesentlich kleiner als die umliegenden Flimmerzellen und haben einen schmalen Zytoplasmaleib und kleine chromatindichte Kerne (Abb. 13.8). Intermediärzellen: Die Parabasalzellen des respiratorischen Epithels weisen schon einzelne Differenzierungsmerkmale auf. Sie sind hoch kubisch bis zylindrisch und ihr Zytoplasma enthält manchmal Schleim. Flimmerzellen: Der basale Pol, mit dem die hochzylindrischen Flimmerzellen an der Basalmembran haften, ist peitschenförmig elongiert. Der breite apikale Pol wird von einer Schlussplatte begrenzt. Diese besteht aus den Ziliosomen, mit denen die Zilien im Zytoplasma verankert sind. Eine Flimmerzelle besitzt bis zu 200 Zilien von 6 µm Länge und 0,3 µm Durchmesser. Bewegungen und Kontraktionen der Zilien sind im frischen Nativpräparat zu beobachten. Die Schlagrichtung der Zilien wird durch ihren ultrastrukturellen Bau bestimmt. Das Zytoplasma der Flimmerzellen ist blass zyanophil (MGG: blassblau) und kann feine Schleimvakuolen enthalten. Der Zellkern befindet sich meist oberhalb des elongierten basalen ZyAlveolarmakrophagen Bronchus

Respirationstrakt

Abb. 13.8  Basalzellen des respiratorischen Eithels (BS, PapF, 525×)

Abb. 13.9  Sekretorisch aktive Becherzellen überwiegen Flimmerzellen als Hinweis auf eine Becherzellhyperplasie bei chronischer Bronchitis oder Asthma bronchiale (BS, PapF, Obj. 63×)

toplasmafortsatzes. Das Kernchromatin ist feindispers. Hin und wieder ist ein zarter Nukleolus zu erkennen (s. Abb. 4.15). Becherzellen: Die schleimbildenden Zellen sind viel plumper als die Flimmerzellen. Sie tragen keine Zilien. Ihr proximales Ende ist meist weniger stark geschwänzt als das der reifen Flimmerzellen. Das Zytoplasma ist oft fein vakuolisiert und schwach zyanophil oder bräunlichrot (MGG: zyanophil bis violett) granuliert. Die Granula entsprechen Schleim. Die Kerne sind bei hochaktiver Schleimbildung an die Zellbasis gedrängt und sichelförmig deformiert, gleichen aber sonst Flimmerzellkernen (Abb. 13.9). Makrophagen: Die 10–25 µm messenden Makrophagen liegen in der Regel einzeln über die Ausstriche verstreut. Jugendliche Makrophagen sind kleiner als ältere und ähneln mit ihren nierenförmig gebuchteten Kernen den Blutmonozyten. Die reifen Makrophagen enthalten einen oder mehrere rundliche bläschenförmige Kerne. Das Zytoplasma wird mit zunehmender Reife heller und

Unspezifische zytologische Veränderungen

enthält mehr und mehr Fettvakuolen (Surfactant-Lipide!) und Staubpigment. Alveolardeckzellen können mit Hilfe antiepithelialer Antikörper in bronchologischem Untersuchungsmaterial von Alveolarmakrophagen unterschieden werden. Die Pneumozyten Typ I sind aber wegen ihrer Fragilität nie, die Pneumozyten Typ II wegen ihrer geringen Zahl sehr selten in der BAL nachweisbar. Andere Entzündungszellen: Außer Makrophagen enthalten die Sekrete des Respiratonstrakts in wechselnder Menge neutrophile und eosinophile Granulozyten, Lymphozyten, Plasmazellen und Mastzellen. In der Papanicolaou-Färbung erscheinen die Eosinophilen infolge Superposition ihrer beiden Kernsegmente oft einkernig, ihre Zytoplasmagranula leuchtend orange bis giftgrün. Meist sind sie aber nur in der MGG-Färbung gut zu sehen. Wenn eine Zelldifferenzierung erforderlich ist (BAL, Asthmadiagnostik), empfiehlt sich daher die MGG-Färbung. Zellen aus tieferen Gewebsschichten: In Bürstenabstrichen und Feinnadelpunktaten kommen auch Bindegewebszellen, Muskelzellen, Knorpelzellen, Gefäßendothelien, Fettzellen, Zellen des Nervengewebes vor.

265

Abb. 13.10  Regeneratorische Epithelien = aktivierte Basalzellen der respiratorischen Schleimhaut bei einem Patienten mit kavernöser Lungentuberkulose (BS, PapF, 525×)

Unspezifische zytologische Veränderungen Zytopathologische Reaktions- ­ und Degenerationsformen Die Zellen des Respirationstrakts sind einer Vielzahl von inneren und äußeren Reizen ausgesetzt. Entsprechend lang ist die Liste der unspezifischen pathologischen Zellveränderungen. Regeneratorische Epithelveränderung (Basalzellhyperplasie): Wird das Flimmerepithel durch Entzündungen, akute Infektionen, Atemtubus oder chemische Noxen zerstört, dann setzt eine derart überstürzte Erneuerung durch die Reservezellen ein, dass für den Aufbau der höher differenzierten Zellorganellen nicht genügend Zeit bleibt. Das Epithel wird urothelähnlich. Die Kerne der in flachen Platten angeordneten regeneratorischen Zellen sind groß, bläschenförmig und enthalten ein oder meh­ rere deutlich erkennbare Nukleolen (Abb. 13.10). Im ­Unterschied zu Karzinomzellverbänden erscheinen die einzelnen Zellen monomorph, die Kernabstände in den Verbänden sind völlig gleichmäßig. Metaplastisches Plattenepithel kommt bei älteren Pa­ tienten mit chronischer obstruktiver Bronchitis auch ­außerhalb der Teilungssporne in der Bronchialschleimhaut vor. Es erscheint makroskopisch als weißer Schleimhautfleck (Leukoplakie). Die Plattenepithelmetaplasie gilt als Vorläuferläsion der Epitheldysplasie, ist aber noch ­keine obligate Präkanzerose. Zytologisch sind die außerhalb der Karinen entstehenden metaplastischen Platten­ epithelien nicht von den Epithelien der Bronchialkarinen zu unterscheiden.

Abb. 13.11  Parakeratotische Plattenepithelien mit vergrößerten Kernen in Bronchialsekret; FISH: tetraploide Zellen (PapF, Obj. 40×)

Parakeratotische Plattenepithelien werden in der Umgebung von Tracheostomen und tuberkulösen Kavernen beobachtet. Sie entstehen aber auch in der Mundhöhle an Druckstellen von Zahnprothesen. Im Unterschied zu den metaplastischen Plattenepithelien ist ihr Zytoplasma eher abgerundet und deutlicher keratinisiert (eosinophil). Die Kerne erscheinen geschrumpft, entrundet und pyknotisch (Abb. 13.11). Becherzellhyperplasie: Bei chronisch gesteigertem Zell­ umsatz und Stimulation durch Entzündungsmediatoren in Bronchien und Bronchiolen differenzieren sich Vorläuferzellen, zumindest teilweise auch Clara-Zellen zu Becherzellen [73]. Dies geschieht bei allen chronisch-entzündlichen Bronchialerkrankungen. Das Verhältnis von Becherzellen/Flimmerzellen kann auf >1:5 zunehmen [135]. Im zytologischen Ausstrich erscheinen die Becherzellen meist deutlich hypertrophiert, das Zytoplasma bauchig aufgetrieben und der visköse Schleim in der Pa-

266

Kapitel 13

Abb. 13.12  Creolakörperchen. Kennzeichnend Flimmerhaare am unteren Rand des Zellverbandes (BS, PapF, 525×)

13

panicolaou-Färbung im Unterschied zu normalen Becherzellen intensiv bräunlich-rot. Entzündliche Epitheldesquamation („Creolakörperchen“): Bei Asthmatikern und Patienten mit chronischer Bronchitis findet man mitunter im Sputum kugelig abgerundete Verbände von hypertrophischen Becher- und Flimmerzellen. Diese Verbände werden nach dem Patienten, bei dem sie zuerst beobachtet wurden, „Creolakörperchen“ genannt [120]. Die Kerne der einzelnen Zellen sind relativ groß, aber nicht atypisch. Das Vorhandensein von Flimmerhaaren oder einer Kutikula beweist ihre Gutartigkeit (Abb. 13.12). Wenn aber die Zelldifferenzierungen schwierig zu erkennen sind, besteht die Gefahr einer Verwechslung mit Karzinomzellverbänden. Epithelzellatrophie: Hypoaktive Flimmer- und Becherzellen sind durch ihre schmale, dünne zylindrische Form, einen kurzen Ziliensaum und geringen Schleimgehalt gekennzeichnet. Kümmerformen der Bronchialepithelien findet man bei chronischen Bronchialerkrankungen. Kernvergrößerung: Kernvergrößerung ohne Atypie in sonst regelrecht ausgereiften Epithelien kann bedingt sein durch Polyploidie, Stoffwechselaktivierung oder Wassereinlagerung infolge Zellschädigung. Flimmerzellen mit vergrößerten Kernen sind im Rahmen von Infek­ tionen (Soor) oder bei Vitaminmangel (B6, B12) zu beobachten. Riesenflimmerzellen: Vielkernige Flimmerzellen werden bei chronischen Bronchitiden, Virusinfekten, im Bereich von Karzinomen und tuberkulösen Kavernen gefunden, treten aber auch bei allgemeinen Stoffwechselstörungen und bei Eklampsie auf. Im Unterschied zu ­Tumorriesenzellen sind die Kerne von gleichmäßiger Größe, Form und Struktur (Abb. 13.13). Ziliozytophthorie: Nach Bronchoskopie, Narkose mit trockenem Atemgas, Virusinfekten und Einwirkung chemischer Noxen finden sich in Sputum und Bronchialsekret hochgradig geschädigte Flimmerzellen (Abb. 13.14). Der Zilienbesatz ist vom übrigen Zellleib abgerissen, das Bronchus

Respirationstrakt

Abb. 13.13  Riesenflimmerzelle (BS, PapF, 840×)

Abb. 13.14  Ziliozytophthorie (SP, PapF, 525×)

Zytoplasma eosinophil gekörnt, die Zellkerne sind pyknotisch. Karyorrhektische Plattenepithelien („Körnerzellen“) kommen bei Virusinfekten und nekrotisch zerfallenden Karzinomen vor. Ihr Zytoplasma umschließt manchmal neutrophile Granulozyten. Zytostatikaschädigung: Unter zytostatischer Behandlung mit alkylierenden Substanzen und anderen in den DNA-Stoffwechsel oder die Mitosespindel eingreifenden Medikamenten werden regenerierende Epithelien mitgeschädigt. Zytologisch findet man Flimmerzellen mit unterschiedlich stark vergrößerten, oft hyperchromatischen, und gelegentlich entrundeten Kernen sowie auffallend fragilem Zytoplasma, so dass die Kerne manchmal in feinkörnigem Detritus liegen. Die intakten Zellen unterscheiden sich jedoch von Karzinomzellen durch ihren Ziliarapparat (Abb. 13.15). Strahlenschädigung: Nach Radiotherapie von Mediastinal- oder Lungentumoren finden sich am Bronchialund Alveolarepithel ähnliche Kernveränderungen wie nach Zytostatikatherapie. Außerdem kommt es gelegent-

Unspezifische zytologische Veränderungen

Abb. 13.15  Zytostatikaschädigung. Die Kerne der Flimmerzellen unterschiedlich groß, entrundet, angedeutet grob strukturiert, doch Flimmerhaare und Kutikularsaum gut zu erkennen (BS, PapF 525×)

Abb. 13.16  Corpora amylacea (BAL, PapF, 210×)

lich zur Fremdkörperreaktion um Partikeln von strahlengeschädigtem Gewebe. Die strahleninduzierte interstitielle Pneumonie entspricht histologisch wie zytologisch einer chronischen organisierenden Pneumonie. Mehrkernige Makrophagen mit 2–10 Kernen sind in alveolärem Zellmaterial keine Seltenheit. Sie entstehen in den Alveolen häufig als Reaktion auf aspirierte Fremdpartikel (Raucher) und Surfactant-Lipide, insbesondere wenn durch Fibrose der Alveolarsepten oder Verlegung der Bronchiolen Surfactantfluss und Makrophagentransport aus den Alveolen in das Bronchialsystem verzögert sind.

Extrazelluläre korpuskuläre Gebilde Pathologische Zellprodukte kondensieren nicht selten zu azellulären Körperchen, die manchmal wichtige diagnostische Hinweise liefern. Corpora amylacea sind rundliche, 30–50 µm im Durchmesser messende, stark zyanophile bis basophile Bronchialepithel

267

Abb. 13.17  Curschmann-Spirale (SP, PapF, 80×)

um ein kristallines Staubkorn herum konzentrisch geschichtete Körperchen aus Proteinen und Mukopolysacchariden (Abb. 13.16). Sie färben sich wie Stärke (daher der Name!) mit PAS purpurrot an. Ihre Entstehung ist nicht restlos geklärt. Sie gelten als unspezifisch, werden aber häufig nach einem Lungenödem angetroffen und scheinen die phagozytotische Aktivität der Makrophagen anzuregen. Sie können verkalken (Mikrolithiasis). Curschmann-Spiralen bilden sich bei Viskositätssteigerung des Bronchialsekrets. Die spiraligen Schleimkondensate sind meist mehrere hundert µm lang und ca. 25 µm breit (Abb. 13.17). Ursache der Viskositätssteigerung ist ein Missverhältnis zwischen sulfatierten und nichtsulfatierten Sialomuzinen im Sekret der Bronchialdrüsen. Die Sekretionsstörung wird bei chronischer Bronchitis, Asthma bronchiale und Exsikkose beobachtet. Asbest- und Pseudoasbestkörperchen („ferruginous bodies“): Die bis zu 200 µm langen Gebilde entstehen beim Versuch der Makrophagen, überlange mineralische Fasern zu phagozytieren. Die Makrophagen gehen dabei zugrunde, und ihr eisenhaltiges Zytoplasmaeiweiß (Atmungsfermente, Hämosiderin, Ferritin) schlägt sich an der Faser nieder. Die Eiweißmassen sind perlschnurartig an der nur ca. 1 µm dicken Faser aufgereiht und bilden an deren Ende oft trommelschlägelartige Auftreibungen (Abb. 13.18). Die zentrale Faser ist am besten im Phasenkontrast oder im polarisierten Licht zu sehen. Sie besteht nicht immer aus Asbest, weshalb viele Untersucher die englische Bezeichnung vorziehen. Psammomkörperchen: Die 10–20 µm großen unregelmäßig geformten Körperchen erscheinen in der Papanicolaou-Färbung oft bräunlich bis gelb-orange und sind meist verkalkt. Sie sind Ausdruck einer gestörten Sekretproduktion und stellen Mukopolysaccharidkondensate dar. Sie kommen u. a. bei verschiedenen Adenokarzinomen (Ovarial-, Mamma- und Lungenkarzinom) sowie beim papillären Schilddrüsenkarzinom vor. Meist liegen sie in engem Kontakt zu den Tumorzellen.

268

Kapitel 13

Abb. 13.18  Asbestkörperchen in der BAL, umlagert von Alveolarmakrophagen (PapF, Obj. 100×)

13

Respirationstrakt

Abb. 13.19  Asthmasputum. Typisch der aus dem Zerfall eosinophiler Granulozyten resultierende eosinophile Detritus (PapF, 100×)

Charcot-Leyden-Kristalle: Die 1–30 µm großen oktaedrischen, im zytologischen Präparat wetzsteinförmig erscheinenden Gebilde färben sich wie die Granula der eosinophilen Granulozyten in der Papanicolaou-Färbung leuchtend rot oder grünlich (MGG: azurblau). Die Kristalle sind nur schwach anisotrop. Sie kondensieren aus den Granula der eosinophilen Granulozyten und werden überall, auch in anderen Organen gefunden, wo eosinophile Granulozyten zerfallen (Abb. 13.20).

Entzündliche Bronchialerkrankungen Nur wenige dieser Erkrankungen können unmittelbar ­zytologisch diagnostiziert werden. Die Diagnose stützt sich in der Regel nicht auf Formabweichungen einzelner ­Zellen, sondern auf ein Mosaik von Einzelbefunden. ­ Die zytologische Untersuchung liefert meist nur Hin­ weise, die vom Kliniker zusammen mit anderen Befunden zur Diagnosefindung mitverwendet werden (Tabelle 13.2).

Akute (erosive) Bronchitis Inhalation von toxischen Dämpfen und Rauchgasen bei Chemie- und Brandunfällen, mechanische Alteration durch einen Atemtubus und virale oder bakterielle Infekte (tuberkulöse Ableitungsbronchitis) können das respiratorische Epithel zerstören. Schätzungen besagen, dass die Schleimhaut sämtlicher Bronchien und Bronchiolen während eines akuten Infekts innerhalb eines Tages ihren gesamten Zylinderzellbesatz verliert [27]. Schwere akute Entzündungen und Vaskulitiden (M. Wegener, Angiitis Churg-Strauss) können Erosionen und Ulzera der Bronchialschleimhaut hervorrufen.

Abb. 13.20  Charcot-Leyden-Kristalle im Bronchialsekret eines Asthmapatienten (PapF, 525×)

Zytologie. Ziliozytophthorie, Schlieren von Detritus und Granulozyten, Flimmerepithelien mit pyknotischen ­Kernen, regeneratorische Epithelien und metaplastische Plattenepithelien deuten auf die schwere Epithelschädigung hin.

Chronische Bronchitis Die chronische Bronchitis ist eine der häufigsten Erkrankungen überhaupt. Die Diagnose wird gestellt, wenn täglicher Husten mit Auswurf für 3 Monate pro Jahr während 2 aufeinanderfolgenden Jahren besteht. In der stabilen Phase beträgt die tägliche Auswurfmenge durchschnittlich mehr als 5 cm3, in der akuten Phase nimmt sie beträchtlich zu. Neben endogenen Ursachen (Immotilecilia-Syndrome, Mukoviszidose) und beruflichen Noxen (Staub, Reizgase) ist das Zigarettenrauchen der wichtigste Risikofaktor. Lokalisierte chronische Entzündungen finden sich im Bereich von Tumoren und tuberkulösen Ka-

Entzündliche Bronchialerkrankungen

269

Tabelle 13.2  Zytologische Differentialdiagnose der entzündlichen Bronchialveränderungen Allergisches Asthma

Chronische Bronchitis

Bronchiektasen

Schleim

+/++

+/+++

(+)

Detritus

+++ (eosnophile Schlieren)

–

+++ (granulozytär)

Hypertrophische Becherzellen

++/+++

+/+++

(+)

Creola-Körperchen

+

+

(+)

Eosinophile

+/+++

(+)

(+)

Neutrophile Granulozyten (in Schlieren)

+

+/++

+++

Schaumzellen

–

–

+

Curschmann-Spiralen

+

+

–

Charcot-Leyden-Kristall

–/+++

–

–

vernen (Ableitungsbronchitis). Unabhängig von der zugrunde liegenden Störung führen chronische Irritation, rezidivierende Infekte und allergische Attacken allmählich zu einer mukösen Transformation von Epithel und Drüsen der Bronchien. Dadurch werden die mukoziliäre Clearance beeinträchtigt, die Verweildauer von Schadstoffen im Bronchialsystem verlängert und das Wachstum von Bakterien verstärkt, so dass sich die Krankheit schließlich selbst unterhält. Zytologie. Im akuten Schub finden sich in Sputum und Bronchialsekret dieselben Veränderungen wie bei der akuten Bronchitis, im Intervall Lymphozyten, Plasma­ zellen, Eosinophile, wenige neutrophile Granulozyten, Mastzellen (MGG!). Charakteristisch sind hypertrophe Becherzellen (s. Abb. 13.9), Creolakörperchen (s. Abb. 13.12) und Curschmann-Spiralen (s. Abb. 13.17). Sind im Bürstenabstrich mehr als 20% der respiratorischen Epithelien Becherzellen und besteht eine bronchiale ­Hypersekretion, so darf eine chronische Bronchitis an­ genommen werden [140].

Asthma bronchiale Als Asthma bezeichnet man eine rezidivierende Atemnot oder Reizhusten auf dem Boden einer bronchialen Überempfindlichkeit gegen tierische und pflanzliche Allergene. Beim atopischen Asthma reagiert das Allergen mit IgE-Antikörpern, die der Oberfläche der Mastzellen aufsitzen. Die freigesetzten Mediatoren (Histamin, Serotonin, eosinotaktischer Faktor und andere Chemotaxine, Leukotriene, Prostaglandine) lösen eine Bronchokonstriktion aus, stimulieren die Schleimproduktion von Bronchialdrüsen und Becherzellen und locken weitere

Effektorzellen wie eosinophile Granulozyten, Lymphozyten, Plasmazellen und Makrophagen an. Zytologie (Sputum, Bronchialsekret). Infolge Viskositätssteigerung des Bronchialsekrets hat der Asthmatiker im Gegensatz zum Bronchitiker wenig Auswurf. Dieser enthält auch im anfallsfreien Intervall viele Becherzellen, die oft als Creola-Körperchen abschilfern. Einige Stunden nach dem Anfall enthält das Sekret dichte Ansammlungen von Eosinophilen. Sie sind im Pap-Präparat oft schwer zu sehen, weil sich ihre Granula nicht anfärben. Sie zerfallen rasch und bilden dann dichte Schlieren von eosinophilem bis zyanophilem granulärem Material, das dem Asthmasputum seinen typischen „schmutzigen“ Hintergrund verleiht (s. Abb. 13.19). Das Sekret erscheint autolytisch. Drei bis fünf Tage nach dem Anfall haben sich aus den zerfallenen Eosinophilen Charcot-LeydenKristalle (s. Abb. 13.20) gebildet. Die Mastzellen sind ebenfalls vermehrt [65]. Differentialdiagnose. Die Vermehrung der Eosinophilen in Blut, Sputum, Bronchialsekret und BAL-Flüssigkeit korreliert eng mit der bronchialen Hyperreaktivität [19] und ist daher das wichtigste Asthmazeichen. Eosinophile beweisen aber keineswegs ein allergisches Asthma. Sie kommen auch bei chronischer Bronchitis und Bronchiektasen, bei Pilzinfekten (Aspergillus!) und in der Nachbarschaft schleimbildender Karzinome vor.

Bronchiektasen Bronchiektasen sind erworbene Erweiterungen der Bronchien. Sie können einzeln oder multipel in einzelnen oder mehreren Segmenten und Lappen der Lunge auftreten.

270

Kapitel 13

Respirationstrakt

Ursache sind schwere eitrige, destruktive Bronchitiden infolge von narbigen oder tumorbedingten Bronchialstenosen, frühkindlichen viralen Infekten oder Defekten der Selbstreinigung der Lunge (Immotile-cilia-Syndrom, alpha-1-Antitrypsinmangel, Mukoviszidose). Histologie. Die sackförmig oder zylindrisch erweiterten Bronchien sind mit Eiter angefüllt. Das Epithel zeigt regeneratorische Veränderungen, Becherzellhyperplasie und Plattenepithelmetaplasie. Die Bronchialwände sind oft dicht von Plasmazellen und follikelartigen Lymphozyteninfiltraten durchsetzt.

13

Zytologie (Sputum, Bronchialsekret). Das ganze Präparat ist von Eiter bedeckt. In dichtem Detritus, bestehend aus den feinen blass-zyanophilen Zytoplasmagranula der neutrophilen Granulozyten, sind in wechselnder Zahl Flimmerzellen, metaplastische und parakeratotische Plattenepithelien sowie gelegentlich eosinophile Granulozyten und Lymphozyten zu erkennen (Abb. 13.21). Bei Verdacht auf Immotile-cilia-Syndrom (ziliäre Dyskinesie, Störung der Zilienbeweglichkeit, Kartagener-Syndrom) ist eine elektronenmikroskopische Untersuchung indiziert. Dazu geeignet sind mittels Bürsten­abstrich gewonnene Flimmerzellen aus dem hinteren Nasengang oder aus dem Bronchialsystem (Fixation in 2,5% Glutaraldehyd pH 7,4). Es lassen sich verschiedene ultrastrukturelle Veränderungen nachweisen [128, 150] (Abb. 13.22): • Fehlen eines oder beider Dyneinarme, • Fehlen der radiären Speichen, • Compound-Zilien, die mehr als ein Axonem mit der 9+2-Struktur enthalten, • Verlagerung, Fehlen oder Verdoppelung eines oder beider zentraler Mikrotubuli, • Störung der ziliären Orientierung, ablesbar an einer Zufallsorientierung der durch die beiden zentralen Tubuli gezogenen Ziliarachse [3, 145, 165].

Abb. 13.21  Bronchiektaseneiter (BS, PapF, 330×)

a

Ultrastrukturelle Veränderungen können auch bei unspezifischer chronischer Bronchitis vorkommen, betreffen aber in der Regel unter 10% der Zilien.

Erregerbedingte Lungenerkrankungen Bei Patienten mit erworbenen (AIDS, Immunsuppression, Zytostatika, Kortikoide) und angeborenen Immundefekten ist die serologische Diagnostik oft unzuverlässig, so dass der direkte Erregernachweis im zytologischen Präparat diagnostisch ausschlaggebend ist. Die zytologische Erregerdiagnose ist aber nur bei einigen „opportunistischen“ Keimen wie Pneumozysten, Viren und Pilzen möglich, die spezifische morphologische Eigenschaften besitzen (s. Kapitel 5). Bakterielle Infekte lassen sich nur aus dem Gesamtzellbild erschließen. Die Methode der Bronchialepithelien

b Abb. 13.22  Querschnitt durch Zilie. a schematisch. 9 periphere (PMT) plus 1 zentrales Mikrotubuluspaar (ZMT). Störungen der Ziliarfunktion ergeben sich aus Fehlen von ZMT und Dyneinarmen (DA) und von Zilie zu Zilie unterschiedlicher Ausrichtung der ZMT (s. Ausschnitt), seltener durch Störungen der radären Speichen (RS/ SK) und der Nexinverbindungen (NL) zwischen den PMT. b elektronenmikroskopisch bei Immotile-cilia-Syndrom

Erregerbedingte Lungenerkrankungen

Wahl für die Materialgewinnung sind Bronchial- und bronchoalveoläre Lavagen.

Bakterielle Pneumonien Die Erregerdiagnose ist bei bakteriellen Pneumonien Sache des Bakteriologen. Die Zytologie hat allenfalls bei Immunstörungen eine gewisse diagnostische Bedeutung. Zytologie. Durch Bakterien hervorgerufene Pneumonien gehen meist mit einer ausgeprägten granulozytären Entzündung einher. Die Granulozytenzahl kann in der BALFlüssigkeit mehr als 500×106/l betragen. Eine Granulozytose in Sputum oder Bronchialsekret ist allenfalls im Ablauf einer Pneumonie diagnostisch verwertbar, wenn sie zu den klinischen und radiologischen Veränderungen in Beziehung gesetzt wird. In frühen Stadien der Pneumonie findet man mitunter auffallend viele jugendliche Makrophagen. Eosinophile werden erst in den späteren Entzündungsstadien und bei Patienten mit rezidivierenden Pneumonien (AIDS) beobachtet. Intrazelluläre Bakterien in mehr als 25% der Makrophagen gelten als Beweis einer bakteriellen Pneumonie. Die Bakterien sind am besten in MGG zu erkennen.

Tuberkulose Die durch humanes oder bovines Mycobacterium tuberculosis verursachte Tuberkulose ist in Mitteleuropa selten geworden, nimmt aber durch die Einwanderung aus wirtschaftlich unterentwickelten Endemiegebieten wieder zu. Außerdem ist in den letzten Jahren bei AIDS-Kranken eine Zunahme von Infektionen mit atypischen Mykobakterien (vor allem M. avium intracellulare) zu verzeichnen. Histologie. Die durch Mykobakterien hervorgerufenen Granulome bestehen aus Epitheloidzellen und LanghansRiesenzellen und neigen zu zentraler käsiger Nekrose. Das Ausmaß der Verkäsung ist sehr variabel und hängt entscheidend von der Immunantwort des Patienten ab. Werden die verkäsenden Granulome groß genug, gewinnt die Nekrose Anschluss an einen Bronchus und wird abgehustet. Die daraus resultierende Hohlraumbildung (Kaverne) kann sich sekundär mit Eitererregern infizieren. Bei atypischen Mykobakteriosen von AIDS-Patienten findet sich oft in Lymphknoten und Lunge eine Proliferation von spindeligen fibroblastenähnlichen histiozytären Zellen, welche zahlreiche säurefeste Stäbchen enthalten [20]. Zytologie. Die zytologischen Befunde sind uncharakteristisch. Bei tuberkulöser Ableitungsbronchitis findet man in Sputum und Bronchialsekret feinkörnigen Detri-

271

tus, neutrophile Granulozyten, Kümmerformen von Flimmer- und Becherzellen sowie regeneratorische und parakeratotische Epithelien. In Sputum und Bronchialsekret sind die Lymphozyten in der Regel nicht vermehrt. Die BAL-Flüssigkeit aus dem befallenen Lungenareal zeigt eine leichte bis mäßige Lymphozytose und Granulozytose. Wie bei der Sarkoidose kann CD4/CD8 erhöht sein [71]. Epitheloid- und Langhans-Riesenzellen sind dagegen vornehmlich in Feinnadelpunktaten anzutreffen. Auch sie erscheinen mit ihren dünnen chromatinarmen Kernen und ihrem schmalen Zytoplasmasaum atrophisch. Die dichte rosettenförmige Lagerung spiegelt ihre granulomatöse Anordnung im Gewebe wider. Differentialdiagnose. Basalzellen vor nekrotischem Hintergrund können Karzinomzellen ähneln. Die regelmäßigen Kernabstände in den Basalzellverbänden sprechen gegen Malignität. Parakeratotische Plattenepithelien im käsigen Detritus wird man nicht mit Zellen eines Plattenepithelkarzinoms verwechseln, wenn man die Regel beachtet, ein Plattenepithelkarzinom nur an atypischen Zellen mit gut erhaltenen Kernen zu diagnostizieren. Zusatzuntersuchung. Die Diagnose lässt sich nur durch den Erregernachweis stellen. Dies geschieht am einfachsten innerhalb 1–2 Stunden mittels der Auramin-Rhodamin-Fluoreszenzfärbung. Die Ziehl-Neelsen-Färbung ist etwas aufwendiger, lässt sich aber auch noch nachträglich am Papanicolaou-Präparat durchführen.

Mykosen Die häufigsten Pilzinfektionen der Lunge sind in Mittelund Westeuropa Candida albicans und Aspergillus (s. auch S. 67 f). Im exfoliativen Untersuchungsmaterial sind die Erreger nur bei aerogener und so gut wie nie bei hämatogener Infektion nachweisbar. Soor gehört zu den häufigen Saprophyten der Mundhöhle. Im Sputum hat er keinerlei pathologische Bedeutung. Er wird dort gelegentlich nach antibiotischer Behandlung in großen Massen gefunden. Ebenso finden sich im Sputum gelegentlich apathogene Fadenpilze, die wahrscheinlich mit der Nahrung aufgenommen werden. Bei Pilzinfekten, besonders bei Mischinfektionen mit Bakterien bieten die zytologischen Proben, zumal die BAL-Flüssigkeit, ein ausgeprägt granulozytär-entzündliches Zellbild.

Pneumocystis jirovecii Die Pneumozystenpneumonie gehört zu den wenigen nichtneoplastischen Läsionen, die zytologisch eindeutig diagnostizierbar sind. Der Erreger wird fast ausschließlich

272

Kapitel 13

in bronchologischem Untersuchungsmaterial gefunden. Er kommt in ca. 30% der BAL-Flüssigkeiten von AIDSPatienten vor. Die BAL ist die beste Nachweismethode, versagt aber oft bei der atypischen granulomatösen Pneumozystenpneumonie [182]. Weitere Einzelheiten s. S. 70 f.

Virusinfekte Infekte des Respirationstrakts mit Adeno-, Rhino-, und Influenzaviren sind häufig und spielen eine beträchtliche Rolle in der Pathogenese von chronischer Bronchitis und Asthma bronchiale, indem sie durch zytopathogene Effekte am respiratorischen Epithel Bakterien und Allergenen den Weg in die tieferen Schleimhautschichten bahnen. Die Diagnose dieser „banalen“ Virusinfekte ist in der Regel nur serologisch und virologisch und kaum je zytologisch möglich. Zytologisch sind Infekte mit Viren der Herpesgruppe und das „respiratory syncytial virus“ (RSV) von Bedeutung (s. S. 64). Das RSV befällt überwiegend das Bronchiolarepithel von Kindern, kann aber bei immunsupprimierten Erwachsenen zu einer schwerwiegenden Pneumonie führen [46]. Virale respiratorische Infekte erhöhen auch das Risiko einer Bronchiolitis nach Lungentransplantation [95].

13 HIV-assoziierte interstitielle lymphozytäre Pneumonie (AIDS) Die interstitielle lymphozytäre Pneumonie entwickelt sich im Frühstadium der HIV-assoziierten AIDS-Erkrankung und ist wahrscheinlich ebenso wie die HIV-assoziierte Lymphadenopathie Ausdruck einer mit der Virusinfektion zusammenhängenden Stimulation der zytotoxischen T-Lymphozyten und der B-Lymphozyten [175]. Eine Superinfektion mit dem Epstein-Barr-Virus spielt in der Entstehung der AIDS-assoziierten lymphoproliferativen Lungenerkrankung eine wichtige Rolle [108]. Zytologie. Zytologisch ist sie kaum von einer infektinduzierten Lymphozytose zu unterscheiden [115]. Charakteristisch ist eine massive Verminderung der CD4-Lymphozyten in BAL-Flüssigkeit und peripherem Blut.

Parasitosen In unseren Breiten sind Helminthosen der Lunge selten. Gelegentlich werden in Sputum oder Bronchialsekret Larven von Strongyloides stercoralis nachgewiesen. Fast immer handelt es sich um Patienten mit einer immunkompromittierenden Erkrankung oder malignen Lymphomen. Siehe auch unter „Krankheitserreger“ (Kap. 5).

Respirationstrakt

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen Sarkoidose Die Sarkoidose ist eine Systemerkrankung unbekannter Ursache. Kennzeichnend sind nichtverkäsende Granulome in zahlreichen Geweben und Organen. Bronchien, Lunge und mediastinale Lymphknoten sind so gut wie immer befallen. Pathogenese. Die Granulombildung wird offenbar durch CD4-positive T-Lymphozyten stimuliert. Typisch ist die Migration der T-Helfer-Lymphozyten aus dem Blut zum Ort der Granulombildung. Dadurch kommt es im Serum zu einer Verminderung, in der BAL aber zu einer Erhöhung des CD4/CD8-Vehältnisses [79]. Infolge dieser Umverteilung der Lymphozyten ist die zelluläre Immunität der Haut gestört (Tuberkulintest wird negativ). Klinik. Die Sarkoidose wird oft zufällig entdeckt. Die Allgemeinsymptome sind meist gering und bestehen in leichtem Fieber und Gelenkschmerzen. Einige Patienten suchen ärztlichen Rat wegen eines Erythema nodosum (LöfgrenSyndrom). Typisch ist die bihiläre Lymph­knoten­vergröße­ rung im Thoraxröntgenbild. Lungenverschattungen finden sich nur in etwa 30%, obwohl histologisch eine Lungenbeteiligung fast immer nachweisbar ist. Die Auswirkungen auf die Atemfunktion sind meist gering. Der Nachweis der Granulome bei negativem Tuberkulintest reicht zusammen mit der geschilderten Symptomatik aus, die Diagnose zu stellen. Die Prognose hängt von Ausdehnung und Lokalisation der Granulome, vom Zeitpunkt der Diagnose und vom Einsatz der Therapie ab. Bei 6–7% aller Patienten verläuft die Krankheit tödlich [118, 148]. Häufigste Todesursachen sind akuter Herztod (auch in der Frühphase der Erkrankung) und Lungenfibrose. Die Beurteilung der Prognose ist auch unter Berücksichtigung der zytologischen BAL-Befunde schwierig. Histologie. Die Granulome sind in etwa 80% mittels transbronchialer Lungenbiopsie in Lungengewebe und Bronchialschleimhaut nachweisbar. Ihr Zentrum besteht aus auffallend großen Epitheloidzellen und Langhans-Riesenzellen. Darauf folgt je nach Aktivität der Granulombildung ein mehr oder minder breiter Lymphozytensaum, dem sich ein Wall von Bindegewebsfasern anschließt. Da die Granulome von Anfang an zur Vernarbung neigen, wachsen sie im Gegensatz zu den meisten tuberkulösen Granulomen selbstlimitierend und erreichen einen Durchmesser von höchstens 200–400 µm, fließen aber manchmal zu größeren Konglomeraten zusammen. Zytologie. In der transbronchialen FNA aus den granulomdurchsetzten mediastinalen Lymphknoten findet man im Unterschied zur Tuberkulose Epitheloidzellen

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen

273

a Abb. 13.23  Sarkoidose/Granulomatose. Langhans-Riesenzellen mit Asteroidkörperchen (Pfeil) (BAL, PapF, 525×)

mit breitem Zytoplasmasaum und nicht immer schuhsohlenförmigen, sondern vesikulären, abgerundeten Kernen, dazu Riesenzellen, die manchmal Asteroidkörperchen (Abb. 13.23) oder Schaumann-Körperchen enthalten. Die Epitheloidzellen sind leicht mit Epithelien zu verwechseln. In der BAL (Tabelle 13.3) sind die T-Lymphozyten auf mehr als 10×106/l (30–50%) vermehrt, doch beträgt die Lymphozytenzahl selten über 100×106/l. Bei aktiver Sarkoidose ist das CD4/CD8-Verhältnis größer 2:1, nicht selten sogar über 10:1 [79] (Abb. 13.24). Zusätzlich sind in einigen Fällen die eosinophilen, manchmal auch die basophilen Granulozyten (Mastzellen) vermehrt [54], was auf eine gesteigerte Progredienz in Richtung Fibrose hindeu-

b Abb. 13.24  Sarkoidose.  a Hoher Anteil von CD4-positven Lympho­ zyten in der BAL. Makrophagen exprimieren stets das CD4-Antigen (APAAP, 840×); b (anderer Fall) CD8-positive Lymphozyten, Makro­ phagen nicht markiert (APAAP, Obj. 63×)

Tabelle 13.3  Zytologische Differentialdiagnose der interstitiellen Lungenerkrankungen in der BAL. RF Rückflussvolumen, MPH Makrophagen, L Lymphozyten, GN neutrophile Granulozyten, GE eosinophile Granulozyten, Mast Mastzellen. Pathognomonische Befunde fett. Angaben gelten nur, wenn die Krankheit aktiv ist. Quantifizierung: = unverändert, > vermehrt, >> deutlich vermehrt, >>> massiv vermehrt, ? nicht bestimmbar. Zellzahlen in 106/l BAL-Flüssigkeit RF

MPH

L

CD4/CD8

GN

GE

Mast

Sonstiges

Sarkoidose

>50%

=

10–100

>2,0

=

=/>

=/>

CD3>

Hypersensitivitätspneumonie

>30%

= Schaumzellen

100– 1000

<0,5

>

>

>/>>

CD8>> CD16– CD56> CD57> CD1+

LangerhanszellHistiozytose

>30%

>1000

10–50

=

>

>

=/>

>>6% S100 >> Birbeck-Körperchen

Unspez. organisierende Pneumonie

>30%

300–500

10–50

≥

>/>>

>

=/>

Bronchiolitis ­obliterans

30%

<50

10–50

?

>

>

=/>

Flimmerzellen +++

Lungenfibrosen

>30%

>500

=/>

=

>/>>>

>

>

CD1+ >6%

274

Kapitel 13

tet [107]. Die Makrophagenzahl liegt häufig im unteren Normbereich. Riesenzellen kommen vor, sind aber kein Beweis für eine granulomatöse Erkrankung [196]. Differentialdiagnose. Ein CD4/CD8-Verhältnis unter 2:1 oder <1 schließt die Sarkoidose nicht aus. Wenn bei normalem CD4/CD8-Verhältnis Granulome in der Bronchialschleimhaut nachgewiesen werden, müssen andere granulomatöse Erkrankungen wie Tuberkulose in Betracht gezogen werden. Siehe auch unter exogener allergischer Alveolitis.

13

Bedeutung der Zytologie. Der Nachweis von epitheloidzelligen Granulomen in der FNA ist diagnostisch richtungweisend. Das Ausmaß der Lymphozytenvermehrung in der BAL korreliert mit der Ausdehnung des Granulombefalls in der Lunge, lässt aber kaum eine prognostische Aussage zu. Lymphozytenzahlen über 100×106/l und die Persistenz der Lymphozytose deuten auf einen chronischen Verlauf hin [55]. Unabhängig von der Lymphozytenzahl scheinen die Höhe des CD4/CD8-Verhältnisses und der Anteil der aktivierten T-Lymphozyten (CD25+) ein Gradmesser der Aktivität der Granulombildung zu sein. Wenn die Sarkoidose bereits zur Lungenfibrose geführt hat, sind die neutrophilen Granulozyten erhöht. Wiederholte BALUntersuchungen werden deshalb auch als Verlaufskontrollen empfohlen. Sie erlauben, die Dosierung der Kortikoidtherapie der Krankheitsaktivität anzupassen.

Hypersensitivitätspneumonie Synonym: Exogene allergische Alveolitis (EAA)

Die EAA (Hypersensitivitätspneumonie) ist eine immunologische Entzündungsreaktion der Lunge, die durch eine Vielzahl pflanzlicher und tierischer Inhalationsantigene ausgelöst werden kann. Sie entwickelt sich nur bei besonders disponierten Individuen. In der Pathogenese spielen Antigen-IgG-Komplexe eine Rolle. In unseren Breiten sind die auslösenden Antigene meist in schimmelndem Heu vorkommende Thermoaktinomyzeten (Micropolyspora faeni: Farmerlunge), Schimmelpilzantigene (Pullularia pullulans, Penicillium-Arten: Befeuchterlunge) sowie Vogelproteine (Vogelzüchterlunge). Klinik. Saisonal auftretende (Farmer) oder chronisch progrediente Atembeschwerden (Vogelzüchter) bei oft nur diskreten radiologischen Veränderungen sind die Hauptsymptome. Die Diagnose erfolgt aufgrund einer Diffu­ sionsstörung und Restriktion in der Lungenfunktionsprüfung sowie dem Nachweis präzipitierender Antikörper vom IgG-Typ. Wegen der unüberschaubaren Vielfalt der Antigene können auch bei klinisch klar ersichtlichem Zusammenhang der Erkrankung mit einer bestimmten Exposition die serologischen Tests negativ bleiben.

Respirationstrakt

Histologie. Im Frühstadium findet sich eine überwiegend granulozytäre Entzündung. Später ist das peribronchioläre und perivaskuläre Bindegewebe dicht von Lymphozyten und Plasmazellen infiltriert. In die Infiltrate sind zahlreiche Mastzellen, einige eosinophile Granulozyten und kleine epitheloidzellige Granulome eingestreut, die im Unterschied zu den Granulomen der Sarkoidose kaum zur Fibrose neigen. Persistiert die Antigenexposi­ tion und hält die lymphozytäre Infiltration viele Monate oder Jahre an, entwickelt sich eine Lungenfibrose. Nicht selten kommt es hinter entzündlichen Stenosen der kleinen Bronchien zu Schaumzellansammlungen. Zytologie. Die BAL-Befunde (Tabelle 13.3) hängen vom Stadium der Erkrankung ab. Bei aktiver EAA sind die Lymphozyten in der BAL oft extrem auf weit über 100×106/l (60–70%) vermehrt [139]. Obwohl das Entzündungsinfiltrat der Lunge sehr viele B-Lymphozyten enthält, findet man in der BAL fast ausschließlich T-Lymphozyten und nur vereinzelt Plasmazellen und andere BLymphozyten. Charakteristisch ist die Vermehrung von Zellen des Phänotyps CD3+/CD8+/CD56+/CD57+/CD16– und eine Erniedrigung des CD4/CD8-Verhältnisses. In der perakuten Phase überwiegen neutrophile Granulozyten. In den ersten Tagen nach Antigenexposition sind die Mastzellen auf >1% (>3/10 HPF) vermehrt, fallen aber 1–3 Monate nach Exposition wieder auf normale Werte ab. Bei chronischer Hypersensitivitätspneumonie sind zu Schaumzellen umgewandelte Makrophagen, einige Eosinophile und als Ausdruck der Fibrose (s. unten) vermehrt neutrophile Granulozyten nachzuweisen [16, 72, 155]. Sputum und Bronchialsekret liefern uncharakteristische Befunde. Differentialdiagnose. Eine Lymphozytose von >100×106/l wird auch bei anderen Erkrankungen (Sarkoidose, M. Crohn) beobachtet. Daher ist die EAA nicht allein mittels BAL zu diagnostizieren. Selbst die Erniedrigung des CD4/CD8-Verhältnisses und die Vermehrung der Mastzellen eignen sich im Einzelfall nicht als differential­ diagnostisches Kriterium. Das CD4/CD8-Verhältnis ist bei EAA nicht selten sogar erhöht. Sofern die genannten Befunde in der BAL vorliegen, sind sie „vereinbar mit ­einer klinisch vermuteten EAA“. Bedeutung der Zytologie. Bei entsprechender Expositionsanamnese und serologischen Befunden sind BALLymphozytose und erniedrigtes CD4/CD8-Verhältnis zusätzliche Argumente für die klinische Diagnose. Prognose. Intermittierende Exposition (Farmer) führt selten, kontinuierliche (Vogelzüchter) dagegen häufig zur Fibrose und damit zur Defektheilung. Die Fibrose ist irreversibel. Wenn das Allergen frühzeitig entdeckt und die Exposition vermieden wird, ist die Prognose günstig. Mastzellen deuten auf Progredienz der Fibrose [16].

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen

Diffuser Alveolarschaden (DAD) ­ und akute organisierende Pneumonie Der diffuse Alveolarschaden ist eine akut bis subakut verlaufende exsudative und proliferative Entzündung im Alveolarbereich der Lunge. Der Veränderung liegt eine Störung der alveolokapillären Membran („diffuser Alveolarschaden“ [105]) zugrunde, die den Austritt von Flüssigkeit, Plasmaeiweißen und zellulären Bestandteilen des Blutes in die Alveolen ermöglicht. Ursache ist die Zerstörung von Endothel- und/oder Epithelzellen der Alveolarwand durch Zellgifte (hyperbarer Sauerstoff, bei septischtoxischem Schock oder Urämie freigesetzte Toxine, Zytostatika, Röntgenstrahlen, Paraquat). Auch Perfusionsstörungen (Kreislaufschock) und Steigerung des kapillären Blutdrucks (schwere kardial bedingte Stauung) können einen diffusen Alveolarschaden verursachen. Histologie. Charakteristisch sind hyaline Membranen aus Fibrin und Fibrinmetameren sowie interstitielle und intraalveoläre Pfröpfe aus Organisationsgewebe. Im Interstitium sind Lymphozyten und Plasmazellen vermehrt, die Alveolen enthalten in wechselnder Zahl neutrophile Granulozyten und Makrophagen. Zytologie. Die BAL-Befunde (Tabelle 13.3) zeigen eine gleichsinnige mässige Vermehrung von Makrophagen, Lymphozyten sowie neutrophilen und eosinophilen Granulozyten. Ist der diffuse Alveolarschaden durch Röntgenstrahlen oder Zytostatika verursacht, sind die Kerne von Makrophagen und Epithelien vergrößert, entrundet sowie pathologisch strukturiert und die Nukleolen aktiviert. Die Epithelien bilden manchmal dreidimensionale angedeutet papilliforme Verbände. Das sich über die Verbände hinauswölbende Zytoplasma erscheint transparent. Auch zweidimensionale Verbände können vorkommen. Im Hintergrund reichlich amorphes, teils eiweißartiges extrazelluläres Material [15].

Organisierende Pneumonie (OP) Der Begriff der kryptogenen organisierenden Pneumonie ersetzt den früheren Begriff der BOOP (Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie), da eine bronchioläre Komponente nur gelegentlich vorhanden und für die Diagnose nicht erforderlich ist [44]. Wird keine Ursache gefunden, spricht man von kryptogener organisierender Pneumonie (COP). Klinik. Die Krankheit beginnt oft mit grippeähnlichen Symptomen. Radiologisch sind herdförmige, oft großflächige Infiltrate charakteristisch Was klinisch als eigenständige Entität aufgefasst wird, hat ein breites Ursachenspektrum (s. folgende Übersicht).

Alveolitis, fibrosierende

275

Ursachen der organisierenden ­Pneumonie (OP) • Idiopathisch • Infekte – Mykoplasmen – Influenza – Malaria • Autoimmunkrankheiten – Lupus erythematodes – Sklerodermie – Sjögren-Syndrom – Biliäre Zirrhose – Kryoglobulinämie • Immundefekte • Medikamente – Carbamazepin (Antiepileptikum) – Phenytoin (Antiepileptikum) – Amiodarone – Nitrofurantoin – Cephalosporin – Sulfalazin – Acebutolol • Röntgenbestrahlung • Transplantat-anti-Empfänger-Reaktion ­ („graft versus host disease“)

Histologie. Pathognomonisch sind Organisationsgewebspfröpfe in den Alveolen und teilweise in Bronchiolen. Infolge Bronchiolenverlegung sammeln sich in den Alveolen Schaumzellen an. Von Fall zu Fall sind Ausmaß und Zusammensetzung des interstitiellen Entzündungsinfiltrats sehr unterschiedlich. Kavernöser Zerfall der nodulären Herde ist beschrieben [39, 58, 191]. Zytologie. Die zytologischen Befunde sind ähnlich wie beim subakuten diffusen Alveolarschaden. Wenn die Verlegung der Bronchiolen im Vordergrund steht, kann das Rückflussvolumen auf unter 30% des instillierten Flüssigkeitsvolumens und der Anteil der Alveolarmakrophagen deutlich reduziert und der Anteil von Schleim, Granulozyten und Bronchialepithelien vermehrt sein. Wie bei anderen fibrosierenden Veränderungen sind die Mastzellen, manchmal auch die Eosinophilen vermehrt. In einem Teil der Fälle ist das Verhältnis CD4/CD8-Lymphozyten wie bei der exogen-allergischen Alveolitis <0,9 [32, 129, 130]. Differentialdiagnose. Die Diagnose der COP ist nicht allein aus der BAL zu stellen. Sensitivität und Spezifität der BAL betragen je nur etwa 60% [130]. Die Sicherung der Diagnose erfolgt durch offene Lungenbiopsie. Bei ­typischem klinischem Korrelat lässt sich die Diagnose ­gelegentlich auch in der transbronchialen Biopsie stellen.

276

Kapitel 13

Prognose. Im Unterschied zur organisierenden Entzündung bei diffusem Alveolarschaden hat die COP durchschnittlich eine günstigere Prognose. In über 80% spricht sie auf Steroide an, in den restlichen Fällen kommt es zu einer nicht mehr beeinflussbaren Fibrose.

Bronchiolitis obliterans Die Bronchiolitis obliterans (BO) tritt in zwei Formen auf: Die gewöhnliche BO endet in der Verödung der Bronchiolarlichtungen durch intraluminale Organisationsgewebspfröpfe. Das intrabronchioläre Organisationsgewebe kann weit in die Alveolen bzw. das intraalveoläre Organisationsgewebe in die Bronchiolen hineinreichen. Diese Übergänge wurden bis vor einigen Jahren als BOOP bezeichnet. Heute werden sie der COP zugeordnet. Die konstriktive BO führt über eine anfänglich lymphozytäre Infiltration und im Laufe der Zeit zunehmende Fibrose der Bronchiolenwand zu einer konzentrischen Lichtungseinengung. Sie entwickelt sich bei rheumatoider Arthritis, nach Knochenmarks- und Herz-Lungen-Transplantation [178, 199].

13

Klinik. Klinisch steht die obstruktive Ventilationsstörung im Vordergrund, während die radiologischen Veränderungen eher diskret sind. Zytologisch unterscheidet sich das Bild in der BAL nicht von dem der COP. Prognose. Die obstruktive Ventilationsstörung der Pa­ tienten mit konstriktiver Bronchiolitis endet oft in irreversibler Ateminsuffizienz.

Lungenfibrosen Alle so genannten interstitiellen Lungenerkrankungen enden bei genügend langer Dauer im Narbenstadium. Die ursprüngliche Läsion ist dann histologisch nicht mehr zu erkennen. Selbst die Anamnese lässt häufig im Stich, weil viele fibrosierende Prozesse klinisch unbemerkt ablaufen. Erst mit zunehmender fibrotischer Erstarrung der Lunge werden die Patienten dyspnoisch und suchen den Arzt auf. Histologie. Den vielfältigen pathogenetischen Mechanismen der Fibroseentstehung entsprechend lassen sich verschiedene Fibrosemuster unterscheiden. Morphologisch und teils auch pathogenetisch gut definierte Erkrankungen wie die Sarkoidose, Kollagenosen, die chronische exogen-allergische Alveolitis, chronische medikamentöse Lungenschäden (z. B. Amiodarone) oder die pulmonale Langerhans-Zellhistiozytose können in eine unspezifi­ sches fibrotisches Endstadium münden. Daneben exis-

Respirationstrakt

tiert eine Gruppe von weniger gut definierten idio­ pathischen interstitiellen Pneumopathien (IIP), deren Ursache im Dunkeln bleibt. Diese IIP werden nach einer Amerikanischen-Europäischen Konsensusklassifikation eingeteilt [1]. Dabei werden bestimmte histologische Muster der interstitiellen Lungenveränderun­gen herausgearbeitet (z. B. UIP, NSIP, COP etc), die mit klinisch-radiologischen Bildern korrelieren. Die UIP („usual interstitial pneumonia“) ist die häufigste und klinisch gravierendste Form. Sie führt meist innerhalb weniger Jahre zur respiratorischen Insuffizienz. Oft findet sich das Bild der Wabenlunge. Die Alveolen sind dann weitgehend zerstört und durch Narbengewebe ersetzt. Restalveolen und Bronchiolen sind kompensatorisch erweitert. Infolge Störung der Selbstreinigung akkumulieren in den Restlichtungen Makrophagen und Granulozyten. Klinik. Klinisch ist in diesen Fällen, in denen die Fibroseursache nicht aufgeklärt werden kann, die Diagnose einer „idiopathischen Lungenfibrose“ zu stellen, jedoch erst nach eingehender, auch Beruf und Hobbies berücksichtigender Anamnese und Ausschöpfung aller klinischserologischen Methoden (Rheumafaktoren, Autoantikörper im Serum, Allergentests etc). Das Spektrum möglicher Ursachen beim histologischen Bild der „UIP“ umfasst unter anderem toxische Lungenschädigungen, rheumatische Erkrankungen einschliesslich progressiver systemischer Sklerose, Langerhanshistiozytose, chronische Hypersensitivitätspneumonie und Sarkoidose. Zytologie. Die bronchoalveläre Lavage kann für die Einordnung von idiopathischen interstitiellen Pneumopathien wichtige Hinweise liefern und sollte bei der Abklärung nicht fehlen [31]. Auf eine Fibrose deutet vor allem die Vermehrung von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten hin. Eosinophile Granulozyten, Mastzellen und Lymphozyten sind in der Regel ebenfalls leicht vermehrt. Oft sind CD1- und S100-positive LangerhansZellen vermehrt. Sputum und Bronchialsekret ergeben keine konkreten Hinweise (s. Tabelle 13.3). Die BAL dient vor allem auch dazu, andere Ursachen als die IPF auszuschließen. Eine erhebliche Lymphozytose (z. B. >30%) stellt die Diagnose einer IPF z. B. in Frage und kann auf eine andere Ursache wie chronische exogen-allergische Alveolits hinweisen [122]. Differentialdiagnose. Zytologisch ist die Abgrenzung von der Langerhans-Zellhistiozytose wegen der Vermehrung von Makrophagen und CD1+-Zellen mitunter schwierig. Therapie. Im Vordergrund steht die Behandlung mit Kortikoiden oder Immunsuppression durch Cyclophosphamid. In allen anderen Fällen wird versucht, das Fortschreiten der Fibrose durch Infektbekämpfung und Unterstützung der pulmonalen Clearance (Inhalationstherapie) zu

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen

277 Abb. 13.25  Alveolarmakrophagen in der BAL. a Nichtraucher, b Raucher

a

b

verzögern. Sind in der BAL die Lymphozyten vermehrt, wird durch die Behandlung oft eine klinische Besserung der Atemsituation erzielt. Angesichts der meist unbefriedigenden Therapieerfolge ist die Lungentransplantation im fortgeschrittenen Stadium der letzte Ausweg.

Pulmonale Langerhanszell-Histiozytose ­ Synonyme: Histiocytosis X/Eosinophiles Granulom der Lunge

Die Erkrankung beruht auf einer Proliferation der für die Antigenerkennung wichtigen dendritischen Retikulumzellen (Langerhans-Zellen). Da sie hauptsächlich bei Rauchern auftritt, wird angenommen, dass Antigene des Zigarettenrauchs die tumorartige Proliferation der Langerhans-Zellen auslösen [172]. Klinik. Die Erkrankung befällt Frauen und Männer im frühen und mittleren Erwachsenenalter. Etwa 1/4 der Patienten ist symptomlos. Häufigste Krankheitszeichen sind trockener Husten und Anstrengungsdyspnoe. Fieber, Thoraxschmerz, Gewichtsabnahme sind selten. Einige Patienten kommen wegen Pneumothorax oder Diabetes insipidus zum Arzt. Die Lungenfunktion ist trotz ausgedehnten fleckig-wolkigen Lungenverschattungen wenig gestört [172]. Histologie. Die Langerhans-Zellen bilden isolierte, bis höchstens 1 cm große knötchenförmige Infiltrate im perivaskulären und peribronchiolären Bindegewebe der Lunge. Die Infiltrate sind besonders im Frühstadium von Eosinophilen, Lymphozyten, Plasmazellen und Neutrophilen durchsetzt und können eine Vaskulitis vortäu-

schen. Einige Fälle heilen unter Narbenbildung aus, und es entsteht eine Lungenfibrose mit multiplen traktionsbedingten Bronchiolektasen („Wabenlunge“). Platzen diese, kommt es zum Pneumothorax. Zytologie. Zytologisch ist die Diagnose nur manchmal mittels BAL zu stellen (Tabelle 13.3). Hauptbefund ist eine extreme Vermehrung der Makrophagen in der BAL auf 1000×106/l und mehr. Die Makrophagen sind pigmentbeladen („Rauchermakrophagen“, Abb. 13.25). Auch die Absolutzahlen von Eosinophilen und Lymphozyten sind erhöht. Die Vermehrung der Neutrophilen markiert den Übergang in das fibrotische Stadium. Die Langerhans-Zellen sind konventionell lichtmikroskopisch schwer zu sehen. Sie sind deutlich kleiner als gewöhnliche Alveo­ larmakrophagen und ähneln großen Lymphozyten oder Blutmonozyten. Ihre Kerne sind auffallend gekerbt. Ihr Zytoplasma ist schmal und enthält keine Pigmentgranula oder anderes phagozytiertes Material. Zusatzuntersuchungen. Diagnostisch entscheidend ist der immunzytochemische Nachweis der S100- und CD1a-positiven Langerhans-Zellen [28, 53]. Mehr als 5% CD1a-positive Zellen gelten bei entsprechender Makrophagenvermehrung als typisch für die Langerhans-Zellhistiozytose. Mit diesem Grenzwert erzielt man eine relativ gute Spezifität. Die Sensitivität liegt aber deutlich ­unter 50% [172]. Wesentlich aufwendiger und weniger zuverlässig ist der elektronenmikroskopische Nachweis der tennisschlägerähnlich geformten pentalaminären Birbeck-Granula (HX-Körperchen) [9] (Abb. 13.26). Oft ist die Diagnose erst histologisch zu stellen. Differentialdiagnose. Wenn es nicht gelingt, eine große Zahl von Langerhans-Zellen nachzuweisen, ist die Dia-

278

Kapitel 13

Respirationstrakt

Alveolarproteinose Charakteristisch für diese seltene Erkrankung ist die Ausfüllung der Alveolen mit einem amorphen eosinophilen, PAS-positiven Material, in dem sich elektronenmikroskopisch massenhaft lamelläre Körperchen nachweisen lassen. Das Lungengewebe ist herdförmig be­ fallen. Die Alveolarproteinose ist eine der wenigen Krankheiten, die allein aufgrund der BAL-Befunde dia­ gnosti­zierbar sind. a

13

b Abb. 13.26  Langerhans-Zell-Histiozytose. a CD1a-positive His­ tiozyten, b Langerhans-Zelle mit Birbeck-Körperchen (Pfeil; EM, 13.000×)

gnose zytologisch schwierig. Hohe Makrophagenzahlen und eine leichte Vermehrung der CD1a-positiven Zellen werden auch bei Lungenfibrosen verschiedener Genese beobachtet. Die Befunde müssen in jedem Fall vor dem klinischen Hintergrund (junge Raucher, Diskrepanz zwischen hochpathologischem Röntgenbild und gering gestörter Atemfunktion) interpretiert werden. Falsch-negative Befunde werden mit der fleckförmigen Verteilung der Läsion im Lungengewebe erklärt. Prognose. Meist verläuft die Erkrankung nach Aufgabe des Rauchens gutartig. Gelegentlich entwickelt sich eine Lungenfibrose.

Pathogenese. Man unterscheidet eine primäre Alveolarproteinose und eine sekundäre, die im Gefolge einer ­hämatologischen Erkrankung in Verbindung mit einem opportunistischen Infekt auftritt. Die „primäre“ Alveolarproteinose des Neugeborenen und Kleinkindes ist Folge einer genetischen Störung der Surfactant-Produktion [21]. Bei der sekundären des Jugendlichen- und Erwachsenenalters liegt ein Missverhältnis zwischen phagozytotischer und regeneratorischer Kapazität der Alveolarmakrophagen zugrunde. Physiologischerweise beseitigen die Alveolarmakrophagen überschüssige Surfactant-Lipo­ proteine aus den Alveolen und erhalten damit den Sur­ factant-Film der Alveolaroberflächen im Gleichgewicht. Die Makrophagen­störung kann offenbar verschiedene Ursachen haben. In vielen Fällen spielen Autoantikörper gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierenden Faktor (GM-CSF) eine Rolle. Wird er durch die Autoantikörper blockiert, können die Alveolarmakrophagen nicht ausreifen [102, 119, 176]. Die Höhe des anti-CM-CSF-Titers in der BAL-Flüssigkeit scheint mit der Schwere der Erkrankung zu korrelieren. Klinik. Die Krankheit bleibt jahrelang asymptomatisch oder geht allenfalls mit einer leichten Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einher. Sie tritt in verschiedenen Lebensaltern bei beiden Geschlechtern auf, bei Männern häufiger als bei Frauen. Zytologie. Zytologisch ist die Diagnose nur in der BAL möglich. Die BAL-Flüssigkeit ist milchig-weiß, was die Diagnose schon makroskopisch erlaubt (Abb. 13.27). Der Zellgehalt ist nicht erhöht. Im Wesentlichen enthalten die Sedimentausstriche feingranulären Detritus, vermischt mit eosinophilen (MGG: basophilen) Schollen, nekrotischen Zellen („ghost cells“) und Schaumzellen (Abb. 13.28). Zusatzuntersuchungen. Die lamellären Körperchen kön­ nen elektronenmikroskopisch im BAL-Sediment nachgewiesen werden (Abb. 13.29).

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen

279

Abb. 13.28  Alveolarproteinose. Lichtmikroskopisch feinkörniges bis scholliges eiweissartiges Material (BAL, PapF, 525×)

Abb. 13.27  Alveolarproteinose. Milchige BAL-Flüssigkeit

Eosinophile Pneumonie Eosinophilenreiche Entzündungen im Alveolarbereich der Lunge haben eine Vielzahl von Ursachen (s. folgende Übersicht). Im peripheren Blut müssen die Eosinophilen nicht vermehrt sein [35]. Differentialdiagnose der Eosinophilie in der BAL • Parasitose • Vaskulitis Churg-Strauss • Allergische Aspergillose • Allergisches Asthma • Medikamente • Langerhanszell-Histiozytose • AIDS Histologie. In der hochakuten Phase sind die Alveolen dicht mit eosinophilen Granulozyten gefüllt. Auch im Interstitium und in den Bronchiolarwänden sind die Eosinophilen deutlich vermehrt. Bei chronischen Formen enthalten die Alveolen ein fibrinöses Exsudat und Organisationsgewebe. Das Bild entspricht dann einer eosinophilenreichen organisierenden Pneumonie (s. S. 275).

Abb. 13.29  Alveolarproteinose. Elektronenmikroskopisch erweist sich das feinkörnige Material als aus Surfactant-Lipoprotein bestehende lamelläre Körperchen (7500×)

Zytologie. Sputum, Bronchialsekret und Bronchiallavagen enthalten große Massen von eosinophilen Granulozyten. Die Diagnose wird jedoch mittels BAL gestellt. Jede Erhöhung der Eosinophilenzahl kann bei entsprechendem Röntgenbefund auf eine eosinophile Pneumonie hinweisen. Die Eosinophilenzahl kann mehrere hundert Millionen/Liter betragen. Bei nicht ganz frischen Pneumonien kann der Ausstrichhintergrund diffus von freien Granula der Eosinophilen übersät sein und zahlreiche Charcot-Leyden-Kristalle enthalten. Meist sind auch die Mastzellen vermehrt. Bei chronischen Formen findet man Übergänge zur kryptogenen organisierenden Pneumonie mit Vermehrung der Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten.

280

Kapitel 13

Respirationstrakt

Wegener-Granulomatose Die Wegener-Granulomatose ist die häufigste Immunvaskulitis mit Lungenbefall. Pathogenetisch spielen Autoantikörper gegen Zytoplasmagranula und lysosomale Proteine von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen (PR3ANCA = „antineutrophil cytoplasmic autoantibodies“) eine Rolle. Klinisch kennzeichnend ist die Trias: vaskulitisbedingte ulzerierende Entzündung in den oberen Luftwegen, nekrotisierende und granulomatöse Vaskulitis der Lunge und nekrotisierende Glomerulonephritis mit extrakapillären Halbmonden der Niere [186]. Die klinische Diagnose wird durch den morphologischen Nachweis der granulomatösen Vaskulitis oder der Nierenbiopsie in Verbindung mit dem serologischen Nachweis der ANCA-Titer gestellt.

13

Zytologie. Meist erfolgt eine Feinnadelpunktion aus tumorverdächtigen Rundherden. Das Aspirat enthält basophilen Detritus, vermischt mit intakten und degenerativ veränderten Granulozyten, vereinzelte histiozytäre Riesenzellen mit hufeisenförmig angeordneten Kernen, Epitheloidzellen und Lymphozyten (Abb. 13.30). Eosinophile sind meist vorhanden, beherrschen aber nicht das Bild. In Zellblockpräparaten der Feinnadelpunktate können auch nekrotische Gefäßwandbestandteile vorkommen [50, 127]. Sputum, Bronchialsekret und BAL sind diagnostisch unergiebig. Differentialdiagnose. Abszedierende Entzündungen durch aerobe und anaerobe Bakterien, Pilze oder Mykobakterien können das gleiche zytologische Bild hervorrufen. In jedem Fall empfehlen sich Spezialfärbungen (Ziehl-Neelsen, Gram). Im Unterschied zur Vaskulitis Churg-Strauss stehen eosinophile Granulozyten nicht im Vordergrund.

Vaskulitis Churg-Strauss Auch die Churg-Strauss-Angiitis befällt mehrere Organsysteme, im Unterschied zur Wegener-Granulomatose aber nicht die Niere. Sie ist durch eine eosinophilenreiche Gefäßentzündung gekennzeichnet. Die Granulome liegen meist außerhalb der Gefäße. Im akuten Stadium besteht häufig eine eosinophile Pneumonie. Klinik. Oft geht der Manifestation der Vaskulitis eine mehr als zehnjährige Asthma- und Heuschnupfenanamnese voraus. Typisch sind eine Bluteosinophilie von über 20% und eine IgE-Erhöhung im Serum. Die Laborwerte weisen auf eine Störung der Fibrinolyse hin. Zytologie. In Sputum und Bronchialsekret finden sich die gleichen Veränderungen wie beim allergischen Asthma bronchiale und bei akuter eosinophiler Pneumonie.

Abb. 13.30  Wegener-Granulomatose. FNA aus tumorförmigem subpleuralem Knoten; abnorme epithelioide Zellen, Detritus, wenige Entzündungszellen (PapF, 330×)

Auffälligster Befund ist die massive Vermehrung der eosinophilen Granulozyten.

Lungenveränderungen bei rheumatischen Erkrankungen Im Rahmen von rheumatoider Arthritis, Sklerodermie, Lupus erythematodes, Dermatomyositis, rheumatischen Mischerkrankungen („mixed connective tissue disease“) und Sjögren-Syndrom treten unterschiedliche Lungenveränderungen auf. Sie reichen von Rheumagranulomen und Lungenfibrosen (Sklerodermielunge) bis hin zu schwer von Therapieeffekten zu trennenden unspezifischen Veränderungen und Hypersensitivitätspneumonie-ähnlichen Bildern. Für die Diagnose sind serologische und histologische Befunde entscheidend, für die Therapie die Zellularität der BAL-Flüssigkeit (s. unter idiopathischer Lungenfibrose, S. 276). Im Laufe von rheumatischen Erkrankungen auftretende pulmonale Rheumaknoten sind selten. Radiologisch sind sie nicht von Tumorknoten zu unterscheiden und werden daher gelegentlich biopsiert. Sie liegen meist subpleural im interlobulären Bindegewebe. Zytologie. Sputum und Bronchialsekret sind diagnostisch wenig hilfreich. In der FNAB ist das Zellbild nicht von Tuberkulomen und Rundherden bei der WegenerGranulomatose zu unterscheiden. Die Abgrenzung ist im Einzelfall nur klinisch möglich [51].

Transplantatpneumopathie Indikationen zur Lungentransplantation sind disseminierte Lungenerkrankungen im Endstadium, in erster

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen

Linie Emphysem, zystische Fibrose (Mukoviszidose), idiopathische Lungenfibrosen und schwere pulmonalarterielle Hypertension infolge Gefäßververschlüssen [18]. Die in der transplantierten Lunge auftretenden Veränderungen sind hauptsächlich Transplantatverwerfung (ca. 50%), Bronchiolitis obliterans (50–60%), Infekte sowie Rezidive der Grunderkrankung des Empfängers, derentwegen die Lunge transplantiert wurde. Seltener sind Tumoren der Spenderlunge, die vor Transplantation dem Nachweis entgingen [68] oder Metastasen eines Tumors des Transplantatempfängers. Als Ursache der Bronchiolitis obliterans werden u. a. exogene Infekte und eine vaskuläre Abstoßung diskutiert [184, 185]. Histologie. Charakteristisch für die Transplantatverwerfung sind perivaskuläre und bronchioläre Lymphozyteninfiltrate. Bei der standardisierten Einteilung der Ab­ stoßungsreaktion wird das Ausmaß der Entzündung im Interstitium und in den kleinen Luftwegen gesondert ­berücksichtigt [164]. Die Zusammensetzung des Lymphozyteninfiltrats (CD4/CD8) und der Anteil HLA-1positiver Zellen sind keine zuverlässigen differential­ diagnostischen Kriterien [82]. Bei vaskulärer Transplantatabstoßung kommt es zu alveolären Blutungen. Die nach Transplantation auftretende lymphoproliferative Ver­ änderung der Lunge kann mit einer EBV-Infektion des Spenders zusammenhängen [125]. EBV und ZMV können auch von der Spenderlunge übertragen werden [125, 157]. An oberster Stelle der Infekte steht jedoch Aspergillus, von dem im Vergleich zu allen anderen Organtransplantaten das Lungentransplantat am häufigsten betroffen ist [112]. Daneben ist mit dem ganzen Spektrum häufiger und seltener opportunistischer Keine zu rechnen [100]. Seltene Komplikationen der Lungentransplanta­tion sind Alveolarproteinose [61] und Gewebseosinophilie der Lunge in Verbindung mit peripherer Bluteosinophilie [64]. Wenn nach Lungentransplantation eine Niereninsuffizienz auftritt, ist besonders nach Immunsuppression mit Tacrolimus an eine Polyomavirusnephropathie zu denken [111, 152] (s. S. 243). Die Veränderungen in einer transplantierten Lunge werden durch eine Kombination von zytologischen Untersuchungen transbronchialen Biopsien und offener Lungenbiopsie erfasst. Zytologisch am ergiebigsten ist die BAL [138], doch kann auch die Untersuchung von Sputum wichtige Informationen liefern [29]. Für die Interpretation der zytologischen Befunde ist es wichtig, die Indikation zur Lungentransplantation zu kennen. Mit einem Rezidiv der Grunderkrankung im Transplantat ist zu rechnen, wenn die Transplantation wegen Sarkoidose im Endstadium erfolgte [81]. Zytologie. Die Befunde sind unspezifisch. In der BAL finden sich als Folge der infektbedingten Bronchiolitis wie der Transplantatabstoßung von Granulozyten und Lymphozyten durchsetzte Schleimstraßen. Infekte, be-

281

sonders Pilzinfekte geben sich durch hohen Anteil von Entzündungszellen, insbesondere neutrophiler Granulozyten zu erkennen [133, 138, 154]. Ein sicheres Zeichen für rezidivierende akute Abstoßungsphasen ist eine starke Vermehrung von hämosiderinspeichernden Makrophagen, sofern die Lunge nicht wegen idiopathischer Lungenhämosiderose (Morbus Celen) transplantiert wur­ de, die im Transplantat rezidivieren kann [23].

Amiodaronelunge Das als Antiarrhythmikum verwendete Amiodarone gehört zu den Benzofuran-Derivaten, von denen bekannt ist, dass sie in den Phospholipidstoffwechsel eingreifen. Unter der Therapie kommt es bei 5–10% der Patienten zu Lungeninfiltraten, die oft nach Absetzen des Medikamentes wieder verschwinden. Zu den Risikofaktoren zählen vor allem fortgeschrittenes Alter, lange Therapiedauer und hohe Dosierung (>400 mg/Tag). Histologie. Das Bild entspricht einer Kombination von akuter fibrinöser sowie chronisch organisierender Pneumonie mit alveolären Schaumzellansammlungen und interstitieller Entzündung vom Typ der exogenen allergischen Alveolitis [11, 41]. Zytologie. Wichtigster BAL-Befund ist eine Vermehrung der Makrophagen auf über 300×106/l. Viele Makrophagen sind zu Schaumzellen umgewandelt. Die Schaumzellen sind am besten in der MGG zu erkennen. Ihr Zytoplasma ist breit, fein vakuolär, Öl-Rot- und PAS-negativ (Abb. 13.31). Gleich aussehende Makrophagen wurden auch im Pleuraerguss [163] und im Feinnadelaspirat der Lunge nach Amiodaronebehandlung gefunden [123]. Auch das Zytoplasma der Alveolarepithelien ist feinvakuolär verändert. Die übrigen BAL-Befunde sind inkonstant. Neutrophile, Eosinophile und Lymphozyten können

Abb. 13.31  Amiodaroneschaden. Zu Schaumzellen umgewandelte Alveolarmakrophagen (BAL, MGG, 525×)

282

Kapitel 13

Respirationstrakt

Tabelle 13.4  Die wichtigsten durch Medikamente verursachten Veränderungen des BAL-Zellbildes. (Nach Israël-Biet [84]) Lymphozytär

Neutrophil- granulozytär

Eosinophil- granulozytär

Hämorrhagisch

Bleomycin Busulfan Methotrexat Cyclophosphamid Azathioprin Sulphasalazin Nitrofurantoin Goldsalze Amiodarone Acebutolol Propranolol Nilutamid Flecainid

Bleomycin Busulfan

Bleomycin Penicillin Ampicillin Pentamidin (Bactrim) Tetracyclin Sulphasalazin Cotrimoxazol

Mineralöl Penicillamin

vermehrt sein. Sputum und Bronchialsekret sind diagnostisch wenig hilfreich.

13

Differentialdiagnose. Die Lipoidose der Alveolarmakrophagen ist relativ spezifisch für die Amiodarone-induzierte Alveolitis. Neutrophile, Eosinophile und Lymphozyten sind aber auch bei Lungenschädigungen durch andere Medikamente in wechselnder Zusammensetzung zu beobachten (Tabelle 13.4). Bei den meisten medikamentösen Pneumopathien mit Lymphozytose ist CD4/CD8 <0,5; bei Methotrexat- und Nitrofurantoin-induzierter Pneumopathie können CD4-Lymphozyten vermehrt sein [84]. Zusatzuntersuchungen. Die Makrophagen enthalten elektronenmikroskopisch große, oft konglomerierte lamelläre Körperchen [163] (Abb. 13.32). Sowohl die schaumzellige Umwandlung als auch der Nachweis von lamellären Körperchen beweisen nur, dass die Patienten das Medikament tatsächlich eingenommen haben. Für sich genommen sind sie aber kein Beweis für eine Amiodarone-Pneumopathie.

Staublungen (Pneumokoniosen) Die Inhalation einiger anorganischer Stäube induziert eine Aktivierung der Fibroblasten. Quarz und Asbest sind besonders fibrogen. Russ, Eisenoxyde und andere amorphe Stäube gelten als weitgehend inert. Zytologie. In der BAL-Flüssigkeit sind die Makrophagen wie bei idiopathischer Lungenfibrose vermehrt und oft auffallend stark pigmentiert und enthalten besonders bei Quarz- oder Talkum-Exponierten vermehrt doppeltbrechende Kristalle (Abb. 13.33 und 13.34). Bei Asbestose (heute sehr selten) werden in großer Zahl die typischen

Abb. 13.32  Amiodaroneschaden. Schaumzellen enthalten abnorme lamelläre Körperchen (EM, 5000×)

Asbestkörperchen nachgewiesen (s. Abb. 13.18). Bei anderen Pneumokoniosen sieht man manchmal rundliche oder plumpe, nicht eingeschnürte „Pseudoasbestkörperchen“. Die übrigen Zellbefunde sind sehr variabel. Die Lymphozyten können in Abhängigkeit von der Aktivität des fibrosierenden Prozesses vermehrt sein, die Neutrophilen sind es bei fortgeschrittener staubbedingter Fibrose [33]. Die gleichen Befunde kommen auch in anderen zytologischen Proben vor (Sputum, Bronchialsekret, Feinnadelpunktion aus Lymphknoten). Zusatzuntersuchungen. Die zytologischen BAL-Befunde helfen bei der Bestimmung des Aktivitätsgrades des fibrosierenden Prozesses und bei der Klärung der Expositions-

ferruginous bodies

Nicht primär erregerbedingte Erkrankungen

Abb. 13.33  Pneumokoniose. Mann, 45 Jahre, klinisch Verdacht auf Staublunge; Alveolarmakrophagen enthalten doppeltbrechende Kristalle (BAL, PapF, 840×)

283

Abb. 13.35  Lungenhämosiderose. Fast alle Alveolarmakrophagen speichern Eisen (BAL, Berliner Blau, 525×)

alveolärer Kapillaritis im Rahmen einer Vaskulitis, bei der idiopathischen Lungenhämosiderose (M. Celen), als frühe pulmonale Komplikation nach Knochenmarkstransplantation und als Folge akuter Abstoßungsphasen im Lungentransplantat vor.

Abb. 13.34  Mischstaubpneumokoniose. Anthrakosilikotische ­Gra­­­nulome in EUS aus mediastinalen Lymphknoten eines Patienten mit schwerer Mischstaubpneumokoniose der Lunge (PapF, Obj. 63×)

verhältnisse. Dabei kann die elektronenmikroskopische und energiedispersive Mikroanalyse (EDAX) des Staubes in den Makrophagen nützlich sein. Zentrale Anlaufstellen für solche Untersuchungen sind in der Schweiz die Zürcherische Arbeitsgemeinschaft zur Erforschung und Bekämpfung der Staublungen in der Schweiz (http://www. silag.ethz.ch), in Deutschland die Berufsgenossenschaften.

Diffuse Alveolarblutungen Blutstau in den Lungenkapillaren infolge Linksherzinsuffizienz ist die häufigste Ursache alveolärer Blutungen. Daher werden hämosiderinspeicherne Makrophagen auch als „Herzfehlerzellen“ bezeichnet. Sie kommen aber auch nach Blutaspiration, Lungeninfarkten, toxischen Kapillärschädigungen, beim Goodpasture-Syndrom, bei

Transplantatabstoßung Lunge

Zytologie. Der Nachweis von Erythrozyten im Zytoplasma von Makrophagen (Erythrophagozytose) spricht für eine frische Blutung. Die „Verdauung“ der Erythrozyten in den Makrophagen führt nach etwa 3–5 Tagen zur Hämosiderinbildung. Das Hämosiderin lässt sich mittels Eisenfärbung (s. S. 621) sicher von Staubpigment unterscheiden (Abb. 13.35) und der Schweregrad der Blutung sich mittels des „Golden Scores“ quantifizieren [67, 91] indem man die Blaufärbung des Zytoplasmas von 0–4+ gradiert und mit der Anzahl der betroffenen Makrophagen multipliziert. Ein Score von <20 wird als normal bewertet, 20– 100 als geringe, 200–300 als mäßige und über 300 als ausgeprägte Alveolarblutung. Diese Methode ist aber zeitaufwendig und daher nur bedingt für die Routinediagnostik geeignet. Für praktische Zwecke reicht es, den Prozentsatz hämosiderinhaltiger Makrophagen abzuschätzen. Als zuverlässiger Hinweis auf eine ältere Blutung gelten >20% hämosiderinspeichernde Makrophagen in der BAL [40]. Differentialdiagnose. Auch bei Rauchern sind hämosiderinspeichernde Makrophagen im Sputum vermehrt. Dieses vermehrte Eisen in „Rauchermakrophagen“ ist auf einen vermehrten Zellumsatz zurückzuführen und stammt von den Atmungsenzymen der untergegangenen Zellen.

Endogene Lipidpneumonie (Atelektase) Werden Bronchien durch Tumoren oder Fremdkörper verschlossen, so wird die Luft aus den retrostenotisch gelegenen Alveolen in das Blut resorbiert, und die Alveolen

Hypersensitivitätspneumonie

284

Kapitel 13

Respirationstrakt

kollabieren. In den minderbelüfteten Alveolen sammeln sich oft große Massen von lipidspeichernden Makrophagen (endogene Lipidpneumonie) an, die nach Beseitigung der Belüftungsstörung mit dem Bronchialsekret abströmen. Kleine herdförmige Atelektasen werden auch im Rahmen anderer Lungenkrankheiten (z. B. bei exogenallergischer Alveolitis) angetroffen. Zytologie. Verdächtig ist das plötzliche Auftreten großer Massen von schaumig umgewandelten Makrophagen in Sputum oder Bronchialsekret bei gleichzeitiger Aufhellung des Röntgenbildes. Schaumzellen in Feinnadelaspiraten aus einer Lungenverschattung lenken den Verdacht auf eine Lipidpneumonie, z. B. als Folge einer retrostenotischen Atelektase [70].

Lungeninfarkt

13

Der Verschluss eines Pulmonalarterienastes durch einen Embolus, seltener durch Tumoreinbruch kann zur hämorrhagischen Nekrose des Lungengewebes führen. Die Nekrose wird oft sekundär durch anaerobe Bakterien und Pilze besiedelt. Viele Lungenembolien bleiben radiologisch inapparent. Das nekrotische Lungengewebe wird gelegentlich abgehustet. Zytologie. In aufgehusteten blutdurchtränkten Gewebsfetzen lassen sich noch schemenhaft die Umrisse von Alveolen und Gefäßen, aber keinerlei vitale Zellkerne erkennen. Sputum oder Bronchialsekret enthalten etwas Blut und kleine Pseudoverbände von aktivierten Makrophagen, die leicht mit Zellen eines Adenokarzinoms vom bronchiolo­ alveolären Typ verwechselt werden können [153] (Abb. 13.36). In Zweifelsfällen sind wiederholte Sputumuntersuchungen zu empfehlen, da die Zellen schon nach wenigen Tagen wieder aus dem Sputum verschwinden. Siehe auch unter bronchioloalveolärem Karzinom.

Gutartige Tumoren ICD-O-M-8000/1

In der Lunge sind gutartige Tumoren selten. Sie werden meist zufällig entdeckt. Radiologisch erscheinen sie als periphere Rundherde. Ganz selten entwickeln sie sich intrabronchial. Bei ihrer Entdeckung sind sie meist kleiner als 2 cm und werden daher meist ohne weitere Vorabklärung reseziert, sofern sie nicht retrospektiv auf früheren Röntgenaufnahmen sichtbar waren. Histologisch handelt es sich in den meisten Fällen um Chondrohamartome [ICD-O-M-9220/0 (SNOMED M-75500)], aus hyalinem oder myxoidem Knorpel und fehlgebildeten Bronchiolargängen aufgebaute Missbildungstumoren. Noch viel sel-

Abb. 13.36  Lungeninfarkt. Aktivierte Makrophagen bei Lungeninfarkt (BS, PapF, 525×)

tener sind Leiomyome, Fibrome, Lipome und Nervenscheidentumoren. Falls punktiert, zeigen die Tumoren die entsprechenden zytologischen Befunde von Normalgewebe. Die Diagnose ist nur möglich, wenn sichergestellt ist, dass die Punktionsnadel im Tumor lag [8]. Der seltene hellzellige Lungentumor (PEComa, „Sugar tumor“) geht vermutlich aus den so genannten perivaskulären epithelioiden Zellen (PEC) hervor. Er entwickelt sich bei Männern und Frauen jeden Alters in der Lungenperipherie und wird selten über 2 cm groß. Obwohl er Lungengewebe einschließen kann, lässt er sich bei der Operation ähnlich leicht ausschälen wie die Hamartome. Histologisch und zytologisch zeigt er eine frappierende Ähnlichkeit mit Metastasen eines hellzelligen Nierenkarzinoms. Die Zellen sind polygonal und enthalten diastaseempfindliche PAS-positive Granula (Glykogen), aber kein Lipid. Sie sind keratinnegativ und charakteristischerweise HMB45 und S100-positiv [76, 131]. Die Differenzierung vom Nierenzellkarzinom ist ohne Immunzytochemie meist unmöglich. Granularzelltumoren (Synonym Abrikossow-Tumor) sind meist gutartige Tumoren, die vermutlichg aus ­Schwann-Zellen entstehen. Die Bronchialschleimhaut ist nach Zunge und Haut dritthäufigster Sitz dieses Tumors. Einzelheiten s. unter Weichteiltumoren, s. Kapitel 27. Das seltene sklerosierende Hämangiom (Pneumozytoma) ist histologisch leicht mit einem Adenokarzinom zu verwechseln [48]. Die Zytologie dieses Tumors wurde bisher noch nicht beschrieben.

Neoplastische Vorläuferläsionen Jedem, der sich mit Bronchialzytologie befasst, sind Patienten bekannt, deren Sputum über Monate oder Jahre hinweg atypische Zellen enthält, ohne dass sich zunächst radiologisch oder endoskopisch ein Tumor nachweisen lässt. In einigen Fällen wird nachträglich doch noch ein Karzinom Vorläuferläsionen Bronchialepithel

Lungenkarzinome

gefunden. In den anderen Fällen dürfte es sich um intraepitheliale Neoplasien handeln. Sie werden in der pneumologischen Diagnostik viel seltener als in der gynäkologischen Zytologie beobachtet, weil Sputumuntersuchungen nicht in der Krebsvorsorge eingesetzt werden. Die systematische Aufarbeitung der Bronchien von Bronchialkarzinompatienten deckt aber in näherer und weiterer Umgebung des Karzinoms oft multiple präkanzeröse Schleimhautveränderungen und/oder genetische Aberrationen auf [187]. Histologie. Wichtiges Zeichen der Dysplasie ist der ungeordnete Epithelaufbau aus zylindrischen und pflasterzellähnlichen Zellen. Flimmerzellen fehlen. Die Zellkerne sind ungleich groß. Die Kernatypie ist weniger ausgeprägt als beim Karzinom. Beim Carcinoma in situ ist das Epithel leicht hyperplastisch und besteht wie beim CIS der Portio aus dicht stehenden basalzellähnlichen Zellen mit deutlich atypischen Kernen. Zytologie. Über die zytologischen Befunde bei Dysplasie und Carcinoma in situ ist wenig bekannt. Die Zellen haben einen abgerundeten, meist eosinophilen Zytoplasmaleib. Die Kerne sind kleiner als bei invasiven Karzinomen, rundlich oder oval und grob strukturiert. Die KernPlasma-Relation ist gesteigert. Insgesamt aber ist die Kernatypie weniger ausgeprägt als bei invasiven Platten­ epithelkarzinomen. Differentialdiagnose. Die Zellveränderungen bei Dysplasie sind schwierig von regeneratorischen und parakeratotischen Veränderungen zu unterscheiden. Therapie. Zur Lokalisation der Präkanzerose werden die getrennte Lavage der Bronchialsegmente und die anschließende Resektion des befallenen Segments empfohlen. Die Prognose ist aber keineswegs günstig, da das Bronchialsystem oft im Sinne der Feldläsion insgesamt präkanzerös verändert ist und zur Sanierung ausgedehnte Lungenresektionen bis hin zur Pneumonektomie erforderlich wären.

Lungenkarzinome Allgemeine Pathologie der Lungenkarzinome Die Karzinome der Lunge gehen mit wenigen Ausnahmen vom Bronchialepithel aus. Sie machen heute etwa ein Fünftel aller malignen Tumoren aus und sind mit einem Viertel aller Krebstodesfälle die häufigste Krebstodesursache. Risikofaktoren. Das Zigarettenrauchen ist der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung des Bronchuskarzinoms ist. Bei Rauchern ist das Bronchuskarzinom mindestens 10- bis 14-mal häufiger als bei Nichtrauchern. Immerhin

Bronchialepithel Bronchuskarzinom

285

10% der Lungenkarzinome treten in Europa und in den USA bei Nichtrauchern auf. Dieser Anteil liegt weltweit sogar bei 25% [167]. Der Zigarettenrauch enthält eine Vielzahl von Kanzerogenen (3,4-Benzpyren, Chrom, Nickel), deren Einfluss auf die Karzinomentstehung im Einzelnen schwer abzuschätzen ist. Durch „Passivrauchen“ gefährdet sind vor allem Kinder und Jugendliche [7]. Berufliche Risikofaktoren sind radioaktive Stäube (Uranbergbau, Schneeberger Lungenkrebs), Arsen-, Chrom-, Nickel- und Berylliumverbindungen sowie Chloräther und Vinylchlorid [124]. Das bekannteste Karzinogen neben den Rauchkondensaten ist Asbeststaub. Auch Virusinfekte spielen wahrscheinlich eine Rolle. In Europa und in den USA enthalten rund 15% der nichtkleinzelligen Lungenkarzinome intergrierte HPV-DNA (Typen 31, 33, 35 18, 16, 11 oder 6) [97]. Zusätzliche genetische Störungen (z. B. hereditäre Defekte im Bereich von Tumorsuppressorgenen) sind weitere Risikofaktoren, die aber nichts an der Tatsache ändern, dass die meisten Bronchuskarzinome durch Tabakabstinenz vermieden werden könnten. Epidemiologie. Von Anfang des Jahrhunderts bis etwa 1985 nahm das Bronchuskarzinom im Gegensatz zu anderen Karzinomen (z. B. Magenkarzinom) parallel und zeitverschoben zum Tabakkonsum kontinuierlich zu. Erst nach dem Jahr 2000 nimmt in der Schweiz die Zahl der Neuerkrankungen bei beiden Geschlechtern wieder leicht ab [98]. In der Schweiz erkrankten Männer zwischen 2003 und 2006 1,6-mal, 1992 4,8-mal und 1950 5,9-mal häufiger an Bronchialkarzinom als Frauen [98, 151]. 98% der männlichen und 87% der weiblichen Patienten mit Bronchuskarzinomen sind Raucher [90]. Besonders das kleinzellige Karzinom hat bei Frauen zugenommen [89, 162]. Altersverteilung. Bronchuskarzinome sind vor dem 30. Lebensjahr selten. Der Altersgipfel der Erkrankung liegt bei etwa 70 Jahren. Histologische Klassifikation. Die histologische Typenvielfalt der Lungenkarzinome findet ihre Erklärung in der Pluripotenz der Tumorstammzellen des Bronchial­ epithels (Abb. 13.37). Entsprechend den Hauptdifferenzierungen des Brochialepithels sind drei Differenzierungs­ richtungen zu erkennen: eine plattenepitheliale, eine adenomatöse und eine neuroendokrine. Die drei Differenzierungen sind häufig in verschiedenen Abschnitten eines Tumors, ja sogar innerhalb einer Tumorzelle koexprimiert. Innerhalb der Hauptdifferenzierungen gibt es noch Abstufungen des Differenzierungsgrades, was jedem Tumor sein unverwechselbares „Gesicht“ verleiht. Im Gegensatz zu Karzinomen anderer Organe ist bisher nur wenig bekannt über die Hierarchie epithelialer Stammzellen bzw. die Entwicklung des Lungenkarzinoms [166, 170]. Etwa 95% aller Bronchialkarzinome gehören in eine der drei Gruppen. Für die Therapie ist gegenwärtig die Unterscheidung zwischen kleinzelligen und nichtklein-

286

13

Kapitel 13

Abb. 13.37╇ Ableitung der Lungentumoren nach Stammzellkonzept, vereinfacht [166]. Bronchiale Basalzellen (BRBZ) in den zentralen Atemwegen → Plattenepithelkarzinome; pulmonale neuroendokrine Stammzellen, besonders am bronchobronchiolären Übergang (PNEZ) → neuroendokrine Karzinome; bronchioloalveoläre Stammzelle am bronchioloalveolären Übergang (BASZ) → Adenokarzinome, bronchioloalveoläre Karzinome. FZ Flimmerzellen, BZ Becherzellen, MP metaplastische Plattenepithelien, NEZ neuroendokrine Zellen, CZ Clara-Zellen, ZZ Zylinderzellen (Subtyp ClaraZellen), PZ Pneumozyten

zelligen Karzinomen (Non-small-cell cancer of lung, NSCCL) nicht mehr ausreichend. So ist die medikamentöse Behandlung eines Plattenepithelkarzinoms meist nicht mehr dieselbe wie die eines Adenokarzinoms [144]. Das Vorkommen der einzelnen Karzinomtypen ist Â�geschlechtsabhängig. Bei Männern sind Plattepithelkarzinome häufiger (44:25%), Adenokarzinome seltener (28:42%), großzellige mit ca. 10% und kleinzellige Karzinome mit ca. 15% etwa gleich häufig wie bei Frauen [36]. Adenokarzinome sind bei Nichtrauchern häufiger (Männer 43%, Frauen 62%) als bei Rauchern. Bei unter 40-Jährigen beiderlei Geschlechts sind Adenokarzinome und kleinzellige Karzinome häufiger als bei älteren Personen. Wuchsformen und Metastasierung. Die verschiedenen Wuchsformen der Bronchialkarzinome sind in Abb.€13.38 dargestellt. Je nach Lokalisation sind zentrale, intermediäre und periphere Bronchuskarzinome zu unterscheiden. Zentrale Karzinome sind etwa doppelt so häufig wie periphere. Am seltensten sind Trachealkarzinome; ihre Inzidenz wird mit 0,2/100.000 angegeben [104]. Das Karzinom der Lungenspitzen (Pancoast-Tumor; ICD-O-C34.1 M-8250/3) hat die Tendenz, in die Halsweichteile und in den Plexus brachialis einzuwachsen. Die Folge sind auf der betroffenen Seite lanzinierende Armschmerzen und Horner-Syndrom. Langsam wachsende Plattenepithelkarzinome, seltener auch Adenokarzinome bilden gelegentlich durch zentralen Zerfall eine Tumorkaverne.

Bronchus Bronchuskarzinom

Respirationstrakt

Abb. 13.38╇ Wuchs- und Ausbreitungsformen der Lungentumoren. 1 Peripher, hilusnah; 2 peripher, transthorakal mit Rippenarrosion; 3 peripher, intraalveolär; 4 und 5 Lymphangiosis carcinomatosa von Lungengewebe und Bronchialwand; 6 zentral, intrabronchial; 7 peripher subpleural; 8 peripher, hilusfern; 9 Tumorkaverne; 10 peripher. Apikal = Pancoast-Tumor

Unabhängig vom histologischen Typ metastasieren Bronchuskarzinome hauptsächlich in mediastinale Lymphknoten, Leber, Lunge, Skelett, Nebennieren und Gehirn. Prognose. Etwa 70% der Bronchialkarzinome sind bereits zum Zeitpunkt der Erstfeststellung von ihrer Ausdehnung her inoperabel. Die 10-Jahres-Überlebensrate beträgt nur 7,0%. Als prognostisch relevant erwiesen sich histologischer Typ und Differenzierungsgrad, klinisches Stadium bei Erstfeststellung (Lymphknotenbefall, Tumorgröße) und Gefäßeinbruch. Prognostisch ungünstig sind weiterhin zentraler Sitz, Allgemeinsymptome wie Fieber, Gewichtsverlust, Anorexie, Asthenie. In Einzelfällen haben kleinzellige Karzinome aber eine unerwartet lange [80, 179] und Plattenepithelkarzinome eine extrem kurze Überlebenszeit. Adenosquamöse Karzinome haben unabhängig von klinischem Stadium und Größe des plattenepithelialen Anteils eine schlechtere Prognose als reine Adeno- und Plattenepithelkarzinome [169]. Wenn die regionalen Lymphknoten nicht befallen sind, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 25–50% [47, 173]. Für operierte Bronchuskarzinome (meist PlattenÂ� epithelkarzinome) wird eine 10-Jahres-Überlebensrate von ca. 25% angegeben. Die palliative Therapie hat die Überlebensrate teilweise signifikant verbessert [181]. Die chirurgische Therapie ist beim nichtkleinzelligen Karzinom die einzige Maßnahme, die Heilung verspricht. Doch auch als palliative Maßnahme ist sie geeignet, die

Lungenkarzinome

Lebensqualität zu verbessern. Fernmetastasen sind nicht in jedem Fall ohne Therapiechance. Selbst nach Operation von Hirnmetastasen kann die Überlebenszeit über 5, ja sogar 10 Jahre betragen [147]. Kleinzellige Karzinome sind zu 95% bei Erstfeststellung inoperabel. Patienten mit kleinzelligem Karzinom ohne Fernmetastasen („limited disease“) überleben zu 20–40%, Patienten mit Fernmetastasen („extended disease“) aber nur zu 5% 2 Jahre oder länger. Kleinzellige Karzinome sprechen zu 80–100% auf zytostatische Therapie an. Die mittlere Remissionsdauer beträgt aber nur 8–16 Monate. Nur 3–8% aller Patienten mit kleinzelligem Karzinom überleben mehr als 5 Jahre [101]. Die Suche nach neuen immunzytochemischen und molekularbiologischen Prognoseparametern hat bisher nicht zu eindeutigen Erfolgen geführt [195]. Etwa 90% der Bronchuskarzinome sind aneuploid. Die Angaben über die prognostische Bedeutung von DNA-Index und S-Phasen-Fraktion sind widersprüchlich [37], ihre Bedeutung für die Diagnostik ist bisher gering.

287

Abb. 13.39  Gut differenziertes verhornendes Plattenepithelkarzinom in Bronchialsekret (BS, PapF, 330×)

Klinische Zusatzuntersuchungen. Bronchialkarzinome produzieren abnorme Proteine, in erster Linie CEA und NSE, die auch im Serum nachweisbar sind. Doch diese tumorassoziierten Marker sind nicht zur Früherkennung geeignet, sondern erst im Spätstadium nachweisbar und oft ein Hinweis auf eine Metastasierung. Sie können zur Verlaufskontrolle nach Tumorresektion eingesetzt werden.

Plattenepithelkarzinom

Abb. 13.40  Wenig differenziertes Plattenepithelkarzinom (BS, PapF, 525×)

Plattenepithelkarzinome (PECA) sind meist in den zentralen Bronchien lokalisiert. Die gut differenzierten wachsen langsam und führen im Vergleich zu den anderen Bronchuskarzinomen erst spät zu Metastasen. Histologie. Die gut differenzierten unterscheiden sich nicht von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation. Die wenig differenzierten weisen oft drüsige Anteile auf oder enthalten schleimbildende Einzelzellen. Kombinierte plattenepitheliale/kleinzellige Karzinome sind selten. Die Dedifferenzierung ist an der Störung der polaren Epithelschichtung, an der Ausreifungsstörung des Zytoplasmas und am Grad der Kernatypie abzulesen. ­Einige Plattenepithelkarzinome bestehen nur aus basalzellähnlichen Zellen (basaloides Karzinom; ICD-O-M-8123/3) und werden daher gelegentlich mit kleinzelligen Karzinomen oder atypischen Karzinoiden verwechselt, exprimieren aber keine neuroendokrine Marker [2]. Zytologie. Plattenepithelkarzinome (Abb. 13.39–13.41) sind an den keratinisierten atypischen Zellen einfach zu diagnostizieren. Diese schilfern ähnlich wie die ausgereiften Oberflächenzellen des normalen Plattenepithels

Abb. 13.41  Kavernös zerfallendes Plattenepithelkarzinom. Einzelne Karzinomzellen versteckt zwischen neutrophilen Granulozyten und Detritus (BS, PapF, 525×)

leicht ab und liegen einzeln im Ausstrich. Sie sind rundlich, spindelig oder kaulquappenförmig. Ihr Zytoplasma färbt sich leuchtend eosinophil (MGG: leuchtend blau) oder wachsartig homogen bräunlich. Ihre Kerne sind polymorph, Lavabrocken-ähnlich geformt, hyperchroma-

288

Kapitel 13

tisch und neigen zur Pyknose. Die unreiferen Zellen aus den tieferen Tumorschichten bilden noch Verbände und sind zyanophil. Ihre Kerne sind vesikulär und enthalten deutlich ausgebildete Nukleolen. Dadurch ist die Polymorphie gerade bei gut differenzierten Plattenepithelkarzinomen recht ausgeprägt. Das Vorhandensein von keratinisierten Zellen ist zytologisch ein unzuverlässiges Kriterium der Differenzierung. Das Ausmaß der Kernatypie ist der bessere Parameter für das Malignitätsgrading. Bildet der Tumor eine Kaverne, findet man meist dichte Schlieren aus neutrophilen Granulozyten und Zelldetritus und einzelne meist stark keratinisierte Karzinomzellen. Bei der spindelzelligen Variante hängt der Zellgehalt der Ausstriche von der Größe des epithelialen Anteils ab.

13

Respirationstrakt

Abb. 13.42  Adenokarzinom. Rosettenförmiger Zellverband als Zeichen relativ hohen Differenzierungsgrades (BS, PapF, 330×)

Differentialdiagnose. An der Stimmlippe und im Bereich des Kehlkopfeingangs kommen Epitheldysplasien und Plattenepithelkarzinome vor, die von den entsprechenden Veränderungen des Tracheobronchialsystems nicht zu unterscheiden sind. Fehlen daher bei „positivem“ Sputumbefund radiologische Hinweise auf ein Bronchuskarzinom, muss auch an eine Kehlkopfveränderung gedacht werden. Wenig differenzierte Plattenepithelkarzinome müssen gegen großzellige und adenomatöse Kar­ zinome sowie Metastasen von Urothelkarzinomen abgegrenzt werden. Zusatzuntersuchungen. Bei den hoch differenzierten verhornenden Plattenkarzinomen erübrigen sich weitere Untersuchungen. Wenig differenzierte sind in >80% p63+ und/oder CK5/6+, aber TTF1– im Unterschied zu anderen nichtkleinzelligen und kleinzelligen Bronchuskarzinomen, die nur maximal zu 20% p63+, aber bis zu 80% TTF1+ sind. Vor allem die kleinzellige Variante des Plattenepithelkarzinoms lässt sich so meist eindeutig vom kleinzelligen Karzinom unterscheiden [92, 94, 188].

Adenokarzinom ICD-O-M-8250/3

Drüsig differenzierte Karzinome gehen häufig vom Epithel der kleinen Bronchien und Bronchiolen oder den Alveolarepithelien aus und entwickeln sich deshalb vorwiegend in der Lungenperipherie und subpleural. So sind auch die sich in der Lungenspitze entwickelnden Pancoast-Tumoren meist Adenokarzinome. Die Adenokarzinome metastasieren im Allgemeinen früh, u. a. in das Zentralnervensystem. Die Bildung von Tumorkavernen ist seltener als beim Plattenepithelkarzinom. Histologie. Bronchiale Adenokarzinome unterscheiden sich kaum von Adenokarzinomen anderer Lokalisation. Sie sind tubulär, papillär, mikropapillär oder solide gebaut. Oft findet man die verschiedenen Ausformungen nebenei­

Abb. 13.43  Wenig differenziertes dissolutes Adenokarzinom. Intrazytoplasmatischer Schleim zartrosa gefärbt (BS, PapF, 840×)

nander. Die soliden (ICD-O-M-8230/3) werden nur dann den Adenokarzinomen zugerechnet, wenn sie Schleim bilden. Sie stellen das Zwischenglied dar zwischen den Adenokarzinomen und großzelligen Karzinomen. Zytologie. Je nach Differenzierungsgrad liegen die Tumorzellen in Verbänden, lockeren Haufen oder einzeln über den Ausstrich verstreut (Abb. 13.42–13.43). Die Kerne sind in der Regel bläschenförmig und rundlich, ihre Membran ist aber bei genauer Betrachtung oft fein gekerbt. Die Kernhyperchromasie ist meist weniger ausgeprägt und die Chromatingranula weniger grob als bei plattenepithelialen Karzinomen. In der Regel enthalten die Kerne einen oder mehrere gut sichtbare Nukleolen. Das Zytoplasma kann Vakuolen mit oder ohne Schleim aufweisen. Im Ausstrichhintergrund findet man manchmal reichlich zytoplasmatischen Detritus und eosinophil gekörnte zylindrische Zytoplasmatrümmer, die an eine Ziliozytophthorie erinnern. Differentialdiagnose. Zellen hochdifferenzierter Adenokarzinome sind manchmal schwer von Flimmerzellen mit vergrößerten Kernen zu unterscheiden. Fallstricke

Lungenkarzinome

289

sind Flimmerepithelien mit vergrößerten Kernen, wie ­ sie im Rahmen von Virusinfekten oder nach zytostatischer Therapie (s. Abb. 13.15) auftreten können, sowie aktivierte Makrophagen und hyperplastische Alveolarzellen beim Lungeninfarkt und bei der Lungenfibrose (s. Abb. 13.36). Die Unterscheidung von Adenokar­zinomen mit extrapulmonalem Primärsitz ist ohne Immunzytochemie in vielen Fällen unmöglich. Siehe auch bronchioloalveoläres Karzinom und Lungenmetastasen. Zusatzuntersuchungen. Diese bringen meist wenig Zusatzinformation. Adenokarzinome der Bronchien sind bei Frauen häufig östrogenrezeptorpositiv [26, 158]. Die Bestimmung des Rezeptorstatus hilft daher in der Differentialdiagnose gegenüber dem Mammakarzinom nicht weiter. Ultrastrukturell weisen die Adenokarzinome beträchtliche Unterschiede auf. In einem hohen Prozentsatz lassen sich lamelläre Myelinkörperchen, Clara-Zell-Granula und neurosekretorische Granula nachweisen [109, 110, 168]. Adenokarzinome der Lunge sind zu 80% TTF1-positiv, was in den meisten Fällen die Abgrenzung von Adenokarzinomen anderen Ursprungs ermöglicht [136].

Abb. 13.44  Bronchioloalveoläres Karzinom. Typisch sind kleine papilliforme Zellverbände (SP, 80×)

Bronchioloalveoläres Karzinom (BAK) ICD-O-M-8250/3

Obwohl das BAK in der WHO-Nomenklatur als Variante des Adenokarzinoms figuriert, weist es einige Besonderheiten auf, die es von den übrigen Adenokarzinomen der Lunge unterscheiden. BAK machen 1–2% aller Bronchuskarzinome aus. BAK sind häufig schon sehr früh multizentrisch. Sie zeigen bei der Autopsie etwas seltener Lymphknotenmetastasen (71% versus 88%) [162] und selbst Adenokarzinome mit BAK-Komponente haben eine bessere Prognose als die gewöhnlichen Adenokarzinome der Lunge [4]. Histologie. Wesentliches Kriterium ist das Wachstum der Tumorzellen auf dem intakten Alveolargerüst. Die Hälfte der BAK bildet wenig oder kein Muzin [62]. Surfactant-Apoprotein-35 ist nur bei einer Untergruppe von nichtmuzinösen BAK nachweisbar [62]. Mischformen von teils destruktiv wachsendem tubulärem oder tubulopapillärem Karzinom und BAK sind häufig. Zytologie. Die Sputumzytologie ist in ca. 40%, das Bronchialsekret seltener tumorpositiv, was hauptsächlich auf den peripheren Sitz zurückzuführen ist [49, 88]. Die Karzinomzellen schilfern in kleinen Gruppen oder dreidimen­ sionalen Verbänden in die Alveolarlichtungen ab. Typisch sind daher im Sputum kleine papilliforme Zellverbände (Abb. 13.44). Die Kerne sind gebuchtet oder gekerbt, wodurch manchmal intranukleäre Vakuolen vorgetäuscht werden. Die Kernhyperchromasie ist besonders im Spu-

Abb. 13.45  Bronchioloalveoläres Karzinom. Charakteristisch, aber nicht beweisend sind hyperchromatische, gebuchtete Zellkerne (SP, PapF, 525×)

tum deutlich zu sehen (Abb. 13.45) und daher wahrscheinlich Folge einer Schrumpfung der Zellen auf ihrem Weg von der Alveole in die Mundhöhle. In Bronchiallavagen und in der BAL dagegen, wo die Zellen gut erhalten sind, findet man vor einem von Detritus freiem Hintergrund flach ausgebreitete Verbände von regelmäßig angeordne­ ten Zellen mit gleichförmigen, feingranulierten Kernen ohne Kernüberlappung, die Kernhyperchromasie fehlt. Die Nukleolen erscheinen oft plump und eosinophil. Im Bronchialsekret ist das BAK kaum von anderen Adenokarzinomen zu unterscheiden [49, 69, 88, 121, 161]. Das Chromatin ist fein strukturiert, in Einzelfällen aber auch stärker atypisch. Das Zytoplasma färbt sich blass eosinophil bis blass zyanophil (MGG: taubenblau bis graublau). Bei den schleimbildenden ist es unterschiedlich grob ­vakuolisiert und manchmal bräunlich-rot granuliert. Differentialdiagnose. Die Unterscheidung zwischen tubulärem und bronchioloalveolärem Karzinom ist oft unmöglich. Zytologisch sprechen Polymorphie und große, atypische Nukleolen eher für ein tubuläres Adenokarzi-

290

Kapitel 13

nom. Gelegentlich sind die Zellen des BAK nicht eindeutig von pseudoepithelial angeordneten aktivierten Makrophagen und hyperplastischen Alveolarzellen, wie sie bei Lungeninfarkten und Lungenfibrosen vorkommen, abzugrenzen. Dann empfehlen sich weitere Sputumkontrollen. Beim Lungeninfarkt verschwinden die Zellen wieder, während sie beim bronchioloalveolären Karzinom auch in den nachfolgenden Proben nachweisbar bleiben.

Großzelliges Karzinom ICD-O-M-8012/3

Nicht mehr als 10% aller Bronchuskarzinome sind großzellige Karzinome. Sie lassen sich nur per exclusionem diagnostizieren, wenn plattenepitheliale, adenomatöse oder andere Differenzierungen fehlen. Prognostisch stehen sie den kleinzelligen Karzinomen sehr nahe. Sie entstehen wie die Adenokarzinome häufig in der Lungenperipherie.

13

Histologie. Großzellige Karzinome wachsen in breiten Strängen, die jede plattenepitheliale und adenomatöse Struktur sowie Keratin- und Schleimbildung vermissen lassen. Oft füllen sie ähnlich einem pneumonischen In­fil­ trat die Alveolen aus. Ultrastrukturell sind dennoch oft plattenepitheliale, adenomatöse, adenosquamöse und/oder neuroendokrine Differenzierungen erkennbar [42, 75]. Es werden mehrere Varianten des großzelligen Karzinoms unterschieden. Der riesenzellige Subtyp zeichnet sich durch besonders große Zellen und Tumorriesenzellen aus. Atypie und Polymorphie sind besonders ausgeprägt. Der hellzellige Subtyp ist selten und zytologisch nicht sicher von Metastasen eines Nierenkarzinoms zu unterscheiden. Wie bei diesen enthalten ihre Zellen Glykogen.

Abb. 13.46  Großzelliges Karzinom (BS, PapF, Obj. 63×)

Respirationstrakt

Zytologie. Die Zellen sind meist bedeutend größer als beim kleinzelligen Karzinom und besitzen einen breiteren Zytoplasmaleib (Abb. 13.46). Meist sind Tumorzellen mit mehreren Kernen anzutreffen (Abb. 13.47). Die Kerne können relativ monomorph, aber auch extrem polymorph sein. Im Unterschied zu kleinzelligen Karzinomen sind die Nukleolen gut ausgebildet. Die Zellen liegen einzeln oder in lockeren Verbänden. Ihre Kerne sind rundlich oder gekerbt und manchmal ausgesprochen hyperchromatisch. Die Kerngröße kann erheblich schwanken. Keratinisierung und Schleimbildung fehlen meist. Doch weisen besonders die Tumorriesenzellen des riesenzelligen Typs in der PapF bräunlichrote Zytoplasmagranula auf, die Schleim entsprechen. Differentialdiagnose. Wenn plattenepitheliale, adenomatöse oder andere Differenzierungen fehlen, lassen sich großzellige Karzinome oft nur immunzytochemisch (CK22, BerEP4, HMB45, MelanA) von Melanomen abgrenzen. Die Unterscheidung vom wenig differenzierten Adenokarzinom ist nicht möglich, wenn Sekretvakuolen vorhanden sind.

Sarkomatoides Karzinom ICD-O-M-8022/3 Variante: Pleomorphes Karzinom

Die seltenen Karzinome sind aus spindelförmigen oder teils pleomorphen Zellen und teils plattenepithelial, teils adenomatös differenzierten Komponenten zusammengesetzt. Die Prognose ist ungünstiger als bei anderen nichtkleinzelligen Karzinomen. Häufig weisen sie Nekrosen auf. Typisch ist die Koexpression con Zytokeratinen und Vimentin in beiden Komponenten. Auch TTF1-Expres­ sion ist haufig [56, 113, 143].

Abb. 13.47  Groß- und riesenzelliges Karzinom in FNA des Pankreas, immunzytochemisch TTF1-positiv (PapF, Obj. 63×)

Neuroendokrine Neoplasien (NEN)

291

Tabelle 13.5  Einteilung der neuroendokrinen Neoplasie der Lunge. (nach [18a, 24, 34]) Tumortyp

Malignität

Zellatypie

Nekrosen

Mitosen/  10 HP

Ki-67-pos.   Tu-Kerne in % *

Typisches Karzinoid

?

Ø

Ø

0–3

<2,0

Atypisches Karzionoid

+

+/++

+/++

3–10

±6,0

Großzelliges neuro­endokrines Karzinom

+++

++/+++

++/+++

>10

≥30

Kleinzelliges neuro­endokrines Karzinom

+++

+++

+++

>10

≥30

*  nach histologischen Befunden zu erwartende ungefähre Werte.

Zytologie. Zytologisch ist der Tumor nicht leicht zu diagnostizieren. In einem eigenen Fall (unveröffentlicht) fanden sich im Bronchialsekret kaum Tumorzellen, obwohl der Tumor sich ganz überwiegend intrabronchial ausbreitete. In Feinnadelaspiraten ist die Abgrenzung von anderen spindelzelligen Tumoren schwierig [78, 193].

Adenosquamöses Karzinom ICD-O-M-8560/3

Nach der WHO-Nomenklatur fallen alle Karzinome in diese Kategorie, die eine plattenepitheliale und eine adenomatöse Komponente exprimieren. Mittels Alcianblaufärbung sind besonders in den undifferenzierten Anteilen vieler Plattenepithelkarzinome Muzinvakuolen nachweisbar. Doch sollten die gemischt differenzierten Karzinome nach der vorherrschenden Differenzierung klassifiziert werden [45]. Nur Karzinome mit eindeutiger und gleichgewichtiger Expression beider Differenzierungen sollten als adenosquamös bezeichnet werden. Diese Bedingung erfüllen nur etwa 1–2% aller Bronchuskarzinome [52, 83, 169]. Imunzytochemisch exprimieren die adenomatösen Anteile niedermolekulare, die plattenepithelialen hochmolekulare Keratine [83]. Die Prognose der adenosquamösen Karzinome soll unabhängig von der Größe des plattenepithelialen Anteils und vom klinischen Stadium schlechter sein als bei reinen Adeno- und Plattenepithelkarzinomen [169]. Zytologie. Zytologisch ist ein adenosquamöses Karzinom zu vermuten, wenn man nebeneinander keratinisierte und sekretbildende Zellen findet.

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) (ICD-O-M-8246/3)

Gut differenzierte NEN machen 1–2% aller Lungenkarzinome aus [14]. Nach ihrem Wachstumsverhalten lassen sich vier Varianten unterscheiden (Tabelle 13.5).

Typisches Karzinoid ICD-O-M-8240/3

Klinik. Typische Karzinoide können jahrelang rezidivierende Infekte durch Bronchusobstruktion vortäuschen, ehe sie entdeckt werden. Endoskopisch erscheinen sie als himbeerähnliche hochvaskularisierte, bei Berührung leicht blutende Tumoren. Um unter Umständen tödliche Blutungen zu vermeiden, wird statt Knipsbiopsie die perbronchiale Feinnadelpunktion empfohlen. Histologie. Die Tumorzellen der Karzinoide bilden fili­ granartige Bälkchen, Zellballen oder Rosetten, die von einem kapillarreichen bindegewebigen Maschenwerk umsponnen sind. Die Zellen sind gleichförmig kubisch bis angedeutet zylindrisch und besitzen ein deutlich ­eosinophil gekörntes Zytoplasma. Das Zytoplasma kann unterschiedlich breit sein, die Tumoren können klein­ zellig erscheinen. Im Unterschied zu kleinzelligen Kar­ zinomen sind die Nukleolen jedoch oft gut sichtbar. ­Mitosen sind extrem selten, Nekrosen fehlen (Tabelle 13.6). Zytologie. Die zytologische Diagnose der Karzinoide ist schwierig, da sie sich typischerweise in der Wand der größeren Bronchien entwickeln und ihre Oberfläche von Bronchialschleimhaut oder zumindest von Bronchialepithel bedeckt ist, so dass keine Zellen abschilfern. Außerdem sind die Atypien bei den typischen Karzinoiden sehr diskret (Abb. 13.48). Sie werden gelegentlich in Bürstenabstrichen gefunden. Die Zellen sind gleichförmig kubisch. Ihre 7–10 µm messenden Kerne haben große Ähnlichkeit mit den Kernen der Flimmerzellen und sind wie diese rundlich bis oval, fein granuliert und enthalten einen zarten Nukleolus. Die Kernmembran ist glatt. Der Zytoplasmasaum ist schmal und blass zyanophil oder fein granulär. Er zerfällt leicht und ist dann nur noch als detritischer Untergrund zu sehen. Der grobschollige von Neutrophilen durchsetzte Detritus, wie er bei Karzinomen anzutreffen ist, fehlt [63]. In Abklatschpräparaten ist manchmal noch die ballenförmige Anordnung der Zellen zu erkennen.

292

Kapitel 13

Respirationstrakt

Tabelle 13.6  Treffsicherheit der zytologischen Typenbestimmung beim Bronchuskarzinom im Vergleich zur histologischen Diagnose. (*nur Feinnadelpunktate, **verschiedene zytologische Materialien) Autor

n=100%

Alle Karzinom-  typen

Plattenepithel

Adeno-  karzinom

Groß-  zellig

Klein-  zellig

Caya 1984 [25]

82*

72,2%

76,5%

72,0%

66,7%

100%

Johnston 1986 [87]

426

72,2%

76,7%

67,8%

42,2%

95,5%

Tanaka 1985 [171]

154**

64,3%

83,6%

65,2%

25,0%

Kanhouwa 1976 [93]

111

77,5%

89,2%

46,7%

83,3%

90,0%

Gagneten 1976 [60]

70

60,0%

78,3%

58,8%

Pilotti 1982 [126]

229

65,3%

93,7%

65,3%

33,3%

81,5%

Kirsh 1970 [96]

104**

86,5%

85,7%

84,4%

Eigene Befunde [38]

104

76,9%

76,5%

65,2%

Atypisches Karzinoid ICD-O-M-8246/31

13

Das „atypische“ Karzinoid unterscheidet sich histologisch vom „typischen“ Karzinoid hauptsächlich in drei Punkten (Tabelle 13.6): 1. höhere Mitosenzahl (mehr als 2–10/10 HPF), 2. Vorhandendensein von Nekrosen und 3. Neigung zu Rezidiven und Metastasen [174]. Darüber hinaus können beim atypischen Karzinoid die Kerne stärker polymorph und hyperchromatisch sowie die Kern-Plasma-Relation stärker zugunsten der Kerne verschoben sein.

Abb. 13.48  Gut differenziertes neuroendokrines Karzinom. Zellen liegen in einem Kapillargerüst. Kerne gleichförmig, Kernchromatin wenig vergröbert, ein oder mehrere Chromozentren (PapF, Obj. 63×)

90,3% 53,8%

94,1%

Zytologie. Die atypischen Karzinoide sind nach eigener Erfahrung manchmal schwer von kleinzelligen Karzinomen zu unterscheiden. Feinnadelaspirate enthalten lockere, manchmal pseudoazinäre Verbände von zytoplasmaarmen Zellen mit polymorphen, atypischen Kernen. Der Ausstrichhintergrund enthält reichlich Detritus (Abb. 13.48). Die Nukleolen sind unterschiedlich groß, oft gut erkennbar; Mitosen sind häufig [57]. Differentialdiagnose. Die zytologische Unterscheidung zwischen Karzinoiden und kleinzelligen Karzinomen kann problematisch sein, insbesondere in FNA mit gut erhaltenen Zellen [137]. Auch in Karzinoiden findet man dicht aneinander liegende Zellkerne („nuclear molding“). Das Kernchromatin besitzt oft Ähnlichkeit mit der „Pfeffer-und-Salz-Struktur“ der Zellkerne von kleinzelligen Karzinomen. Die Zellkerne des kleinzelligen Karzinoms sind aber polymorph und fragil und daher oft stark hyperchromatisch. Nackt liegende Kerne können mit einem Lymphom verwechselt werden. Zusatzuntersuchungen. Elektronenmikroskopie: Das Zytoplasma typischer Karzinoide enthält eine große Zahl von neuroendokrinen Granula (Abb. 13.4). Für die Diagnose entscheidend ist die Immunzytochemie: Kennzeichnend ist die Expression der neuroendokrinen Marker Chromo­ granin A und Synaptophysin. Zur Abgrenzung von großzelligen neuroendokrinen Karzinomen und vom kleinzelligen Karzinom ist die Ki67-Proliferationsrate hilfreich. Bei typischen Karzinoiden liegt der Ki-67 Labeling Index meist unter 2% und beim kleinzelligen Karzinom über 50 bis nahezu 100% [160]. Wie bei den Karzinoiden des Ileums kann bei den Bronchuskarzinoiden die Produktion von Serotonin nachgewiesen werden.

Neuroendokrine Neoplasien (NEN)

Abb. 13.49  Großzelliges neuroendokrines Karzinom eines 23jährigen Nichtrauchers (FNA aus supraklavikulärem Lymphknoten, PapF, 525×)

Großzelliges neuroendokrines Karzinom ICD-OM-8013/3

Zwischen großzelligem neuroendokrinem Karzinom und dem gewöhnlichen großzelligen Karzinom einerseits und dem kleinzelligen Karzinom andererseits bestehen fließende Übergänge. Die Prognose der groß- und kleinzelligen neuroendokrinen Karzinome ist nahezu gleich schlecht [6, 10]. Der wesentliche Unterschied zu anderen nichtkleinzelligen Karzinomen ist die Expression von neuroendokrinen Markern (vor allem Synaptophysin) [85]. Vom kleinzelligen Karzinom ­unterscheidet es sich weniger durch die Kerngröße als durch erkennbare Nukleolen und breiteres Zytoplasma (Abb. 13.50).

Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom ICD-O-M-8042/3

Die kleinzelligen neuroendokrinen Bronchuskarzinome (SCCL, „small cell carcinoma lung“) sind besonders bösartig, brechen frühzeitig in die Blutgefäße ein und metastasieren rasch auf dem Blut- und Lymphweg. Sie gehen überwiegend von den zentralen Bronchien aus. Nur in 5% bestehen bei der Erstfeststellung noch keine klinisch fassbaren Metastasen. Die Metastasen sind in einigen Fällen die Erstmanifestation der Tumorkrankheit. Klinik. Neben unspezifischer Symptomatik wie Husten und Gewichtsabnahme kann gelegentlich eine ektope ACTH-Sekretion mit Ausbildung eines „atypischen“ Cushing-Syndroms erfolgen. Auch ein Schwartz-BartterSyndrom (ausgelöst durch Arginin-Vasopressin oder Vasopressin-ähnliche Stoffe) ist möglich.

293

Abb. 13.50  Großzelliges neuroendokrines Karzinom. Bronchialsekret (PapF, Obj. 63×, nachvergrößert)

Histologie. Kleinzellige Karzinome wachsen meist in Strängen und soliden Formationen. Oft breiten sie sich lymphomartig im Gewebe aus. Die Zellen sind äußerst artefaktanfällig, so dass sie beim selben Tumor histologisch und zytologisch und in Abhängigkeit von der Fixation ganz verschieden groß erscheinen. Eine weitere Unterteilung der kleinzelligen Karzinome in Oat-cell-Karzinome (Haferzellkarzinome) und kleinzellige Karzinome vom intermediären Typ, wie in der WHO-Nomenklatur von 1981 vorgeschlagen, erwies sich als nicht reproduzierbar. Das „Pathology Committee of the International Association for the Study of Lung Cancer“ (IASLC) hatte deshalb vorgeschlagen, wieder von der Subtypisierung der kleinzelligen Lungenkar­ zinome abzurücken und nur kombinierte klein- und nichtkleinzellige Karzinome von allen übrigen kleinzelligen Kar­zinomen abzutrennen [74]. In die Kategorie der „intermediären“ fallen weniger als 10% der kleinzelligen un­differenzierten Karzinome. Übergangsformen zwischen klein- und großzelligen Karzinomen stellen mitunter ­zytologisch wie histologisch ein differentialdiagnostisches Problem dar. Grundsätzlich unterscheiden sich die groß­ zelli­gen von den kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen durch vesikuläre Kerne, eosinophile Nukleolen und ein gut sichtbares Zyto­plasma. Zytologie. Der Nachweis der Tumorzellen gelingt meist leichter im Sputum (Abb. 13.51 und 13.52) als im Bronchialsekret. Im Bronchialsekret sind sie weniger hyperchromatisch, da besser erhalten, und oft zwischen Flimmerzellen und Entzündungszellen versteckt. Im Sputum dagegen fallen die Zellen mit ihren stark hyperchromatischen Kernen schon bei schwacher Vergrößerung sofort ins Auge. Kennzeichnend sind einzeln und in schmalen zeilenförmigen Verbänden oder Haufen liegende, fast nacktkernige Zellen.

294

Kapitel 13

In den Verbänden schmiegen sich die Kerne eng anund ineinander („nuclear moulding“). Die Zellen erscheinen im Sputum meist kleiner als in Feinnadelpunktaten, Bürstenabstrichen und Bronchialsekret. Der Kerndurchmesser von Zellen eines kleinzelligen Karzinoms ist durchschnittlich zwei- bis dreimal so groß wie ein Lymphozyt [103]. In der Übersicht erscheinen die ­Tumorzellen eher einförmig, die Polymorphie wird erst bei stärkerer Vergrößerung deutlich. Die Kerne sind rundlich oder haferkornartig spindelig („oat cell carcinoma“) eingebuchtet oder sichelförmig und je nach Erhaltungszustand mehr oder weniger hyperchromatisch. Der Kernhintergrund kann einen tief violetten Farbton annehmen. Das Kernchromatin ist aber relativ fein ­dispers. Nukleolen können erkennbar sein, sind aber meist unscheinbar. Der Zytoplasmaleib kann bis zu 2 µm breit sein.

13

Differentialdiagnose. Zellen eines kleinzelligen Karzinoms sind schwierig abzugrenzen von normalen Basalzellen des Flimmerepithels, von malignen Lymphomen und vom großzelligen Karzinom. Basalzellen sind einförmiger und bilden kleine, regelmäßige kompakte Verbände (s. Abb. 13.8). Lymphomzellen liegen stets vereinzelt. Feindisperse Chromatinverteilung und zeilenförmige Verbände sprechen gegen ein Lymphom. Im Sputum, wo die Kerne nicht immer optimal erhalten sind, ist die ­Unterscheidung manchmal nur immunzytochemisch (CK22+, LCA–) möglich. Die Grenzen zum großzelligen, speziell neuroendokinen großzelligen Karzinom sind unscharf. Plumpe Nukleolen sprechen immer gegen ein kleinzelliges Karzinom. Messungen von Kern- und Zelldurchmesser in über 200 Biopsien von klein- und großzelligen undifferenzierten Karzinomen der Lunge zeigten, dass ein Kontinuum der Zellgröße zwischen beiden Tumortypen besteht und dass sich beide Typen in ein und demselben Tumor überlappen [180]. Zusatzuntersuchungen. Zum Nachweis der neuroendokrinen Differenzierung sind geeignet: Synaptophysin, weniger Chromogranin A und CD56. Die Negativität eines dieser Marker schließt nicht aus, dass die Tumorzellen mit einem anderen doch reagieren. Über 80% sind CD117+. Doch sprechen sie nicht an auf die Therapie mit c-kit-Tyrosinkinasehemmer (Glivec) [99]. Zur Differenzierung des Typs des neuroendokrinen Tumors kann Ki-67 (MIB1) hilfreich sein; eine Positivität von über 50% der Tumorzellen spricht in jedem Falle für ein groß- oder kleinzelliges neuroendokrines Karzinom [106]. Kleinzellige Karzinome lassen sich von Lymphomen immunzytochemisch unterscheiden (CK22+, CD45–).

Respirationstrakt

Abb. 13.51  Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom. Die in rötlich gefärbten Schleim eingebetteten kleinen, hyperchromatischen Tumorzellkerne fallen schon bei schwacher Vergrösserung auf (SP, PapF, 80×)

Abb. 13.52  Kleinzelliges neuroendokrines Karzinom (SP, PapF, 330×)

Bronchialdrüsentumoren Die sehr seltenen, von den Bronchialdrüsen abgeleiteten Tumoren entsprechen histologisch, zytologisch und in ihrem biologischen Verhalten Speicheldrüsentumoren (s. Kap. 17). Im Bronchialsystem werden außer pleomorphen Adenomen vor allem adenoidzystische, mukoepidermoide und sehr selten Azinuszellkarzinome beobachtet [114]. Die Tumoren entwickeln sich meist als poly­ poide Gebilde in den zentralen Bronchien. Die adenoidzystischen Karzinome (ICD-O-M-8200/3) breiten sich vor allem perineural und perivaskulär aus und sind deshalb schwierig zu resezieren. Die meisten Patienten erliegen  ihrem Tumorleiden. Mukoepidermoide Karzinome (ICD-O-M-8430/3) sind morphologisch den adenosquamösen Karzinomen verwandt, zeigen aber im Vergleich zu diesen weniger ausgeprägte Zellatypien.

kleinzelliges neuroendokrines Karzinom Brochus

Metastasen

295

Karzinosarkome und Sarkome Primäre Sarkome der Lunge sind Raritäten. Jedoch metastasieren Sarkome mit anderweitigem Primärsitz gelegentlich in die Lunge. Zytologie der Weichteiltumoren s. Kap. 27.

Lymphome ICD-O-M-9590/3

Primär extranodale Lymphome der Lunge sind selten. Oft handelt es sich um extranodale Marginalzonenlymphome (MALT-Lymphome), die sich im bronchusassoziierten lymphatischen Gewebe entwickeln. Nodale maligne Lymphome befallen in den Endstadien in 15% die Lungen. Zytologisch sind Lymphome wegen der mangelhaften Zellerhaltung im Sputum oft schwer zu diagnostizieren. An das Lymphom ist immer zu denken, wenn Sputum oder Bronchialsekret eine große Zahl von einzeln liegenden lymphoiden Zellen enthalten. In der Differentialdiagnose hilft die Immunzytochemie mit CK22 und Anti-LCA weiter. Extrem hohe Lymphozytenzahlen (>200 Millionen/l) und ein Anteil >10% von B-Lymphozyten (CD20+) in der BAL sprechen für Lungenbetei­ ligung bei chronischer lymphatischer Leukämie oder niedrig malignem B-Zell-Lymphom (Abb. 13.53, s. auch Lymphome, Kap. 24).

Metastasen Die Metastasen entwickeln sich in der Regel zunächst hämatogen im Kapillargebiet der Lunge und greifen sekundär auf die Lymphgefäße über. Zur Lymphangiosis carcinomatosa neigen besonders Mamma- und Magenkarzinome. Nicht alle Tumoren metastasieren gleich häufig in die Lunge. So sind Metastasen von Prostatakarzinomen in der Lunge eher selten und erst in der Terminalphase der Erkrankung zu beobachten. Intrabronchiale hämatogene Metastasen werden gelegentlich beim Nierenzellkarzinom und sehr selten bei anderen Karzinomen beobachtet. Öfter brechen mediastinale Lymphknotenmetastasen in die Bronchien ein, meist aber erst spät im Verlauf der Tumorkrankheit. Höchstens 50% aller Lungenmetastasen werden in Sputum oder Bronchialsekret diagnostiziert. Zytologische Differentialdiagnose. Das Problem der Differentialdiagnose von Metastasen eines Tumors unbekannten Ursprungsortes CUP-Syndrom stellt sich in 10–15% aller onkologischen Patienten. Eine sichere Unterscheidung zwischen Metastase und Primärtumor oder zwischen Metastase und primärem Zweittumor der Lun-

Abb. 13.53  Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (zentroblastisch), CD20+ (BS, ABC, 840×)

Abb. 13.54  Lungenmetastase eines Kolonkarzinoms. Man beachte dendritischen Hintergrund (FGA, PapF, 330×)

ge ist angesichts der Typenvielfalt des Bronchuskarzinoms meist weder zytologisch noch histologisch möglich. Besonders schwierig ist die Unterscheidung zwischen Metastasen eines Urothelkarzinoms und einem Bronchuskarzinom. Magen- (ICD-O-C16.9 M-8140/3) und Kolonkarzinome (ICD-O-C18.9 M-8010/3) zeigen in ihren Metastasen oft eine ausgeprägte Schleimbildung. Siegelringzellen sprechen für ein Magenkarzinom, kommen aber auch beim Mammakarzinom vor. Zellen der Kolonkarzinome sind oft hochzylindrisch und liegen in rosettenförmigen oder festgefügten soliden Verbänden; ihre Kerne sind vesikulär, gekerbt und wirken oft zerknittert; der Hintergrund enthält reichlich fein- bis grobscholligen zytoplasmatischen Detritus (Abb. 13.54). Nierenkarzinome vom hellzelligen Typ (ICD-O-M8312/3) bilden in der Regel große, runde, „kanonen­ kugelartige“ Metastasen. Die Zellen sind unterschiedlich zytoplasmareich, die rundlichen Kerne feingranuliert, die Nukleolen auffallend eosinophil (MGG: leuchtend blau; Abb. 13.55).

296

Kapitel 13

Abb. 13.55  Lungenmetastase eines hellzelligen Nierenzellkarzinoms (BS, PapF, 330×)

13

Für das invasive duktale Mammakarzinom (ICD-OC50.9 M-8500/3) sprechen kleine, in der BAL kugelige Verbände (vgl. Pleura, S. 328) von monomorphen kubi­ schen Karzinomzellen mit rundlichen Kernen. Im Bronchialsekret liegen die Karzinomzellen oft dicht vermischt mit Flimmerzellen, was auf die Lymphangiosis carcinomatosa hinweist. Die wenig atypischen Tumorzellkerne sind kaum von den Zellkernen der Flimmerzellen zu ­unterscheiden (Abb. 13.56). Die Zellen von Metastasen des malignen Melanoms (ICD-O-M-8720/3) liegen einzeln oder in pseudoepithelialen Verbänden und erinnern durch ihre Pigmentgranula sowie in Größe und Form an Makrophagen. Die Kerne zeigen aber eine grobe netzige Chromatinstruktur. Bei amelanotischen Melanomen führen die meist plumpen und beinahe erythrozytengroßen Nukleolen auf die Spur. In Zweifelsfällen hilft die Immunzytochemie (HMB45) weiter (Abb. 13.57). Die Zellen der verschiedenen Keimzelltumoren (ICDO-M-9064/3) besitzen meist auffallende Nukleolen. Seminomzellen sind quetschempfindlich und zytoplasmaarm. Die plumpen Nukleolen sollten vor einer Verwechslung mit einem kleinzelligen Karzinom bewahren (Abb. 13.58). Immunzytochemische Differentialdiagnose. Zur Unterscheidung zwischen primärem Lungenkarzinom und der Metastase eines extrapulmonalen Primärtumors stehen mehrere Antikörper gegen relativ herkunftsspezifische Epitope zur Verfügung: TTF1 (ca. 80% der pulmonalen Adenokarzinome positiv), CDX2, CK20+, aber CK7– (Dünn- und Dickdarmkarzinome), ER, PR und GCDFP-15 (Mammakarzinome), RCC und CD10 (Nierenzellkarzinome). Kombinationen von CK7+/CK20– und CK7+/CK20+ werden auch bei Magenkarzinomen beobachtet; Pankreas- und Gallenwegskarzinome sind immer CK7+ [17]. Außer Schilddrüsenkarzinomen sind Metas-

Bronchus

Respirationstrakt

Abb. 13.56  Lymphangiosis carcinomatosa bei metastasierenden Mammakarzinom: enge Vermischung von Flimmerzellen, Basalzellen und Tumorzellen (BS, PapF, 525×)

Abb. 13.57  Metastasierendes amelanotisches Melanom. Man beachte Mehrkernigkeit und nukleäre Pseudoinklusionen (FNA der Lunge, PapF, Obj. 63×)

Abb. 13.58  Metastasierendes Seminom (SP, PapF, 525×)

Zusatzuntersuchungen in ­der pneumologischen Zytologie

297

tasen extrapulmonaler Primärtumoren von seltenen Ausnahmen abgesehen TTF1-negativ.

Bei zentralen Tumoren beträgt sie 70%, bei peripheren 35%, bei Tumoren im Oberlappen 45%, bei Tumoren in anderen, besser zugänglichen Lappen über 60% [38]. Das Ergebnis der Sputumuntersuchung hängt weniger stark von Größe und Lokalisation des Tumors, sondern viel Stellenwert der Zytologie in ­ mehr von der Anleitung des Patienten und der Sputumder pneumologischen Abklärung gewinnung ab (s. S. 261). Neben Entnahme- und Präparationsfehlern sind Nekrosen an der bronchialen Tumor­ Zytologische Untersuchungen sind nur mit diagnosti- oberfläche eine wichtige Ursache der relativ niedrigen scher Zielsetzung sinnvoll. Von allen zytologischen Me- Sensitivität der Sputumuntersuchung. thoden hat die Sputumzytologie heute die geringste BeDie transthorakale Feinnadelaspiration der Lunge ist, deutung: Die Sensitivität einer einmaligen Untersu- wie in einer Multicenterstudie [194] an über 5000 Fällen chung ist gering, durch Wiederholung der Untersuchung gezeigt wurde, ebenfalls eine sehr treffsichere diagnostigeht Zeit verloren, so dass sich die frühzeitige Fiber- sche Methode. Nur 9% der Punktate waren technisch unbronchoskopie und die Kombination von bronchialer/ zureichend, 8% falsch-negativ und 0,8% falsch-positiv transbronchialer Biopsie und zytologischen Untersu- beurteilt. Bezüglich der Karzinomdiagnose betrug die chungen von selbst anbieten. Sputumuntersuchungen Sensitivität der Methode 99%, die Spezifität 96%. Der werden daher heute nur noch angewendet, wenn einem Vorhersagewert der positiven Diagnosen lag bei 99%, Patienten eine Bronchoskopie nicht zugemutet werden derjenige der negativen bei 70%. kann oder die Bronchoskopie nicht das erwünschte Die Zuverlässigkeit der zytologischen Malignitätsdi­Ergebnis erbrachte [116]. Auch als Früherkennungs­ agnose ist hoch. Die Falsch-Positiven-Rate der Zytologie untersuchung ist die Sputumzytologie abzulehnen. Zwar von Sputum und Bronchialsekret liegt nach Literatur zwigelingt es, im Sputum Plattenepithelkarzinome und schen 0,4 und 4,6%, in großen Serien und bei AnwenCarcinomata in situ früher als mit anderen Methoden dung der Papanicolaou-Methode unter 1% [25]. Fehlerzu erfassen, doch die schnell wachsenden Adenokarzi- ursachen sind Kernatypien und Kernvergrößerungen bei nome und kleinzelligen Karzinome entgehen meist der Pneumonien und Virusinfekten, Creola-Körperchen bei Früherkennung [12]. Außerdem ist nicht bewiesen, dass Asthma und chronischer Bronchitis und Makrophagenbei den gegenwärtigen Therapiemöglichkeiten durch aktivierung bei Lungeninfarkten [66, 153, 161]. die Früherkennung die Mortalität des BronchialkarziWeniger zuverlässig als die Malignitätsdiagnose ist die noms gesenkt und die Überlebenszeit verlängert werden ­ Diagnose des Tumortyps (s. Tabelle 13.6, S. 292). Nur kann. Der Kostenaufwand für eine Sputumvorsorge­ kleinzellige Karzinome und verhornende Plattenepithelzytologie ist wegen der Notwendigkeit von Mehrfachun- karzinome werden in über 90% der Fälle zytologisch kortersuchungen zehnmal höher als für die Zervixzytologie rekt typisiert. Beim kleinzelligen Karzinom ist die zytolo[149]. In der pneumologischen Tumordiagnostik sollten gische Bestimmung des Tumortyps zuverlässiger als die zytologische und histologische Untersuchungen mög- histologische. Wenig differenzierte Plattenepithel- und lichst immer kombiniert angewendet werden, da sich Adenokarzinome sowie großzellige Karzinome werden die Ergebnisse der beiden Methoden wechselseitig ohne Immunzytochemie in kaum mehr als 70% richtig ­ergänzen und die Sensitivität der Abklärungsunter­ zugeordnet. Unmöglich ist die Unterscheidung zwischen suchungen beim Bronchuskarzinom auf über 80% nichtschleimbildendem Adenokarzinom und großzel­steigert [38]. Die endoskopische ultraschallgesteuerte ligem Karzinom. Die zytologische Unterscheidung zwiFNA (EBUS) hat die Gewinnung von Zellmaterial aus schen groß- und kleinzelligem neuroendokrinen Karziperipheren Herden der Lunge deutlich verbessert nom ist gelegentlich schwierig, aber aufgrund charakte[142]. ristischer Unterschiede (Nukleolen, breiteres Zytoplasma und Zellgruppenbildung beim LCNEC) dennoch meist möglich [77].

Sensitivität und Spezifität der zytologischen Untersuchungen Die Sensitivität der zytologischen Untersuchung hängt ab von der Größe des Tumors, seiner Beziehung zum Bronchialsystem (zentral/peripher) und seiner Erreichbarkeit mit dem bronchoskopischen Instrumentarium. Die Sensitivität der Untersuchung von Bronchialsekret und bronchialen Bürstenabstrichen beträgt bei kleineren Tumoren unter 3 cm Durchmesser 40–45%, bei größeren ca. 55%.

Zusatzuntersuchungen in ­ der pneumologischen Zytologie Immunzytochemische Zusatzuntersuchungen sind eine wichtige Ergänzung der lichtmikroskopischen Diagnose. Die dadurch ermöglichte Verfeinerung der Diagnostik erlaubt eine auf den histologischen Tumortyp abgestimmte Therapie.

298

Kapitel 13

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) und DNASequenzierung spielen neuerdings eine Rolle bei der Suche nach genetischen „prädiktiven Parametern“. Im Vordergrund steht derzeit der Nachweis von EGFR-Muta­ tionen, die ein gutes Ansprechen auf EGFR-Tyrosin­ kinasehemmer vorhersagen [22]. Daneben zeichnet sich auch der Nachweis einer EML4-ALK-Translokation mittels FISH zu einem routinemäßig eingesetzten prädiktiven Untersuchung ab [156]. Zytophotometrische Methoden werden an zytologi­ schem Untersuchungsmaterial der Lunge aus diagnos­ tischen Grün­den, hauptsächlich zu Bestätigung zweifelhafter zytologischer Befunde angewandt [30, 59, 192]. Die Sensitivität der Methode scheint an Feinnadel­ aspiraten und bronchialen Bürstenabstrichen am höchsten zu sein [59].

Anhang: Mediastinum

13

Das Mediastinum ist Sitz zahlreicher Tumoren [1]. Im mittleren Mediastinum kommen Karzinommetastasen und Lymphome, im paravertebralen hinteren Mediastinum Schwannome, andere neurogene Tumoren und vom Ösophagus ausgehende Tumoren, im vorderen Serosazysten, Keimzelltumoren, Karzinoide, mesenchymale Tumoren sowie Thymome vor. Die Tumoren werden je nach Lokalisation entweder von außen durch trans­thorakale oder über das Bronchoskop mittels transtrachealer FNP angegangen.

Respirationstrakt

• Typ C, das Thymuskarzinom, das sich nur durch die Lokalisation von einem entdifferenzierten großzelligen Lungenkarzinom unterscheidet. Zytologie. Der Befund hängt vom histologischen Typ ab [197]. Beim medullären (Typ A) Thymom findet man relativ zierliche Zellen mit ovalen bis spindeligen feingranulierten Kernen, kaum sichtbaren Nukleolen und schmalem zyanophilem Zytoplasma. Beim kortikalen (Typ B), gemischt kortikal/medullären (Typ AB) Typ sind die Epithelzellen infolge Überlagerung durch Lymphozyten schwieriger zu sehen. Die Epithelien des kortikalen Typs sind polygonal und besitzen rundliche vesikuläre Kerne mit besser erkennbaren Nukleolen (Abb. 13.59). Das Zytoplasma kann angedeutet keratinisiert sein. Zwiebelschalenartig geschichtete Zellaggregate, die an Hassall-Körperchen des Thymus erinnern, sind selten. Thymuskarzinome sind nicht von anderen Karzinomen zu unterscheiden. Das für Behandlung und Prognose wichtige Ausmaß der Infiltration in Kapsel und Nachbarorgane lässt sich zytologisch nicht sicher abschätzen. Infiltrative Thymome im Masaoka-Stadium 3–4 [198] weisen erhebliche Kernatypien auf und können kleinzelligen Karzinomen ähneln (Abb. 13.58).

Thymon Klinik. Der Tumor tritt bei beiden Geschlechtern gleich häufig und in jedem Alter, meist um das 50. Lebensjahr auf. In gut der Hälfte der Patienten bestehen Symptome wie Husten, Dyspnoe, Thoraxschmerz, Dysphagie, Heiserkeit und/oder eine Myasthenia gravis. Ein Teil der Tumoren wird zufällig entdeckt [4]. Histologie. Die WHO-Klassifikation der Thymustumoren unterscheidet 6 histologische Typen: • Typ A, das monoton spindelzellig und teils wirbelig gebaute medulläre; • Typ AB, das gemischte, das nebeneinander medullär und kortikal differenzierte Anteile aufweist; • Typ B1 und B2, das überwiegend kortikale (B1) oder rein kortikale (B2), bei dem die relativ großen, in Strängen angeordneten epithelialen Zellen in ein lymphozytenreiches Stroma eingebettet sind und HassallKörperchen vorhanden sein können; • Typ B3, das ebenfalls lobulär gebaute, aber lympho­ zytenarme gut differenzierte Thymuskarzinom und Bronchuskarzinom

a

b Abb. 13.59  Thymom, am ehesten Typ A in FNA des Mediastinums (PapF, a Obj. 20×, b Obj. 63×)

Literatur

Immunzytochemie. Die Epithelien exprimieren Zytokeratine, Lu-5, BerEP-4 und andere epitheliale Marker und heben sich dadurch von den Lymphozyten ab. Die Lymphozyten entsprechen unreifen kortikalen T-Lymphozyten und sind CD1+, CD4+, CD8+, CD2+, CD3+, CD5+. Thymuskarzinome sind jeweils bis zu 80% positiv für CD5 und CD117.

Literatur American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias (2002) This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June 2001. Am J Respir Crit Care Med 165: 277-304 2. Abe S, Ogura S, Nakajima I et al. (1990) Small-cell-type poorly differentiated squamous cell carcinoma of the lung. Cytologic, immunohistochemical and nuclear DNA content analysis. Anal Quant Cytol Histol 12: 73–77 3. Afzelius BA, Stenram U (2006) Prevalence and genetics of immotile-cilia syndrome and left-handedness. Int J Dev Biol 50: 571–573 4. Anami Y, Iijima T, Suzuki K et al. (2009) Bronchioloalveolar carcinoma (lepidic growth) component is a more useful prognostic factor than lymph node metastasis. J Thorac Oncol 4: 951–958 5. Annema JT, Veselic M, Rabe KF (2005) Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration for the diagnosis of sarcoidosis. Eur Respir J 25: 405–409 6. Asamura H, Kameya T, Matsuno Y et al. (2006) Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum. J Clin Oncol 24: 70–76 7. Asomaning K, Miller DP, Liu G et al. (2008) Second hand smoke, age of exposure and lung cancer risk. Lung Cancer 61: 13–20 8. Azua Blanco J, Azua Romeo J, Ortego J et al. (2001) Cytologic features of pulmonary hamartoma. Report of a case diagnosed by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 45: 267–270 9. Basset F, Corrin B, Spencer H et al. (1978) Pulmonary histiocytosis X. Am Rev Respir Dis 118: 811–820 10. Battafarano RJ, Fernandez FG, Ritter J et al. (2005) Large cell neuroendocrine carcinoma: an aggressive form of non-small cell lung cancer. J Thorac Cardiovasc Surg 130: 166–172 11. Beasley MB, Franks TJ, Galvin JR et al. (2002) Acute fibrinous and organizing pneumonia: a histological pattern of lung injury and possible variant of diffuse alveolar damage. Arch Pathol Lab Med 126: 1064–1070 12. Berlin NI, Buncher CR, Fontana RS et al. (1984) The National Cancer Institute Cooperative Early Lung Cancer Detection Program. Results of the initial screen (preva-

299

13.

14.

15.

1.

16.

17.

18.

18a.

19. 20.

21.

22. 23.

24.

25.

26.

27.

lence). Early lung cancer detection: Introduction. Am Rev Respir Dis 130: 545–549 Bernasconi M, Chhajed PN, Gambazzi F et al. (2006) Combined transbronchial needle aspiration and positron emission tomography for mediastinal staging of NSCLC. Eur Respir J 27: 889–894 Bertino EM, Confer PD, Colonna JE et al. (2009) Pulmonary neuroendocrine/carcinoid tumors: a review article. Cancer 115: 4434–4441 Beskow CO, Drachenberg CB, Bourquin PM et al. (2000) Diffuse alveolar damage. Morphologic features in bronchoalveolar lavage fluid. Acta Cytol 44: 640–646 Bjermer L, Engstrom-Laurent A, Lundgren R et al. (1988) Bronchoalveolar mastocytosis in farmer‘s lung is related to the disease activity. Arch Intern Med 148: 1362–1365 Blumenfeld W, Turi GK, Harrison G et al. (1999) Utility of cytokeratin 7 and 20 subset analysis as an aid in the identification of primary site of origin of malignancy in cytologic specimens. Diagn Cytopathol 20: 63–66 Boehler A, Weder W (2005) Lungentransplantation – Indi­ kation, Vorgehen, Chancen und Probleme. Ther Umsch 62: 468–472 Böhm J, Koch S, Gais P et al. (1996) Prognostic value of MIB-1 in neuroendocrine tumours of the lung. J Pathol 178: 402–409 Bousquet J, Chanez P, Lacoste JY et al. (1990) Eosinophilic inflammation in asthma. N Engl J Med 323: 1033–1039 Brandwein M, Choi HS, Strauchen J et al. (1990) Spindle cell reaction to nontuberculous mycobacteriosis in AIDS mimicking a spindle cell neoplasm. Evidence for dual histiocytic and fibroblast-like characteristics of spindle cells. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 416: 281–286 Brasch F, Muller KM (2004) Classification of pulmonary alveolar proteinosis in newborns, infants, and children. Pathologe 25: 299–309 Bubendorf L, Savic S (2009) Prädiktive EGFR-Genanalysen in der Zytologie. Pathologe 30 Suppl 2: 136–139 Calabrese F, Giacometti C, Rea F et al. (2002) Recurrence of idiopathic pulmonary hemosiderosis in a young adult patient after bilateral single-lung transplantation. Transplantation 74: 1643–1645 Capella C, Heitz PU, Hofler H et al. (1995) Revised classification of neuroendocrine tumours of the lung, pancreas and gut. Virchows Arch 425: 547–560 Caya JG, Clowry LJ, Wollenberg NJ et al. (1984) Transthoracic fine-needle aspiration cytology. Analysis of 82 pa­ tients with detailed verification criteria and evaluation of false-negative cases. Am J Clin Pathol 82: 100–103 Chaudhuri PK, Thomas PA, Walker MJ et al. (1982) Steroid receptors in human lung cancer cytosols. Cancer Lett 16: 327–332 Chodosh S, Medici TC (1971) The bronchial epithelium in chronic bronchitis. I. Exfoliative cytology during stable, acute bacterial infection and recovery phases. Am Rev Respir Dis 104: 888–898

300

13

Kapitel 13

28. Chollet S, Soler P, Dournovo P et al. (1984) Diagnosis of pulmonary histiocytosis X by immunodetection of Langerhans cells in bronchoalveolar lavage fluid. Am J Pathol 115: 225–232 29. Choong CK, Haddad FJ, Huddleston CB et al. (2006) Role of open lung biopsy in lung transplant recipients in a single children‘s hospital: a 13-year experience. J Thorac Cardiovasc Surg 131: 204–208 30. Chretien MF, Chassevent A, Malkani K et al. (1988) Flow cytometric DNA analysis in the diagnosis of lung tumors. A comparison with conventional methods. Anal Quant Cytol Histol 10: 251–255 31. Costabel U, Guzman J, Bonella F et al. (2007) Bronchoalveolar lavage in other interstitial lung diseases. Semin Respir Crit Care Med 28: 514–524 32. Costabel U, Guzman J, Teschler H (1995) Bronchiolitis obliterans with organising pneumonia: outcome. Thorax 50 [Suppl 1]: S59–64 33. Costabel U, Teschler H (1990) Inflammation and immune reactions in interstitial lung disease (ILD) associated with inorganic dust exposure. Eur Respir J 3: 363–364 34. Costes V, Marty-Ane C, Picot MC et al. (1995) Typical and atypical bronchopulmonary carcinoid tumors: a clinico­path­o­ logic and KI-67-labeling study. Hum Pathol 26: 740–745 35. Cottin V, Cordier JF (2005) Eosinophilic pneumonias. Allergy 60: 841–857 36. Cagle PT, Farver C, Fraire AE, Tomashefski JF (2008) Dail and Hammar’s Pulmonary Pathology. 3rd edn. Springer, Berlin Heidelberg New York 37. Dalquen P, Moch H, Feichter G et al. (1997) DNA aneuploidy, S-phase fraction, nuclear p53 positivity, and survival in non-small-cell lung carcinoma. Virchows Arch 431: 173–179 38. Dalquen P, Solèr M, Stulz P et al. (1993) Stellenwert der Zytologie in der pneumologischen Karzinomdiagnostik. In: Freudenberg N, Leonhardt P (eds) Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Zytologie, 18. Tagung, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart 39. Davison AG, Heard BE, McAllister WA et al. (1983) Cryptogenic organizing pneumonitis. Q J Med 52: 382– 394 40. De Lassence A, Fleury-Feith J, Escudier E et al. (1995) Alveolar hemorrhage. Diagnostic criteria and results in 194 immunocompromised hosts. Am J Respir Crit Care Med 151: 157–163 41. Dean PJ, Groshart KD, Porterfield JG et al. (1987) Amiodarone-associated pulmonary toxicity. A clinical and pathologic study of eleven cases. Am J Clin Pathol 87: 7–13 42. Delmonte VC, Alberti O, Saldiva PH (1986) Large cell carcinoma of the lung. Ultrastructural and immunohistochemical features. Chest 90: 524–527 43. Doyle T, Mullerworth M (1988) Bleeding as a complication of fine needle lung biopsy. Thorax 43: 1013–1014 44. Drakopanagiotakis F, Polychronopoulos V, Judson MA (2008) Organizing pneumonia. Am J Med Sci 335: 34–39 45. Dunnill MS, Gatter KC (1986) Cellular heterogeneity in lung cancer. Histopathology 10: 461–475

Respirationstrakt

46. Ebbert JO, Limper AH (2005) Respiratory syncytial virus pneumonitis in immunocompromised adults: clinical features and outcome. Respiration 72: 263–269 47. Edwards CW (1987) Pulmonary adenocarcinoma: review of 106 cases and proposed new classification. J Clin Pathol 40: 125–135 48. Einsfelder BM, Muller KM (2005) „Pneumozytom“ oder „sklerosierendes Hamangiom“. Histogenetische Aspekte zu einem seltenen Lungentumor. Pathologe 26: 367–377 49. Elson CE, Moore SP, Johnston WW (1989) Morphologic and immunocytochemical studies of bronchioloalveolar carcinoma at Duke University Medical Center, 1968-1986. Anal Quant Cytol Histol 11: 261–274 50. Fekete PS, Campbell WG Jr, Bernardino ME (1990) Trans­ thoracic needle aspiration biopsy in Wegener’s granulomatosis. Morphologic findings in five cases. Acta Cytol 34: 155–160 51. Filho JS, Soares MF, Wal R et al. (2002) Fine-needle aspiration cytology of pulmonary rheumatoid nodule: case report and review of the major cytologic features. Diagn Cytopathol 26: 150–153 52. Fitzgibbons PL, Kern WH (1985) Adenosquamous carcinoma of the lung: a clinical and pathologic study of seven cases. Hum Pathol 16: 463–466 53. Flint A, Lloyd RV, Colby TV et al. (1986) Pulmonary histiocytosis X. Immunoperoxidase staining for HLA-DR antigen and S100 protein. Arch Pathol Lab Med 110: 930– 933 54. Flint KC, Leung KB, Hudspith BN et al. (1986) Bronchoalveolar mast cells in sarcoidosis: increased numbers and accentuation of mediator release. Thorax 41: 94–99 55. Foley NM, Coral AP, Tung K et al. (1989) Bronchoalveolar lavage cell counts as a predictor of short term outcome in pulmonary sarcoidosis. Thorax 44: 732–738 56. Franks TJ, Galvin JR (2010) Sarcomatoid carcinoma of the lung: histologic criteria and common lesions in the differential diagnosis. Arch Pathol Lab Med 134: 49–54 57. Frierson HF, Jr., Covell JL, Mills SE (1987) Fine-needle aspiration cytology of terminal duct carcinoma of minor salivary gland. Diagn Cytopathol 3: 159–162 58. Froudarakis M, Bouros D, Loire R et al. (1995) BOOP presenting with haemoptysis and multiple cavitary nodules. Eur Respir J 8: 1972–1974 59. Fuhr JE, Kattine AA, Sullivan TA et al. (1992) Flow cytometric analysis of pulmonary fluids and cells for the detection of malignancies. Am J Pathol 141: 211–215 60. Gagneten CB, Geller CE, Del Carmen Saenz M (1976) Diagnosis of bronchogenic carcinoma through the cytologic examination of sputum, with special reference to tumor typing. Acta Cytol 20: 530–536 61. Gal AA, Bryan JA, Kanter KR et al. (2004) Cytopathology of pulmonary alveolar proteinosis complicating lung transplantation. J Heart Lung Transplant 23: 135–138 62. Gazdar AF, Linnoila RI (1988) The pathology of lung cancer – changing concepts and newer diagnostic techniques. Semin Oncol 15: 215–225

Literatur

63. Gephardt GN, Belovich DM (1982) Cytology of pulmonary carcinoid tumors. Acta Cytol 26: 434–438 64. Gerhardt SG, Tuder RM, Girgis RE et al. (2003) Pulmonary eosinophilia following lung transplantation for sarcoidosis in two patients. Chest 123: 629–632 65. Gibson PG, Girgis-Gabardo A, Morris MM et al. (1989) Cellular characteristics of sputum from patients with asthma and chronic bronchitis. Thorax 44: 693–699 66. Glatz K, Savic S, Glatz D et al. (2006) An online quiz uncovers limitations of morphology in equivocal lung cytology. Cancer 108: 480–487 67. Golde DW, Drew WL, Klein HZ et al. (1975) Occult pulmonary haemorrhage in leukaemia. Br Med J 2: 166–168 68. Gomez-Roman JJ, Del Valle CE, Zarrabeitia MT et al. (2005) Recurrence of bronchioloalveolar carcinoma in donor lung after lung transplantation: microsatellite analysis demonstrates a recipient origin. Pathol Int 55: 580–584 69. Gupta RK (1981) Value of sputum cytology in the differential diagnosis of alveolar cell carcinoma from bronchogenic adenocarcinoma. Acta Cytol 25: 255–258 70. Gupta RK, Cheung YK, Fauck R et al. (2004) Image-guided aspiration cytodiagnosis of lipid pneumonia. Diagn Cytopathol 30: 290–291 71. Harf R, Frobert Y, Biot N et al. (1985) Donnée du lavage broncho-alvéolaire dans la tuberculose pulmonaire localisée. Rev Pneumol Clin 41: 101–105 72. Haslam PL, Dewar A, Butchers P et al. (1987) Mast cells, atypical lymphocytes, and neutrophils in bronchoalveolar lavage in extrinsic allergic alveolitis. Comparison with other interstitial lung diseases. Am Rev Respir Dis 135: 35–47 73. Hayashi T, Ishii A, Nakai S et al. (2004) Ultrastructure of goblet-cell metaplasia from Clara cell in the allergic asthmatic airway inflammation in a mouse model of asthma in vivo. Virchows Arch 444: 66–73 74. Hirsch FR, Matthews MJ, Aisner S et al. (1988) Histopathologic classification of small cell lung cancer. Changing concepts and terminology. Cancer 62: 973–977 75. Horie A, Ohta M (1981) Ultrastructural features of large cell carcinoma of the lung with reference to the prognosis of patients. Hum Pathol 12: 423–432 76. Hornick JL, Fletcher CD (2006) PEComa: what do we know so far? Histopathology 48: 75–82 77. Hoshi R, Furuta N, Horai T et al. (2010) Discriminant model for cytologic distinction of large cell neuroendocrine carcinoma from small cell carcinoma of the lung. J Thorac Oncol 5: 472–478 78. Hummel P, Cangiarella JF, Cohen JM et al. (2001) Trans­ thoracic fine-needle aspiration biopsy of pulmonary spindle cell and mesenchymal lesions: a study of 61 cases. Cancer 93: 187–198 79. Hunninghake GW, Crystal RG (1981) Pulmonary sarcoidosis: a disorder mediated by excess helper T-lymphocyte activity at sites of disease activity. N Engl J Med 305: 429–434 80. Imai R, Hayakawa K, Sakurai H et al. (2001) Small cell lung cancer with a brain metastasis controlled for 5 years: a case report. Jpn J Clin Oncol 31: 116–118

301

81. Ionescu DN, Hunt JL, Lomago D et al. (2005) Recurrent sarcoidosis in lung transplant allografts: granulomas are of recipient origin. Diagn Mol Pathol 14: 140–145 82. Irani S, Gaspert A, Vogt P et al. (2005) Inflammation patterns in allogeneic and autologous airway tissue of lung transplant recipients. Am J Transplant 5: 2456–2463 83. Ishida T, Kaneko S, Yokoyama H et al. (1992) Adenos­ quamous carcinoma of the lung. Clinicopathologic and immunohistochemical features. Am J Clin Pathol 97: ­ 678–685 84. Israël-Biet D, Danel C, Costabel U et al. (1992) The clinical role of BAL in drug-induced pneumonitis. Eur Resp Rev 2: 97–99 85. Jimenez-Heffernan JA, Lopez-Ferrer P, Vicandi B et al. (2008) Fine-needle aspiration cytology of large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a cytohistologic correlation study of 11 cases. Cancer 114: 180–186 86. Johnson RD, Gobien RP, Valicenti JF Jr (1983) Current status of radiologically directed pulmonary thin needle aspiration biopsy. An analysis of 200 consecutive biopsies and review of the literature. Ann Clin Lab Sci 13: 225–239 87. Johnston WW (1986) Cytologic diagnosis of lung cancer. Principles and problems. Pathol Res Pract 181: 1–36 88. Johnston WW, Bossen EH (1981) Ten years of respiratory cytopathology at Duke University Medical Center. II. The cytopathologic diagnosis of lung cancer during the years 1970 to 1974, with a comparison between cytopathology and histopathology in the typing of lung cancer. Acta Cytol 25: 499–505 89. Jubelirer SJ, Wilson RA (1991) Lung cancer in patients younger than 40 years of age. Cancer 67: 1436–1438 90. Kabat GC, Wynder EL (1984) Lung cancer in nonsmokers. Cancer 53: 1214–1221 91. Kahn FW, Jones JM, England DM (1987) Diagnosis of pulmonary hemorrhage in the immunocompromised host. Am Rev Respir Dis 136: 155–160 92. Kalhor N, Zander DS, Liu J (2006) TTF-1 and p63 for distinguishing pulmonary small-cell carcinoma from poorly differentiated squamous cell carcinoma in previously papstained cytologic material. Mod Pathol 19: 1117–1123 93. Kanhouwa SB, Matthews MJ (1976) Reliability of cytologic typing of lung cancer. Acta Cytol 20: 229–232 94. Kaufmann O, Fietze E, Mengs J et al. (2001) Value of p63 and cytokeratin 5/6 as immunohistochemical markers for the differential diagnosis of poorly differentiated and undifferentiated carcinomas. Am J Clin Pathol 116: 823–830 95. Khalifah AP, Hachem RR, Chakinala MM et al. (2004) Respiratory viral infections are a distinct risk for bronchiolitis obliterans syndrome and death. Am J Respir Crit Care Med 170: 181–187 96. Kirsh MM, Orvald T, Naylor B et al. (1970) Diagnostic accuracy of exfoliative pulmonary cytology. Ann Thorac Surg 9: 335–338 97. Klein F, Amin Kotb WF, Petersen I (2009) Incidence of human papilloma virus in lung cancer. Lung Cancer 65: 13–18

302

13

Kapitel 13

98. Krebsregister S (2006) http://www.nice-swiss.ch 99. Krug LM, Crapanzano JP, Azzoli CG et al. (2005) Imatinib mesylate lacks activity in small cell lung carcinoma expressing c-kit protein: a phase II clinical trial. Cancer 103: 2128–2131 100. Kumar D, Erdman D, Keshavjee S et al. (2005) Clinical impact of community-acquired respiratory viruses on bronchiolitis obliterans after lung transplant. Am J Transplant 5: 2031–2036 101. Lassen U, Osterlind K, Hansen M et al. (1995) Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18+ years – an analysis of 1,714 consecutive patients. J Clin Oncol 13: 1215–1220 102. Latzin P, Tredano M, Wust Y et al. (2005) Anti-GM-CSF antibodies in paediatric pulmonary alveolar proteinosis. Thorax 60: 39–44 103. Lee TK, Esinhart JD, Blackburn LD et al. (1992) The size of small cell lung carcinoma cells. Ratio to lymphocytes and correlation with specimen size and crush artifact. Anal Quant Cytol Histol 14: 32–34 104. Li W, Ellerbroek NA, Libshitz HI (1990) Primary malignant tumors of the trachea. A radiologic and clinical study. Cancer 66: 894–899 105. Liebow AA (1975) Definition and classification of interstitial pneumonias in human pathology. Prog Respir Res 8: 1–20 106. Lin O, Olgac S, Green I et al. (2003) Immunohistochemical staining of cytologic smears with MIB-1 helps distinguish low-grade from high-grade neuroendocrine neoplasms. Am J Clin Pathol 120: 209–216 107. Litzky LA (2008) Pulmonary sarcomatous tumors. Arch Pathol Lab Med 132: 1104–1117 108. Marzouk K, Corate L, Saleh S et al. (2005) Epstein-Barrvirus-induced interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 11: 456–460 109. McDowell EM, Barrett LA, Glavin F et al. (1978) The respiratory epithelium. I. Human bronchus. J Natl Cancer Inst 61: 539–549 110. McDowell EM, McLaughlin JS, Merenyl DK et al. (1978) The respiratory epithelium. V. Histogenesis of lung carcinomas in the human. J Natl Cancer Inst 61: 587–606 111. Milstone A, Vilchez RA, Geiger X et al. (2004) Polyomavirus simian virus 40 infection associated with nephropathy in a lung-transplant recipient. Transplantation 77: 1019– 1024 112. Minari A, Husni R, Avery RK et al. (2002) The incidence of invasive aspergillosis among solid organ transplant recipients and implications for prophylaxis in lung transplants. Transpl Infect Dis 4: 195–200 113. Mochizuki T, Ishii G, Nagai K et al. (2008) Pleomorphic carcinoma of the lung: clinicopathologic characteristics of 70 cases. Am J Surg Pathol 32: 1727–1735 114. Moran CA, Suster S, Koss MN (1992) Acinic cell carcinoma of the lung („Fechner tumor“). A clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural study of five cases. Am J Surg Pathol 16: 1039–1050

Respirationstrakt

115. Morris JC, Rosen MJ, Marchevsky A et al. (1987) Lymphocytic interstitial pneumonia in patients at risk for the acquired immune deficiency syndrome. Chest 91: 63–67 116. Murray KL, Duvall E, Salter DM et al. (2002) Efficacy and pattern of use of sputum cytology as a diagnostic test. Cytopathology 13: 350–354 117. Myrvik Q, Leake ES, Fariss B (1961) Studies on pulmonary alveolar macrophages from the normal rabbit: a technique to procure them in a high state of purity. J Immunol 86: 128–132 118. Nagai S, Handa T, Ito Y et al. (2008) Outcome of sarcoidosis. Clin Chest Med 29: 565–574 119. Nakata K, Kanazawa H, Watanabe M (2006) Why does the autoantibody against granulocyte-macrophage colony-stimulating factor cause lesions only in the lung? Respirology 11 Suppl: S65–69 120. Naylor B (1962) The shedding of the mucosa of the bronchial tree in asthma. Thorax 17: 69–72 121. Ohori NP, Santa Maria EL (2004) Cytopathologic diagnosis of bronchioloalveolar carcinoma: does it correlate with the 1999 World Health Organization definition? Am J Clin Pathol 122: 44–50 122. Ohshimo S, Bonella F, Cui A et al. (2009) Significance of bronchoalveolar lavage for the diagnosis of idiopathic ­pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 179: 1043–1047 123. Omeroglu G, Kalugina Y, Ersahin C et al. (2006) Amiodarone lung toxicity in a cardiac transplant candidate initially diagnosed by fine-needle aspiration: cytologic, histologic, and electronmicroscopic findings. Diagn Cytopathol 34: 351–354 124. Parkes WR (1983) Occupational lung disorders. Butterworth, London, pp 529 125. Peterson MR, Emery SC, Yung GL et al. (2006) EpsteinBarr virus-associated posttransplantation lymphoprolife­ rative disorder following lung transplantation is more commonly of host origin. Arch Pathol Lab Med 130: 176– 180 126. Pilotti S, Rilke F, Gribaudi G et al. (1982) Sputum cytology for the diagnosis of carcinoma of the lung. Acta Cytol 26: 649–654 127. Pitman MB, Szyfelbein WM, Niles J et al. (1992) Clinical utility of fine needle aspiration biopsy in the diagnosis of Wegener‘s granulomatosis. A report of two cases. Acta Cytol 36: 222–229 128. Plesec TP, Ruiz A, McMahon JT et al. (2008) Ultrastructural abnormalities of respiratory cilia: a 25-year experience. Arch Pathol Lab Med 132: 1786–1791 129. Poletti V, Castrilli G, Romagna M et al. (1996) Bronchoalveolar lavage, histological and immunohistochemical features in cryptogenic organizing pneumonia. Monaldi Arch Chest Dis 51: 289–295 130. Poletti V, Cazzato S, Minicuci N et al. (1996) The diagnostic value of bronchoalveolar lavage and transbronchial lung biopsy in cryptogenic organizing pneumonia. Eur Respir J 9: 2513–2516

Literatur

131. Policarpio-Nicolas ML, Covell J, Bregman S et al. (2008) Fine needle aspiration cytology of clear cell „sugar“ tumor (PEComa) of the lung: report of a case. Diagn Cytopathol 36: 89–93 132. Polosukhin VV, Manouilova LS, Romberger DJ et al. (2001) Ultrastructural heterogeneity of the alveolar macrophages from tobacco smokers with chronic bronchitis. Ultrastruct Pathol 25: 5–11 133. Prior C, Klima G, Gattringer C et al. (1992) Cell profiles in serial bronchoalveolar lavage after human heart-lung transplantation. Acta Cytol 36: 19–25 134. Reichenberger F, Weber J, Tamm M et al. (1999) The value of transbronchial needle aspiration in the diagnosis of peripheral pulmonary lesions. Chest 116: 704–708 135. Reid LM (1954) Pathology of chronic bronchitis. Lancet 266: 274–278 136. Reis-Filho JS, Carrilho C, Valenti C et al. (2000) Is TTF1 a good immunohistochemical marker to distinguish primary from metastatic lung adenocarcinomas? Pathol Res Pract 196: 835–840 137. Renshaw AA, Haja J, Lozano RL et al. (2005) Distinguishing carcinoid tumor from small cell carcinoma of ­ the lung: correlating cytologic features and performance in the College of American Pathologists Non-Gynecologic Cytology Program. Arch Pathol Lab Med 129: ­­ 614– 618 138. Reynaud-Gaubert M, Thomas P, Gregoire R et al. (2002) Clinical utility of bronchoalveolar lavage cell phenotype analyses in the postoperative monitoring of lung trans­plant recipients. Eur J Cardiothorac Surg 21: 60– 66 139. Reynolds HY, Fulmer JD, Kazmierowski JA et al. (1977) Analysis of cellular and protein content of broncho-alveolar lavage fluid from patients with idiopathic pulmonary fibrosis and chronic hypersensitivity pneumonitis. J Clin Invest 59: 165–175 140. Riise GC, Larsson S, Andersson BA (1992) A bronchoscopic brush biopsy study of large airway mucosal pathology in smokers with chronic bronchitis and in healthy nonsmokers. Eur Respir J 5: 382–386 141. Rintoul RC, Tournoy KG, El Daly H et al. (2009) EBUSTBNA for the clarification of PET positive intra-thoracic lymph nodes-an international multi-centre experience. J Thorac Oncol 4: 44–48 142. Rivera MP, Mehta AC (2007) Initial diagnosis of lung cancer: ACCP evidence-based clinical practice guidelines, 2nd edn. Chest 132: 131S–148S 143. Rossi G, Cavazza A, Sturm N et al. (2003) Pulmonary carcinomas with pleomorphic, sarcomatoid, or sarcomatous elements: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 75 cases. Am J Surg Pathol 27: 311–324 144. Rothschild SI, Kappeler A, Ratschiller D, Betticher DC, Tschan MP, Gugger M, Gautschi O (2010) The stem cell gene „inhibitor of differentiation1“ (ID1) is frequently expressed in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2010 Aug 14.

303

145. Rutland J, de Iongh RU (1990) Random ciliary orientation. A cause of respiratory tract disease. N Engl J Med 323: 1681–1684 146. Salathé M, Soler M, Bolliger CT et al. (1992) Transbronchial needle aspiration in routine fiberoptic bronchoscopy. Respiration 59: 5–8 147. Sarma DP, Weilbaecher TG (1986) Long-term survival ­after brain metastasis from lung cancer. Cancer 58: ­ 1366–1370. 148. Scadding JG, Mitchell DN (1985) Sarcoidosis. Chapman and Hall, London, p 178 149. Schenck U (1980) Zur Realisierbarkeit effektiver Früh­ erkennungsuntersuchungen des Bronchuskarzinoms. Münch Med Wochenschr 122: 1246–1248 150. Schrott-Fischer A, Rieger G, Morass B et al. (2008) Diagnostik der primaren Ziliendyskinesie. Laryngorhinootologie 87: 809–820; quiz 821–825 151. Schüler, G., Bopp M, Bouillard J-L (1992) Die Lungenkrebssterblichkeit der Frau in der Schweiz seit 1950. BBulletin des Bundesamtes für Gesundheitswesen 50: 824–835 152. Schwarz A, Mengel M, Haller H et al. (2005) Polyoma virus nephropathy in native kidneys after lung transplantation. Am J Transplant 5: 2582–2585 153. Scoggins WG, Smith RH, Frable WJ et al. (1977) Falsepositive cytological diagnosis of lung carcinoma in ­ pa­tients with pulmonary infarcts. Ann Thorac Surg 24: 474–480 154. Selvaggi SM (1992) Bronchoalveolar lavage in lung transplant patients. Acta Cytol 36: 674-679 155. Semenzato G, Poletti V (1992) Bronchoalveolar lavage in lung cancer. Respiration 59 Suppl 1: 44–46 156. Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M et al. (2009) Clinical features and outcome of patients with non-small-­ cell lung cancer who harbor ELM4-ALK. J Clin Oncol 27: 4247–4253 157. Shlobin OA, West EE, Lechtzin N et al. (2006) Persistent cytomegalovirus-specific memory responses in the lung allograft and blood following primary infection in lung transplant recipients. J Immunol 176: 2625–2634 158. Siegfried JM, Hershberger PA, Stabile LP (2009) Estrogen receptor signaling in lung cancer. Semin Oncol 36: ­ 524–531 159. Sinner WN (1976) Complications of percutaneous trans­ thoracic needle aspiration biopsy. Acta Radiol Diagn (Stockh) 17: 813–828 160. Skov BG, Holm B, Erreboe A et al. (2010) ERCC1 and Ki67 in small cell lung carcinoma and other neuroendocrine tumors of the lung: distribution and impact on survival. J Thorac Oncol 5: 453–459 161. Spriggs AI, Cole M, Dunnill MS (1982) Alveolar-cell carcinoma: a problem in sputum cytodiagnosis. J Clin Pathol 35: 1370–1379 162. Steiger D (1997) Das Bronchialkarzinom: Häufigkeit, Metastasierungsverhalten und Todesursache. Universität Basel, S 67

304

13

Kapitel 13

163. Stein B, Zaatari GS, Pine JR (1987) Amiodarone pulmonary toxicity. Clinical, cytologic and ultrastructural findings. Acta Cytol 31: 357–361 164. Stewart S, Fishbein MC, Snell GI et al. (2007) Revision of the 1996 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of lung rejection. J Heart Lung Transplant 26: 1229–1242 165. Sturgess JM, Chao J, Turner JA (1980) Transposition of ciliary microtubules: another cause of impaired ciliary motility. N Engl J Med 303: 318–322 166. Sullivan JP, Minna JD, Shay JW (2010) Evidence for selfrenewing lung cancer stem cells and their implications in tumor initiation, progression, and targeted therapy. Cancer Metastasis Rev 29: 61–72 167. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF (2007) Lung cancer in never smokers – a different disease. Nat Rev Cancer 7: 778–790 168. Taccagni G, Dell‘Antonio G, Terreni MR et al. (1990) Heterogeneous subcellular morphology of lung adenocarcinoma cells: identification of different cytotypes on cytological material. Ultrastruct Pathol 14: 65–80 169. Takamori S, Noguchi M, Morinaga S et al. (1991) Clinicopathologic characteristics of adenosquamous carcinoma of the lung. Cancer 67: 649–654 170. Tanaka H, Yanagisawa K, Shinjo K et al. (2007) Linea­gespecific dependency of lung adenocarcinomas on the ­ lung development regulator TTF-1. Cancer Res 67: ­ 6007–6011 171. Tanaka T, Yamamoto M, Tamura T et al. (1985) Cytologic and histologic correlation in primary lung cancer. A study of 154 cases with resectable tumors. Acta Cytol 29: 49–56 172. Tazi A (2006) Adult pulmonary Langerhans‘ cell histiocytosis. Eur Respir J 27: 1272–1285 173. Tosi P, Luzi P, Leoncini L et al. (1981) Bronchogenic carcinoma: survival after surgical treatment according to stage, histologic type and immunomorphologic changes in regional lymph nodes. Cancer 48: 2288–2295 174. Travis WB, Brambilla E, Müller-Hermelink HK et al. (2004) Pathology and genetics of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. classifikation of tumours. WHO, IARC Press, Lyon 175. Travis WD, Fox CH, Devaney KO et al. (1992) Lymphoid pneumonitis in 50 adult patients infected with the human immunodeficiency virus: lymphocytic interstitial pneumonitis versus nonspecific interstitial pneumonitis. Hum Pathol 23: 529–541 176. Uchida K, Nakata K, Trapnell BC et al. (2004) High-affinity autoantibodies specifically eliminate granulocytemacrophage colony-stimulating factor activity in the lungs of patients with idiopathic pulmonary alveolar proteinosis. Blood 103: 1089–1098 177. Vargas SO, Leslie KO, Vacek PM et al. (1998) Estrogenreceptor-related protein p29 in primary nonsmall cell lung carcinoma: pathologic and prognostic correlations. Cancer 82: 1495–1500 178. Visscher DW, Myers JL (2006) Bronchiolitis: the pathologist‘s perspective. Proc Am Thorac Soc 3: 41–47

Respirationstrakt

179. Volk SA, Mansour RF, Gandara DR et al. (1984) Morbidity in long-term survivors of small cell carcinoma of the lung. Cancer 54: 25–27 180. Vollmer RT (1982) The effect of cell size on the pathologic diagnosis of small and large cell carcinomas of the lung. Cancer 50: 1380–1383 181. Waechter F, Passweg J, Tamm M et al. (2005) Significant progress in palliative treatment of non-small cell lung cancer in the past decade. Chest 127: 738–747 182. Wakefield AE, Miller RF, Guiver LA et al. (1994) Granulomatous Pneumocystis carinii pneumonia: DNA amplification studies on bronchoscopic alveolar lavage samples. J Clin Pathol 47: 664–666 183. Wang KP, Terry P, Marsh B (1978) Bronchoscopic needle aspiration biopsy of paratracheal tumors. Am Rev Respir Dis 118: 17–21 184. Ward C, Forrest IA, Murphy DM et al. (2005) Phenotype of airway epithelial cells suggests epithelial to mesenchymal cell transition in clinically stable lung transplant recipients. Thorax 60: 865–871 185. Ward C, Robertson H, Forrest IA et al. (2005) Hypothesis: epithelial-to-mesenchymal transition is a common cause of chronic allograft failure. Transplant Proc 37: 977–980 186. Wegener F (1936) Über generalisierte septische Gefäß­ erkrankungen. Verh Dtsch Ges Path 29: 202–210 187. Woenckhaus M, Grepmeier U, Wild PJ et al. (2005) Multitarget FISH and LOH analyses at chromosome 3p in nonsmall cell lung cancer and adjacent bronchial epithelium. Am J Clin Pathol 123: 752–761 188. Wu M, Szporn AH, Zhang D et al. (2005) Cytology applications of p63 and TTF-1 immunostaining in differential diagnosis of lung cancers. Diagn Cytopathol 33: 223–227 189. Xie HB, Cornwell R, Grossman JE et al. (2002) Bronchoscopy-guided transtracheal and transbronchial fine-needle aspiration biopsy: a 5-year institutional review of 111 cases. Diagn Cytopathol 27: 276–281 190. Yazdi HM, MacDonald LL, Hickey NM (1988) Thoracic fine needle aspiration biopsy versus fine needle cutting biopsy. A comparative study of 40 patients. Acta Cytol 32: 635–640 191. Yeldandi AV, Colby TV (1994) Pathologic features of lung biopsy specimens from influenza pneumonia cases. Hum Pathol 25: 47–53 192. Yoss EB, Berd D, Cohn JR et al. (1989) Flow cytometric evaluation of bronchoscopic washings and lavage fluid ­ for DNA aneuploidy as an adjunct in the diagnosis of ­ lung cancer and tumors metastatic to the lung. Chest 96: 54–59 193. Zafar N, Johns CD (2010) Pleomorphic (sarcomatoid) carcinoma of lung-Cytohistologic and immunohistochemical features. Diagn Cytopathol [Epub ahead of print] 194. Zarbo RJ, Fenoglio-Preiser CM (1992) Interinstitutional database for comparison of performance in lung fineneedle aspiration cytology. A College of American Pathologists Q-Probe Study of 5264 cases with histologic correlation. Arch Pathol Lab Med 116: 463–470

Literatur

195. Zhu CQ, Shih W, Ling CH et al. (2006) Immunohistochemical markers of prognosis in non-small cell lung cancer: a review and proposal for a multiphase approach to marker evaluation. J Clin Pathol 59: 790–800 196. Ziegenhagen MW, Schrum S, Zissel G et al. (1998) Increased expression of proinflammatory chemokines in bronchoalveolar lavage cells of patients with progressing idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis. J Investig Med 46: 223–231 197. Annegers JF, Carr DT, Woolner LB, Kurland LT (1978) Incidence, trend, and outcome of bronchogenic carcinoma

305

in Olmsted County, Minnesota, 1935–1974. Mayo Clin Proc 53: 432–436 198. Akira M, Yamamoto S, Sakatani M (1998) Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia manifesting as multiple large nodules or masses. AJR Am J Roentgenol 170: 291– 295 199. Angle P, Thomas P, Chiu B, Freedman J (1997) Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia and cold agglutinin disease associated with phenytoin hypersensitivity syndrome. Chest 112: 1697–1699

Kapitel 14

Seröse Höhlen

14

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

Empyem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

Anatomische und physiologische ­Vorbemerkungen . . . 308

Bronchopleurale/ösophagopleurale Fistel . . . . . . 317

Embryonale Entwicklung . . . . . . . . . . . . . . . . 308

Pleuraerguss bei Lungenembolie . . . . . . . . . . . 317

Histologischer Aufbau der Serosa . . . . . . . . . . . 309

Pleuritis tuberculosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

Seröse Flüssigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310

Seröse Ergüsse bei Sarkoidose . . . . . . . . . . . . . 318

Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 310

Pleuritis bei Autoimmunkrankheiten . . . . . . . . 318

Klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

Chylöser Erguss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

Laborchemie, Mikrobiologie . . . . . . . . . . . . . 311

Mesenterale Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

Bildgebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

Hämatothorax/Hämaskos . . . . . . . . . . . . . . . 320

Zytologische Materialgewinnung . . . . . . . . . . . 311

Eosinophiler Erguss . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

Versand von Ergussflüssigkeiten . . . . . . . . . . . 312

Erguss bei Pankreaserkrankungen . . . . . . . . . . 321

Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312

Erguss bei Lebererkrankungen . . . . . . . . . . . . 321

Allgemeine Zytologie der Ergüsse . . . . . . . . . . . . . 313

Gallige Peritonitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 321

Makroskopische Befundung . . . . . . . . . . . . . . 313

Erguss bei Knochenmarkserkrankung . . . . . . . . 321

Mikroskopische Befunde . . . . . . . . . . . . . . . . 313

Spontane bakterielle Peritonitis (SBP) . . . . . . . . 321

Einfluss der Lokalisation und ­Materialgewinnung ­ auf das Zellbild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314

Iatrogene Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 322 Endometriose der serösen Häute . . . . . . . . . . . 322

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . 315 Neoplastische Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . 322 Transsudate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Primäre Tumoren der serösen Häute . . . . . . . . . . 323 Kardialer Stauungserguss . . . . . . . . . . . . . . . 316 Solitärer fibröser Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . 323 Serosazysten (Hydrozelen) . . . . . . . . . . . . . . 316 Lipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324 Transsudate bei Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . 316 Primäre papilläre peritoneale Neoplasie . . . . . . . 324 Exsudate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316 Malignes Mesotheliom . . . . . . . . . . . . . . . . . 325

0

Kapitel 1 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327

Seröse Höhlen Zusammenfassende Differentialdiagnose von Tumoren in Ergüssen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336

Mammakarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328 Zusatzuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 Magenkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329 Immunzytochemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336 Kolonkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 Andere Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338 Bronchuskarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330 Bedeutung der Ergusszytologie . . . . . . . . . . . . . . 338 Ovarialkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331 Bedeutung des Tumorzellnachweises in Ergüssen . . 338 Pseudomyxoma peritonei . . . . . . . . . . . . . . . 332 Bedeutung des tumornegativen Befundes . . . . . . . 338 Endometrioides Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 333 Sensitivität der zytologischen Untersuchung . . . . . 339 Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 333 Spezifität der zytologischen Untersuchung . . . . . . 339 Andere Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Ursachen falsch-negativer Befunde . . . . . . . . . . . 339 Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 334 Ursachen falsch-positiver Befunde . . . . . . . . . . . 339 Andere hämatologische Erkrankungen . . . . . . . . 335 Treffsicherheit der Diagnose des Tumortyps . . . . . 339 Malignes Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 339 Sarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336

14 Einleitung Die ersten Versuche, das Sediment von Ergussflüssigkeiten mikroskopisch zu analysieren, reichen bis weit in das 19. Jahrhundert zurück [86]. Aber erst Mitte des 20. Jahrhunderts wurde die Ergusszytologie zu einem der großen Teilgebiete der Exfoliativzytologie. Ergussflüssigkeiten sind ein gutes Zellmedium. Die Zellen bleiben länger als in anderen zytologischen Proben vital. Die Möglichkeit, die Präparate im Labor unter standardisierten Bedingungen herzustellen und dadurch eine konstante Präparatqualität zu erreichen, machen sie zu einem idealen Material, morphologische und biologische Eigenschaften der verschiedensten Tumoren zu untersuchen. Zellreiche Ergüsse erlauben durch das Anfertigen zahlreicher Ausstrichpräparate oder auch von Zellböcken immunzytochemische Untersuchungen mit zahlreichen Antikörpern.

Anatomische und physiologische ­Vorbemerkungen Embryonale Entwicklung Die serösen Höhlen entwickeln sich aus dem embryonalen Zölom. Mit der Ausformung von Zwerchfell und inneren Organen (Lungen, Herz, Darm, Leber etc.) in der dritten Fetalwoche entstehen aus dem zunächst einheitlichen Raum Pleura-, Perikard- und Peritonealhöhle. Während der Deszension der Hoden aus dem Retroperitoneum durch die Bauchwand in das Skrotum bildet sich dann noch der Recessus vaginalis testis als Nebenraum der Peritonealhöhle. Die von dorsal in die Zölomhöhle hineinwachsenden Organe schieben im Verlaufe ihrer Entwicklung die Serosa vor sich her. Auf diese Weise bildet sich das reich gegliederte, den Organoberflächen aufliegende viszerale und das einfacher strukturierte parietale Serosablatt. Die beiden Serosablätter liegen eng aneinander [6].

Anatomische und physiologische ­Vorbemerkungen

309

Histologischer Aufbau der Serosa Mesothel: Die Deckzellen der serösen Häute, die endothelartigen Mesothelzellen, leiten sich vom kubischen Zölom­ epithel ab. Noch im postnatalen Leben behalten sie die Fähigkeit bei, sich unter bestimmten Bedingungen wieder in kubische Zellen zurückzuverwandeln (Abb. 14.1). Die Mesothelien besitzen in allen serösen Höhlen dieselben histologischen, histochemischen, immunzytochemischen und ultrastrukturellen Eigenschaften [30, 226, 227]. Im zytologischen Präparat erscheinen sie hexagonal und gleichmäßig ausgebreitet (Abb. 14.2). Die flachen Mesothelien sind 2–5 µm dick, ihre Kerne sind länglich-oval oder nierenförmig, ihr Zytoplasma ist arm an Organellen. An ihrer Oberfläche tragen sie 0,5– 3 µm lange Mikrovilli, deren Zahl sich mit dem Funk­ tionszustand der Zelle ändert. Dicht stehende Pinozytosebläschen an Oberfläche und Basis der Zellen sprechen für eine aktive Transportfunktion. In der Umgebung des Zellkerns liegen einige Tonofilamente. Auf der Seite des Cavum serosum stehen die Zellen durch eine Zonula densa und darunter durch interzelluläre Digitationen und zahlreiche Desmosomen miteinander in engem Kontakt. Stromawärts sitzen sie einer Basalmembran auf [124]. Die kubischen Mesothelien sind 6–8 µm dick und 12 µm breit. Ihr Kern ist rund und enthält ein oder zwei große Nukleolen. Ihr Zytoplasma ist reich an Organellen, besonders an Mikrovilli und Mikrovesikeln, und lässt über dem apikalen Kernpol einen Golgi-Apparat erkennen. Die interzellulären Bindeapparate sind ebenfalls hoch entwickelt [124]. Im Flüssigkeitsfilm des Serosaspalts schwimmen stets einige Makrophagen. Sie sind unregelmäßig geformt und ihr Zytoplasma enthält eine große Zahl von Myelinkörpern. Statt Mikrovilli zeigen sie amorphe Zytoplasmaprotrusionen [95, 225]. Subserosa: Im Gegensatz zum Mesothel ist das submesotheliale Gewebe in den einzelnen Körperhöhlen verschieden aufgebaut und die Faserdichte der jeweiligen funktionellen Beanspruchung angepasst. Die parietalen Blätter von Peritoneum und Pleura enthalten sensorische Nervenfasern und sind deshalb besonders schmerzempfindlich. Blut- und Lymphdrainage: Die Ausbreitung maligner Tumoren in den serösen Häuten hängt unter anderem von Verlauf und Dichte der Blut- und Lymphbahnen ab. Generell werden die Serosablätter aus dem großen Kreislauf mit Blut versorgt. Das viszerale Pleurablatt erhält seinen Blutzufluss aus den Endverzweigungen der Bronchialarterien. Wichtiger für die Tumorausbreitung ist das dichte Lymphgefäßnetz, das nach allen Seiten hin mit den Lymphbahnen benachbarter Strukturen in Verbindung steht. Zwischen den serösen Höhlen bleiben zeitlebens enge Lymphbahnverbindungen bestehen, so dass sich Ergüsse nicht selten von einer Höhle in die Nachbarhöhle

Abb. 14.1  Pleura histologisch. Mesothel infolge Entzündung kubisch transformiert (MGG, 525×)

Abb. 14.2  Mesothelzellverband in Douglas-Punktat; derartige „Häutchenpräparate“ sind häufig in Feinnadelaspiraten und Spülflüssigkeiten aus serösen Höhlen, selten in Spontanergüssen zu beobachten (PapF, 330×)

ausbreiten. Besonders enge Verbindungen bestehen zwischen Pleura- und Peritonealhöhle. In der posterobasalen Pleura und im Peritoneum finden sich am Grund von Mesothellücken die schon durch von Recklinghausen [220] beschriebenen Stomata weitlumiger Lymphgefäße. Mittels Injektion von radioisotopenmarkiertem Albumin in die Bauchhöhle wurde gezeigt, dass bei unbehinderter Lymphdrainage über diese Verbindungen mehr als 50 ml pro Stunde peritoneale Flüssigkeit durch das Zwerchfell hindurch aus der Bauchhöhle in die mediastinalen Lymphbahnen drainiert werden [32]. Im Perikard existieren ein subendokardialer und ein subepikardialer Lymphbahnplexus. Letzterer ist für die Perikarddrainage besonders wichtig. Er mündet in Lymphbahnen, die mit den Koronargefäßen verlaufen und in die prätracheal gelegenen kardialen Lymphknoten drainieren [75].

310

Kapitel 14

Seröse Höhlen

Die Lymphe aller Bauch- und Thoraxorgane wird im Ductus thoracicus („Milchbrustgang“) gesammelt und zusammen mit den im Darm resorbierten Fetten zum linken zervikalen Venenwinkel abgeleitet. Bei Unterbrechung oder Verletzung des Ductus thoracicus gelangt die milchige Flüssigkeit durch Aufstau oder direkten Übertritt in die Körperhöhlen (chylöser Erguss).

Seröse Flüssigkeit

14

Unter physiologischen Bedingungen enthalten die serösen Höhlen nur wenige Milliliter einer eiweißarmen Flüssigkeit (Proteine <2 g%). Die Volumina betragen: Pleura 5–20 ml, Perikard 1 ml, Peritoneum <50 ml. Die Flüssigkeit wird sehr rasch ausgetauscht. Allein in der Pleura werden täglich 5–10 l umgesetzt [95]. Die Mechanismen des Flüssigkeitsaustausches sind nicht vollständig aufgeklärt. Nach der Starling-Gleichung besteht ein Fließgleichgewicht zwischen Filtration und Resorption. Es hängt von Gefäßpermeabilität, hydrostatischen und onkotischen Drucken in Blutkapillaren, Lymphbahnen, Interstitium und Cavum serosum ab. Zusätzlich wird die Flüssigkeitsmenge durch aktive Transportfunktion des Mesothels und Wasserbindungsfähigkeit der Proteogly­ kane des Bindegewebes reguliert [129]. Ergüsse können demnach vielfältige Ursachen haben (s. folgende Übersicht). Allgemeine Ergussursachen Kapilläre Veränderungen – Erhöhung des hydrostatischen Drucks – Verminderung des kolloidosmotischen Drucks – Permeabilitätssteigerung • Veränderungen der Flüssigkeit im Cavum ­serosum – Erhöhung des kolloidosmotischen Drucks – Abnahme des hydrostatischen Drucks ­ (z.B. in der Pleura durch Lungenatelektase) • Verminderung der Lymphdrainage • Direkter Flüssigkeitsübertritt von einer Körperhöhle in eine andere

•

Für die Resorption der Flüssigkeit aus dem Cavum serosum ist die Lymphdrainage von entscheidender Bedeutung. Auch die Proteine eiweißreicher Exsudate werden über die Lymphbahnen abgeführt [128]. Rhythmische Eigenkontraktion der Lymphgefäße, Atembewegungen, Herzkontraktionen und Peristaltik halten den Lymphfluss in Gang. Seine Richtung ist durch endotheliale Klappen weitgehend festgelegt. Unter physiologischen Bedingungen fließt die Lymphe hauptsächlich in Richtung Me-

Abb. 14.3  Drucke und Flüssigkeitstransport im Bereich der ­Pleura (nach Malden [137]). Durch den Einfluss der elastischen Retraktionskraft der Lunge herrscht im Pleuraspalt ein subatmosphärischer Druck von <1 bis 2 cm H2O [6]. Gleichzeitig besteht ein Druckgefälle von der Thoraxwand und vom Peritonealraum zum Mediastinum; → Druckrichtung, resultierende Stromrichtung, kehrt sich unter pathologischen Bedingungen um

diastinum und Retroperitoneum. Die Strömungsverhältnisse sind aber im Einzelnen, wie am Beispiel der Pleura deutlich wird, äußerst verwickelt (Abb. 14.3). Obwohl entsprechend dem hydrostatischen Druckgefälle zwischen Pleura parietalis und Pleura visceralis von ca. 19 cm H2O [128] ständig Flüssigkeit aus dem großen Kreislauf von der Pleura parietalis zur Pleura visceralis in das Kapillarnetz des kleinen Kreislaufs strömt, erfolgt die Lymphdrainage unter pathologischen, möglicherweise sogar unter bestimmten physiologischen Bedingungen auch umgekehrt zur Brustwand hin. Dies geschieht vor allem, wenn die zentripetalen Lymphbahnen der Lunge durch Tumor oder Granulome blockiert sind.

Untersuchungsmethoden Für die Abklärung von Ergüssen lassen sich nur sehr ­allgemeine Regeln aufstellen. Der Abklärungsgang richtet sich nach der anfänglichen Verdachtsdiagnose. Empfohlen wird ein stufenweises Vorgehen [18, 81, 130, 131, 138, 243].

Untersuchungsmethoden

Klinische Untersuchung Leitsymptome des Pleuraergusses sind Dyspnoe, Thoraxschmerz und Husten. Die Dyspnoe ist hauptsächlich Folge einer Kompression des Lungengewebes (Atelektase) und pleuraler Schwartenbildung („gefesselte Lunge“). Der Thoraxschmerz wird durch entzündliche Veränderungen hervorgerufen, wobei die Entzündung der Pleura diaphragmatica zu ipsilateralem Schulterschmerz führt. Ein Sechstel der Pleuraergüsse ist symptomlos und wird mehr oder weniger zufällig entdeckt. Insbesondere Transsudate (s. unten) verursachen meist keine Schmerzen. Generell ist aber bei symptomlosen Pleuraergüssen mit denselben Ursachen wie bei denjenigen mit Symptomen zu rechnen [196]. Perikardergüsse geben sich klinisch durch Retrosternalschmerz, Dyspnoe, Unwohlsein, Husten und die Zeichen einer kombinierten Links- und Rechtsherzinsuffi­ zienz zu erkennen. Bei malignen Tumoren sind die Ergussmengen oft sehr groß, manchmal über 2000 ml. Pa­ tienten mit tumorbedingter Herzbeuteltamponade sind oft jünger als andere Patienten, die am selben Tumor leiden. Peritonealergüsse (Aszites) machen sich bemerkbar durch Zunahme des Bauchumfangs, Zwerchfellhochstand und Behinderung der Zwerchfellatmung. Selbst kleine entzündliche Ergüsse verursachen heftige Schmerzen („akutes Abdomen“).

Laborchemie, Mikrobiologie Am Anfang der Ergussdiagnostik steht die Bestimmung von Gesamteiweiß, spezifischem Gewicht, Laktatdehydrogenase (LDH), pH-Wert und Glukose. Proteingehalt und spezifisches Gewicht nehmen infolge entzündungsbedingter Steigerung der Kapillarpermeabilität zu. Die LDH ist ein Enzym der Granulozyten und deshalb ebenfalls ein Entzündungsparameter. pH-Wert und Glukosespiegel sind eng korreliert. Ihr Abfall deutet auf eine entzündungs- oder tumorbedingte Schwarte hin, die einerseits den Zutritt der Glukose aus dem Blut in das Exsudat, andererseits die Resorption von Milchsäure, dem Produkt des Glukoseabbaus, aus dem Erguss behindert [177]. Erreger können mit den üblichen mikrobiologischen Untersuchungstechniken (z. B. Kultur, PCR) ebenso wie aus dem Blut bestimmt werden.

Bildgebung Auf einer posteroanterioren Übersichtsaufnahme des Thorax im Stehen sind pleurale Ergussmengen von etwa 200 ml, in Seitenlagerung von 100 ml nachweisbar. Abge-

311

kapselte Ergüsse, besonders in den Interlobärspalten, können Lungenrundherde, Ergüsse im pulmodiaphragmalen Pleuraspalt einen Zwerchfellhochstand und mediastinale Ergüsse einen Perikarderguss vortäuschen. Kleine (<100 ml) und epidiaphragmale Ergüsse können durch Zielaufnahmen, im Computertomogramm, mittels MRI oder sonographisch erfasst werden. Perikardergüsse stellen sich als zeltförmige Glättung der Herzsilhouette auf der anteroposterioren Aufnahme dar. Peritonealergüsse werden heute vor allem mit Ultraschall nachgewiesen. Tumoren im Bereich der Serosa lassen sich mittels Luftfüllung (diagnostischem Pneumothorax, Pneumoperitoneum) oder durch Kontrastmittelinstillation in den Serosaspalt darstellen.

Zytologische Materialgewinnung Zur Zell- und Flüssigkeitsgewinnung aus serösen Höhlen stehen folgende Verfahren zur Verfügung: • Punktion: Ergussansammlungen in den serösen Höhlen werden in den meisten Fällen sofort nach Feststellung punktiert. Bei Ergüssen, die im Rahmen einer klinisch bekannten Herzinsuffizienz auftreten, ist es gerechtfertigt abzuwarten, da sie sich unter Therapie oft sehr rasch zurückbilden. Kontraindikationen der Punktion sind nur Blutgerinnungsstörungen und mangelnde Kooperation seitens des Patienten. Die Ergusspunktion kann bei bettlägerigen immobilen Patienten zu einem falsch-negativen Ergebnis führen, weil sich die Tumorzellen in den unteren Schichten des Ergusses abgesetzt haben. Daher wird empfohlen, immobile Patienten vor der Punktion im Bett vor der Punktion von einer Seite auf die andere zu legen [53]. Da die Zellausbeute von der Flüssigkeitsmenge abhängt [122], sollte möglichst das gesamte Punktat sofort nach Punktion in das Zytologielabor geschickt werden. Sind trotz Tumorverdacht keine Tumorzellen im ersten Punktat nachweisbar, ist ein- oder mehrmalige Wiederholung der Punktion ratsam, da gezeigt wurde, dass mit jeder Wiederholung die Entdeckungsrate steigt [134, 135, 179, 234]. Seröse Flüssigkeiten sind gute Zellmedien. Deshalb halten sich die Zellen bei Zimmertemperatur ca. 24 Stunden, bei 4 °C im Kühlschrank sogar übers Wochenende. Zusätze von Antikoagulanzien und Konservierungsmitteln sind in der Regel nicht erforderlich (Einzelheiten der technischen Aufarbeitung s. Kap. 28). Heparin bildet im Ausstrich einen blauen Hintergrund und überbläut die MGG-Färbung. • Drainage: Über einen Drain gesammelte Ergussflüssigkeit kann ebenfalls zytologisch untersucht werden. Allerdings darf die Sammelperiode wenige Stunden nicht überschreiten, da sonst die Gefahr einer bakte­ riellen Kontamination besteht und die Zellen auto­ lytisch werden.

312

14

Kapitel 14

• Intraoperative Peritoneallavagen werden seit den frühen 1950er Jahren zur Therapieplanung gynäkologischer Tumoren eingesetzt [13, 46, 148, 157, 244], aber auch bei anderen Abdominaltumoren empfohlen [152]. Sie ermöglichen die Früherkennung einer intraabdominalen Tumoraussaat im Rahmen des Tumor­ stagings und damit eine stadiengerechte Therapieplanung. Lavagen sollten als solche gekennzeichnet sein, da sie von den üblichen Ergussbefunden abweichende Zellbilder bieten können. Die Peritoneallavage wird als erste Maßnahme bei Probelaparotomien noch vor der Resektion des Tumors durchgeführt. Vor Lavagebeginn wird evtl. vorhandener Aszites abgesaugt und zytologisch untersucht. Wenn die Bauchhöhle keine freie Flüssigkeit enthält, werden bestimmte Regionen der Peritonealoberfläche (Douglas-Raum, rechter unterer Bauchhöhlenquadrant, Regio sigmoidea, rechts parakolisch und rechts subdiaphragmal) mit je 50– 100 ml warmer, heparinisierter (10 E Heparin/ml) physiologischer Kochsalzlösung unter Verwendung einer Einwegspritze ohne Nadelaufsatz abgespült. Anschließend wird die Spülflüssigkeit wieder mit der Spritze gesammelt und auf Eis ins Labor gebracht. Im Labor werden feste Bestandteile entfernt und der Paraffineinbettung zugeführt. Danach wird die Spülflüssigkeit in üblicher Weise zentrifugiert und zytologisch aufbereitet. • Feinkatheteraspiration: Die Methode wurde in Anlehnung an die Feinnadelaspirationsbiopsie zur Abklärung eines akuten Abdomens entwickelt. Die Methode bietet eine Entscheidungshilfe zur Laparotomie und hilft, unnötige Operationen vermeiden [210, 218]. • Nach Lokalanästhesie wird unmittelbar ober- oder unterhalb des Nabels durch eine Kanüle (12 Gauge) ein dünner Katheter (1,7 mm) in die Bauchhöhle eingeführt. An seinem distalen Ende sind 20 Perforationen von 0,7 mm Durchmesser angebracht. Mittels gut ziehender Einmalspritze wird ein leichter Sog hergestellt und der Katheter vorsichtig an die schmerzempfindlichste Stelle im Peritoneum herangeschoben. Der Katheter wird anschließend mit 20 ml 30%igem Äthanol durchgespült und die Flüssigkeit abzentrifugiert und auf Objektträger aufgebracht. Bei einem Granulozytenanteil von >50% ist von einer Peritonitis auszugehen. Die Sensitivität der Methode liegt über 90%, ihre Spezifität bei 80–90% [218]. • Bürstenabstriche: Anstelle von Peritoneallavagen werden auch Abstriche mit einer Zytobürste zur intraoperativen Abklärung des Tumorstadiums bei gynäkologischen Tumoren empfohlen [100]. • Feinnadelaspiration: Die Feinnadelaspiration ist im Be­ reich der serösen Höhlen nur bei klar lokalisierbaren Knoten indiziert. • Komplikationen: Bei Pleurapunktionen kommt es in bis zu 20% durch Anstechen der Lunge zum Pneumothorax. Zum Ausschluss eines Pneumothorax wird

Seröse Höhlen

eine Thoraxaufnahme nach Punktion empfohlen, auf der sich nach Beseitigung des Ergusses Pleura- und Lungentumoren meist besser als auf Aufnahmen vor der Punktion darstellen. Andere Komplikationen der Ergusspunktion sind Schmerzen, Husten, vasovagale Reaktionen, Wiederentfaltungsödem der Lunge, hypovolämischer Schock (bei zu rascher Entlastung), subkutanes Hämatom und Infektion [44, 184].

Versand von Ergussflüssigkeiten • Gesamtes Punktat einsenden • Kein Zusatz von Konservierungsmitteln • Haltbarkeit – bei Raumtemperatur 24 Stunden – bei 4 °C 48 Stunden • Lokalisation des Ergusses angeben • Lavagen als solche kennzeichnen

Biopsie Transthorakale Nadelbiopsie: Transkutane, meist CT-gesteuerte Biopsien mit dicker Nadel sind fast ausschließlich im Bereich der Pleura bei Verdacht auf Tumor oder Tuberkulose, nicht aber bei jedem Transsudat indiziert [128]. Sie sind auch im Peritonealbereich möglich, aber weniger effektiv [137]. Für die Punktion wurden verschiedene Spezialnadeln entwickelt [1, 45, 109]. Wenn die notwendigen Vorsichtsmaßnahmen eingehalten werden, sind ernsthafte Zwischenfälle nicht zu erwarten. Hauptkomplikationen sind Hämatothorax, Pneumothorax und – selten – Implantations­metastasen. Die transkutane Stanzbiopsie ist heute weitgehend durch die Biposie unter thorakoskopischer Sicht verlassen. Thorakoskopie: Die Methode wurde zuerst von Jacobaeus [98, 99] in die pneumologische Diagnostik eingeführt. Ihre weiteste Verbreitung fand sie in den vierziger Jahren in der Tuberkulosebehandlung zur Durchtrennung von Pleuraadhäsionen („Kaustik“). Heute ist sie die Methode der Wahl, wenn die zytologische Unter­ suchung nicht zum Ziel führte. Da die Gewebsproben unter Sicht entnommen werden, beträgt die Sensitivität der histologischen Untersuchung über 90% [55, 104, 130, 131, 196, 197, 243]. Die Thorakoskopie ist ein einfacher und ungefährlicher Eingriff. Komplikationen sind subkutanes Emphysem (7%), behandlungsbedürftige Empyeme (1‰), selten Blutungen, kardiale Arrhyth­ mie, Luftembolie, Dyspnoe und Implantationsmetastasen [3, 219]. Die Bronchoskopie ist bei Pleuraergüssen nur bei Hämoptysen und/oder radiologisch nachweisbarem Lungenherd indiziert [69, 195].

Allgemeine Zytologie der Ergüsse

313

Laparoskopie: Die Bedeutung der Bauchraumspiegelung hat deutlich abgenommen. Viele Fragen lassen sich heute mithilfe bildgebender Verfahren (Sonographie, Computertomographie), evtl. in Kombination mit einer Feinnadelaspiration, beantworten.

Allgemeine Zytologie der Ergüsse Für die Durchmusterung der Präparate auf Karzinomzellen genügen pro Ergusspunktat drei Papanicolaou-Ausstriche. Bei hämatologischen Fragestellungen führen manchmal MGG-gefärbte Ausstriche weiter. Die Anwendung anderer Präparationsmethoden ist höchst umstritten [208]. Die Sensitivität der zytologischen Untersuchung wird durch Kombination mit anderen Methoden (Cytospin, Zellblocktechnik, Millipore-Filtern) nicht wesentlich erhöht. Entscheidend für den Erfolg ist die sachgemäße Aufarbeitung der Ergussflüssigkeit (s. Kap. 28).

Abb. 14.4  Mesothelien und Makrophagen in entzündlichem PLE. Nur Mesothelien Calretinin+

Makroskopische Befundung Die makroskopische Beurteilung von Farbe und Geruch ist für die zytologische Beurteilung der nichtneoplastischen Ergüsse unerlässlich (s. Übersicht). Viele Ergüsse enthalten Blut, das während der Punktion in sie hineingelangt sein kann. Schon 0,5–1 ml Blut auf 500 ml (= 5000 Erythrozyten/mm3) lassen einen Erguss sanguinolent erscheinen. Makroskopisches Erscheinungsbild verschiedener Ergüsse • Bernsteingelb/klar: Transsudat • Gelb-trüb: Entzündung/Tumor • Bräunlich: ältere Blutung • Grau, übelriechend: Empyem • Milchig weiß: chylöser Erguss

Mikroskopische Befunde Jede klinisch-radiologisch feststellbare Flüssigkeitsansamm­ lung in einer serösen Höhle ist pathologisch. Den zytologischen „Normalbefund“ gibt es in Ergusspunktaten nicht. Jeder Erguss enthält aber in jeweils unterschiedlichen Mengen Mesothelien, Entzündungszellen und Blut. Die Mesothelien sind etwas größer als die Makrophagen und besitzen einen eher homogenen zyanophilen Zytoplas­ maleib. Immunzytochemisch haben sie epitheliale Eigenschaften und werden durch Antikörper gegen Zytokeratine

Abb. 14.5  Mesothelien und Makrophagen in entzündlichem PLE. Nur Makrophagen CD68+

5/6, 7, 18, 19, CK 22, CA 125 und Calretinin, nicht aber durch BerEP4 und HEA125 markiert (Abb. 14.4 und 14.5). Die zentral liegenden Kerne sind rundlich oder leicht gebuchtet, fein strukturiert und enthalten zarte Nukleolen oder feine Chromozentren. Hin und wieder trifft man auf Mitosen; sie sind diagnostisch bedeutungslos [135]. Die Makrophagen sind im Ergusssediment fast immer viel zahlreicher als die Mesothelien. Die morphologischen Unterschiede zwischen den beiden Zelltypen sind minimal. Was in Pleurabiopsien wie eine Mesothelhyperplasie erscheint, entspricht immunhistochemisch Aggregaten von Makrophagen [160]. Ihre Größe schwankt zwischen 10 und 30 µm. Sie liegen einzeln, in Rosetten oder in ­kleinen Pseudoverbänden. In Zellblockpräparaten sind manchmal sogar azinäre Strukturen ähnlich wie bei Adenokarzinomen zu sehen. Die Unterscheidung von Karzinomzellen kann sehr schwierig sein [134, 135]. Die Zellkerne der Makrophagen liegen exzentrisch im Zytoplasma und enthalten zarte, kaum sichtbare Nukleolen. Doppel- und mehrkernige Makrophagen sind nicht selten und diagnostisch bedeutungslos. Mehrkernige Makrophagen können über 75 µm groß werden.

314

14

Kapitel 14

Seröse Höhlen

Abb. 14.6  Degenerativ veränderte mesotheliale Zelle in PLE (PapF, 840×)

Abb. 14.7  Siegelringförmig degenerativ veränderte Makrophagen in PLE; nur Mesothelien Lu5-positiv (ABC, 525×)

Wie in anderen Organsystemen entwickeln sich die aus dem Blut eingewanderten Monozyten erst in der ­Serosa zu aktiven Makrophagen. In der experimentellen  akuten Pleuritis erreichen die Makrophagen erst nach 48–96 Stunden ihren höchsten prozentualen Anteil  [19]. Die Morphologie der Makrophagen lässt gewisse Rückschlüsse auf die Dynamik der Grundkrankheit zu. In entzündlichen Ergüssen haben die Makro­ phagen oft tief gekerbte Kerne. Phagozytose einzelner Blutzellen (Granulozyten, Erythrozyten) kommt unabhängig von der Grundkrankheit in jedem Erguss vor und ist wahrscheinlich eine der natürlichen Zell­ mauserung entsprechende Elimination dieser Zellen. Wenn die pulmonalen Selbstreinigungsmechanismen infolge Überlastung versagen („crack smokers“!), können pleurale Makrophagen mit Kohlepartikeln beladen sein [192]. In länger bestehenden Ergüssen werden gelegentlich degenerativ veränderte Zellen angetroffen. Sie besitzen entweder ähnlich wie keratinisierte Plattenepithelien ­ ein leuchtend eosinophiles Zytoplasma (Abb. 14.6) oder erscheinen als Siegelringzellen (Abb. 14.7). Die Kerne der degenerativen Siegelringzellen sind im Unterschied zu malignen Siegelringzellen (s. unten) gleichförmig, nicht vergrößert und neigen manchmal zur Pyknose. Die Vakuolen enthalten Glykoprotein, seltener Fett ­ [134, 135]. Lymphozyten: Jeder Erguss enthält Lymphozyten. Über 90% davon sind T-Lymphozyten, die ihrer Funk­ tion entsprechend leichter aus den Gefäßen und Gewebsspalten auswandern. Diagnostisch bedeutsam ist ein Lymphozytenanteil von über 50–90%, der vor allem bei malignen Tumoren und Tuberkulose vorkommt. Granulozyten: Neutrophile kommen ebenfalls in jedem Erguss vor. Unabhängig von der Grundkrankheit sind sie oft in Wiederholungspunktaten vermehrt. Eosinophile sind immer pathologisch. Basophile werden hin und wieder in eosinophilen Ergüssen angetroffen.

Erythrozyten: Oft enthalten die Ergüsse Blutbeimengungen. Als Hinweis auf eine Blutung sind nur zerfallende Erythrozyten und hämosiderinspeichernde Makrophagen zu werten (s. Abb. 4.11).

Einfluss der Lokalisation und ­Materialgewinnung auf das Zellbild Die zytologischen Unterschiede zwischen den ihrer Herkunft nach verschiedenen serösen Flüssigkeiten sind gering. Doch ist festzuhalten: • Perikardpunktate enthalten in der Regel ausgeprägte Reizformen von Mesothelien und Makrophagen mit auffallend großen, oft gekerbten oder gebuchteten, grobstrukturierten Kernen und prominenten Nukleolen. Bilden diese Zellen Pseudoverbände, wird die Unterscheidung von Karzinomzellen extrem schwierig. In dieser Situation sind Zellen mit zwei gleich großen Kernen ein Hinweis auf Gutartigkeit. Ursache der Zellveränderungen sind chronische Entzündungsprozesse, aber auch der Entzündungsreiz durch Drainagekatheter [228]. • Peritonellavagen enthalten oft plattenförmige Mesothelverbände, die ein Karzinom vortäuschen können (s. Abb. 14.2). Doch sind innerhalb der Zellplatten die Abstände von Kern zu Kern völlig regelmäßig, die Kerne sind alle gleich groß und nirgends übereinandergeschoben. • Douglas-Punktate bieten ein besonderes Zellbild. Der Douglas-Raum gilt als der Schlammfänger der Peritonealhöhle und zeigt daher immer entzündliche Veränderungen. Auch das Douglas-Punktat enthält regelmäßig Mesothelverbände. Die Kerne der Mesothelien sind häufig polymorph und abnorm strukturiert. Der Ausstrichhintergrund ist oft ausgesprochen „schmutzig“.

Nichtneoplastische Veränderungen

Nichtneoplastische Veränderungen Zytologisch sind nur begrenzt Aussagen über die Ursache von nichtmalignen Ergüssen möglich. Erste Hinweise ergeben sich aus dem Eiweißgehalt. Ergüsse mit einem Eiweißgehalt unter 30 g/l und einem spezifischem Gewicht unter 1100 werden als Transsudate, Ergüsse mit höherem Eiweißgehalt und höherem spezifischen Gewicht als Exsudate bezeichnet. Das Exsudat ist wie folgt definiert: Gesamtprotein >3 g% , Punktat-/Serumprotein >0,5, spezifisches Gewicht >1016 und LDH >200 IU. In etwa 15% lässt sich die Ursache nicht ausfindig machen („idiopathischer Erguss“). Einige seltene Ergussursachen sind in Tabelle 14.1 aufgeführt. Transsudate bilden sich bei Erhöhung des hydrostatischen und Verminderung des kolloidosmotischen Drucks. Sie kommen bei kardial bedingter Stauung, Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom vor. Auch Hydrozelen sind Transsudate. Transsudate sind makroskopisch von klarer bernsteingelber Farbe. Zytologisch sind sie zellarme Flüssigkeiten und enthalten im Verhältnis zur abpunktierten Flüssigkeitsmenge nur wenige Lymphozyten und Mesothelien/Makrophagen. Bei Transsudaten kann die zytologische Untersuchung davon abhängig gemacht werden, ob klinisch Tumorverdacht besteht. Exsudate sind zellreicher als Transsudate und enthalten meist reichlich Entzündungszellen und/oder Blut. Ursache der Exsudation sind Permeabilitätssteigerungen durch Entzündungen aller Art (infektiös, immunreaktiv, peritumoral, perinekrotisch z. B. bei Lungeninfarkten, medikamentös). Je nach Entzündungstyp unterscheidet man lymphozytäre, granulozytäre und eosinophile Ergüsse sowie Empyeme (s. folgende Übersicht). Da auch Tumoren im Regelfall zu einem eiweißreichen Erguss führen, empfiehlt sich bei Vorliegen eines Exsudats stets

315

auch eine zytologische und/oder histologische Untersuchung. Der Eiweißgehalt allein genügt nicht zur Unterscheidung zwischen Transsudaten und Exsudaten. Manche eiweißarmen Ergüsse sind „Pseudotranssudate“. So sind knapp 10% der Ergüsse trotz Tumorbefall der Serosa eiweißarm, weil die Patienten infolge ihrer Grundkrankheit hypoproteinämisch sind. Doch dann ist das Verhältnis Erguss-/Serumprotein meist <0,5 [129]. Umgekehrt kann nach Diuretikagabe die Eiweißkonzentration im Erguss zunehmen und sich ein Transsudat in ein „Pseudoexsudat“ verwandeln. Definition verschiedener Formen ­  entzündlicher Ergüsse • Lymphozytärer Erguss – >50% Lymphozyten – Ätiologie: Pleuritis exsudativa tuberculosa – Serosabefall bei malignen Tumoren • Granulozytärer Erguss – >50%–<90% neutroph. Granulozyten – Ätiologie: Parapneumonisch • Empyem – >90% Granulozyten, Detritus, Fibrin, Schaumzellen – Ätiologie: Hämatogene oder bronchogene Infekte – Bronchopleurale und intestinale Fisteln • Eosinophiler Erguss – >10% Eosinophile – Ätiologie: Pneumothorax bzw. Lufteintritt in den Pleuraspalt jedweder Ätiologie, Blutung – „Morgenröte der Entzündung“, Parasiten, idiopathisch

Tabelle 14.1  Seltene Ergussursachen Ursache

Diagnostisch wichtig

Lymphangioleiomyomatose

Zellknospen, Desmin+, HMB45+

Kaposi-Sarkom

Zellen teils größer als Mesothelien, Kerne oval bis spindelig und stark gefaltet, Nukleolen plump, Zytoplasma mit pseudopodienartigen Protrusionen und Einschlüssen von Erythrozyten, CD34+

Langerhans-Zellhistiozytose

CD1a-positive Zellen, Birbeck-Granula (s. Respirationstrakt S. 278)

Pleuraerguss durch Asbest

5% der asbestexponierten Arbeiter

Amiodarone

Schaumzellen mit osmiophilen lamellären Körperchen

Postpartale Pleuraergüsse

Bei bis zu zwei Drittel aller Frauen, asymptomatisch, ein- oder doppelseitig

Pneumocystis jirovecii

Nachweis der Erreger im Erguss

Katzenkratzkrankheit

Serumantikörper gegen Bartonella henselae

Filarien, Wurmlarven (Strongyloides stercoralis)

Nachweis der Parasiten

316

Kapitel 14

Transsudate Kardialer Stauungserguss Bei Herzinsuffizienz bildet sich der Erguss meist zuerst im rechten, dann auch im linken Pleuralraum, im Perikard und schließlich in der Bauchhöhle (Aszites). Die Pathogenese des Stauungsergusses ist äußerst verwickelt. Im Tierexperiment [141] wurde gezeigt, dass nur bei Anstieg des Venendrucks im großen Kreislauf, mithin bei Rechtsherzinsuffizienz, Flüssigkeit im Pleuraraum akkumuliert. Messungen beim Menschen ergaben dagegen, dass dies schon bei Druckanstieg im venösen Schenkel des Pulmonalkreislaufs und im linken Herzvorhof, also bei Linksherzinsuffizienz, geschieht. Eine rechts-atriale Druckerhöhung kann die Verhältnisse allenfalls verschlimmern [229, 230]. Kardiogene Stauungsergüsse verschwinden nach Beseitigung der Herzinsuffizienz. Zytologie. Stauungsergüsse unterscheiden sich zytologisch nicht von Transsudaten anderer Genese.

Serosazysten (Hydrozelen)

14

Serosazysten kommen häufig im Bereich der Tube und viel seltener im Mediastinum und anderswo vor. Die Zysten der Tuben sind klinisch meist bedeutungslos, können aber manchmal Ovarialzysten vortäuschen. Die bis mehrere Zentimeter im Durchmesser messenden Mediastinalzysten liegen typischerweise im vorderen Mediastinum im Bereich der perikardialen Umschlagfalte und werden in der Regel zufällig entdeckt. Sie können aber im Laufe der Zeit zunehmen und dann Verdrängungssymptome machen. Meist werden sie zum sicheren Tumorausschluss entfernt. Doch genügt es zumindest theoretisch, sie abzupunktieren und dadurch zum Kollaps zu bringen. Ferner werden Hydrozelen im Bereich der Hodenhüllen beobachtet. Sie können im Rahmen eines Peritonealergusses auftreten. Ihre Ursache bleibt jedoch meist ungeklärt. Zytologie. Die Serosazystenflüssigkeit ist meist wasserhell bis klar-gelb, ausgesprochen zellarm und enthält lediglich einige Mesothelien, Lymphozyten und Granulozyten.

Transsudate bei Tumoren Stauungsergüsse können trotz tumorfreier Serosa entstehen, wenn maligne Tumoren in die mediastinalen pulmonalen oder retroperitonealen Lymphknoten metastasieren. Im Bereich der Tunica vaginalis testis können sich

Seröse Höhlen

auf diese Weise Hydrozelen bilden. Die Ergüsse enthalten keine Tumorzellen. Gelegentlich gehen Fibrome der Ovarien mit Aszites und unilateralem Pleuraerguss einher (Meigs-Syndrom). Der Erguss verschwindet nach Exstirpation des Tumors. Der pathogenetische Mechanismus der Ergussbildung ist unbekannt.

Exsudate Empyem Eiteransammlungen kommen in allen serösen Höhlen vor. Pleuraempyeme (Pyothorax) sind in 70% rechts-, in 25% links- und in 5% beidseitig [17]. Sie sind überwiegend Folge bronchopulmonaler Infekte (Pneumonien, besonders häufig Aspirationspneumonien, Lungenabszesse, Lungeninfarkte, infizierte Bronchiektasen, Einbruch einer tuberkulösen Kaverne), kommen aber auch als iatrogene Komplikation nach Drainagen oder Punk­ tionen vor. Bauchhöhlenempyeme (Pyaskos) entstehen von Ausnahmen abgesehen (primäre Pneumokokken­ peritonitis, spontane bakterielle Peritonitis bei Leber­ zirrhose) durch Einbruch eitriger Entzündungen aus der Umgebung (Magen- und Darmperforationen durch Schleimhautulzera oder Darmkarzinome, Durchbruch von ­Gallenblasenempyemen, Appendizitis, Darminfark­ te, Salpingitis) und iatrogen nach Aszitespunktionen oder operativen Eingriffen. Jedes Serosa-Empyem ist eine schwerwiegende, lebensbedrohliche Komplikation. Perikardempyeme verlaufen meist tödlich. Früher war die Tuberkulose eine der Hauptursachen des Pleuraempyems, heute stehen Infekte mit grampositiven Kokken (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Pneumococcus pneumoniae) im Vordergrund. In der Peritonealhöhle überwiegen Infekte durch E. coli. In 70% der Empyeme wird mindestens ein anaerober Keim gefunden (Fusobacterium nucleatum, Bacteroides melanogenicus, Bacterium fragilis, Streptococcus microaerophilus) [17]). Bei immungeschwächten Patienten werden gelegentlich ungewöhnliche Keime wie Pilze [106], Pneumozysten [101, 188], Viren [41, 58, 82] und andere opportunistische Erreger nachgewiesen. Die Keime gelangen hauptsächlich über bronchopleurale Fisteln (s. unten) in die Pleura. Makroskopie. Grau-trübe, übelriechende, fäkulente (Infektion mit Anaerobiern) Flüssigkeiten erwecken den Verdacht auf ein Empyem. Das Sediment ist zellreich. Zytologie. Die Zellzahl liegt gewöhnlich über 10 Mio/l. Das Zellbild wird von neutrophilen Granulozyten beherrscht. Mesothelien, Lymphozyten und Schaumzellen sind vergleichsweise selten. Charakteristisch ist der „schmutzige“ Ausstrichhintergrund, bestehend aus Kern-

Nichtneoplastische Veränderungen

317

trümmern, zytoplasmatischem Detritus und Fibrin. Die Diagnose sollte nur gestellt werden, wenn auch der makroskopische Befund zu einem Empyem passt. Ein granulozytenreiches Sediment allein reicht nicht.

Bronchopleurale/ösophagopleurale Fistel Nekrotisch zerfallende Tumoren, einschmelzende Lungeninfarkte, Lungenabszesse und tuberkulöse Kavernen können in die Pleura einbrechen und eine offene Verbindung zwischen Bronchialsystem oder Ösophagus und Pleuralraum herstellen. Klinisch gibt sich die Fistel als eitriger Erguss mit Spiegelbildung (Pyopneumothorax) zu erkennen.

Abb. 14.8  Pleuraempyem bei ösophagobronchialer Fistel. Dege­ nerativ veränderte Muskelfasern aus der Nahrung, durchsetzt von neutrophilen Granulozyten (PapF, 100×)

Zytologie. Grundsätzlich findet sich das gleiche Bild ­ wie beim Empyem. Außerdem enthalten die Ausstriche Plattenepithelien der Mundhöhle bzw. des Ösophagus oder Flimmerzellen. Die Epithelien sind oft erst nach ­längerem Suchen zu finden. Bei ösophagopleuraler Fistel gelangen auch Speisepartikel in den Pleuraraum (Abb. 14.8).

Pleuraerguss bei Lungenembolie Nur etwa die Hälfte aller im Rahmen einer Lungenembolie auftretenden Pleuraergüsse sind hämorrhagisch. Der Blutgehalt scheint davon abzuhängen, ob nach der Embolie ein Infarkt entsteht. Denn die Ergüsse von Patienten mit radiologisch sichtbaren Infiltraten sind zu 90% bluthaltig [35]. Zytologie. Leukozytenzahl und Differentialzellbild des Pleuraergusses sind äußerst variabel und tragen im Einzelfall nichts zur Diagnose bei. Das zytologische Spektrum reicht von überwiegend granulozytären bis zu fast rein lymphozytären Zellbildern [35]. Die Mesothelien sind oft auffallend aktiviert, ihre Kerne polymorph, ihr Zytoplasmaleib breit. Gelegentlich findet sich Erythrophagie.

Pleuritis tuberculosa Die Pleuritis tuberculosa ist in der Regel eine Manifestation der hämatogenen Streuung bzw. der Miliartuberkulose. In manchen Ländern der Dritten Welt ist die Tuberkulose noch immer eine der Hauptursachen exsudativer Pleuritiden. In einem Spital in Zimbabwe konnte in 58 von 100 konsekutiven nichtpurulenten Pleuraergüssen eine Tuberkulose nachgewiesen werden [194]. Auch in

Abb. 14.9  Pleuritis tuberculosa. Massenhaft regelrechte Lymphozyten, kaum Mesothelien oder Makrophagen (PapF, 840×)

Mitteleuropa gewinnt die Tuberkulose wieder an Bedeutung. Histologie. In Pleurabiopsien sind epitheloidzellige Granulome mit und ohne zentrale Verkäsung nachweisbar. Die Granulome sind meist von einem dichten Lymphozytensaum umgeben, so dass die Epitheloidzellen nirgends der Pleuraoberfläche unmittelbar anliegen. Dies erklärt, weshalb bei hämatogener Pleuritis tuberculosa fast nie Epitheloidzellen im Erguss gefunden werden. Zytologie. Bei rein lymphozytären Ergüssen ist immer an die miliare Pleuratuberkulose zu denken. Bei schwacher Vergrößerung bilden die Lymphozyten einen gleichförmigen Rasen (Abb. 14.9). Sie sind gleich groß wie gewöhnliche kleine Lymphozyten oder etwas größer, ihre Kerne rund oder leicht gekerbt, die Kernmembran tritt deutlich hervor. Etwa 50% der Lymphozytenkerne enthalten feine Nukleolen. Der Zytoplasmasaum ist schmal. Der Anteil der Mesothelien liegt nicht über 0,2% [199, 205]. Neutrophile Granulozyten fehlen in den typischen

318

Kapitel 14

Fällen so gut wie vollständig. Epitheloidzellen und Langhans-Riesenzellen gehören nicht zu dieser Form der Pleuritis tuberculosa, sondern werden ausschließlich beim tuberkulösen Empyem gefunden [65]. Zusatzuntersuchung. Der direkte Nachweis von Mykobakterien misslingt stets. Auch in der Kultur lassen sich in weniger als der Hälfte der Fälle Mykobakterien züchten [89, 199]. Allerdings hängt die Treffsicherheit von der Größe der Flüssigkeitsprobe ab [128]. Die tuberkulöse Genese der Pleuritis tuberculosa wird häufiger durch Biopsie als durch Bakterienkultur bewiesen [89]. Auch die Untersuchung mittels PCR auf mykobakterienspezifische DNA führt oft nicht zum erwarteten Ergebnis. Immunzytochemisch sind über 90% der Lymphozyten T-Zellen. Der Anteil der CD4- und der CD8-positiven Lymphozyten verändert sich im Laufe der Erkrankung. In bestimmten Phasen des lymphozytären tuberkulösen Pleuraergusses findet sich eine Vermehrung der T-Helfer (CD4+) und eine Verminderung der T-Suppressor-Lymphozyten (CD8+) bei gleichzeitig umgekehrter Konstellation im peripheren Blut. Dies spricht für eine aktive Kompartimentalisation der T-Lymphozyten, die aber selten zur peripheren Lymphopenie führt. Auch andere Lymphozytensubpopulationen sind vermehrt (CD25+, CD56+, CD57+, MLR3+ und MLR4+) [7, 8].

14

Differentialdiagnose. Rein lymphozytäre Ergüsse kommen auch bei Sarkoidose [62, 154, 162, 186, 231], Brucellose [107], Tularämie [164] chronischer lymphatischer Leukämie und Pleurakarzinosen vor. Die Unterscheidung zwischen tuberkulösem und sarkoidotischem Erguss ist unmöglich. Die Beurteilung hängt daher wesentlich von den klinischen Befunden ab. Manchmal ist die Diagnose erst ex juvantibus zu stellen [154]. Bei Karzinosen ist die Zahl der Mesothelien gewöhnlich höher. Bei chronischer lymphatischer B-Zell-Leukämie sind manchmal Kern­ atypien zu erkennen und die Lymphozyten überwiegend CD20+.

Seröse Ergüsse bei Sarkoidose Die pleurale Sarkoidose wurde schon 1933 von Schaumann beschrieben [182]. Pleura- und Perikardergüsse werden in 1,5–3,3% der Sarkoidosekranken beobachtet [62, 85, 154, 156, 162, 186, 224, 231]. Die Pleuraergüsse treten ein- oder beidseitig auf. Sie sind in der Regel auf die Pleurabeteiligung, in einem Teil der Fälle aber auf Lymphbahnblockaden und Pneumonien im Randbereich sarkoidotischer Knoten zurückzuführen. Die Pleurabeteiligung muss nicht immer zum Erguss führen [231]. Zytologie. Die Ergussmenge ist meist nicht sehr groß, kann aber mehr als 2 Liter betragen [156, 186]. Der ma-

Seröse Höhlen

kroskopische Aspekt ist uneinheitlich. In der Mehrzahl der Fälle handelt es sich um Transsudate. Der uneinheitlichen Pathogenese entsprechend ist auch der zytologische Befund unterschiedlich. Typisch ist ein lymphozytäres Zellbild [85, 186], wobei in der aktiven Phase wie in der BAL der Anteil der T-Lymphozyten weit über 90% beträgt und die T-Helfer-Lymphozyten (CD4+) überwiegen (vgl. S. 272 f) [85]. Gelegentlich werden auch Riesenzellen gefunden [156]. Aber auch eosinophile [62] und selbst chylöse Ergüsse sind beschrieben [172]. Differentialdiagnose. Siehe tuberkulöse Pleuritis.

Pleuritis bei Autoimmunkrankheiten Autoimmunkrankheiten gehen nicht selten mit Pleuraund Perikardergüssen einher. Beim Lupus erythematodes wird angenommen, dass zunächst unbemerkt im Pleuragewebe abgelagerte Immunkomplexe Komplement fixieren und Komplementbruchstücke C3a und C5a freisetzen, die ihrerseits die Gefäßpermeabilität erhöhen und zum Austritt von Plasmaflüssigkeit und Proteinen in den Pleuraspalt führen. Für diesen Mechanismus sprechen der Nachweis von Immunkomplexen und niedrige Komplementspiegel in der Ergussflüssigkeit [64]. Bei chronischer Polyarthritis, rheumatoider Arthritis und Sklerodermie kommen häufig Verwachsungen und Verdickungen von Pleura und Perikard vor, die pleuritische Residuen darstellen. Histologie. Ursache der Pleuritis sind zumindest in einem Teil der Fälle pleuranahe gelegene Rheumaknoten im Lungengewebe (s. S. 280). Brechen die Granulome in den Pleuralraum ein, bietet die Ergusszytologie ein charakteristisches Bild. Es wird nur in 0,3–0,4% der Patienten mit rheumatoider Arthritis beobachtet [191]. Zytologie. Charakteristisch sind detritischer Ausstrichhintergrund, vielkernige Riesenzellen und große elongierte, oft kaulquappenförmige histiozytäre Zellen. In Einzelfällen wurden auch Rhagozyten (RA-Zellen) gefunden, die zuerst im Gelenkerguss bei rheumatoider ­Arthritis beschrieben wurden. Es handelt sich um Gra­ nulozyten, die im ungefärbten Ausstrich 2–20 und in der ­Fettfärbung erkennbare 0,5–1,5 µm große basophile Einschlüsse enthalten, die Rheumafaktorprotein entsprechen. Im Phasenkontrast erscheinen sie ringförmig und zentral aufgehellt [23, 37]. Daneben werden strukturlose zyanophile oder eosinophile kugelige Gebilde mit einem Durchmesser von 1–10 µm beobachtet, die nackten Kernen entsprechen. Die nekrobiotischen Kerne werden manchmal von neutrophilen Granulozyten umlagert und resorbiert [23, 147, 191, 201]. Dieses Phänomen kommt allerdings auch in tumorzellhaltigen Ergüssen vor [84].

Nichtneoplastische Veränderungen

319

Spezifisch sind dagegen die beim Lupus erythematodes beobachteten LE-Zellen. Es handelt sich um neutrophile Granulozyten, deren abgerundetes Zytoplasma einen großen, homogenen blass basophilen Einschluss enthält. Die LE-Zellen dürfen nicht mit Pseudo-LE-Zellen („TartZellen“) verwechselt werden, die inhomogenes granuläres Kernmaterial speichern und in jedem Erguss vorkommen können [155, 185].

Chylöser Erguss Verletzungen oder Blockade des Ductus thoracicus, besonders im Bereich seiner Einmündung in den Venenwinkel führen zum Übertritt von milchig-weißer Lymphflüssigkeit in Bauch- und Thoraxhöhle (Abb.€14.10). Â�Unter den Ursachen stehen maligne Tumoren an erster Â�Stelle (s.€folgende Übersicht). In mehr als der Hälfte der Fälle sind es Lymphome [207]. Eine seltene Ursache stellt die Lymphangioleiomyomatose dar. Diese den Phakomatosen zugerechnete Krankheit manifestiert sich bei jüngeren Frauen in Lunge, Mediastinum und Retroperitoneum; charakteristisch ist eine hormonal stimulierte Proliferation von glatten Muskelfasern. Ursachen chylöser Ergüsse • Maligne Tumoren – Lymphome (>50% der Fälle) – Karzinome – Mesotheliome • Entzündungen – Tuberkulose – Sarkoidose – Mediastinal- und Retroperitonealfibrose (Morbus Ormond) • Lymphangioleiomyomatose • Mechanische Verletzungen • Traumen

Abb. 14.10╇ Chylöser Erguss makroskopisch

Abb. 14.11╇ Chylöser Erguss mikroskopisch: Zerfallende lipidÂ� speichernde Makrophagen Chylomikronen in Sudan-Rot (330×)

Chemische Zusammensetzung. Der milchige Aspekt entsteht durch Bindung der im Darm resorbierten Fettstoffe an Chylomikronen und Very-low-density-Lipoproteine (VLDLP). Die molekularen Lipid-Protein-KompleÂ� xe ermöglichen es, die wasserunlöslichen Lipide in einer wasserkompatiblen kolloidalen Form zu transportieren. Sie haben einen Durchmesser von 280–750€Š[207].

lösen Ergüssen schwierig sein, da die nichtneoplastischen Lymphozyten oft stark entzündlich stimuliert sind. In der Sudanfärbung lassen sich die Chylomikronen als ca. 1€µm große leuchtend orange Tröpfchen sichtbar machen (Abb.€14.11). Bei der Lymphangiomyomatose findet man im Erguss wie im Feinnadelpunktat aus Lymphknoten kohäsive Knospen von relativ monomorphen, ovalen Zellen, die manchmal von einer Lage flacher hyperchromatischer Zellen umhüllt scheinen. Die Zellen sind positiv für SMA. Desmin und HMB45 [127, 139, 237].

Zytologie. Die erste mikroskopische Beobachtung geht auf Quincke (1875) zurück. Die Zellzusammensetzung ist variabel. Typisch sind fettspeichernde, maulbeerförmig vakuolisierte Makrophagen. Beim tumorbedingten chylösen Erguss sind meist keine Tumorzellen nachweisbar. Die Erkennung von Lymphomzellen kann in chy-

Zusätzliche Untersuchungen. Chylöse Ergüsse müssen von pseudochylösen abgegrenzt werden, die durch ihren hohen Leukozytengehalt milchig-trüb aussehen. Dies geschieht durch vorsichtige Zugabe von Äther zur Ergussflüssigkeit. Beim echten chylösen Erguss lösen sich die Fette auf, und die weiße Farbe verschwindet. Ein Tri-

320

Kapitel 14

Abb. 14.12  Mesenteriales Lymphangiom. Lymphozyten und Chylo­ mikronen speichernde Makrophagen (Sudan, Obj. 63×)

glyzeridgehalt von >110 mg/dl gilt ebenfalls als Hinweis auf einen chylösen Erguss [130]. Ohne diese zusätzlichen Untersuchungen wird wahrscheinlich ein Teil der chylösen Ergüsse übersehen [207].

Mesenterale Zysten

14

Die als Missbildung im Kindesalter vorkommenden Lymphangiome des Mesenteriums enthalten neben einigen Lymphozyten Chylomikronen speichernde Makrophagen (Abb. 14.12).

Hämatothorax/Hämaskos Traumen, chirurgische Eingriffe, hämorrhagische Infarkte benachbarter Organe und Gefäßaufbrüche in ­nekrotisch zerfallenden Tumoren sind die wichtigsten Ursachen von Blutungen in die serösen Höhlen. Die Resorption des ausgetretenen Blutes ist ein langsamer Vorgang und macht sich durchschnittlich erst 3–5 Tage nach dem akuten Ereignis bemerkbar. Die Erythrozyten werden von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten phagozytiert. Ihr Hämoglobin wird zu Hämosiderin abgebaut. Fibrin und andere schwer abbaubare Eiweiße werden bindegewebig organisiert. Durch Schwartenbildung sind die Austauschvorgänge zwischen Blutgefäßen und Erguss gestört. Dadurch kann es Wochen oder Monate dauern, ehe das Exsudat vollständig resorbiert ist. Frei werdende Lipide, die wegen der Schwartenbildung nicht abtransportiert werden können, lagern sich in Form von Cholesterinkristallen im Gewebe ab. Zu den typischen Blutungsresiduen gehören auch dystrophe Verkalkungen, die in der Bildgebung (z. B. Röntgen) nachweisbar sein können. In der Spätphase erscheint der blutungsbedingte Erguss „xanthochrom“ (gelb-braun).

Seröse Höhlen

Zytologie. Den geschilderten Resorptionsvorgängen entsprechend wechselt das zytologische Bild im Zeitablauf. Anfangs findet sich frisches Blut. Nach 2–3 Tagen beginnen die Erythrozyten zu zerfallen. Man erkennt die ersten Zeichen der Erythrophagie. Nach 5–6 Tagen enthalten die Phagozyten erstmals Hämosiderin. In späteren Phasen haben sich die Erythrozyten in wolkiges oder feinkörniges zyanophiles Material aufgelöst. Die Kerne der aktivierten Makrophagen sind mitunter hochgradig abnorm und daher leicht mit Tumorzellen zu verwechseln. Die durch den Zerfall der Erythrozyten freiwerdenden Lipide werden u. a. in Cholesterin umgewandelt. Der Erguss erscheint makroskopisch gelb-trüb. Die Cholesterinkristalle sind im Nativpräparat des Sedimentes nachweisbar [88].

Eosinophiler Erguss Von einem eosinophilen Erguss spricht man, wenn der Eosinophilenanteil mehr als 10% der Zellen beträgt. Dies trifft nur auf 4–5% der Pleuraergüsse zu; in den anderen serösen Höhlen sind eosinophile Ergüsse noch seltener. Das Ursachenspektrum ist groß. Unter anderem scheinen aus Erythrozyten freigesetzte Protein-KohlenwasserstoffKomplexe [39, 40] und Luft [204] eosinotaktisch zu wirken. Jedenfalls ist der Zusammenhang zwischen Eosinophilie und Pneumothorax aus der Zeit der Pneumothoraxbehandlung der kavernösen Lungentuberkulose wohlbekannt [54, 204]. Möglicherweise sind auch die nach Traumen beobachteten eosinophilen Ergüsse durch Luft und nicht durch eosinotaktische Eigenschaften der Erythrozyten hervorgerufen [204]. In einem Drittel der Fälle findet sich keine Erklärung für die Eosinophilie (idiopathische Eosinophilie) [217]. Der Verlauf ist oft langwierig, aber gutartig. In den übrigen Fällen hängt er vom Grundleiden ab. Zytologie. Eosinophile Ergüsse (s. Abb. 4.2) sind gelbtrüb oder blutig. Wie an anderen Orten, wo eosinophile Granulozyten zerfallen, findet man in eosinophilen Ergüssen manchmal eine große Zahl von Charcot-LeydenKristallen [27]. Charakteristisch ist weiter eine der Eosinophilie parallel gehende Vermehrung der Lymphozyten und Mastzellen [217]. Gelegentlich finden sich Mesothelien und Makrophagen mit vergrößerten Kernen und prominenten Nukleolen. Auch mehrkernige Makrophagen und mesotheliale Pseudoverbände kommen vor. Differentialdiagnose. Pleurale und peritoneale Ergüsse, die im Rahmen von Helminthen-Erkrankungen (Filaria bancrofti, Strongyloides stercoralis) auftreten, müssen nicht immer mit einer Eosinophilie einhergehen [5].

Nichtneoplastische Veränderungen

321

Erguss bei Pankreaserkrankungen Ausser Peritonealergüssen lassen vor allem isolierte linksseitige Pleuraergüsse an eine Pankreasaffektion denken. Besonders bei Pankreatitis treten im Pleuraerguss Reizformen von Mesothelien und Makrophagen auf, die leicht mit Karzinomzellen zu verwechseln sind.

Erguss bei Lebererkrankungen Im Frühstadium sind Ergüsse bei Leberzirrhose hauptsächlich Folge einer Portalvenenstauung und dementsprechend Transsudate. Oft werden sie aber nach mehrmaliger Punktion durch iatrogene Infektionen zu entzündlichen Exsudaten. Peritonealergüsse überwiegen, doch in 10% der Patienten mit Leberzirrhose entwickeln sich auch Pleuraergüsse. Zytologie. Häufig entspricht der Befund einem entzündlichen Reizerguss: Mesothelien und Makrophagen dominieren und sind manchmal wegen vergrößerter und gekerbter Kerne schwer von Tumorzellen zu unterscheiden [134], zumal sie Chromosomenaberrationen aufweisen können [213, 222]. Doppelkernigkeit ist in Zweifelsfällen eher ein Zeichen für Gutartigkeit, sofern die beiden Kerne gleich groß sind. Typisch sind kleine polyzyklisch begrenzte mesotheliale Pseudoverbände, die wahrscheinlich von papillären Serosaproliferaten stammen (Abb. 14.13). Auch mesotheliale Siegelringzellen und Mitosen sind häufiger als bei anderen gutartigen Veränderungen [134]. Die gleichen Veränderungen werden nicht nur bei Leberzirrhose, sondern auch bei anderen Lebererkrankungen beobachtet.

Gallige Peritonitis Der Austritt von Galle in den Peritonealraum infolge Entzündung, Tumoren oder iatrogener Verletzung der Gallenwege verursacht ein besonders schwer zu beherrschendes Empyem. Eine gallige Pleuritis entsteht, wenn bei perkutanen Biopsien oder Cholangiographie die Pleura verletzt wird und aufgestaute Galle in die Pleura übertritt. Der Erguss erscheint schon makroskopisch grün. Zytologisch finden sich die gleichen Veränderungen wie bei unspezifischen Empyemen plus Gallepigment.

Erguss bei Knochenmarkserkrankung In etwa einem auf tausend Ergusspunktate findet man Megakaryozyten/Megakaryblasten [113] und noch sel-

Abb. 14.13  Mesothelverbände bei Leberzirrhose im Aszites (PapF, 840×)

Abb. 14.14  Megakaryozyten im Rahmen einer chronischen mye­ loischen Leukämie (MGG, Ob. 63×)

tener Normoblasten [108] als Zeichen einer extramedullären Blutbildung. Ursache sind schwere, die normale Blutbildung verdrängende Erkrankungen des Knochenmarks wie Lymphome oder chronisch myeloproliferative Erkrankungen. Zytologie. Die Megakaryozyten erscheinen als zytoplasmareiche Zellen mit multilobiertem oder auch nicht lobiertem Kern (Abb. 14.14). Die anderen Elemente der extramedullären Blutbildung sind zumindest in der PapF schwer von Mesothelien und Makrophagen zu unterscheiden.

Spontane bakterielle Peritonitis (SBP) Bei Patienten mit Leberzirrhose, aber auch ohne erkennbare Vorerkrankung, entwickelt sich gelegentlich eine

322

Kapitel 14

Seröse Höhlen

spontane bakterielle Peritonitis. Die Bakterien sind nur bei einem Teil der Patienten im Aszitespunktat und/oder Blut nachweisbar. Bei einigen Patienten misslingt der Bakteriennachweis im Blut wie in der Aszitesflüssigkeit. Nach Ausschluss einer anderweitigen Ursache gilt eine Granulozytenzahl von über 250/mm3 neben einem Abfall des pH im Vergleich zum pH-Wert des Blutes als wichtiger diagnostischer Hinweis [78, 165, 176].

Iatrogene Veränderungen

14

Bei Patienten, die mit zytotoxischen Medikamenten behandelt wurden, sind zum Teil deutliche Kernanomalien von Lymphozyten und Mesothelien/Makrophagen zu beobachten. Besonders bei zytostatisch behandelten Lymphompatienten bereiten die therapieinduzierten Kernveränderungen beträchtliche differentialdiagnostische Schwierigkeiten. Erst der Vergleich mit den prätherapeutischen Lymphomzellen erlaubt eine Aussage zur Dignität der Lymphozytenveränderungen. Besonders schwierig zu beurteilen sind auch Peritoneallavagen unter zytostatischer Behandlung, weil nicht nur die Kernatypien, sondern auch die mesothelialen Pseudoverbände zu einer Fehlbeurteilung verleiten können. Strahlenbedingte Serositis: Nach Bestrahlung von Lunge und Mediastinum entwickeln sich gelegentlich Pleuraund Perikardergüsse. Die Perikardergüsse sind Folge ­einer unmittelbaren Strahlenschädigung, während die Pleuraergüsse auch mittelbar durch ein- oder doppelseitige strahlenbedingte Lymphbahnblockade hervorgerufen werden können. Die histologischen Perikardveränderungen reichen von akuten fibrinösen über chronisch rezidivierende bis zu torpiden chronischen konstriktiven Entzündungen. Das typische histologische Bild einer sklerosierenden Entzündung muss nicht immer vorhanden sein [132]. Zytologisch finden sich auch noch viele Monate nach Bestrahlung bizarre Mesothelzellen mit Vakuolisierung und Degeneration von Kern und Zytoplasma, Zellvergrößerung sowie Chromatinschlieren im Ausstrichhintergrund. Die Veränderungen kommen auch vor, ohne dass eine Bestrahlung vorausging. Sie sind gut von neoplastischen Veränderungen zu unterscheiden, so dass die für die Tumordiagnose relevanten zytologischen Kriterien gelten, unabhängig davon, ob eine Bestrahlung vorausging oder nicht [235].

Endometriose der serösen Häute Dystopes Endometrium kommt im Peritoneum, vor allem im Douglas-Raum, aber auch in der Pleura vor [233, 241]. Klinisch manifestiert sich die Veränderung in

Abb. 14.15  Endometriose des Douglas-Raumes. Endometriumzellen, BerEP4-positiv (Inlay); nicht abgebildet: hämosiderinspeichernde Makrophagen (PapF/ABC, Obj. 63×)

rezidivierenden, während der Menstruation zunehmen­ den, von Schmerzen begleiteten Ergüssen. Zytologie. Die Ergussflüssigkeit ist hämorrhagisch oder schokoladenfarben. Die Diagnose ist nur zu stellen, wenn die typischen Haufen oder Gruppen von Epithelien und spindeligen Stromazellen vorhanden sind. Außerdem werden einzeln oder in Gruppen liegende Zylinderzellen, hämosiderinspeichernde Makrophagen und degenerativ veränderte Erythrozyten gefunden. Die Endometriumzellen haben das von der Endometriumzytologie her bekannte Erscheinungsbild (Abb. 14.15). Sie sind in mehreren Lagen dicht gepackt. Die Kerne sind rund oder oval, enthalten feingranuläres Chromatin und erscheinen dicht aneinandergeschmiegt. Der Zytoplasmasaum ist schmal und zyanophil [115, 148, 211].

Neoplastische Erkrankungen Der Befall der serösen Häute impliziert ein fortgeschrittenes Stadium einer Tumorerkrankung. So bestehen bei beidseitigem Pleurabefall meist auch schon Lebermetastasen [43]. Die mediane Überlebenszeit beträgt nach erstem Auftreten des Ergusses weniger als 6 Monate und nur in Einzelfällen 5 Jahre und mehr [183, 215]. Bis vor wenigen Jahren waren Entlastungspunktionen die einzig mögliche Therapie. Doch hat sich die Prognose durch systemisch wirksame Therapien sowie Pleurodese (Verödung des Pleuraspalts mit Medikamenten oder Talkum) wenigstens in einem Teil der Fälle verbessert. Eine sorgfältige Abklärung ist besonders in den 10–20% der tumorpositiven Ergüsse geboten, bei denen der Primärtumor noch unbekannt ist [93, 146, 183, 215].

Neoplastische Erkrankungen

Die Ergüsse bei malignen Tumoren entstehen durch Blockade des Lymphabflusses der Serosa und durch die Perifokalentzündung. Die Ergussmenge variiert von Fall zu Fall erheblich und muss nicht immer mit dem sichtbaren Ausmaß des Tumorbefalls der Serosa korrelieren. Sie spiegelt auch nicht immer das ganze Ausmaß der Exsudatbildung wieder, da Ergüsse durch Schwarten und Verwachsungen gekammert sein können und sich nicht vollständig abpunktieren lassen. In diesen Fällen sind gezielte Punktionen unter radiologischer Kontrolle ratsam. Höchstens vier Fünftel der tumorbedingten Ergüsse sind hämorrhagisch. Umgekehrt enthalten wenig mehr als die Hälfte der hämorrhagischen Ergüsse maligne Zellen [31]. Der makroskopische Aspekt ist daher bei der Frage nach Tumor diagnostisch nicht zu verwerten. Wegen des eiweiß- und nährstoffreichen Milieus präsentieren sich die im Erguss suspendierten Zellen im zytologischen Präparat anders als Zellen aus anderen zytologischen Proben. So können benigne wie maligne Ergusszellen im Vergleich zu den gleichen Zellen im Pleuragewebe reich entwickelte „tight-“ und „gap junctions“ aufweisen, was ihre Kohäsivität verbessert [149]. Tumorzellen exprimieren im Erguss andere Marker als im Gewebe. Karzinomzellen sind im Erguss oft vimentinpositiv [51, 72, 103, 125, 169]. Da zusätzlich Mesothelien und Makrophagen morphologisch äußerst variabel sind, ergeben sich für die zytologische Tumordiagnostik gegenüber anderen Proben einige Besonderheiten (vgl. auch folgende Übersicht). Kriterien der Tumordiagnostik in Ergüssen • Kriterien der Malignitätsdiagnose – Übliche Kernkriterien (Chromatinstruktur der Zellkerne, Verdickung und Entrundung der Kernmembran, Kernpolymorphie) – Nukleolenatypie – Zellverbände, Zellhaufen – Zellgröße (> Mesothelien, > Lymphozyten) – Produktion von Schleim oder Keratin • Kriterien der Typendiagnose – Zytoplasmaeigenschaften: Sekretvakuolen, Keratin, Schleim, Pigment – Form der Zellverbände – Form und Struktur der Kerne – Nukleolen • Kriterien zur Bestimmung des Primärsitzes – Lagerung der Zellen – Immunzytochemische Markerexpression – Ergusslokalisation – Inzidenz/Häufigkeit eines Tumors Malignitätskriterien. Generell ist auch in Ergüssen die Kernatypie, ablesbar an der Chromatinstruktur, das Hauptkriterium der Malignität (s. S. 35). Da Mesothelien und Makrophagen gewöhnlich keine Verbände bilden, ist

323

in Ergüssen der Nachweis von Zellverbänden das wichtigste Hilfskriterium (Kriterium 2. Ordnung, s. S. 37) der Malignität. Der Nachweis von Zellverbänden ist besonders hilfreich bei malignen Tumoren mit relativ geringen Kernatypien (Mammakarzinome). Natürlich gibt es viele Tumoren, die keine Verbände bilden. Die Unterscheidung zwischen Karzinomzellen und Mesothelien ist relativ einfach, wenn folgende Kriterien beachtet werden: • Tumorzellen sind mit 10–50 µm meist größer als Mesothelien; Ausnahmen: einige Mammakarzinome, Mesotheliome, Prostatakarzinom, Lymphome, kleinzellige Karzinome. • Die Chromatinstruktur ist meist grobkörniger als die der Mesothelzellkerne. • Die Nukleolen sind plumper. • Die Kern-Plasma-Relation ist deutlicher zugunsten der Kerne verschoben. • Zytoplasmavakuolen von Zellen schleimbildender Adenokarzinome enthalten in 5% der Fälle einen bis erythrozytengroßen eosinophilen (MGG: pupurroten), Diastase-PAS-positiven Einschluss („Bullenauge“-Phänomen), der wahrscheinlich einem Schleimkondensat im Golgifeld entspricht [114, 206]. Der Ausstrichhintergrund bietet dagegen von den wenigen nekrotisierenden Tumoren und apoptosereichen Lymphomen keine tumorspezifischen Veränderungen. Kriterien der Typendiagnose. Der Typ eines Tumors lässt sich in erster Linie an seiner zytoplasmatischen Differenzierung bestimmen (s. S. 42 f). Auch die Wuchsform eines Tumors ist zu einem gewissen Grad an der Lagerung der Tumorzellen und an der Form der Verbände im zytologischen Präparat erkennbar: Isoliert liegende Zellen (keine Verbände) sprechen für ein dissolut wachsendes Karzinom, zeilenförmige Verbände (histologisch „Indian file) für szirrhöses, kugelige Verbände (glatt begrenzt) für solides und papilliforme (polyzyklisch begrenzt) sowie papilläre Verbände (Tumorzellen sitzen einer bindegewebigen Achse auf) für papilläres Wachstum [74, 77, 134, 135, 140, 150, 200, 203, 239]. Weitere der im Folgenden für die einzelnen Tumoren aufgeführten Kriterien gelten nur mit gewissen Einschränkungen. Im Einzelfall ist mit erheblichen individuellen Abweichungen zu rechnen.

Primäre Tumoren der serösen Häute Solitärer fibröser Tumor ICD-O-M-8815/1

Fibröse Tumoren kommen in allen serösen Höhlen ­einschließlich Recessus vaginalis testis, sporadisch aber auch an vielen anderen Stellen des Organismus vor. Sie

324

Kapitel 14

sind insgesamt selten. Häufigste Lokalisation ist die ­Pleura. Ihr biologisches Verhalten ist uneinheitlich. Meist findet sich ein kugeliger, ziemlich scharf begrenzter, gestielter Tumor, der verdrängend gegen die Lunge und die Nachbarorgane vorwächst. Ihr biologisches Verhalten lässt sich morphologisch nicht sicher voraussagen. In den meisten Fällen führt die Operation zur Heilung. Metastasierung ist äußerst selten, Rezidive können noch nach vielen Jahren auftreten. Gelegentlich findet sich als paraneoplastisches Syndrom ein Diabetes mellitus, der nach Operation des Tumors wieder verschwindet. Histologie. Histologisch erscheinen die Tumoren unterschiedlich zellreich. Sie bestehen aus einer wechselnd dichten feinfaserigen, selten sklerosierten Matrix und gleichförmigen mesenchymalen Zellen mit rundlichen oder ovalen Kernen. Die Zellen kleiden teilweise kapillarähnliche Spalträume aus, so dass ein hämangioperizytomähnliches Bild entsteht.

14

Zytologie. Der Zellgehalt des Feinnadelaspirats ist bei stärker fibrosierten Tumoren gering. Doch ist die Diagnose an den gleichförmigen spindeligen Zellen mit ihren rundlichen bis ovalen, feingranulierten Kernen zu stellen. Die Kern-Plasma-Relation ist hoch (Abb. 14.16). Die Zytoplasmagrenzen sind unscharf. Kapillarachsen können vorkommen. Immunzytochemie. Die Tumorzellen sind Vimentin+ (100%), CD34+ (85%), BCL2+ (65%), CD99+ (40% der Fälle) und in maximal der Hälfte der Fälle CD117+ [34, 61, 180] (s. Abb. 14.16). Bei den mit Diabetes mellitus einhergehenden lässt sich IGF-I oder IGF-II („insulinlike growth factor“) im Golgifeld der Tumorzellen nachweisen [110].

Abb. 14.16  Solitärer fibröser Pleuratumor. Spindelige Zellen mit etwa gleich großen, ovalen oder leicht elongierten Kernen, eingebettet in feinfibrilläres Kollagen (PapF, 875×); Ausschnitt: CD34-positive Zelle (PapF, 849×)

Seröse Höhlen

Lipom ICD-O-M-8850/0

Gutartige Fettgewebsgeschwülste sind meist im vorderen oder hinteren Zwerchfellwinkel, selten im Bereich der Thoraxwand gelegen. Sie erhalten ihre Blutversorgung oft von extrathorakal und entwickeln sich sanduhrförmig durch Lücken der Thoraxwand hindurch teils intra-, teils extrathorakal. Strenggenommen handelt es sich um Missbildungsgeschwülste [50]. Sie lassen sich heute computertomographisch an ihrer Dichte erkennen. Zytologisch sind im Feinnadelaspirat ausgereifte, gelegentlich auch sog. embryonale Fettgewebszellen nachweisbar.

Primäre papilläre peritoneale Neoplasie ICD-O-C48.2 M-8000/1 Synonyme: atypische Endosalpingiose, primärer seröser Borderline-Tumor des Peritoneums (ICD-O-C48.2 M-8462/3)

Auch in Abwesenheit von serösen Borderline-Tumoren im Ovar werden histologisch identische Läsionen im Peritoneum angetroffen. Sie kommen ausschließlich bei jüngeren Frauen vor und leiten sich wahrscheinlich wie die entsprechenden Ovarialtumoren vom Zölomepithel ab [22]. Klinik. Die Veränderung wird oft zufällig bei Fertilitätsuntersuchungen oder Laparotomien oder durch den Nachweis von Psammomkörpern im Zervixabstrich entdeckt. Einige Patientinnen kommen wegen „chronischer Beckenentzündung“ oder Dünndarmileus zur Behandlung. Histologie. Auf dem Peritoneum von kleinem Becken, Mesenterium und Omentum majus findet man von wenigen Millimetern bis über 2 cm große Knötchen oder Plaques und peritoneale Verwachsungen. Unterschieden werden epitheliale und desmoplastische Läsionen. Die epithelialen bestehen aus einem papillären Bindegewebsgerüst, dem eine oder mehrere Schichten von zylindrischen bis polygonalen Epithelien aufsitzen. Die desmoplastischen sind plumpe Stromaproliferate, die von den gleichen epithelialen Zellen bedeckt werden. Das Epithel kann Atypien aufweisen, invasives Wachstum fehlt jedoch. Charakteristisch sind Psammomkörper im Bereich des Epithels. Zytologie. Das Bild ähnelt dem der serösen Zystadenome. Typisch sind papilliforme Epithelverbände (Abb. 14.17) mit unterschiedlich ausgeprägten Kernatypien. Auch Psammomkörper kommen vor. Die Veränderung ist nicht eindeutig von serösen Borderline-Tumoren des Ovars zu unterscheiden [209].

Neoplastische Erkrankungen

325

Malignes Mesotheliom ICD-O-M-9050/3

Abb. 14.17  Gutartige papilläre Proliferation des Peritoneums. Frau 43 J., Aszites (PapF, 210×)

Mesotheliome sind seltene Tumoren (<0,1‰ aller Autopsien). Sie gehen meist von der Pleura, in einigen Fällen aber auch von Peritoneum, Perikard oder Tunica vaginalis testis aus. Pleuramesotheliome entwickeln sich in der Regel von basal nach kranial und bilden zentimeterdicke Schwarten. Sie können aber auch von der Pleurakuppel ausgehen und als lokalisierte Tumormasse die Thoraxwand infiltrieren. Sie metastasieren hauptsächlich lymphogen und nur selten hämatogen und erst spät in eine der anderen serösen Höhlen. Die mediane Überlebenszeit beträgt nur etwa 12 Monate. Klinik. Die Patienten sind durchschnittlich älter als Bronchialkarzinompatienten. Leitsymptome sind Dyspnoe und Thoraxschmerz. Vorausgehende Asbestexposition ist in 50–70% der Patienten eruierbar. Die befallene Thoraxseite ist geschrumpft. Bei fast allen Patienten ist ein Pleuraerguss nachweisbar. Radiologisch sind polyzyklisch begrenzte Pleuraverdickungen typisch. Der Pleuraspalt bleibt im Unterschied zu den metastatischen Tumorschwarten lange frei.

Abb. 14.18  Psammomkörperchen bei gut differenziertem seröspapillären Ovarialkarzinom; gleichartiger Befund bei gutartiger Proliferation des Peritoneums (PapF, 63×)

Prognose. Biologisch verhält sich die Veränderung wie eine Neoplasie niedrigen Malignitätsgrades. Rezidive nach operativer Entfernung sind selten. Eine Chemotherapie ist daher selten indiziert [22]. Differentialdiagnose. Selten findet man isolierte Psammomkörperchen in Ergüssen, ohne den Nachweis von Tumorzellen. Die Psammomkörperchen werden von Mesothelien umschlossen (Abb. 14.18). Doch während sich vor allem bei Frauen im Peritoneum zu über einem Drittel harmlose Begleiterscheinung gutartiger Veränderungen wie papillärer mesothelialer Hyperplasie, Endosalpingose, Zystadenomen/Zystadenofibromen und Endometriose dahinter verbergen, sind sie im Pleuralraum fast stets Ausdruck eines papillären Karzinoms [161].

Histologie. Mesotheliome zeichnen sich durch „zytologische Einförmigkeit bei histologischer Vielgestaltigkeit“ aus. Als typisch gilt das Nebeneinander von adenopapillären und spindelzellig-sarkomatösen Strukturen im selben Tumor. 45% der Mesotheliome sind rein epithelial differenziert. Die rein desmoplastischen Mesotheliome werden häufig bis zur Autopsie als reaktiv-entzündliche Schwartenbildung verkannt. Als Hinweis auf eine frühere Asbestexposition finden sich häufig hyaline Pleuraplaques im Tumorgewebe [3]. Da in kleinen Biopsien nur selten beide Differenzierungen getroffen sind und auch Karzinome pseudosarkomatös wachsen können, ist die Diagnose ohne Zusatzuntersuchungen schwierig bis unmöglich. Zytologie. Relativ typisch sind gleichförmige mesothelienähnliche einzelliegende Zellen und ein Kontinuum von gutartigen, abnormen und malignen mesothelialen Zellen. Die Zellen bilden zierliche, polyzyklisch begrenzte papilliforme Verbände oder sitzen einem in PapF homogen zyanophilen Matrixkern auf (Abb. 14.19 und 14.20). Die Kerne liegen zentral oder parazentral im Zytoplasma, sie sind wenig entrundet und im Vergleich zu „normalen“ Mesothelien nur wenig vergrößert. Das Kernchromatin ist nur mäßig vergröbert. Die Nukleolen sind fein, eosinophil und kaum größer als die der normalen Mesothelien und Makrophagen. Die Tumorzellen können besonders im Peritoneum [25] wie bei Adenokarzinomen Zytoplasmavakuolen aufweisen. Riesenzellen mit mehr als drei Kernen sind keine Seltenheit. Wenn papilliforme

326

Kapitel 14

Abb. 14.19  Diffuses Pleuramesotheliom. Kleine papilliforme Tumorzellverbände, CEA- und BerEP4-negativ (PapF, 210×)

14 Abb. 14.20  Diffuses Pleuramesotheliom. Tumorzellen einem homogen zyanophilen Kern von kollagener Matrix aufsitzend (PapF, 840×)

Verbände fehlen und nur einzelliegende Tumorzellen vorhanden sind, kann die Diagnose unmöglich sein. Einzelliegende Zellen umfließen sich zuweilen („hugging“). Oft zeigen sie in der MGG-Färbung einen gut erkenn­ baren dichten Kranz von klöppelförmigen Zytoplasma­ ausläufern (Abb. 14.21), die in der Pap-Färbung ledig­ lich als dichter Saum („skirt“) erscheinen und im Elektronenmikroskop überlangen Mikrovilli entsprechen. Die Mikrovilli sind auch für die „Fenestrierung“ („windows“) zwischen den Zellen eines Mesotheliomzellverbandes verantwortlich. Sie unterscheiden Mesotheliomzellen auch im Elekronenmikroskop von Zellen eines Adenokarzinoms, die meist weniger lange Mikrovilli an ihrer Oberfläche aufweisen [178]. Pammomkörper sind zwar beschrieben, sollten aber zuerst an ein Adenokarzinom denken lassen. In einigen Fällen sind auch wiederholte zytologische Untersuchungen negativ. Ursachen hierfür sind rein sakomatöser Bau oder starke Stromasklerose des Tumors und eine fibrinöse Pleuritis, die die Desquamation der Tumorzellen verhindert [26, 189, 200, 214].

Seröse Höhlen

Abb. 14.21  Diffuses Pleuramesotheliom. Mikrovilli an der Oberfläche der Tumorzellen kommen im MGG-Präparat zur Darstellung (PapF, Obj. 63×)

Differentialdiagnose. Das Mesotheliom war bis vor kurzem zu Lebzeiten nicht mit Sicherheit zu diagnostizieren. Wichtigste Differentialdiagnose ist das Adenokarzinom. Gegen Mesotheliom sprechen Dimorphismus (vgl. Pankreas- und Ovarialkarzinom) und stärkere Polymorphie der Tumorzellen. Bei Mesotheliomen werden im Gegensatz zu vielen Adenokarzinomen gewöhnlich keine Tumorzellen in Bronchialsekret oder Sputum gefunden. Periphere Adenokarzinome der Lunge können wie ein Mesotheliom zu pleuralen Tumorschwarten führen („Pseu­ domesotheliom“ [145]). Mesotheliome, die sich im Erguss als dissolute Tumoren präsentieren und papilläre oder papilliforme Verbände vermissen lassen, sind nur schwer von reaktiven Mesothelveränderungen abzugrenzen. Zusatzuntersuchung. Inzwischen haben sich immunzytochemische Untersuchungen als das wertvollste diagnostische Hilfsmittel erwiesen (s. Tabelle 14.2). Eine große Zahl von Antikörpern wurde geprüft. Am besten diskriminieren monoklonales Anti-CEA, LeuM1 und BerEP4. CEA wird von 80–90% der Adenokarzinome, aber nur ausnahmsweise von Mesotheliomen exprimiert [112, 145, 158, 187, 221]. Etwas geringer ist die Sensitivität des monoklonalen Antikörpers Leu-M1, der mit Lacto-NFucopentaose, einer an Proteine und Lipide von Mem­ branen und Zytoplasma gebundenen Zuckergruppe, reagiert. Der Antikörper erkennt nur etwa 50–60% der Adenokarzinome, reagiert aber nicht mit Mesotheliomen. Ein sehr guter Marker ist Ber-Ep4, der in über 80% der Adenokarzinome, aber nur in 1–6% der Mesotheliome zu einer positiven Reaktion führt. Ähnliches gilt für den gegen ein 34 kD-Glykoproteid der Zelloberfläche gerichteten mAK HEA125, der in über 80% der Adenokarzinome, aber nur in etwa 10% der Mesotheliome positiv reagiert. Diese sind außerdem zu 100% Calretinin-positiv [16,

Neoplastische Erkrankungen

327

Tabelle 14.2  Empfohlene Antikörperpalette in Abhängigkeit von der zytologischen Verdachtsdiagnose Tumor

Antikörper

Treffsicherheit

Mesotheliom

Calretinin+, CK22+, Vimentin+, BerEP4-, CEA–

80 – 90%

Adenokarzinome der Lunge

TTF1+,

80%

Mammakarzinom

Oestrogen-Rezeptor+

Kolonkarzinom

CK20–, CDX2+

Magenkarzinom

CK7–/+, CK20–/+, CDX2-/+

Seröses Ovarialkarzinom

CA125, CK7+, CK20-

Neuroendokrines Karzinom

Synaptophysin+,

Malignes Lymphom

CD45+,

Melanom

HMB45+, Melan A+, CK22–

CEA+

CK22–,

80%

Chromogranin

A+,

CD56+

Monoklonalität für CD3 oder CD20

151, 159], Adenokarzinome aber nur in 10% [159]. cerbB-2 soll in der Hälfte der Adenokarzinome, nicht aber bei Mesotheliomen positiv sein [11]. Die als Pseudomesotheliome in Erscheinung tretenden Lungen- bzw. Bronchuskarzinome sind wie andere Adenokarzinome der Lunge zu ca. 80% positiv für CEA und/oder TTF1 und unterscheiden sich dadurch eindeutig von den echten Mesotheliomen. Zur Abgrenzung des malignen Mesothelioms gegenüber reaktiv veränderten Mesothelien hilft Desmin, das im reaktiven Mesothel exprimiert wird, aber im malignen Mesotheliom nicht mehr nachweisbar ist. Alle diese Marker können problemlos an vorher Pap-gefärbten Präparaten angewendet werden. Molekularbiologie: Durch den Nachweis von numerischen Aberrationen der Chromosomen 7 und 9 mittels FISH lassen sich Mesotheliomzellen zuverlässig von ­normalen oder reaktiv veränderten Mesothelien unterscheiden [181a, 190]. Auch der Verlust von 9p21 ist ein wichtiger Hinweis auf das Vorliegen eines malignen Mesothelioms. Elektronenmikroskopisch zeichnen sich die Zellen der malignen Mesotheliome aus durch reichlich perinukleäre Filamentbündel, und besonders schlanke, buschige, gleichmäßig über die ganze Zelloberfläche verteilte Mikrovilli bei fehlendem Gykokalix. Adenokarzinomzellen zeigen dagegen typischerweise meist kürzere, stummelförmige Mikrovilli und einen ausgebildeten Glykokalix [21, 123, 142, 149].

Metastasen ICD-O-M-8000/6

Tumoren metastasieren hauptsächlich über das dichte, mit allen Nachbarorganen in enger Verbindung stehende, Lymphgefäßnetz in die serösen Häute. Die Metastasie-

>90%

rung folgt der physiologischen Strömungsrichtung der Lymphdrainage. Wesentliche Voraussetzungen für den Pleurabefall sind hämatogene Lungenmetastasen und eine Invasion der Lymphgefäße der Lunge. So metastasieren Nierenund Urothelkarzinome, Plattenepithelkarzinome von Haut und Schleimhäuten sowie Sarkome über Lungenmetastasen häufiger in die Pleura als ins Peritoneum [183]. Maligne Lymphome greifen meist direkt von mediastinalen Lymphknoten auf die Pleura über [143, 173]. Autopsiestudien zeigten allerdings, dass das viszerale Pleurablatt häufiger und daher wahrscheinlich auch früher von Karzinommetastasen befallen ist als das parietale. Bei Perikardergüssen sind in der Regel die mediastinalen und kardialen Lymphknoten tumorbefallen. Perikardergüsse sind zwar selten, stellen aber häufiger (50%) als Pleura- und Peritonealergüsse die erste Manifestation des Tumorleidens dar und bleiben oft lange asymptomatisch. Die Ergussmenge beträgt im Mittel 600 ml. Bei malignen Lymphomen ist bei gezielter Suche in bis zu 41% ein latenter Perikarderguss nachweisbar [2, 59, 71, 240]. In das Peritoneum dagegen gelangen die Tumorzellen durch direkten Einbruch aus den Bauch- und Genitalorganen. Der transdiaphragmale Lymphstrom ist dafür verantwortlich, dass sich bei Ovarialkarzinomen oft schon früh unter dem Diaphragma im Bereich der mediastinalwärts drainierenden Lymphbahnen Metastasen ansiedeln, die den Lymphabfluss blockieren und so die Aszitesbildung begünstigen. Im Einzelnen hängt der Tumorbefall der serösen Höhlen ab: • vom histologischen Typ: Adenokarzinome neigen häufiger zu Serosametastasen als Plattenepithelkarzinome [183, 195]. Dabei spielt eine Vielzahl von molekularen Faktoren eine Rolle, die sich teilweise durch moderne Zusatzmethoden darstellen lassen und prognostische Bedeutung besitzen.

Diagnose des Primärtumors Antikörperpalette seröse Häute

328

Kapitel 14

Seröse Höhlen

Tabelle 14.3  Beziehung zwischen Primärsitz des Tumors und Manifestation des Ergusses

14

Primärsitz

Pleura

Peritoneum

Perikard

Lunge

  44

   0

2

Mamma

  38

   6

Ovarien

   8

  40

Magen

   2

  11

Kolon

   1

   5

Pankreas

  10

  38

Uterus

   0

   6

Alle Tumoren

103

106

2

• von der Nähe des Primärtumors zur Serosa: Supradiaphragmale Tumoren metastasieren vor allem in die Pleura und ins Perikard, infradiaphragmale eher in das Peritoneum (Tabelle 14.3). Magen- und Ovarialkarzinome führen rascher zu Serosametastasen als Mammakarzinome [43] oder gar Prostata-, Nierenund Urothelkarzinome [135]. Dass Aszitespunktate von Frauen 4,5-mal häufiger als die von Männern Tumorzellen enthalten [215], ist mit der Neigung der Genitalkarzinome der Frau zur peritonealen Metastasierung zu erklären. • von der Häufigkeit des Primärtumors: Da Lungen- und Mammakarzinome die häufigsten Tumoren sind, ist die Pleura etwa doppelt so oft befallen wie das Peritoneum. Da das Bronchuskarzinom beim Mann etwa gleich häufig ist wie das Mammakarzinom bei der Frau, das Mammakarzinom aber beim Mann und das Bronchuskarzinom bei der Frau aber selten, werden insgesamt bei beiden Geschlechtern gleich häufig Tumorzellen im Pleurapunktat gefunden. Das Perikard befallen vor allem nichtkleinzellige (!) Bronchuskarzinome, Mammakarzinome und Lymphome [2, 4, 9, 71, 79, 96, 228]. Es gibt allerdings viele Ausnahmen von diesen allgemeinen Regeln, so dass im Einzelfall der Ort der Metastasierung allein keine sicheren Rückschlüsse auf den Primärsitz zulässt.

Mammakarzinom ICD-O-C50.9 M-8010/3

Das Risiko der pleuralen Metastasierung eines Mammakarzinoms ist bei mittelliniennahem Primärsitz, Neigung zu Hautmetastasen und Entdeckung des Tumors in fortgeschrittenem Stadium besonders hoch. Das passt alles

im Erguss

Abb. 14.22  Metastasierendes invasives duktales Mammakarzinom. Typisch kugelige, morulaähnliche Zellverbände (PLE, PapF, 210×)

zur lymphogenen Entstehung der Pleurakarzinose. Dazu passt weiterhin, dass der Pleuraerguss in 70% ipsilateral, in 11–40% kontralateral und in 10% bilateral auftritt [14, 70, 168]. Die Pleurametastasen entwickeln sich unabhängig von Größe und histologischem Typ des Primärtumors nach durchschnittlich 3,5 Jahren. Die Latenzzeit zwischen Erstfeststellung des Primärtumors bis zur Pleuramanifestation kann jedoch im Einzelfall mehr als 20 Jahre betragen [168]. Zytologie. In der Hälfte der Ergussflüssigkeiten mit Zellen eines Mammakarzinoms findet man kugelige Zellverbände mit einem Durchmesser von 30–1000 µm, die auf Anhieb die Diagnose eines Mammakarzinoms erlauben (Abb. 14.22). Sie kommen vor allem beim invasiven duktalen Karzinom (ICD-O-M-8500/3) mit drüsiger Differenzierung vor. Mittels Zellblocktechnik wurde gezeigt, dass die kugeligen Verbände im Inneren teils wie eine Blastula hohl, teils wie eine Morula durchgehend solid gebaut sind. Spielt man mit der Mikrometerschraube, ist dies auch am Ausstrichpräparat zu erkennen. Im Unterschied zu den morulaähnlichen erscheint das Zentrum der blastulaähnlichen Zellverbände in der Äquatorialebene homogen hell. Die randständigen Zellen sind abgeflacht oder kubisch. Die äußere Begrenzung der Kugeln ist relativ scharf. Die 20–25 µm messenden Zellen zeigen nur geringe Größenunterschiede. Ihr Zytoplasma enthält manchmal eine kleine Vakuole. Die Kernstruktur ist durch Überlagerungseffekte schwierig zu beurteilen. Meist ist sie nur diskret vergröbert. Entrundung der Kerne und feine Einkerbungen der Kernmembran sind, von der Lagerung der Zellen im Verband abgesehen, die wichtigsten Kriterien der Malignität. Bei den weniger gut differenzierten invasiven duktalen Karzinomen sind die Verbände weniger regelmäßig, sondern eher fingerförmig und außen unscharf begrenzt [52, 74, 150, 232]. Die kugeligen Zellverbände sind ein Zeichen höherer Differenzierung und kommen daher auch häufiger bei östro-

Neoplastische Erkrankungen

329

Abb. 14.23  Invasives lobuläres Mammakarzinom. Tumorzellen liegen isoliert und nur vereinzelt in zeilenförmigen Verbänden (PapF, 840×)

Abb. 14.24  Invasives lobuläres Mammakarzinom. Anderer Fall als in Abb. 14.16. Tumorzellen BerEP4-positiv. Im zytologischen ist anders als im histologischen Präparat die membrangebundene Positivität durch Überlagerung nur angedeutet zu erkennen (PapF, 525×)

genrezeptorpositiven Tumoren vor, die durchschnittlich eine bessere Prognose haben als die rezeptornegativen. Sie sind aber selbst bei östrogenrezeptornegativen Tumoren noch als günstiger Prognosefaktor zu werten [52, 74, 150, 232]. Metastasen des invasiven lobulären Karzinoms (ICDO-M-8520/3) sind bei weitem schwieriger zu erkennen. Charakteristisch sind kleine, angedeutet spindelförmige oder elliptische Zellen von 10–20 µm Durchmesser. Die Zellen sind damit etwa so groß wie Mesothelien und Makrophagen. Ihre Kerne sind hyperchromatisch, diskret entrundet oder gekerbt und von der Kernstruktur her kaum von den Makrophagen und Mesothelien der Umgebung zu unterscheiden. Die Karzinomzellen liegen einzeln oder in kleinen Gruppen und bilden gelegentlich zeilenförmige Verbände von zwei bis fünf Zellen, die den „Indian files“ im histologischen Schnitt entsprechen (Abb. 14.23 und 14.24). Beim medullären Karzinom (ICD-O-M-8510/3) fehlen kugelige Zellverbände. Die Zellen liegen einzeln oder in mäßig großen lockeren Verbänden. Sie messen 25– 60 µm im Durchmesser und zeigen von allen Mammakarzinomen die größte Polymorphie. Die einzelliegenden Zellen sind nicht selten zwei- oder mehrkernig. Die Kerne liegen exzentrisch im Zytoplasma und weisen häufig knopfartige Protrusionen auf oder erscheinen durch tiefe Kerben und Einbuchtungen ihrer Membran lobuliert. Die einzelnen Kernlappen enthalten vielfach einen oder mehrere eosinophile Nukleolen. Dies verleiht insbesondere den mehrkernigen Tumorzellen ein himbeerähnliches Aussehen. Schleimbildende Karzinome (ICD-O-M-8481/3) lassen sich nicht von solchen anderer Lokalisation, insbesondere des Magens, unterscheiden. Vor allem die dissoluten Karzinome mit und ohne Siegelringbildung sehen genauso aus wie Magenkarzinome vom diffusen Typ. Hier kann eine immunzytochemische Untersuchung hilfreich sein.

Differentialdiagnose. Am häufigsten werden die Zellen des invasiven lobulären Karzinoms übersehen oder als Mesothelien oder Lymphomzellen fehlinterpretiert. Zusatzmethode. Der Einsatz eines Antikörper-Panels macht es möglich, eine pleurale Metastasierung eines Mammakarzinoms von der der Metastasierung eines anderen Primärtumors zu unterscheiden [118, 216]. Die immunzytochemische Untersuchung ist vor allem dann indiziert, wenn davon die Wahl der Therapie abhängt. Eine Positivität für die Rezeptoren von Östrogen und Progesteron, GCDFP und/oder Mammoglobulin spricht für ein metastasierendes Mammakarzinom, die TTF1Positivität hauptsächlich für einen Primärsitz in der Lunge, während die Positivität für Cdx2 auf ein Karzinom im Magendarmtrakt, ins besondere des Kolon hinweist. Weiterhin kann der Nachweis einer Amplifikation des HER2/ neu-Gens mittels FISH aus therapeutischen Gründen indiziert sein.

Magenkarzinome ICD-O-C16.9 M-8010/3

Magenkarzinome, besonders des diffusen Typs nach Lauren (s. S. 367 f), metastasieren hauptsächlich in das Peritoneum. Sie bilden oft breite Pleuraschwarten und wachsen im Peritoneum diffus infiltrierend, so dass die ­Darmschlingen zu steifen Röhren erstarren. Auch der „Krukenberg-Tumor“ der Ovarien (s. S. 94) ist meist Ausdruck einer peritonealen Metastasierung des Magenkarzinoms. Zytologie. Ergüsse von Magenkarzinompatienten enthalten besonders häufig Karzinomzellen [135], wahrscheinlich weil die direkte Serosaaussaat gegenüber der

330

Kapitel 14

Abb. 14.25  Dissolutes Magenkarzinom im PLE; Zytoplasma der angedeutet siegelringförmigen schleimbildenden Zellen rosa gefärbt (PapF, 525×)

Seröse Höhlen

Abb. 14.27  Kolonkarzinom. Rosettenartiger Verband, helle, „geknitterte“ Zellkerne (PLE, PapF, 840×)

matinstruktur für das Karzinom. Außerdem wird nach einigem Suchen fast immer eine Schleimbildung in einzelnen Zellen nachweisbar sein. Immunzytochemisch sind die Zellen der Magenkarzino­ me typischerweise CK7±, CK20± und manchmal Cdx2+.

Kolonkarzinom

14

ICD-O-C18.9 M-8010/3

Abb. 14.26  Dissolutes schleimbildendes Magenkarzinom. Siegelringzelle (PapF, Obj. 63×, nachvergrößert)

Lymphbahnblockade überwiegt. Die beiden Typen des Magenkarzinoms präsentieren sich zytologisch ganz unterschiedlich. Karzinome des intestinalen Typs (ICD-OM-8144/3) bilden kugelige oder papilliforme Verbände und lassen sich auch hinsichtlich zytologischer Details nicht von Adenokarzinomen anderer Lokalisation unterscheiden. Dagegen ist das Bild des Magenkarzinoms vom diffusen Typ recht charakteristisch. Die Tumorzellen liegen einzeln und weisen beträchtliche Größen- und Form­ unterschiede auf. Die Kerne sind teilweise bizarr gelappt oder embryonenartig gebuchtet und deutlich hyper­ chromatisch. Das Chromatin ist dicht verklumpt. Oft ­finden sich mehrere plumpe Nukleolen. Das Zytoplasma ist schmal, eine Schleimbildung selten zu erkennen (Abb. 14.25 und 14.26). In manchen Fällen allerdings erscheinen die Tumorzellen ausschließlich als Siegelringzellen. Die nichtschleimbildenden ähneln auf den ersten Blick hochmalignen Lymphomen. Doch sprechen extreme Zell- und Kernpolymorphie und sehr dichte Chro-

Erguss

Kolonkarzinome metastasieren viel seltener als es ihrer Inzidenz entspricht in die serösen Häute. Die Karzinomzellen bilden gewöhnlich unterschiedlich geformte, lockere Verbände. Zytologie. Das Zellbild ist insgesamt gleichförmiger als bei Metastasen von Ovarial- und Pankreaskarzinomen. Die Kerne sind ausgeprägt vesikulär und deutlich gekerbt und gebuchtet. Das Chromatin zeigt die typische Pfefferund-Salz-Struktur. Die Nukleolen sind gut zu sehen. Der Zytoplasmaleib ist oft grobvakuolär aufgetrieben (Abb. 14.27). Immunzytochemisch sind die Zellen der Kolonkarzinome typischerweise Cdx2+, CK7–, CK20+ (in >90%). Die Positivität für CK20 ist zur Abgrenzung gegenüber Adenokarzinomen anderer Organe ein wichtiger Parameter.

Bronchuskarzinome ICD-O-C34.9 M-8010/3

Bronchuskarzinome metastasieren häufig in die Pleura [183]. Intraoperative Pleuralavagen enthalten in fast der Hälfte der Fälle Tumorzellen, sogar im Stadium pT1, was für frühzeitige hämatogene Metastasierung spricht [33].

Neoplastische Erkrankungen

Abb. 14.28  Kleinzelliges Karzinom. Zeilenförmige Verbände, in denen sich Kern in Kern schmiegt („nuclear moulding“; PLE, PapF, 840×)

331

Plattenepithelkarzinome (ICD-O-M-8070/3), die allerdings selten in die Pleura metastasieren, sind mit Sicherheit zu diagnostizieren, wenn sie verhornen. Ist dies nicht der Fall, kommen Verwechslungen mit Adenokarzinomen und Mesotheliomen vor [195]. Kleinzellige neuroendokrine Karzinome (ICD-O-M8041/3) lassen sich wie im Sputum am leichtesten bei schwächerer Vergrößerung erkennen, da sie meist kleine lockere Haufen hyperchromatischer Zellkerne bilden (s. Abb. 14.28). Das morphologische Erscheinungsbild der großzelligen neuroendokrinen Karzinome wechselt; sie bilden manchmal im Unterschied zu den kleinzelligen kompakte Verbände. Großzellige (nichtneuroendokrine) Karzinome und Adenokarzinome (ICD-O-M-8012/3, M-8140/3) bieten keine zytologischen Besonderheiten, die sie eindeutig von entdifferenzierten Karzinomen und Adenokarzinomen anderer Primärlokalisation unterscheiden. Die ­Zellen sind meist deutlich größer als Mesothelien (s. Abb. 13.45 und 13.46). Die Kernatypie ist auffallend. Die Nukleolen sind meist besonders groß und können einen Durchmesser von 4–5 µm erreichen. Bei Frauen lassen adenosquamöse Karzinome immer auch an Metastasen eines endometrioiden Karzinoms des Ovars oder des Endometriums denken. Bei Adenokarzinomen ist der immunzytochemische Nachweis von TTF1 zur Sicherung des Primärsitzes in der Lunge hilfreich (s. Tabelle 2). Differentialdiagnose. Bei stark polymorphzelligen Adenokarzinomen ist in erster Linie an das Bronchialkarzinom (TTF1+) und bei Frauen an ein primäres Karzinom des Corpus uteri zu denken (TTF1-).

Abb. 14.29  Adenokarzinom der Lunge. Zellkerne TTF1-positiv (ABC, Obj. 40×)

Relativ selten ist die Pleurabeteiligung beim Plattenepithelkarzinom, wahrscheinlich weil es meist zu zentral sitzt, um in die Pleura einbrechen zu können [146, 195]. Da in 5–6% die bei Bronchuskarzinomen auftretenden Pleuraergüsse keine Tumorzellen enthalten, bedeutet der Erguss nicht unbedingt ein fortgeschrittenes Stadium. Doch in den meisten dieser Fälle ist der Tumor bereits infolge mediastinalen Lymphknotenbefalls oder hämatogener Metastasen nicht mehr mit kurativem Ansatz zu operieren, gleichgültig, ob Transsudat oder Exsudat, ob hämorrhagisch oder serös. In den Fällen mit zytologisch tumornegativem Erguss sind Atelektasen und retrostenotische Pneumonien die mögliche Ursache (s. S. 283). Zytologie. Die zytologischen Eigenschaften der Bronchuskarzinome (Abb. 14.28 und 14.29) sind so heterogen, dass mittels konventionellen zytologischen Kriterien die Herkunftsbestimmung nur mit Ratewahrscheinlichkeit gelingt. Besser lässt sich der Karzinomtyp bestimmen.

Ovarialkarzinom ICD-O-C56.9 M-8010/3

Ovarialkarzinome sind überwiegend seröse (ICD-O-M8200/3), seltener muzinöse Zystadenokarzinome. Durchbruch des Tumors durch die Zystenwand und spontane oder iatrogene Ruptur der Zyste führen zur peritonealen Aussaat. Zur Zeit der Entdeckung sind bereits zwei Drittel der Tumoren ins Peritoneum eingebrochen. In 3/4 der Fälle ist das Peritoneum, in den übrigen Fällen entweder die Pleura allein oder Peritoneum und Pleura befallen [183]. Zytologie. Die Ergussflüssigkeiten enthalten in über 90% Karzinomzellen [135]. Die serösen Ovarialkarzinome zeigen einen recht typischen Dimorphismus, so dass der Vorhersagewert der Zytologie bezüglich Primärsitz mit 70% fast so hoch ist wie beim Mammakarzinom [200]. Man findet ähnlich wie beim Pankreaskarzinom nebeneinander in kleinen, oft ausknospenden Verbänden angeordnete, relativ zytoplasmaarme und einige vakuolär aufgetriebene Karzinomzellen (Abb. 14.30). Sehr typisch,

332

Kapitel 14

Abb. 14.30  Seröses Zystadenokarzinom des Ovars. Beachte Dimorphismus (Aszites, PapF, 525×)

Seröse Höhlen

Abb. 14.31  Seröses Zystadenokarzinom des Ovars. Psammomkörperchen; gleicher Fall wie in Abb. 14.22. (PapF, 525×)

aber nicht beweisend sind Psammomkörper (Abb. 14.31). Die muzinösen Karzinome sind durch kubische bis zylindrische schleimbildende Zellen gekennzeichnet (Abb. 14.32).

14

Zusatzuntersuchungen. Seröse Zystadenokarzinome sind zu 90% Ca-125-positiv [111]. Allerdings exprimieren auch Mesothelien und Adenokarzinome anderen Ursprungs in bis zu 80% CA125. Obwohl CA125 in das Serum abgegeben wird, ist es nicht als tumorspezifischer Serummarker zu werten, da eine entzündliche Reizung und Proliferation des Mesothels oder die Infiltration der Serosa durch CA125-negative Tumoren (Lymphome!) zu einer Erhöhung des Markers im Serum führt [36]. Es existieren noch andere Marker mit höherer Spezifität bei niedrigerer Sensitivität [48]. Differentialdiagnose. Schwierig ist die Diagnose der Borderline-Tumoren (ICD-O-M-8440–8490), die in 30– 50% (teilweise iatrogen!) zu Absiedlungen im Peritoneum führen [22]. Die Abgrenzung von aktivierten, in Verbänden liegenden Mesothelien ist besonders in der Douglas-Flüssigkeit oft nur immunzytochemisch möglich (BerEP4+, Calretinin-). Außerdem bestehen morphologisch Übergänge zwischen einem hoch differenzierten serösen Ovarialkarzinom und dem serösen Borderline-Tumor. Neben Karzinomen können auch Zellen anderer Ovarialtumoren Ergüsse hervorrufen. So gehen etwa 10% der adulten Granulosazelltumoren (ICD-O-M-8620/3; s. S. 92) mit Aszites einher. Doch werden nur selten Tumorzellen gefunden [135]. Die Zellen sind schwer von Mesothelzellen zu unterscheiden. Manchmal bilden sie Rosetten von 6–12 Zellen um eine zentrale rosa angefärbte Masse, die den Call-Exner-Bodies entsprechen [63]. Der hauptsächlich bei jungen Frauen vorkommende Dottersack-Tumor (ICD-O-M-8461/3) (endodermaler Si­ nustumor) breitet sich rasch im Bauchraum aus und hat daher eine schlechte Prognose. Er ist histologisch retikuErguss

Abb. 14.32  Muzinöses Zylinderzellkarzinom. Leicht unregelmäßiger Zellverband, apikale Schleimbildung, kenntlich an rosa gefärbtem Rand des Verbandes (PLE, PapF, 525×)

lopapillär gebaut. Die papillären Strukturen werden als Schiller-Duval-Körperchen bezeichnet. Zytologisch finden sich papilliforme oder unregelmäßige lockere Zellverbände. Die Zellen besitzen ein feinvakuoläres, unscharf begrenztes Zytoplasma und mäßig atypische polymorphe Kerne mit gut sichtbaren Nukleolen. Für die Diagnose entscheidend ist der Nachweis von intra- und extrazellulären, mit Diastase-PAS anfärbbaren, AFP-positiven Globuli [174].

Pseudomyxoma peritonei ICD-O-M-8480/6

Der Begriff bezeichnet eine Ansammlung von Schleim in der Peritonealhöhle, die verschiedene Ursachen haben kann. Rupturiert ein muzinöser Ovarialtumor oder eine Mukozele der Appendix oder werden Zellen eines hoch-

Neoplastische Erkrankungen

Abb. 14.33  Endometrioides Karzinom. Nebeneinander von keratinisierten und sezernierenden atypischen Zellen (PapF, 525×)

333

Abb. 14.34  Endometrioides Karzinom. Sezernierende Zellen; gleicher Fall wie in Abb. 14.24. (PapF, 525×)

differenzierten zylinderzelligen schleimbildenden Adenokarzinoms des Ovars oder des Magens auf andere Weise in die Peritonealhöhle verschleppt, siedeln sich die Zylinderzellen auf dem Peritoneum an und führen zur Bildung eines stark schleimhaltigen Ergusses. Zytologie. Der Erguss ist infolge Schleimbeimengung gelatinös und enthält Büschel von gleichförmigen schleimbildenden Zylinderzellen. Manchmal finden sich auch Kugeln von myxoidem Material, in das sternförmig oder spindelig erscheinende Zellen eingelagert sind. Die Kerne der Zylinderepithelien sind wenig atypisch, so dass die Malignität kaum zu diagnostizieren ist.

Endometrioides Karzinom

Abb. 14.35  Pankreaskarzinom. Tumorzellen, teils vakuolisiert, gleich groß wie Makrophagen und Mesothelien (Aszites, PapF, 330×)

ICD-O-M-8380/3

Endometrioide Karzinome gehen von Uterus, Ovar oder Tube aus. Sie metastasieren wie die Ovarialkarzinome zunächst in das Peritoneum, öfter aber auch in die Pleura. Histologisch handelt es sich um teils sekretbildende Adenokarzinome, die häufig und typischerweise eine plattenepitheliale Komponente aufweisen (s. S. 92).

rentialdiagnostisch im Pleurapunktat vor allem an ein Bronchuskarzinom zu denken (Abb. 14.33 und 14.34).

Zytologie. Sie sind einfach zu diagnostizieren, wenn die plattenepitheliale Differenzierung vorhanden ist. Die atypischen Plattenepithelien fallen durch ihr leuchtend eosinophil gefärbtes, keratinisiertes Zytoplasma auf. Die Keratinisierung ist aber manchmal diskret und das Zytoplasma in PapF homogen braun und von feinen baumringartigen Linien gebrochen. Die Kerne der Zellen neigen zur Pyknose. Die meisten Zellen gehören dem adenomatösen Anteil des Tumors an und besitzen einen, oft mehrere unterschiedlich große vesikuläre Kerne. Das Kernchromatin ist vergröbert, die Nukleolen sind gut sichtbar. Wegen der ausgeprägten Polymorphie ist diffe-

ICD-O-C25.9 M-8010/3

Pankreaskarzinom

Vor allem duktale Pankreaskarzinome metastasieren frühzeitig in das Peritoneum (s. S. 404). Zytologie. Charakteristisch sind kleine zylindrische oder kubische Zellen. Diese bilden zierliche zeilenförmige Verbände („Indian files“) und kleine rundliche Aggregate oder liegen einzeln und sind dann schwer von Mesothelien oder Makrophagen zu unterscheiden. In den zeilenförmigen Verbänden schmiegen sich Kerne und Zytoplasma dicht aneinander („moulding“, Abb. 14.35 und 14.36). Ähnlich wie beim Ovarialkarzinom besteht ein

334

Kapitel 14

Abb. 14.36  Pankreaskarzinom. „Dimorphismus“ innerhalb des Zellverbandes (Aszites, PapF, 525×)

Abb. 14.37  Lymphom. Lymphoide Zellen monomorph, etwas größer als regelrechte kleine Lymphozyten (vgl. Abb. 14.9), vielfach deutliche Nukleolen (PLE, PapF, 840×)

gewisser Dimorphismus: Neben den kleinen Zellen findet man einzelliegende große Zellen mit grobvakuolisiertem Zytoplasma. Die Kernatypien sind diskret [60, 200]. Die Zellen sind durchschnittlich kleiner als Zellen des Ovarialkarzinoms.

sche Lymphome scheinen häufiger als B-Zell-Lymphome mit Ergüssen einherzugehen.

Andere Karzinome

14

Seröse Höhlen

Grundsätzlich kann jedes Karzinom einmal in die serösen Häute metastasieren. Dies ist seltener als erwartet bei hepatozellulären Karzinomen (ICD-O-M-8170/3) der Fall [68]. Ähnliches gilt für Prostatakarzinome (ICD-OC61.9 M-8010/3). Die Immunzytochemie (AFP beim Leberzellkarzinom, PSA und PAP beim Prostatakarzinom) ist nicht sehr zuverlässig.

Lymphome ICD-O-M-9590/3

Lymphome werden in knapp 0,5% aller Ergüsse gefunden. In einem Viertel der Fälle ist der Erguss die erste Manifestation des Lymphoms [236]. Chylöse Ergüsse sind keine Seltenheit, doppelseitige Pleuraergüsse häufig. Die zytologische Feststellung der Malignität ist bei den diffusen großzelligen Lymphomen der B-Zell-Reihe meist einfach, bei den kleinzelligen Entitäten (z. B. chronisch lymphatische Leukämie, Mantelzell-Lymphom) dagegen schwierig. Einzelheiten siehe Kap. 24. Bei Patienten mit bekannten Lymphomen sind interkurrente Körperhöhlenergüsse keine Seltenheit (10–15%, bei Kindern unter 18 Jahren in weit höherem Prozentsatz), wenn auch nicht so häufig wie bei Karzinom­ patienten. Meist handelt es sich um Pleura- und Perikardergüsse [135, 140, 183, 223]. T-Zell- und lymphoblasti-

Zytologie. Generell bieten die Lymphome in den Ergüssen dasselbe zytologische Bild wie in Feinnadelaspiraten. Nur lymphoglanduläre Körperchen („Søderstrøm bodies“) sind in Ergüssen selten und tragen daher nichts zur Unterscheidung von anderen ‚kleinzelligen‘ Tumoren bei. Oft sind die Lymphomzellen entsprechend den günstigen Milieubedingungen in der Ergussflüssigkeit besonders gut erhalten und die Diagnose daher leichter zu stellen (Abb. 14.37), weitere Abbildungen zu den verschiedenen Lymphomtypen (s. Kap. 24). Immunzytochemische Klassifizierung der Lymphome und Bedeutung molekular­ biologischer Zusatzuntersuchungen siehe Tabelle 24.6, S. 516–517 und Tab. 24.8, S. 519. Chronische lymphatische Leukämie (CLL)/kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (ICD-O-M-9823/3): In der Übersichtsvergrößerung bietet sich ein monotones Bild. Die lymphoiden Zellen sind kaum größer als kleine Lymphozyten und besitzen wie diese einen kaum erkennbaren Zytoplasmaleib. Die Kerne sind jedoch hier und da entrundet und enthalten vielfach gut erkennbare zentral oder exzentrisch gelegene Nukleolen (Abb. 14.37). Differentialdiagnostisch ist das Bild dennoch schwierig von einem reaktiven lymphozytären Erguss z. B. im Rahmen einer Pleuritis exsudativa tuberculosa zu unterscheiden [212]. Mit dem Vorliegen einer B-CLL ist zu rechnen, wenn der Anteil der T-Lymphozyten im Erguss weniger als 40% beträgt (normal: ≥90%) und die B-Lymphozyten entsprechend vermehrt sind. Diffuse großzellige Lymphome der B-Zell-Reihe (ICDO-M-9591/3): Der Ausstrichhintergrund ist meist reich an Detritus und enthält wie in den Feinnadelpunktaten vermehrt Kerntrümmermakrophagen. Primäres Egusslymphom, eine Sonderform der diffusen großzelligen Lymphome, das sich ausschließlich im Erguss manifestiert, ist ein großzelliges B-Zell-Lymphom. Zyto-

Neoplastische Erkrankungen

logisch ähneln die Zellen Plasmoblasten oder Immuno­ blasten und und besitzen rundliche Kerne mit deutlichem Nukleolus und einen breiten, in MGG basophilen Zytoplasmaleib [29, 53]. Ein positiver Nachweis von HHV-8 unterstützt die Diagnose (s. auch S. 505). Lymphoplasmozytische Lymphome (ICD-O-M-9671/3) und Plasmozytome (multiple Myelome ICD-O-M-9731/3) befallen nur selten die serösen Höhlen. Die Ergüsse können schon zum Zeitpunkt der Erstmanifestation oder im Verlauf der Erkrankung auftreten. Sasser et al. fanden in der Literatur unter 56 Myelomen mit Ergüssen in 54% Pleura-, in 25% Peritoneal- und in 4% Perikardbefall. Besonders häufig ist der Serosabefall beim Plasmozytom vom IgA-Typ [181]. Bei IgM-lymphoplasmozytischen Lym­ phomen und Plasmozytomen sind die Ergüsse, sofern eine kar­diale Ursache ausgeschlossen werden kann, immer direkt durch Tumorbefall bedingt [12, 223]. Serosabefall wird auch bei dem im Mittelmeerraum vorkommenden, genetisch determinierten, mit Alpha-Schwer­ kettenkrank­heit einhergehenden Dünndarmlymphom beobach­tet [12, 116, 223]. Die Diagnose des lymphoplasmozytischen Lymphoms und des Plasmozytoms ist zumindest im PapanicolaouPräparat nicht einfach. Da die Oberflächenrezeptoren der Tumorzellen durch Eiweißkörper der Ergussflüssigkeit blockiert sind, hilft in Zweifelsfällen die immunzytochemische Untersuchung auch nach mehrmaligem Waschen der Zellen in Zellmedium oft nicht weiter. Trotzdem gelingt die Diagnose in Einzelfällen auch bei pleuraler Erstmanifestation dieser beiden Lymphomtypen [105], sofern die Plasmazellen noch die typische Radspeichenstruktur der Kerne und die paranukleäre Aufhellung des Zytoplasmas erkennen lassen (s. Abb. 24.21 und Abb. 24.22). Der Befall der serösen Höhlen ist prognostisch äußerst ungünstig [181]. Hodgkin-Lymphom (ICD-O-M-9650/3): Ein Drittel der Patienten entwickelt im Verlauf der Erkrankung Pleuraergüsse, aber von diesen enthalten wiederum höchstens ein Drittel Tumorzellen [10, 24, 135, 140, 163]. Die Ergüsse resultieren anscheinend aus einer tumorbedingten Lymphbahnblockade, da sie fast immer mit mediastinaler Lymphknotenvergrößerung verknüpft sind. Die Diagnose lässt sich nur stellen, wenn auch die typischen Reid-Sternberg-Zellen vorhanden sind. Wenn maligne Zellen fehlen, sind trotzdem im Erguss oft die Elemente des Begleitinfiltrats vermehrt (Lymphozyten, eosinophile Granulozyten, Plasmazellen). Zusatzuntersuchungen. Außer der Immunzytochemie, die der Dignitätsbestimmung und Linienzuordnung (Tversus B-Zell-Lymphom) dient und zur Typisierung eines Lymphoms beitragen kann, sind FISH, Durchflusszytometrie und PCR sinnvolle ergänzende Untersuchungen. Die FISH erlaubt den Nachweis von Translokationen wie z. B. t(14;18), die für das follikuläre Lymphom charakteristisch ist. Die Durchflusszytometrie ermöglicht über

335

den Nachweis von CD-Antigenen wie die Immunzytochemie vielfach eine exakte Typisierung des Lymphoms. Mittels PCR lässt sich über den Nachweis eines IgH- bzw. TCR-Rearrangements das Vorliegen einer monoklonalen Zellpopulation sichern und wie mit FISH der Nachweis einer diagnostisch weiterführenden Translokation erbringen. Weitere Einzelheiten zur Lymphomdiagnostik siehe Kap. 24. Differentialdiagnose. Die Kombination von konventioneller zytomorphologischer Untersuchung und immunzytochemischer Differenzierung am Ausstrich oder mittels Durchflusszytometrie soll in der Diagnose eines Lymphoms eine Sensitivität und Spezifität von um die 100% erreichen. Jede Methode für sich hat eine deutliche geringere Sensitivität und Spezifität [15, 202]. Bei Kindern umfasst das differentialdiagnostische Spektrum der Lymphome die klein- und rundzelligen Tumoren, in erster Linie Neuroblastom und Ewing-Sarkom, bei Erwachsenen kleinzellige Karzinome und die lymphoproliferative Veränderung nach Transplantation (z. B. infolge infektiöser Mononukleose [119]).

Andere hämatologische Erkrankungen Unreife myeloische Zellen werden in Ergüssen als direkte Manifestation einer myeloproliferativen Erkrankung (s. Abb. 24.40 und 24.41) oder bei kompensatorischer extramedullärer Blutbildung angetroffen (s. Abb. 14.14), wenn das normale Knochenmark durch Tumor (Lymphom, Leukämie, Karzinommetastasen) verdrängt ist, oder wenn Knochenmark bei Kortikalisdefekten direkt in die serösen Höhlen übertritt [80].

Malignes Melanom ICD-O-M-8720/3

Ihrem hohen Malignitätsgrad entsprechend metastasieren Melanome auch in die serösen Häute. Sie scheinen dort aber seltener als Karzinome, weil Letztere epidemiologisch gesehen viel häufiger sind. Zytologie. Melaninbildende Melanome bereiten keine diagnostischen Schwierigkeiten. Die atypischen Zellen sind unterschiedlich groß, teilweise wesentlich größer als die Mesothelien und Makrophagen, denen sie allerdings durch ihre feinvakuoläre oder feingranuläre Zytoplasmastruktur ähneln. Doch führen die feindispersen gelbbraunen Pigmenteinschlüsse auf die Diagnose. Die Kerne zeigen eine vergröberte retikuläre Chromatinstruktur und meist intranukleäre Vakuolen. Die Nukleolen können Erythrozytengröße erreichen. Auch Tumorriesenzellen

Erguss

336

Kapitel 14

Seröse Höhlen

Zusammenfassende Differentialdiagnose von Tumoren in Ergüssen Die differentialdiagnostischen Überlegungen sind in den Diagrammen Abb. 14.40 und Abb. 14.41 zusammengefasst: Die differentialdiagnostischen Hauptkriterien sind Zellpolymorphie und Lagerung der atypischen Zellen. Weiterhin hat man zu bedenken, dass sich die Tumoren hauptsächlich in Stromrichtung der Ergussflüssigkeit ausbreiten, so dass im Thoraxbereich entstehende Tumoren selten in das Peritoneum metastasieren. Abb. 14.38  Amelanotisches Melanom. Atypische Zelle HMB45+ (330×)

Zusatzuntersuchungen Immunzytochemie Ergüsse eignen sich in besonderem Maße für immunzytochemische Zusatzuntersuchungen [20, 51]. Die Immunzytochemie wird eingesetzt, maligne Zellen aufzufinden und den histologischen Typ und damit den Primärsitz des Tumors zu bestimmen.

14 Abb. 14.39  Amelanotisches Melanom. Atypische Zellen Lu5–, Mesothelien Lu5+ (PLP, PapF, 330×)

kommen vor (Abb. 14.38 und 14.39). Die Gefahr der falsch-negativen Beurteilung besteht bei amelanotischen Melanomen. Diese sind oft nur immunzytochemisch (HMB45+, S100+, Lu5–, Calretinin–) von Adenokarzinomen oder Mesotheliomen zu unterscheiden. Die isolierte Lagerung von epithelial erscheinenden Zellen mit rundlichen retikulär strukturierten Kernen und plumpen Nukleolen sollten an das Melanom denken lassen [91].

Sarkome ICD-O-M-8800/3

Mesenchymale Tumoren führen viel seltener als Karzinome zu Ergüssen, weil sie weniger lymphogen als hämatogen metastasieren und nicht die Lymphbahnen blockieren [43, 90, 92].

Malignitätsdiagnose. Wegen der großen Variabilität von Mesothelien und Makrophagen ist die Differenzierung zwischen gut- und bösartigen Zellveränderungen in Ergussflüssigkeiten nicht immer einfach. Es lag daher nahe zu versuchen, die Sensitivität der zytologischen Untersuchung mittels Immunzytochemie zu steigern [38, 66, 83, 87, 120, 121, 126, 133, 153, 166, 175, 198]. Da überwiegend Karzinome in die serösen Häute metastasieren, sind dazu Antikörper geeignet, die epithelspezifische Epitope erkennen (polyklonales Anti-Keratin, BerEP4, Moc 31, CK22, EMA, HMFG2, B72-3, Leu-M1, CEA). Doch viele dieser Epithelmarker reagieren auch mit Mesothelien. Nicht mit Mesothelien, sondern nur mit Karzinomzellen reagiert Anti-CEA, das aber weniger als 80% der Karzinome erkennt. Hochempfindlich, epithelspezifisch und daher als Suchmarker besonders geeignet ist BerEp4, der zwei Glykoproteine von 34 kD und 49 kD erkennt, die nur vereinzelt von Mesothelzellen, aber von fast allen Epithelien und den meisten (80–90%) Karzinomzellen exprimiert werden [57, 73, 198]. Weitgehend tumorspezifisch ist auch der Nachweis von p53-positiven Zellen; die Sensitivität ist aber gering [120] und die Reaktion arte­ faktanfällig. In tumorbedingten Ergüssen sind häufig die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) vermehrt, was als indirekter Hinweis bei der Malignitätsdiagnose in Ergüssen verwendet werden kann [83]. Kleinzellige Lymphome sind konventionell lichtmikroskopisch schwer zu erkennen. Wenn in einem lymphozytären Erguss >50% der Lymphozyten mit einem B-Linien-spezifischen Marker (CD20) reagieren, sollte immer ein Lymphom in Betracht gezogen werden. Der Verdacht

Zusatzuntersuchungen

Abb. 14.40  Differentialdiagnose von großen Tumorzellen (> Mesothelien/Makrophagen) in Ergüssen. Differentialdiagnostische Kriterien: Zellgröße, Lagerung, Immunzytochemie

Abb. 14.41  Differentialdiagnose von kleinen Tumorzellen (< Mesothelien/Makrophagen) in Ergüssen. Differentialdignostische Kriterien: Zellgröße, Lagerung, Immunzytochemie

337

338

Kapitel 14

ist umso begründeter, je höher der Anteil der B-Lymphozyten ist. Diagnose des Tumortyps. Mit einer begrenzten Palette von Antikörpern (z. B. CK7, CK20, CK22, BerEP4, CEA, TTF1, Calretinin, Cdx2, HMB45, Vimentin, CD3 oder UCHL1/CD45RO, CD20, CD45, Östrogen- und Progesteronrezeptor) lässt sich in 80–90% der Fälle der Sitz des Primärtumors bestimmen [167]. Auf Einzelheiten wird bei der Besprechung der einzelnen Tumoren eingegangen.

Andere Methoden

14

DNA-Durchflusszytometrie: Der Wert der Methode wurde in einer Reihe von Arbeiten untersucht [47, 49, 56, 67, 76, 94, 102, 171, 193]. Die Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: • Mittels DNA-Durchflusszytometrie allein lassen sich nur aneuploide Tumoren erfassen. Doch sind etwa ein Drittel aller metastatischen Serosatumoren in der DNA-Durchflusszytometrie diploid. • Um eine aneuploide Zellpopulation zu erkennen, muss die untersuchte Probe mindestens 1% Tumorzellen enthalten. Dies schränkt den Wert der DNA-Durchflusszytometrie gerade in den schwierigen und zweifelhaften Fällen ein, in denen eine sichere Diagnose konventionell-zytologisch wegen eines zu niedrigen Anteils an atypischen Zellen nicht möglich ist. • Die DNA-Durchflusszytometrie kann die Tumorentdeckungsrate in Ergüssen erhöhen, weil zytologische Atypie und Aneuploidie nicht immer parallel gehen. • Insgesamt ist die DNA-Zytometrie teurer als die immunzytochemische Untersuchung und dieser hinsichtlich Sensitivität und Spezifität nicht überlegen. Die Sensitivität der DNA-Durchflusszytometrie ist geringer als die der konventionellen mikroskopischen Durchmusterung der Präparate. Statische Zytometrie, Bildanalyse: Mittels statischer Zytometrie werden auch kleine aneuploide Subpopulationen eines Tumors erkannt. Die Bildanalyse an Ausstrichen wird in Fällen mit wenig Zellmaterial empfohlen [171]. Eine breitere Anwendung hat auch diese Methode bislang nicht gefunden. Molekularbiologische Methoden: In der Ergussdiagnostik findet die FISH zunehmend Anwendung. Als Beispiel sei der Nachweis einer Amplifikation von Her2/neu angeführt, der für die Therapieplanung beim metastasierten Mammakarzinom hilfreich sein kann. Andere mole­ kularbiologische Techniken (Telomerase-Assay, LOHNachweis, Comparative genomische Hybridisierung, DNA-Analyse mittels Microarray-Methode, PCR) dürften ebenfalls zunehmend an Bedeutung gewinnen [42, 102, 170, 242]. Für den Nachweis von Telomerase mittels

Seröse Höhlen

PCR oder TRAP („telomeric repeat amplification protocol“) scheint allerdings dasselbe zu gelten wie für die ­Zytometrie: Er ist dem konventionellen Screening in Verbindung mit immunzytochemischen Tests nicht eindeutig überlegen [28, 238]. CGH („comparative genomic hybridization“) ist an zytologischem Material noch nicht ausreichend erprobt.

Bedeutung der Ergusszytologie Bedeutung des Tumorzellnachweises in Ergüssen Der Befall der serösen Höhlen ist eine schwerwiegende Komplikation jeder Tumorerkrankung. Bei Lymphomen, kleinzelligen Karzinomen und Mammakarzinomen kann durch rasch einsetzende systemische zytostatische Behandlung eine Remission erzielt werden. Die Behandlung hängt in diesen Fällen vom zytologischen Befund ab. Ansonsten sind die therapeutischen Möglichkeiten begrenzt. Lokale zytostatische Therapie ist von zweifelhafter Wirkung. So bleiben nur palliative Maßnahmen übrig. Punk­ tion und Drainage führen in der Regel nur zu kurzfristiger Erleichterung der Beschwerden, da die Ergüsse meist rasch nachlaufen. Wiederholte Punktionen bringen die Patien­ ten in die Hypoproteinämie und beschleunigen durch Abfall des onkotischen Drucks die Ergussbildung. Im Bereich der Pleura werden sklerosierende Substanzen (Tetracyclin, Bleomycin, Talkum) zur Verödung des Pleuraspal­tes empfohlen. Damit gelingt es – allerdings unter Inkaufnahme erheblicher Nebenwirkungen (Thoraxschmerz) – in 50 bis über 80%, das Nachlaufen des Ergusses für maximal mehrere Monate zu verhindern. Die besten Erfolge werden mit Talkuminstillationen erzielt. Talkum ruft eine schwere granulomatöse Fremdkörperreaktion hervor, die zur Verschwartung des Pleuraraums führt. Wegen der begrenzten therapeutischen Möglichkeiten muss aus rein medizinischer Sicht das zytologische Untersuchungsergebnis meist nicht sofort vorliegen. Nur bei Perikardflüssigkeiten, die über einen Drainagekatheter gewonnen werden, sollte das Untersuchungsergebnis immer innerhalb weniger Stunden bekannt sein, da es vom zytologischen Befund abhängt, ob die mit einem Infektions­ risiko behaftete Drainage beendet werden kann oder nicht.

Bedeutung des tumornegativen Befundes Der zytologische Befund liefert bei nicht durch einen Tumor bedingten Ergüssen manchmal wichtige Zusatzinformationen, so im Falle eines Empyems, einer bronchopleuralen oder ösophagopleuralen Fistel und bei Galleperitonitis. Bei Pleuritis tuberculosa gibt er oft den ersten

Literatur

Hinweis. In der Regel sind bei tumornegativem Befund die klinisch-chemischen und bakteriologischen Untersuchungsbefunde für das therapeutische Handeln wichtiger.

Sensitivität der zytologischen Untersuchung Am besten untersucht ist die Treffsicherheit der Zytologie von Pleuraergüssen. In der Literatur wird für Pleuraergüsse eine Sensitivität von 40–70%, im Mittel von 60% angegeben [69, 77, 81, 97, 131, 133, 146, 179, 234]. Sie ist damit der Stanzbiopsie (Trefferquote 40%) überlegen. Doch mag es erstaunen, dass die Sensitivität der zytologischen Untersuchung nicht höher liegt, da theoretisch die Ergussflüssigkeit im Gegensatz zur Stanzbiopsie die ganze Serosaoberfläche oder doch größere Teile von ihr repräsentiert. Offenbar exfoliieren manche Tumoren trotz Serosabefall nicht in die Ergussflüssigkeit, andere sind zyto­ logisch schwierig zu erkennen. Für Letzteres spricht, dass die Entdeckungsrate durch Kombination mit Zusatz­ methoden auf über 90% gesteigert werden kann.

339

Somit ist der Nachweis von tatsächlich falsch-negativen Befunden infolge Zellgewinnungsfehlern oder Fehlbeurteilung intra vitam schwierig. Auch der autoptisch festgestellte Tumorbefall der Serosa reicht zum Beweis falschnegativer Beurteilungen nicht aus, sofern die Ergussuntersuchung nicht unmittelbar vor dem Tode erfolgte. Unter Ausschöpfung aller diagnostischen Möglichkeiten bleiben 5–10% aller Ergüsse ätiologisch unklar.

Ursachen falsch-positiver Befunde Falsch-positive Befunde, die bei der Autopsie aufgedeckt werden, müssen genau überprüft werden, weil auch ohne makroskopisch ersichtliche Serosaveränderungen Tumorzellen in der serösen Flüssigkeit vorhanden sein können [33]. Fallgruben sind Ergüsse bei Leber- und Pankreaserkrankungen [117], Blutungen in die serösen Höhlen, über Katheter entnommene Perikardergüsse, Peritoneallavagen und ganz besonders Douglas-Punktate (falschpositive Rate 4,5% [46]). Stets sind es pseudoepitheliale Verbände von entzündlich irritierten Mesothelien, die zur Fehldiagnose verleiten.

Spezifität der zytologischen Untersuchung Trotz der oft schwierigen Differentialdiagnose zwischen reaktiven Mesothelveränderungen und Karzinommetastasen liegt die Spezifität der zytologischen Untersuchung von Ergussflüssigkeiten um 100% [136, 144].

Ursachen falsch-negativer Befunde Je nach Primärtumor werden in einer größeren oder kleineren Anzahl von Ergüssen keine Tumorzellen gefunden: Beim Mammakarzinom sind nur knapp die Hälfte der Ergüsse tumorpositiv. Mehrere Gründe sind in Betracht zu ziehen [14, 135]: • Fehlbeurteilung; • zufälliges Fehlen von Tumorzellen im Punktat, womit besonders bei kleinen Punktatmengen zu rechnen ist; • Einschluss der Tumorzellen in einem Fibrinnetz, das bei der Präparation der Ausstriche nicht aufgeschlossen werden konnte; • Einschluss der Tumorzellen im Gewebe, so dass der Erguss nur Zellen aus der Perifokalentzündung enthält, weil keine Tumorzellen in den Erguss gelangen können (tatsächliches Fehlen von Tumorzellen); • Lymphabflussstörung infolge Kompression oder Verlegung der Lymphbahnen durch den Tumor oder tumorbefallene Lymphknoten; auch Perikardergüsse kommen oft durch Tumorbefall der mediastinalen Lymphknoten zustande [75].

Treffsicherheit der Diagnose des Tumortyps Die Trefferquote der lichtmikroskopisch-zytologisch ohne Kenntnis des klinischen Hintergrundes gestellten Diagnose beträgt bei uns ca. 45%, sofern Lokalisation des Ergusses, Alter und Geschlecht des Patienten nicht mitberücksichtigt werden. Unter Einbeziehung aller Parameter lässt sich der zytologische Tumortyp in über 90% der Fälle bestimmen. In vielen Fällen, in denen der Erguss die Erstmanifestation der Tumorerkrankung ist, lässt sich hinsichtlich Primärsitz nur eine differentialdiagnostische Beurteilung abgeben [183, 200].

Literatur 1. 2.

3.

4.

Abrams LD (1958) A pleural-biopsy punch. Lancet 1: ­ 30–31 Acquatella GC, Roura ET, Maury AJ et al. (1982) High incidence of pericardial effusion in non-Hodgkin’s lymphoma: usefulness of echocardiography. Eur J Cancer Clin Oncol 18: 1131–1136 Adams VI, Unni KK, Muhm JR et al. (1986) Diffuse malignant mesothelioma of pleura. Diagnosis and survival in 92 cases. Cancer 58: 1540–1551 Adenle AD, Edwards JE (1982) Clinical and pathologic features of metastatic neoplasms of the pericardium. Chest 81: 166–169

340

Kapitel 14

5. 6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14 14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

Aggarwal J, Kapila K, Gaur A et al. (1993) Bancroftian filarial pleural effusion. Postgrad Med J 69: 869–870 Agostini E, Miserocchi G, Bonanni M (1969) Thickness and pressure of the pleural liquid in some mammals. Respiration Physiology 6: 245–256 Ainslie GM, Solomon JA, Bateman ED (1992) Lymphocyte and lymphocyte subset numbers in blood and in bronchoalveolar lavage and pleural fluid in various forms of human pulmonary tuberculosis at presentation and during recovery. Thorax 47: 513–518 Albera C, Mabritto I, Ghio P et al. (1991) Lymphocyte subpopulations analysis in pleural fluid and peripheral blood in patients with lymphocytic pleural effusions. Respiration 58: 65–71 Anderes U, Heierli B, Follath F (1979) Herztamponade ­ bei malignen Tumoren. Schweiz Med Wochenschr 109: 791–793 Anderson CB, Philpott GW, Ferguson TB (1974) The treatment of malignant pleural effusions. Cancer 33: ­ 916–922 Ascoli V, Scalzo CC, Taccogna S et al. (1995) The diagnostic value of thrombomodulin immunolocalization in serous effusions. Arch Pathol Lab Med 119: 1136–1140 Badrinas F, Rodriguez-Roisin R, Rives A et al. (1974) Multiple myeloma with pleural involvement. Am Rev Respir Dis 110: 82–87 Bagley CM, Jr., Young RC, Schein PS et al. (1973) Ovarian carcinoma metastatic to the diaphragm–frequently undiagnosed at laparotomy. A preliminary report. Am J Obstet Gynecol 116: 397–400 Banerjee AK, Willetts I, Robertson JF et al. (1994) Pleural effusion in breast cancer: a review of the Nottingham experience. Eur J Surg Oncol 20: 33–36 Bangerter M, Hildebrand A, Griesshammer M (2001) Combined cytomorphologic and immunophenotypic analysis in the diagnostic workup of lymphomatous effusions. Acta Cytol 45: 307–312 Barberis MC, Faleri M, Veronese S et al. (1997) Calretinin. A selective marker of normal and neoplastic mesothelial cells in serous effusions. Acta Cytol 41: 1757–1761 Bartlett JG and Finegold SM (1974) Anaerobic infections of the lung and pleural space. Am Rev Respir Dis 110: 56–77 Baumann HR (1988) Pleuraerkrankungen: eine seltene Ursache von Husten. Schweiz Med Wochenschr 118: ­ 972–978 Baumann UA, Lochner C, Burgi W (1986) Zytophagozytose von Blutzellen in Pleuraergussen. Schweiz Med Wochenschr 116: 1280–1283 Bedrossian CW (1998) Special stains, the old and the new: the impact of immunocytochemistry in effusion cytology. Diagn Cytopathol 18: 141–149 Bedrossian CW, Bonsib S, Moran C (1992) Differential diagnosis between mesothelioma and adenocarcinoma: a multimodal approach based on ultrastructure and immunocytochemistry. Semin Diagn Pathol 9: 124–140

Seröse Höhlen

22. Bell DA, Scully RE (1990) Serous borderline tumors of the peritoneum. Am J Surg Pathol 14: 230–239 23. Berger HW, Seckler SG (1966) Pleural and pericardial ­effusions in rheumatoid disease. Ann Intern Med 64: 1291–1297 24. Bernardeschi P, Bonechi I, Urbano U (1988) Recurrent pleural effusion as manifesting feature of primitive chest wall Hodgkin’s disease. Chest 94: 424–426 25. Boon ME, Kwee HS, Alons CL et al. (1982) Discrimination between primary pleural and primary peritoneal mesotheliomas by morphometry and analysis of the vacuolization pattern of the exfoliated mesothelial cells. Acta Cytol 26: 103–108 26. Boon ME, Veldhuizen RW, Ruinaard C et al. (1984) Qualitative distinctive differences between the vacuoles of mesothelioma cells and of cells from metastatic carcinoma exfoliated in pleural fluid. Acta Cytol 28: 443–449 27. Bower G (1967) Eosinophilic pleural effusion. A condition with multiple causes. Am Rev Respir Dis 95: 746–751 28. Braunschweig R, Guilleret I, Delacretaz F et al. (2001) Pitfalls in TRAP assay in routine detection of malignancy in effusions. Diagn Cytopathol 25: 225–230 29. Brimo F, Michel RP, Khetani K et al. (2007) Primary effusion lymphoma: a series of 4 cases and review of the literature with emphasis on cytomorphologic and immunocytochemical differential diagnosis. Cancer 111: 224–233 30. Brockmann M, Brockmann I, Fischer M et al. (1990) Reactive lesions of the pleura. Immunohistochemical characterization. Pathol Res Pract 186: 238–46 31. Broghamer WL, Jr., Richardson ME, Faurest SE (1984) Malignancy-associated serosanguinous pleural effusions. Acta Cytol 28: 46–50 32. Bronskill MJ, Bush RS, Ege GN (1977) A quantitative measurement of peritoneal drainage in malignant ascites. Cancer 40: 2375–2380 33. Buhr J, Berghauser KH, Morr H et al. (1990) Tumor cells in intraoperative pleural lavage. An indicator for the ­ poor prognosis of bronchogenic carcinoma. Cancer 65: 1801–1804 34. Butnor KJ, Burchette JL, Sporn TA et al. (2004) The spectrum of Kit (CD117) immunoreactivity in lung and pleural tumors: a study of 96 cases using a single-source antibody with a review of the literature. Arch Pathol Lab Med 128: 538–543 35. Bynum LJ, Wilson JE 3rd (1976) Characteristics of pleural effusions associated with pulmonary embolism. Arch Intern Med 136: 159–162 36. Camera A, Villa MR, Rocco S et al. (2000) Increased CA 125 serum levels in patients with advanced acute leukemia with serosal involvement. Cancer 88: 75–78 37. Carmichael DS, Golding DN (1967) Rheumatoid pleural effusion with „R.A. cells“ in the pleural fluid. Br Med J ­ 2: 814 38. Cascinu S, Del Ferro E, Barbanti I et al. (1997) Tumor markers in the diagnosis of malignant serous effusions. Am J Clin Oncol 20: 247–250

Literatur

39. Chapman JS (1961) Effect of solvents on eosinophile-stimulating substance of erythrocyte stroma. Proc Soc Exp Biol Med 108: 566–569 40. Chapman JS, Reynolds RC (1958) Eosinophilic response to Intraperitoneal blood. J Lab Clin Med 51: 516–520 41. Charles RE, Katz RL, Ordonez NG et al. (1986) Varicellazoster infection with pleural involvement. A cytologic and ultrastructural study of a case. Am J Clin Pathol 85: ­ 522–526 42. Chen Z, Wang DD, Peier A et al. (1995) FISH in the evaluation of pleural and ascitic fluids. Cancer Genet Cytogenet 84: 116–119 43. Chernow B, Sahn SA (1977) Carcinomatous involvement of the pleura: an analysis of 96 patients. Am J Med 63: 695–702 44. Collins TR, Sahn SA (1987) Thoracocentesis. Clinical value, complications, technical problems, and patient experience. Chest 91: 817–822 45. Cope C (1958) New pleural biopsy needle; preliminary study. J Am Med Assoc 167: 1107–1108 46. Creasman WT, Rutledge F (1971) The prognostic value of peritoneal cytology in gynecologic malignant disease. Am J Obstet Gynecol 110: 773–781 47. Croonen AM, van der Valk P, Herman CJ et al. (1988) Cytology, immunopathology and flow cytometry in the diagnosis of pleural and peritoneal effusions. Lab Invest 58: 725–32 48. Cuijpers VM, Boerman OC, Salet van de Pol MR et al. (1993) Immunocytochemical detection of ovarian carcinoma cells in serous effusions. Acta Cytol 37: 272–279 49. Czerniak B, Papenhausen PR, Herz F et al. (1985) Flow cytometric identification of cancer cells in effusions with Ca1 monoclonal antibody. Cancer 55: 2783–2788 50. Dalquen P (1972) Das Zwerchfellipom – Fehlbildung oder Hernie? Thoraxchir Vask Chir 20: 112–115 51. Dalquen P (1986) Immunzytochemische Zytodiagnostik von Tumoren. Verh Dtsch Ges Pathol 70: 205–210 52. Danner DE, Gmelich JT (1975) A comparative study of tumor cells from metastatic carcinoma of the breast in effusions. Acta Cytol 19: 509–518 53. Das DK (2006) Serous effusions in malignant lymphomas: a review. Diagn Cytopathol 34: 335–347 54. Daugirdas JT, Leehey DJ, Popli S et al. (1987) Induction of peritoneal fluid eosinophilia and/or monocytosis by intraperitoneal air injection. Am J Nephrol 7: 116–120 55. Davidson AC, George RJ, Sheldon CD et al. (1988) Thoracoscopy: assessment of a physician service and comparison of a flexible bronchoscope used as a thoracoscope with a rigid thoracoscope. Thorax 43: 327–332 56. Davidson B (2004) Malignant effusions: from diagnosis to biology. Diagn Cytopathol 31: 246–254 57. De Angelis M, Buley ID, Heryet A et al. (1992) Immunocytochemical staining of serous effusions with the monoclonal antibody Ber-EP4. Cytopathology 3: 111–117 58. Delfs-Jegge S, Dalquen P, Hurwitz N (1994) Cytomegalovirus-infected cells in a pleural effusion from an acquired

341

59.

60.

61.

62.

63. 64.

65. 66.

67.

68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

immunodeficiency syndrome patient. A case report. Acta Cytol 38: 70–72 Dequanter D, Lothaire P, Berghmans T et al. (2008) Severe pericardial effusion in patients with concurrent malignancy: a retrospective analysis of prognostic factors influencing survival. Ann Surg Oncol 15: 3268–3271 Di Bonito L, Dudine S, Falconieri G (1991) Cytopathology of exocrine pancreatic carcinoma in effusions. Acta Cytol 35: 311–314 Drachenberg CB, Bourquin PM, Cochran LM et al. (1998) Fine needle aspiration biopsy of solitary fibrous tumors. Report of two cases with histologic, immunohistochemical and ultrastructural correlation. Acta Cytol 42: 1003–1010 Durand DV, Dellinger A, Guerin C et al. (1984) Pleural sarcoidosis: one case presenting with an eosinophilic effusion. Thorax 39: 468–469 Ehya H, Lang WR (1986) Cytology of granulosa cell tumor of the ovary. Am J Clin Pathol 85: 402–405 Elborn JS, Conn P, Roberts SD (1987) Refractory massive pleural effusion in systemic lupus erythematosus treated by pleurectomy. Ann Rheum Dis 46: 77–80 Epstein DM, Kline LR, Albelda SM et al. (1987) Tuberculous pleural effusions. Chest 91: 106–109 Esteban JM, Yokota S, Husain S et al. (1990) Immunocytochemical profile of benign and carcinomatous effusions. A practical approach to difficult diagnosis. Am J Clin Pathol 94: 698–705 Evans DA, Thornthwaite JT, Ng AB et al. (1983) DNA flow cytometry of pleural effusions. Comparison with pathology for the diagnosis of malignancy. Anal Quant Cytol 5: 19–27 Falconieri G, Zanconati F, Colautti I et al. (1995) Effusion cytology of hepatocellular carcinoma. Acta Cytol 39: ­ 893–897 Feinsilver SH, Barrows AA, Braman SS (1986) Fiberoptic bronchoscopy and pleural effusion of unknown origin. Chest 90: 516–519 Fentiman IS, Millis R, Sexton S et al. (1981) Pleural effusion in breast cancer: a review of 105 cases. Cancer 47: 2087–2092 Fiala W, Schneider J (1982) Herz-Metastasen maligner Tumoren. Eine Autopsiestudie. Schweiz Med Wochenschr 112: 1497–1501 Flens MJ, van der Valk P, Tadema TM et al. (1990) The contribution of immunocytochemistry in diagnostic cytology. Comparison and evaluation with immunohistology. Cancer 65: 2704–2711 Flynn MK, Johnston W, and Bigner S (1993) Carcinoma of ovarian and other origins in effusions. Immunocytochemical study with a panel of monoclonal antibodies. Acta Cytol 37: 439–447 Foot NC (1954) Identification of types and primary sites of metastatic tumors from exfoliated cells in serous fluids. Am J Pathol 30: 661–677 Fraser RS, Viloria JB, Wang NS (1980) Cardiac tamponade as a presentation of extracardiac malignancy. Cancer 45: 1697–1704

342

14

Kapitel 14

76. Frierson HF Jr, Mills SE, Legier JF (1988) Flow cytometric analysis of ploidy in immunohistochemically confirmed examples of malignant epithelial mesothelioma. Am J Clin Pathol 90: 240–243 77. Frist B, Kahan AV, Koss LG (1979) Comparison of the diagnostic values of biopsies of the pleura and cytologic evaluation of pleural fluids. Am J Clin Pathol 72: 48–51 78. Garcia LW, Ducatman BS, Wang HH (1994) The value of multiple fluid specimens in the cytological diagnosis of malignancy. Mod Pathol 7: 665–668 79. Garcia-Riego A, Cuinas C, Vilanova JJ (2001) Malignant pericardial effusion. Acta Cytol 45: 561–566 80. Garcia-Riego A, Cuinas C, Vilanova JJ et al. (1998) Extramedullary hematopoietic effusions. Acta Cytol 42: 1116–1120 81. Gartmann J (1986) Rationale Diagnostik bei pleuraler ­Ergussbildung. Schweiz Med Wochenschr 116: 1699– 1708 82. Goodman ZD, Gupta PK, Frost JK et al. (1979) Cytodiagnosis of viral infections in body cavity fluids. Acta Cytol 23: 204–208 83. Green LK and Griffin J (1996) Increased natural killer cells in fluids. A new, sensitive means of detecting carcinoma. Acta Cytol 40: 1240–1245 84. Greis M and Atay Z (1990) Zytomorphologische Begleitreaktionen bei malignen Pleuraergüssen. Pneumologie 44 Suppl 1: 263–264 85. Groman GS, Castele RJ, Altose MD et al. (1984) Lymphocyte subpopulations in sarcoid pleural effusion. Ann Intern Med 100: 75–77 86. Grunze H, Spriggs A (1983) History of clinical cytology. GIT Verlag Ernst Giebeler, Darmstadt 87. Guzman J, Kraft A, Bross KJ et al. (1990) Immunzytochemische Charakterisierung maligner Pleuraergüsse beim kleinzelligen Bronchialkarzinom. Pneumologie 44 [Suppl 1]: 601–602 88. Haegi V, Helcl I (1973) Zum Problem der Cholesterinpleuritis. Schweiz Med Wochenschr 103: 1555–1557 89. Hain E, Engel J (1971) Zur Diagnose, Differentialdiagnose und Epidemiologie der Pleuraergüsse. Pneumonologie 145: 175–184 90. Hajdu SI (1971) Exfoliative cytology of primary and metastatic Wilms tumors. Acta Cytol 15: 339–342 91. Hajdu SI, Hajdu EO (1976) Cytopathology of sarcomas and other nonepithelial malignant tumors. WB Saunder, Philadelphia 92. Hajdu SI, Koss LG (1969) Cytologic diagnosis of metastatic myosarcomas. Acta Cytol 13: 545–551 93. Hausheer FH, Yarbro JW (1985) Diagnosis and treatment of malignant pleural effusion. Semin Oncol 12: 54–75 94. Hedley DW, Philips J, Rugg CA et al. (1984) Measurement of cellular DNA content as an adjunct to diagnostic cytology in malignant effusions. Eur J Cancer Clin Oncol 20: 749–752 95. Herbert A (1986) Pathogenesis of pleurisy, pleural fibrosis, and mesothelial proliferation. Thorax 41: 176–189

Seröse Höhlen

96. Holdener EE, Ryser DH, Schaermeli K et al. (1986) Maligner Perikarderguss - ein prognostisch ungünstiges Zeichen? Schweiz Med Wochenschr 116: 366–370 97. Irani DR, Underwood RD, Johnson EH et al. (1987) Malignant pleural effusions. A clinical cytopathologic study. Arch Intern Med 147: 1133–1136 98. Jacobaeus HC (1910) Über die Möglichkeit, die Zystoskopie bei Untersuchungen der serösen Höhlen anzuwenden. Münch Med Wschr 147: 2090–2092 99. Jacobaeus HC (1925) Die Thorakoskopie und ihre praktische Bedeutung. Ergebn Ges Med: 112–166 100. Jadhon ME, Morgan MA, Kelsten ML et al. (1990) Cytologic smears of peritoneal surfaces as a sampling technique in epithelial ovarian carcinoma. Obstet Gynecol 75: 102–105 101. Joe L, Gordin F, Parker RH (1986) Spontaneous pneumothorax with Pneumocystis carinii infection. Occurrence in patients with acquired immunodeficiency syndrome. Arch Intern Med 146: 1816–1817 102. Johnson TM, Kuffel DG, Dewald GW (1996) Detection of hyperdiploid malignant cells in pleural effusions with chromosome-specific probes and fluorescence in situ hybridization. Mayo Clin Proc 71: 643–648 103. Kahn HJ, Hanna W, Yeger H et al. (1982) Immunohistochemical localization of prekeratin filaments in benign and malignant cells in effusions. Comparison with intermediate filament distribution by electron microscopy. Am J Pathol 109: 206–214 104. Kaiser LR (1987) Diagnostic and therapeutic uses of pleuroscopy (thoracoscopy) in lung cancer. Surg Clin North Am 67: 1081–1086 105. Kapadia SB (1977) Cytological diagnosis of malignant pleural effusion in myeloma. Arch Pathol Lab Med 101: 534–535 106. Kearon MC, Power JT, Wood AE et al. (1987) Pleural aspergillosis in a 14 year old boy. Thorax 42: 477–478 107. Kerem E, Diav O, Navon P et al. (1994) Pleural fluid characteristics in pulmonary brucellosis. Thorax 49: 89–90 108. Kini U, Singh A (2007) Normoblasts in pleural fluid: are they significant? Diagn Cytopathol 35: 590–592 109. Kirsch CM, Kroe DM, Jensen WA et al. (1995) A modified Abrams needle biopsy technique. Chest 108: 982–986 110. Kishi K, Homma S, Tanimura S et al. (2001) Hypoglycemia induced by secretion of high molecular weight insulin-like growth factor-II from a malignant solitary fibrous tumor of the pleura. Intern Med 40: 341–344 111. Koelma IA, Nap M, van Steenis GJ et al. (1988) Tumor markers for ovarian cancer. A comparative immunohistochemical and immunocytochemical study of two commercial monoclonal antibodies (OV632 and OC125). Am J Clin Pathol 90: 391–396 112. Kuhlmann L, Berghauser KH, Schaffer R (1991) Distinction of mesothelioma from carcinoma in pleural effusions. An immunocytochemical study on routinely processed cytoblock preparations. Pathol Res Pract 187: 467–471 113. Kumar NB, Naylor B (1980) Megakaryocytes in pleural and peritoneal fluids: prevalence, significance, morpholo-

Literatur

114.

115.

116.

117.

118.

119.

120.

121.

122. 123. 124. 125.

126.

127.

128. 129.

130.

131.

gy, and cytohistological correlation. J Clin Pathol 33: 1153–1159 Kumar PV, Eqbali S, Monabati A et al. (2000) Bull‘s eye (target) inclusions in neoplastic cells in malignant serous effusions. A study of 289 cases. Acta Cytol 44: 543–546 Kumar PV, Esfahani FN (1988) Cytopathology of peritoneal endometriosis caused by ruptured ovarian cysts. Acta Cytol 32: 523–526 Kumar PV, Esfahani FN, Tabei SZ et al. (1988) Cytopathology of alpha chain disease involving the central nervous system and pleura. Acta Cytol 32: 902–907 Kutty CP, Remeniuk E, Varkey B (1981) Malignant-appearing cells in pleural effusion due to pancreatitis: case report and literature review. Acta Cytol 25: 412–416 Lax SF, Pizer ES, Ronnett BM et al. (1998) Comparison of estrogen and progesterone receptor, Ki-67, and p53 immunoreactivity in uterine endometrioid carcinoma and endometrioid carcinoma with squamous, mucinous, secretory, and ciliated cell differentiation. Hum Pathol 29: 924–931 Lechapt-Zalcman E, Rieux C, Cordonnier C et al. (1999) Posttransplantation lymphoproliferative disorder mimicking a nonspecific lymphocytic pleural effusion in a bone marrow transplant recipient. A case report. Acta Cytol 43: 239–242 Lee JS, Lee MC, Park CS et al. (1997) Diagnostic value of p53 protein and flow cytometric DNA analysis in the study of serous effusions. Acta Cytol 41: 1719–1725 Lee JS, Nam JH, Lee MC et al. (1996) Immunohistochemical panel for distinguishing between carcinoma and reactive mesothelial cells in serious effusions. Acta Cytol 40: 631–636 Leff A, Hopewell PC, Costello J (1978) Pleural effusion from malignancy. Ann Intern Med 88: 532–537 Legrand M, Pariente R (1974) Ultrastructural study of pleural fluid in mesothelioma. Thorax 29: 164–171 Legrand M, Pariente R, Andre J et al. (1971) Ultra­structure de la plèvre pariétale humaine. Presse Med 79: 2515–2520 Li CY, Lazcano-Villareal O, Pierre RV et al. (1987) Immunocytochemical identification of cells in serous effusions. Technical considerations. Am J Clin Pathol 88: 696–706 Li CY, Ziesmer SC, Wong YC et al. (1989) Diagnostic accuracy of the immunocytochemical study of body fluids. Acta Cytol 33: 667–673 Lidang Jensen M, Johansen P (1994) Immunocytochemical staining of serous effusions: an additional method in the routine cytology practice? Cytopathology 5: 93–103 Light RW (1977) Pleural effusions. Med Clin North Am 61: 1339–52 Light RW, Macgregor MI, Luchsinger PC et al. (1972) Pleural effusions: the diagnostic separation of transudates and exudates. Ann Intern Med 77: 507–513 Loddenkemper R (1988) Optische, bioptische, zytologische und laborchemische Untersuchungen bei Pleuraergüssen. Prax Klin Pneumol 42 Suppl 1: 373–376 Loddenkemper R, Mai J, Scheffler N et al. (1978) Werigkeit bioptischer Verfahren beim Pleuraerguss: Individu-

343

132.

133.

134.

135.

136.

137. 138.

139.

140.

141.

142.

143. 144.

145.

146.

147. 148.

eller Vergleich zwischen Exsudatuntersuchung, Stanzbiopsie und Thorakoskopie. Prax Klin Pneumol 32: 334–343 Loire R, Saint-Pierre A (1990) Péricardites radiques; evolution à longue terme; 45 cas avec thoracotomie et biopsie. Presse Med 19: 1931–1936 Lossnitzer A, Sturm U, Kaltschmidt A et al. (1988) Immunzytochemischer Epithelmarkernachweis in Pleura- und Adszitespunktaten als Ergänzung zur Zytodiagnostik. Zentralbl Allg Pathol 134: 539–545 Luse SA, Reagan JW (1954) A histocytological study of effusions. I. Effusions not associated with malignant tumors. Cancer 7: 1155–1166 Luse SA, Reagan JW (1954) A histocytological study of effusions. II. Effusions associated with malignant tumors. Cancer 7: 1167–1181 Malamou-Mitsi VD, Zioga AP, Agnantis NJ (1996) Diagnostic accuracy of pericardial fluid cytology: an analysis of 53 specimens from 44 consecutive patients. Diagn Cytopathol 15: 197–204 Malden LT, Tattersall MH (1986) Malignant effusions. Q J Med 58: 221–239 Marel M, Stastny B, Melinova L et al. (1995) Diagnosis of pleural effusions. Experience with clinical studies, 1986 to 1990. Chest 107: 1598–1603 Matthews LM (1999) Fine needle aspiration diagnosis of lymphangiomyomatosis. A case report. Acta Cytol 43: 1155–1158 Melamed MR (1963) The cytological presentation of malignant lymphomas and related diseases in effusions. Cancer 16: 413–431 Mellins RB, Levine OR, Fishman AP (1970) Effect of ­ systemic and pulmonary venous hypertension on pleural and pericardial fluid accumulation. J Appl Physiol 29: 564–569 Mennemeyer R, Hammar SP, Bauermeister DE et al. (1979) Cytologic, histologic and electron microscopic correlations in poorly differentiated primary lung carcinoma. A study of 43 cases. Acta Cytol 23: 297–302 Meyer PC (1966) Metastatic carcinoma of the pleura. Thorax 21: 437–443 Meyers DG, Meyers RE, Prendergast TW (1997) The usefulness of diagnostic tests on pericardial fluid. Chest 111: 1213–1221 Moch H, Oberholzer M, Dalquen P et al. (1993) Diagnostic tools for differentiating between pleural mesothelioma and lung adenocarcinoma in paraffin embedded tissue. Part I: Immunohistochemical findings. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 423: 19–27 Monte SA, Ehya H, Lang WR (1987) Positive effusion cytology as the initial presentation of malignancy. Acta Cytol 31: 448–452 Montes S, Guarda LA (1988) Cytology of pleural effusions in rheumatoid arthritis. Diagn Cytopathol 4: 71–73 Morton DG, Moore JG, Chang N (1961) The clinical value of peritoneal lavage for cytologic examination. Am J Obstet Gynecol 81: 1115–1125

344

14

Kapitel 14

149. Mukherjee TM (1982) The role of electron microscopy in the diagnosis of neoplastic cells in effusion fluids. J Submicrosc Cytol 14: 717–743 150. Murphy WM, Ng AB (1972) Determination of primary site by examination of cancer cells in body fluids. Am J Clin Pathol 58: 479–88 151. Nagel H, Hemmerlein B, Ruschenburg I et al. (1998) The value of anti-calretinin antibody in the differential diagnosis of normal and reactive mesothelia versus metastatic tumors in effusion cytology. Pathol Res Pract 194: 759–764 152. Nakajima T, Harashima S, Hirata M et al. (1978) Prognostic and therapeutic values of peritoneal cytology in gastric cancer. Acta Cytol 22: 225-229 153. Nance KV, Silverman JF (1991) Immunocytochemical panel for the identification of malignant cells in serous effusions. Am J Clin Pathol 95: 867–874 154. Natali F, Heyraud JD, Vaylet F et al. (1988) Pleurésie et sarcoidose. Rev Pneumol Clin 44: 18–23 155. Naylor B (1992) Cytological aspects of pleural, peritoneal and pericardial fluids from patients with systemic lupus erythematosus. Cytopathology 3: 1–8 156. Nicholls AJ, Friend JA, Legge JS (1980) Sarcoid pleural effusion: three cases and review of the literature. Thorax 35: 277–281 157. Okumura M, Ohshima S, Kotake Y et al. (1991) Intraoperative pleural lavage cytology in lung cancer patients. Ann Thorac Surg 51: 599–604 158. Ordonez NG (1989) The immunohistochemical diagnosis of mesothelioma. Differentiation of mesothelioma and lung adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 13: 276–291 159. Ordonez NG (1998) Value of calretinin immunostaining in differentiating epithelial mesothelioma from lung ade­ nocarcinoma. Mod Pathol 11: 929–933 160. Ordonez NG, Ro JY, Ayala AG (1998) Lesions described as nodular mesothelial hyperplasia are primarily composed of histiocytes. Am J Surg Pathol 22: 285–292 161. Parwani AV, Chan TY, Ali SZ (2004) Significance of psammoma bodies in serous cavity fluid: a cytopathologic analysis. Cancer 102: 87–91 162. Pesola G, Teirstein AS, Goldman M (1987) Sarcoidois presenting with pericardial effusion. Sarcoidosis 4: 42–44 163. Peterson IM, Raible M (1991) Malignant pleural effusion in Hodgkin‘s lymphoma. Report of a case with immunoperoxidase studies. Acta Cytol 35: 300–305 164. Pettersson T, Nyberg P, Nordstrom D et al. (1996) Similar pleural fluid findings in pleuropulmonary tularemia and tuberculous pleurisy. Chest 109: 572–575 165. Pinzello G, Simonetti RG, Craxi A et al. (1983) Spontaneous bacterial peritonitis: a prospective investigation in predominantly nonalcoholic cirrhotic patients. Hepatology 3: 545–549 166. Politi E, Kandaraki C, Apostolopoulou C et al. (2005) Immunocytochemical panel for distinguishing between carcinoma and reactive mesothelial cells in body cavity fluids. Diagn Cytopathol 32: 151–155

Seröse Höhlen

167. Pomjanski N, Grote HJ, Doganay P et al. (2005) Immunocytochemical identification of carcinomas of unknown primary in serous effusions. Diagn Cytopathol 33: 309–315 168. Raju RN, Kardinal CG (1981) Pleural effusion in breast carcinoma: analysis of 122 cases. Cancer 48: 2524–2527 169. Ramaekers F, Haag D, Jap P et al. (1984) Immunochemical demonstration of keratin and vimentin in cytologic aspirates. Acta Cytol 28: 385–392 170. Reis-Filho JS, de Lander Schmitt FC (2005) Fluorescence in situ hybridization, comparative genomic hybridization, and other molecular biology techniques in the analysis of effusions. Diagn Cytopathol 33: 294–299 171. Rijken A, Dekker A, Taylor S et al. (1991) Diagnostic value of DNA analysis in effusions by flow cytometry and image analysis. A prospective study on 102 patients as compared with cytologic examination. Am J Clin Pathol 95: 6–12 172. Rockoff SD, Rohatgi PK (1985) Unusual manifestations of thoracic sarcoidosis. AJR Am J Roentgenol 144: 513–528 173. Rodriguez- PF, Borderas NF, Lopez MJ (1989) Pleural ­metastatic tumours and effusions. Frequency and pathogenic mechanisms in a post-mortem series. Eur Respir J 2: 366–369 174. Roncalli M, Gribaudi G, Simoncelli D et al. (1988) Cytology of yolk-sac tumor of the ovary in ascitic fluid. Report of a case. Acta Cytol 32: 113–116 175. Rosen-Levin E, Patil JR, Watson CW et al. (1989) Distinguishing benign from malignant pleural effusions by lectin immunocytochemistry. Acta Cytol 33: 499–504 176. Runyon BA, Hoefs JC (1984) Culture-negative neutrocytic ascites: a variant of spontaneous bacterial peritonitis. Hepatology 4: 1209–1211 177. Sahn SA, Good JT Jr. (1988) Pleural fluid pH in malignant effusions. Diagnostic, prognostic, and therapeutic implications. Ann Intern Med 108: 345–349 178. Sakuma N, Kamei T, Ishihara T (1999) Ultrastructure of pleural mesothelioma and pulmonary adenocarcinoma in malignant effusions as compared with reactive mesothelial cells. Acta Cytol 43: 777–785 179. Salyer WR, Eggleston JC, Erozan YS (1975) Efficacy of pleural needle biopsy and pleural fluid cytopathology in the diagnosis of malignant neoplasm involving the pleura. Chest 67: 536–539 180. Sanchez-Mora N, Cebollero-Presmanes M, Monroy V et al. (2006) [Clinicopathological features of solitary fibrous tumors of the pleura: a case series and literature review]. Arch Bronconeumol 42: 96–99 181. Sasser RL, Yam LT, Li CY (1990) Myeloma with involvement of the serous cavities. Cytologic and immunochemical diagnosis and literature review. Acta Cytol 34: 479–485 181a. Savic S, Franco N, Grilli B et al (2010) Fluorescence in situ hybridization in the definitive diagnosis of malignant mesothelioma in effusion cytology. Chest 138, 137–144 182. Schaumann J (1933) Etude anatomo-pathologique et ­histologique sur les localizations viscerales de lympho­ granulomatose benigne. Bull Soc Franc Dermat Syph 40: 1167–1178

Literatur

183. Sears D, Hajdu SI (1987) The cytologic diagnosis of malignant neoplasms in pleural and peritoneal effusions. Acta Cytol 31: 85–97 184. Seneff MG, Corwin RW, Gold LH et al. (1986) Complications associated with thoracocentesis. Chest 90: 97–100 185. Sethi S, Pooley RJ, Yu GH (1996) Lupus erythematosus (LE) cells in pleural fluid: initial diagnosis of systemic lupus erythematosus by cytologic examination. Cytopathology 7: 292–294 186. Sharma OP, Gordonson J (1975) Pleural effusion in sarcoidosis: a report of six cases. Thorax 30: 95–101 187. Sheibani K, Battifora H, Burke JS (1986) Antigenic phenotype of malignant mesotheliomas and pulmonary adenocarcinomas. An immunohistologic analysis demonstrating the value of Leu M1 antigen. Am J Pathol 123: 212–219 188. Sherman M, Levin D, Breidbart D (1986) Pneumocystis carinii pneumonia with spontaneous pneumothorax. A report of three cases. Chest 90: 609–610 189. Sherman ME, Mark EJ (1990) Effusion cytology in the diagnosis of malignant epithelioid and biphasic pleural mesothelioma. Arch Pathol Lab Med 114: 845–851 190. Shin HJ, Shin DM, Tarco E et al. (2003) Detection of numerical aberrations of chromosomes 7 and 9 in cytologic specimens of pleural malignant mesothelioma. Cancer 99: 233–239 191. Shinto R, Prete P (1988) Characteristic cytology in rheumatoid pleural effusion. Am J Med 85: 587–589 192. Singh B, Greenebaum E, Cole R (1995) Carbon-laden macrophages in pleural fluid of crack smokers. Diagn Cytopathol 13: 316–319 193. Sinton EB, Carver RK, Morgan DL et al. (1990) Prospective study of concurrent ploidy analysis and routine cytopathology in body cavity fluids. Arch Pathol Lab Med 114: 188–194 194. Sinzobahamvya N, Bhakta HP (1989) Pleural exudate in a tropical hospital. Eur Respir J 2: 145–148 195. Smith-Purslow MJ, Kini SR, Naylor B (1989) Cells of squamous cell carcinoma in pleural, peritoneal and pericardial fluids. Origin and morphology. Acta Cytol 33: 245–253 196. Smyrnios NA, Jederlinic PJ, Irwin RS (1990) Pleural effusion in an asymptomatic patient. Spectrum and frequency of causes and management considerations. Chest 97: ­192–196 197. Sokolowski JW Jr, Burgher LW, Jones FL Jr et al. (1989) Guidelines for thoracentesis and needle biopsy of the pleura. This position paper of the American Thoracic Society was adopted by the ATS Board of Directors, June 1988. Am Rev Respir Dis 140: 257–258 198. Spehn J, Iwanetz S, Schmitz-Huebner U (1995) Immunzytochemische Untersuchung von Pleuraerguss und Aszites mir BerEP-4-Antikörpern. Dtsch Med Wochenschr 120: 1197–1200 199. Spieler P (1979) The cytologic diagnosis of tuberculosis in pleural effusions. Acta Cytol 23: 374–379 200. Spieler P, Gloor F (1985) Identification of types and primary sites of malignant tumors by examination of exfoliated tumor cells in serous fluids. Comparison with the dia-

345

201.

202.

203. 204. 205.

206.

207.

208.

209.

210.

211.

212.

213.

214.

215.

216.

gnostic accuracy on small histologic biopsies. Acta Cytol 29: 753–767 Spieler P, Hell M (1984) Rheumatische Körperhöhlenergüsse im Verlauf von chronischer Polyarthritis. Schweiz Med Wochenschr 114: 1110–1117 Spieler P, Kradolfer D, Schmid U (1986) Immunocytochemical characterization of lymphocytes in benign and malignant lymphocyte-rich serous effusions. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 409: 211–221 Spriggs A (1968) Cytology of effusions. William Heinemann, London Spriggs AI (1979) Pleural eosinophilia due to pneumothorax. Acta Cytol 23: 425 Spriggs AI, Boddington MM (1960) Absence of mesothelial cells from tuberculous pleural effusions. Thorax 15: 169–171 Spriggs AI, Jerrome DW (1975) Intracellular mucous inclusions. A feature of malignant cells in effusions in the serous cavities, particularly due to carcinoma of the breast. J Clin Pathol 28: 929–936 Staats BA, Ellefson RD, Budahn LL et al. (1980) The lipoprotein profile of chylous and nonchylous pleural effusions. Mayo Clin Proc 55: 700–704 Starr RL, Sherman ME (1991) The value of multiple preparations in the diagnosis of malignant pleural effusions. A cost-benefit analysis. Acta Cytol 35: 533–537 Stewart CJ, Kennedy JH (1998) Peritoneal fluid cytology in serous borderline tumours of the ovary. Cytopathology 9: 38–45 Stewart RJ, Gupta RK, Purdie GL et al. (1986) Fine-catheter aspiration cytology of peritoneal cavity improves decision-making about difficult cases of acute abdominal pain. Lancet 2: 1414–1415 Stowell SB, Wiley CM, Perez-Reyes N et al. (1997) Cytologic diagnosis of peritoneal fluids. Applicability to the ­laparoscopic diagnosis of endometriosis. Acta Cytol 41: 817–822 Swerdlow SH, Zellner DC, Hurtubise PE et al. (1986) Pleural involvement in B-cell chronic lymphocytic leukemia associated with a T-cell-rich „reactive“ pleural effusion. Am Rev Respir Dis 134: 172–174 To A, Boyo-Ekwueme HT, Posnansky MC et al. (1981) Chromosomal abnormalities in ascitic fluid from patients with alcoholic cirrhosis. Br Med J (Clin Res Ed) 282: 1659–1660 Triol JH, Conston AS, Chandler SV (1984) Malignant mesothelioma. Cytopathology of 75 cases seen in a New Jersey community hospital. Acta Cytol 28: 37–45 van de Molengraft FJ Vooijs GP (1988) The interval between the diagnosis of malignancy and the development of effusions, with reference to the role of cytologic diagnosis. Acta Cytol 32: 183–187 Vargas SO, Leslie KO, Vacek PM et al. (1998) Estrogenreceptor-related protein p29 in primary nonsmall cell lung carcinoma: pathologic and prognostic correlations. Cancer 82: 1495–1500

346

14

Kapitel 14

217. Veress JF, Koss LG, Schreiber K (1979) Eosinophilic pleural effusions. Acta Cytol 23: 40–44 218. Vipond MN, Paterson-Brown S, Tyrrell MR et al. (1990) Evaluation of fine catheter aspiration cytology of the peritoneum as an adjunct to decision making in the acute abdomen. Br J Surg 77: 86–87 219. Viskum K, Enk B (1981) Complications of thoracoscopy. Poumon Coeur 37: 25–28 220. von Recklinghausen FD (1863) Zur Fettresorption. Virch Arch path Anat Physiol Klin Med 26: 172–208 221. Wang NS, Huang SN, Gold P (1979) Absence of carcinoembryonic antigen-like material in mesothelioma: an immunohistochemical differentiation from other lung cancers. Cancer 44: 937–943 222. Watts KC, Boyo-Ekwueme H, To A et al. (1983) Chromosome studies on cells cultured from serous effusions. Use in routine cytologic practice. Acta Cytol 27: 38–44 223. Weick JK, Kiely JM, Harrison EG Jr. et al. (1973) Pleural effusion in lymphoma. Cancer 31: 848–853 224. Wetzer K, Waga NC (1984) Die Sarkoidose der Pleura parietalis. Ein Beitrag zur Pathogenese der intrathorakalen Sarkoidose. Z Erkr Atmungsorgane 162: 270–275 225. Whitaker D, Papadimitriou J (1985) Mesothelial healing: morphological and kinetic investigations. J Pathol 145: 159–175 226. Whitaker D, Papadimitriou JM, Walters MN (1980) ­ The mesothelium; techniques for investigating the origin, nature and behaviour of mesothelial cells. J Pathol 132: 263–271 227. Whitaker D, Papadimitriou JM, Walters MN (1980) The mesothelium: a histochemical study of resting mesothelial cells. J Pathol 132: 273–284 228. Wiener HG, Kristensen IB, Haubek A et al. (1991) The diagnostic value of pericardial cytology. An analysis of 95 cases. Acta Cytol 35: 149–153 229. Wiener-Kronish JP, Goldstein R, Matthay RA et al. (1987) Lack of association of pleural effusion with chronic pulmonary arterial and right atrial hypertension. Chest 92: 967–970 230. Wiener-Kronish JP, Matthay MA, Callen PW et al. (1985) Relationship of pleural effusions to pulmonary hemodynamics in patients with congestive heart failure. Am Rev Respir Dis 132: 1253–1256

Seröse Höhlen

231. Wilen SB, Rabinowitz JG, Ulreich S et al. (1974) Pleural involvement in sarcoidosis. Am J Med 57: 200–209 232. Wiley EL, von Roenn J (1990) Metastatic breast carcinoma in pleural fluid. Correlation of morphology with estrogen receptor activity and morphology of the primary carcinoma. Acta Cytol 34: 169–174 233. Wilkins SB, Bell-Thomson J, Tyras DH (1985) Hemothorax associated with endometriosis. J Thorac Cardiovasc Surg 89: 636–638 234. Winkelmann M, Pfitzer P (1981) Blind pleural biopsy in combination with cytology of pleural effusions. Acta Cytol 25: 373–376 235. Wojno KJ, Olson JL, Sherman ME (1994) Cytopathology of pleural effusions after radiotherapy. Acta Cytol 38: 1–8 236. Wünsch PH, Muller HA (1981) Cytodiagnostik maligner Non-Hodgkin-Lymphome in Ergüssen der serösen Höhlen. Virchows Arch B Cell Pathol Incl Mol Pathol 36: 275–290 237. Yamauchi M, Nakahara H, Uyama K et al. (2000) Cytologic finding of chyloascites in lymphangioleiomyomatosis. A case report. Acta Cytol 44: 1081–1084 238. Yang CT, Lee MH, Lan RS et al. (1998) Telomerase activity in pleural effusions: diagnostic significance. J Clin Oncol 16: 567–573 239. Yazdi HM (1986) Cytopathology of extramedullary hemopoiesis in effusions and peritoneal washings: a report of three cases with immunohistochemical study. Diagn Cytopathol 2: 326–329 240. Yonemori K, Kunitoh H, Tsuta K et al. (2007) Prognostic factors for malignant pericardial effusion treated by pericardial drainage in solid-malignancy patients. Med Oncol 24: 425–430 241. Zaatari GS, Gupta PK, Bhagavan BS et al. (1982) Cytopathology of pleural endometriosis. Acta Cytol 26: 227–232 242. Zakowski MF, Ianuale-Shanerman A (1993) Cytology of pericardial effusions in AIDS patients. Diagn Cytopathol 9: 266–269 243. Ziesche R, Matthys H (1990) Diagnostik von Pleuraergüssen. Internist (Berl) 31: 272–276 244. Ziselman EM, Harkavy SE, Hogan M et al. (1984) Peritoneal washing cytology. Uses and diagnostic criteria in gynecologic neoplasms. Acta Cytol 28: 105–110

Kapitel 15

Gelenke

15

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

Ganglion (Hygrom, „Überbein“) . . . . . . . . . . . . 349

Zytologische Technik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

Schleimbeutelzyste („Bursitis“) . . . . . . . . . . . . . 350

Nichtneoplastische Veränderunegn . . . . . . . . . . . . 348

Neoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 350

Gicht (Arthropathia urica) . . . . . . . . . . . . . . . 348

Villonoduläre Synovialitis . . . . . . . . . . . . . . . . 350

Pseudogicht (Chondrokalzinose, ­­Kalziumpyrophosphatgicht) . . . . . . . . . . . . . . . 348

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 350

Deformierende Arthrose . . . . . . . . . . . . . . . . 349 Unspezifische Gelenkergüsse . . . . . . . . . . . . . . 349



Kapitel 1

Einleitung Die Gelenke und gelenknahen Schleimbeutel (Bursae) werden von Synovialis ausgekleidet, einer Membran, die an ihrer Oberfläche von desmalem Epithel bedeckt wird. Die synovialen Deckzellen ähneln morphologisch und funktionell dem Mesothel der serösen Häute. Der Gelenkspalt enthält eine Gleitflüssigkeit, die Synovia. Häufige Ursachen von Gelenkergüssen sind Traumen und Entzündungen, seltene Ursachen sind Tumoren [6, 12] und Mikrofilarien [10].

Zytologische Technik Die mittels FNA gewonnene synoviale Flüssigkeit aus Gelenken, Bursae synoviales und Gelenkganglien ist oft viskös, was Aufarbeitung und Auswertung erschwert. Deshalb wird empfohlen, die Flüssigkeit mit Hyaluronidase zu versetzen und danach Cytospin-Präparate herzustellen. In der so behandelten Flüssigkeit lässt sich auch die Zellzahl bestimmen und ein zuverlässiges Differentialzell­ bild erstellen [7].

Nichtneoplastische Veränderungen

15

Gicht (Arthropathia urica) Die Manifestation der auf einer angeborenen Störung des Purinstoffwechels beruhenden Erkrankung hängt von der Lebensführung ab (fleischreiche Nahrung, Alkohol).

Gelenke

In den meisten Fällen besteht eine Störung der Harn­ säureausscheidung. Dadurch kommt es zu Ablagerungen von Harnsäurekristallen in Gelenken (häufig, aber nicht nur im Großzehengrundgelenk), Niere sowie Knorpel, Sehnen und Schleimbeuteln (Gichttophi). Klinik. Plötzliche schmerzhafte Gelenkschwellungen sind kennzeichnend. Meist besteht das Bild einer Monarthritis. Der Harnsäurespiegel im Serum ist erhöht. Die Abklärung mittels FNA ist einfach, für den Patienten wenig belastend und daher der histologischen Abklärung überlegen [9]. Zytologie. Die dünnen, nadelförmigen Kristalle stellen sich am besten im Nativ- und MGG-Präparat dar. In der PapF sind sie kaum nachweisbar, da sie sich während des Färbevorgangs auflösen. Sie sind verschieden groß, meist größer als der Durchmesser eines neutrophilen Granulozyten, und liegen oft in radiär geordneten Büscheln. Daneben besteht eine neutrophilenreiche Entzündung, wodurch die Synovialflüssigkeit milchig erscheinen kann [11]. Die Granulozyten versuchen die Kristalle zu phagozytieren (Abb. 15.1). Differentialdiagnose. Siehe folgenden Abschnitt.

Pseudogicht (Chondrokalzinose, ­­ Kalziumpyrophosphatgicht) Die Erkrankung ist wahrscheinlich das Ergebnis einer fast ausschließlich im Gelenk lokalisierten Störung des Pyrophosphatstoffwechsels. Sie führt zu Ablagerungen von Kalziumpyrophosphatkristallen in verschiedenen Abb. 15.1  Kniegelenksgicht. a Massenhaft nadelförmige Harnsäurekristalle; b Ausgeprägt granulozytär-entzündliches Zellbild und wenige Zellen der Synovialis; im Gegensatz zu Empyem „sauberer“ Ausstrichhintergrund (PapF, Obj. 40×)

a

b

Nichtneoplastische Veränderungen

349

Tabelle 15.1  Zur Differentialdiagnose der Gelenkkristallopathien (nach [4]) Erkrankung

Kristalline Substanz

Morphologie

Größe

Gicht

Harnsäure

Nadelförmig, intrazellulär, stark doppelbrechend

2–30 µm

Pseudogicht

Kalziumpyrophosphatdihydrat

Rhomboid, doppelbrechend

1–20 µm

Oxalose

Kalziumoxalat

Tetragonal (sargdeckelförmig)

15–20 µm

Arthrose, Tendinosis calcarea

Basische Kalziumphosphate

Amorphe Konglomerate

Konglomerat: 5–20 µm ­(einzeln: 1 nm)

Gelenken, häufig im Kniegelenk. Klinisch kann sie stumm bleiben oder ähnliche Symptome wie die echte Gicht verursachen. Zytologie. Die Kristalle erscheinen meist als plumpe Quader mit einer Kantenlänge von 0,2–1,0 µm. Sie liegen frei oder im Zytoplasma von neutrophilen Granulozyten und Makrophagen (Abb. 15.2). Daneben findet man Riesenzellen aus der durch die Kristalle induzierten Fremdkörperreaktion. Differentialdiagnose. Siehe Tabelle 15.1: Die Kristalle der Pyrophosphatgicht unterscheiden sich durch ihre plumpe Form von den nadelförmigen Kristallen der Harnsäuregicht. Abrieb von Gelenkprothesen erscheint ebenfalls kristallin oder kristallähnlich. Knochenzement (Polymethylmetacrylat) erscheint körnig schwarz-bräun­ lich. Kunststoffpolymere wie Polyethylen sind plumpe doppeltbrechende Partikeln [3, 4, 13].

Deformierende Arthrose Synonyme: Osteoarthritis, degenerative Arthritis

Die Erkrankung beruht nur teilweise auf einer altersabhängigen Gelenkabnutzung. Risikofaktoren sind hohe mechanische Beanspruchung, rezidivierende und lang dauernde Belastungen, Übergewicht und endogene Faktoren. Histologie. Die pathologische Belastung eines Gelenks führt zur Reduktion der mechanischen Belastbarkeit sowie zu degenerativen und reparativen Veränderungen des Gelenkknorpels. Am Rand des Gelenkknorpels bildet sich ein Osteophytenkranz aus proliferierendem und verknöcherndem Knorpelgewebe. Die Zellen der Synovialis (Gelenkhaut) proliferieren, und es kommt zu einer unspezifischen Begleitentzündung mit Erguss. Zytologie. Die Ergussflüssigkeit ist bernsteinfarben und fadenziehend. Die Zellzahl ist geringgradig vermehrt.

Abb. 15.2  Kalziumpyrophosphatgicht (Pseudogicht). Kristalle plump und kürzer als Harnsäurekristalle (Kniegelenkerguss, nativ, polarisiertes Licht, 525×)

Man findet vor allem synoviale Deckzellen, einige neutrophile Granulozyten und Lymphozyten. Knorpelzellen, und nekrotische Knochenpartikel weisen auf die Gelenkdestruktion hin.

Unspezifische Gelenkergüsse Die Mehrzahl der Gelenkergüsse bietet keinen besonderen zytologischen Befund. Hämosiderinspeichernde Makrophagen weisen im Allgemeinen auf ein Trauma hin. Gelenkinfektionen und Sepsis führen zu eitrigen Ergüssen (Pyarthros). Rheumatische Gelenkaffektionen gehen meist mit einer Lymphozytose der Ergussflüssigkeit einher.

Ganglion (Hygrom, „Überbein“) Gelenkganglien sind häufig. Sie entstehen durch myxoidzystische Degeneration des periartikulären Bindegewebes. Ihre Größe schwankt. Die FNA erfolgt gelegentlich aus diagnostischen wie therapeutischen Gründen [2].

350

Kapitel 15

Zytologie. Zytologisch enthält das dickflüssige, gelatinöse Aspirat hauptsächlich myxoide Matrix und wenige Histiozyten. Die Diagnose ergibt sich aus der Zusammenschau von klinischen und zytologischen Befunden.

Schleimbeutelzyste („Bursitis”) Schleimbeutelzysten können durch ein stumpfes Trauma, eine Perforationsverletzung oder infolge eines Infekts entstehen. Entsprechend kennt man akute und chronische Formen der „Bursitis”. Häufige Lokalisationen sind die Bursae im Bereich von Kniekehle, Kniescheibe, Wade, Ellenbogen und Schulter. Pathogenetisch sind ­bei der Entstehung der Zysten ähnlich wie bei den Gelenkganglien meist weniger entzündliche als degenerative Vorgänge in der Schleimbeutelwand beteiligt. Die Punktion dient in erster Linie der Entlastung und ist in einem Teil der Fälle die einzig notwendige therapeutische Maßnahme. In der Regel wird gelatinöse Flüssigkeit aspiriert [8]. Zytologie. Die Ausstriche sind meist hypozellulär. Sie enthalten hauptsächlich myxoide Matrix mit wenigen histiozytären Zellen. Hämosiderinspeichernde Makrophagen, Entzündungszellen sowie Harnsäurekristalle können je nach zugrunde liegender Ursache vorkommen.

15

Gelenke

Metastasen Die seltenen metastatischen Tumoren bieten im Gelenk­ erguss dasselbe zytologische Erscheinungsbild wie in anderen Körperhöhlenergüssen. Die Diagnose ergibt sich aus Anamnese, Klinik und morphologischem Befund.

Literatur 1.

2. 3.

4. 5.

6. 7.

Neoplastische Veränderungen

8.

Villonoduläre Synovialitis

9.

Die ursprünglich als entzündliche Veränderung, heute aber meist als echter Tumor aufgefasste Erkrankung ist durch eine lokal destruierende fibrohistiozytäre Proliferation der Synovialis gekennzeichnet. Die Synovialis bildet zottige Protrusionen, deren Stroma reichlich Hämosiderin enthält, so dass sie makroskopisch braun pigmentiert erscheinen. In über 80% ist das Knie- und in 15% das Hüftgelenk befallen. Die Veränderung kommt aber auch in Sprung-, Hand-, Fuß-, Ellenbogen- und Schultergelenken vor. Frauen sind doppelt so häufig wie Männer betroffen. Auch bei Kindern und Jugendlichen wird die Veränderung beobachtet. Die Ursache ist unbekannt. Zytologie. Häufig sind einzeln und in dichten, teils papillären Aggregaten liegende gleichförmige histiozytoide oder spindelige Zellen. Vereinzelt findet man histiozytäre Riesenzellen. Die Makrophagen speichern oft Hämosiderin [1, 5].

10.

11.

12.

13.

Chhieng DC, Boguniewicz A, McKenna BJ (1997) Pigmented villonodular synovitis. Report of a case with diagnostic synovial fluid cytologic features. Acta Cytol 41: 1811–1814 Dodd LG, Layfield LJ (1996) Fine-needle aspiration cytology of ganglion cysts. Diagn Cytopathol 15: 377–381 Friedlander GN, Potter GK, Tucker RS et al. (1995) Silicone elastomer microshards in fluid from a painful metatarsophalangeal implant site. A case report. Acta Cytol 39: 586–588 Fuerst M, Haybaeck J, Zustin J et al. (2009) Kristallarthropathien. Orthopade 38: 501–510 Gupta S, Mishra RS (2002) Cytologic appearance of pigmented villonodular synovitis. A case report. Acta Cytol 46: 728–730 Li CY, Yam LT (1991) Blast transformation in chronic myeloid leukemia with synovial involvement. Acta Cytol 35: 543–545 Moreno MJ, Clayburne G, Schumacher HR Jr (2000) Processing of noninflammatory synovial fluids with hyaluronidase for cytospin preparations improves the accuracy of differential counts. Diagn Cytopathol 22: 256–258 Punia RS, Gupta S, Handa U et al. (2002) Fine needle aspiration cytology of bursal cyst. Acta Cytol 46: 690-692 Rege J, Shet T, Naik L (2000) Fine needle aspiration of tophi for crystal identification in problematic cases of gout. A report of two cases. Acta Cytol 44: 433–436 Roussel F, Roussel C, Brasseur P et al. (1989) Aseptic knee effusion with Loa loa microfilariae in the articular fluid. Acta Cytol 33: 281–283 Siddaraju N, Aier M, Yaranal PJ et al. (2007) Cytology of urate milk in gouty arthritis: a case report. Acta Cytol 51: 586–588 Thompson KS, Reyes CV, Jensen J et al. (1996) Synovial metastasis: diagnosis by fine-needle aspiration cytologic investigation. Diagn Cytopathol 15: 334–337 Zaharopoulos P, Wong JY (1980) Identification of crystals in joint fluids. Acta Cytol 24: 197–202

Kapitel 16

Magen-Darm-Trakt

16

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

Colitis ulcerosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361

Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

Morbus Crohn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361

Klinische Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 353

Iatrogene Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . 362

Kontrastmitteldarstellungen . . . . . . . . . . . . . . . 353

Benigne Tumoren und neoplastische Vorläuferläsionen 362

Endoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353

Hyperplastischer Polyp . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

Zytologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 353

Plattenepithelpapillom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

Endosonographisch gesteuerte ­Feinnadelaspiration 354

Lymphoide Hyperplasie („Pseudolymphom‘‘) . . . . . 362

Ballonkatheter . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

Plattenepitheliale Vorläuferläsionen ­der Mundhöhle 362

Endoskopischer Bürstenabstrich . . . . . . . . . . . . 354

Plattenepitheliale Vorläuferläsionen ­des Ösophagus . 363

Spülzytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

Anorektale intraepitheliale Neoplasie (AIN) . . . . . 363

Physiologische Zellbilder . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

Barrett-Ösophagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 364

Mundhöhle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

Zylinderzellige Vorläuferläsionen . . . . . . . . . . . . . 364

Ösophagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

Schleimhautadenome . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365

Magen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

Maligne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 366

Dünndarm und Papilla Vateri . . . . . . . . . . . . . . 356

Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 366

Dickdarm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

Adenokarzinom des Ösophagus . . . . . . . . . . . . 367

Analkanal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356 Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . 356 Erregerbedingte Entzündungen . . . . . . . . . . . . 356 Pankreasheterotopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 357 Hyperplasie des Ösophagusepithels ­ (Leukoplakie und glykogenreiche Akanthose) . . . . 357 Refluxösophagitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358 Chronische Gastritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 358

Adenokarzinom des Magens . . . . . . . . . . . . . . 367 Adenokarzinom des Kolons und Rektums . . . . . . . 369 Neuroendokrine Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . 370 Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 370 Nichtepitheliale Tumoren und ­ gastrointestinaler Stromatumor (GIST) . . . . . . . . 370 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371

Retentionsmagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

Treffsicherheit und klinische Bedeutung ­ der Zytologie des Verdauungskanals . . . . . . . . . . . 371

Erosion und Ulkus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 372

Ischämische Läsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360



Kapitel 1

Magen-Darm-Trakt

Einleitung Karzinome des Magen-Darm-Trakts (MDT) sind häufig. Auch wenn die Inzidenz von Kolonkarzinomen und Magenkarzinomen in der Schweiz sinkt, gehören beide doch zu den häufigsten bösartigen Tumoren. In der Schweiz beträgt die Mortalität für Kolonkarzinome pro Jahr für Männer 13,8/100.000 und 8,26/100.000 für Frauen. Die Inzidenz der Magenkarzinome nimmt schon seit langem deutlich ab; die Zahl der Ösophaguskarzinome und Dünndarmkarzinome ist in der Schweiz, ähnlich wie in anderen Industriestaaten, relativ gering. Anders ist die Situation in weniger entwickelten Ländern. Das Ösophaguskarzinom ist beispielsweise in manchen Regionen Südostasiens der häufigste maligne Tumor überhaupt. Daher werden in China zytologische Untersuchungen in großem Stil zur Früherkennung des Ösophaguskarzinoms eingesetzt [10]. In Standardwerken der gastrointestinalen Pathologie wird der zytologischen Diagnostik trotzdem nur ein geringer Stellenwert zuerkannt, denn in kaum einem anderen Gebiet der klinischen Zytopathologie ist die Gefahr falsch-positiver Diagnosen so groß wie im MDT. Will man falsch-positive Befunde vermeiden, ist Vorsicht geboten. So gelangt man häufig nicht über eine Verdachtsdiagnose hinaus. Werden die zweifelhaften zytologischen Befunde aber vor dem klinischen Hintergrund und im Lichte der histologischen Befunde interpretiert und bewertet, sind zytologische Untersuchungen dennoch oft eine wertvolle Ergänzung der Gewebebiopsie.

16

Anatomie und Histologie Der nur mit dem Endoskop zugängliche Verdauungskanal umfasst Mundhöhle, Speiseröhre, Magen, Dünndarm, Dickdarm und Analkanal. Die Speiseröhre (Ösophagus) stellt die Verbindung zwischen Mundhöhle (Pharynx) und Magen her. Sie beginnt hinter dem Kehlkopfeingang und verläuft hinter der Trachea im hinteren Mediastinum, berührt Aorta und linken Hauptbronchus und mündet nach Passage des Zwerchfells in die Magenkardia. Innen wird der Ösophagus von nichtverhornendem Plattenepithel ausgekleidet, das gelegentlich durch Inseln von dystoper Magenschleimhaut unterbrochen ist. Die endoskopisch sichtbar verzahnte Grenze zwischen ösophagealem Plattenepithel und Zylinderepithel der Kardia wird als Ora serrata oder Z-Linie bezeichnet (Abb. 16.1). Die Wand des Ösophagus zeigt die für den gesamten Verdauungskanal typische Schichtung. Auf das Plattenepithel folgen nach außen die lockere Stromaschicht der Mukosa, Lamina muscularis mucosae, Submucosa und Tunica muscularis propria (Abb. 16.2). Letztere besteht im oberen Drittel aus quergestreiften, im mittleren aus

Abb. 16.1  Proximaler Gastrointestinaltrakt. Ösophagus (1) mit Ora serrata/Kardia (2), Magenfundus (3), Magenkorpus (4), Magenantrum (5), Pylorus (6), Duodenum (7)

Abb. 16.2  Wandaufbau des Magen-Darm-Trakts

quergestreiften und glatten und im unteren nur noch aus glatten Muskelfasern. Besonders in Kardianähe enthält die Submukosa vereinzelt Schleimdrüsen. Der Magen gliedert sich in vier durch den Aufbau der Schleimhaut unterschiedene Abschnitte (s. Abb. 16.1). Die ganze Breite der Lamina propria mucosae wird von den Magendrüsen eingenommen. Die Oberfläche des Magens und die Foveolae gastricae, an deren Grund die spezifischen Magendrüsen münden, werden überall von 20–40 μm hohen Zylinderepithelien bedeckt. Sie produzieren neutrale Mukopolysaccharide. Das Epithel der Drüsentubuli von Fundus und Korpus ist kubisch und besteht aus Haupt-, Parietal- und Nebenzellen des Drüsenhalses. Die pepsinogenbildenden Hauptzellen dominieren in der unteren, die Parietal- oder Belegzellen, die Säure sowie „intrinsic factor“ des Vitamins B12 produzieren, in der oberen Hälfte der Drüsenschläuche. Zwischen beiden Drüsenabschnitten finden sich verstreut muzinbildende Zellen. Kardia- und Antrum-Pylorusdrüsen sind ähnlich gebaut und produzieren Muzin, die Kardiadrüsen hauptsächlich Sialomuzin. Die Oberfläche der Dünndarmschleimhaut ist durch die 0,5–1,0 mm hohen fingerförmigen Zotten reich geglie­

Zytologische Methoden

353

ge neutrophile und eosinophile Granulozyten beigemischt sein können. Während Lymphfollikel im Ösophagus nur bei Refluxösophagitis und im Magen praktisch nur im Rahmen einer Helicobacter-pylori-Infektion vorkommen, sind sie in Dünn- und Dickdarm immer vorhanden. Sie konzentrieren sich besonders im terminalen Ileum (Peyer-Plaques) und in der Appendix. Das MALT ist Ausgangspunkt der extranodalen Lymphome des Magen-Darm-Trakts.

Klinische Untersuchungen Kontrastmitteldarstellungen Abb. 16.3  Kolonabschnitte. Appendix (1), Zökum (2), C. ascendens (3), C. transversum (4), C. descendens (5), C. sigmoideum (6), Rektumampulle (7)

dert. Die Zotten werden von einem hohen Zylinderepithel bedeckt, in das einige Becherzellen eingestreut sind. Die Zylinderzellen dienen hauptsächlich der Resorption und besitzen apikal einen dichten Saum von Mikrovilli (Bürstensaum). Zwischen den Zotten liegen die Lieberkühn-Krypten, von denen aus das Epithel regeneriert wird. Am Grund der Krypten finden sich die Paneth-Zellen. Sie bilden Defensine. Diese für die Infektabwehr wichtigen Peptide werden auch von anderen Epithelien, neutrophilen Granulozyten und Makrophagen gebildet. Sie wirken direkt antimikrobiell auf Gram-positive und Gram-negative Keime und beeinflussen außerdem die Interleukinproduktion anderer Zellen und spielen so eine wichtige Rolle bei der T-Zell-Rekrutierung [92]. Der Dickdarm (Kolon) gliedert sich in mehrere anatomische Abschnitte (Abb. 16.3), die sich aber hinsichtlich ihres Epithels nicht unterscheiden. Der gesamte Dickdarm ist durch regelmäßige Einschnürungen „haustriert‘‘. Schleimhautzotten sind nicht mehr vorhanden. Ober­ fläche und Drüsentubuli der Schleimhaut tragen ein schleimbildendes Zylinderepithel. Neuroendokrine Zellen sind zwischen die Epithelien aller Abschnitte des Verdauungskanals eingestreut. Hinsichtlich ihrer Hormonproduktion unterscheiden sich die neuroendokrinen Zellen in den verschiedenen Abschnitten des Magen-Darm-Trakts. So werden beispielsweise serotoninproduzierende Zellen vornehmlich im Dünndarm, gastrinproduzierende Zellen nur im Magenantrum und Duodenum angetroffen. Aus den neuroendokrinen Zellen gehen gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (Karzinoide) hervor. Mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe („mucosaassociated lymphoid tissue“, MALT) liegt in der Lamina propria des gesamten Verdauungskanals als dichtes Infiltrat aus Lymphozyten und Plasmazellen, denen auch eini-

Anatomie und Histologie Magen-Darm-Trakt

Die Kontrastdarstellung mit Bariumsulfatbrei erlaubt oft, endoluminale Tumoren, Ulzera, Verdrängungen von außen, Stenosen, Divertikel und Motilitätsstörungen zu erfassen. Eine feinere Darstellung von Faltenrelief, Erosionen und anderen Schleimhautveränderungen gelingt durch Doppelkontrast. Nach Breischluck erfolgt eine Dehnung des untersuchten Teils des Gastrointestinaltrakts mittels Luftfüllung. Dabei kommt es darauf an, dass die Schleimhautoberfläche möglichst gleichmäßig und dünn mit Kontrastmittel beschichtet wird.

Endoskopie Die Endoskopie ist die wichtigste Untersuchung. Mit dem flexiblen Endoskop lassen sich der Magen und das Duodenum sowie der Dickdarm und das terminale Ileum einsehen. Von verdächtigen Veränderungen werden unter Sicht mit der Biopsiezange Gewebeproben entnommen oder mittels Zytobürste Zellen von der erkrankten Schleimhautoberfläche abgestrichen. Im Ösophagus lassen sich hyperkeratotische Schleimhautareale folgendermaßen sichtbar machen: Zunächst werden 3–5 ml 1%iger Toluidinblau-Lösung unmittelbar oberhalb des Sphinkters instilliert; nach 5–10 min folgt eine Spülung mit 7–10 ml 1%iger Essigsäure [45]. Anstatt Toluidin kann auch Lugol-Lösung verwendet werden.

Zytologische Methoden Indikationen zur zytologischen Untersuchung sind Tumorverdacht, Verdacht auf opportunistischen Infekt bei immundefizienten Patienten, chronische Refluxösophagitis, Früherkennung von neoplastischen Veränderungen in Risikogruppen und Verlaufskontrollen in der Nachsorge nach operativer, zytostatischer oder radiologischer Therapie von Dysplasien und Karzinomen.

354

Kapitel 16

Zytologische und histologische Proben werden meist während derselben endoskopischen Untersuchung entnommen. Um eine Kontamination des zytologischen Materials mit Blut zu vermeiden, sollte die zytologische Materialentnahme der Biopsie vorausgehen.

Endosonographisch gesteuerte ­Feinnadelaspiration

16

Die transendoskopische ultraschallgesteuerte FNA fand in den frühen achtziger Jahren Eingang in die gastroenterologische Diagnostik [25, 50, 63, 73]. Sie ermöglicht es, die Nadel unter Sicht und gleichzeitiger Ultraschallkontrolle zielgenau an tumorverdächtige Knoten in der Magen-Darm-Wand (diffuse Magenkarzinome) heranzuführen und durch die Wände von Ösophagus, Magen und Duodenum hindurch benachbart liegende Organe zu punktieren. Selbst Tumoren von 0,3–0,5 cm Durchmesser werden so noch getroffen. Zugänglich sind nicht nur Gallenwege, Pankreas und Leber, sondern auch Nebennieren, hinteres Mediastinum sowie periportale und paraaortale Lymphknoten. Tumorbefallene Lymphknoten messen gewöhnlich im kleinsten Durchmesser über 0,5 cm, so dass die Sensitivität der EUS-FNA bei Tumorbefall der Lymphknoten 80 bis >90% beträgt. Die Methode ermöglicht es, in derselben Sitzung an zwei oder mehreren Orten zu punktieren, z. B. das Pankreas und peripankreatische Lymphknoten. Vorgehen: Möglich sind auch mehrere Punktionen desselben Ortes hintereinander. Die Gegenwart des Zytologen oder zytotechnischen Assistenten bei der Punktion, der sofort mittels Schnellfärbung beurteilt, ob das Aspirat für eine Diagnose ausreicht, soll die Treffsicherheit um 10% auf >90% erhöhen. Ist während der Punktion kein Zytologe oder ZTA anwesend, werden mehrere Punk­ tionen hintereinander (durchschnittlich 5–6) empfohlen [32, 49]. Der erfahrene Untersucher sieht aber oft schon makroskopisch an den weißlichen oder gelblichen Beimischungen beim Ausstreichen, ob das Aspirat Zellen aus der Läsion enthält. Herstellung der zytologischen Präparate [50]: Am besten sind sofort feucht fixierte Ausstriche, da sie auch für immunzytochemische und molekularbiologische Untersuchungen bestens geeignet sind. Am einfachsten für den klinischen Untersucher ist es, das Aspirat aus der Nadel mit Zellmedium auszuwaschen und in Medium ins Labor zu senden. Nachteil: Bei der Aufarbeitung kann Schleimbeimischung und damit ein für die zytologische Beurteilung wichtiger Bestandteil verloren gehen. Wenn bei der ersten Punktion ausreichend Material aspiriert oder durch eine zweite Punktion zusätzliches Material gewonnen wird, kann es sofort in Formalin ausgespritzt und dann nach der Zellblockmethode (s. S. 613 f) verarbeitet und für immunhistochemische Untersuchungen verwendet werden.

Magen-Darm-Trakt

Die Komplikationsrate bezogen auf alle Punktionen beträgt 1–2%, bei Punktion von Zysten liegt sie etwas höher (6%) [101]. Häufigste Komplikationen sind vorübergehende abdominale Schmerzen, Blutungen in die Zysten, selten Mediastinitis, Sickerblutungen in den MagenDarm-Kanal und eine Erhöhung von Amylase und Lipase im Serum als Folge einer meist subklinisch verlaufenden Pankreatitis. Die Treffsicherheit der zytologischen Untersuchung ­ ist der histologischen Untersuchung eines mit einer Trucut-Nadel gewonnenen Gewebszylinders überlegen. Die Kombination beider Methoden soll aber die Sensitivität um ca. 10% auf 90% verbessern (Übersicht bei [96, 107]).

Ballonkatheter Die Anwendung der Ballondurchzugzytologie eignet sich zur ungezielten breitflächigen Gewinnung von zytologi­ schem Untersuchungsmaterial aus dem Ösophagus. In großem Stil wird die Methode als Früherkennungsuntersuchung in China angewendet. In westlichen Ländern beschränkt sich ihre Anwendung bislang auf besonders gelagerte Einzelfälle [64]. Die Untersuchung erfolgt unter Rachensprayanästhesie. Die Patienten bleiben in der Nacht vor der Untersuchung nüchtern. Die meisten Untersucher verwenden einen 65 cm langen Katheter, dem ein mit einem Seiden- oder Nylonnetz überzogener oder mit weichen Zapfen versehener, aufblasbarer Ballon aufsitzt [33, 45]. Der aufgeblasene Ballon misst 2 cm im Durchmesser. Die Position des Ballons wird durch die Markierungen am Katheter kontrolliert. Sobald er sich in der angestrebten Position befindet, wird er mit 15 ml Luft aufgeblasen und zurückgezogen, bis die 15-cm-Längenmarkierung bzw. der Widerstand des oberen Ösophagussphinkters erreicht ist. Nach Ablassen der Luft wird der Katheter entfernt. Die im Nylonnetz haftenden Zellen werden direkt auf einen oder mehrere Objektträger ausgestrichen. Andere Untersucher benutzen statt des aufblasbaren Ballons einen an einer Schnur befestigten Kunststoffschwamm. Der Schwamm ist in einer Gela­ tinekapsel zusammengepresst. Die Kapsel wird verschluckt; nach 5 min löst sie sich auf, und der Schwamm dehnt sich aus und wird dann an der Schnur zurückgezogen [61].

Endoskopischer Bürstenabstrich Die zytologisch zu untersuchende Stelle wird endoskopisch lokalisiert. Die Zytobürste wird „geschützt“ in einer Plastikscheide durch den Arbeitskanal des Endoskops an

Magen-Darm-Trakt endosonographisch gesteuerte Feinnadelaspiration Ösophaguskarzinom

Physiologische Zellbilder

den verdächtigen Herd herangeführt. Sodann wird der Herd durch mehrmaliges Vor- und Zurückschieben der Bürste abgestrichen. Um auch kleine, herdförmige Veränderungen zu erfassen, wird die verdächtige Stelle ­möglichst breitflächig abgebürstet. Anschließend wird die Bürste wieder in den Plastikkatheter zurückgezogen, so dass sie nicht mit Sekret der Mundhöhle in Berührung kommt. Das an der Bürste haftende Zellmaterial wird entweder direkt auf einen Objektträger ausgestrichen oder in Zellmedium (Hanke-Lösung) oder 0,9% NaCl abgeschlagen. Auch kann die Bürste vom Führungsdraht sofort abgeschnitten und in Medium in das Labor eingesandt werden. Die Zellen dürfen auf keinen Fall vor Eintauchen der Bürste antrocknen. Die mit ­ der Zytobürste untersuchte Fläche beträgt ca. 3 cm2, die Zangenbiopsie erfasst dagegen nur ein Areal von 0,1–0,2 cm2.

355

lien anderer Lokalisation unterscheiden, aber bei der Frau anders als das Epithel von Portio und Vagina nicht merklich hormonellen Einflüssen unterliegt.

Ösophagus Die Ausstriche enthalten einzeln liegende Plattenepithelien aus der Intermediärschicht, während etwa 10% aus der Superfizialschicht stammen. Parabasale Zellen sind hingegen selten. Außerdem kommen Schleim, Entzündungszellen und aus dem Bronchialsystem aufgehustete und verschluckte Flimmerzellen und Alveolarmakrophagen vor.

Magen Spülzytologie Die zytologische Untersuchung von Magenspülflüssigkeit erlaubt eine flächendeckende Schleimhautuntersuchung. Sie ist bei präkanzerösen Veränderungen indiziert und wurde u. a. in japanischen Krebsfrüherkennungsprogrammen angewendet. Empfohlen wurde unter anderem zur Kolonspülung die perorale Aufnahme von mehreren Litern Elektrolytlösung [38, 81].

Physiologische Zellbilder Mundhöhle Zunge, Mundboden, Gaumen und Rachen werden von nichtverhornendem Plattenepithel ausgekleidet, dessen Zellen sich lichtmikroskopisch nicht von Plattenepithe-

a Abb. 16.4  Zylinderepithelien der Magenschleimhaut. Wabenförmige Anordnung der hoch zylindrischen Zellen, aufgenommen ­ 

Magen-Darm-Trakt

Die Zylinderepithelien der Magenschleimhaut werden meist in rosettenartigen oder flach ausgebreiteten Verbänden angetroffen. Die hochprismatischen Zellen sind ähnlich wie Honigwaben angeordnet. Beim Spiel mit der Mikrometerschraube des Mikroskops ist der polare Bau der Zellen zu erkennen (Abb. 16.4). Die an der Zellbasis gelegenen Kerne liegen in einer Ebene. Sie sind rund bis oval, das Chromatin ist feingranulär, die Kernmembran klar gezeichnet, Nukleolen sind nicht zu sehen. Der apikale Teil der Zellen enthält feine Schleimvakuolen, die in der PapF oft einen gelblichen Farbton annehmen. In degenerierten Zylinderzellen ist das Kernchromatin randständig an die Kernmembran gelagert (marginalisiert). Sie erinnern dadurch an Plasmazellen, während degenerierte helle, blasse Kerne („pale nuclei“) an Makrophagen erinnern. Hauptzellen kommen sehr selten vor. Es handelt sich um plumpe Zellen mit multiplen intensiv basophilen Granula im Zytoplasma (PapF). In der Romanowski-Fär-

b a in der Ebene des apikalen Zytoplasmas, b in Kernebene (BA, PapF, 330×)

356

Kapitel 16

Magen-Darm-Trakt

bung gelangen die intensiv blauen Granula besonders gut zur Darstellung [41]. Parietalzellen sind im zytologischen Präparat extrem selten zu beobachten. Sie erscheinen in der PapF mittelgroß und blass, ihr Zytoplasma eosinophil granuliert und fein vakuolisiert. Auch im Magen ist mit verschluckten Zellen (Flimmerzellkern, Plattenepithelien, Makrophagen) zu rechnen.

Dünndarm und Papilla Vateri Dünndarmepithelien sind kubisch bis zylindrisch. Sie kommen wie die Oberflächenepithelien des Magens meist in flachen, wabenartig geordneten Verbänden vor. Im Unterschied zu den Magenepithelien enthalten die Verbände Becherzellen (Abb. 16.5). Diese heben sich durch ihren transparenten Zytoplasmaleib deutlich von den dunkleren Zylinderzellen ab. In Epithelverbänden aus dem Bereich der Papilla Vateri können Becherzellen fehlen. Die gleichmäßig runden, feingranulären Kerne der Dünndarmepithelien enthalten einen feinen, aber gut sichtbaren zentralen Nukleolus. Das Zytoplasma der Zylinderzellen ist zyanophil gekörnt und in der PapF nicht gelblich tingiert wie das Zytoplasma der Magenepithelien. Weiterhin lassen sie im Unterschied zu diesen an der lumenwärts gerichteten Oberfläche einen feinen, etwas dunkler gefärbten Rand erkennen, der dem Bürstensaum entspricht.

16

Dickdarm Die hochzylindrischen Kolonepithelien liegen in rosettenartigen Verbänden oder Büscheln (Abb. 16.6). Sie besitzen ein feinschaumiges, helles Zytpolasma. Ihre Kerne ähneln den Kernen der Dünndarmepithelien.

Analkanal Die Plattenepithelien der Analschleimhaut unterscheiden sich nicht von Plattenepithelien anderer Lokalisation.

Nichtneoplastische Veränderungen Erregerbedingte Entzündungen Erregerbedingte Veränderungen werden im Verdauungskanal vor allem bei immundefizienten Patienten (Organtransplantation, AIDS, zytostatische Behandlung, Korti-

Magen-Darm-Trakt physiologische Zellen

Abb. 16.5  Zylinderepithelien des Dünndarms mit eingestreuten Becherzellen (BA, PapF, 330×)

Abb. 16.6  Zylinderepithelien aus Krypte der Kolonschleimhaut in drüsenschlauchartiger Formation (PapF, 210×)

koide) beobachtet. Außer den normalen Kommensalen des MDT, besonders Soor und andere Pilze, kommen die gleichen opportunistischen Infekte wie in anderen Organsystemen vor. Bei AIDS-Patienten ist mit EBV, ZMV, M. avium intracellulare, Candida, Kryptosporidium und anderen teils ausgefallenen Erregern zu rechnen. Lokalisation. Der Ort, an dem sich die erregerbedingten Veränderungen manifestieren hängt u. a. von den spezifischen Eigenschaften des Erregers, aber auch von Wirtsfaktoren ab (Tabelle 16.1, s. auch Kap. 5, Krankheitserreger). Candida albicans kommt bei klinisch ­gesunden Individuen in 50% in der Mundhöhle und in 4% im Ösophagus vor. Bei AIDS-Patienten manifestiert sich die invasive Candidiasis dagegen häufig im Ösophagus. Mykobakterielle Infekte (M. intracellulare avium) manifestieren sich bei dieser Patientengruppe in allen Abschnitten des Magen-Darm-Kanals, HSV-Infekte im Rektum (HSV-Proktitis). Das Zytomegalievirus befällt vor allem die Speiseröhre und das Kolon, selten den Magen. ZMV-Infekte sind nach Lebertransplanta­

Nichtneoplastische Veränderungen

357

Tabelle 16.1  Vorkommen der wichtigsten Erreger im Magen-Darm-Trakt Ösophagus

Magen

Dünndarm

Dickdarm

Anus

+++

+

+

++

+

M. intracellulare avium

(+)

(+)

(+)

(+)

–

Helicobacter pylori

–

+++

–

–

–

HSV/HZV

+

–

–

+

+

ZMV

+

–

–

+

HPV

–

–

–

–

+

Giardia lamblia

–

–

+

+

–

Cryptosporidium

–

(+)

+

(+)

–

Schistosomiasis

–

–

(+)

+

+

Pilze Candida albicans Bakterien

Viren

Parasiten

tion (33%) häufiger als nach anderen Organverpflanzungen [1]. Histologie. Letztlich verursachen alle Erreger Schleimhauterosionen oder subakute bis chronische Ulzera. Zytologie. Bei Verdacht auf opportunistischen Infekt ist oft ein zytologischer Erregernachweis erforderlich, weil die serologischen Nachweismethoden infolge Immundefizienz der Patienten versagen (s. Kap. 13, Respirationstrakt). Der Pilznachweis, besonders der Nachweis von Candida albicans, gelingt im Bürstenabstrich meist ohne weiteres, weil sich die Erreger an der Oberfläche der Schleimhauterosionen im Detritus vermehren. Auch herpesinfizierte Zellen und Bakterien sind meist leicht nachweisbar. Bei granulozytär-detritischem Zellbild empfehlen sich eine Grocott-, eine Ziehl-Neelsen-Färbung und/ oder eine Fangiqual A Fluoreszenz, wenn in der PapF und MGG keine Erreger zu sehen sind. Schwierig sind ZMV-Infekte zu erkennen, da das Virus vorwiegend Endothelien und Makrophagen und seltener die Epithelien befällt und die zytomegalen Zellen durch den Bürstenabstrich nicht erreicht werden. Die meisten bei immunkompetenten Patienten vorkommenden Infekte des Magen-Darm-Trakts erfordern keine zytologische Untersuchung. Die Bakterien lassen sich überwiegend sowohl in der PapF als auch in der MGG-Färbung nachweisen. Einzelheiten zum Nachweis von Giardia lamblia, Schistosomiasis und anderen Erregern s. Kap. 5.

Pankreasheterotopie Versprengtes Pankreasgewebe kommt nicht selten in der Wand des Duodenums, gelegentlich auch am ösophagogastrischen Übergang, in Magenantrum, Jejunum und Meckel-Divertikeln vor. Besonders seit sich die EUS-FNA mehr und mehr durchsetzt, ist mit Zellen des ekkrinen Pankreas als Überraschungsbefund zu rechnen. Sie können dann differentialdiagnostische Probleme bereiten. Je nach Lokalisation muss eine versehentliche Aspiration aus dem Pankreas ausgeschlossen werden. Das granuläre Zytoplasma der Azinuszellen und fehlende Kernatypien (s. Abb. 18.3) machen die Abgrenzung gegenüber Karzinomen einfach [80].

Hyperplasie des Ösophagusepithels ­(Leukoplakie und glykogenreiche Akanthose) Anders als in der Mundschleimhaut liegt der Leukoplakie des Ösophagus fast immer eine Hyperplasie und Hyperkeratose des Plattenepithels ohne Dysplasie zugrunde. Die glykogenreiche Akanthose ist eine Hyperplasie von besonders glykogenreichen ballonierten Plattenepithelien. Makroskopisch handelt es sich um multiple, kleine, runde, flache, weiße Schleimhauterhebungen im unteren Ösophagusdrittel, die im Gegensatz zum Soor nicht abwischbar sind. Die Akanthose hat keinerlei Krankheitswert (seltene Ausnahme: Acanthosis nigricans).

358

Kapitel 16

Magen-Darm-Trakt

Zytologie. Zytologisch sind beide Veränderungen nicht zu diagnostizieren und, wenn leichte Kernveränderungen hinzukommen, nicht von einer leichten Dysplasie des Plattenepithels abzugrenzen [61].

Refluxösophagitis Bei Insuffizienz des kardioösophagealen Sphinkters strömt saurer Magensaft retrograd in den Ösophagus und erzeugt eine Entzündung. Das Plattenepithel des Ösophagus hält der dauernden Einwirkung des aggressiven Magensaftes nicht stand. Es wird mit der Zeit zerstört, und es entstehen Erosionen und Ulzera, die gelegentlich sekundär von Pilzen (Soor) besiedelt werden. Die Entzündung löst eine lebhafte reparative und regeneratorische Aktivität des Epithels aus. Komplikationen der chronischen Refluxösophagitis sind Ulkus, Blutung, Perforation, Striktur, Zylinderepithel- und Becherzellmetaplasie, Dysplasie des drüsigen Epithels bis hin zum Adenokarzinom (s. Barrett-Ösophagus, S. 364).

16

Zytologie. Wie bei allen erosiven und ulzerierenden Veränderungen finden sich dichte Schlieren von Fibrin, Detritus und neutrophilen Granulozyten. In den Schlieren eingeschlossen sind degenerativ veränderte, vermehrt azidophile Plattenepithelien und degenerierte Zylinderzellen aus dem Magen. Daneben sind vereinzelt regeneratorisch veränderte Plattenepithelien anzutreffen. Diese besitzen einen mäßig breiten abgerundeten Zytoplasmaleib und auffallend große runde bis ovale oder leicht spindelige Kerne mit einem oder mehreren auffallenden Nukleolen (Abb. 16.7). Stets muss man nach den Pilzen in den Schlieren suchen. Sie sind zytologisch häufiger nachweisbar als in den gleichzeitig entnommenen Gewebebiopsien. Differentialdiagnose. Die regeneratorischen Zellveränderungen werden leicht als neoplastisch fehlgedeutet und sind wahrscheinlich der Hauptgrund für die falsch-positiven Diagnosen, die immer wieder als Argument gegen die Ösophaguszytologie vorgebracht werden. Sowohl histologisch als zytologisch können „pseudomaligne ulzeröse Veränderungen‘‘ [6, 44] erhebliche differentialdiagnostische Schwierigkeiten bereiten. Dabei handelt es sich um abnorme Stromazellen (Abb. 16.8). Sie werden zytologisch leicht als Zellen eines spindelzelligen Plattenepithelkarzinoms missdeutet. Doch exprimieren sie keine epithelialen Marker, sondern Vimentin. Die Kerne sind anders als bei Karzinomen und Dysplasien nicht ­hyperchromatisch, das Chromatin feindispers und die Kernmembran glatt. Das Ausmaß der zytologischen ­Veränderungen nimmt mit dem Schweregrad des Refluxes zu.

Abb. 16.7  Refluxösophagitis. Regeneratorische Plattenepithelien; Kerne vesikulär, Kernchromatin fein, deutliche Nukleolen, Zytoplasma angedaut (BA, PapF, 525×)

Abb. 16.8  Ulzerierende Ösophagitis. Hochgradig abnorme mesenchymale Zellen (BA, PapF, 525×)

Chronische Gastritis Die akute Gastritis stellt im Allgemeinen keine, die chronische Gastritis nur gelegentlich eine Indikation zur zytologischen Untersuchung dar. Bei der chronischen Gastritis werden drei Typen unterschieden: • Die chronische A-Gastritis wird durch die Bildung von Autoantikörpern gegen die Belegzellen und gegen den für die Synthese des Vitamin B12 wichtigen „intrinsic factor“ hervorgerufen. Betroffen ist die Korpus-Fundus-Mukosa mit Verlust der spezifischen Drüsen. Sie ist dadurch atrophisch, zeigt meist eine intestinale Metaplasie mit Becherzellen wie beim Barrett-Ösophagus (Abb. 16.9) und wird von Lymphozyten und Plasmazellen infiltriert. Der Magensaft ist hypo- oder anazid und die Patienten können eine perniziöse Anämie entwickeln. Zytologisch lässt sich diese Form der Gastritis allenfalls vermuten, wenn man neben Lymphozyten reichlich Becherzellen aus einer intestinalen Metaplasie findet.

Nichtneoplastische Veränderungen

Abb. 16.9  Barrett-Ösophagus. Intestinale Metaplasie; Epithel gleicht Dünndarmepithel (s. Abb. 16.5); Diagnose nur möglich, wenn Ort des Abstrichs bekannt (BA, PapF, 100×)

359

Abb. 16.11  Retentionsmagen bei Karzinom. Neben neoplastischen Zellen Speisepartikeln und Bakterien (BA, PapF, 525×)

Retentionsmagen

Abb. 16.10  Helicobacter pylori. Rot markierte Erreger erscheinen wie „Vögel im Flug“; Kokken li. oberhalb der Bildmitte nicht markiert (BA, APAAP mit MAK ‚Camp jej‘/Novocastra, 840×)

• Die chronische B-Gastritis ist die häufigste Form der Gastritis. Sie beruht auf einer Infektion mit Helicobacter pylori (HP) und ist überwiegend im Antrum lokalisiert. Zytologisch stellen sich die gramnegativen Erreger in PapF und MGG als feine, in sich spiralförmig gewundene Stäbchen dar. Sie liegen im Schleim auf der Oberfläche der Zylinderzellen (Abb. 16.10). In zell- und schleimarmen Ausstrichen ist mit falsch-negativen Befunden zu rechnen. Der Nachweis soll in Abklatschpräparaten von frischen Biopsien leichter gelingen als in Bürstenabstrichen [17, 23, 74]. • Die chronische C-Gastritis wird nicht durch Erreger hervorgerufen, sondern ist eine Reaktion auf chemische Noxen. Ursachen können Gallereflux in den Magen oder Medikamente sein. Sie bietet keine spezifischen Befunde. Differentialdiagnose. Siehe unter Ulkus und Erosion.

Tumorbedingte Magenausgangsstenosen führen zu einer verlängerten Verweildauer der Speisen im Magen. Da sich der Tumor nicht selten auf dem Boden einer atrophischen Gastritis entwickelt, besteht meist zusätzlich Anazidität. Sie begünstigt das Wachstum von Pilzen und Bakterien, die aus der Mundhöhle in den Magen gelangen. Zytologisch findet man in Spülflüssigkeit und Bürstenabstrichen neben angedauten Speisepartikeln Soor und alle Arten von Bakterien, insbesondere große Massen von fusiformen Bakterien (Abb. 16.11). Tumorzellen müssen nicht nachweisbar sein, besonders wenn sich der Tumor vorwiegend in der Magenwand ausbreitet und nicht exulzeriert, wie dies vor allem bei Adenokarzinomen vom diffusen Typ der Fall ist.

Erosion und Ulkus Schleimhautdefekte treten in allen Teilen des MagenDarm-Trakts auf. Reichen sie nur bis zur Muscularis mucosae, spricht man von Erosion, reichen sie tiefer, von einem Ulkus (Geschwür). Erosionen heilen meist residuenlos ab, können sich aber auch zu tief reichenden Ulzera weiterentwickeln. Chronische Ulzerationen induzieren einen narbigen Randwall, der endoskopisch ein Karzinom vortäuschen kann und dann eine Indikation zum Bürstenabstrich oder bioptischer Untersuchung darstellt. Ulzera heilen praktisch immer unter Narbenbildung ab. Im Bereich einer jeden Erosion und eines jeden Ulkus findet sich Regenerationsepithel. Besonders am Rand chronischer Ulzera zeigt die Schleimhaut das Bild der intestinalen Metaplasie. Im Ösophagus sind Ulzera oft eine Komplikation der schweren Refluxösophagitis oder Folge einer Traumatisierung der Schleimhaut.

360

Kapitel 16

Magen-Darm-Trakt

Im Magen treten Erosionen meist im Rahmen einer akuten Gastritis, vor allem im Zusammenhang mit der Einnahme von Azetylsalyzylsäure (Aspirin) und anderer nichtsteroidaler Antiphlogistika auf. Chronische Magenund Duodenalulzera sind dagegen durch eine HP-Infektion bedingt. Im Dünndarm sind Ulzera selten, im Kolon wiederum häufiger. Sie treten dort isoliert (solitäres Rektumulkus) oder multipel auf (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn). Klinik. Ulzera verursachen ähnlich wie Karzinome des MDT Blutungen, Schmerzen und Stenosesymptome. Endoskopisch sind sie häufig nicht eindeutig von malignen Tumoren zu unterscheiden. Daraus ergibt sich die Indikation zur morphologischen Abklärung.

Abb. 16.12  Ulcus ventriculi. Schlieren von Detritus, Fibrin und neutrophile Granulozyten; siehe auch Abb. 16.13 (BA, PapF, 330×)

Komplikationen. Außer Blutungen sind Perforation und Penetration in benachbarte Organe die häufigsten Komplikationen sämtlicher Ulzera des MDT. Chronische Heli­ cobacter pylori-Infektion ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für die Entwicklung eines Karzinom.

16

Histologie. Das chronische Ulkus zeigt eine typische Schichtung: An der Oberfläche ist es von Fibrin, Detritus und Granulozyten bedeckt. Darunter folgt – besonders ausgeprägt im Magen – eine fibrinoide Nekrose. Ihr folgt Granulationsgewebe und schließlich Narbengewebe. Das Drüsenepithel am Ulkusrand ist regeneratorisch aktiv. Die Zellen erscheinen entdifferenziert (keine Schleimbildung!), ihre Kerne sind im Vergleich zu den Kernen der normalen Schleimhautepithelien leicht vergrößert, das Kernchromatin aufgelockert. Nukleolen und Chromozentren treten unterschiedlich stark hervor. Auch in den oberen Abschnitten der Drüsenschläuche sind die Mitosen vermehrt. Zytologie. Ulzera und Erosionen jeglicher Lokalisation sind an dichten Schlieren aus Fibrin, Detritus und neutrophilen Granulozyten zu erkennen (Abb. 16.12). Zusätzlich finden sich meist regeneratorisch veränderte Epithelien (Abb. 16.13). Diese erscheinen kubisch und nicht zylindrisch wie die Zellen des unveränderten Epithels. Ihre Kerne sind vesikulär und gleichmäßig rundlich, selten entrundet. In jedem Fall sind die Nukleolen vergrößert. Da die Regeneration nicht in allen Zellen zeitlich koordiniert erfolgt, zeigen die Zellen verschiedene Stadien der Nukleologenese (vgl. S. 10 f). Dadurch entsteht eine scheinbare Nukleolenpolymorphie, wie sie aus teilweise anderen Gründen auch bei malignen Tumoren vorkommt. Die Polymorphie der Nukleolen steht in einem gewissen Kontrast zur Monomorphie der Kerne. Im Magen fallen die nukleolären Veränderungen der regeneratorischen Epithelien wegen der Unscheinbarkeit der Nukleolen der normalen Epithelien besonders auf. In Dünnund Dickdarm dagegen sind die Nukleolen auch in den normalen Epithelien meist deutlich zu sehen, nur weniHeliobacter pylori Magen-Darm-Trakt

Abb. 16.13  Ulcus ventriculi. Zusätzlich zu den in Abb. 16.12 wiedergegebenen Elementen regeneratorische Magenepithelienaus dem Randbereich des Ulkus mit deutlich erkennbaren Nukleolen (BA, PapF, 840×)

ger groß und weniger polymorph als in den regeneratorischen Epithelien. Differentialdiagnose. Die regeneratorischen Epithelveränderungen, die auch bei jeder gewöhnlichen Entzündung (Ösophagitis, Gastritis) vorkommen, suggerieren zusammen mit dem „schmutzigen“ Ausstrichhintergrund den Verdacht auf ein Karzinom [64]. Die Kerne der regeneratorisch veränderten Zellen sind aber im Unterschied zu Karzinomzellkernen fein strukturiert, von regelmäßiger Größe und selten entrundet. „Nuclear moulding“ kommt beim Regenerationsepithel nicht vor.

Ischämische Läsionen Der vollständige Verschluss einer Mesenterialarterie verursacht in ihrem Versorgungsgebiet einen transmuralen Darminfarkt. Eine Minderperfusion infolge Herzinsuffi-

Nichtneoplastische Veränderungen

Abb. 16.14  Ischämische Kolitis. Abnorme regeneratorische Epithelien (BA, PapF, 525×)

zienz, Kreislaufschock, Mikroembolie oder Vaskulitis lässt dagegen meist nur die Darmschleimhaut zugrunde gehen, während die übrige Darmwand vital bleibt. Die Läsionen heilen meist ab, hinterlassen aber gelegentlich Darmstrikturen, die einen Tumor vortäuschen. Klinik. In 90% der Fälle einer Schleimhautminderperfusion sind die Patienten über 60 Jahre alt. Sie klagen über Bauchschmerzen und blutigen Stuhl, wirken aber nicht schwerkrank. Der endoskopische Aspekt ändert sich rasch innerhalb von 1–2 Wochen. Oft finden sich fleckförmige Schleimhautblutungen, Ulzera und Erosionen. Zytologie. Neben Detritus und dichten Schlieren von Granulozyten, wie man sie bei Schleimhautulzera und Karzinomen findet, trifft man auf Büschel von scheinbar atypischen Zylinderzellen. Die Zellen lassen jegliche Schleimbildung vermissen. Ihre Kerne sind kaum größer als die Kerne normaler Zylinderzellen, aber ganz unterschiedlich geformt, entrundet oder gezipfelt, in der Regel aber nicht gekerbt (Abb. 16.14). Oft sind ein oder mehrere Nukleolen pro Kern zu sehen. Obwohl der zytologische Aspekt von Zelle zu Zelle wechselt, ist die Chromatinstruktur meist wenig gestört. Differentialdiagnose. Die ischämische Läsion ist eine Falle für jeden Zytologen. Die wenig gestörte Chromatinstruktur und das Fehlen von Kernkerben mahnen zur Zurückhaltung mit der Malignitätsdiagnose [64]. Auch die pseudomembranöse Kolitis, bei der in 80–90% Clostridium difficile gefunden wird, kann einer ischämischen Läsion ähneln.

361

flüsse und genetische Faktoren eine Rolle. Die Erkrankung verläuft akut fulminant, subakut-rezidivierend oder chronisch. Bei chronischen Verläufen entwickeln sich häufig präkanzeröse Schleimhautveränderungen bis hin zu Carcinoma in situ [66]. Dies ist ein Grund für endoskopische Verlaufskontrollen. Da die Zytobürste ein wesentlich größeres Schleimhautareal erfasst als die Biopsiezange, ist der Bürsten­ abstrich bei Colitis ulcerosa zumindest theoretisch ein wertvolles zusätzliches Hilfsmittel der Karzinom­früh­ erkennung. Die großflächige Zellentnahme mittels Zytobürste fördert bei langjähriger Colitis ulcerosa in einem hohen Anteil der Fälle atypische Zellen zutage [35, 60, 66]. Da aber multiple Knipsbiopsien zum selben Er­ gebnis führen und technisch einfacher sind als Bürs­ tenabstriche, beschränkt sich der Einsatz der Zytologie trotz Zuverlässigkeit der Befunde auf Einzelfälle von ­Colitis ulcerosa, in denen sich ausgedehnte Strikturen und karzinomverdächtige Stenosen des Kolons entwickelt haben. Zytologie. Die atypischen Zellen sind oft im Detritus verborgen. Sie bilden lockere Verbände oder liegen einzeln. Für Dysplasie sprechen: ausgeprägte Anisozytose, Pleomorphie und Hyperchromasie der Kerne sowie prominente Nukleolen. Der zytologische Befund wird von der Entnahmetechnik beeinflusst. Die Spülzytologie liefert mehr Entzündungszellen und reaktive Zellen als die Bürstenzytologie [66]. Differentialdiagnose. Die Abgrenzung zwischen Dysplasie und Karzinom ist zytologisch kaum möglich. Nur besonders ausgeprägte Zellveränderungen, wie betonte Kernvergrößerung, Kernpolymorphie und sehr große Nukleolen, weisen auf ein Karzinom hin [66]. Zusatzmethoden. Morphometrische Untersuchungen sollen bei Colitis ulcerosa die Abgrenzung der regenerativen Hyperplasie von der Dysplasie erleichtern und auch eine Gradierung der Dysplasie ermöglichen [40]. Mittels Durchflusszytometrie oder statischer Zytophotometrie festgestellte DNA-Aneuploidie gilt bei zytologisch nachgewiesener Dysplasie als Bestätigung der präkanzerösen Läsion [66].

Morbus Crohn Synonyme: Ileitis terminalis, Enteritis regionalis

Colitis ulcerosa Die Colitis ulcerosa ist eine chronisch-entzündliche Darm­erkrankung. Pathogenetisch spielen Umweltein-

Die Crohn-Krankheit kann alle Abschnitte des Intestinaltrakts befallen. Häufigste Lokalisationen sind terminales Ileum und Kolon. Kennzeichnend sind eine fokale transmurale Entzündung, fissurale Schleimhautulzerationen, Fistelbildungen und Darmstrikturen. Das vorwiegend lymphozytäre Entzündungsinfiltrat enthält vereinzelte

362

Kapitel 16

Granulome. Wie bei der Colitis ulcerosa spielen in der Pathogenese sowohl genetische Faktoren als auch Umwelteinflüsse eine Rolle. Beim M. Crohn ist die Entwicklung von neoplastischen Vorläuferläsionen und Karzinomen sehr viel seltener als bei der Colitis ulcerosa, so dass sich zytologische Untersuchungen anders als bei der Colitis ulcerosa erübrigen. Allerdings gibt es Formen der chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, die sich nicht eindeutig einem der beiden Typen zuordnen lassen.

Iatrogene Veränderungen

16

Strahlenschäden: Im MDT ist mit denselben Veränderungen wie in anderen Organsystemen (Cervix uteri, Harnblase, Respirationstrakt) zu rechnen: Zellvergrößerung bei unveränderter Kern-Plasma-Relation, zytoplasmatische Vakuolen, Mehrkernigkeit und bizarre Zellformen. Fehlende klinische Angaben führen leicht zu Fehlinterpretationen des auffälligen Zellbildes. Chemotherapie: Auch die systemische Therapie mit Zytostatika induziert an den Epithelien des MagenDarm-Trakts die gleichen Zellveränderungen wie in anderen Organen. Im Ösophagus kommt es in 30% der Fälle zur Sekundärinfektion mit Candida albicans und/oder Herpes-simplex-Virus [71]. Die durch Zytostatika verursachten Veränderungen des ösophagealen Plattenepithels sind ein ernsthaftes differentialdiagnostisches Problem. Die Veränderungen sind offenbar nicht oder nur sehr langsam reversibel. Da vereinzelt Zweitkarzinome im Ösophagus beobachtet wurden, sind in Zweifelsfällen regelmäßige zytologische Kontrollen ratsam [71]. Varizenverödung: Nach Sklerosierungsbehandlung von Ösophagusvarizen (Injektionen öliger Lösungen) wurden gehäuft Karzinome beobachtet [26]. Die Karzinome sind wahrscheinlich weniger eine Folge dieser Therapie, sondern vermutlich durch dieselben Faktoren (Alkohol, Tabakrauchen) hervorgerufen, die auch als Risikofaktoren der für die Varizenbildung verantwortlichen Leberzirrhose gelten.

Magen-Darm-Trakt

Histologie. Die kleinen millimetergroßen Polypen sind im Magen nicht von einer fokalen foveolären Hyperplasie zu trennen, die besonders am Rand von Erosionen und Ul­ zera vorkommt. Die Foveolae gastricae sind unregelmäßig verlängert und teilweise zystisch dilatiert (foveoläre Hyper­ plasie). Im Kolon zeigen sie denselben Aufbau wie die normale Kolonschleimhaut, doch ist die Lamina mucosa verbreitert. Sitzen sie in der Nachbarschaft einer Erosion, kann das Epithel regeneratorisch verändert sein. Die größeren Polypen sind oft nicht von Schleimhaut­adenomen zu unterscheiden. Präkanzeröse Veränderungen in hyperplastischen Polypen des Magens sind beschrieben, was die Grenze zum Adenom weiter verwischt (s. unten). Zytologie. Zytologisch kann ein hyperplastischer Polyp nicht diagnostiziert werden. Die regeneratorischen Epithelveränderungen sind manchmal schwer von einer neo­ plastischen Veränderung zu trennen.

Plattenepithelpapillom ICD-O-M-8052/0

Im Ösophagus kommen sehr selten Papillome vor, die morphologisch und ätiologisch den Plattenepithelpapillomen der Mundhöhle entsprechen. Sie bestehen aus einem fibrovaskulären Gerüst mit einer Bedeckung durch Plattenepithel. Bei der Entstehung spielt möglicherweise HPV eine Rolle.

Lymphoide Hyperplasie („Pseudolymphom‘‘) ICD-O-M-72200

Lymphoide Hyperplasie kommt in allen Teilen des MDT vor, bei Kindern besonders im terminalen Ileum und in der Appendix. Im Magen manifestiert sie sich im mittleren Lebensalter in Form eines Ulkus oder soliden Tumors als Pseudolymphom, bei dessen Entstehung die Helicobacter pylori eine wichtige Rolle spielt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Immunzytochemisch handelt es sich um ein polyklonales Lymphozyteninfiltrat.

Benigne Tumoren und neoplastische ­Vorläuferläsionen

Plattenepitheliale Vorläuferläsionen ­ der Mundhöhle

Hyperplastischer Polyp Im Rahmen chronischer Entzündungen bilden sich besonders in Magen und Kolon hyperplastische Schleimhautpolypen. Die Gebilde messen meist einige Millimeter bis wenige Zentimeter im Durchmesser und treten gelegentlich multipel auf.

Die präinvasiven Neoplasien des oberen Digestionstrakts ähneln sich morphologisch und teilweise auch hinsichtlich der Risikofaktoren, die ihre Entstehung beeinflussen. In der Mundhöhle ist neben Tabakrauchen und Alkoholmissbrauch [78] der Lichen planus die wichtigste und häufigste Bedingung der Karzinomentstehung; häufigste Lokalisa­

neoplastische Vorläuferläsionen Kolon Magen-Darm-Trakt

Benigne und präneoplastische Läsionen und Tumoren

tion des Lichen sind Wangenschleimhaut und Zungenrand. Frauen mit oralem Lichen planus haben ein 50fach höheres Risiko, ein Plattenepithelkarzinom zu entwickeln, als Gesunde. Infekte mit HPV tragen zur Entstehung von Mundhöhlenkarzinomen, insbesondere von Tonsillenkarzinomen bei. Makroskopisch erscheinen die neoplastischen Veränderungen als „Leukoplakie“ und besonders in der Mundhöhle mitunter als „Erythroplakie“ (weißer oder roter, nicht abwischbarer Fleck). Doch nur in weniger als 5% verbirgt sich dahinter eine neoplastische Vorläuferläsion. Die meisten Leukoplakien sind harmlos. Prädilektionsstellen für neoplastische Veränderungen in der Mundhöhle sind Lippe, Mundboden und Zunge [29]. Materialgewinnung. Die gezielte Bürstenbiopsie ist in der Mundhöhle wie im Ösophagus die Methode der Wahl, um aus allen Schichten einer Leukoplakie Zellen zu gewinnen. Mundspülungen haben sich als weniger ­geeignet erwiesen [88]. Histologie. Kennzeichnend sind Veränderungen des Epithelaufbaus, zelluläre Atypien und Ausreifungsstörungen [8]. Zytologie. Grundsätzlich ist mit denselben Veränderungen wie an anderen Stellen des Plattenepithels zu rechnen: Anisonukleose, Anisozytose, Kernhyperchromasie, Kern- und Zellpolymorphie, gesteigerte KernPlasma-Relation, nukleoläre Atypie und atypische Mitosen [104]. Das Grading der Zellatypie ist allerdings nicht immer einfach, da nichtneoplastische parakeratotische Zellen mit leicht abnormen Kernen in der Mundhöhle speziell bei Zahnprothesenträgern vorkommen. Aus diesem Grund wird bei Verdacht auf Dysplasie eine bioptische Abklärung empfohlen.

Plattenepitheliale Vorläuferläsion ­ des Ösophagus Die ösophageale intraepitheliale Neoplasie kommt vor allem im mittleren Drittel des Ösophagus vor, also dort wo auch die meisten Karzinome entstehen. Das Risiko, in ein Karzinom überzugehen, nimmt mit dem Grad der Dysplasie [8] und mit der Länge der Beobachtungszeit zu [94]. Epidemiologische Studien legen ein erhöhtes Risiko für die Entstehung eines invasiven Plattenepithelkarzinoms auf dem Boden einer intraepithelialen Neoplasie nahe. Die relativen Risiken nehmen dabei von der Basalzellhyperplasie über die leichtgradige, mäßiggradige und hochgradige Dysplasie bis hin zum Carcinoma in situ zu. Wegen der vergleichsweise niedrigen Inzidenz des Ösophaguskarzinoms haben in den westlichen Ländern Reihenuntersuchungen keine Berechtigung [21]. neoplastische Vorläuferläsionen

363

Zytologie. Ein einheitliches System für die Graduierung der intraepithelialen Veränderungen existiert nicht; vorgeschlagen wird eine Unterteilung in „Low-grade“-Lä­ sionen und „High-grade“-Läsionen, zum Teil wird das Carcinoma in situ zusätzlich zur High-grade-Läsion erwähnt. Differentialdiagnose. Die Dysplasie ist oft schwierig von regeneratorischen Epithelveränderungen und Karzinomen abzugrenzen. Sensitivität wie Spezifität der zytologischen Untersuchung liegen unter 90%, so dass alle verdächtigen Befunde histologisch kontrolliert werden sollten [61]. Regeneratorische Epithelien besitzen deutlichere Nukleolen und meist abgerundete Kerne. Karzinomzellen bilden lockere Verbände. Ihre Kerne sind größer als beim Regenerationsepithel und enthalten Makronukleolen und ein grobscholliges Kernchromatin. Zusatzuntersuchungen. Mehr als die Hälfte (66%) der Plattenepitheldysplasien aller Schweregrade sind HPV-positiv. Dies unterstreicht die Rolle des HPV als Faktor oder Kofaktor in der Genese des Ösophaguskarzinoms [14].

Anorektale intraepitheliale Neoplasie (AIN) Wegen der Häufigkeit und unter dem Eindruck einer Zunahme des Analkarzinoms bei homosexuellen Männern werden neuerdings regelmäßige zytologische Vorsorgeuntersuchungen zur Erfassung der Vorstadien bei dieser Risikogruppe gefordert. Vorgehen. Für den Abstrich eignet sich eine befeuchtete Zytobürste. Sie wird etwa 5–6 cm über den Schließmuskelwulst hinaus in den Analkanal bis ins Rektum hinein eingeführt. Den Sphincter externus als Widerlager benutzend, wird die Bürste kreisförmig unter gleichzeitigem Druck gegen die Kanalwand bewegt und dabei aus dem Analkanal herausgezogen. Die weitere Verarbeitung erfolgt am besten nach der flüssigkeitsbasierten Methode. Doch kann das Zellmaterial auch direkt in üblicher Weise auf einem Objektträger ausgestrichen und sofort fixiert werden [20]. Zytologie. Als repräsentativ werden Abstriche erachtet, die mindestens 2000 bis 3000 Plattenepithelien enthalten. Beurteilbar sind nur gut fixierte Ausstriche, da die Diagnose weitgehend auf der Bestimmung des Grades der Kernatypie beruht und anders als in der Zervixzytologie der Ausreifungsgrad des Zytoplasmas keinerlei Hinweis auf den Atypiegrad liefert [37, 91, 102]. Bewertung der zytologischen Befunde. Die Befundwiedergabe erfolgt am besten unter Verwendung der in der gynäkologischen Zytologie verwendeten Terminologie (vorzugsweise nach Bethesda-System). Erste Untersu-

364

Kapitel 16

chungen zeigten jedoch, dass sich zytologisch der Grad der AIN (LSIL/HSIL) nicht sicher voraussagen lässt. Deshalb soll bei jedem verdächtigen Befund, also auch bei einer LSIL, eine Hochauflösungsanoskopie („anale Kolposkopie“) mit Essigprobe (s. S. 100) und anschließender histologischer Untersuchung erfolgen. So nachgewiesene Läsionen werden wie die entsprechenden Portioveränderungen chirurgisch oder per Laser abgetragen [37, 91, 102].

Barrett-Ösophagus

16

Etwa 12–16% der Patienten mit chronischer Refluxösophagitis entwickeln einen Barrett-Ösophagus [103]. Das durch den chronischen Reflux zerstörte Plattenepithel wird allmählich durch das säurebeständigere und rascher regenerierbare schleimbildende Zylinderepithel der Magenkardia ersetzt [5]. Ein Barrett-Ösophagus wird in 12% der Autopsien und in 1–4% unselektierter Endoskopien beobachtet. Die Patienten sind durchschnittlich 57 Jahre alt. Männer sind 3-mal häufiger betroffen als Frauen. Der Barrett-Ösophagus stellt eine neoplastische Vorläuferläsion dar, auch wenn nur in 50% der Fälle bei Erst­ entdeckung Dysplasien und nur in 1% ein Adenokarzinom nachweisbar sind [103]. Die Breite der Zone mit intestinaler Metaplasie, die Größe der Hiatushernie und eine Dauer der Refluxkrankheit von >20 Jahren gelten als Risikofaktoren. Adenokarzinome entwickeln sich in 10% aller Patienten mit Barrett-Ösophagus. Der Barrett-Ösophagus erfordert daher eine regelmäßige Überwachung. In einem chinesischen Früherkennungsprogramm [90] wurden in Ösophagusabstrichen, in denen Zylinder­ zellen vorkamen, in 3% Adenokarzinome, in 2% Frühkarzinome und in weiteren 20% Dysplasien entdeckt. Früherkennungsuntersuchungen werden inzwischen auch in den westlichen Ländern empfohlen [2, 33]

Magen-Darm-Trakt

sie nachweisbar, lässt sich der Barrett-Ösophagus nur in Kenntnis der Entnahmestelle des zytologischen Materials von der intestinalen Metaplasie der Magenschleimhaut unterscheiden. Die zytologischen Befunde von Dysplasie und Carcinoma in situ des Drüsenepithels, die sich auf dem Boden des Barrett-Ösophagus entwickeln, werden im folgenden Abschnitt dargestellt. Zusatzuntersuchungen. Die Becherzellen aus einer intestinalen Metaplasie (IM) exprimieren im Unterschied zu normalen Magenepithelien CDX2. Auch Villin, das normalerweise den Bürstensaum der Dünndarmepithelien markiert, ist selbst in einem frühen Stadium der IM in den Zylinderzellen der Kardiaschleimhaut des Magens nachweisbar, wenn noch keine Becherzellen nachweisbar sind [68, 93]

Zylinderzellige Vorläuferläsionen

Klinik. Die Symptome werden durch den gastroösophagealen Reflux und dessen Komplikationen verursacht.

Die histologischen wie zytologischen Veränderungen der Präkanzerosen des intestinalen Zylinderepithels sind, unabhängig vom Ort ihrer Entstehung, weniger eindeutig definiert als die entsprechenden Veränderungen des Plattenepithels. Die geringen regionalen Unterschiede innerhalb des Intestinaltrakts erlauben eine zusammenfassende Darstellung. Im Ösophagus entwickeln sich die Präkanzerosen des Zylinderepithels praktisch immer auf dem Boden einer intestinalen Metaplasie. Auch im Magen spielt die intestinale Metaplasie als Vorschädigung der Schleimhaut eine Rolle; weitere Risikofaktoren sind hier große Adenome, chronische Ulzera, chronische A-Gastritis mit perniziöser Anämie, Drüsenkörperatrophie und die Riesenfaltengastritis (M. Ménétrier). Im Kolon kommen präneoplastische Veränderungen des Zylinderepithels in- und außerhalb von Adenomen sowie bei lang dauernder Colitis ulcerosa (s. S. 361) vor. Zu den auslösenden Karzerogenen siehe unter den einzelnen Organkarzinomen.

Histologie. In den meisten Fällen findet man nebeneinander Schleimhaut vom Typ der atrophischen Korpusund Kardiaschleimhaut sowie ein „spezialisiertes“ Zylinderepithel, das die zottenähnlich umgewandelte Oberfläche bedeckt. Das Zylinderepithel besteht aus ungewöhnlich hohen gastralen Deckzellen und intestinalen Becherzellen, die sulfatierte saure Muzine bilden.

Histologie. Die Dysplasie des Zylinderepithels ist gekennzeichnet durch die Entwicklung von Zellatypien und durch eine Störung der Drüsenarchitektur (stark gewundene Drüsenschläuche, Dos-à-dos-Stellung der Drüsen, siebartig durchbrochene, d. h. kribröse Epithelforma­ tionen). Die Dysplasie wird in gering- und hochgradig unterteilt [8, 103].

Zytologie. Pathognomonisch sind von einzelnen Becherzellen unterbrochene Zylinderepithelverbände [79, 103] (s. Abb. 16.9). Mittels Alcianblau (pH 2,5) sind in den Becherzellen sulfatierte Muzine nachweisbar. Daneben kommen auch normale Magenepithelien vor. Nach den intestinalen Epithelverbänden muss man oft suchen. Sind

Zytologie. Einerseits ist schon die Abgrenzung einer leichtgradigen Dysplasie (LGD) von regeneratischen Zellveränderungen schwierig. Das für regeneratorische Kernveränderungen typische Hervortreten der Nukleolen und die leichte Vergröberung des Kernchromatins sind bei Regenerationsepithelien wie bei LGD zu beo­

neoplastische Vorläuferläsionen

Zylinderzellige Präkanzerosen

bachten. Doch während regeneratorische Epithelien meist regelmäßige, wabenartig geordnete Verbände bilden, liegen die Zellen der LGD eher in unregelmäßigen Verbänden oder lockeren Aggregaten, innerhalb derer sich die Kerne überlappen. Die Zylinderzellen haben ihre polare Struktur verloren. Zudem sind bei LGD die Kerne stärker hyperchromatisch und oft elongiert, besonders in Abstrichen von Kolonadenomen. Andererseits sind auch die Grenzen zwischen LGD und hochgradiger Dysplasie (HGD) fließend. Bei HGD ist das „nuclear crowding“ noch ausgeprägter, Atypie des Kernchromatins, Anisokaryose und Polymorphie der Kerne sind deutlich, auch das Zytoplasma ist nicht mehr zylindrisch, so dass sich insgesamt auch die Grenzen zwischen HGD und Adenokar­ zinom verwischen [108]. Das Fehlen einzeln liegender atypischer Zellen spricht gegen ein Karzinom. Da im ­Magendarmtrakt der Ausstrichhintergrund bei jeder ­Epithelschädigung Detritus enthält, fällt dieses Hilfs­ kriterium bei der Bestimmung des Malignitätsgrads weg. Beim invasiven Karzinom liegen die atypischen Zellen häufiger einzeln über den Ausstrich verstreut als bei HGD [31, 33, 84, 103]. Bedeutung der Zytologie. Die geschilderten Interpretationsschwierigkeiten bei der Abgrenzung der verschiedenen Dysplasiestufen finden ihren Ausdruck in einer niedrigen Interobserver-Übereinstimmung [57, 67]. Zytologische Untersuchungen helfen jedoch vor allem beim Vorliegen eines Barrett-Ösophagus, Patienten mit höhergradigen Neoplasien frühzeitig zu erkennen. Doch wegen der Interpretationsschwierigkeiten sind bei jedem auffälligen Befund wie bei den entsprechenden plattenepithelialen Veränderungen des Ösophagus histologische Untersuchungen angezeigt. Zusatzuntersuchungen. In Zweifelsfällen lassen sich neo­ plastische Veränderungen ähnlich wie in der urologischen Zytologie mittels FISH unter Kombination von mehreren DNA-Sonden (z. B. Zentromer 9, 17, Y und Genorte 9p21, 17p13) bestätigen [83].

Schleimhautadenome ICD-O-M-8210/0

Adenome der Mukosadrüsen kommen in allen Abschnitten des MDT vor. Sie sind die häufigsten Neoplasien des Dickdarms und treten dort einzeln oder multipel auf. Ist der Darm über eine größere Strecke befallen, spricht man von einer Polypose. In Einzelfällen besteht eine erbliche Belastung. Adenome sind neoplastische Vorläuferläsio­ nen, da sich aus ihnen Karzinome entwickeln können (Adenom-Karzinom-Sequenz). Die Wahrscheinlichkeit der Entstehung eines Karzinoms im Adenom steigt mit dem Vorkommen und dem Schweregrad der Dysplasie

neoplastische Vorläuferläsionen Magen-Darm-Trakt

365

im Adenom. Die Rezidivrate nach Resektion des Adenoms und das Risiko der malignen Entartung nehmen mit dem Grad der Dysplasie und mit dem Alter der Pa­ tienten zu [83]. Eine komplette Polypektomie ist kurativ, sofern das Karzinom im Adenom gut differenziert und der Polypenstil tumorfrei ist [30]. Klinik. Blutbeimengung im Stuhl ist das wichtigste Symptom von Adenomen und Karzinomen. Die Diagnose wird kolonoskopisch und bioptisch gestellt. Gestielte Adenome werden stets komplett über das Endoskop abgetragen und histologisch untersucht. Doch empfehlen einzelne Autoren parallel und ergänzend zur histologischen Biopsie Bürstenabstriche als schonende und sichere Methode [31, 99]. Histologie. Man unterscheidet tubuläre, tubulovillöse und villöse Dickdarmadenome, die gestielt (z. B. tubuläre Adenome) oder breitbasig (villöse Adenome) wachsen (Abb. 16.15). Ein weiterer Typ sind die „serratierten Adenome“ („serrated adenomas“) [70]. Alle Adenome zeigen dysplastische Epithelveränderungen, die allerdings zumeist geringgradig sind. Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung einer HGD hängt von der Größe des Adenoms, der Anzahl der Adenome und ihrem histologischen Typ ab. Wenn neoplastische Epithelproliferate die Muscularis mucosae infiltrieren, spricht man von einem „Karzinom im Adenom“. Zytologie. Das wichtigste Merkmal sind isoliert und in fächerförmigen Verbänden liegende schlanke zylindrische Zellen („needle cells“, „fan cells“) [51, 99]. Beim villösen und tubulovillösen Adenom sind die Zellen besonders zahlreich und bilden papilliforme Verbände (Abb. 16.16 und 16.17). Der Hintergrund enthält zahlreiche längliche Nacktkerne und oft erythrozytären Detritus. Beim tubulären Adenom sind die Verbände plumper und abgerundet und Nacktkerne sind sehr viel seltener. Unter strikter Anwendung dieser Kriterien wird eine Übereinstimmung zwischen Zytologie und Histologie in 82% bis 88% der Fälle erreicht [31, 99]. Zytologische Befunde bei neoplastischen Frühveränderungen (Dysplasie, CIS, Karzinom im Adenom) siehe unter „Vorläuferläsionen des Zylinderepithels“ (S. 364). Differentialdiagnose. Auf die im gesamten Intestinaltrakt bestehende Schwierigkeit, neoplastische Frühveränderungen von invasiven Karzinomen zu unterscheiden, wurde bereits hingewiesen. Die EUS-FNA soll jedoch bei Adenomen der Ampulla Vateri eine sehr hohe Spezifität und Sensitivität aufweisen [24]. Darüber hinaus ist auch im Kolon mit pseudomalignen Stromazellen bei schweren Ulzerationen zu rechnen [27, 48, 89].

366

Kapitel 16

Magen-Darm-Trakt

Abb. 16.16  Epithelien aus Dysplasiezone eines tubulovillösen ­Kolonschleimhautadenoms (BA, PapF, 525×)

16

Abb. 16.15  Schleimhauttumoren des Magen-Darm-Traktes. a Juveniler Polyp, b entzündlicher Pseudopolyp, c hyperplastischer Polyp, d tubuläres Adenom, e tubulovillöses Adenom, f villöses Adenom, g hamartomatöser Polyp, h Karzinom T1, i Karzinom T2–3

Maligne Tumoren Plattenepithelkarzinom ICD-O-M-8070/3

Plattenepithelkarzinome entwickeln sich in Mundhöhle, Ösophagus und Analregion. Die Karzinome der Mundhöhle finden sich hauptsächlich im Bereich von Zunge, Mundboden, Tonsillen und Rachenraum. Das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus entwickelt sich insbesondere im mittleren Drittel der Speiseröhre, während die Adenokarzinome am Übergang zwischen Speiseröhre und Magen auftreten. Die Patienten sind zumeist Alkoholkranke und durchschnittlich 10 Jahre jünger als Patienten mit einem Adenokarzinom. Das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus neigt früher als das Adenokarzinom zu Lymphknoten- und Fernmetastasen.

neoplastische Vorläuferläsionen

Abb. 16.17  Villöses Kolonschleimhautadenom. Büschel von schleimbildenden Zellen mit atypischen stiftförmigen Kernen (BA, PapF, 525×)

Das Analkarzinom ist bezogen auf die Gesamtbevölkerung ein noch seltenerer Tumor als das Ösophaguskarzinom. Früher kam es hauptsächlich bei Frauen vor. Seine Inzidenz beträgt in den USA 1/100.000. Doch wird neuer­ dings über eine Zunahme unter homosexuellen Männern auf 35/100.000 berichtet, was in etwa der Inzidenz des Portiokarzinoms vor Einführung der Früherkennungsuntersuchungen entspricht. Bei HIV-infizierten Homosexuellen beträgt die Inzidenz sogar das Doppelte. Risikofaktoren. Beim Plattenepithelkarzinom des oberen Digestionstrakts werden seit langem Tabak- und ­Alkoholmissbrauch als die wichtigsten Risikofaktoren betrachtet. Doch spielen noch andere, teils genetische Faktoren eine Rolle [78]. In Ländern der Dritten Welt sollen Mundhöhlen- und Speiseröhrenkarzinome in bis zu einem Drittel positiv für HPV 16 und 18 sein, was sich für europäische Fälle bislang in diesem Ausmaß nicht bestätigen lässt [97]. Dagegen ist das Analkarzinom

Maligne Tumoren

367

günstigt durch Übergewicht, Rauchen und höheres Alter, und der daraus resultierenden intestinalen Metaplasie verbunden (Barrett-Ösophagus) [3, 95]. Zytologie. Zytologisch unterscheiden sich die ösophagealen Adenokarzinome nicht wesentlich von den Magenkarzinomen. Einzelheiten siehe dort. Zusatzuntersuchungen. Bei einem Teil der Adenokarzinome des Ösophagus ist das Her-2/neu-Gen amplifiziert. Diese Tumoren sollen eine erhöhte Wachstumspotenz aufweisen [11, 33]. Abb. 16.18  Plattenepithelkarzinom des distalen Ösophagus (BA, PapF, 525×)

Adenokarzinom des Magens ICD-O-C16.9 M-8140/3

wie das Portiokarzinom besonders eng überwiegend mit einer HPV-16-Infektion korreliert (Literatur bei [20]). Histologie. Neben dem üblichen Plattenepithelkarzinom werden ein verruköser, basaloider und ein spindelzelliger Typ beobachtet. Im Anus können die Plattenepithelkarzinome eine starke intratumorale Heterogenität mit unterschiedlichen Differenzierungsmustern aufweisen. Hervorzuheben sind aufgrund eines potentiell anderen klinischen Verlaufs nur das Plattenepithelkarzinom mit muzinösen Mikrozysten und das kleinzellige (anaplastische) Karzinom. Zytologie. Zur Begutachtung kommen vor allem Abstriche aus Mundhöhle und Ösophagus, zunehmend auch aus dem Analkanal. Die Befunde unterscheiden sich grundsätzlich nicht von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation (Abb. 16.18). Allerdings zeigen Karzinome des Oropharynx häufiger eine stärkere Verhornungsneigung als beispielsweise Plattenepithelkarzinome des Bronchus. Zytologische Details siehe in Kap. 13, „Respirationstrakt“.

Adenokarzinom des Ösophagus ICD-O-C15.9 M-8140/3

Das Ösophaguskarzinom macht in Deutschland etwa 2%, in den USA 4% aller malignen Tumoren aus. In China und Südafrika dagegen gehört es zu den häufigen Tumoren [45, 94]. In den westlichen Ländern nimmt die Inzidenz zu, wobei dies nur das kardianahe Adenokarzinom der Speiseröhre betrifft und mit der Zunahme des Barrett-Ösophagus parallel geht [76, 95]. Risikofaktoren. Die Entwicklung eines Adenoarzinoms ist meist mit einer chronischen Refluxösophagitis, be-

In der Schweiz beträgt die Inzidenz des Magenkarzinoms bei Männern 21/100.000, bei Frauen 9/100.000 Einwohner und Jahr [87], in der weißen Bevölkerung der USA bei Männern 9, Frauen 4/100.000, in der schwarzen 17 bzw. 7/100.000 [98]. Seit den 1920er und 1930er Jahren ist in den westlichen Ländern bei Männern und Frauen ein deutlicher, bis in die Gegenwart anhaltender Rückgang des intestinalen Typs (s. unten) des Magenkarzinoms zu verzeichnen, während der diffuse Typ in seiner Häufigkeit weitgehend gleich geblieben ist. Zugleich ist ein Trend zu kardianahen Adenokarzinomen zu verzeichnen [24a]. Die Ursachen des Rückgangs dürften im Wesentlichen durch veränderte Umwelteinflüsse, Essgewohnheiten und vor allem den Rückgang der HPInfektionen bedingt sein [43]. Risikofaktoren. Unterschiedliche geographische Verteilung, Rückgang der Inzidenz in westlichen Ländern und epidemiologische Studien sprechen für einen wesentlichen Einfluss von Umweltfaktoren. Fördernd sind eine nitrat- und nitritreiche Nahrung bei gleichzeitig hohem Salz- und Kohlehydratkonsum und ein chronischer Infekt mit HP. Klinik. Die Symptome des Magenkarzinoms sind uncharakteristisch. Histologie. Zur Verteilung der Karzinome auf die einzelnen Magenabschnitte sei auf Abb. 16.19 verwiesen. Über 90% der Magenkarzinome sind schleimbildende Adenokarzinome. Histologisch wird nach Lauren der intestinale vom diffusen Typ unterschieden [58]. Der intestinale Typ bildet tubulopapilläre Drüsenschläuche, wächst exophytisch oder bildet kraterförmige Ulzera mit breiten wulstig aufgeworfenen Rändern; der diffuse Typ besteht aus ­dissoziiert wachsenden schleimbildenden Einzelzellen („Siegelringzellen“) , die die Magenwand infiltrieren und den Magen gelegentlich in ein starres Rohr (Linitis plasti-

368

Kapitel 16

Abb. 16.19  Häufigkeit des Magenkarzinoms in Abhängigkeit von der Lokalisation. Karzinome im Cardiabereich zunehmend

16 Abb. 16.20  Magenkarzinom, wenig differenziertes Adenokarzinom vom intestinalen Typ. Verbände von hochgradig atypischen Zellen (BA, PapF, 525×)

ca) verwandeln können. Als Frühkarzinom werden unabhängig von der Histologie und vom Lymphknotenstatus Tumoren bezeichnet, die nicht über die Submukosa hinausgehen. In 10% der Patienten sind mehrere Herde vorhanden. Prognose. Der Verlauf hängt wesentlich vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Entdeckung ab. Beim Frühkarzinom beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate ohne Lymphknotenbefall 97,7%, mit Lymphknotenbefall 80,5%. Die Unterscheidung des diffusen und intestinalen Typs ist hinsichtlich Lebenserwartung bedeutungslos, zumal sich beide Typen in ca. 15% überlappen. Sie bieten aber noch in den Metastasen ein unterschiedliches zytologisches Erscheinungsbild. Der diffuse Typ metastasiert häufiger in das Peritoneum (s. S. 329).

Magen-Darm-Trakt

Zytologie. Beim intestinalen Typ bilden die Tumorzellen lockere Verbände, liegen aber immer auch einzeln. Die polare Ordnung der normalen Epithelverbände ist nicht mehr gewährleistet. Die Zellen sind unregelmäßig kubisch bis zylindrisch und ihre Kerne größer als die Kerne normaler Magenepithelien, vesikulär, rundlich und oft gekerbt. Die Nukleolen sind groß und im Unterschied zu den Nukleolen regeneratorischer Epithelien oft deutlich eosinophil. Das Zytoplasma ist schmal und zyanophil, die Schleimbildung ist meist diskret, wenn überhaupt erkennbar (Abb. 16.20). Der Hintergrund enthält meist reichlich Detritus und Granulozyten. Die Zellen des diffusen Typs, der sich hauptsächlich in der Magenwand und weniger an der Magenoberfläche ausbreitet, liegen überwiegend einzeln über den Ausstrich verstreut oder in losen Haufen (Abb. 16.21 und 16.22). Man muss nach ihnen suchen, weil nur wenige Zellen in die Magenlichtung abschilfern und diese oft schwierig in dem „schmutzigen“ Ausstrichhintergrund zu finden sind. Das Zytoplasma ist abgerundet und enthält in der Regel, aber keineswegs immer, große Schleimvakuolen, so dass der Kern an den Zellrand gedrängt wird („Siegelringzellen“). Die Kerne sind gebuchtet und gekerbt. Wiederum lenken gut erkennbare eosinophile Nukleolen den Verdacht auf das Karzinom. Differentialdiagnose. Der gestörte Zellzusammenhalt ist neben der Kernatypie ein besonders wichtiges Kriterium, um Karzinomzellen von regeneratorischen Epithelien zu unterscheiden. In Zweifelsfällen ist stets nach einzelliegenden atypischen Zellen zu suchen. Die Siegelringzellen des Karzinoms können wegen der exzentrischen Lagerung der Kerne mit Histiozyten verwechselt werden. Das Zytoplasma der Histiozyten enthält meist zahlreiche feine statt einer großen Vakuole. Siegelringzellkarzinome kommen auch in anderen Organen, z. B. in der Mamma und im Kolon vor. Siegelringzellkarzinome des Magens können in die Mamma metastasieren und umgekehrt. Die Unterscheidung soll immunzytochemisch möglich sein: Die muzinösen Mammakarzinome sind MUC1- und ER-positiv, die Siegelringzellkarzinome des Magens exprimieren dagegen überwiegend MUC2 und CDX2 [16]. Zusatzuntersuchungen. In zytologisch zweifelhaften Fällen sollen morphometrische Analysen zur Verfeinerung der Diagnose beitragen [7, 105]. Magenkarzinome sind zu 54–70% aneuploid [34, 36, 72, 86]. Mittels statischer Zytometrie wurde festgestellt, dass Siegelringzellkarzinome zu 60% DNA-peridiploid und zu 40% DNAaneuploid sind, während Karzinome vom intestinalen Typ in 84% der Fälle aneuploid sind [13]. Bezüglich DNA-Ploidie besteht allerdings eine sehr ausgeprägte intratumorale Heterogenität. Der Anteil aneuploider DNAStammlinien ist beim intestinalen Typ höher (46%) als beim diffusen Typ (15%) [4].

Maligne Tumoren

369

besteht eine deutliche Altersabhängigkeit. Im Zökum treten 15–20%, im Transversum 10–15%, im Colon-descendens-Sigma 40–75% und im Rektum 20–50% aller Kolonkarzinome auf. Karzinome oberhalb der Ampulla recti metastasieren über die Pfortader in die Leber, die tiefen Rektumkarzinome über die V. cava inferior in die Lunge. Lymphogen metastasieren sie in die mesenterialen Lymphknoten.

Abb. 16.21  Magenkarzinom, diffuser Typ. Zellen liegen einzeln oder bilden allenfalls kurze zeilenförmige Verbände (BA, PapF, 525×)

Risikofaktoren. Die Verteilung der Karzinome im Kolon weist darauf hin, dass wahrscheinlich die Dauer der Kotpassage in der Kanzerogenese eine Rolle spielt. Ballaststoffarme Kost (Fleisch) gilt als wichtigster Risikofaktor. Die Ballaststoffe (pflanzliche Nahrung) beschleunigen die Kolonpassage. Hereditäre Faktoren (z. B. familäre polypöse Adenomatose) spielen bei etwa 5% der Patienten eine Rolle. Klinik. Beimengungen von frischem (nicht hämatinisiertem) Blut zum Stuhl sind oft das erste Zeichen. Andere Symptome wie Obstipation und Durchfälle sind uncharakteristisch und treten erst bei fortgeschrittenen Tumoren auf. Histologie. Die zylinderzelligen Adenokarzinome bilden tubuäre Formationen mit gelegentlich exzessiver Schleimbildung (muzinöses Karzinom).

Abb. 16.22  Schleimbildendes Magenkarzinom, diffuser Typ. Zellen fein vakuolär, isliert liegend (BA, PapF, 525×)

Prognose. Der Verlauf des Magenkarzinoms hängt von Größe, Nodalstatus und Gefäßinvasion ab. Die meisten ­Autoren gehen davon aus, dass Aneuploidie prognostisch ­ungünstig ist [4, 53, 56, 72]. Einzelne Autoren konnten ­ dies nicht bestätigen [36, 86]. Bei aneuploiden Magen­ karzinomen bestehen zum Zeitpunkt der Operation häufiger be­reits Metastasen [56]. Auch die Proliferationskapazität kor­reliert mit der Prognose [46, 54]. Im Übrigen ist ­die prog­nostische Bedeutung der DNA-Ploidie umstritten [9, 65].

Adenokarzinom des Kolons und Rektums ICD-O-C18.9 M-8140/3

Kolorektale Karzinome, die zu den häufigsten bösartigen Tumoren gehören, sind bis auf wenige Ausnahmen Adenokarzinome [106]. Die Inzidenzrate/100.000 beträgt in der Schweiz bei Männern 32, bei Frauen 23/100.000. Es

Zytologie. Grundsätzlich bestehen große Ähnlichkeiten mit dem Magenkarzinom vom intestinalen Typ. Man ­findet typischerweise vermischt mit reichlich Detritus atypische Zylinderzellen. Deren Kerne sind deutlich ­polymorph, embryonenartig gebuchtet oder „geknittert“. Die Kernhyperchromasie ist oft wenig ausgeprägt. Das Kernchromatin zeigt in den gut erhaltenen Zellen ­ die für Adenokarzinome typische Pfeffer-und-Salz-Struktur. Meist sind ein bis drei Nukleolen zu erkennen (Abb. 16.23). Differentialdiagnose. Siehe unter ischämischer Kolitis, Dysplasie, Kolonadenome. Prognose. Sie ist vom Tumorstadium zum Zeitpunkt der Diagnose abhängig. Der Früherkennung kommt somit eine besondere Bedeutung zu. Früherkennungsmaßnahmen sind die Suche nach okkultem Blut im Stuhl (Haemoccult-Test) und repetitive Endoskopien. In Deutschland wird von den gesetzlichen Krankenkassen ab dem 50. Lebensjahr einmal jährlich eine Stuhluntersuchung auf okkultes Blut übernommen. Ab dem 55. Lebensjahr besteht ein Wahlrecht auf eine insgesamt zweimalige Durchführung einer Kolonoskopie im Abstand von mindestens 10 Jahren oder stattdessen einen Stuhltest auf okkultes Blut alle zwei Jahre. Bei Patienten mit positiver Familienanamnese gelten andere Leitlinien.

370

Kapitel 16

Magen-Darm-Trakt

Immunzytochemie. Der immunzytochemische Nachweis der neuroendokrinen Eigenschaften ist für die Diagnose ausschlaggebend.

Lymphome ICD-O-M-9590/3

Abb. 16.23  Adenokarzinom des Kolon, hoch differenziert (BA, PapF, 525×)

Zusatzmethoden. Immunzytochemisch zeigen die kolorektalen Karzinome eine Positivität für CK20, CEA und CDX2 bei Negativität für CK7. DNA-Zytophotometrie und Densitometrie tragen wenig zur prognostischen Beurteilung bei [22]. Prädiktive Bedeutung kommt der Analyse von KRAS zu, da bei Mutationen im Codon 12 und 13 des Exons 2 von KRAS eine gegen EGFR gerich­ tete Therapie erfolglos ist [75].

Neuroendokrine Neoplasien ICD-O-M-8246/3

16

Neuroendokrine Neoplasien können sich in allen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts entwickeln. Histologisch werden sie eingeteilt in gut differenzierte neuroendokrine Tumoren/Karzinome (Karzinoide), wenig differenzierte neuroendokrine Karzinome, die den kleinzelligen oder großzelligen neuroendokrinen Karzinomen entsprechen (vgl. Kap. 13, Respirationstrakt) und gemischte exokrin-endokrine Karzinome [55]. Ihr biologisches Verhalten hängt in starkem Maße von der Lokalisation ab. Im Unterschied zu den Dünndarmkarzi­ noiden metastasieren Appendixkarzinoide so gut wie nie. Am seltensten sind die wenig differenzierten neu­ roendokrinen/kleinzelligen Karzinome, die beispiels­ weise im Ösophagus unter 1% aller Karzinome ausmachen [42]. Zytologie. Die kleinzelligen Karzinome müssen von Lymphomen differenziert werden. Die Karzinoide sind im MDT einfacher von den ortsständigen Zylinderzellen zu unterscheiden als in der Lunge. Im Übrigen sei zur Morphologie auf die Kap. 13, „Respirationstrakt“, und Kap. 19 „Pankreas“ verwiesen.

Der Gastrointestinaltrakt ist der häufigste Primärsitz ­ von extranodalen Lymphomen. Etwa 50% aller gastrointestinalen Lymphome manifestieren sich im Magen, 37% im Dünndarm und 13% in der Ileozökalregion. Im Dünndarm sind Lymphome häufiger als Karzinome. Im Dickdarm ist das Zökum die bevorzugte Primärlokalisation [52]. Risikofaktoren sind noduläre lymphoide Hyperplasie, glutensensitive Enteropathie (einheimische Sprue) und im Magen der Befall mit HP. Männer und Frauen, meist mittleren Lebensalters, sind gleich häufig befallen. Pathologie. Bei Entdeckung haben die Lymphome meist schon einen Durchmesser von mehr als 5 cm erreicht. Sie erscheinen makroskopisch flach erhaben und sind gelegentlich exulzeriert. Lymphome der B-Zell-Reihe überwiegen deutlich. Die Marginalzonenlymphome vom MALT-Typ können oft nur durch den immunzytochemischen Nachweis der Monoklonalität von der gutartigen polyklonalen lymphoiden Hyperplasie differenziert werden. Sie gehen gelegentlich in hochmaligne Lymphome über. Zytologische Diagnose. Bis vor einigen Jahren waren bei Magenlymphomen Bürstenabstriche hilfreich, weil sich die Lymphome zytologisch leichter von entdifferenzierten Karzinomen unterscheiden lassen als in den gequetschten Gewebebiopsien. Heute bietet die ultraschallgesteuerte transendoskopische FNA wesentlich bessere Möglichkeiten, selbst bei Lymphomen des Dünn- und Dickdarms und der intraabdominalen Lymphknoten exakt zu diagnostizieren, da es bei geeignetem technischem Vorgehen gelingt, genügend Zellen für die immunzytochemische oder flusszytometrische Immunphänotypisierung zu gewinnen. Damit wird ohne chirurgischen Eingriff eine Sensitivität und diagnostische Treffsicherheit von >85% erreicht [77]. Weitere Einzelheiten zur Zytologie der Lymphome s. Kap. 24.

Nichtepitheliale Tumoren und ­gastrointestinaler Stromatumor (GIST) Außer Leiomyosarkomen (ICD-O-M-8890/3) kommen im Magen-Darm-Trakt vereinzelt pleomorphe Sarkome (maligne fibröse Histiozytome, MFH) [85] und Rhabdo-

Treffsicherheit und klinische Bedeutung ­

myosarkome vor, Letztere vor allem im mittleren und unteren Ösophagusdrittel. Maligne Melanome sind ­extrem selten. Zur Zytologie, insbesondere der GIST, ­ sei auf das Kapitel der Weichteiltumoren (Kap. 27) verwiesen.

Metastasen Metastasen sind im Magen-Darm-Trakt selten. Als Primärtumoren stehen Karzinome von Lunge, Magen und Mamma sowie Melanome an oberster Stelle.

Treffsicherheit und klinische Bedeutung ­ der Zytologie des Verdauungskanals Spezifität und Sensitivität der zytologischen Untersuchung ist in allen Teilen des MDT hoch (Tabelle 16.2). Die Sensitivität der zytologischen Tumordiagnose ist etwa gleich hoch wie die der histologischen. Doch lässt sich durch Kombination von Gewebebiopsie und Bürstenabstrich die Diagnose maligner Tumoren in allen Teilen des Magen-Darm-Trakts verbessern [12, 18, 19, 39, 64]. Die Kombination der beiden Methoden empfiehlt sich besonders bei stenosierenden Prozessen in Ösophagus und Kolon, weil es mit der Bürste leichter als mit der Biopsiezange gelingt, Material aus dem Tumor zu gewinnen [15, 47, 69].

371

Der Einfluss der Untersuchungstechnik auf die Treffsicherheit ist nicht zu unterschätzen. Im Magen ist der Bürstenabstrich weniger treffsicher, wenn er aus dem Ulkusgrund anstatt aus dem Ulkusrand stammt [31]. Bei submukösen Veränderungen und bei oberflächlichen Ulzera und Nekrosen empfiehlt sich der Einsatz der trans­ endoskopischen FNA, da sie mit 95% eine höhere Treffsicherheit erreicht als die Bürstenzytologie (84,9%) oder Knipsbiopsie (87,2%) [109]. Über die Treffsicherheit der zytologischen Untersuchung im Rahmen der Krebsfrüherkennung des Ösophaguskarzinoms liegen nur aus China und Südafrika vor. Die Endoskopie mit Bürstenzytologie wurde dort in Reihenuntersuchungen von besonders gefährdeten Bevölkerungsgruppen eingesetzt. Im Ösophagus erreicht sie eine Sensitivität von 40%–90% und eine Spezifität von 90– 99,9% [6, 28, 59, 94]. Einfacher ist die „blinde“ Ballondurchzugsmethode. Die umfangreichsten Erfahrungen damit stammen aus den Massenuntersuchungen in China. Etwa 5% der Probanden konnten den Ballon nicht schlucken [100]. Nur in 31% von 12.877 Untersuchungen wurde ein zytologischer Normalbefund erhoben. Die übrigen Befunde verteilten sich auf Hyperplasien (38%), Dysplasien Grad I (21%), Dysplasien Grad II (6%), Frühkarzinome (2%) und Plattenepithelkarzinome (2%) [90]. Sensitivität und Spezifität der Methode werden allerdings sehr unterschiedlich beurteilt [82, 100]. Immerhin befanden sich zwischen 70 und 80% der entdeckten Karzinome noch in einem operablen Frühstadium (Coordinating Group for the Research of Oesophageal Carcinoma, 1973). Die durch Früherkennung entdeckten Karzinome hatten

Tabelle 16.2  Sensitivität und Spezifität von Zytologie, Histologie und deren Kombination in Ösophagus, Magen, Dünndarm und Kolon Methode

Sensitivität*

Spezifität*

Eigene Daten

Nach Literatur 40–90%

Ösophagus n=100 20 Karzinome

Zytologie

70%

100%

Biopsie

80%

100%

Kombination

95%

100%

Magen n=225 49 Karzinome

Zytologie

61%

71–91%

100%

Biopsie

83%

83–94%

100%

Kombination

89%

100%

Dünndarm n=31 8 Karzinome

Zytologie

62%

100%

Biopsie

62%

100%

Kombination

75%

100%

Kolon n=105 62 Karzinome

Zytologie

83%

70–82%

98%

Biopsie

67%

80–89%

100%

Kombination

95%

*Zytologisch „Suspekte‘‘ wurden bei der Berechnung von Sensitivität und Spezifität als negativ gewertet

98%

372

Kapitel 16

mit 85–90% eine deutlich bessere 5-Jahres-Überlebensrate als die aufgrund von Symptomen entdeckten [100]. Inwieweit zytologische Früherkennungsuntersuchu­ ngen des Kolons angesichts des technischen Aufwandes und der Belastung des Patienten je in größerem Maße durchgeführt werden, bleibt dahingestellt. Dagegen sind Vorsorgeuntersuchungen zur Eindämmung des Analkarzinoms in den Risikogruppen vielversprechend. Aber auch hier reichen die bisherigen Daten nicht zu einer endgültigen Erfolgsbeurteilung aus.

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

16

6. 7.

8.

9.

10. 11.

12.

13.

Alexander JA, Cuellar RE, Fadden RJ et al. (1988) Cytomegalovirus infection of the upper gastrointestinal tract before and after liver transplantation. Transplantation 46: 378–382 Anandasabapathy S, Jhamb J, Davila M et al. (2007) Clinical and endoscopic factors predict higher pathologic grades of Barrett dysplasia. Cancer 109: 668–674 Anderson LA, Watson RG, Murphy SJ et al. (2007) Risk factors for Barrett’s oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: results from the FINBAR study. World J Gastroenterol 13: 1585–1594 Baretton G, Carstensen O, Schardey M et al. (1991) DNAploidy and survival in gastric carcinomas: a flow-cytometric study. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 418: 301–309 Barrett NR (1950) Chronic peptic ulcer of the oesophagus and „oesophagitis“. Br J Surg 38: 175–182 Berry AV, Baskind AF, Hamilton DG (1981) Cytologic screening for esophageal cancer. Acta Cytol 25: 135–141 Boon ME, Kurver PJ, Baak JP et al. (1981) The application of morphometry in gastric cytological diagnosis. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 393: 159–164 Borchard F, Heilmann KL, Hermanek P et al. (1991) Definition und klinische Bedeutung der Dysplasie im Verdauungstrakt. Ergebnisse einer Sitzung der Arbeitsgemeinschaft Gastroenterologische Pathologie am 25.11. 1989 in Kronberg. Pathologe 12: 50–56 Bottger TC, Gabbert HE, Stockle M et al. (1992) DNA image cytometry: a prognostic tool in rectal cancer? Dis Colon Rectum 35: 436–443 Boyle P, Levin BH (2008) World Cancer Report 2008. WHO, IARC Press, Lyon Brien TP, Odze RD, Sheehan CE et al. (2000) HER-2/neu gene amplification by FISH predicts poor survival in Barrett‘s esophagus-associated adenocarcinoma. Hum Pathol 31: 35–39 Cardillo MR and Agnelli M (1990) Brush cytology in the endoscopic diagnosis of benign gastric ulcers. A useful adjunct to biopsy? Arch Anat Cytol Pathol 38: 86–91 Carneiro F, Moutinho-Ribeiro M, David L et al. (1992) Signet ring cell carcinoma of the stomach: a morphometric,

Magen-Darm-Trakt

ultrastructural, DNA cytometric study. Ultrastruct Pathol 16: 603–614 14. Chang F, Syrjanen S, Shen Q et al. (1990) Human papillomavirus (HPV) DNA in esophageal precancer lesions and squamous cell carcinomas from China. Int J Cancer 45: 21–25 15. Chen YL (1987) The diagnosis of colorectal cancer with cytologic brushings under direct vision at fiberoptic colonoscopy. A report of 59 cases. Dis Colon Rectum 30: 342– 344 16. Chu PG, Weiss LM (2004) Immunohistochemical charac­ terization of signet-ring cell carcinomas of the stomach, breast, colon. Am J Clin Pathol 121: 884–892 17. Claren R, Isimbaldi G, Pallino A et al. (1990) Identification of Campylobacter pylori by gastric brush cytology. Diagn Cytopathol 6: 223–224 18. Cook IJ, de Carle DJ, Haneman B et al. (1988) The role of brushing cytology in the diagnosis of gastric malignancy. Acta Cytol 32: 461–464 19. Cusso X, Mones J, Ocana J et al. (1993) Is endoscopic gastric cytology worthwhile? An evaluation of 903 cases of carcinoma. J Clin Gastroenterol 16: 336–339 20. Darragh TM (2004) Anal cytology for anal cancer screening: is it time yet? Diagn Cytopathol 30: 371–374 21. Dawsey SM, Lewin KJ, Wang GQ et al. (1994) Squamous esophageal histology and subsequent risk of squamous cell carcinoma of the esophagus. A prospective follow-up study from Linxian, China. Cancer 74: 1686–1692 22. Deans GT, Williamson K, Hamilton P et al. (1993) DNA densitometry of colorectal cancer. Gut 34: 1566–1571 23. Debongnie JC, Delmee M, Mainguet P et al. (1992) Cytology: a simple, rapid, sensitive method in the diagnosis of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 87: 20–23 24. Defrain C, Chang CY, Srikureja W et al. (2005) Cytologic features and diagnostic pitfalls of primary ampullary tumors by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy. Cancer 105: 289–297 24a. Desoubeaux N, Le Prieur A, Launoy G et al (1999) Recent time trends in cancer of the oesophagus and gastric cardia in the region of Calvados in France, 1978-1995: a population based study. Eur J Cancer Prev 8, 479–486 25. Dimagno EP, Regan PT, Clain JE et al. (1982) Human endoscopic ultrasonography. Gastroenterology 83: 824–829 26. Dina R, Cassisa A, Baroncini D et al. (1992) Role of eso­ phageal brushing cytology in monitoring patients treated with sclerotherapy for esophageal varices. Acta Cytol 36: 477–479 27. Dirschmid K, Walser J, Hugel H (1984) Pseudomalignant erosion in hyperplastic gastric polyps. Cancer 54: 2290– 2293 28. Dowlatshahi K, Skinner DB, DeMeester TR et al. (1985) Evaluation of brush cytology as an independent technique for detection of esophageal carcinoma. J Thorac Cardiovasc Surg 89: 848–851 29. Dunsche A, Harle F (2000) Precancer stages of the oral mucosa: a review. Laryngorhinootologie 79: 423–47

Literatur

30. Eckardt VF, Fuchs M, Kanzler G et al. (1988) Follow-up of patients with colonic polyps containing severe atypia and invasive carcinoma. Compliance, recurrence, survival. Cancer 61: 2552–2557 31. Ehya H, O‘Hara BJ (1990) Brush cytology in the diagnosis of colonic neoplasms. Cancer 66: 1563–1567 32. Erickson RA, Sayage-Rabie L, Beissner RS (2000) Factors predicting the number of EUS-guided fine-needle passes for diagnosis of pancreatic malignancies. Gastrointest Endosc 51: 184–190 33. Falk GW, Chittajallu R, Goldblum JR et al. (1997) Surveillance of patients with Barrett‘s esophagus for dysplasia and cancer with balloon cytology. Gastroenterology 112: 1787–1797 34. Feichter GE (1984) Vergleichende DNS-durchflusszytometrische Untersuchungen an ausgewählten soliden menschlichen Tumoren. Habilitationsschrift. Medizinische Fakultät, Ruprecht-Karls-Universität, Heidelberg 35. Festa VI, Hajdu SI, Winawer SJ (1985) Colorectal cytology in chronic ulcerative colitis. Acta Cytol 29: 262–268 36. Filipe MI, Rosa J, Sandey A et al. (1991) Is DNA ploidy and proliferative activity of prognostic value in advanced gastric carcinoma? Hum Pathol 22: 373–378 37. Friedlander MA, Stier E, Lin O (2004) Anorectal cytology as a screening tool for anal squamous lesions: cytologic, anoscopic, histologic correlation. Cancer 102: 19–26 38. Gordon IL, Rypins EB, Wuerker RB et al. (1991) Cytologic detection of colorectal cancer after administration of oral lavage solution. Cancer 68: 106–110 39. Green LK, Zachariah S, Graham DY (1990) The use of gastric salvage cytology in the diagnosis of malignancy: a review of 731 cases. Diagn Cytopathol 6: 1–4 40. Hamilton SR, Smith RR (1987) The relationship between columnar epithelial dysplasia and invasive adenocarcinoma arising in Barrett‘s esophagus. Am J Clin Pathol 87: 301–312 41. Henning N, Witte S (1970) Atlas of gastrointestinal Cytodiagnosis. Thieme, Stuttgart 42. Hoda SA, Hajdu SI (1992) Small cell carcinoma of the esophagus. Cytology and immunohistology in four cases. Acta Cytol 36: 113–120 43. Howson CP, Hiyama T, Wynder EL (1986) The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev 8: 1–27 44. Isaacson P (1982) Biopsy appearances easily mistaken for malignancy in gastrointestinal endoscopy. Histopathology 6: 377–389 45. Jacob P, Kahrilas PJ, Desai T et al. (1990) Natural history and significance of esophageal squamous cell dysplasia. Cancer 65: 2731–2739 46. Jain S, Filipe MI, Hall PA et al. (1991) Prognostic value of proliferating cell nuclear antigen in gastric carcinoma. J Clin Pathol 44: 655–659 47. Jeevanandam V, Treat MR, Forde KA (1987) A comparison of direct brush cytology and biopsy in the diagnosis of colorectal cancer. Gastrointest Endosc 33: 370–371

373

48. Jessurun J, Paplanus SH, Nagle RB et al. (1986) Pseudosarcomatous changes in inflammatory pseudopolyps of the colon. Arch Pathol Lab Med 110: 833–836 49. Jhala NC, Jhala D, Eltoum I et al. (2004) Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy: a powerful tool to obtain samples from small lesions. Cancer 102: 239–246 50. Jhala NC, Jhala DN, Chhieng DC et al. (2003) Endo­ scopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. A cyto­ pathologist’s perspective. Am J Clin Pathol 120: ­351–367 51. Kannan V and Masters CB (1991) Cytodiagnosis of colonic adenoma: morphology and clinical importance. Diagn Cytopathol 7: 366–372 52. Kayabali I, Gokcora IH, Bacaci K et al. (1992) Primary colonic non-Hodgkin lymphomas: a retrospective clinicopathologic study of 14 cases. Int Surg 77: 195–197 53. Kimura H and Yonemura Y (1991) Flow cytometric analysis of nuclear DNA content in advanced gastric cancer and its relationship with prognosis. Cancer 67: 2588–2593 54. Kimura H, Yonemura Y, Epstein AL (1991) Flow cytometric quantitation of the proliferation-associated nuclear antigen p105 and DNA content in advanced gastric cancers. Cancer 68: 2175–2180 55. Klöppel G, Rindi G, Anlauf M, Perren A, Komminoth P (2007) Site-specific biology and pathology of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Virchows Arch 451[Suppl 1]: S9–27 56. Korenaga D, Okamura T, Saito A et al. (1988) DNA ploidy is closely linked to tumor invasion, lymph node metastasis, prognosis in clinical gastric cancer. Cancer 62: ­309–313 57. Lao CD, Simmons M, Syngal S et al. (2004) Dysplasia in Barrett esophagus. Cancer 100: 1622–1627 58. Lauren P (1965) The two histological main types of gastric carcinoma: diffuse and so-called intestinal-type carcinoma. an attempt at a histo-clinical classification. Acta Pathol Microbiol Scand 64: 31–49 59. Lazarus C, Jaskiewicz K, Sumeruk RA et al. (1992) Brush cytology technique in the detection of oesophageal carcinoma in the asymptomatic, high risk subject; a pilot survey. Cytopathology 3: 291–296 60. Lee RG (1987) Villous regeneration in ulcerative colitis. Arch Pathol Lab Med 111: 276–278 61. Leoni-Parvex S, Mihaescu A, Pellanda A et al. (2000) Esophageal cytology in the follow-up of patients with treated upper aerodigestive tract malignancies. Cancer 90: 10–16 62. Lewin KJ, Riddel RH, Weinstein WM (1992) Gastrointestinal pathology and its clinical implications. Igaku-Shoin, New York Tokyo 63. Lux G, Heyder N, Lutz H et al. (1982) Endoscopic ultrasonography--technique, orientation and diagnostic possibilities. Endoscopy 14: 220–225 64. Marbet UA, Dalquen P, Stalder GA et al. (1985) Wertigkeit von Biopsie und gezielter Bürstenzytologie bei der gastrointestinalen Karzinomdiagnostik aufgrund der Endoskopien von 1979–1984. Schweiz Med Wochenschr 115:1007– 1009

374

16

Kapitel 16

65. Melato M (1997) Gastric cancer and flow cytometry: ­ the beginning of a promising match. Anticancer Res 17: 2279–2284 66. Melville DM, Richman PI, Shepherd NA et al. (1988) Brush cytology of the colon and rectum in ulcerative colitis: an aid to cancer diagnosis. J Clin Pathol 41: 1180–1186 67. Montgomery E, Bronner MP, Goldblum JR et al. (2001) Reproducibility of the diagnosis of dysplasia in Barrett esophagus: a reaffirmation. Hum Pathol 32: 368–378 68. Moons LM, Bax DA, Kuipers EJ et al. (2004) The homeodomain protein CDX2 is an early marker of Barrett’s oesophagus. J Clin Pathol 57: 1063–1068 69. Mortensen NJ, Eltringham WK, Mountford RA et al. (1984) Direct vision brush cytology with colonoscopy: an aid to the accurate diagnosis of colonic strictures. Br J Surg 71: 930–932 70. Noffsinger AE (2009) Serrated polyps and colorectal ­can­cer: new pathway to malignancy. Annu Rev Pathol 4: 343–364 71. O’Morchoe PJ, Lee DC, Kozak CA (1983) Esophageal cytology in patients receiving cytotoxic drug therapy. Acta Cytol 27: 630–634 72. Ohyama S, Yonemura Y, Miyazaki I (1990) Prognostic value of S-phase fraction and DNA ploidy studied with in vivo administration of bromodeoxyuridine on human gastric cancers. Cancer 65: 116–121 73. Peng HQ, Greenwald BD, Tavora FR et al. (2008) Evaluation of performance of EUS-FNA in preoperative lymph node staging of cancers of esophagus, lung, pancreas. Diagn Cytopathol 36: 290–296 74. Pinto MM, Levine RH, Shaw-Stiffel T (1993) Detection of Helicobacter pylori by Papanicolaou-stained touch imprint: a comparison with histologic examination. Am J Gastroenterol 88: 1300–1301 75. Plesec TP, Hunt JL (2009) KRAS mutation testing in colorectal cancer. Adv Anat Pathol 16: 196–203 76. Post PN, Siersema PD, Van Dekken H (2007) Rising incidence of clinically evident Barrett‘s oesophagus in The Netherlands: a nation-wide registry of pathology reports. Scand J Gastroenterol 42: 17–22 77. Ribeiro A, Vazquez-Sequeiros E, Wiersema LM et al. (2001) EUS-guided fine-needle aspiration combined with flow cytometry and immunocytochemistry in the diagnosis of lymphoma. Gastrointest Endosc 53: 485–491 78. Riedel F, Goessler UR, Hormann K (2005) Alcohol-related diseases of the mouth and throat. Dig Dis 23: 195–203 79. Robey SS, Hamilton SR, Gupta PK et al. (1988) Diagnostic value of cytopathology in Barrett esophagus and associated carcinoma. Am J Clin Pathol 89: 493–498 80. Rodriguez FJ, Abraham SC, Allen MS et al. (2004) Fineneedle aspiration cytology findings from a case of pancreatic heterotopia at the gastroesophageal junction. Diagn Cytopathol 31: 175–179 81. Rosman AS, Federman Q, Feinman L (1994) Diagnosis of colon cancer by lavage cytology with an orally administered balanced electrolyte solution. Am J Gastroenterol 89: 51–56

Magen-Darm-Trakt

82. Roth MJ, Liu SF, Dawsey SM et al. (1997) Cytologic de­ tection of esophageal squamous cell carcinoma and precursor lesions using balloon and sponge samplers in asymptomatic adults in Linxian, China. Cancer 80: 2047– 2059 83. Rygiel AM, van Baal JW, Milano F et al. (2007) Efficient automated assessment of genetic abnormalities detected by fluorescence in situ hybridization on brush cytology in a Barrett esophagus surveillance population. Cancer 109: 1980–1988 84. Saad RS, Mahood LK, Clary KM et al. (2003) Role of cytology in the diagnosis of Barrett‘s esophagus and associated neoplasia. Diagn Cytopathol 29: 130–135 85. Sapi Z, Papp I, Bodo M (1992) Malignant fibrous histiocytoma of the esophagus. Report of a case with cytologic, immunohistologic and ultrastructural studies. Acta Cytol 36: 121–125 86. Sasaki K, Takahashi M, Hashimoto T et al. (1989) Flow cytometric DNA measurement of gastric cancers. Clinicopathological implication of DNA ploidy. Pathol Res Pract 184: 561–566 87. Schüler G, Bopp M (1997) Atlas der Krebsmortalität ­in der Schweiz 1990–1997, Band A. Birjhäuser, Basel, S 55–93 88. Sciubba JJ (1999) Improving detection of precancerous and cancerous oral lesions. Computer-assisted analysis of the oral brush biopsy. U.S. Collaborative OralCDx Study Group. J Am Dent Assoc 130: 1445–1457 89. Shekitka KM, Helwig EB (1991) Deceptive bizarre stromal cells in polyps and ulcers of the gastrointestinal tract. Cancer 67: 2111–2117 90. Shen O, Liu SF, Dawsey SM et al. (1993) Cytologic screening for esophageal cancer: results from 12,877 subjects from a high-risk population in China. Int J Cancer 54: 185–188 91. Sherman ME, Friedman HB, Busseniers AE et al. (1995) Cytologic diagnosis of anal intraepithelial neoplasia using smears and cytyc thin-preps. Mod Pathol 8: 270–274 92. Shi J (2007) Defensins and Paneth cells in inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 13: 1284–1292 93. Shi XY, Bhagwandeen B, Leong AS (2008) CDX2 and villin are useful markers of intestinal metaplasia in the diagnosis of Barrett esophagus. Am J Clin Pathol 129: 571–577 94. Shu YJ (1983) Cytopathology of the esophagus. An overview of esophageal cytopathology in China. Acta Cytol 27: 7–16 95. Siewert JR (2007) [Esophageal carcinoma]. Chirurg 78: 475–484; quiz 485 96. Stelow EB, Bardales RH, Stanley MW (2005) Pitfalls in endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration and how to avoid them. Adv Anat Pathol 12: 62–73 97. Syrjanen KJ (2002) HPV infections and oesophageal cancer. J Clin Pathol 55: 721–728 98. Thomas RM, Sobin LH (1995) Gastrointestinal cancer. Cancer 75: 154–1570 99. Tidbury PJ, Tate JJ, Herbert A (1990) Cytology of colorectal adenomas. Cytopathology 1: 73–78

Literatur

100. Tsang TK, Hidvegi D, Horth K et al. (1987) Reliability of balloon-mesh cytology in detecting esophageal carcinoma in a population of US veterans. Cancer 59: 556–559 101. Varadarajulu S, Eloubeidi MA (2004) Frequency and significance of acute intracystic hemorrhage during EUSFNA of cystic lesions of the pancreas. Gastrointest Endosc 60: 631–635 102. Walts AE, Thomas P, Bose S (2005) Anal cytology: is there a role for reflex HPV DNA testing? Diagn Cytopathol 33: 152–156 103. Wang HH, Doria MI Jr, Purohit-Buch S et al. (1992) Barrett’s esophagus. The cytology of dysplasia in comparison to benign and malignant lesions. Acta Cytol 36: 60–64 104. Warnakulasuriya S, Reibel J, Bouquot J et al. (2008) Oral epithelial dysplasia classification systems: predictive value, utility, weaknesses and scope for improvement. J Oral Pathol Med 37: 127–133

375

105. Weinreb M, Zajicek G, Levij IS (1984) Discrimination between normal and malignant gastric epithelial cells by computer image analysis. Anal Quant Cytol 6: 206–2010 106. Williams GT, Blackshaw AJ, Morson BC (1979) Squamous carcinoma of the colorectum and its genesis. J Pathol 129: 139–147 107. Wittmann J, Kocjan G, Sgouros SN et al. (2006) Endoscopic ultrasound-guided tissue sampling by combined fine needle aspiration and trucut needle biopsy: a prospective study. Cytopathology 17: 27–33 108. Yu GH, Nayar R, Furth EE (2001) Adenocarcinoma in colonic brushing cytology: High-grade dysplasia as a diagnostic pitfall. Diagn Cytopathol 24: 364–368 109. Zargar SA, Khuroo MS, Mahajan R et al. (1991) Endoscopic fine needle aspiration cytology in the diagnosis of gastro-oesophageal and colorectal malignancies. Gut 32: 745–748

Kapitel 17

Speicheldrüsen

17

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378

Myoepitheliom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 385

Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378

Warthin-Tumor (Zystadenolymphom) . . . . . . . . 386

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 378

Basalzelladenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

Feinnadelaspiration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378

Onkozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . 379

Intraduktales Speicheldrüsenpapillom . . . . . . . . 388

Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

Nichtepitheliale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . 388

Branchiogene Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

Maligne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 388

Erworbene Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

Adenoidzystisches Karzinom . . . . . . . . . . . . . 388

Sialadenose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380

Azinuszellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

Mukoepidermoidkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 390

Bakterielle Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . 381

Speichelgangkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 391

Chronisch rezidivierende Sialadenitis . . . . . . . . . 381

Seltene Karzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 391

Virale Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382

Sialoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Immunpathologische Entzündungen . . . . . . . . . 382

Weichteilsarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Granulomatöse Entzündungen . . . . . . . . . . . . . 383

Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Strahlensialadenitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 392

Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384

Bedeutung der Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393

Benigne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 384

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393

Pleomorphes Adenom . . . . . . . . . . . . . . . . . 384

378

Kapitel 17

Speicheldrüsen

Einleitung Die Feinnadelpunktion der Speicheldrüsen liefert in vie­ len Fällen innerhalb kürzester Zeit eine zuverlässige Dia­ gnose und ist daher eine wichtige Entscheidungshilfe bei der Therapieplanung. Präoperative Wartezeiten werden verkürzt. Unnötige Operationen werden vermieden. Al­ lerdings ist wegen der Seltenheit vieler Speicheldrüsentu­ moren auch mit zytologisch schwer lösbaren Problemfäl­ len zu rechnen [7].

Anatomie und Histologie

17

Die großen Kopfspeicheldrüsen Glandula parotis, sub­ mandibularis und sublingualis gliedern sich in Lappen und Läppchen, die von gefäßführendem Bindegewebe eingefasst werden. Die Läppchen bestehen aus Drüsen­ endstücken, den funktionellen Grundelementen aller Speicheldrüsen. Sie setzen sich aus Azini, Schaltstücken und Streifenstücken zusammen. Die Streifenstücke mün­ den in intralobuläre und diese in extralobäre Ausfüh­ rungsgänge. Die Drüsenendstücke bestehen aus sezernierenden Zellen. Zwischen der Basis der einreihig angeordneten sezernierenden Zellen und der Basalmembran liegen Myo­ epithelien, die zur Kontraktion befähigt sind. Die sezer­ nierenden Zellen sind kubisch bis zylindrisch. Ihre Kerne werden von Sekretgranula an die Zellbasis gedrängt, während ihr apikaler Pol gegen die Azinuslichtung weist. Die peripheren Zellen sezernieren dünnflüssiges seröses Sekret, die mehr zentral zum Ausführungsgang gelegenen einen visköseren Schleim. Der Anteil der serösen und mukösen Azinuszellen schwankt von Drüse zu Drüse. Die Glandula parotis ist eine rein seröse Drüse, in der Glandula submandibularis überwiegt der seröse, in der Glandula sublingualis die muköse Komponente. Die Schaltstücke sind kurz, englumig und werden von kubischem Epithel ausgekleidet, dem ebenfalls Myoepi­ thelien aufsitzen. Die hochzylindrischen Epithelien der Streifenstücke weisen pallisadenförmig angeordnete Mi­ tochondrien auf. Zytologie. Oft werden ganze Läppchen mit ihren Azini aspiriert, so dass die traubenförmige Anordnung der Azi­ ni auch im Ausstrich gut erkennbar ist (Abb. 17.1). Der Durchmesser der Azini beträgt 30–40 µm. Die verschie­ denen Typen der Azinuszellen lassen sich im Papanicola­ ou-Präparat kaum unterscheiden. Die duktalen Epithe­ lien sind dagegen seltener zu sehen. Sie bilden kleine, an Plattenepithel erinnernde Verbände.

Abb. 17.1  Speichedrüsenazini. Kerne der Azinuszellen leicht ex­ zentrisch im feinvakuolären Zytoplasma (FNA Glandula parotis, PapF, 525×)

Klinische Untersuchungsmethoden Inspektion und Palpation geben die ersten diagnostischen Hinweise: Ein- oder Doppelseitigkeit, Konsistenz, Fluk­ tuation (Zysten), Verschieblichkeit und Schmerzhaftig­ keit sind wichtige Symptome. Die Ergebnisse der Untersuchungen mit bildgebenden Verfahren sollten in die Interpretation von zweifelhaften zytologischen Befunden miteinbezogen werden. Die Sia­ lographie (retrograde Kontrastmitteldarstellung der Spei­ cheldrüsengänge) ist für die Diagnose einer Sialolithiasis, aber auch mancher entzündlicher Veränderungen und Tumoren ausschlaggebend. Regellose Unterbrüche und Verdrängungen der Speichelgänge weisen auf einen Tu­ mor hin. Die Sonographie zeigt bei Zysten, pleomorphen Adenomen, Warthin-Tumoren und Karzinomen charak­ teristische Bilder. In letzter Zeit hat die diagnostische und interventionelle Speichelgangendoskopie an Bedeutung gewonnen. Sie wird bei obstruktiver Sialadenitis einge­ setzt. Die Ultraschalluntersuchung erreicht in Kombina­ tion mit der präoperativen FNA eine hohe Sensitivität und Spezifität [83]. Warthin-Tumoren werden besonders gut mittels Magnetresonanz (MRI) dargestellt [56]. Die „Diffusion-weighted-imaging“-Magnetresonanztomographie (DWI-MRI) ist eine Technik, die eine relativ sichere Unterscheidung eines pleomorphen Adenoms von einem malignen Tumor ermöglicht.

Feinnadelaspiration Die FNA ist bei allen nichtpassageren Schwellungen der Speicheldrüsen indiziert, auch bei Veränderungen der kleinen Speicheldrüsen des parapharyngealen Raums, deren Pathologie sich nicht von derjenigen der großen unterscheidet. Sie wird eingesetzt zur

Nichtneoplastische Veränderungen

• Abgrenzung zwischen Entzündungen, Hyperplasien, Tumoren und Lymphknotenschwellungen, die sich mit den klinischen Untersuchungsmethoden nicht eindeutig differenzieren lassen, • Bestimmung des histologischen Typs von Speichel­ drüsentumoren im Rahmen der präoperativen Abklä­ rung, • Bestätigung des Verdachts auf Tumorrezidiv im vor­ operierten oder bestrahlten Gebiet [49]. Durch den Einsatz der Feinnadelaspiration werden thera­ peutisch nicht indizierte Operationen bei Zysten ein­ schließlich Warthin-Tumoren, benigner lymphoepitheli­ aler Läsion, Sialadenitis, Sialadenose und Lymphadenitis vermieden. Das gilt besonders auch für HIV-Patienten, bei denen sich häufig benigne lymphoepitheliale Zysten entwickeln, die keiner operativen Behandlung bedürfen [14]. Wenn irgend möglich, sollte die FNA der präopera­ tiven Biopsie vorgezogen werden, nicht zuletzt wegen der größeren Gefahr der Tumorzellverschleppung, die von der Biopsie ausgeht. In seltenen Fällen wurde jedoch beschrieben, dass durch die FNP Veränderungen im Tumor induziert wur­ den (z. B. durch Hyalinisierung, Infarzierung etc.), die eine definitive histologische Diagnose nach Tumorekto­ mie behinderten [51].

Nichtneoplastische Veränderungen Zysten Etwa 10% der FNA aus dem Kopf-Hals-Bereich und 23% der Parotispunktionen enthalten Zellmaterial aus einer Zyste [18]. Die großen Speicheldrüsen zeigen ein breites Spektrum von echten epithelausgekleideten Zysten und epithellosen Pseudozysten bis hin zu zystischen Tumo­ ren. Pathogenetisch werden dysontogenetische (primäre) und erworbene (sekundäre) Zysten unterschieden (Ta­ belle 17.1). Die seltenen angeborenen „dysontogenetischen“ Zys­ ten sind zytologisch nicht von den erworbenen zu unter­ scheiden (Tabelle 17.1).

Branchiogene Zysten Laterale Halszysten sind streng genommen keine Speichel­ drüsenzysten, sondern dysontogenetische Zysten, aber klinisch wegen ihrer Nähe zu den Speicheldrüsen, insbe­ sondere zur Pa­rotis, nicht ohne weiteres von echten Speicheldrüsen­zysten zu ­ unterscheiden und spielen da­ her in der Differentialdiagnose eine Rolle. Die Hälfte wird im Kindesalter beobachtet. Sie entstehen nach heu­

379 Tabelle 17.1  Speicheldrüsenzysten (nach Seifert [30]) Typ

Lokalisation

Dysontogenetische Zysten Zystenparotis

Doppelseitig

Kongenitale Sialektasien

Große Speicheldrüsen

Merkelzysten

Submandibularis

Dermoidzysten

Mundboden-Mittellinie

Ranula

Sublingualis

Erworbene Zysten Speichelgangzysten

Meist Gl. parotis

Lymphoepitheliale Zysten

Meist Gl. parotis, Mundhöhle, Lymphknoten

Mukozelen

Lippe, kleine Speicheldrüsen der Mundschleimhaut

Pseudozysten

Extravasationsmukozelen, Lippe, Mundschleimhaut

Schleimgranulom

tiger Ansicht entweder auf dem Boden einer Entwick­ lungsstörung der Kiemenbögen oder ähnlich wie die lymphoepithelialen Zysten aus versprengten Epithelkei­ men. Sie werden teils von Plattenepithel, teils von Zylin­ derepithel ausgekleidet. Ihre Wand kann wie die Wand der lymphoepithelialen Zysten lymphatisches Gewebe enthalten. Sie sollen sich von diesen durch Altersvertei­ lung und Lokalisation (unterhalb der Parotisregion) un­ terscheiden. Von lateralen Halszysten ausgehende Plat­ tenepithelkarzinome sind mehrfach beschrieben, doch muss differentialdiagnostisch immer an zystisch zerfal­ lende Lymphknotenmetastasen eines okkulten Platten­ epithelkarzinoms gedacht werden [40].

Erworbene Zysten Gangzysten entstehen bei Obstruktion der Speicheldrü­ sengänge durch Steine und Entzündungen. Beides führt zu Sekretstau und Gangdilatation. Der Durchmesser der Zysten beträgt 2–3 cm. Betroffen sind vor allem Männer im 7. Lebensjahrzehnt. Lymphoepitheliale Zysten (benigne lymphoepitheliale Läsion) sind nach neuerer Ansicht als Gangzysten zu be­ trachten. Sie werden von einem metaplastischen Plat­ tenepithel, teils auch von kubischem, zylindrischen Epi­ thel ausgekleidet. Unter dem Epithel befindet sich ein breites Band von lymphatischem Gewebe, das die Gänge stenosiert und so zu sekundären Erweiterungen führt. Sie treten in sporadischen Fällen einzeln, bei HIV-Infizierten

380

Kapitel 17

Speicheldrüsen

typischerweise multipel auf, und zwar bevorzugt in den Streifenstücken der Parotisgänge [23, 52, 79] Es bestehen offenbar auch Beziehungen zu HCV-Infektionen [11]. Pseudozysten entstehen durch spontane Wandrup­ turen und Austritt des Sekrets. Dies induziert eine granu­ lierende Entzündung im angrenzenden Gewebe (Schleim­ granulom). Sie entstehen hauptsächlich im Lippenbe­ reich. Zytologie. Die FNA bietet das übliche Bild des Zysten­ punktats mit Detritus, Schaumzellen, wenigen Epithelien und einer wechselnden Zahl von neutrophilen Granulo­ zyten und Lymphozyten. Epithelien können sogar ganz fehlen. Bei den lymphoepithelialen Zysten findet man vor einem eiweißhaltigen Hintergrund kleine und große Lymphozyten mit „nuclear clearing“ und degenerativen Veränderungen. Ferner trifft man auf Amylase-Kristallo­ id [9, 30, 50] (Abb. 17.2), Cholesterinkristalle, hämoside­ rinbeladene Makrophagen, Kerntrümmermakrophagen, mehrkernige Histiozyten und manchmal auch auf Onko­ zyten und metaplastische Plattenepithelien [22, 29, 41, 48].

17

Differentialdiagnose. Insgesamt werden drei von vier zystischen Veränderungen mit der FNA richtig diagnos­ tiziert [22]. Bei einer Reihe von gut- und bösartigen Ver­ änderungen werden Plattenepithelien gefunden, so bei chronischer Sialadenitis, intraglandulären Dermoidzys­ ten [5], lymphoepithelialen Zysten, mukoepidermoiden Karzinomen und Plattenepithelkarzinomen, gelegentlich sogar bei Warthin-Tumoren und pleomorphen Adeno­ men [5, 48]. Schleim im Hintergrund muss stets an ein mukoepidermoides Karzinom denken lassen [22]. Bei den gelegentlich im Parotisbereich auftretenden Lymph­ angiomen wird gelbliche Flüssigkeit aspiriert, die neben Blut einige Lymphozyten und selten Speicheldrüsenzel­ len enthält [35].

Sialadenose Die Sialadenose ist eine nichtentzündliche, parenchy­ matöse Speicheldrüsenerkrankung [72]. Betroffen sind beide Geschlechter im mittleren bis hohen Alter. In der Regel geht die Sialadenose mit einer Polyneuropathie ein­ her, wie sie im Rahmen von endokrinen Störungen, Al­ koholismus, Vitamin- und Eiweißmangel und anderem auftritt. Die gestörte Speicheldrüseninnervation führt zu einer Anreicherung von Zymogengranula im Zytoplasma und zu einer Vergrößerung der Azinuszellen. Klinik. Typisch sind rezidivierende, schmerzlose, dop­ pelseitige Schwellungen, besonders der Parotis. Speichel­ flussrate und α-Amylase im Speichel sind erniedrigt. Im Sonogramm ist die Drüse gleichmäßig vergrößert. Die

Abb. 17.2  Zyste der Glandula parotis. Amylasekristalle vermischt mit neutrophilen Granulozyten vor eiweisshaltigem Hintergrund (FNA, PapF, 525×)

Abb. 17.3  Sialadenose. Parotisschwellung, im Feinnadelaspirat zahlreiche Drüsenacini (PapF, 32×)

Sialographie ergibt das typische Bild des „entlaubten Winterbaumes“ mit einem zarten Gangsystem bei feh­ lender Darstellung der distalen Abschnitte. Zytologie. Meist wird reichlich Zellmaterial aspiriert mit traubenförmig angeordneten oder isoliert liegenden Azi­ ni (Abb. 17.3). Die Azini sind oft nicht von Azini aus ei­ ner unveränderten Drüse zu unterscheiden [36], in ty­ pischen Fällen aber auf das 2- bis 3fache vergrößert und zeigen eine verstärkte Einlagerung von Zymogengranula [3, 19, 31, 36] (Abb. 17.4). Die Kerne der Azinuszellen sind vergrößert, rund und regelmäßig anfärbbar. Das Zy­ toplasma ist vulnerabel, so dass viele Kerne frei liegen. Pathognomonisch: Azinusdurchmesser >65 µm. Differentialdiagnose. Das Zellbild der Sialadenose äh­ nelt dem des normalen Speicheldrüsengewebes und al­ lenfalls des Azinuszellkarzinoms. Klinische Bedeutung der Zytologie. Da die Sialadenose keine Indikation für die Extirpation der Glandula parotis

Entzündungen

381

Bakterielle Entzündungen Die akute abszedierende Parotitis entsteht durch Keimas­ zension über die Speichelgänge. Die häufigsten Erreger sind Staphylococcus aureus und Streptokokken. Klinisch besteht eine schmerzhafte, fluktuierende Schwellung. Der Speichel ist trüb. Hautfisteln sind eine mögliche Kompli­ kation. Der N. facialis wird von der Entzündung ver­ schont.

Abb. 17.4  Sialadenose. Unauffällige, höchstens gering vergrößerte Azinuszellen (FNA, PapF, 840×)

darstellt, kann die zytologische Diagnose den Patienten vor einer unnötigen Biopsie oder Operation bewahren.

Entzündungen Ursachen von Sialadenitiden sind bakterielle oder virale Infekte, eine Immunerkrankung, Röntgenbestrahlung und anderes mehr. Begünstigend wirken funktionelle Störungen, Sekretstau, geschwächte Immunabwehr, Ver­ minderung der Speichelflussrate und Eindickung des Speichels (s. Übersicht). Entzündungen werden in etwa 30% der Speicheldrüsenpunktionen gefunden. Ätiologische Einteilung der Speicheldrüsenentzündungen (nach [72]). Die mit * markierten ­Läsionen werden im Text besprochen 1. Krankheitserreger – Bakterien – Viren – Parotitis epidemica (Mumps) – Zytomegalie* 2. Ionisierende Strahlen – Strahlensialadenitis* 3. Primäre Störungen der Speichelsekretion – Obstruktive Sialadenitis* – Küttner-Tumor der Glandula submandubu­ laris* 4. Immunreaktionen – Sialadenitis bei Sjögren-Syndrom* – Epitheloidzellige Sialadenitis (HeerfordtSyndrom bei Sarkoidose)*

Zytologie. Die Ausstriche enthalten die üblichen zellu­ lären Elemente der abszedierenden Entzündung. Bei ­suppurativen Entzündungen führt oft erst eine zweite FNA zur Diagnose, da bei der ersten Punktion Bakterien, Parasiten und Tumorzellen dem Nachweis entgehen ­können [46].

Chronisch rezidivierende Sialadenitis Das Ursachenspektrum der chronischen Sialadenitis ist vielfältig. Infekte, Gangobstruktion, durch Störung des Elektrolythaushaltes induzierte Zunahme der Sekretvis­ kosität und Sekretstörungen (Elektrolytsialadenitis) so­ wie immunologische Vorgänge unterhalten die Entzün­ dung. So scheint eine Sjögren-Syndrom-ähnliche Siala­ denitis mit einer Hepatitis-C-Virus-Infektion in Zusam­ menhang zu stehen [11]. Obstruktive Sialadenitis: Sie ist die Folge von Steinver­ schlüssen der Speicheldrüsengänge. Die Architektur der Drüse bleibt erhalten, die Azini aber atrophieren und das interstitielle Bindegewebe nimmt zu. Sklerosierende polyzystische Adenose: Beschrieben als pseudoneoplastische Veränderung einhergehend mit ­Fibrose, teils onkozytärer Epithelproliferation und Zysten [74]. Chronisch sklerosierende Sialadenitis (inflammatori­ scher Pseudotumor): Diese als tumorartiger Knoten in Erscheinung tretende Veränderung kommt hauptsäch­ lich in der Glandula submandibularis vor und kann jah­ relang bestehen. Ursächlich sollen Mikrolithen [34] und eine T-Zell-vermittelte Immunreaktion eine Rolle spielen [39, 65, 81]. Klinik. Klinisch ist die chronisch rezidivierende Sialade­ nitis durch unterschiedlich lang anhaltende Entzün­ dungsschübe und rezidivierende ein- oder beidseitige, schmerzhafte Speicheldrüsenschwellungen gekennzeich­ net. Als Küttner-Tumor wird eine Sonderform der chro­ nischen Sialadenitis bezeichnet, die mit ausgeprägter Drüsenatrophie, Sklerose und Knotenbildung einher­ geht. Die Sialographie ergibt ein typisches Bild mit Ste­ nosen und perlschnurartigen kugelförmigen Gangdilata­ tionen.

382

17

Kapitel 17

Speicheldrüsen

Abb. 17.5  Chronische obstruktive Sialadenitis. Gangepithelien und atrophische Azinuszellen, Detritus, Entzündungszellen (PapF, Obj. 20×)

Abb. 17.6  Küttner-Tumor bei chronischer Sialadenitis. Fibro­ blasten (PapF, Obj. 63×)

Zytologie. Das Zellbild ist bunt und uncharakteristisch und wechselt je nach Schweregrad und Stadium der Ent­ zündung. Der Ausstrich enthält bei obstruktiver Sialadeni­ tis atrophische Azinuszellen, duktale Epithelien, Lympho­ zyten und Granulozyten in unterschiedlicher Menge und Dichte, beim Küttner-Tumor hauptsächlich Fibroblasten und Fibrozyten (Abb. 17.5 und 17.6). Bei fortgeschrittener Fibrose und beim Küttner-Tumor ist mit mäßig zellreichen bis zellarmen Ausstrichen zu rechnen [13, 42].

Die im Rahmen einer HIV-Infektion auftretende Be­ teiligung der Parotis stellt keine virale Sialadenitis im en­ geren Sinne dar. Es handelt sich vielmehr um lymphoepi­ theliale Zysten (s. oben).

Differentialdiagnose. Fortgeschrittene Stadien können nicht von einer myoepithelialen Sialadenitis unterschie­ den, aber mühelos als entzündliche Speicheldrüsener­ krankung erkannt und von Sialadenosen und den meis­ ten Tumoren abgegrenzt werden. Ein hoher Lymphozy­ tenanteil kann zu Verwechslungen mit lymphozytär infiltrierten Azinuszelltumoren und Warthin-Tumoren führen. Die epitheloidzellige Sialadenitis unterscheidet sich von der chronisch rezidivierenden Sialadenitis ledig­ lich durch die für sie typischen Langhans-Riesenzellen. Aktivierte Fibroblasten beim Küttner-Tumor täuschen eventuell ein Sarkom vor [60]. Im Bereich der Parotis ist auch an ein Bild wie bei nodulärer Faszeitis zu denken, das bei chronischen Mobiltelefonbenutzern auftreten soll [15, 53, 61, 69].

Virale Entzündungen Die häufigsten Erreger von viralen Sialadenitiden sind das Mumps- und das Zytomegalievirus. Die Diagnose wird klinisch und serologisch (KBR) gestellt. Eine Indi­ kation zur FNA oder histologischen Abklärung ist nicht gegeben.

Immunpathologische Entzündungen Zu dieser Gruppe gehören Speicheldrüsenentzündungen, die durch ein exogenes Allergen (allergische Sialadenitis) oder im Rahmen einer anderen immunologischen Er­ krankung (Sjögren-Syndrom, Sarkoidose) entstehen. Die akute allergische Sialadenitis beruht auf einer An­ tigen-Antikörper-Reaktion auf verschiedenste Allergene. Sie äußert sich durch passagere Schwellungen der Spei­ cheldrüse. Das histologische Bild wird von einem aus Lymphozyten, Granulozyten und Histiozyten bestehen­ den Infiltrat sowie Epithelnekrosen bestimmt. Für die FNA besteht keine Indikation. Die myoepitheliale Sialadenitis (Autoimmunsialadeni­ tis, benigne lymphoepitheliale Läsion) tritt im Rahmen des Sjögren-Syndroms auf, das durch die Trias Keratocon­ junctivitis sicca, Xerostomie, rheumatische Erkrankung (rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, Skleroder­ mie, Polymyositis, Panarteriitis nodosa) gekennzeichnet ist. Das Sjögren-Syndrom ist im Gegensatz zur myoepi­ thelialen Sialadenitis eine rein klinische Diagnose. Auf dem Boden einer myoepithelialen Sialadenitis kann sich ein Lymphom entwickeln, in der Mehrzahl ein Marginal­ zonenlymphom vom MALT-Typ [21]. Klinik. Die myoepitheliale Sialadenitis äußert sich in ei­ ner beidseitigen indolenten Schwellung hauptsächlich von Glandula parotis und submandibularis. Erst im spä­

Entzündungen

teren Verlauf hinzukommende bakterielle Superinfekti­ onen und rezidivierende Entzündungen führen zu Schmerzen. Betroffen sind meist Frauen im Alter von 50–60 Jahren. Die sialographischen Befunde sind unspe­ zifisch. Fast bei allen Patienten sind antinukleäre Anti­ körper nachweisbar. Vor diesem Hintergrund ist der Nachweis von lymphozytären Infiltraten in der Biopsie aus Speicheldrüse oder Lippenschleimhaut beweisend. Histologie. Histologisch ist die Kombination von Paren­ chymatrophie, Myoepithelinseln und interstitieller Lym­ phozyteninfiltration mit Follikelbildung und lymphoepi­ thelialer Läsion charakteristisch. Während sich das Ent­ zündungsinfiltrat im Laufe der Zeit ausbreitet, kommt es zu einem progredienten Parenchymschwund, der nur die Myoepithelien ausspart. Diese reagieren auf den Entzün­ dungsreiz mit einer verstärkten Proliferation. Zytologie. Im Frühstadium dominieren dicht gelagerte Lymphozyten neben Azinuszellen, Myoepithelien und duktalen Epithelien. Das Auftreten myoepithelialer In­ seln und lymphoider Zellen spricht für eine myoepitheli­ ale Sialadenitis. Doch werden sie nur in einem kleinen Teil der Punktate angetroffen. Das lymphoide Infiltrat kann eine beträchtliche Kernpleomorphie aufweisen. Es besteht mehrheitlich aus T-Helfer-Zellen. Die Myoepi­ thelien sind S100-positiv. Klinische Bedeutung des zytologischen Befunds. Ein lymphozytäres Zellbild in der FNA ist zwar nicht allein, aber in Kombination mit dem typischen klinischen Bild (Xerostomie) für die Sicherung der Diagnose ausrei­ chend, so dass auf die Biopsie der kleinen Speicheldrüsen in der Lippe verzichtet werden kann.

Granulomatöse Entzündungen Die klassische epitheloidzellige Sialadenitis ist meist eine Manifestation der Sarkoidose (M. Boeck). Die Kombinati­ on von Speichel- und Tränendrüsenbefall und chronischer Uveitis werden als Heerfordt-Syndrom bezeichnet. Kli­ nisch findet sich eine chronische ein- oder beidseitige schmerzlose Schwellung der kartoffelsackähnlich knotig umgebauten Parotis. Der Speichelfluss ist eingeschränkt. Histologisch ist das Drüsenparenchym von produktiven Granulomen durchsetzt. Mit der Zeit kommt es zu Paren­ chymschwund, Gangstenosen und Mukozelen vom Extra­ vasationstyp. Letztere entstehen auch traumatisch, beson­ ders im Bereich der kleinen Speicheldrüsen der Lippen. Zytologie. Der Ausstrich ist zellreich, das Zellbild bunt. Zwischen zahlreichen Lymphozyten befinden sich einzel­ ne Epitheloidzellen und mehrkernige Riesenzellen vom Langhanstyp. Azinuszellen sind selten oder fehlen.

myoepitheliale Sialadenitis

383

Differentialdiagnose. Die verschiedenen Formen der Si­ aladenitis sind nicht immer gut zu unterscheiden. Wenn das Aspirat bei der myoepithelialen Sialadenitis viele Zentroblasten und Immunoblasten aus den Keimzentren der Lymphfollikel enthält, ist eine Verwechslung mit einem Lymphom möglich. Insgesamt aber ist unter Ein­ satz der Immunzytochemie die Unterscheidung der ver­ schiedenen mit Infiltration von Lymphozyten/lympho­ iden Zellen einhergehenden Veränderungen im Allge­ meinen möglich [2]. Eine dem Sjögren-Syndrom ähnliche lymphozytäre Infiltration kann bei Hepatitis-C-Virus-In­ fektion vorkommen [11]. Andererseits können sich beim Sjögren-Syndrom Lymphome entwickeln. Im Verdachts­ fall ist die Biopsie angebracht. Für die Unterscheidung der epitheloidzelligen von der myoepithelialen Sialadeni­ tis ist der Nachweis von Riesenzellen und Epitheloidzel­ len, unter Umständen in granulomartiger Anordnung, ausschlaggebend. Myoepitheliale und epitheloidzellige Sialadenitis können sich überlappen [67]. Riesenzellen wer­ den auch bei Tuberkulose, allerdings meist in Verbindung mit Zeichen einer suppurativen Entzündung, bei Fremd­ körpergranulomen (z. B. Zysten, Mukozele vom Extrava­ sationstyp, infiziertem Warthin-Tumor) und anderen chronischen Sialadenitiden (Mykosen) beobachtet. Vor­ geschichte, klinischer Aspekt, serologische und bakterio­ logische Befunde sollten daher in die zytologische Beur­ teilung einfließen.

Strahlensialadenitis Die Speicheldrüsen liegen bei der Radiotherapie von Tu­ moren im HNO-Bereich oft im Bestrahlungsfeld. Nach Bestrahlung nimmt zunächst die Speichelflussrate infolge Viskositätssteigerung des Sekrets ab. Während einer „Tro­ ckenperiode“ führen bakterielle Sekundärinfektionen zu einem fortschreitenden Parenchymschwund. Histolo­ gisch zeigen die Azini die bestrahlungstypischen degene­ rativen Veränderungen und Epithelnekrosen. Die Gänge sind entzündlich infiltriert und dilatiert. Das duktale Epi­ thel ist regeneratorisch verändert, metaplastisch oder dysplastisch. Zytologie. Das Zellbild ist unspezifisch und uneinheit­ lich. Die Punktate enthalten wenige Azinuszellen, Detri­ tus, Lymphozyten, Granulozyten und metaplastisches Plattenepithel. Zellatypien sind häufig und ausgeprägt. In Einzelfällen kommen Psammomkörperchen vor. Differentialdiagnose. Die Kombination von regenerato­ rischen Zellatypien und Psammomkörperchen führt leicht zur Verwechslung mit Adenokarzinomen.

384

Kapitel 17

Tumoren Die Speicheldrüsentumoren werden von der WHO in be­ nigne epitheliale, maligne epitheliale und sonstige nicht­ epitheliale Tumoren unterteilt (s. folgende Übersicht).

17

Pathohistologische WHO-Einteilung der Speicheldrüsentumoren [4]. Die mit * bezeichneten Läsionen werden im Text besprochen 1. Benigne epitheliale Tumoren – Pleomorphes Adenom* – Myoepitheliom – Basalzelladenom* – Warthin-Tumor* (Zystadenolymphom) – Onkozytom (onkozytäres Adenom)* – Kanalikuläres Adenom – Talgdrüsenadenom – Lymphadenom – Duktales Papillom – Zystadenome 2. Maligne epitheliale Tumoren – Azinuszelltumor* – Mukoepidermoidkarzinom* – Adenoid-zystisches Karzinom* – Polymorphes Low-grade-Adenokarzinom* – Epitheliales-myoepitheliales Karzinom – Klarzelliges Karzinom – Basalzell-Adenokarzinom – Talgdrüsenkarzinom – Talgdrüsenlymphadenokarzinom – Zystadenokarzinom – Niedriggradiges kribriformes Zystadenokar­ zinom – Muzinöses Adenokarzinom – Onkozytäres Karzinom – Speichelgangkarzinom – Adenokarzinom, nicht anderweitig spezifi­ ziert – Myoepitheliales Karzinom – Karzinom ex pleomorphem Adenom* – Karzinosarkom – Metastasierendes pleomorphes Karzinom – Plattenepithelkarzinom – Kleinzelliges Karzinom – Großzelliges Karzinom – Lymphoepitheliales Karzinom – Undifferenziertes Karzinom* – Sialoblastom 3. Nichtepitheliale Tumoren* 4. Hämatolymphatische Tumoren* 5. Metastasen*

Speicheldrüsen

Tumoren der Speicheldrüsen sind insgesamt selten. Die Inzidenz maligner Tumoren der großen Speicheldrüsen beträgt pro Jahr in den USA nur 11,95 Fälle auf 1.000.000 Einwohner [8]. Generell treten Speicheldrüsentumoren meistens in der Parotis, weniger häufig in der Gandula submandibularis und selten in der Glandula sublingualis auf. Ihre Prognose hängt von der Lokalisation, vom histo­ logischen Typ und davon ab, ob sie im Gesunden rese­ zierbar sind.

Benigne Tumoren Die gutartigen epithelialen Speicheldrüsentumoren wer­ den als Adenome bezeichnet. Sie sind immer von einer Kapsel begrenzt und wachsen langsam. Vollständige Re­ sektion führt zur Heilung. Am häufigsten ist das pleo­ morphe Adenom, das aus einer epithelialen und einer mesenchymalen Komponente besteht. Daneben gibt es aus einem jeweils einheitlichen Zelltyp aufgebaute mono­ morphe Adenome.

Pleomorphes Adenom ICD-O-M-8940/0

Pleomorphe Adenome machen knapp 40% der gutartigen Tumoren in FNA der Speicheldrüsen aus [12]. Sie kom­ men in allen Speicheldrüsen einschließlich der kleinen Mundspeicheldrüsen und Bronchialdrüsen vor, vorwie­ gend allerdings in der Parotis. Frauen sind häufiger be­ troffen als Männer. Der Altersgipfel liegt bei 40 Jahren. Klinik. Pleomorphe Adenome präsentieren sich als unmit­ telbar präaurikuläre, in der Höhe des Kieferwinkels gele­ gene, langsam wachsende, gut begrenzte, feste, indolente Knoten. Sie können beträchtliche Ausmaße erreichen. Histologie. Die Tumoren bestehen aus epithelialen bzw. modifizierten myoepithelialen Zellen, die in eine mesen­ chymale Matrix eingebettet sind. Letztere wird von den Myoepithelien produziert und erscheint mukoid, myxoid oder chondroid. Sie besteht aus sauren Mukopolysaccha­ riden. Die Grenze zwischen Epithel und Stroma ist un­ scharf. Die Epithelien wachsen in soliden Verbänden, die von tubulären Strukturen unterbrochen sind. In der Ma­ trix bilden sie „Schwärme“ von isoliert liegenden, oft sternförmigen oder chondrozytären Zellen. Gelegentlich kommen im Tumor degenerative Zysten vor. Je nach Ver­ hältnis Epithel/Stroma werden stromareiche und stroma­ arme pleomorphe Adenome unterschieden [72]. Zytologie. Die Diagnose ist meist auf den ersten Blick zu stellen. Sehr charakteristisch sind die wolkigen, teils

Tumoren

Abb. 17.7  Pleomorphes Adenom. Myxoid-fibrilläre Matrix und einzeln darin versteute ovale bis längliche Kerne von modifizierten Myoepithelien (FNA Glandula parotis, PapF, 175×)

schleimähnlichen, teils fibrillären grau-zyanophilen (MGG: metachromatischen, blauen) Matrixanteile (Abb. 17.7), denen die epithelialen Zellen aufsitzen. Matrix und Epithelien bilden szirrhuswolkenartige Formationen (Abb. 17.8 und 17.9). Der Anteil der beiden Komponen­ ten schwankt von Tumor zu Tumor. Die einzeln liegen­ den Epithelien/Myoepithelien erscheinen kubisch oder oval. Typisch ist ein fließender Übergang zwischen epi­ thelialen und myoepithelialen Anteilen. Die Kerne der Zellen liegen zentral oder exzentrisch im Zytoplasma. Sie sind rundlich, feingranuliert und enthalten einen zarten Nukleolus. Nur selten weisen die Kerne Atypien auf. Im Feinnadelaspirat werden bis 96% [62] aller pleomorphen Adenome richtig diagnostiziert. Schwierigkeiten entste­ hen, wenn die Matrixkomponente fehlt. Komplikationen. Als Einzelfall wurde eine durch die FNA hervorgerufene Infarzierung des Adenoms be­ schrieben [6]. In 5% der Fälle findet man ein Karzinom im pleomorphen Adenom (ICD-O-M-8941/3) [72] (s. unten). Häufiger sind Lokalrezidive. Sie treten infolge unvollständiger Entfernung des Tumors auf und können ausgedehnte chirurgische Eingriffe erforderlich machen. Differentialdiagnose. Atypien, Plattenepithel- oder Talg­ drüsen- oder onkozytäre Metaplasie in pleomorphen Adenomen führen zu Abgrenzungsschwierigkeiten ge­ genüber Karzinomen. Bei einem kleinzelligen Tumor („small blue cell pattern“) und den Zeichen der Nekrose ist auch an den seltenen Fall einer Metastase eines Basal­ zellkarzinoms zu denken [45, 76]. Fehlen myoepitheliale Zellen, ist auch ein odontogenes Kiefermyxom in Be­ tracht zu ziehen [45]. Bei zellreichen, stromaarmen Aus­ strichen und Auftreten von Kernvakuolen ist an ein Me­ lanom zu denken. Bei stromaarmen pleomorphen Ade­ nomen ist die Abgrenzung vom adenoidzystischen Karzi­ nom schwierig. Isoliert liegende Myoepithelien können

385

Abb. 17.8  Pleomorphes Adenom. Szirrhuswolkenartige Formati­ onen (vgl. Abb. 17.9) von myxoid-fibrillärer Matrix und teilweise dicht aufsitzenden Epithelien/Myoepithelien (FNA Glandula paro­ tis, PapF, 175×)

Abb. 17.9  Szirrhuswolken. Vergleich Abb. 17.8

als atypische Plasmazellen missdeutet werden. Im Zwei­ felsfall hilft die Immunzytochemie weiter. Zusatzuntersuchungen. Immunzytochemie: Myoepithe­ lien sind positiv für Keratine, S100-Protein, Myosin, Vi­ mentin, Aktin sowie GFAP, aber negativ für HMB45 (Me­ lanome S100+, HMB45+). DNA-Zytophotometrie: Pleomorphe Adenome sind di­ ploid, während pleomorphe Adenome mit Zellatypien oft polyploid sind.

Myoepitheliom ICD-O-M-8982/0

Myoepitheliome machen nur 1% aller Speicheldrüsentu­ moren aus. Sie sind im Gegensatz zu den pleomorphen Adenomen ausschließlich aus modifizierten Myoepithe­

386

Kapitel 17

Speicheldrüsen

lien aufgebaut, wachsen aggressiver und neigen häufiger zu malignem Verhalten. Sie kommen überall vor, wo im normalen Gewebe Myoepithelien vorkommen, meist aber in der Parotis. Histologisch sind rund 70% rein spin­ delzellig, die übrigen bestehen ganz oder teilweise aus plasmozytoid erscheinenden Zellen. Zytologie. Der Ausstrich enthält eine uniforme Populati­ on von schmalen, spindeligen Zellen. Die Kerne sind oval, das Chromatin ist gleichmäßig verteilt, die Nukleo­ len sind unscheinbar. Das Zytoplasma der spindeligen Zellen bildet feine Fortsätze. Im Übrigen können wie beim pleomorphen Adenom plasmazellähnliche Zellen vorkommen, während Matrixpartikel fehlen. Myoepithe­ liome werden zytologisch selten richtig diagnostiziert [55]. Beschrieben sind auch nukleäre Streifungen (sog. Zebralinien) [47]. Die Unterscheidung von der malignen Variante des myoepitheliomatösen Tumors gilt als schwie­ rig. Zellpolymorphie, grobes Kernchromatin, prominente Nukleolen und Mitosen werden nur in malignen Myo­ epitheliomen beobachtet [17]. Gelegentlich erscheint das Bild biphasisch mit kleinen und größeren hellzelligen Epithelien/Myoepithelien [55]. Immunzytochemisch sind die Tumorzellen wie beim pleomorphen Adenom positiv für S100, GFAP und Vi­ mentin. Aktin und Zytokeratine werden nur fokal und nicht in allen Myoepitheliomen exprimiert.

Warthin-Tumor (Zystadenolymphom) ICD-O-M-8561/0

17

Warthin-Tumoren machen 5–10% der Parotistumoren aus [72] und 25% der gutartigen Veränderungen in FNASpeicheldrüsen [12]. Sie entwickeln sich wahrscheinlich aus in die Halslymphknoten versprengten Gangepithe­ lien und rezidivieren und entarten selten [80]. Sie kom­ men in der Parotis und im zervikalen Weichgewebe vor. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Der Alters­ gipfel liegt zwischen 50 und 70 Jahren. Klinik. Die langsam wachsenden zystischen Tumoren er­ scheinen bei der Palpation gut abgegrenzt, weich, elas­ tisch, fluktuierend und indolent. Sekundärinfektionen führen zu Schmerzen und dem klinischen Bild eines Abs­ zesses. Interessanterweise treten Whartin-Tumoren vor allem bei Rauchern auf. Ihre gehäufte Assoziation mit malignen Tumoren in anderer Lokalisation beruht wahr­ scheinlich darauf. Histologie. Der Tumor besteht aus einem System kom­ munizierender Hohlräume, die von einem doppelrei­ higen oxyphilen (onkozytären) Epithel ausgekleidet sind, das vielfach papillär in die Lichtung vorspringt und in das gelegentlich auch Becherzellen und metaplastische Plat­

Abb. 17.10  Warthin-Tumor. Weite Teile des Ausstrichs bedeckt von amorphem eiweißartigem Material und Detritus; darin verein­ zelte Schaumzellen, Lymphozyten und abgeschilferte Gangepithe­ lien (FNA Glandula parotis, PapF, 560×)

tenepithelien eingestreut sind. Die oxyphilen Zellen ent­ sprechen Streifenstückepithelien. Das Stroma enthält lymphatisches Gewebe mit Lymphfollikeln. Die Hohlräu­ me sind mit seröser, heller Flüssigkeit gefüllt, in der Schaumzellen, mononukleäre Entzündungszellen, oxy­ phile Zellen und abgeschilferte Zellknospen schwimmen. Bei sekundären Entzündungen kommen Granulozyten, Cholesterinkristalle und Elemente einer granulomatösen Entzündung einschließlich Fremdkörperriesenzellen hin­ zu. Nach FNA kann es aufgrund der spärlichen Blutver­ sorgung des Tumors zur Infarzierung kommen und die histologische Untersuchung erschweren. Zytologie. In den meisten Fällen findet man lediglich scholliges eiweißartiges Material, Detritus und Schaum­ zellen (Abb. 17.10), während man nach oxyphilen Zellen und Lymphozyten suchen muss. Die entsprechenden oxyphilen Zellen bilden meist kleine Verbände (Abb. 17.11). Sie sind zierlicher als Onkozyten der Schilddrüse. Ihre Kerne sind unscheinbar, ihr Zytoplasma eosinophil gekörnt. In Einzelfällen enthalten die Punktate schleim­ haltige Becherzellen und metaplastische Plattenepithe­ lien. Bei sekundärer Entzündung finden sich reichlich neutrophile Granulozyten und vereinzelte Fremdkörper­ riesenzellen. Differentialdiagnose. Sofern knospenförmig prolife­ rierte oxyphile Zellen fehlen, wird das Punktat mit einer Zyste verwechselt. In größerer Zahl vorkommende On­ kozyten ohne zystischen Hintergrund lassen an Onkozy­ tome, zystische Speicheldrüsenadenome und Talgdrü­ senadenome denken. Talgdrüsenzellen weisen auf ein Lymphadenoma sebaceum hin, einen sehr seltenen, mit dem Zystadenolymphom verwandter Tumor [10]. Die mukoide Metaplasie mit ihren schleimhaltigen Becher­ zellen täuscht einen Mukoepidermoidtumor vor, wäh­

Tumoren

387

Abb. 17.11  Warthin-Tumor. Regelmäßiger plattenförmiger Ver­ band onkozytärer Epithelien in zyanophilem Detritus (FNA Glan­ dula parotis, PapF, Obj. 40×)

Abb. 17.12  Basalzellenadenom. Kompakte, abgerundete und brei­ te längliche Verbände von gleichförmigen basalzellartigen Zellen, teils von einem basalmembranartigen Kollagenband eingefasst (FNA Glandula parotis, PapF, 280×)

rend Plattenepithelien aus regenerativen Arealen zu ­Verwechslungen mit Plattenepithelkarzinomen führen. Größere Mengen neutrophiler Granulozyten wecken den Verdacht auf einen Abszess, während die Fremdkörper­ riesenzellen an eine Tuberkulose denken lassen. Umge­ kehrt können Speicheldrüseninfarkte und Mukoepider­ moidtumoren das zytologische Bild eines Zystadenolym­ phoms ergeben. Insgesamt jedoch bereitet die Diagnose des Warthin-Tumors dem Erfahrenen keine Schwierig­ keit. Immunzytochemische Untersuchungen helfen nicht weiter. Die Epithelien exprimieren epitheliale Marker, die Lymphozyten sind vom B- und T-Typ. In der DNADurchflusszytometrie sind Adenolymphome diploid. Zu den häufigsten chromosomalen Aberrationen gehören Monosomien, Trisomien und reziproke Translokationen.

Bei dem membranösen Typ finden sich dicke Bänder aus hyalinem Bindegewebe; beim tubulären Typ sind gangar­ tige Strukturen vorherrschend.

Basalzelladenom ICD-O-M-8147/0

Der Anteil der Basalzelladenome an den epithelialen Speicheldrüsentumoren beträgt 2% [72]. Sie treten vor allem in der Parotis im Alter von 60–70 Jahren auf. Über­ wiegend sind Frauen betroffen, nur bei dem membra­ nösen Typ besteht ein ausgewogenes Geschlechterver­ hältnis. Histologie. Histologisch imitieren die Tumoren die em­ bryonale Entwicklung der Speichelgänge. Sie bestehen aus Basalzellen, die verzweigte solide Stränge und Trabe­ kel in zellarmem Stroma bilden. Am Rand der zuweilen von Tubuli oder Plattenepithelinseln durchbrochenen Stränge sind sie manchmal palisadenartig angeordnet.

Zytologie. Die Ausstriche enthalten kaum isoliert liegen­ de Zellen, sondern hauptsächlich kompakte Zellverbän­ de, die gelegentlich einer blass eosinophilen Stromasubs­ tanz anliegen (Abb. 17.12). Die Zellen sind gleichförmig, klein und zytoplasmaarm. Ihre Kerne sind rund oder oval. Das Kernchromatin ist feingranulär. Mitunter sind ein oder zwei feine Chromozentren, aber kaum je Nuk­ leolen zu sehen. Differentialdiagnose. Basalzelladenome sind zytolo­ gisch vor allem von der kleinzelligen Variante des adeno­ idzystischen Karzinoms schwierig zu unterscheiden. Im Allgemeinen aber ist die Kernatypie beim adenoidzysti­ schen Karzinom ausgeprägter, die Nukleolen sind deut­ licher entwickelt und die Matrixpartikeln weniger eosi­ nophil. Der zytologische Befund beim Basalzelladenom weist weiterhin eine oberflächliche Ähnlichkeit mit dem des Pilomatrixoms der Haut auf, wo die Basalzellverbän­ de den Schattenzellen aufsitzen (s. S. 471). Verwechslung mit pleomorphem Adenom ist beschrieben [7].

Onkozytom ICD-O-M-8290/0 Synonyme: oxyphiles Adenom, onkozytäres Adenom

Onkozytäre Adenome kommen mehrheitlich bei Pati­ enten zwischen 60 und 80 Jahren vor. Es besteht ein aus­ gewogenes Geschlechtsverhältnis. Die Inzidenz liegt un­ ter 1% aller Speicheldrüsentumoren.

388

Kapitel 17

Speicheldrüsen

Histologie. Die neoplastischen Onkozyten bilden solide, trabekuläre oder solide Verbände, die gelegentlich Mi­ krozysten enthalten. Die eosinophile Granulierung des Zytoplasma kommt durch eine starke Vermehrung und Hypertrophie der Mitochondrien zustande.

59, 63, 68]. Von allen punktierten bösartigen Tumoren sind nur 40–60% Primärtumoren [12, 63]. Von den Spei­ cheldrüsen gehen Karzinome, Sarkome und Lymphome aus, die oft schwierig von Metastasen anderer Primärtu­ moren zu unterscheiden sind.

Zytologie. Die Ausstriche enthalten einzeln oder in manchmal papillären Verbänden liegende Onkozyten [44, 82]. Das Zytoplasma ist breit und deutlich eosinophil granuliert. Einige Zellen sind doppelkernig. Die Kerne sind relativ groß, rund bis oval und vereinzelt pyknotisch. Eine leichte Pleomorphie der Kerne darf nicht als Malig­ nitätsbeweis gedeutet werden. Das Chromatin ist fein granuliert und regelmäßig verteilt. Die Kerne enthalten einen prominenten oder mehrere kleinere Nukleolen. Der Hintergrund ist uncharakteristisch. In Einzelfällen werden Psammomkörperchen angetroffen.

Klinik. Die klinischen Erscheinungen sind bei allen ma­ lignen Speicheldrüsentumoren weitgehend dieselben. Meist manifestieren sie sich durch persistierende, progre­ diente, harte, einseitige Schwellungen. In fortgeschritte­ nen Stadien treten Fazialisparesen hinzu. Schmerzen werden hauptsächlich beim adenoid-zystischen Karzi­ nom beobachtet. Radiologische Hinweise auf einen ma­ lignen Tumor sind Verdrängungen und unregelmäßige Unterbrüche der Speicheldrüsengänge. Die Prognose richtet sich nach Stadium und histologischem Typ. Sie ist beim Azinuszellkarzinom und beim Mukoepidermoidtu­ mor nur schwer einzuschätzen.

Differentialdiagnose. Zytologisch lässt sich das Onkozy­ tom manchmal schwer vom Warthin-Tumor unterschei­ den, ebenso von anderen Veränderungen der Speichel­ drüsen, bei denen Onkozyten vorkommen [7, 82].

Adenoidzystisches Karzinom ICD-O-M-8200/3

Intraduktales Speicheldrüsenpapillom Der seltene, vom Gangepithel ausgehende zystische Tu­ mor kommt hauptsächlich in den kleinen Speicheldrüsen vor und verursacht schmerzlose Schwellungen.

17

Zytologie. Die wesentlichen Elemente sind dreidimensi­ onale, teils papilliforme, teils wabenartige Epithelverbän­ de und Histiozyten. Die Epithelien erscheinen meist on­ kozytär. Auch talgdrüsenzellähnliche Epithelien sollen vorkommen [75].

Nichtepitheliale Tumoren ICD-O-M-8800/0

In den großen Speicheldrüsen kommen Hämangiome, Hämangioperizytome, Lymphangiome, Lipome und neurale Tumoren vor. Sie sind insgesamt sehr selten und unterscheiden sich in ihrem zytologischen Erscheinungs­ bild nicht von den gutartigen Weichteiltumoren anderer Lokalisation (s. Kap. 27).

Maligne Tumoren ICD-O-M-8010/3

Der Anteil bösartiger Tumoren in Feinnadelaspiration der Speicheldrüsen beträgt je nach Studie 15–26% [12,

Das adenoidzystische Karzinom tritt bei Sechzig- bis Siebzigjährigen beiderlei Geschlechts in den kleinen und großen Speicheldrüsen, selten jedoch auch in Nasopha­ rynx, Tracheobronchialbaum, Mamma, Cervix uteri, Bartholini-Drüsen, Haut und nahezu beliebig anderer Lokalisation auf. Es ist der „Wolf im Schafspelz“ unter den Speicheldrüsentumoren [72]. Das infiltrative Wachs­ tum, die Tendenz, sich lymphogen und entlang den Ner­ venscheiden auszubreiten, sowie die Neigung zu Rezi­ diven und hämatogenen Metastasen stehen in scharfem Kontrast zur Harmlosigkeit des zytologischen Erschei­ nungsbildes. Klinik. Der Verlauf ist ausgesprochen langsam. Rezidive können auch nach mehr als 10 Jahren auftreten. Der Ein­ bruch in die perineuralen Lymphspalten erklärt das frühe Auftreten von Fazialisparesen und die Schmerzhaftigkeit der Feinnadelpunktion. Histologie. Je nach Struktur der epithelialen Komponen­ te unterscheidet man einen kribriformen, tubulären und soliden Typ [72]. Die Epithelverbände des kribriformen Typs durchbrechen zylinderförmige Spalträume, weshalb der Tumor früher auch als „Zylindrom“ bezeichnet wur­ de. Die Spalträume sind mit Proteoglykanen und Basal­ membranmaterial gefüllte und von modifizierten Myo­ epithelien ausgekleidete Pseudozysten. Daneben findet man insbesondere beim tubulären Typ kleine mit PASpositivem Sekret gefüllte Tubuli. Zytologie. Die Ausstriche sind meist zellreich und ent­ halten einzeln und in dichten, geordneten Verbänden

Tumoren

Abb. 17.13  Adenoidzystisches Karzinom. Kleine kugelförmige, blass-grüne Matrixpartikeln und diesen teils aufsitzend regelmäßige kubische Epithelien (FNA Glandula parotis, PapF, 550×)

liegende Epithelien. Die Verbände sind flach ausgebreitet und gezipfelt oder umfassen kugelförmige Gebilde, die aus durchscheinender, im Papanicolaou-Präparat gelb­ lich bis grünlich angefärbter Matrix (MGG: rot) beste­ hen und etwa doppelt so groß sind wie ein Drüsenazinus (Abb. 17.13). Die Matrixkugeln kommen auch isoliert vor. Die Epithelzellen sind klein, kubisch und auffallend uniform. Ihre Kerne erscheinen rund bis oval und vesi­ kulär, das Kernchromatin ist feinkörnig und geringgra­ dig verdichtet. Häufig ist ein zarter eosinophiler Nukleo­ lus zu erkennen. Der schmale Zytoplasmasaum ist blass zyanophil [33]. Differentialdiagnose. Das wichtigste differentialzytolo­ gische Kriterium des adenoidzystischen Karzinoms sind die Matrixkugeln. Sie unterscheiden sich durch Form, Anfärbbarkeit und Homogenität von den wolkigen, blaugrünlich gefärbten, feinfibrillären Matrixpartikeln des pleomorphen Adenoms und den irregulär geformten Matrixpartikeln des Basalzelladenoms. Auch die Ab­ grenzung von einem Myoepitheliom oder einem zell­ reichen pleomorphen Adenom kann schwierig sein, ebenso die Abgrenzung vom Speichelgangkarzinom [57]. Das adenoidzystische Karzinom ist nicht vom be­ nignen Zylindrom der Haut zu unterscheiden. Zusatzuntersuchungen. Diese helfen in der Differential­ diagnose des adenoidzystischen Karzinoms nicht weiter. Die Tumoren können diploid oder aneuploid sein.

389

Abb. 17.14  Azinuszelltumor der Parotis. Wohlgeordneter Ver­ band von gut voneinander abgegrenzten Zellen, gleichförmig runde Kerne, ein oder mehrere erkennbare Chromozentrern/Nukleolen, wolkig aufgelocketes Zytoplasma (PapF, Obj. 63×)

Azinuszellkarzinom ICD-O-M-8550/3

Das Azinuszellkarzinom ist ein seltener maligner Tumor, der rezidiviert und gelegentlich metastasiert. Es tritt meist in der Parotis und häufiger bei Frauen auf. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Klinik. Das Azinuszellkarzinom manifestiert sich anfangs als abgekapselte, gut begrenzte, sehr langsam zunehmende Schwellung. Es verursacht Fazialislähmungen. Histologie. Der Tumor ahmt azinäre und duktale Struk­ turen der normalen Speicheldrüse nach. Die Tumorzellen sind analog den Azinuszellen oder den Zellen der Schalt­ stücke differenziert. Auch vakuolisierte und helle Zellen kommen vor. Die Zellen bilden in gut differenzierten Tu­ moren azinusähnliche Formationen. Die azinären Zellen sind nur in den soliden Anteilen leicht polymorph, sonst ganz gleichförmig. Mitosen sind selten. Die Kerne sind rund und liegen exzentrisch. Das Zytoplasma ist basophil und enthält reichlich PAS-positive, Muzikarmin-negative Granula. Die Tumorzellen produzieren ein Sekret, das sich in pseudozystischen Räumen sammelt. Im Stroma findet man ein unterschiedlich dichtes lymphozytäres In­ filtrat, gelegentlich sogar Lymphfollikel. Zytologie. Die Ausstriche aus Azinuszelltumoren sind zellreicher als aus nichtneoplastischen Läsionen. Die neo­ plastischen Azinuszellen bilden unscharf begrenzte azi­ näre Strukturen (Abb. 17.14). Das Zytoplasma ist schau­ mig, die Kerne atypisch. Nacktkerne von der Größe der Lymphozyten sind so häufig, dass bei schwacher Vergrö­

390

Kapitel 17

Speicheldrüsen

ßerung der Eindruck einer Entzündung entsteht. In Punktaten aus soliden Tumoren sind die Kerne wie bei follikulären Schilddrüsentumoren ringförmig angeord­ net. In Einzelfällen werden Psammomkörperchen ge­ funden. Die Granula der atypischen Azinuszellen sind Alcianblau-negativ und nach Diastase-Andauung PASpositiv. Azinuszelltumoren können beträchtliche lympho­ zytäre Infiltrate enthalten, die bei der FNA lymphozyten­ reiche Ausstriche ergeben [44, 57]. Differentialdiagnose. In Azinuszelltumoren treten gele­ gentlich onkozytenähnliche Zellen auf, die bei lymphozy­ tenreichem Hintergrund zur Fehldiagnose eines WarthinTumors führen können. Das azinäre Zellbild gleicht der Sialadenose und kann selbst mit normalen Azinuszellen verwechselt werden. Aufgrund der geringen Zellatypie sind falsch-negative Diagnosen häufig. Zusatzuntersuchungen. Immunzytochemie: Die Zellen der Azinuszelltumoren reagieren unter anderem positiv mit panepithelialen monoklonalen Antikörpern sowie mit Antikörpern gegen Alpha-1-Antitrypsin, CEA und Amylase. DNA-Durchflusszytometrie: Benigne verlaufende Azi­ nuszelltumoren sind DNA-diploid, maligne aber häufig DNA-aneuploid.

Mukoepidermoidkarzinom ICD-O-M-8430/3

17

Die Häufigkeit des Mukoepidermoidkarzinoms beträgt 5–10% der Speicheldrüsentumoren [72]. Die Patienten sind durchschnittlich jünger (20–60) als Patienten mit anderen Speicheldrüsenkarzinomen. Beide Geschlechter sind gleichermaßen betroffen. Der Tumor befällt meist die Parotis, selten die Glandula submandibularis. Kli­ nisch manifestiert er sich als langsam wachsender, schmerzloser, harter Knoten. Fazialisparesen sind selten. Makroskopisch besteht der meist unscharf begrenzte Tu­ mor aus soliden und zystischen Anteilen. Histologie. Die zelluläre Zusammensetzung des Tumors ist sehr variabel. In den soliden Abschnitten finden sich vor allem Plattenepithelien, in den zystischen Abschnit­ ten intermediäre Zellen und schleimbildende Zellen, die ihr Sekret in die Zyste abgeben. Daneben können hellzellige und onkozytäre Anteile vorhanden sein. Die Mischung der verschiedenen Zelltypen weist auf eine gewisse Analogie zum Epithel der Speicheldrüsengänge hin. Die schleimbildenden Zellen bilden knospenför­ mige Proliferate. Sie sind kubisch, zylindrisch oder ­kugelförmig und können sogar als Siegelringzellen er­ scheinen. Die epidermoiden Zellen beteiligen sich an der Zystenauskleidung und bilden gelegentlich Horn­

Abb. 17.15  Mukoepidermoides Karzinom. Unterschiedliche Dif­ ferenzierung (FNA Glandula parotis, PapF, 350×)

perlen. Die intermediären Zellen sind kleiner als die mukoiden und plattenepithelialen Zellen. Die Zysten neigen durch Überdehnung zur spontanen Ruptur und nachfolgender Bildung von Schleimgranulomen. Der Differenzierungsgrad der Tumoren ist für die Prognose entscheidend. Zytologie. Für die Diagnose ist das Nebeneinander der ver­ schiedenen Zelltypen entscheidend. Die schleimbildenden Zellen ähneln Becherzellen und besitzen ein helles, schau­ miges Zytoplasma, das in MGG tief dunkelblau erscheint. Die Kerne liegen oft exzentrisch. Die intermediären Zellen sind polygonal. Ihre Kerne enthalten einen prominenten Nukleolus. Das Zytoplasma erscheint in MGG tief violett. Die plattenepithelialen Zellen (Abb. 17.15) ähneln in Form und Größe den metaplastischen Plattenepithelien des Bronchialsystems. Das Zytoplasma ist unscharf begrenzt und meist zyanophil (MGG: schiefer-grau) und oft nur diskret keratinisiert (eosinophil). Die plattenepithelialen Zellen enthalten etwas größere Kerne. Sonst sind die Kerne aller Zellen aber gleichförmig rund bis oval und zeigen nur geringe Größenunterschiede. Das Kernchro­ matin ist feingranulär, die Hyperchromasie in gut erhal­ tenen Zellen gering. In manchen Fällen findet man extra­ zellulären Schleim. „Helle“ Zellen sind zytologisch schwer zu erkennen. Differentialdiagnose. Mukoepidermoidtumoren sind von allen Speicheldrüsentumoren zytologisch am schwersten zu diagnostizieren. Die Malignität der Tumoren wird we­ gen der geringen Kernatypie oft nicht erkannt. Gerade die Kombination einer gering ausgeprägten Kernatypie und Schleimproduktion sollte aber zumindest den Ver­ dacht auf ein gut differenziertes Adenokarzinom wecken. Die Diagnose des Tumortyps ist, besonders wenn sezer­ nierende Zellen fehlen, unmöglich. Pitts [62] typisierte lediglich 50% der Mukoepidermoidtumoren richtig. Die niedrigmalignen sind an ihrem größeren Schleimgehalt am leichtesten zu erkennen. Die hochmalignen, die für

Tumoren

gewöhnlich wenig schleimsezernierende Zellen enthal­ ten, werden für wenig differenzierte nicht verhornende Plattenepithelkarzinome gehalten. Die aus Einzelfällen bekannte onkozytäre Differenzierung führt zur Ver­ wechslung mit onkozytären Tumoren oder Warthin-Tu­ moren. Zusatzuntersuchungen. Der konventionell-lichtmikros­ kopisch oft schwierig nachzuweisende epidermoide An­ teil des Tumors gibt sich immunzytochemisch durch p63oder CK5/6-Positivität zu erkennen. Mittels statischer DNA-Zytophotometrie wurde nachgewiesen, dass der Ploidiegrad prognostische Bedeutung hat [32].

Speichelgangkarzinom ICD-O-M-8010/34

Der äußerst bösartige Tumor ist sehr selten. Histologisch bilden die Epithelien wie beim invasiven duktalen Karzi­ nom der Mamma intraduktale kribriforme, papilläre oder solide Strukturen mit zentralen Nekrosen. Der Tumor in­ filtriert in das periduktale Gewebe. Morphologisch be­ steht große Ähnlichkeit mit dem Komedokarzinom der Mamma [27]. Zytologie. Die Malignitätsdiagnose gelingt auf den ersten Blick (Abb. 17.16). Typisch sind kribriforme oder papilli­ forme Zellverbände. Die Abgrenzung von anderen bös­ artigen Tumoren der Speicheldrüsen kann jedoch un­ möglich sein [44, 58]. Das Zytoplasma der Zellen ist fein granuliert, ­eosinophil und unscharf begrenzt. Die Kerne sind rund bis oval und enthalten einen prominenten ­Nukleolus. ­ Außerdem wurden Nacktkerne mit Aniso­ karyose, verklumptem Chromatin und intranukleären ­Vakuolen bei insgesamt unspezifischem Zellbild beschrie­ ben [26, 27]. Differentialdiagnose. Aufgrund des uncharakteristischen Zellbilds ist eine zytologische Bestimmung des histolo­ gischen Typs nicht möglich.

Seltene Karzinome Einige Speicheldrüsenkarzinome sind sehr selten. Sie werden daher hier nur kurz abgehandelt, wobei die Be­ schreibung der zytologischen Befunde im Vordergrund stehen soll. Myoepitheliales Karzinom (ICD-O-M-8982/3): Die sel­ tenen Tumoren kommen auch in der Mamma und im Bronchus vor. Sie bilden gangartige Strukturen, die innen von einer dunklen und nach außen von einer hellen Zell­ reihe ausgekleidet werden.

391

Der Ausstrich des Feinnadelaspirats ist zellreich. Zwei Zelltypen sind nachweisbar: Die Mehrzahl der Zellen sind „dunkle“ basaloide Zellen. Sie liegen in dreidimensi­ onalen Verbänden oder bilden tubuläre Strukturen. Die Kerne sind wenig polymorph, das Chromatin ist grob, die Nukleolen häufig prominent. Daneben erkennt man helle glykogenhaltige Zellen mit fein vakuolisiertem Zytoplas­ ma, runden bis ovalen Kernen und wenig hervortre­ tenden Nukleolen. Sie liegen einzeln oder in der Außen­ schicht von azinusähnlichen oder kugeligen Verbänden. Nur die einzelliegenden besitzen ein scharf begrenztes Zytoplasma. Im Ausstrichhintergrund finden sich viele Nacktkerne von hellen Zellen und besonders um die ku­ geligen Verbände homogenes azelluläres graues bis blassrosa Material (MGG: rötlich-violett). Der Befund ist ähn­ lich wie bei einem adenoidzystischen Karzinom. Onkozytäres Karzinom (ICD-O-M-8290/3): Die Gren­ ze zwischen onkozytärem Adenom und onkozytärem Karzinom ist zytologisch schwer zu bestimmen. Die zyto­ logischen Merkmale von onkozytären Adenomen und Karzinomen sind weitgehend gleich. Allenfalls tritt die zelluläre Polymorphie stärker hervor, und die Nukleolen sind größer und atypisch. DNA-aneuploide onkozytäre Tumoren sollen weniger günstig verlaufen als diploide [66]. Kleinzelliges Karzinom (ICD-O-M-8041/3): Zyto­lo­ gisch wie immunzytochemisch unterscheidet sich der Tu­ mor nicht von kleinzelligen Bronchuskarzinomen [43]. Karzinome ex pleomorphem Adenom (ICD-O-M8941/3) entstehen vor allem in schnell wachsenden pleo­ morphen Adenomen. Das Stroma ist dabei in der Regel nicht neoplastisch. Die maligne Komponente sieht in der Regel wie ein gering differenziertes Adenokarzinom aus. Solange das Karzinom die Kapsel des pleomorphen Ade­ noms nicht verlassen hat, sollte man von einem „nichtin­ vasiven Karzinom“ sprechen, bei einer Infitration ins um­ gebende Gewebe von <1,5 mm spricht man von einem „minimal-invasiven“ Karzinom, darüber hinaus von einem „invasiven“ Karzinom. Da das Aspirat gleichzeitig die Elemente des pleomorphen Adenoms enthält, wird das Karzinom leicht übersehen. Plattenepithelkarzinome können sich in jeder Spei­ cheldrüse entwickeln. Betroffen sind vorwiegend 70- bis 80-jährige Männer. Die Karzinome wachsen aggressiv und führen rasch zu Fazialisparesen und Metastasen. Histologisch und zytologisch unterscheiden sie sich nicht von Plattenepithelkarzinomen anderen Ursprungs. Adenokarzinome (Abb. 17.16), die sich keiner anderen Gruppe von Speicheldrüsenkarzinomen zuordnen lassen, unterscheiden sich weder klinisch, noch morphologisch von Adenokarzinomen anderer Lokalisation. Klarzelliges Karzinom (ICD-O-M-8310/3): Der erst kürzlich beschriebene Tumor ist zytologisch charakteri­ siert durch wechselnd große kohäsive Gruppen und Ver­ bände von scharf voneinander abgegrenzten Zellen. Die runden bis ovalen Kerne überlappen sich teilweise inner­

392

Kapitel 17

Abb. 17.16  Wenig differenziertes Adenokarzinom/duktales Karzinom (FNA Glandula parotis, PapF, 1092×)

halb der Verbände. Das Kernchromatin ist fein granuliert, die Nukleolen unscheinbar. Der breite Zytoplasmasaum erscheint in einigen Zellen transparent, in anderen dicht zyanophil [54].

Speicheldrüsen

oder fehlbeurteilt. Am häufigsten sind Marginalzonen­ lymphome vom MALT-Typ, gefolgt von diffusen großzel­ ligen Lymphomen. Seltener findet man follikuläre Lym­ phome, klein-lymphozytäre Lymphome und Mantelzell­ lymphome. Dabei muss immer abgeklärt werden, ob es sich wirklich um ein primäres Lymphom der Speichel­ drüse oder aber um eine Speicheldrüsenbeteiligung als Sekundärphänomen handelt. In der Mittellinie können auch NK/T-Zell-Lymphome vorkommen. Histologie und Zytologie entsprechen den Lymphomen anderer Lokali­ sation. Differentialdiagnostisch sind chronische Entzün­ dungen, benigne myoepitheliale Läsion, myoepitheliale Sialadenitis und Virusinfekte (Mumps, Mononucleosis infectiosa, ZMV) zu berücksichtigen. Die Immunzyto­ chemie ist für die zytologische Diagnose oft entschei­ dend. Besteht zytologisch der Verdacht auf ein Lymphom, ist meist eine histologische Abklärung notwendig (s. Kap. 24, „Lymphknoten“). Für die Diagnose eines Re­ zidivs bzw. der sekundären Speicheldrüseninfitration ge­ nügt in jedem Fall die FNA.

Metastasen Sialoblastom ICD-O-8974/1

17

Der Tumor kommt in den ersten beiden Lebensdekaden, auch bei Neugeborenen vor. Zytologisch werden dichte solide Verbände von atypisch erscheinenden basalzell­ ähnlichen Zellen vor einem Hintergrund aus epithelialen und myoepithelialen Zellen gefunden. Differentialdia­ gnostisch ist der Tumor von anderen auch im Kindesalter vorkommenden Speicheldüsentumoren wie pleomorphes Adenom, Basalzellenadenom und adenoidzystisches Kar­ zinom abzugrenzen [38].

Weichteilsarkome ICD-O-M-8800/3

Auch aus dem mesenchymalen Gewebe der Speichel­ drüsen entstehen ganz selten einmal maligne Tumoren. Beschrieben sind fibröse Histiozytome, maligne Schwan­ nome, Rhabdomyosarkome, Hämangioendotheliom und Hämangioperizytom. Die jeweiligen zytologischen Bil­ der werden im Kap. 27 beschrieben.

Lymphome Lymphome können auch primär in der Speicheldrüse auftreten. Sie werden in der FNA-Zytologie oft übersehen

Von allen punktierten bösartigen Tumoren der Speichel­ drüsen sind 12–58% Metastasen [12, 63]. Besonders Bronchuskarzinome, darunter die kleinzelligen, die je­ doch auch primär in den Speicheldrüsen vorkommen können, metastasieren nicht selten in die Lymphknoten der Parotisregion und können primäre Speicheldrüsen­ tumoren vortäuschen [35]. Manchmal wachsen Platten­ epithelkarzinome kontinuierlich aus der Mund-RachenRegion in die Speicheldrüsen ein. Berichte über zytolo­ gisch untersuchte Metastasen sind vom Astrozytom [77], Nierenkarzinom [78], Paragangliom [37], Schilddrüsen­ karzinom und synovialen Sarkom [28] bekannt. Klinik. Metastasen verhalten sich ähnlich wie primäre maligne Parotistumoren. Metastasen neigen infolge von Nekrosen zur Bildung von Pseudozysten und können deshalb manchmal nicht von Parotiszysten unterschieden werden. Darum empfiehlt sich bei allen zystischen Spei­ cheldrüsenveränderungen eine präoperative zytologische Abklärung. In die Parotisregion metastasieren hauptsächlich Adenokarzinome sowie klein- und großzellige Karzinome. Ein Rückschluss auf den Primärtumor ist zytologisch nur in Ausnahmefällen möglich. In einigen Fällen hilft die Immunzytochemie weiter. Welche Antikörper eingesetzt werden, richtet sich nach dem Anfangsverdacht.

Literatur

Bedeutung der Zytologie Die Treffsicherheit der zytologischen Diagnose hängt we­ sentlich von der Ausstrichqualität ab. Nicht auswertbare Ausstriche werden in 8–28% der Punktionen erhalten. Unter alleiniger Berücksichtigung der Fälle mit guter Ausstrichqualität wird die diagnostische Treffsicherheit der FNA der Speicheldrüsen mit 91–96% angegeben [20, 25, 73]. Der Anteil der bezüglich Malignität falsch-posi­ tiven Diagnosen liegt bei 0–3,5% [12, 49, 70]. Häufigste Ursachen falsch-positiver Befunde sind pleomorphe Ade­ nome mit Zellatypien. Auch der Anteil der falsch-negativen Diagnosen ist mit 0,7%–10% niedrig [49, 70]. Am häufigsten wer­ den Mukoepidermoidtumoren und Azinuszellkarzinome falsch-negativ beurteilt [12]. Die Sensitivität für den richtig positiven Nachweis eines Tumors beträgt 80–95% [12, 24, 25, 62]. Die Sensi­ tivität für die Anwesenheit eines gutartigen Tumors ist mit der Gesamtsensitivität vergleichbar. Deutlich nied­ riger ist die Sensitivität für den Nachweis nichtneoplasti­ scher Läsionen (35,3% [62]). Die Sensitivität für alle malignen Tumoren ist mit 58% bis 86% bei Mukoepidermoidtumoren und Azinuszell­ karzinomen niedriger als bei gutartigen Tumoren [12, 62] als bei anderen Karzinomen (92%) und Lymphomen (100%) [71]. Die Treffgenauigkeit der histogenetischen Typisie­ rung wird für alle histologischen Diagnosegruppen mit 70–91% [12, 16, 68] angegeben. Eine vollständige Über­ einstimmung zwischen zytologischer und histologischer Typisierung fand Droese zuerst in 75%, später in 90% der Fälle [20]. Die Genauigkeit der zytologischen Typi­ sierung beträgt bei benignen (neoplastischen und nicht­ neoplastischen) Läsionen 87% [16, 20, 64, 68], nur für gutartige Tumoren ebenfalls 87% [16], nur für bösartige Tumoren 60–93% [16, 63, 68]. Die meisten Schwierig­ keiten bereiten Mukoepidermoidtumoren, pleomorphe Adenome mit Atypien, chronische Entzündungen und Lymphome. Der positive prädiktive Wert beträgt für die FNA so­ wohl der gutartigen als auch der bösartigen Tumoren über 90% [1, 24, 71]. Er wird für Karzinome und Lym­ phome von Schwarz [71] gar mit 100% angegeben.

Literatur 1.

2.

Abad MM, G-Macias C, Alonso MJ et al. (1992) Statistical evaluation of the predictive power of fine needle aspirati­ on (FNA) of salivary glands. Results and cytohistological correlation. Pathol Res Pract 188: 340–343 Allen EA, Ali SZ, Mathew S (1999) Lymphoid lesions of the parotid. Diagn Cytopathol 21: 170–173

393

3.

4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

Ascoli V, Albedi FM, De Blasiis R et al. (1993) Sialadenosis of the parotid gland: report of four cases diagnosed ­ by fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 9: 151–155 Barnes L, Eveson JW, Reichart P et al. (2005) Pathology and genetics of head and neck tumours. In: WHO (ed) Classification of tumours. IARC Press, Lyon Baschinsky D, Hameed A, Keyhani-Rofagha S (1999) Fine-needle aspiration cytological features of dermoid cyst of the parotid gland: a report of two cases. Diagn Cy­ topathol 20: 387–388 Behzatoglu K, Bahadir B, Huq GE et al. (2005) Spontaneous infarction of a pleomorphic adenoma in parotid gland: dia­ gnostic problems and review. Diagn Cytopathol 32: 367–369 Boccato P, Altavilla G, Blandamura S (1998) Fine needle aspiration biopsy of salivary gland lesions. A reappraisal of pitfalls and problems. Acta Cytol 42: 888–898 Boukheris H, Curtis RE, Land CE et al. (2009) Incidence of carcinoma of the major salivary glands according to the WHO classification, 1992 to 2006: a population-based stu­ dy in the United States. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 18: 2899–2906 Boutonnat J, Ducros V, Pinel C et al. (2000) Identification of amylase crystalloids in cystic lesions of the parotid gland. Acta Cytol 44: 51–56 Boyle JL, Meschter SC (2004) Fine needle aspiration cyto­ logy of a sebaceous lymphadenoma: a case report. Acta Cytol 48: 551–554 Carrozzo M, Gandolfo S (2003) Oral diseases possibly as­ sociated with hepatitis C virus. Crit Rev Oral Biol Med 14: 115–127 Chan MK, McGuire LJ, King W et al. (1992) Cytodiagno­ sis of 112 salivary gland lesions. Correlation with histolo­ gic and frozen section diagnosis. Acta Cytol 36: 353–363 Cheuk W, Chan JK (2002) Kuttner tumor of the subman­ dibular gland: fine-needle aspiration cytologic findings of seven cases. Am J Clin Pathol 117: 103–108 Chhieng DC, Argosino R, McKenna BJ et al. (1999) Utility of fine-needle aspiration in the diagnosis of salivary gland lesions in patients infected with human immunodeficien­ cy virus. Diagn Cytopathol 21: 260–264 Chhieng DC, Cohen JM, Cangiarella JF (2000) Fine-need­ le aspiration of spindle cell and mesenchymal lesions of the salivary glands. Diagn Cytopathol 23: 253–259 Cohen MB, Ljung BM, Boles R (1986) Salivary gland tu­ mors. Fine-needle aspiration vs frozen-section diagnosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 112: 867–869 Darvishian F, Lin O (2004) Myoepithelial cell-rich neo­ plasms: cytologic features of benign and malignant lesi­ ons. Cancer 102: 355–361 Dejmek A, Lindholm K (1990) Fine needle aspiration bio­ psy of cystic lesions of the head and neck, excluding the thyroid. Acta Cytol 34: 443–448 Droese M (1981) Cytological diagnosis of sialadenosis, si­ aladenitis, parotid cysts by fine-needle aspiration biopsy. Adv Otorhinolaryngol 26: 49–96

394

17

Kapitel 17

20. Droese M, Haubrich J, Tute M (1978) Stellenwert der Punktionszytologie in der Diagnostik der Speichedrüsen­ tumoren. Schweiz Med Wochenschr 108: 933–935 21. Dunn P, Kuo TT, Shih LY et al. (2004) Primary salivary gland lymphoma: a clinicopathologic study of 23 cases in Taiwan. Acta Haematol 112: 203–208 22. Edwards PC, Wasserman P (2005) Evaluation of cystic sa­ livary gland lesions by fine needle aspiration: an analysis of 21 cases. Acta Cytol 49: 489–494 23. Elliott JN, Oertel YC (1990) Lymphoepithelial cysts of the salivary glands. Histologic and cytologic features. Am J Clin Pathol 93: 39–43 24. Flynn MB, Wolfson SE, Thomas S et al. (1990) Fine needle aspiration biopsy in clinical management of head and neck tumors. J Surg Oncol 44: 214–217 25. Frable MA, Frable WJ (1991) Fine-needle aspiration bio­ psy of salivary glands. Laryngoscope 101: 245–249 26. Fyrat P, Cramer H, Feczko JD et al. (1997) Fine-needle as­ piration biopsy of salivary duct carcinoma: report of five cases. Diagn Cytopathol 16: 526–530 27. Gal R, Strauss M, Zohar Y et al. (1985) Salivary duct carci­ noma of the parotid gland. Cytologic and histopathologic study. Acta Cytol 29: 454–456 28. Gherardi G, Marveggio C (1992) Immunocytochemistry in head and neck aspirates. Diagnostic application on direct smears in 16 problematic cases. Acta Cytol 36: 687–696 29. Granter SR, Renshaw AA, Cibas ES (1999) Nontyrosine crystalloids in fine-needle aspiration specimens of the parotid gland: a report of two cases and review of the lite­ rature. Diagn Cytopathol 20: 44–46 30. Gupta RK, Green C, Fauck R et al. (1999) Fine needle as­ piration cytodiagnosis of sialadenitis with crystalloids. Acta Cytol 43: 390–392 31. Gupta S, Sodhani P (1998) Sialadenosis of parotid gland: a cytomorphologic and morphometric study of four cases. Anal Quant Cytol Histol 20: 225–228 32. Hamper K, Schimmelpenning H, Caselitz J et al. (1989) Mucoepidermoid tumors of the salivary glands. Correlati­ on of cytophotometrical data and prognosis. Cancer 63: 708–717 33. Hara H, Oyama T, Suda K (2005) New criterial for cytolo­ gic diagnosis of adenoid cystic carcinoma. Acta Cytol 49: 43–50 34. Harrison JD, Epivatianos A, Bhatia SN (1997) Role of microliths in the aetiology of chronic submandibular sia­ ladenitis: a clinicopathological investigation of 154 cases. Histopathology 31: 237–251 35. Henke AC, Cooley ML, Hughes JH et al. (2001) Fineneedle aspiration cytology of lymphangioma of the paro­ tid gland in an adult. Diagn Cytopathol 24: 126–128 36. Henry-Stanley MJ, Beneke J, Bardales RH et al. (1995) Fine-needle aspiration of normal tissue from enlarged sa­ livary glands: sialosis or missed target? Diagn Cytopathol 13: 300–303 37. Hood IC, Qizilbash AH, Young JE et al. (1983) Fine need­ le aspiration biopsy cytology of paragangliomas. Cytolo­

Speicheldrüsen

38. 39.

40.

41.

42.

43.

44.

45.

46.

47.

48.

49.

50.

51.

52.

53.

gic, light microscopic and ultrastructural studies of three cases. Acta Cytol 27: 651–657 Huang R, Jaffer S (2003) Imprint cytology of metastatic sialoblastoma. A case report. Acta Cytol 47: 1123–1126 Imamura Y, Morishita T, Kawakami M et al. (2004) Sclero­ sing polycystic adenosis of the left parotid gland: report of a case with fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 48: 569–573 Jereczek-Fossa BA, Casadio C, Jassem J et al. (2005) Bran­ chiogenic carcinoma-conceptual or true clinico-patholo­ gical entity? Cancer Treat Rev 31: 106–114 Johnson FB, Oertel YC, Ammann K (1995) Sialadenitis with crystalloid formation: a report of six cases diagnosed by fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 12: 76–80 Kaba S, Kojima M, Matsuda H et al. (2006) Kuttner’s tumor of the submandibular glands: report of five cases with fineneedle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 34: 631–635 Klijanienko J, Lagace R, Servois V et al. (2001) Fine-need­ le sampling of primary neuroendocrine carcinomas of sa­ livary glands: cytohistological correlations and clinical analysis. Diagn Cytopathol 24: 163–166 Klijanienko J, Vielh P (1997) Fine-needle sampling of sali­ vary gland lesions. II. Cytology and histology correlation of 71 cases of Warthin‘s tumor (adenolymphoma). Diagn Cytopathol 16: 221–225 Kumar N, Jain S, Gupta S (2002) Maxillary odontogenic myxoma: a diagnostic pitfall on aspiration cytology. Diagn Cytopathol 27: 111–114 Kumar N, Jain S, Murthy NS (2004) Utility of repeat fine needle aspiration in acute suppurative lesions. Follow-up of 263 cases. Acta Cytol 48: 337–340 Kumar PV, Sobhani SA, Monabati A et al. (2004) Myoepi­ thelioma of the salivary glands. Fine needle aspiration bi­ opsy findings. Acta Cytol 48: 302–308 Layfield LJ, Gopez EV (2002) Cystic lesions of the salivary glands: cytologic features in fine-needle aspiration biop­ sies. Diagn Cytopathol 27: 197–204 Layfield LJ, Tan P, Glasgow BJ (1987) Fine-needle aspirati­ on of salivary gland lesions. Comparison with frozen sec­ tions and histologic findings. Arch Pathol Lab Med 111: 346–353 Lopez-Rios F, Diaz-Bustamante T, Serrano-Egea A et al. (2001) Amylase crystalloids in salivary gland lesions: re­ port of a case with a review of the literature. Diagn Cyto­ pathol 25: 59–62 Maier H, Fruhwald S, Sommer S et al. (2006) Kann die praoperative Feinnadelpunktion bei Parotistumoren die definitive histologische Diagnose erschweren? HNO 54: 166–170 Maiorano E, Favia G, Viale G (1998) Lymphoepithelial cysts of salivary glands: an immunohistochemical study of HIV-related and HIV-unrelated lesions. Hum Pathol 29: 260–265 Malhotra P, Arora VK, Singh N et al. (2005) Algorithm for cytological diagnosis of nonneoplastic lesions of the sali­ vary glands. Diagn Cytopathol 33: 90–94

Literatur

54. Milchgrub S, Vuitch F, Saboorian MH et al. (2000) Hyali­ nizing clear-cell carcinoma of salivary glands in fine-need­ le aspiration. Diagn Cytopathol 23: 333–337 55. Miliauskas JR, Orell SR (2003) Fine-needle aspiration cyto­ logical findings in five cases of epithelial-myoepithelial car­ cinoma of salivary glands. Diagn Cytopathol 28: 163–167 56. Motoori K, Ueda T, Uchida Y et al. (2005) Identification of Warthin tumor: magnetic resonance imaging versus sali­ vary scintigraphy with technetium-99m pertechnetate. J Comput Assist Tomogr 29: 506–512 57. Nagel H, Hotze HJ, Laskawi R et al. (1999) Cytologic dia­ gnosis of adenoid cystic carcinoma of salivary glands. Di­ agn Cytopathol 20: 358–366 58. Nagel H, Laskawi R, Buter JJ et al. (1997) Cytologic dia­ gnosis of acinic-cell carcinoma of salivary glands. Diagn Cytopathol 16: 402–412 59. O’Dwyer P, Farrar WB, James AG et al. (1986) Needle as­ piration biopsy of major salivary gland tumors. Its value. Cancer 57: 554–557 60. Panikar N, Agarwal S (2005) Salivary gland manifestations of sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy: fine-needle aspiration cytology findings. A case report. Diagn Cytopathol 33: 187–190 61. Pereira C, Edwards M (2000) Parotid nodular fasciitis in a mobile phone user. J Laryngol Otol 114: 886–887 62. Pitts DB, Hilsinger RL, Jr., Karandy E et al. (1992) Fineneedle aspiration in the diagnosis of salivary gland disor­ ders in the community hospital setting. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 118: 479–482 63. Qizilbash AH (1985) Aspiration cytology of soft tissue and bone. Diagn Cytopathol 1: 83–84 64. Qizilbash AH, Sianos J, Young JE et al. (1985) Fine needle aspiration biopsy cytology of major salivary glands. Acta Cytol 29: 503–512 65. Rahimi S, Mafera B, Vigili MG (2004) Inflammatory pseu­ dotumor of the parotid gland: report of a case with fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 48: 574–576 66. Rainwater LM, Farrow GM, Hay ID et al. (1986) Oncocytic tumours of the salivary gland, kidney, thyroid: nuclear DNA patterns studied by flow cytometry. Br J Cancer 53: 799–804 67. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P, Garcia-Carrasco M et al. (2004) Sarcoidosis or Sjogren syndrome? Clues to defi­ ning mimicry or coexistence in 59 cases. Medicine (Balti­ more) 83: 85–95 68. Rodriguez HP, Silver CE, Moisa, II et al. (1989) Fine-need­ le aspiration of parotid tumors. Am J Surg 158: 342–344 69. Saad RS, Takei H, Lipscomb J et al. (2005) Nodular fascii­ tis of parotid region: a pitfall in the diagnosis of pleomor­ phic adenomas on fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 33: 191–194

395

70. Sauer T, Freng A, Djupesland P (1992) Immediate inter­ pretation of FNA smears from the head and neck region. Diagn Cytopathol 8: 116–118 71. Schwarz R, Chan NH, MacFarlane JK (1990) Fine needle aspiration cytology in the evaluation of head and neck masses. Am J Surg 159: 482–485 72. Seifert G (1996) Oralpathologie I: Pathologie der Speichel­ drüsen. In: Uehlinger E, Doerr W, Seifert G (Hrsg) Spezi­ elle pathologische Anatomie. Springer, Berlin Heidelberg New AYork, S 811 73. Sismanis A, Merriam J, Yamaguchi KT et al. (1981) Dia­ gnostic value of fine needle aspiration biopsy in neoplas­ ms of the head and neck. Otolaryngol Head Neck Surg 89: 62–66 74. Smith BC, Ellis GL, Slater LJ et al. (1996) Sclerosing poly­ cystic adenosis of major salivary glands. A clinicopatholo­ gic analysis of nine cases. Am J Surg Pathol 20: 161–170 75. Soofer SB and Tabbara S (1999) Intraductal papilloma of the salivary gland. A report of two cases with diagnosis by fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 43: 1142–1146 76. Stanley MW, Horwitz CA, Bardales RH et al. (1997) Basal cell carcinoma metastatic to the salivary glands: differenti­ al diagnosis in fine-needle aspiration cytology. Diagn Cy­ topathol 16: 247–252 77. Sunita, Kapila K, Singhal RM et al. (1991) Extracranial metastasis of an astrocytoma detected by fine-needle aspi­ ration: a case report. Diagn Cytopathol 7: 290–292 78. Sunita, Kapila K, Singhal RM et al. (1991) Fine needle as­ piration diagnosis of an unusual presentation of metasta­ tic renal cell carcinoma. Acta Cytol 35: 260–261 79. Tao LC, Gullane PJ (1991) HIV infection-associated lym­ phoepithelial lesions of the parotid gland: aspiration bio­ psy cytology, histology, pathogenesis. Diagn Cytopathol 7: 158–162 80. Teymoortash A, Werner JA (2005) Tissue that has lost its track: Warthin‘s tumour. Virchows Arch 446: 585–588 81. Tiemann M, Teymoortash A, Schrader C et al. (2002) Chronic sclerosing sialadenitis of the submandibular gland is mainly due to a T lymphocyte immune reaction. Mod Pathol 15: 845–852 82. Verma K, Kapila K (2003) Salivary gland tumors with a prominent oncocytic component. Cytologic findings and differential diagnosis of oncocytomas and Warthin’s tu­ mor on fine needle aspirates. Acta Cytol 47: 221–226 83. Wittekindt C, Burmeister HP, Guntinas-Lichius O (2009) Diagnostik und Therapie von Speicheldrüsenerkran­ kungen: Relevantes fur den Pathologen aus Sicht der Kli­ nik. Pathologe 30: 424–431

Kapitel 18

Pankreas

18

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 398

Muzinöses Zystadenom . . . . . . . . . . . . . . . . 402

Anatomische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . 398

Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) . 402

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 399

Muzinöse zystische Neoplasie (MCN) . . . . . . . . 403

Radiologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . 399

Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) . . . . . . . 404

Endoskopische retrograde ­­ Cholangiopankreatographie ­(ERCP) . . . . . . . . . . 399

Bösartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404 Duktales Adenokarzinom . . . . . . . . . . . . . . . 404

Endoskopische Biopsie, ultraschallgesteuert (EUS) . . 399 Azinuszellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 Gezielte perkutane FNA . . . . . . . . . . . . . . . . . 399 Intraoperative Biopsiemethoden . . . . . . . . . . . . 400

Gut differenzierter (neuro)endokriner Tumor ­­ (NET)/gut differenziertes (neuro)endokrines ­ Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . 400 Akute Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 400

Wenig differenziertes neuroendokrines Karzinom/ ­ Pankreaskarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Chronische Pankreatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . 400

Pankreatoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Pseudozysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

Sarkome des Pankreas . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Echte Pankreaszysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Neoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 401

Zusatzmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407

Gutartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402

Bedeutung der Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408

Seröses Zystadenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 402

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 408



Kapitel 1

Pankreas

Einleitung Chronische Pankreatitis und duktales Pankreaskarzinom einerseits sowie Zysten und zystische Tumoren der Bauchspeicheldrüse andererseits lassen sich mittels bild­ gebenden Verfahren nur bedingt unterscheiden. Die transkutane Stanzbiopsie des Pankreas gilt wegen der Nachbarschaft zur Aorta als problematisch. Der offenen Biopsie ist das Organ nicht ohne weiteres zugänglich, und selbst bei operativer Freilegung ist es oft unmöglich, Pankreaskarzinome von entzündlich induriertem Pank­ reasgewebe abzugrenzen. Die Zytologie spielt demnach in der präoperativen wie intraoperativen Pankreasdiag­ nostik eine wichtige Rolle.

Abb. 18.1  Topographie des Pankreas

Anatomische Vorbemerkungen

18

Das quer im Retroperitoneum hinter dem Magen liegen­ de Pankreas weist funktionell und morphologisch große Ähnlichkeiten mit den Speicheldrüsen auf. Es ist etwa 15–25 cm lang und wiegt im Durchschnitt 80–90 g. ­Makroskopisch gliedert es sich in Kopf, Hals, Körper ­ und den nach links auslaufenden Pankreasschwanz (Abb. 18.1). Zwischen Pankreas und Wirbelsäule verlau­ fen die Bauchschlagader und die untere Hohlvene. Der Kopfbereich wird von der Duodenalschlinge umfasst. Hier trifft der Ausführungsgang des Pankreas (Ductus pancreaticus) mit dem Gallengang (Ductus choledochus) Abb. 18.2  Pankreasgangepithel in ERCP-Material (PapF, 525×) zusammen und mündet mit ihm gemeinsam durch die Papilla Vateri in das Duodenum. Die gemeinsame Mün­ dung von Pankreas- und Gallengang führt bei Erkran­ kungen im Bereich des einen Gangsystems meist zur Mit­ erkrankung des anderen. So verursacht ein Pankreas­ kopfkarzinom durch Übergreifen auf den Ductus chole­ dochus einen Stauungsikterus. Abgehende Gallensteine hingegen können in der Papilla Vateri sowohl den Ductus choledochus als auch den Ductus pancreaticus verlegen, woraus in einigen Fällen eine akute Pankreatitis resul­ tiert. Histologie. Die Bauchspeicheldrüse besteht aus einem enzymproduzierenden exokrinen und einem hormon­ produzierenden endokrinen Teil (Langerhans-Inseln). Sie ist nach dem Muster der exokrinen Drüsen läppchen­ förmig aufgebaut. Die Drüsenläppchen werden, ebenso wie alle Drüsenabschnitte, von zarten Bindegewebs­ septen, die von der Organkapsel ausgehen, umgeben. Alle Läppchengänge drainieren in den Ductus pancrea­ ticus. Zytologie. Aspirate aus dem normalen Pankreas enthal­ ten hauptsächlich Gangepithelien und Azinuszellen (Abb. 18.2 und 18.3). Gelegentlich werden auch waben­

Abb. 18.3  Azinuszellen des Pankreas (PapF, 525×)

artig angeordnete Mesothelien (s. Abb. 14.2) und Lebere­ pithelien mitaspiriert. Die Azinuszellen bilden ähnlich wie bei den Speicheldrüsen (s. S. 378) kleine azinäre Ver­ bände.

Klinische Untersuchungsmethoden

Klinische Untersuchungsmethoden Die Diagnose der Pankreastumoren gilt als ausgespro­ chen schwierig und wird meist erst dann gestellt, wenn der Tumor nicht mehr operabel ist [23, 24]. Geeignete Methoden der Karzinomfrüherkennung stehen nicht zur Verfügung. Bei Symptomen, die auf ein Pankreaskarzi­ nom hindeuten, sollte neben Blutuntersuchungen auf Tu­ mormarker wie CEA und CA-19-9 zunächst eine Sono­ graphie und Computertomographie durchgeführt wer­ den. Eine Beurteilung der Gangmorphologie ermöglicht eine MRCP-Kernspin Untersuchung. Eine endoskopische Untersuchung des Duodenums mit Darstellung des Pankreas- und Gallengangs (ERCP) bietet die Möglich­ keit zur FNA, ggf. mit Unterstützung durch den endosko­ pischen Ultraschall (EUS). Manche Chirurgen bevorzu­ gen die Abklärung tumorverdächtiger radiologischer Befunde mittels offener Laparotomie, ohne eine vorhe­ rige morphologische Bestätigung abzuwarten [8].

Radiologische Methoden Das Pankreas hat die Dichte von Weichteilgewebe und ist deshalb auf Abdomenübersichtsaufnahmen nicht zu se­ hen. Erst Vergrößerungen des Pankreas machen sich in etwa 50% der Pankreaskarzinome auf einer gewöhnlichen Röntgenaufnahme durch Verdrängung von Magen und Duodenum bemerkbar. Durch zusätzliche Kontrastmit­ teldarstellung und durch Einsatz anderer bildgebender Verfahren lassen sich jedoch 80% der Tumoren lokalisie­ ren [65]. Die Ultraschalluntersuchung wird als initiale Untersu­ chungsmethode bei Verdacht auf Pankreasaffektionen empfohlen. Wird mit der Untersuchung eine Pankreaslä­ sion entdeckt und bestehen keine Lebermetastasen, sind die endoskopische retrograde Cholangiopankreatogra­ phie, die Angiographie oder die Computertomographie indiziert [24]. Mittels Computertomographie lassen sich Konturver­ änderungen der Bauchspeicheldrüse und ihrer Nachbar­ organe sehr gut darstellen. Doch lassen sich Karzinome meist nicht von der immer vorhandenen entzündlichen Umgebungsreaktion abgrenzen. Besonders schwierig zu erkennen sind zirrhöse Karzinome [65]. Die Magnetresonanzcholangiopankreatographie (MRCP) liefert heute Bilder, die denen der retrograden Cholangiopankreatographie (s. unten) qualitativ äquiva­ lent sind. Die Untersuchung ist nichtinvasiv, verlangt kei­ ne Kontrastmittelinjektion und hat keine Komplikationen [5, 10, 13]. Die selektive Angiographie wird heute nur noch in ei­ ner Minderzahl von Patienten zur Abklärung der Rese­ zierbarkeit eines Tumors durchgeführt.

399

Endoskopische retrograde ­ Cholangiopankreatographie (ERCP) Vor Erfindung des Fiberendoskops bestand nur die Mög­ lichkeit, bereits fortgeschrittene Pankreaskarzinome gas­ troskopisch zu sichern [24]. Die ERCP ermöglicht es, über das flexible Endoskop von der Papille aus mit einem dünnen Katheter Pankreasund Gallengänge mit Kontrastmittel zu füllen und darzu­ stellen. Die Methode lässt sich unter anderem mit zytolo­ gischen Zellentnahmetechniken kombinieren. Beste Er­ gebnisse liefern Bürstenabstriche des Pankreasganges. Karzinome lassen sich in 33–75% nachweisen; besonders sensitiv ist die Methode bei Karzinomen im Bereich von Kopf und Körper des Pankreas. Allerdings sollte der Bürstenabstrich vor der Kontrastmittelgabe erfolgen, da die Zellerhaltung durch das Kontrastmittel beeinträchtigt werden kann [73]. Über das Fiberendoskop lässt sich mittels Katheter Gallen- und Pankreasgangsekret absaugen. Die Sekret­ produktion ist durch i.v.-Gabe von 1 mg/kg Sekretin sti­ mulierbar. Die Flüssigkeit wird durch handkontrollierten intermittierenden Sog mit einer gut ziehenden Einmal­ spritze abgesaugt, auf Eis gesammelt und gleich anschlie­ ßend zentrifugiert. Das Sediment wird sofort ausgestri­ chen, fixiert und nach Papanicolaou gefärbt [25]. Die Zellen sind infolge Enzymeinwirkung im Sekret meist nicht gut erhalten, insbesondere wenn Galle mitas­ piriert wurde. Sie wird verbessert, wenn die Zellen mit einer feinen Bürste oder Raspel von der Tumoroberfläche im Gangsystem abgestrichen werden [25]. Mittels ERCP sind auch Tumoren nachweisbar, die sich nicht eindeutig im CT darstellen.

Endoskopische Biopsie, ultraschallgesteuert (EUS) Die Technik der ultraschallgesteuerten Feinnadelaspirati­ on ist im Kapitel „Verdauungskanal“ (s. S. 353) einge­ hender dargestellt. Mittels EUS sind heute auch Pankreas­ tumoren mit hoher Treffsicherheit gezielt angehbar. Al­ lerdings können mitaspirierte gastrointestinale Epithelien zur Fehldiagnose einer Zyste oder einer muzinös-zysti­ schen Neoplasie oder einer intraduktalen papillären mu­ zinösen Neoplasie führen [67].

Gezielte perkutane FNA Die ohne Hilfsmittel oder in Kombination mit einem der bildgebenden Verfahren durchgeführte FNA erfolgt transabdominal. Dabei passiert die Nadel Magen, Duo­

400

Kapitel 18

denum und Omentum majus. Die Punktion ist trotzdem gefahrlos, Infektionen sind nicht zu befürchten. Die Rate ernster Komplikationen beträgt 0,05–0,5%. Unter weit mehr als 10.000 Biopsien wurden nur wenige Einzelfälle von nekrotisierender Pankreatitis, Implantationsmetasta­ sen am Punktionsort und lebensbedrohlichen Blutungen beschrieben [6, 21, 47]. Der Patient bedarf vor der Biopsie keiner speziellen Vorbereitung. Die Untersuchung wird im Liegen durchge­ führt. Zu Beginn wird ein Lokalanästhetikum in Haut und Bauchwand bis an das parietale Blatt des Peritoneum heran infiltriert. Anschließend wird die mit einem Mandrin vor Verstopfung geschützte Biopsienadel senkrecht zur Haut eingeführt, bis man auf Widerstand stößt, der anzeigt, dass die Nadel das Retroperitoneum oder den Tumor erreicht hat. Darauf wird der Mandrin herausgezogen und die Na­ del einige Zentimeter in die Läsion vorgestoßen und ihre Lage radiologisch überprüft. Wenn die Nadel richtig liegt, wird sie einige Male in leicht rotierender Bewegung vorund zurückgeschoben. Dabei wird der Spritzenstempel mehrmals vorsichtig zurückgezogen. Vor dem Herauszie­ hen wird die Nadel von der Spritze abgesetzt und der Nadel­ inhalt in üblicher Weise ausgestrichen (s. S. 606 f). Wenn man den Eindruck hat, dass die Punktion erfolglos war oder der eigentliche Tumor nicht getroffen wurde, kann die Prozedur noch ein- bis zweimal wiederholt werden.

Intraoperative Biopsiemethoden

18

Intraoperative Schneidnadelbiopsie: Die intraoperative ­Biopsie mit der Vim-Silverman-Nadel wurde zuerst 1951 von Kirtland empfohlen [36]. Später wurde die Tru-cutNadel benutzt. Doch der mit dieser Methode gewonnene 2 mm dicke Gewebszylinder ist im Schnellschnitt schwer zu beurteilen. Zudem sind entnahmebedingte falsch-ne­ gative Ergebnisse häufig, da nur in eine Richtung punk­ tiert werden kann. Außerdem wurden tödliche Kompli­ kationen beschrieben [6]. Intraoperative Keilbiopsie: Durch die Entnahme einer Gewebsprobe mit dem Messer kann in den allermeisten Fällen eine korrekte Diagnose gestellt werden. Intraoperative Feinnadelpunktion: Dagegen erwies sich die intraoperative Feinnadelaspiration mit einer 0,6 mm im Durchmesser messenden Nadel als ungefährlich und äußerst treffsicher. Sie gilt als wertvolle Ergänzung der ERCP und erlaubt in über 90% die Karzinomdiagnose [3, 41, 48, 55, 61, 66, 69, 78]. Die intraoperativ getastete Läsi­ on kann fächerförmig punktiert werden, während mehr­ fache Stanzbiopsien zu einer stärkeren Traumatisierung des Gewebes führen. Im Vergleich zur Stanzbiopsie ergibt die FNA weniger falsch-negative Befunde [81, 92]. Die Komplikationsrate der FNA ist mit 0,05% signifikant niedriger als die der Stanzbiopsie [68]; tödliche Kompli­ kationen sind bislang nicht beschrieben. Die intraopera­

Pankreas

tive Biopsie hat allerdings gegenüber der präoperativen den Nachteil, dass nicht alle diagnostischen Möglich­ keiten (optimale Färbetechnik, Einbettung, Immunzyto­ chemie) voll genutzt werden können [59].

Nichtneoplastische Veränderungen Akute Pankreatitis Rückstau von Galle in den Ductus Wirsungianus infolge Stein oder Tumor im Bereich der Papilla Vateri, schwere Störungen der Blutzirkulation (Kreislaufschock) und In­ fekte bei immungeschwächten Patienten führen zur Akti­ vierung der Pankreasenzyme und dadurch zur Auto­ digestion des Pankreasgewebes. Seltenere Ursachen sind Virusinfekte, z. B. Mumps. Am häufigsten sind Alkohola­ busus und Choledocholithiasis Auslöser einer akuten Pankreatitis. Die Pankreaslipasen treten aus den Azinus­ zellen aus und dauen das Fettgewebe von Pankreas und Peritoneum an. Es entstehen ausgedehnte Fettgewebsne­ krosen im ganzen Bauchraum, die sich – sofern die Pank­ reatitis überlebt wird – in epithellose Pseudozysten um­ wandeln. Klinisch werden im Serum wegen Übertritts der Enzyme in die Blutbahn extrem hohe Amylase- und Lipasewerte gemessen. Bei anhaltender Pankreatitis sin­ ken diese Enzymwerte jedoch wieder. Klinisch bestehen Symptome eines akuten Abdomens und, bei schwerem Verlauf, ein Schocksyndrom. Zytologie. Der Hintergrund besteht aus eiweißhaltigem Detritus. Darin findet man Granulozyten, Schaumzellen, hämosiderinspeichernde Makrophagen und Kalksalze, gelegentlich auch degenerativ veränderte oder nekro­ tische Drüsenepithelien. Die degenerativen Verände­ rungen stehen im Vordergrund. Das vakuolisierte Zyto­ plasma ist unscharf begrenzt, die Kerne zeigen Pyknose und Karyorrhexis.

Chronische Pankreatitis Als chronische Pankreatitis wird eine persistierende funktionelle und morphologische Schädigung des Pank­ reas bezeichnet. Ursachen sind Alkohol, hereditäre und autoimmune Faktoren, Gefäß- und Gangverschlüsse. Die Erkrankung führt zu einer Vernarbung des exokrinen und endokrinen Pankreas und kann nach jahre- bis jahr­ zehntelangem Verlauf in einer exokrinen und endokrinen Pankreasinsuffizienz enden [42]. Komplikationen sind Pseudozysten und Karzinome (in 2–5% der Fälle). Klinik. Die häufigsten Symptome sind Abdominal­ schmerzen, Gewichtsverlust, Diabetes mellitus, Steator­

Neoplastische Veränderungen

401

rhö, Ikterus sowie ein tastbarer Tumor im Oberbauch. Die Diagnose wird aufgrund der Anamnese sowie aus der Kombination der Befunde von ERCP, Sonographie, Chol­ angiographie und CT gestellt. Histologie. Peri- und intralobuläre Fibrose mit Atrophie der Drüsenläppchen, regeneratorisch verändertes Gange­ pithel und ein chronisches Entzündungszellinfiltrat prä­ gen das Bild [72]. Zytologie. Sowohl im Pankreassaft als auch im Feinna­ delaspirat deutet das bunte Nebeneinander von Entzün­ dungszellen sowie degenerativ und regenerativ ver­ änderten Epithelien auf eine chronische Pankreatitis. ­Typisch sind duktale und azinäre Epithelien, die flache Verbände („sheets“) oder dreidimensionale Haufen („cluster“) bilden. Form und Größe der Epithelzellkerne variieren stark. Das Zytoplasma ist unterschiedlich breit und enthält gelegentlich Vakuolen. Außerdem trifft man auf Fibroblasten, gelegentlich sogar auf ganze Bindege­ webspartikel [71, 72]. Feinnadelaspirate sind oft zellarm [17, 41]. Bei der autoimmunen Pankreatitis findet sich vor allem eine zellreiches lymphoplasmazelluläres In­ filtrat. Differentialdiagnose. Die Epithelveränderungen kön­ nen zur Fehldiagnose eines duktalen Adenokarzinoms verleiten [78]. Punktate aus duktalen Adenokarzinomen enthalten jedoch meist mehr Zellen und öfter dreidimen­ sionale Verbände. Auch ist die Kernatypie mit Nachweis deutlicher Nukleolen ausgeprägter.

Abb. 18.4  Pankreatitis. Nekrotisches Fettgewebe, von neutrophi­ len Granulozyten umlagert (PapF, 525×)

Klinik. In 80–90% treten Oberbauchschmerzen in Folge des Zystenwachstums auf. Die weiteren Symptome (Übel­ keit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Ikterus) sowie Pankreas­ insuffizienz sind weniger auf die Zyste, als auf die ihr zu­ grunde liegende chronische Pankreatitis zurückzuführen. Zytologie. Das Bild wird bestimmt von einem detritus­ reichen Hintergrund und zahlreichen neutrophilen Gra­ nulozyten, Lymphozyten, Schaumzellen und Fibroblas­ ten. Gelegentlich kommen auch nekrotische Gewebe­ fragmente vor (Abb. 18.4) [39, 59].

Echte Pankreaszysten Pseudozysten Pseudozysten sind Hohlräume ohne Epithelauskleidung, die aus Fettgewebs- und Parenchymnekrosen hervorge­ hen. Sie stellen den Großteil der Pankreaszysten dar (s. Übersicht). In etwa 50% entstehen sie infolge akuter Pankreatitisschübe und in 20–40% im Rahmen einer chronischen Pankreatitis. Sofern sie nicht mit dem Gang­ system verbunden bleiben, können sie sich nach Resorp­ tion der Nekrose zurückbilden. Pankreaszysten • Pseudozysten (ca. 90%) • Echte Zysten (ca. 10%) – Nichtneoplastische Zysten – Neoplastische Zysten – Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie – Muzinös zystische Neoplasie – Seröses zystisches Adenom – Solid-pseudopapilläre Neoplasie

Echte Pankreaszysten sind von Epithel ausgekleidete Hohlräume. Am seltensten sind die angeborenen Redu­ plikationszysten. Sie kommen auch in anderen Teilen des Magen-Darm-Trakts vor. Weiterhin finden sich zystische seröse Veränderungen bei der autosomal-dominant ver­ erbten von-Hippel-Lindau-Erkrankung. Häufiger sind erworbene Retentionszysten des Gangsystems, die sich im Gefolge einer chronischen Pankreatitis einstellen. Histologisch werden sie von einem schleimbildenden Zy­ linderepithel ausgekleidet. Ähnlich wie bei den Speichel­ drüsen gibt es auch im Pankreas von Plattenepithel aus­ gekleidete lymphoepitheliale Zysten. Sie unterscheiden sich zytologisch nicht von denjenigen der Speicheldrüsen (s. S. 379) [11, 43, 46].

Neoplastische Veränderungen Die histologische Einteilung der wichtigsten Pankreastu­ moren modifiziert nach der aktuellen WHO-Klassifikati­ on gibt die folgende Übersicht wieder. Radiologisch er­

402

Kapitel 18

scheinen Pankreastumoren solide oder zystisch. Sind sie zystisch, entspricht dies ihrem tatsächlichen Bau oder ei­ ner durch Nekrosen und Einblutungen in den Tumor verursachten zystischen Degeneration. Sogar endokrine Pankreastumoren können zystisch degenerieren [33, 92]. Darüber hinaus ist im Pankreas mit neuroendokrinen Tumoren, Metastasen anderer Primärtumoren und den seltenen nichtepithelialen Tumoren zu rechnen. Die wichtigsten epithelialen Pankreastumoren (modifiziert nach WHO [27]) • Benigne: – Seröses mikrozystiches oder makrozystiches Zystadenom – Muzinöses Zystadenom – Intraduktales papillär-muzinöses Adenom – Neuroendokrines Adenom • Tumoren unsicherer Dignität – Muzinös-zystische Neoplasie mit mäßiger Dysplasie – Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) mit mässiger Dysplasie – Solid-pseudopapilläre Neoplasie – Neuroendokriner Tumor • Maligne: – Duktales Adenokarzinom (mehrere Varian­ ten, s. Text) – Muzinöses Zystadenokarzinom – Intraduktales papillär-muzinöses Karzinom – Azinuszellkarzinom – Pankreatoblastom – Neuroendorkrines Karzinom

Pankreas

30 cm). Mikrozystische Adenome besitzen eine zentrale sternförmige Narbe. Ihr nicht schleimbildendes Epithel leitet sich wahrscheinlich von den zentroazinären Zellen des exokrinen Drüsenteils ab [31]. Schmerzen im linken oberen Abdominalquadranten sind das Hauptsymptom, aber etwa 20% der Patienten haben keine Symptome. Zytologie. Bei der Punktion lassen sich mehrere Milliliter wässriger Flüssigkeit gewinnen. Diese enthält wabenartig geordnete Verbände von gleichförmigen Zellen mit leicht exzentrischen Kernen und einem glykogenreichen Zyto­ plasma. Die Nukleolen sind unscheinbar, Mitosen fehlen. Gelegentlich finden sich intranukleäre Zytoplasmaein­ schlüsse und Membrankerben („grooves“) [39, 44, 92]. Differentialdiagnose. Wenn die aspirierte Flüssigkeit zellarm ist, erinnert der Befund an ein Lymphangiom oder an ein Hämangiom. Die glykogenreichen, zuweilen feinvakuolären Zellen lassen an ein hellzelliges Nieren­ karzinom denken, dessen Zellen aber im Unterschied zum serösen Zystadenom Lipide enthalten und Vimentin exprimieren. Ist Schleim beigemischt, ist eine Verwechs­ lung mit dem muzinösen Zystadenom möglich [64].

Muzinöses Zystadenom Das muzinöse Zystadenom wird unter dem Begriff der muzinösen zystischen Neoplasie des Pankreas bespro­ chen.

Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)

18

Gutartige Tumoren Nur etwa 1–4% aller Pankreastumoren sind gutartig [12]; viele davon sind zystisch.

Seröses Zystadenom ICD-O-M-8441/0

Bei den serösen Zystadenomen unterscheidet man mikrozystische und oligozystisch-makrozystische Adenome. Ers­ tere treten fast nur bei Frauen des mittleren und späteren Lebensalters auf, Letztere zeigen ein ausgewogenes Ge­ schlechterverhältnis. Pathologie. Sie sind immer multizystisch [35], treten gleich häufig in Kopf, Körper und Schwanz des Pankreas auf und erreichen einen Durchmesser von 4–6 cm (1–

ICD-O-M-8453/1-3

Die IPMN ist ein Tumor des Pankreasgangsystems. Nach neueren Untersuchungen ist die IPMN mit ca. 25% aller in einem abdominalchirugischen Zentrum operierten Neoplasien des Pankreas keineswegs so selten wie man bis vor wenigen Jahren dachte [37, 38]. Sie tritt im Ver­ hältnis 2:1 bei Männern und Frauen auf. Das Alter der Patienten liegt bei 60–70 Jahren. Klinik. Die klinischen Symptome lassen oft an eine chro­ nische Pankreatitis denken: Gewichtsverlust, Steatorrhö, Ikterus. Die Diagnose erfolgt am sichersten mittels ERCP vom Duodenum aus. Die Ergebnisse der endosonogra­ phisch gesteuerten FNA sind weniger gut [19]. Pathologie. Etwa 80% der IPMN liegen im Pankreaskopf und nehmen ihren Ausgang vom Hauptgang bis hinunter zur Papilla Vateri oder von seinen Seitenästen [37]. His­ tologisch findet man ein intraduktal wachsendes, teils

Neoplastische Veränderungen

403

stark schleimbildendes neoplastisches Zylinderepithel. Der Schleim führt zur Gangdilatation und damit klinisch zum Bild eines zystischen Tumors. Das Epithel wächst gelegentlich in die Seitengänge ein und täuscht so eine Invasion vor. Histologisch werden vier Subtypen unter­ schieden: Drei dieser Subtypen (intestinal, pankreatobili­ är und onkozytär) gehen vom Hauptgang aus; ein Subtyp (gastrisch) entsteht vornehmlich in den Seitenästen. Immunzytochemisch ist der intestinale Subtyp positiv für die Muzinmarker MUC2 und MUC5, der pankreatobili­ äre Subtyp für MUC1 und MUC5, der onkozytäre Subtyp fokal für MUC1, MUC2 und MUC5 und der gastrische Subtyp nur für MUC5. Die IPMN zeigen in der Regel eine Adenom-Borderlinetumor-Karzinom-Sequenz bis hin zum invasiven Adenokarzinom. Die 5-Jahres-Überle­ benszeit der nichtinvasiven IPMN wird mit 77%, die der invasiven mit 43% angegeben. Die Rezidivrate nach Re­ sektion des Pankreaskopfes beträgt 10% [37].

oder vom Magenkarzinom unterscheidet, existiert bis­ lang nicht [19].

Zytologie. Im konventionellen Ausstrich findet man reichlich extrazellulären Schleim (vor allem beim intesti­ nalen Subtyp), vermischt mit meist gut differenzierten teils einzeln, teils in größeren honigwabenartig geord­ neten Verbänden liegende schleimbildende Zylinderepi­ thelien, die nicht ohne weiteres von normalen Zellen des Gastrointestinaltrakts zu unterscheiden sind, zumal wie im Duodenalepithel Becherzellen eingestreut sein kön­ nen. Pathognomonisch sind kleine papilliforme Verbän­ de, ohne die die Diagnose nicht gestellt werden sollte. Die mikroskopische Beurteilung allein ist ohne den klinischen Befund einer mit dickem, viskösem Schleim gefüllten Ganglichtung schwierig. Sie wird ganz und gar unmög­ lich, wenn die Präparate mittels flüssigkeitsbasierter Me­ thode hergestellt werden, weil dabei der Schleim verloren geht. Zeigen die Zylinderzellen Kernatypien, so muss der Übergang in ein Karzinom, entweder in situ oder bereits invasiv, angenommen werden [34, 77, 79].

Histologie. Die in über 95% im Pankreasschwanz lokali­ sierten und darum gut resezierbaren uni- oder multilo­ kulären Tumoren sind meist zwischen 4 und 10 cm groß und besitzen eine gut entwickelte Kapsel. Die Zysten sind mit glasigem Schleim, manchmal auch mit hämorrha­ gischer Flüssigkeit gefüllt. Das hochzylindrische Zysten­ epithel ähnelt dem Epithel der Pankreasgänge. Typisch sind fließende Übergänge von nicht atypischem muzi­ nösen Zylinderepithel zu stark atypischem Epithel. Schließlich können atypische Drüsen (manchmal auch anaplastische Zellformationen) die Zystenwand infiltrie­ ren und in das umgebende Gewebe einwachsen.

Differentialdiagnose. IPMN mit Stromainvasion sind nicht von nichtinvasiven IPMN zu trennen. Das zytolo­ gische Bild der muzinös-zystischen Neoplasie (MCN) kann dem der IPMN ähneln, besonders wenn das typische ovarähnliche Stroma fehlt. Früher wurde daher die IPMN häufig als MCN fehlgedeutet [38]. Die Zellen der IPMN sind im Unterschied zur MCN hochzylindrisch und bilden papilliforme Verbände. Die MCN kommt im Gegensatz zur IPMN fast ausschließlich bei Frauen und überwiegend im Pankreasschwanz vor. Umgekehrt ist bei Aspiraten aus dem Pankreasschwanz mit der Diagnose IPMN Zurück­ haltung geboten, es sei denn es lassen sich papilliforme Verbände von Zylinderzellen nachweisen [19]. Zusatzmethoden. Zur Unterscheidung der neoplasti­ schen Zellen von normalem Zylinderepithel wurde der immunzytochemische Nachweis von CEA vorgeschlagen. Ein Marker, der die IPMN vom duktalen Adenokarzinom Intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN)

Muzinöse zystische Neoplasie (MCN) ICD-O-M-8470/1-3

MCN machen etwa 2% der nichtendokrinen gut- und bösartigen Pankreastumoren aus. Klinik. MCN kommen in über 95% bei Frauen vor. Das mediane Manifestationsalter beträgt 48 (20–82) Jahre. Schmerzen im oberen Abdomen, manchmal verbunden mit einem palpierbaren Tumor, prägen die Klinik [50]. Die Operation ist die einzige erfolgversprechende Thera­ pie. Nach vollständiger Resektion beträgt die 5-JahresÜberlebensrate annähernd 100%.

Zytologie. Meist wird Flüssigkeit aspiriert, die schleimigdickflüssig ist. Der Ausstrichhintergrund kann reichlich zytoplasmatischen Detritus enthalten. Die Tumorzellen liegen einzeln oder in unregelmäßigen, manchmal auch honigwabenartig geordneten Verbänden. Manche MCN enthalten nur nicht atypische Zylinderzellen. In anderen finden sich Zellen mit exzentrisch im Plasma gelegenen Kernen, die deutlich größer und polymorpher sind als bei den nicht atypischen Zellen. Das Chromatin ist leicht vergröbert, die Kernmembran teils gekerbt. Die Nukleo­ len sind unscheinbar, können aber auch die Größe von Erythrozyten erreichen. Das Zytoplasma der schleim­ bildenden Zellen ist vakuolisiert und bräunlichrot granu­ liert. Siegelringzellen kommen vor. Die Zytoplasma­ membran lässt mitunter feine Mikrovilli erkennen (Abb. 18.5 und 18.6) [39, 80, 83, 92]. Differentialdiagnose. Sie muss stets die klinischen und radiologischen Befunde (Ultraschall und CT) mit einbe­ ziehen [50]. Die präoperative Unterscheidung zwischen MCN und pankreatitischer Pseudozyste beruht vor allem auf dem Fehlen einer Pankreatitisanamnese. Das duktale Adenokarzinom präsentiert sich meist als unscharf be­ grenzte Masse im Pankreaskopf, das MCN dagegen als

404

Kapitel 18

Abb. 18.5  Muzinöse zystische Neoplasie mit deutlicher Atypie des Pankreas. Schleim purpurrot, vgl. Becherzellen in Abb. 4.14 (PapF, 525×)

Abb. 18.6  Duktales Karzinom des Pankreas. Intraoperative FNA, Zellen eines wenig differenzierten Adenokarzinoms

eine gut begrenzte uni- oder multilokuläre zystische Mas­ se im Körper- oder Schwanzbereich. Rein zytologisch ist die Unterscheidung zwischen einem duktalen Adenokar­ zinom und einem MCN mit invasiver Adenokarzinom­ komponente nicht möglich. Das MCN ohne Atypie ist zytologisch nicht eindeutig von einer Duplikationszyste des Pankreasgangs zu unterscheiden [64].

den Gefäßstielen der Papillen finden sich mitunter Abla­ gerungen von myxoider Matrixsubstanz. Im Ausstrich­ hintergrund sind stets Schaumzellen zu sehen [7, 57, 79].

Solid-pseudopapilläre Neoplasie (SPN) ICD-O-M-8452/1

Die SPN ist ein seltener, niedrig maligner Tumor, der ty­ pischerweise bei Mädchen und jungen Frauen vorkommt. Bei Männern ist er extrem selten [89].

18

Pankreas

Pathologie. Gewöhnlich bildet die SPN einen 4–10 cm großen bindegewebig abgekapselten Tumor, der hämor­ rhagisch-degenerativ verändert und dadurch pseudozys­ tisch umgewandelt ist. Perineurale Invasion, Angioinva­ sion und ausgeprägte Infiltration angrenzender Organe wie der Milz sprechen für das Vorliegen eines solid-pseu­ dopapillären Karzinoms (ICD-O-M-8452/3). Aber auch eine SPN, die diese Kriterien nicht erfüllt, kann metasta­ sieren (Mesenterium, Leber). Zytologie. Die Aspirate sind zellreich und enthalten ver­ zweigte papilläre Verbände mit einer kapillarführenden Stromaachse oder kleine, lockere Zellhaufen und viele einzelliegende Zellen. Die Zellen können auch azinär oder in Pseudorosetten angeordnet sein. Sie sind eher klein, gleichmäßig geformt, ihre Kerne rund bis oval, fein granu­ liert und häufig kaffeebohnenartig gekerbt. Die Nukleolen sind kaum sichtbar. Immer, wenn auch in wechselnder Zahl, sind in MGG rote, in Papanicolaou durchscheinend blass oder rosa gefärbte globuläre Gebilde vorhanden, die oft ein Kranz von Tumorzellen umgibt, so dass sie an die Globuli beim adenoidzystischen Karzinom erinnern. In

Zusatzmethoden. Die Tumoren sind teils diploid, teils aneuploid [89]. Ultrastrukturell besitzen sie ein organel­ lenarmes Zytoplasma mit einigen zymogenartigen Gra­ nula und ringförmigen lamellären Strukturen, aber keine neurosekretorischen Granula [89]. Immunzytochemisch sind sie durch eine nukleäre Beta-Katenin-Positivität charakterisiert. Die Abgrenzung von Epithelverände­ rungen im Rahmen einer chronischen Pankreatitis kann schwierig sein (vgl. Abb. 18.7 und 18.8).

Bösartige Tumoren Das duktale Adenokarzinom mit seinen Varianten ist der häufigste maligne Tumor des Pankreas mit einem Anteil von mehr als 90%; die anderen Entitäten sind dagegen selten.

Duktales Adenokarzinom ICD-O-C25.9 M-8500/3

Die Inzidenz des duktalen Adenokarzinoms liegt bei 10 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Es handelt sich damit um den dritthäufigsten Tumor des Verdauungstrakts. Unter den Krebserkrankungen in Deutschland macht das Pankreaskarzinom ca. 3% aus, bei den Krebstodesfällen hat es wegen seiner hohen Leta­ lität in Europa den 5. bis 7. Platz. Klinik. Das duktale Adenokarzinom des Pankreas wird meist erst entdeckt, wenn es einen Durchmesser von mehr als 2 cm erreicht hat [50, 65] und bereits Metasta­ sen in den regionalen Lymphknoten und der Leber vor­

Neoplastische Veränderungen

405

Abb. 18.7  Chronische Pankreatitis, Reaktive Veränderungen (in­ traop. FNA, PapF, Obj. 63×)

Abb. 18.8  IPMN, pankreatobiliärer Typ, Diagnose am Operations­ präparat; zytologische Diagnose: Adenokarzinom, FISH positiv; Aty­ pien nur wenig ausgeprägter als Abb. 18.6 (PapF, Obj. 63×)

handen sind. Die operative Entfernung ist die einzige kurative Therapie. Doch nur maximal ein Drittel aller Pankreaskarzinome sind zum Zeitpunkt der Diagnose noch operabel. Somit hat die Therapie meist nur einen palliativen Effekt und zielt auf eine Wiederherstellung des Galleabflusses ab. In spezialisierten Zentren liegt die operative Mortalität zwischen 1 und 3%. Die 5-JahresÜberlebensrate unter Einschluss aller Stadien beträgt 5%, bei den kurativ chirurgisch plus zytostatisch behandelten Patienten bei 20–25% [29, 87, 91]. Das mittlere Erkran­ kungsalter der Männer liegt bei 69, das der Frauen bei 76 Jahren. Der Tumor entwickelt sich schleichend. Die Anfangssymptome Gewichtsverlust und chronischer Bauchschmerz sind vieldeutig. Zum Verschlussikterus kommt es bei Karzinomen des Pankreaskopfes. Im CT erscheinen sie als hypodense leicht lobulierte Gebilde ohne Kalkeinlagerungen [83].

• Das Siegelringzellkarzinom (ICD-O-M-8490/3) ist schwie­ rig vom siegelrinzelligen Magenkarzinom abzugrenzen. • Das adenosquamöse Karzinom (ICD-O-M-8560/3) wird auch als Gegenstück zu den mukoepidermoiden Karzinomen der Speicheldrüsen aufgefasst [12, 40, 88]. Die Diagnose sollte nur gestellt werden, wenn die ade­ nomatöse und die plattenepitheliale Komponente im Ausstrich vorhanden sind. Sind ausschließlich plat­ tenepithelial differenzierte Zellen nachweisbar, liegt wahrscheinlich eine Metastase eines extrapankreati­ schen Karzinoms vor [63]. • Das anaplastische Karzinom mit Osteoklasten-ähnlichen Riesenzellen (ICD-O-M-8022/3) kann sehr groß werden und enthält riesige bizarre, multinukleäre ­Osteoklasten-ähnliche Zellen mit 2 bis 20 Kernen. So­ gar Osteoid kann im Tumor vorkommen. Die Tumor­ zellen enthalten gelegentlich Granulozyten und globu­ läre Zytoplasmaeinschlüsse und koexprimieren Vi­ mentin und Keratin. Atypische Mitosen sind häufig [16, 45, 52, 74, 85]. • Die anaplastischen (undifferenzierten) Karzinome ohne Riesenzellen sind zumeist groß- pleomorph- oder spindelzellig (ICD-O-M-8020/3). Das gemischte duk­ tal-endokrine Karzinom (ICD-O-M8154/3) bereitet unter Einsatz der Immunzytochemie (CK22, CD56) keine diagnostischen Probleme.

Pathologie. Über 70% der duktalen Karzinome liegen im Pankreaskopf. Die duktalen Adenokarzinome sind durch infiltrierend wachsende gangartige schleimbildende Drü­ senstrukturen mit meist geringer bis mäßiger Zellatypie und ausgeprägter Stromabildung und Entzündungsreak­ tion gekennzeichnet. Zytologie. Der zytologische Befund entspricht im We­ sentlichen dem eines schleimbildenden zylinderzelligen Adenokarzinoms anderer Lokalisation. In dem durch ERCP gewonnenen Sekret finden sich oft einzelne ­Zellen  mit einem breiteren keratinisierten Zytoplasma [49, 64]. In der WHO-Klassifikation werden mehrere Varian­ ten aufgeführt [27]: • Das muzinöse nichtzystische (kolloide) Karzinom (ICD-O-M-8480/3) ist wegen der Schleimbildung kaum von den schleimbildenden zystischen Karzino­ men zu unterscheiden. duktales Adenokarzinom des Pankreas

Azinuszellkarzinom ICD-O-M-8550/3

Dieser seltene maligne Tumor kommt vor allem bei äl­ teren Männern vor. Bei wenigen Patienten besteht ein Lipasehypersektretionssyndrom, das durch Lipasepro­ duktion des Tumors ausgelöst wird und infolge Übertritts von Enzym in die Blutbahn mit metastatischen Fettge­ websnekrosen einhergeht [51, 62].

406

Kapitel 18

Pankreas

Abb. 18.9  Azinuszellkarzinom des Pankreas, Lebermetastase. Atypische Kern mit deutlichen eosinophilen Nukleolen, Zytoplasma transparent mit feinen Granula (PapF, 525×)

Abb. 18.10  Neuroendokiner Tumor des Pankreas im Frischge­ websabstrich (PapF, 525×)

Pathologie. In der Regel handelt es sich um einen gut ab­ grenzbaren soliden (nur selten multizystischen) solitären Tu­ mor, der keine bevorzugte Lokalisation aufweist. Die Zell­ formationen und das Zellbild erinnern an azinäre Zellen.

Klinik. Bei den funktionell (hormonell) aktiven NEN hängt die klinische Symptomatik vom produzierten Hor­ mon ab; bei den nichtfunktionellen NEN von der Größe und der Metastasierung der Tumoren. Das Wachstum ist langsam. Auch bei NEN, die kleiner als 2 cm sind, liefert die endosonographisch gesteuerte FNA noch ausreichend zytologisches Untersuchungsmaterial.

Zytologie. Die Zellularität der Ausstriche des Feinna­ delaspirats ist meist hoch. Die rundlichen, zylindrischen oder dreieckigen Tumorzellen sind azinär angeordnet und besitzen einen regelmäßigen rundlichen, basalstän­ digen Kern. Das Zytoplasma ist eosinophil granuliert. Die Tumoren ähneln histologisch wie zytologisch den Azi­ nuszellkarzinomen der Speicheldrüsen [70, 84] (Abb. 18.9, s. auch S. 389). Differentialdiagnose. Es muss vor allem an einen neuro­ endokrinen Tumor gedacht werden. Die Unterscheidung ist durch den positiven immunzytochemischen Nachweis von Trypsin bzw. Amylase ohne weiteres möglich.

18 Gut differenzierter (neuro)endokriner Tumor (NET)/gut differenziertes (neuro)endokrines Karzinom ICD-O-M-8246/3 Synonyme: NE-Karzinom (ICD-O-M-8240/3), Apudom (ICD-O-M-8248/1)

Die neuroendokrinen Neoplasien (NEN) des Pankreas („Inselzelltumoren“) weisen eine Prävalenz von weniger als 1:100.000 auf. Kleine klinisch stumme endokrine Tu­ moren werden in 0,4–1,5% aller Autopsien gefunden [28]. Mit multiplen NEN ist in 10% der Fälle zu rechnen. Je nach sekretorischer Aktivität lassen sich Insulinome, Glukagenome, Somatostatinome, Gastrinome, Vipome sowie ACTH-produzierende Tumoren unterscheiden. In ihrem biologischen Verhalten stehen sie den Karzinoiden des Magen-Darm-Traktes nahe.

Pathologie. Die meist runden, zwischen 1–4 cm großen Tumoren zeigen keine bevorzugte Lokalisation im Pan­ kreas. Sie ähneln den NEN anderer Lokalisation. Der his­ tologische Aufbau korreliert nicht mit dem funktionellen Tumortyp. Einige wachsen trabekulär oder gyriform und ahmen die Struktur der Pankreasinseln nach, andere bil­ den perivaskuläre Rosetten oder auch breite solide Strän­ ge. Das Stroma ist häufig hyalinisiert und kann Amyloid (Insulinom!) enthalten. Die Zellen sind monomorph, ihre Größe wechselt etwas von Tumor zu Tumor. Zytologie. Im Allgemeinen sind die Aspirate zellreich und enthalten eine einheitliche Population von überwie­ gend einzeln, aber auch in losen Haufen oder rosettenar­ tiger Anordnung liegenden Zellen. Die Zellen sind nicht sehr groß, kubisch oder angedeutet spindelig. Die Kerne sind monomorph und fein bis mäßig grob granulär struk­ turiert. Nukleolen sind häufig sichtbar, ohne jedoch be­ sonders hervorzutreten. Das Zytoplasma kann zyanophil oder eosinophil granuliert sein oder leuchtend eosino­ phile tropfige Einschlüsse enthalten (Abb. 18.10). Der Ausstrichhintergrund enthält oft reichlich Blut. Mitosen und Detritus deuten auf ein endokrines Karzinom hin. Eine Unterscheidung zwischen sich wahrscheinlich be­ nigne oder maligne verhaltenden NEN lässt sich zytolo­ gisch kaum mit Sicherheit treffen. Für die Diagnose ent­ scheidend ist der immunzytochemische Nachweis neuro­ endokriner Marker (Chromogranin A, Synaptophysin) [1, 14, 17, 22, 53, 54, 57, 76].

Zusatzmethoden

Wenig differenziertes neuroendokrines Karzinom/Pankreaskarzinom ICD-O-C25.9 M-8041/3

Sehr selten werden im Pankreas Karzinome beobachtet, die morphologisch den klein- und großzelligen Bron­ chuskarzinomen ähneln und wie diese als hochmaligne NEN-Varianten aufgefasst werden.

Pankreatoblastom ICD-O-M-8971/3

Der aggressive und früh metastasierende Tumor tritt im Kindes- (4–8 Jahre) und gelegentlich im jungen Erwach­ senenalter auf. Bei frühzeitiger Operation ist langfristige Heilung möglich. Sind Metastasen vorhanden, beträgt die mittlere Überlebenszeit nur 17 Monate. Im Serum kann Alpha-1-Fetoprotein erhöht sein (Literatur bei [60]). Pathologie. Die Tumoren sind groß (6–8 cm) und gut abgegrenzt. Sie zeigen epitheliale azinäre und spindelzel­ lige Anteile mit so genannten squamoiden Nestern. Zytologie. Typisch ist das Nebeneinander verschiedener Differenzierungen. Die zellreichen Ausstriche enthalten solide oder locker gefügte, zuweilen azinär geordnete Ver­ bände von kubischen bis angedeutet zylindrischen Zellen, Spindelzellen und gelegentlich chondroide Matrixparti­ keln. Die epithelialen Zellen besitzen einen zentralen, fein strukturierten Kern mit einem unauffälligen Nukleolus. Ihr Zytoplasma erscheint im Papanicolaou-Präparat hell. Zu­ weilen trifft man auf kleine zwiebelschalenartig geschichte­ te Verbände von plattenepithelialen Zellen [30, 60, 75]. Differentialdiagnose. Sind nur epitheliale Zellen im Aus­ strich vorhanden, kann die Abgrenzung vom Azinuszell­ karzinom sehr schwierig sein, zumal die Zellen des Blas­ toms auch Trypsin exprimieren. Doch beim Azinuszell­ karzinom sind die Nukleolen prominent, und es fehlen plattenepitheliale Nester. Die Expression einiger Blastom­ zellen von neuroendokrinen Markern lässt an einen neuro­ endokrinen Tumor denken. Doch bei hochdifferenzierter endokriner Neoplasie ist die Zellpopulation viel einheit­ licher, es fehlt die azinäre Differenzierung, und die Zell­ kerne sind gröber gekörnt als beim Blastom. Dem Blastom fehlen Matrixglobuli und kaffeebohnen­artig gekerbte Zell­ kerne, was sie von den SPN unter­scheidet.

Sarkome des Pankreas ICD-O-C25.9 M-8800/3

Unter den extrem seltenen Weichteiltumoren des Pankreas sind Leiomyosarkome am häufigsten. Zytologie siehe un­ ter Weichteiltumoren. Differentialdiagnostisch ist immer serös-papilläre Neoplasie Pankreastumoren

407

an Metastasen von extrapankreatischen Sarkomen zu den­ ken. Sarkome können durch spindelzellige Karzinome und durch entdifferenzierte Karzinome mit osteoklastenähn­ lichen Riesenzellen vorgetäuscht werden [15, 32, 93].

Metastasen Sekundäre Tumoren werden in größeren Studien in etwa 11% aller radiologisch gesteuerten FNA des Pankreas ge­ funden. Besonders häufig metastasieren klarzellige Karzi­ nome der Nieren, Melanome, Mammakarzinome und kleinzellige Lungenkarzinome in das Pankreas. Magenkar­ zinome wachsen zuweilen direkt in das Pankreas ein. Vor allem bei höher differenzierten schleimbildenden Karzi­ nomen ist dann gelegentlich nicht sicher zu entscheiden, ob das Karzinom primär vom Pankreas oder vom Magen ausging. In Anbetracht der sehr schlechten Prognose nimmt die FNA der Pankreasmetastasen eine wichtige Funktion in der Therapie- und Pflegeplanung ein. Das zy­ tologische Bild entspricht dem jeweiligen Primärtumor. Bei unbekanntem Primärtumor und uncharakteristischem Zellbild kann die Immunzytochemie weiterhelfen.

Zusatzmethoden Serumuntersuchung: Duktale Adenokarzinome, IPMN und MCN sind in der Regel CEA-positiv, auch wenn der Serumspiegel nicht erhöht ist. Amylase findet sich in Pseudozysten [59]. Immunzytochemie: Sie spielt nur in der Differentialdi­ agnose eine Rolle, insbesondere zwischen duktalem Pankreaskarzinom (CEA+) und neuroendokrinem Tu­ mor (z. B. Chromogranin+, Synaptophysin+, CD56+), Azinuszellkarzinom (Trypsin+), Metastasen eines Bron­ chuskarzinoms (TTF1+) sowie Melanom (HMB45+). CD56 eignet sich wegen seiner eingeschränkten Spezifität nur bedingt als neuroendokriner Marker. Molekularbiologie: Eine FISH-Untersuchung für die Zentromerproben 3, 7, 17 und den Genlokus 9p21 kann zur Abgrenzung maligner Tumoren von reaktiven Verän­ derungen hilfreich sein. Das Onkogen K-ras ist in 85– 95% der duktalen Pankreaskarzinome überexprimiert. Punktmutationen und „loss of heterozygosity“ von K-ras lassen sich an ERCP-Bürstenabstrichen und Feinnadelas­ piraten mittels PCR nachweisen. Die Sensitivität dieser Untersuchung ist jedoch sehr gering. DNA-Zytometrie: Gutartige und bösartige endokrine Tumoren des Pankreas können aneuploid sein, unterschei­ den sich also nicht durch die DNA-Ploidie [26], wohl aber durch die Höhe der S-Phasen-Fraktion, die bei bösartigen Tumoren höher ist [56]. Bei serösen und muzinösen Zysta­ denokarzinomen sind sowohl diploide als auch aneuploide

408

Kapitel 18

DNA-Verteilungen bekannt, bei beiden Tumortypen ist die S-Phasenfraktion jedoch niedrig. Die FCM ist für die Un­ terscheidung gutartiger und bösartiger zystischer Pankre­ astumoren offenbar nicht geeignet [82]. DNA-Ploidie [2, 9, 61] und S-Phasen-Fraktion [4] sind aber signifikante Pro­ gnosefaktoren beim operierten Pankreaskarzinom. Morphometrie: Die Messung der Kerngröße und des DNA-Gehalts erlauben zusammen mit der Texturanalyse entzündliche von neoplastischen Zellen in der durch ERCP erhaltenen Pankreassekretflüssigkeit mit einer Sensitivität von 95% und einer Spezifität von 100% zu er­ kennen [86, 90]. Auch die digitale Bildanalyse soll das Auffinden maligner Zellen erleichtern.

Pankreas

7.

8.

9.

10. 11.

Bedeutung der Zytologie Die Sensitivität der EUS-gesteuerten FNA liegt bei 94%, die Spezifität bei 100%, der positive prädiktive Wert bei 72% und der negative prädiktive Wert bei 95%. Komplika­ tionen sind selten und in der Regel nicht gravierend. Die Sensitivität der unter Ultraschall- und CT-Kontrolle durchgeführten FNA beträgt für das Pankreaskarzinom nur 65–85% [8, 18, 20, 41, 58, 59]. Die Sensitivität der ul­ traschallgezielten FNA ist höher als die Untersuchung des durch ERCP gewonnenen Sekrets (33–54%) [25, 49]. Die Sensitivität steigt mit der gewonnen Flüssigkeitsmenge und bei zentralem Sitz des Tumors [25]. Karzinome der Gallengänge lassen sich viel schlechter identifizieren [58]. Ursachen von falsch-negativen Resultaten sind Treffer­ fehler, Fehlinterpretation und zellarme Aspirate aus binde­ gewebsreichen Tumoren. Über 20% der gezielten Punktio­ nen enthalten kein verwertbares Material. Die Zahl der Tref­ ferfehler steigt, je kleiner die punktierte Läsion ist [18].

18

12.

13. 14. 15.

16.

17.

18.

Literatur 1.

2.

3.

4.

5. 6.

Al-Kaisi N, Weaver MG, Abdul-Karim FW et al. (1992) Fine needle aspiration cytology of neuroendocrine tumors of the pancreas. A cytologic, immunocytochemical and electron microscopic study. Acta Cytol 36: 655–60 Alanen KA, Joensuu H, Klemi PJ et al. (1990) Clinical sig­ nificance of nuclear DNA content in pancreatic carcino­ ma. J Pathol 160: 313–320 Alpern GA, Dekker A (1985) Fine needle aspiration cyto­ logy of the pancreas. An analysis of its use in 52 patients. Acta Cytol 29: 873–878 Baisch H, Klöppel G, Reinke B (1990) DNA ploidy and cellcycle analysis in pancreatic and ampullary carcinoma: flow cytometric study of formalin-fixed paraffin-embedded tissue. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 417: 145–150 Barish M, Soto J, Ferrucci J (1997) Magnetic resonance pancreatography. Endoscopy 29: 487–495 Beazley RM (1981) Needle biopsy diagnosis of pancreatic cancer. Cancer 47: 1685–1687

19.

20.

21.

22.

23.

Bhanot P, Nealon WH, Walser EM et al. (2005) Clinical, ima­ ging, cytopathological features of solid pseudopapillary tu­ mor of the pancreas: a clinicopathologic study of three cases and review of the literature. Diagn Cytopathol 33: 421–428 Bognel C, Rougier P, Leclere J et al. (1988) Fine needle as­ piration of the liver and pancreas with ultrasound guidance. Acta Cytol 32: 22–26 Böttger T, Storkel S, Stockle M et al. (1991) Bildanalytische DNS-Zytometrie – eine Möglichkeit zur Prognosebeurtei­ lung nach Resektion von duktalen Pankreaskarzinomen? Chirurg 62: 725–730; discussion 731 Bret PM, Reinhold C (1997) Magnetic resonance cholan­ giopancreatography. Endoscopy 29: 472–486 Centeno BA, Stockwell JW, Lewandrowski KB (1999) Cyst fluid cytology and chemical features in a case of lympho­ epithelial cyst of the pancreas: A rare and difficult pre­ operative diagnosis. Diagn Cytopathol 21: 328–330 Chen J, Baithun SI (1985) Morphological study of 391 cases of exocrine pancreatic tumours with special refe­ rence to the classification of exocrine pancreatic carcino­ ma. J Pathol 146: 17–29 Coakley FV, Schwartz LH (1999) Magnetic resonance chol­ angiopancreatography. J Magn Reson Imaging 9: 157–162 Collins BT Cramer HM (1996) Fine-needle aspiration cy­ tology of islet cell tumors. Diagn Cytopathol 15: 37–45 de Alava E, Torramade J, Vazquez JJ (1993) Leiomyosarco­ ma of the pancreas. Virchows Arch A Pathol Anat Histo­ pathol 422: 419–422 Deckard-Janatpour K, Kragel S, Teplitz RL et al. (1998) Tumors of the pancreas with osteoclast-like and pleomor­ phic giant cells: an immunohistochemical and ploidy stu­ dy. Arch Pathol Lab Med 122: 266–272 Dodd LG, Mooney EE, Layfield LJ et al. (1997) Fine-need­ le aspiration of the liver and pancreas: a cytology primer for radiologists. Radiology 203: 1–9 Droese M, Altmannsberger M, Kehl A et al. (1984) Ultra­ sound-guided percutaneous fine needle aspiration biopsy of abdominal and retroperitoneal masses. Accuracy of cy­ tology in the diagnosis of malignancy, cytologic tumor typing and use of antibodies to intermediate filaments in selected cases. Acta Cytol 28: 368–384 Emerson RE, Randolph ML, Cramer HM (2006) Endos­ copic ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology diagnosis of intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas is highly predictive of pancreatic neoplasia. Diagn Cytopathol 34: 457–462 Enayati PG, Traverso LW, Galagan K et al. (1996) The mea­ ning of equivocal pancreatic cytology in patients thought to have pancreatic cancer. Am J Surg 171: 525–528 Ferrucci JT, Wittenberg J, Margolies MN et al. (1979) Ma­ lignant seeding of the tract after thin-needle aspiration biopsy. Radiology 130: 345–346 Gala I, Atkinson BF, Nicosia RF et al. (1993) Fine-needle aspiration cytology of idiopathic pancreatic islet cell ade­ nosis. Diagn Cytopathol 9: 453–456 Gloor B, Todd KE, Reber HA (1997) Diagnostic workup of patients with suspected pancreatic carcinoma: the University of California-Los Angeles approach. Cancer 79: 1780–1786

Literatur

24. Go VL, Taylor WF, DiMagno EP (1981) Efforts at early diagnosis of pancreatic cancer: the Mayo Clinic Expe­ rience. Cancer 47: 1698–1705 25. Goodale RL, Gajl-Peczalska K, Dressel T et al. (1981) Cy­ tologic studies for the diagnosis of pancreatic cancer. Can­ cer 47: 1652–1655 26. Graeme-Cook F, Bell DA, Flotte TJ et al. (1990) Aneuplo­ idy in pancreatic insulinomas does not predict malignan­ cy. Cancer 66: 2365–2368 27. Hamilton SR, Aaltonen LA (2000) Pathology and genetics of the digestive system. In: WHO (ed) Classification of tu­ mours. IARC Press, Lyon 28. Heitz PU (1984) Pancreatic endocrine tumours. In: Klöp­ pel G, Heitz PU (eds) Pancreatic pathology, Churchill Li­ vingstone, Edinburgh, pp 206–232 29. Helm J, Centeno BA, Coppola D et al. (2009) Histologic characteristics enhance predictive value of American Joint Committee on Cancer staging in resectable pancreas can­ cer. Cancer 115: 4080–4089 30. Henke AC, Kelley CM, Jensen CS et al. (2001) Fine-needle aspiration cytology of pancreatoblastoma. Diagn Cytopa­ thol 25: 118–121 31. Hodgkinson DJ, ReMine WH, Weiland LH (1978) Pancre­ atic cystadenoma. A clinicopathologic study of 45 cases. Arch Surg 113: 512–519 32. Holmes GF, Ali SZ (1997) Fine-needle aspiration of leio­ myosarcoma metastatic to the pancreas. Diagn Cytopathol 16: 189–190 33. Hruban RH, Bishop-Pitman M (2009) Tumors of the pan­ creas. AFIP Atlas of tumor pathology, 4th series, Fascicle 6. Washington, DC 34. Jhala NC, Jhala DN, Chhieng DC et al. (2003) Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. Acytopatho­ logist’s perspective. Am J Clin Pathol 120: 351–367 35. Johnson CD, Stephens DH, Charboneau JW et al. (1988) Cystic pancreatic tumors: CT and sonographic assess­ ment. AJR Am J Roentgenol 151: 1133–1138 36. Kirtland HB Jr (1951) A safe method of pancreatic biopsy; a preliminary report. Am J Surg 82: 451–457 37. Klöppel G, Kosmahl M, Luttges J (2005) Intraduktale Pan­kreasneoplasien: Zystisch und häufig. Pathologe 26: 31–36 38. Kosmahl M, Pauser U, Peters K et al. (2004) Cystic neo­ plasms of the pancreas and tumor-like lesions with cystic features: a review of 418 cases and a classification propo­ sal. Virchows Arch 445: 168–178 39. Laucirica R, Schwartz MR, Ramzy I (1992) Fine needle aspiration of pancreatic cystic epithelial neoplasms. Acta Cytol 36: 881–886 40. Leiman G, Markowitz S, Svensson LG (1986) Intraopera­ tive cytodiagnosis of pancreatic adenosquamous carcino­ ma: a case report. Diagn Cytopathol 2: 72–75 41. Lerma E, Musulen E, Cuatrecasas M et al. (1996) Fine needle aspiration cytology in pancreatic pathology. Acta Cytol 40: 683–686 42. Little JM, Tait N, Richardson A et al. (1992) Chronic pan­ creatitis beginning in childhood and adolescence. Arch Surg 127: 90–92

409

43. Liu J, Shin HJ, Rubenchik I et al. (1999) Cytologic features of lymphoepithelial cyst of the pancreas: two preopera­ tively diagnosed cases based on fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 21: 346–350 44. Logrono R, Vyas SH, Molina CP et al. (1999) Microcystic adenoma of the pancreas: cytologic appearance on percu­ taneous and endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration: report of a case. Diagn Cytopathol 20: 298– 301 45. Manci EA, Gardner LL, Pollock WJ et al. (1985) Osteo­ clastic giant cell tumor of the pancreas. Aspiration cytolo­ gy, light microscopy, ultrastructure with review of the lite­ rature. Diagn Cytopathol 1: 105–110 46. Mandavilli SR, Port J, Ali SZ (1999) Lymphoepithelial cyst (LEC) of the pancreas: cytomorphology and differential diagnosis on fine-needle aspiration (FNA). Diagn Cytopa­ thol 20: 371–374 47. McLoughlin MJ, Ho CS, Langer B et al. (1978) Fine needle aspiration biopsy of malignant lesions in and around the pancreas. Cancer 41: 2413–2419 48. Mitchell ML, Bittner CA, Wills JS et al. (1988) Fine needle aspiration cytology of the pancreas. A retrospective study of 73 cases. Acta Cytol 32: 447–451 49. Mitchell ML, Carney CN (1985) Cytologic criteria for the diagnosis of pancreatic carcinoma. Am J Clin Pathol 83: 171–176 50. Moossa AR, Levin B (1981) The diagnosis of „early“ pan­ creatic cancer: the University of Chicago experience. Can­ cer 47: 1688–1697 51. Morohoshi T, Kanda M, Horie A et al. (1987) Immunocy­ tochemical markers of uncommon pancreatic tumors. Acinar cell carcinoma, pancreatoblastoma, solid cystic (papillary-cystic) tumor. Cancer 59: 739–747 52. Mullick SS, Mody DR (1996) „Osteoclastic2 giant cell car­ cinoma of the pancreas. Report of a case with aspiration cytology. Acta Cytol 40: 975–979 53. Nguyen GK (1984) Cytology of hyperplastic endocrine cells of the pancreas in fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 28: 499–502 54. Pacchioni D, Papotti M, Macri L et al. (1996) Pancreatic oncocytic endocrine tumors. Cytologic features of two cases. Acta Cytol 40: 742–746 55. Paksoy N, Lilleng R, Hagmar B et al. (1993) Diagnostic accuracy of fine needle aspiration cytology in pancreatic lesions. A review of 77 cases. Acta Cytol 37: 889–893 56. Pelosi G, Zamboni G, Doglioni C et al. (1992) Immuno­ detection of proliferating cell nuclear antigen assesses the growth fraction and predicts malignancy in endocrine tumors of the pancreas. Am J Surg Pathol 16: 1215– 1225 57. Pettinato G, Manivel JC, Ravetto C et al. (1992) Papillary cystic tumor of the pancreas. A clinicopathologic study of 20 cases with cytologic, immunohistochemical, ultrastruc­ tural, flow cytometric observations, a review of the litera­ ture. Am J Clin Pathol 98: 478–488 58. Pilotti S, Rilke F, Claren R et al. (1988) Conclusive diagno­ sis of hepatic and pancreatic malignancies by fine needle aspiration. Acta Cytol 32: 27–38

410

18

Kapitel 18

59. Pinto MM, Avila NA, Criscuolo EM (1988) Fine needle aspiration of the pancreas. A five-year experience. Acta Cytol 32: 39–42 60. Pitman MB, Faquin WC (2004) The fine-needle aspiration biopsy cytology of pancreatoblastoma. Diagn Cytopathol 31: 402–406 61. Porschen R, Remy U, Bevers G et al. (1993) Prognostic sig­ nificance of DNA ploidy in adenocarcinoma of the pan­ creas. A flow cytometric study of paraffin-embedded spe­ cimens. Cancer 71: 3846–3850 62. Radin DR, Colletti PM, Forrester DM et al. (1986) Pancre­ atic acinar cell carcinoma with subcutaneous and intraos­ seous fat necrosis. Radiology 158: 67–68 63. Rahemtullah A, Misdraji J, Pitman MB (2003) Adenos­ quamous carcinoma of the pancreas: cytologic features in 14 cases. Cancer 99: 372–378 64. Recine M, Kaw M, Evans DB et al. (2004) Fine-needle as­ piration cytology of mucinous tumors of the pancreas. Cancer 102: 92–99 65. Redman HC (1981) Standard radiologic diagnosis and CT scanning in pancreatic cancer. Cancer 47: 1656–1661 66. Robins DB, Katz RL, Evans DB et al. (1995) Fine needle aspira­ tion of the pancreas. In quest of accuracy. Acta Cytol 39: 1–10 67. Rodriguez FJ, Abraham SC, Allen MS et al. (2004) Fineneedle aspiration cytology findings from a case of pancre­ atic heterotopia at the gastroesophageal junction. Diagn Cytopathol 31: 175–179 68. Rosenbaum DA, Frost DB (1990) Fine-needle aspiration biopsy of the pancreas complicated by pancreatic ascites. Cancer 65: 2537–2538 69. Saez A, Catala I, Brossa R et al. (1995) Intraoperative fine needle aspiration cytology of pancreatic lesions. A study of 90 cases. Acta Cytol 39: 485–488 70. Samuel LH, Frierson HF Jr (1996) Fine needle aspiration cytology of acinar cell carcinoma of the pancreas: a report of two cases. Acta Cytol 40: 585–591 71. Sawada Y, Gonda H, Hayashida Y (1989) Combined use of brushing cytology and endoscopic retrograde pancreato­ graphy for the early detection of pancreatic cancer. Acta Cytol 33: 870–874 72. Shimizu M, Hayashi T, Saitoh Y et al. (1989) Interstitial fibrosis in the pancreas. Am J Clin Pathol 91: 531–534 73. Shimizu S, Kutsumi H, Fujimoto S et al. (1998) Diagnostic endoscopic retrograde cholangiopancreatography. Endos­ copy 30: 158–162 74. Silverman JF, Dabbs DJ, Finley JL et al. (1988) Fine-needle aspiration biopsy of pleomorphic (giant cell) carcinoma of the pancreas. Cytologic, immunocytochemical, ultrastruc­ tural findings. Am J Clin Pathol 89: 714-20 75. Silverman JF, Holbrook CT, Pories WJ et al. (1990) Fine needle aspiration cytology of pancreatoblastoma with im­ munocytochemical and ultrastructural studies. Acta Cytol 34: 632–640 76. Sneige N, Ordonez NG, Veanattukalathil S et al. (1987) Fine-needle aspiration cytology in pancreatic endocrine tumors. Diagn Cytopathol 3: 35–40

Pankreas

77. Solé M, Iglesias C, Fernandez-Esparrach G et al. (2005) Fine-needle aspiration cytology of intraductal papillary mucinous tumors of the pancreas. Cancer 105: 298–303 78. Soudah B, Fritsch RS, Wittekind C et al. (1989) Value of the cytologic analysis of fine needle aspiration biopsy spe­ cimens in the diagnosis of pancreatic carcinomas. Acta Cytol 33: 875–880 79. Stelow EB, Bardales RH, Stanley MW (2005) Pitfalls in en­ doscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration and how to avoid them. Adv Anat Pathol 12: 62–73 80. Stewart CJ, Carter R, Imrie CW et al. (1997) Brush cytolo­ gy of intraduct papillary mucinous neoplasm of the pan­ creas. Cytopathology 8: 343–348 81. Strachura J, Tomaszewska R, Pietron M et al. (1991) Does microhistology improve the cytological diagnosis of liver and pancreatic tumours? Cytopathology 2: 39–42 82. Unger PD, Danque PO, Fuchs A et al. (1991) DNA flow cy­ tometric evaluation of serous and mucinous cystic neoplas­ ms of the pancreas. Arch Pathol Lab Med 115: 563–565 83. Vellet D, Leiman G, Mair S et al. (1988) Fine needle aspi­ ration cytology of mucinous cystadenocarcinoma of the pancreas. Further observations. Acta Cytol 32: 43–48 84. Villanueva RR, Nguyen-Ho P, Nguyen GK (1994) Needle aspiration cytology of acinar-cell carcinoma of the pancre­ as: report of a case with diagnostic pitfalls and unusual ultrastructural findings. Diagn Cytopathol 10: 362–364 85. Walts AE (1983) Osteoclast-type giant-cell tumor of the pancreas. Acta Cytol 27: 500–504 86. Weger AR, Lindholm J, Glaser K et al. (1992) Mor­ phometry and prognosis in cancer of the pancreatic head. Pathol Res Pract 188: 764–769 87. Welsch T, Buchler MW, Schmidt J (2008) Chirurgie des Pankreaskarzinoms. Z Gastroenterol 46: 1393–1403 88. Wilczynski SP, Valente PT, Atkinson BF (1984) Cytodia­ gnosis of adenosquamous carcinoma of the pancreas. Use of intraoperative fine needle aspiration. Acta Cytol 28: 733–736 89. Wilson MB, Adams DB, Garen PD et al. (1992) Aspiration cytologic, ultrastructural, DNA cytometric findings of ­solid and papillary tumor of the pancreas. Cancer 69: 2235–2243 90. Yeaton P, Kiss R, Deviere J et al. (1993) Use of cell image analysis in the detection of cancer from specimens ob­ tained during endoscopic retrograde cholangiopancreato­ graphy. Am J Clin Pathol 100: 497–501 91. Yeo CJ, Cameron JL (1998) Prognostic factors in ductal pancreatic cancer. Langenbecks Arch Surg 383: 129–133 92. Young NA, Villani MA, Khoury P et al. (1991) Differential diagnosis of cystic neoplasms of the pancreas by fineneedle aspiration. Arch Pathol Lab Med 115: 571–577 93. Zalatnai A, Kovacs M, Flautner L et al. (1998) Pancreatic leiomyosarcoma. Case report with immunohistochemical and flow cytometric studies. Virchows Arch 432: 469–472

Kapitel 19

Leber und Gallenwege

19

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

Granulomatöse Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . 418

Anatomische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . 412

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) . . . . . . . 418

Gewebsaufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

Gutartige Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418

Zytologischer Normalbefund . . . . . . . . . . . . . . 413

Hämangiom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 418

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 414

Hepatozelluläres Adenom (HCA) . . . . . . . . . . . 419

Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

Fokale noduläre Hyperplasie (FNH) . . . . . . . . . . 419

Laparoskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

Intrahepatisches Gallengangsadenom . . . . . . . . . 419

Leberbiopsie mit dicker Nadel . . . . . . . . . . . . . 414

Intrahepatisches hepatobiliäres Zystadenom . . . . . 420

Feinnadelaspiration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

Biliäre Papillomatose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420

Endoskopische Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . 415

Fokale Leberzelldysplasie . . . . . . . . . . . . . . . . 420

Nichtentzündliche Veränderungen . . . . . . . . . . . . 415

Maligne Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 420

Steatose (Fettleber) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415

Hepatozelluläres Karzinom (HCC) . . . . . . . . . . . 420

Cholestase (Ikterus) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416

Hepatoblastom (HBL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 422

Lipofuszinose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416

Intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (CCC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

Siderose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Wilson­Krankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416 Entzündliche Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 416 Abszess . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

Extrahepatisches Gallengangskarzinom . . . . . . . . 424 Adenokarzinom der Gallenblase . . . . . . . . . . . . 424 Nichtepitheliale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 424 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 424

Echinokokkus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

Zusatzuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425

Akute Hepatitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

Treffsicherheit der zytologischen ­Untersuchung . . . . . 425

Leberzirrhose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

412

Kapitel 19

Leber und Gallenwege

Einleitung Die Leber nimmt eine zentrale Stellung im Stoffwechsel des Gesamtorganismus ein. Sie verfügt über einen doppelten Blutzufluss: Einerseits wird sie direkt über die Arteria hepatica aus der Aorta mit sauerstoffreichem Blut, andererseits über die Vena portae mit dem venösen Blut aus Magen-Darm-Trakt und Milz versorgt. Daher ist sie die erste Metastasenstation für Tumoren des MagenDarm-Trakts (portaler Typ der Metastasierung) und die zweite Metastasenstation für Tumoren im venösen Abflussgebiet von großem und kleinem Kreislauf. Außerdem entsteht in der Leber selbst eine Reihe von gut- und bösartigen Tumoren. Die Differentialdiagnose zwischen gut- und bösartigen sowie primären und sekundären Lebertumoren hat große klinische Bedeutung. Primäre Leberzellkarzinome und langsam wachsende solitäre Metastasen können zumindest im Frühstadium chirurgisch angegangen werden. Die Metastasen einiger Tumoren sind mit Zytostatika oder anderweitig medikamentös behandelbar, gutartige Veränderungen sind resezierbar oder bedürfen keinerlei Behandlung.

Abb. 19.1  Segmenteinteilung der Leber (S1–S8) entsprechend Pfortaderversorgung; S1 = Lobus quadratus, nicht dargestellt. (Nach Wegener [90])

Anatomische Vorbemerkungen

19

Die Leber wiegt 1500 g. Sie besteht aus vier Lappen: Der rechte Lappen nimmt etwa 75%, der linke 15–20% der Organmasse ein. Von den beiden großen Lappen nur unscharf abgegrenzt liegen in der Mittellinie der Unterseite die beiden kleineren Lobi quadratus und caudatus. Der Gefäßversorgung durch die Pfortader entsprechend wird die Leber weiter in 8 Segmente unterteilt [90] (Abb. 19.1). Der rechte Lappen ist am besten der Punktion zugänglich. Er liegt unter der rechten Zwerchfellkuppel und schließt mit dem Rippenbogen nach unten ab. Da der Pleuraspalt die Zwerchfellkuppel umfasst, wird bei der Punktion des rechten Lappens von lateral her die Pleura durchstoßen.

Gewebsaufbau Funktionell betrachtet besteht das Leberläppchen aus einem konglomerierten Azinus, dessen Achse von den terminalen Pfortadervenulen und Leberarteriolen gebildet wird [54] (Abb. 19.2). Pfortadervenulen und Pfortaderarteriolen verlaufen zusammen mit den Cholangiolen. Die drei Strukturen besitzen eine gemeinsame Bindegewebsscheide, die im Querschnitt als „Portalfeld“ erscheint. In der Azinusperipherie liegen die Lebervenulen („Zentralvenen“ des klassischen Leberläppchens). Leber-

Abb. 19.2  Drei komplexe Azini der Leber nach Rappaport

arteriolen und Pfortadervenulen geben ihr Blut in ein komplexes System von dünnwandigen Sinusoiden ab, die es in die Lebervenulen abführen. Die funktionelle anatomische Betrachtungsweise ist für das Verständnis der zytologischen Bilder beim hepatozellulären Karzinom von Bedeutung. Sinusoide: Die Wände der Sinusoide werden von Kapillarendothelien und Kupffer-Zellen ausgekleidet. Die aus dem Knochenmark stammenden Kupffer-Zellen sind Makrophagen, die eine wichtige Filter- und Stoffwechselfunktion haben. Insbesondere sind sie wie andere Zellen des retikuloendothelialen Systems am Erythrozytenabbau beteiligt und wandeln Hämoglobin in Bilirubin um. Gallenwege: Pro Tag werden von den Leberzellen bis zu 1,5 l Galle gebildet, die über die Gallenwege abfließen. Die Peripherie des Systems bilden die zwischen den Leberzellen gelegenen Gallekanälchen. Sie münden in der Nähe der Portalfelder zunächst in die kurzen Hering-Kanäle und setzen sich von dort in die von kubischem Epithel ausgekleideten Gallengänge der Portalfelder fort. Diese münden in den Ductus hepaticus, der wiederum in

Anatomische Vorbemerkungen

413

Abb. 19.3  Leberzellplatte („twin-plate“) im Querschnitt; zwischen den beiden Leberzellplatten verlaufen Gallekanälchen (nach McSween et al. [38])

den Ductus choledochus übergeht. Ebenfalls in den Ductus choledochus mündet der Ductus cysticus, der die Verbindung zur Gallenblase herstellt. Sie fungiert als Speicherorgan und trägt zu einem bedarfsgerechten Abfluss der Galle über die Ampulla/Papilla Vateri in das Duodenum bei. Leberzellen (Hepatozyten): Die Leberzellen liegen zwischen den Sinusoiden. Sie sind in miteinander kommunizierenden Platten von ein bis zwei Zellreihen angeordnet (Abb. 19.3). Die Oberfläche eines jeden Hepatozyten hat Kontakt mit einem anderen Hepatozyten, einem Sinusoid und mit einem Gallekanälchen (Canaliculus). Ultrastrukturell ist das Zytoplasma der Leberzellen außerordentlich organellenreich. Besonders stark entwickelt sind GolgiApparat, Lysosomen, Peroxysomen und Mitochondrien.

Zytologischer Normalbefund Punktate aus unverändertem Lebergewebe enthalten gewöhnlich zahlreiche Hepatozyten, wenige Gallengangsepithelien, Bindegewebe aus den Portalfeldern und – selten – Sinusendothelien. Hin und wieder werden auch Mesothelzellverbände aspiriert. Hepatozyten: Die 20–30 µm messenden polyedrischen Leberzellen liegen in FNA-Ausstrichen überwiegend einzeln, ansonsten in kleinen flachen Verbänden von sechs bis acht Zellen. Die Kerne liegen zentral im Zytoplasma. Sie sind rund und bläschenförmig und nehmen etwa ein Viertel der Zelle ein. Das Kernchromatin ist deutlich granulär und gleichmäßig verteilt. Die Kerne enthalten meist ein oder zwei gut sichtbare eosinophile Nukleolen. Der Kerndurchmesser beträgt zwischen 10 und 25 µm. 25% der Hepatozyten sind doppelkernig, 55–80% haben große tetraploide, 1–12% oktaploide Kerne. Der polygonale Zytoplasmaleib ist infolge seiner vielen Mitochondrien eosinophil bis basophil gekörnt (Abb. 19.4). Kerneinschlüsse sind in den Hepatozyten nicht selten. Indirekte Kerneinschlüsse, d. h. Zytoplasmainklusionen, werden besonders im höheren Lebensalter sowie nach Störungen des Er-

Abb. 19.4  Verband von Gallengangsepithelien und mehrere teils doppelkernige Hepatozyten (PapF, 525×)

satzwachstums, etwa in Leberzirrhosen beobachtet; „direkte“ Einschlüsse können besonders bei Diabetes mellitus nach Herauslösen von intranukleären Glykogeneinschlüssen zustande kommen. Gallengangsepithelien: Gallengangszellen kommen ebenfalls einzeln oder in schmalen Verbänden vor. Sie sind wesentlich kleiner als die Hepatozyten, kubisch bis flach zylindrisch und haben kleine runde, manchmal exzentrisch gelegene Kerne (s. Abb. 19.4). Die Kerne sind viel feiner granuliert als die der Hepatozyten und enthalten einen unscheinbaren Nukleolus. Das Zytoplasma ist schmal und homogen zyanophil. Verbände von Gallengangsepithelien können leicht mit Mesothelzellverbänden (Abb. 19.5) verwechselt werden. Die Gallengangs­ epithelien sind aber kleiner und besitzen gewöhnlich dichtere Kerne als Mesothelien. Sie enthalten außerdem c-Glutamyltranspeptidase, die sich immunzytochemisch darstellen lässt. Kupffer-Zellen besitzen ebenfalls ein relativ organellenreiches Zytoplasma. In zytologischen Ausstrichen sind sie selten zu erkennen. Am besten sind sie zu sehen, wenn sie Pigmente speichern. Bindegewebszellen: Punktate aus der normalen Leber enthalten gelegentlich Elemente der Portalfelder wie Bin-

414

Kapitel 19

Abb. 19.5  Mesothelzellen der Leberkapsel aus Feinnadelaspirat (PapF, 525×)

Leber und Gallenwege

Blindbiopsie der Leber führt nur in 50–70% zur Diagnose [15]. Die Trefferquote der ultraschallgezielten Feinnadelbiopsie von Lebertumoren liegt dagegen bei 80 bis >90% [39, 75, 85]. Mittels Ultraschall von außen oder Endosonographie, MRT und CT können auch kleine umschriebene Veränderungen der Leber lokalisiert werden. Damit lässt sich die Tiefe der Läsion feststellen und die Lage der Punk­ tionskanüle kontrollieren. Die Treffsicherheit der mit den bildgebenden Verfahren gesteuerten FNA der Leber liegt bei 90% oder mehr. Die Ultraschalluntersuchung hat gegenüber der CT mehrere Vorteile. Die Untersuchung dauert nur 10– 15 min, kommt ohne Kontrastmittelzuführung aus, ist kostengünstig, und eine Strahlenbelastung ist nicht gegeben [67, 75]. Auch die Portalvene ist damit beurteilbar [26].

Laparoskopie Die laparoskopische Leberdiagnostik wurde durch den für den Patienten weniger belastenden Ultraschall und durch die Computertomographie zurückgedrängt.

Leberbiopsie mit dicker Nadel Abb. 19.6  Anteile eines verbreiterten Portalfeldes bei äthylischer Leberzirrhose, durchsetzt von Lymphozyten (PapF, 350×)

degewebsfasern, Fibrozyten und Endothelien. Die spindelkernigen Sinusendothelien sind manchmal am Rand größerer Leberzellplatten zu sehen (Abb. 19.6).

19

Klinische Untersuchungsmethoden Bildgebende Verfahren Die vergrößerte Leber kann unterhalb des Rippenbogens palpiert werden. Zur Beurteilung der Binnenstruktur und zum Nachweis von Tumoren werden bildgebende Verfahren eingesetzt. Lebertumoren lassen sich mittels Computertomographie (CT), Magnetresonanztomographie (MRT) oder Ultraschall (US), aber auch mit anderen bildgebenden Verfahren wie Angiographie darstellen. Etwa 50% der Tumoren sind zwar echoärmer, viele aber echodichter oder von gleicher Dichte wie das Lebergewebe [67, 75]. Zur Bestätigung der Tumordiagnose und der Beurteilung der Tumorbiologie ist eine Biopsie oder FNA notwendig. Die

Zur histologischen Untersuchung der Leber wird mittels Stanzbiopsie ein Gewebezylinder entnommen. Stanz­ biopsien unter laparoskopischer Kontrolle haben eine ­nahezu 100%ige Treffsicherheit [73]. Doch werden sie heute fast nur noch US- und CT-gesteuert durchgeführt. Die Rate der tödlichen Komplikationen beträgt etwa 0,009% [30].

Feinnadelaspiration Erste Versuche, Zellen aus der Leber mit dünnen Nadeln zu gewinnen, reichen bis in das 19. Jahrhundert zurück [48]. Verwendung finden 8–20 cm lange Nadeln mit einem Außendurchmesser von 0,6–0,7 mm („22-gauge spinal type“) in Verbindung mit einer 20-ml-Plastikspritze. Die vorherige Heparinisierung der Nadel vermeidet das Anhaften von Zellen in der Nadel [83]. Der Patient wird angewiesen, zwei- oder dreimal tief Luft zu holen, dann auszuatmen und den Atem anzuhalten. In diesem Augenblick wird die Nadel unter maximaler Aspiration drei- bis viermal in den zu punktierenden Herd vorgeschoben. Das weitere Vorgehen entspricht dem der üblichen FNA-Technik. Die ganze Prozedur dauert etwa 5 Sekunden und kann wiederholt werden, wenn der

Nichtentzündliche Veränderungen

­ indruck besteht, dass nicht genügend Material aspiriert E wurde. Der gesamte Nadelinhalt muss auf Objektträgern ausgestrichen oder in ein vorbereitetes Röhrchen mit Zellmedium (s. S. 608) verbracht werden. Unter Um­ ständen müssen 10 und mehr Präparate hergestellt werden, um das Material vollständig und adäquat auszustreichen. Die Kombination der Stanzbiopsie mit zytologischen Methoden wird immer wieder empfohlen. Abrollen des Biopsiezylinders vor Fixation auf einem Objektträger soll die diagnostische Ausbeute um ca. 10% steigern. Doch ist die Methode nicht zu empfehlen, da die ohnehin dünnen Gewebszylinder nach unserer Erfahrung durch Quetschartefakte geschädigt werden, was die histologische Beurteilbarkeit beeinträchtigt. Besser ist es, nach Ausspritzen des Biopsiezylinders die Punktionsnadel mit physiologischer Kochsalzlösung bzw. Zellmedium zu spülen. Aus der Spülflüssigkeit werden Ausstriche des Sediments hergestellt [11, 34]. Durch Quetschen von aspirierten Gewebepartikeln hergestellte Präparate sind sehr zellreich und ergeben gut beurteilbare Präparate [92]. Indikation zur Feinnadelaspiration sind mit bildgebenden Verfahren entdeckte Knoten in der Leber [49]. Die FNA ist in diesen Fällen der Biopsie mit dicker Nadel vorzuziehen [8, 30, 49] und auch bei Tumoren des linken Leberlappens und bei Verschlussikterus ohne Gefährdung des Patienten anwendbar [39]. Mit dickeren Nadeln (Stanzbiopsie) ist das Risiko der Tumorzellverschleppung höher als mit dünneren Nadeln (FNA). Zu Komplika­ tionen der FNA siehe auch S. 609. Kontraindikationen: Zur Diagnose einer Hepatitis oder einer Zirrhose ist, sofern notwendig, die Stanzbiopsie zur Gewebsgewinnung indiziert. Generell kontraindiziert ist die Punktion bei hämorrhagischer Diathese und Verdacht auf hepatozelluläres Adenom (s. unten). In letzterem Falle kann es innerhalb von Minuten zu lebensbedrohlichen oder gar tödlichen Blutungen kommen. Letale Zwischenfälle werden bei der FNA insgesamt etwas seltener (0,006–0,0075%) als bei der Biopsie mit dicken Nadeln beobachtet [30, 49, 58, 76].

415

nis 1:1 mit Saccomanno-Fixativ versetzt werden. Über mehrere Stunden gesammeltes Galle- und Pankreassekret ist unbrauchbar. Transendoskopische Bürstenabstriche liefern dagegen aussagekräftiges Zellmaterial.

Nichtentzündliche Veränderungen Die Leberzellen speichern häufig Stoffwechselprodukte. Ursächlich spielen metabolisch oder toxisch bedingte Enzymstörungen der Leberzellen oder ein Überangebot an derartigen Produkten eine Rolle. Angeborene Enzymstörungen sind Ursache von Speicherkrankheiten (z. B. Glykogenosen). Die Stoffwechselprodukte lassen sich mikroskopisch und histochemisch am zytologischen Präparat ebenso gut darstellen wie am histologischen [50].

Steatose (Fettleber) Die Ansammlung neutraler Triglyzeride ist die häufigste Leberveränderung überhaupt. Ursachen sind u. a. Alkohol, Übergewicht, Fehlernährung, Hypoxie und Diabetes mellitus. Die Ursache der Verfettung lässt sich nur histologisch an der Verteilung der verfetteten Zellen im Leberläppchen ablesen. Die Größe der Fetttropfen korreliert teils mit ihrer chemischen Zusammensetzung, teils mit Art und Ausmaß der Stoffwechselstörung. Die alimentäre Verfettung ist anfangs feintropfig, später so gut wie immer grobtropfig. Bei den durch Intoxikationen (Alkohol) oder angeborene Cholesterinstoffwechselstörung bedingten Steatosen sind feine Fetttropfen im endoplasmatischen Retikulum eingeschlossen. Obwohl die Leberzellverfettung auch zytologisch beurteilbar ist, stellt sie keine Indikation für die FNA dar. Verfettete Hepatozyten werden jedoch in vielen aus onkologischer Indikation durchgeführten FNA der Leber gefunden (Abb. 19.7).

Endoskopische Verfahren Karzinome von Gallenblase und Gallenwegen lassen sich zwar ebenfalls mittels perkutan-transhepatischer FNA angehen [20], besser geeignet ist aber die Zellgewinnung in Verbindung mit einer endodoskopischen retrograden Cholangiopankreatikographie (ERCP) oder mittels endoskopischer ultraschallgeführter Feinnadelpunktion (EUS-FNA). Siehe auch Kap. 16. Beschränkt eignet sich durch transhepatische Punktion oder im Rahmen der ERCP aspirierte Galleflüssigkeit für die zytologische Untersuchung. Sie muss, um die rasch einsetzende Autolyse zu stoppen, sofort im Verhält-

Abb. 19.7  Steatose der Leber. Leberzellen mit Fettvakuolen (PapF, 525×)

416

Kapitel 19

Leber und Gallenwege

Cholestase (Ikterus) Bilirubin (Gallepigment) wird mikroskopisch im Leberpunktat sichtbar bei funktionellen Störungen der Leberzellen (intrahepatische Cholestase), bei zu hohem Angebot infolge vermehrten Blutzerfalls (prähepatisch) und bei Abflussbehinderung der Gallenwege (posthepatische Cholestase). Bilirubintropfen sind als grünliche oder rötlich-grüne Gebilde in den Canaliculi zwischen den Hepatozyten zu erkennen. Feinste Bilirubintröpfchen finden sich aber auch intrazellulär (Abb. 19.8). Die verschiedenen Formen der Cholestase lassen sich zytologisch nicht unterscheiden.

Abb. 19.8  Cholestase. Canaliculi zwischen den Leberzellen mit Galletropfen gefüllt (Pfeile) (PapF, 525×)

Lipofuszinose Lipofuszinspeicherung ist ein Alterungsvorgang der Leberzellen, und zwar vor allem in der Umgebung der Zentralvenen. Sie tritt nach lang dauernder Medikamenteneinnahme (Phenazetin, Psychopharmaka) verstärkt auf. Das Pigment ist perinukleär im Golgifeld abgelagert. Zytologisch sind feine bräunliche Schollen im Zytoplasma zu erkennen (Abb. 19.9). Wenn sich die Leberzellen rasch teilen, wird das Pigment auf die Tochterzellen verteilt oder bei der Resorption von nekrotischen Zellen in die Kupffer-Zellen aufgenommen. Infolge des damit verbundenen Verdünnungseffekts verschwindet die Lipofuszinose in regeneratorisch verändertem Lebergewebe. Auch Tumoren enthalten aus dem gleichen Grund kein lichtmikroskopisch erkennbares Lipofuszin.

Siderose

19

Vermehrte Eisenablagerungen kommen bei Leberintoxikation, z. B. durch Alkohol, Störungen des Eisenstoffwechsels (Hämochromatose, Porphyria cutanea tarda) und nach gesteigertem Erythrozytenzerfall (Bluttrans­ fusionen, Sichelzellanämie) vor. Zytologisch sind die ­Zytoplasmaeinschlüsse meist noch imposanter als im histologischen Schnittpräparat, weil sich die Zelle als ganze und nicht nur im Anschnitt darstellt [36]. Auch Hämosiderin unterliegt bei der Zellteilung einem Verdünnungseffekt.

Wilson-Krankheit Die angeborene Kupferstoffwechselstörung ist mit Kupferablagerungen in verschiedenen Organen, besonders in Gehirn und Leber, verbunden. Sie führt in der Leber

Abb. 19.9  Lipofuszin speichernde Leberzellen (PapF, 525×)

schon in der frühen Kindheit zur Leberzirrhose. Klinisch sind Kupfer (<80 mg/dl) und Coeruloplasmin (<20 mg/ dl) im Serum erniedrigt, die Kupferausscheidung im Urin erhöht (>200 mg/l). Zytologisch finden sich Hepatozyten, vermischt mit Lymphozyten. Die Hepatozyten besitzen einen breiten Zytoplasmaleib und sind häufig mehrkernig. Pigment ist nicht zu sehen. Erst mit der Rhodamin-Kupfer-Methode kommt eine bräunliche Pigmentierung zur Darstellung [30].

Entzündliche Veränderungen Für die Differentialdiagnose vieler entzündlicher Lebererkrankungen ist das Muster der histologischen Veränderungen entscheidend, während die zellulären Veränderungen meist unspezifisch sind. Deshalb sind Feinnadelpunktionen bei Verdacht auf Hepatitis oder Zirrhose im Allgemeinen nicht sinnvoll. In dem bei Entzündungen und im Randbereich von gutartigen Tumoren und Leberabszessen regeneratorisch

Entzündliche Veränderungen

417

verändertem Lebergewebe kann die Polymorphie der Leberzellen erhebliche Ausmaße annehmen. Dies birgt die Gefahr einer falsch-positiven Diagnose.

Abszess Infektionen im Pfortadergebiet können zu metastatischen Leberabszessen führen. Gefürchtet sind Leberabszesse als Komplikation der Amöbiasis. Zytologie. Leberabszesse zeigen in der Regel dasselbe Zellbild wie Abszesse anderer Lokalisation. Bei Amöbiasis findet man massenhaft nekrotische Zellen und Detritus sowie die Zellen eines gemischtzelligen Entzündungsinfiltrats. Hepatozyten im Randgebiet des Abszesses können in Folge regeneratorischer Veränderungen schwer verändert sein und Atypien vortäuschen. Amöben werden im zytologischen Ausstrich übersehen, wenn nicht gezielt nach ihnen gesucht wird. Sie sind nur aus dem Rand aspirierbar; in der Nekrose sind sie nie anzutreffen [6, 88] (s. S. 73).

Echinokokkus Echinokokkuszysten präsentieren sich radiologisch sehr ähnlich wie maligne Tumoren und werden deshalb gelegentlich biopsiert. Einzelheiten siehe Kap. 5, „Krankheitserreger“.

Akute Hepatitis Virushepatitiden werden fast nur noch klinisch-serologisch diagnostiziert. Sie stellen keine Indikation zur Feinnadelpunktion dar. Zytologie. Die in der Literatur beschriebenen zytologischen Befunde seien dennoch kurz wiedergegeben: Die Ausstriche zeigen eine Mischung von entzündlichen, degenerativen und regenerativen Veränderungen mit einer größeren Zahl von mononukleären Entzündungszellen und Kupffer-Zellen. Die Leberzellen sind in Platten angeordnet. Sie lassen verschiedene Stadien der Zellschädigung, wie Zytoplasmaschwellung und Kerndegeneration bis zu Einzelzellnekrosen erkennen. Typisch sind ballonierte Zellen mit sehr breitem aufgetriebenem Zytoplasma und großem, rundem, zentral gelegenem Kern. Die Kerne der übrigen Hepatozyten sind unterschiedlich groß und polymorph. Sie enthalten vergrößerte, prominente Nukleolen. Zwei- oder mehrkernige Zellen sind häufig. Manchmal sind Mitosen zu sehen. Das Zytoplasma ist

Abb. 19.10  Leberzelle mit Mallory-Körper bei äthylischer Leberzirrhose (PapF, 525×)

ungleichmäßig angefärbt. Fettvakuolen fehlen fast immer. Bei der alkoholischen Hepatitis entstehen als End­ zustand der degenerativen Veränderungen im para­ nukleären  Zytoplasma runde bis ovale, etwas wolkige Ver­klumpungen, sog. Mallory-Bodies, die ultrastruk­ turell herdförmigen Ansammlungen von Komponenten des Zytoskeletts entsprechen (Abb. 19.10). Kupffer-Zellen und Hepatozyten speichern Hämosiderinpigment. Aus den Gallengängen werden häufig Gallethromben mit­ aspiriert [50].

Leberzirrhose Zirrhose ist eine fibrotische Umwandlung der Leber infolge von chronischer Entzündung, Nekrose und reaktiver Bindegewebsbildung. Die Diagnose der Leberzirrhose kann nicht eindeutig am zytologischen Ausstrich gestellt werden. Der Parenchymumbau lässt sich nur histologisch zuverlässig beurteilen. Die FNA ist aber indiziert in der Differentialdiagnose zwischen gutartigen Regeneratknoten und hepatozellulärem Karzinom, die beide im Rahmen der Zirrhose vorkommen. Zytologie. Zytologische Hinweise auf das Vorliegen ­ einer Zirrhose sind kleine rosettenförmige Verbände, ­ die „twin-plates“ entsprechen und durch eine beson­­ dere  Richtung der Zellteilung entstehen. Die Kerne der ­ Hepatozyten sind unterschiedlich groß, vereinzelt entrundet und pathologisch strukturiert. Atypische sowie Doppel- oder mehrkernige Hepatozyten sind keine Seltenheit [4]. Intrazellulär und in den Canaliculi ist ­inkonstant Gallepigment nachweisbar. Besonders in äthylischen Zirrhosen sind viele Hepatozyten verfettet. Daneben findet man bei Zirrhosen vermehrt Bindegewebsfasern, Fibrozyten und Fibroblasten, Gallengangsepithelien und je nach Aktivitätsgrad vermehrt Entzündungszellen [50].

418

Kapitel 19

Leber und Gallenwege

Granulomatöse Erkrankungen Granulome kommen in der Leber bei einer Vielzahl von Erkrankungen vor (Tuberkulose, Sarkoidose, Brucellose, medikamentöse Leberschädigung, Hodgkin-Lymphom und andere). Die Trefferquote der Biopsie mit dicker Nadel liegt bei der Sarkoidose und Miliartuberkulose, wo die Granulome in der Leber verhältnismäßig dicht stehen, bei 40–60%. Mitteilungen über die zytologische Diagnose von Lebergranulomen sind spärlich [78]. Granulomzellen in Feinnadelaspiraten der Leber sind eher ein Zufallsbefund. Zytologie siehe unter Sarkoidose, S. 272 und 490.

Primär sklerosierende Cholangitis (PSC) Die primär sklerosierende Cholangitis gehört mit der primär biliären Zirrhose (PBC) zu den autoimmunen primär biliären Lebererkrankungen. Betroffen sind vor allem Männer zwischen dem 24. und 40. Lebensjahr. Eine Assoziation besteht mit der Colitis ulcerosa. Die PSC ist eine chronische Erkrankung, bei der sich Bindegewebsfasern zwiebelschalenartig um die kleinen Gallengänge anordnen. Die Gallengänge bilden sich allmählich zurück. Es resultiert daraus eine fibrosierende, obliterierende cholestatische Leberkrankheit. Die PSC kann in wechselnd starken Schüben verlaufen und allmählich in eine Leberzirrhose übergehen. Bürstenabstriche dienen hauptsächlich dem Ausschluss einer neoplastischen Veränderung. Die PSC ist eine der Ursachen der insgesamt seltenen falsch-positiven zytologischen Befunde bei Bürstenabstrichen des Gallengangs [45, 69].

19

Zytologie. Der Abstrich enthält meist Zylinderzellen mit basalständigen Kernen. Das supranukleäre Zytoplasma ist granulär, bildet aber keinen Schleim. Daneben findet man vereinzelt Verbände von regeneratorisch veränderten kubischen bis zylindrischen Gangepithelien. Die Verbände lassen die typische regelmäßige wabenartige Anordnung der Zellen vermissen. Die deutlich vergrößerten, hyperchromatischen und entrundeten Zellkerne überlappen sich. Das Kernchromatin erscheint vergröbert, die Kernmembran verplumpt. Zusätzlich kann ein ausgeprägtes „nuclear moulding” ein Karzinom vortäuschen. Die Nukleolen sind prominent und unterschiedlich geformt ähnlich wie bei den regeneratorischen Epithelien des Bronchialsystems (Abb. 19.11). Differentialdiagnose. Im Gegensatz zum Adenokarzinom des Gallengangs findet man bei der PSC nur eine kleine Anzahl atypisch erscheinender Zellen, und es fehlen erythrozytärer und zytoplasmatischer Detritus im Ausstrichhintergrund. Bei einer geringen Zahl atypischer

Abb. 19.11  Chronische Cholangitis. Dreidimensionaler Verband von Gangepithelien mit unterschiedlich großen Kernen (PapF, ­ Obj. 63×)

Zellen und bei Fehlen des für maligne Tumoren typischen Ausstrichhintergrundes sollte man mit der Karzinomdiagnose zurückhaltend sein.

Gutartige Tumoren Hämangiom ICD-O-M-9120/0

Hämangiome der Leber sind häufig (bis zu 40% der Bevölkerung) und treten gehäuft bei Frauen auf. Oft werden sie als Nebenbefund bei der Obduktion festgestellt. Der feingewebliche Aufbau entspricht einem kavernösen Hämangiom. Klinisch stellen sie sich im Computertomogramm oder Sonogramm als tumorverdächtige Rundherde dar und werden deshalb punktiert. Eine Gewebeentnahme sollte wegen des erhöhten Blutungsrisikos vermieden werden. Zytologie. Zytologisch trifft man im Ausstrich manchmal auf zahlreiche Kapillaren [46]. Bei kavernösen Hämangiomen findet man Blut und Hepatozyten, so dass der computertomographische Nachweis der Punktionsnadel im Herd zusammen mit dem blanden zytologischen Befund ein Hämangiom vermuten lässt. Differentialdiagnose. Bei kleinen Kindern ist bei starker Vermischung mit duktalen Zellen und Hepatozyten sowie myxoider Matrix an ein mesenchymales Hamartom zu denken [38].

Gutartige Tumoren

Hepatozelluläres Adenom (HCA)

419

Fokale noduläre Hyperplasie (FNH)

ICD-O-M-8170/0

ICD-O-SNOMED M-720031

Adenome der Leber gelten als Komplikation der Einnahme von Ovulationshemmern (OH) und von Androgenen, kommen aber auch bei Kindern mit Typ-I-Glykogenosen und Galaktosämien vor [37]. Das Risiko, ein HCA zu entwickeln, ist in Abhängigkeit von der Dauer der OH-Einnahme bis zu 500-mal größer als in der Vergleichspopulation. Die Adenome entstehen immer in einer nichtzirrhotischen Leber. Etwa drei Viertel der Tumoren sind solitär, einige gestielt. Sie besitzen eine gefäßreiche Kapsel und werden nicht selten mehr als 10 cm groß. Typisch sind Einblutungen und Infarkte, so dass sie sich radiologisch als inhomogene zystische Gebilde darstellen.

Die fokale noduläre Hyperplasie ist der zweithäufigste gutartige Lebertumor. Sie entwickelt sich hauptsächlich bei jungen Frauen und ist wie die HCA mit der Einnahme von Ovulationshemmern (OH) assoziiert. Unter der Leberkapsel finden sich ein oder mehrere lobulierte, bis zu mehrere Zentimeter große Knoten. Die Knoten sind scharf umschrieben, aber ohne Kapsel. Sie werden durch bindegewebige Septen in kleinere Knoten unterteilt. Blutungen, Nekrosen und Infarkte fehlen. Die FNH ist nicht mit anderen Lebererkrankungen assoziiert, doch leidet ein Drittel der Patienten an einer Erkrankung der Gallenblase. Als Ursache werden hamartomatöse Fehlbildung, Reparation eines fokalen Leberschadens und Gefäßanomalien diskutiert. OH fördern das Wachstum, Rückbildung nach Absetzen der OH ist beschrieben [58, 70].

Klinik. In etwa einem Drittel der Fälle manifestieren sie sich durch ein akutes Abdomen. Ursache ist eine plötzliche Blutung in den Tumor oder eine Ruptur mit Blutung ins Peritoneum. Die Punktion nekrotischer Adenome kann eine Ruptur und tödliche Blutung induzieren. Wegen der Rupturgefahr ist bei Verdacht auf ein hepatozelluläres Adenom jedwede Punktion, auch die Feinnadel­ biopsie, strikt kontraindiziert. Nach der Resektion sind Rezidive möglich, besonders wenn die OH-Einnahme fortgesetzt wird. Ein Übergang in ein hepatozelluläres Karzinom gilt als möglich, ist aber extrem selten. Histologie. Die Zellen des hepatozellulären Adenoms liegen in Doppelplatten. Sie sind meist größer und infolge Glykogenspeicherung heller als die Hepatozyten des nichtneoplastischen Parenchyms und können feine Fettvakuolen enthalten. In vielen Tumoren sind nadelförmige eosinophile Einschlüsse zu sehen, die als Megamitochondrien gedeutet werden. Lipofuszin fehlt dagegen. Die Zellkerne sind relativ klein und unauffällig strukturiert. In den Gallekanälchen findet sich manchmal Gallepigment. Zwischen den Doppelplatten befinden sich nur wenige Fasern, hingegen zahlreiche dünnwandige Blutgefäße, aus denen es bei Verletzung oder Nekrose unstillbar und stark bluten kann. Zytologie. Die Ausstriche sind zellreich und enthalten Detritus, Granulozyten und teils hämosiderinspeichernde Makrophagen. Die Adenomzellen sind monomorph, kön­ nen größere plattenförmige Verbände bilden und Gal­le­ pigment enthalten, zeigen aber weder Atypien, noch Mitosen oder intranukleäre Zytoplasmaeinschlüsse. Doch ist das Zytoplasma teils vakuolisiert wie bei Verfettung, teils erscheint es hell. Typisch sollen Riesenmitochon­ drien sein. Gallengangsproliferate fehlen im Allgemeinen. Die Befunde erlauben in Kenntnis von Punktionsort und radiologischer Struktur des Herdes eine Verdachtsdiagnose. Allein aufgrund des Zellbildes kann die Diag­ nose aber nicht gestellt werden [24, 58].

Klinik. Im Gegensatz zum HCA erscheint die Veränderung mit bildgebenden Verfahren als homogene Verdichtung. Die FNH ist durch Resektion heilbar. Histologie. Die Zellen unterscheiden sich kaum von regulären Hepatozyten, sind aber meist infolge Glykogenund Lipideinlagerung heller als diese und enthalten keine Pigmente. Mitosen fehlen. Die Septen enthalten Gallengänge und sind wechselnd dicht von Lymphozyten infiltriert. Zytologie. Über zytologische Befunde ist wenig bekannt. Die Ausstriche enthalten normale Hepatozyten und Fibroblasten oder ganze Bindegewebsfragmente. Kernpleomorphie, Mitosen oder Nekrosen werden nicht beobachtet. Angesichts dieses Zellbilds dürfte die zytologische Diagnose selbst in Kenntnis des radiologischen Befundes unmöglich sein [24].

Intrahepatisches Gallengangsadenom ICD-O-8160/0 Synonym: Cholangiom

Die tumorartigen Proliferationen der Gallengänge sind angeboren oder erworben. Wenn eine Bindegewebswucherung hinzukommt, spricht man von einem Cholangiofibrom. Infolge Sekretstaus entwickeln sie sich zu solitären oder multiplen Zysten, die in Einzelfällen das ganze Organ durchsetzen können und sich radiologisch ähnlich wie die Hämangiome darstellen. Zytologisch findet man Gallepigment, die Elemente der Zyste und allenfalls Gallengangsepithelien.

420

Kapitel 19

Intrahepatisches hepatobiliäres Zystadenom ICD-O-8161/0

Im Unterschied zu den relativ häufigen intrahepatischen Cholangiomen handelt es sich bei den Zystadenomen um hauptsächlich bei Frauen vorkommende uni- oder multizystische Tumoren, die vorwiegend im rechten Leberlappen lokalisiert sind, 6–10 cm groß werden, maligne (intrazystisch und später invasiv) entarten können und bei unvollständiger Resektion rezidivieren. Sie enthalten hellgelbe Flüssigkeit und werden von einem zylindrischen, teils Schleim bildenden Epithel ausgekleidet, in das auch Becherzellen, Panethzellen und endokrine Zellen eingestreut sein können. Grundsätzlich entsprechen sie den muzinösen zystischen Neoplasien des Pankreas (s. Kap. 18). Zytologie. Zytologisch findet man Gruppen oder papilliforme Verbände von unauffälligen kubischen bis zylindrischen Zellen und im Ausstrichhintergrund reichlich neutrophile Granulozyten, Lymphozyten und Makrophagen [47]. Differentialdiagnose. Bei Nachweis von Flimmerepithelien ist die extrem seltene und in der Regel harmlose intrahepatische Vorderdarmzyste in Betracht zu ziehen. Diese ist typischerweise im medialen Segment des linken Leberlappens nahe dem Lig. falciforme lokalisiert und bedarf keiner Therapie.

Biliäre Papillomatose ICD-O-8264/0 Synonym: Intraduktaler papillärer Tumor

19

Der seltene, primär gutartige Tumor breitet sich, obwohl benigne, unaufhaltsam in den intra- und/oder extrahepatischen Gallengänge aus und tendiert zur malignen Transformation. Die Diagnose gilt als schwierig. Histologie. Charakteristisch sind intraduktale farnwedelartige verzweigte Zylinderepithelpapillen mit fibrovaskulären Stromaachsen. Grundsätzlich entsprechen sie den intraduktalen papillär-muzinösen Neoplasien des Pankreas (s. Kap. 18). Zytologie. Im Feinnadelaspirat [86] findet man breite, oft doppelschichtige oder papilläre Verbände von duktalen Zylinderzellen mit vergrößerten, leicht hyperchromatischen und geringgradig entrundeten, basalständigen Kernen. Die Nukleolen sind unscheinbar. Im Hintergrund findet sich gelegentlich Schleim. Hepatozyten fehlen. Meist ist eine Gewebsentnahme zur präoperativen Sicherung der Diagnose notwendig.

Leber und Gallenwege

Differentialdiagnose. Papilläre Epithelformationen kom­ men auch bei Cholangitis vor, sind aber weniger komplex und kürzer. Das cholangiozelluläre Karzinom unterscheidet sich durch stärker ausgeprägte Zell- und Kernatypie von der biliären Papillomatose. Bei stärkerem Schleim­ gehalt ist auch an ein hochdifferenziertes muzinöses ­Zystadenokarzinom zu denken.

Fokale Leberzelldysplasie ICD-O-SNOMED M-74000

In zirrhotischen Lebern finden sich häufig Hepatozyten mit abnormen Kernen [13]. Zytologie. Zytologisch ist die hepatozelluläre Dysplasie bisher nicht eindeutig definiert. Sie wird ihrer Herdförmigkeit wegen möglicherweise öfter im Zellaspirat verpasst [89]. Ihre Bedeutung als präneoplastische Veränderung ist unklar.

Maligne Tumoren Hepatozelluläres Karzinom (HCC) ICD-O-M-8170/3

Hepatozelluläre Karzinome sind in Europa und Nordamerika relativ selten, in China, Südostasien und im tropischen Afrika aber eine der führenden Todesursachen des Jugend- und Erwachsenenalters. HCC sind zu einem hohen Prozentsatz mit einer Hepatitis-B- oder -C-VirusInfektion assoziiert. Auch Alkohol und Aflatoxin (Schimmelpilzgift) zählen zu den Risikofaktoren [35]. In westlichen Ländern entstehen die HCC in mehr als 80% auf dem Boden einer oft alkoholinduzierten Leberzirrhose. HCC neigen dazu, über die Lebervene Tumoremboli in die Lunge abzuschwemmen und in die Portalvene einzubrechen. Fernmetastasen in Haut, Weichteilgewebe, Knochen oder in anderer ungewöhnlicher Lokalisation sind relativ selten. In unselektionierten Patientenkollektiven liegt die 5-Jahres-Überlebensrate unter 5%. Klinik. In 20–80% aller HCC ist das α-Fetoprotein (AFP) im Serum erhöht [29, 65, 77, 80]. Doch kommt eine AFPErhöhung im Serum auch bei Hepatoblastomen und Keimzelltumoren der Hoden sowie sehr selten bei Karzinomen des Magens, des Pankreas und der Lunge vor. Histologie. Hochdifferenzierte HCC messen häufig nicht mehr als 2 cm im Durchmesser, zelluläre und strukturelle Atypie wie pseudoglanduläres, mikro- und makrotrabekuläres Wachstum nehmen mit der Größe der Tumoren zu [43]. Das HCC kommt in mehreren Varianten vor. Aus

biliäre intraduktale papilläre Neoplasie cholangiozelluläres Karzinom

Maligne Tumoren

421

Abb. 19.12  Hoch differenziertes hepatozelluläres Karzinom. Bäumchenartig verzweigter Verband von relativ gleichförmigen Hepatozyten, an den Rändern von Endothelzellen eingefasst (PapF, ca. 200×)

Abb. 19.13  Hoch differenziertes hepatozelluläres Karzinom: Zellverband von Sinusendothelien (Pfeil) eingefasst (PapF, 525×)

zytologischer Sicht sind das hellzellige und das fibro­ lamelläre HCC hervorzuheben. Das hellzellige hat große Ähnlichkeit mit hellzelligen Karzinomen anderer Organe wie Nieren, Nebennieren, Ovarien etc. Das fibrolamelläre HCC kommt überwiegend bei Frauen im Jugend- und jungen Erwachsenenalter vor, die gewöhnlich nicht an einer Zirrhose leiden. Der Tumor ist feinknotig gebaut und von hyalinen Bindegewebsbändern durchwoben.

auch einzeln liegende Tumorzellen vorhanden. Die Zellen der hoch und mäßig differenzierten HCC sind polygonal und ähneln normalen Hepatozyten. Die zentral gelegenen Kerne sind meist rundlich und grob struk­ turiert. Manchmal enthält das Zytoplasma zyanophile bis eosinophile globuläre Einschlüsse, intrazytoplasmatisches oder intrakanalikuläres Gallepigment, Glykogen oder Lipidvakuolen. Lipofuszin- oder eisenpositive Granula schließen ein HCC aus. In hochdifferenzierten HCC überwiegen arboreszierende und platten- oder rosettenförmige Verbände (Abb. 19.12 und 19.13). Nur selten sind die Tumorzellen stärker dissoziiert. Die Zellen sind etwas kleiner als regelrechte Hepatozyten und relativ monomorph und polygonal mit rundem, zentral gelegenem Kern, gut sichtbarem Nukleolus, gut abgegrenztem granulärem Zytoplasma und leicht erhöhter Kern-Plasma-Relation. Auch hochdifferenzierte HCC zeigen manchmal eine ausgeprägte Zelldissoziation. In mäßig differenzierten HCC bilden die Tumorzellen zwar noch Verbände, doch ist ihre Ähnlichkeit zu Hepatozyten geringer (Abb. 19.14). Die Kern-Plasma-Relation ist deutlich zugunsten der Kerne verschoben. Im Vergleich zum gut differenzierten HCC findet man eine größere Kernpolymorphie und Kernatypie sowie prominente Nukleolen. Bei wenig differenzierten HCC liegen die Tumorzellen dissoziiert und erinnern kaum noch an Hepatozyten. Der Zytoplasmasaum ist schmal, die Kerne ähneln Kernen eines gewöhnlichen Adenokarzinoms und weisen alle Zeichen der Atypie auf (Abb. 19.15). Die Zellen der hellzelligen Anteile und des hellzelligen Karzinoms besitzen ein blass anfärbbares, feinvakuoläres Zytoplasma und enthalten reichlich Glykogen und etwas Fett. Diagnostisch können der Nachweis von Gallepigment und AFP in den Tumorzellen weiterhelfen [22]. Die Zellen des fibrolamellären Karzinoms sind durchschnittlich dreimal so groß wie normale Hepatozyten

Zytologie. Die zytologischen Kriterien des HCC wurden in zahlreichen Untersuchungen herausgearbeitet [1, 3, 5, 11–13, 18, 24, 26, 32, 33, 49, 58, 59, 63, 79, 81, 82, 89]. Die wichtigsten sind eine monotone Population von kleinen atypischen Hepatozyten mit gesteigerter Kern-PlasmaRelation, arboreszierende Verbände (bäumchenartig verzweigt) oder „nuclear crowding“ und atypische nackte Leberzellkerne. Als besonders karzinomverdächtig gelten hepatozelluläre Riesenzellen in einer sonst monotonen Zellpopulation. Das Zellbild hängt von der Differenzierung des Tumors ab. Die Ausstriche sind meist zellreich. Der Hintergrund ist oft blutig, reich an Detritus und enthält viele nackte Kerne. Typisch sind mehrkernige Zellen, polyzyklisch begrenzte, popcornähnlich eingeschnürte Riesenkerne, kleinere Satellitenkerne, extrem große Nukleolen und ­hyaline Zytoplasmaeinschlüsse. Arboreszierende Verbände kommen in mehr als 2/3 der Fälle vor. Sie resultieren aus der trabekulären Struktur der Tumoren. Die Trabekel sind aber nicht wie im normalen Lebergewebe ein- oder doppelschichtig, sondern mehrere Zellen breit. Außerdem sind die Kapillaren im Tumor weniger geordnet angelegt, und die Kohäsivität der Tumorzellen daher geringer als im normalen Lebergewebe. Am Rand werden die arboreszierenden Verbände von Sinusendothelien eingefasst; sie sind sehr charakteristisch für das HCC. Auch platten- oder rosettenförmige Verbände kommen vor. Sie entsprechen den drüsigen Strukturen im Tumor. Unabhängig vom Differenzierungsgrad sind praktisch immer

422

19

Kapitel 19

Leber und Gallenwege

Abb. 19.14  Mäßig differenziertes hepatozelluläres Karzinom. Zellen bilden kaum noch arboreszierende Verbände. Auffallend plumpe Nukleolen (PapF, 525×)

Abb. 19.15  Wenig differenziertes hepatozelluläres Karzinom. Eindeutig atypische Zellkerne mit prominenten eosinophilen Nukleolen in feinkörnigem Detritus (PapF, 525×)

und anderthalbmal so groß wie die Zellen des hoch differenzierten HCC. Sie liegen einzeln oder in kleinen Gruppen, bilden aber keine arboreszierenden Verbände oder Trabekel wie das hoch differenzierte HCC. Ihr breites Zytoplasma ist fein eosinophil granuliert und enthält gelegentlich Bilirubinpigment, rundliche hyaline Einschlüsse und Lipidvakuolen. Die Kern-Plasma-Relation ist weniger hoch als beim hoch differenzierten HCC. Manche Zellen sind doppel- oder mehrkernig. Die Nukleolen sind prominent. Im Ausstrichhintergrund findet man einzeln und in Gruppen Spindelzellen. Der Tumor ist AFP-negativ [5, 18, 51, 64, 79, 82]. Das ebenfalls sehr seltene hepatocholangioläre Karzinom (ICD-O-8180/3) zeigt zytologisch und immunzytochemisch Kriterien des HCC wie des CCC und exprimiert Hep-Par1, AFP, mCEA.

– Die klinischen Umstände wie Tumorgröße, Herdstruktur im CT sowie in der Sonographie und AFPSpiegel im Serum sollten der Diagnose nicht widersprechen. In einigen Zweifelsfällen wird eine histologische Abklärung unumgänglich sein. • Abgrenzung des wenig differenzierten HCC von Metastasen extrahepatischer Primärtumoren. Enthalten die Tumorzellen Fettvakuolen, ist die Verwechslung mit einem Adenokarzinom möglich. Gleichförmigkeit und Kleinheit der Zellen eines HCC erinnern manchmal an eine neuroendokrine Neoplasie (NEN). Umgekehrt können Zellgruppen eines NET wie die Zellen eines HCC von Endothelzellen umschlossen sein oder ein relativ breites eosinophil granuliertes Zytoplasma aufweisen; doch liegen die Kerne beim Karzinoid oft exzentrisch, sind feiner strukturiert und enthalten keine vakuolären Einschlüsse; die Nukleolen sind weniger prominent [19]. Auch können die isolierten Zellen eines wenig differenzierte HCC als Lymphom missinterpretiert werden und umgekehrt [78]. Besonders schwierig kann die Unterscheidung eines teils cholangiozellulär, teils hepatozellulär differenziertem Karzinoms von einem Adenokarzinom [89] und von anderen kleinzelligen Tumoren sein. Hierbei leistet die Immunzytochemie wertvolle Dienste [42].

Differentialdiagnose. Die Abgrenzung zwischen HCC und Karzinommetastasen ist zytologisch wie in der histologischen Nadelbiopsie schwierig. Als wichtigste differentialdiagnostische Kriterien des HCC gelten polygonale Zellen mit zentral liegenden Kernen, sinusoidale Kapillaren und Einschlüsse von Gallepigment [9]. Bei der zytologischen Diagnose des HCC gibt es zwei schwierige Situationen: • Abgrenzung der Zellen eines hochdifferenzierten HCC von nichtneoplastischen Hepatozyten oder Zellen aus dysplastischem Lebergewebe bei Leberzirrhose. Öfter werden Atypien bei hepatozellulärer Dysplasie im Rahmen einer Leberzirrhose fehlgedeutet [4]. Dies ist vermeidbar, wenn folgende Kautelen eingehalten werden: – Ein HCC darf nicht aufgrund nur weniger atypischer Einzelzellen in einem sonst unauffälligen Ausstrich diagnostiziert werden; zum unauffälligen Ausstrich gehört auch das Vorkommen von Gallengangsepithelien. – Die Zellen hochdifferenzierter HCC sind zwar wie die Zellen aus einem dysplastischen Herd normalen Hepatozyten sehr ähnlich, dabei aber monomorph.

Hepatoblastom (HBL) ICD-O-8970/3

Der Tumor befällt überwiegend kleine Kinder im Alter von 6 Monaten bis 3 Jahren, gelegentlich auch Neugeborene und Heranwachsende, und macht etwa 1% aller im Kindesalter vorkommenden malignen Tumoren aus. Zu 60–70% ist er im rechten Leberlappen lokalisiert. Häufig ist er mit dem Beckwith-Wiedemann-Syndrom (Exophthalmus, Makroglossie, Gigantismus) und familiärer ade-

Maligne Tumoren

nomatöser Polyposis vergesellschaftet. Ursächlich spielen verschiedene genetische Störungen eine Rolle. Bei mehr als zwei Drittel der Patienten findet man eine Inaktivierung des auf Chromosom 5 lokalisierten APC-Tumor-Suppressor-Gens [74]. Klinik. Schon bei Erstentdeckung findet man neben einer großen Raumforderung in der Leber Metastasen in regionären und mesenterialen Lymphknoten sowie im Peritoneum, später auch Fernmetastasen, vorwiegend in der Lunge. Klinisch besteht neben einer allgemeinen Tumorsymptomatik in etwa 90% ein erhöhter Alpha-Fetoprotein-Spiegel im Serum. Andere Lebertests helfen nicht weiter. Histologie. Die Zellen des Hepatoblastoms leiten sich von pluripotenten Leberstammzellen ab, die sich sowohl in Hepatozyten als auch Gallengangsepithelien differenzieren können. Im Wesentlichen werden zwei Typen unterschieden: Der epitheliale Typ enthält embryonale oder fetale Zellen. Wo reifere Hepatozyten dominieren, findet sich oft eine ausgeprägte extramedulläre Blutbildung. Der gemischte Typ enthält zusätzlich zu den epithelialen Elementen mesenchymales Gewebe, darunter selten auch Osteoid, Knorpel und Rhabdomyoblasten. Inwieweit sich die beiden Subtypen prognostisch unterscheiden, ist umstritten. Zytologie. Die fetalen und embryonalen Hepatozyten des Hepatoblastoms liegen einzeln, in zeilenförmigen oder azinären Verbänden oder in dreidimensionalen Haufen. Sie sind rund oder polygonal und besitzen runde, zentral gelegene, fein strukturierte Kerne mit einem kleinen, aber deutlichen Nukleolus. Das Zytoplasma ist feingranulär und scharf begrenzt; Zytoplasmavakuolen und Bilirubinpigment sind selten. Die Kern-Plasma-Relation ist hoch. Den epithelialen Tumorzellen in wechselndem Ausmaß beigemischt sind spindelige mesenchymale Zellen und Zellen der extramedullären Hämatopoese, am besten erkennbar Erythroblasten bzw. Normoblasten wegen ihrer zu Pyknose neigenden Kerne. Die Kerne sind nur selten gekerbt oder gebuchtet [91].

423

Intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom (CCC) ICD-O-M-8160/3

Etwa 15% der primären Leberkarzinome sind analog dem Epithel der intrahepatischen Gallengänge differenziert. Sie kommen überwiegend bei Männern der 5. bis 7. Lebensdekade vor. In Südostasien scheint ein Zusammenhang mit Befall durch Leberegel (Clonorchis sinensis, Opistorchis viverini) zu bestehen. Histologie. CCC sind im Gegensatz zum HCC meist solitär und treten eher nicht in zirrhotischen Lebern auf. Sie können tubulär, papillär, szirrhös-solid oder spindelzellig wachsen. Im Unterschied zum HCC sind die Tumoren ausgesprochen stromareich. Die Tumorzellen sind kubisch bis zylindrisch und können Schleim bilden und in seltenen Fällen auch eine plattenepitheliale Differenzierung aufweisen. Zytologie. Die Tumoren unterscheiden sich zytologisch wenig von anderen Adenokarzinomen. Da sie reichlich bindegewebiges Stroma induzieren, sind die Ausstriche oft zellarm. Die Tumorzellen sind relativ klein, kubisch bis zylindrisch, können aber auch sehr polymorph sein. Ihre Kerne sind oval oder entrundet. Das Chromatin erscheint dicht. Die Nukleolengröße wechselt von Tumor zu Tumor. Im schmalen Zytoplasma trifft man hin und wieder auf Schleimvakuolen [24] (Abb. 19.16). Da durch Befall der Gallengänge der Galleabfluss behindert ist, kommt es wie bei anderen Galleabflussbehinderungen zu einer Proliferation der nichtneoplastischen Gallengangsepithelien. Daher sollen im Unterschied zu Metastasen die sonst selten im Feinnadelaspirat anzutreffenden Gallengangsepithelien vermehrt sein [72]. Die kubischen Zellen der hoch differenzierten tubulären intrahepatischen CCC lassen sich zytologisch schwer von diesen nichtneoplastischen cholangiolären Epithelien unter-

Differentialdiagnose. Das HBL unterscheidet sich vom HCC durch die geringere Größe der Tumorzellen, geringere Zellpolymorphie, Vorhandensein von hämatopoetischen Zellen sowie durch das Fehlen von Makronukleolen, intranukleären Vakuolen, hyalinglobulären Zytoplasmaeinschlüssen und Tumorriesenzellen. Doch kann die Abgrenzung vom hoch differenzierten HCC schwierig sein. Die Abgrenzung von anderen „klein-, rund- und blauzelligen“ Tumoren ist mittels Immunzytochemie möglich (s. unter Neuroblastom, S. 545). Prognose. Sofern die vollständige Resektion des Tumors gelingt, ist in bis zu 50% mit Langzeitüberleben zu rechnen [91].

Abb. 19.16  Cholangiozelluläres Karzinom. Zeilenförmiger Verband von Karzinomzellen (PapF, 800×)

424

Kapitel 19

scheiden. Auch die Differentialdiagnose gegenüber Metastasen von Mammakarzinomen und Adenokarzinomen mit anderweitigem Primärsitz kann selbst immunzytochemisch schwierig sein. Differentialdiagnose. CCC lassen sich zytologisch und histologisch auch unter Einsatz der Immunchemie praktisch nicht von Karzinomen der Gallenblase, der extrahepatischen Gallengänge und des Pankreas unterscheiden.

Leber und Gallenwege

diagnostizieren. Es handelt sich meist um zylinderzellige Adenokarzinome, seltener um adenosquamöse und sehr selten um Plattenepithelkarzinome. Der zytologische Befund unterscheidet sich nicht von dem entsprechender Karzinome anderer Lokalisation [20].

Nichtepitheliale Tumoren ICD-O-M-8800/3

Extrahepatisches Gallengangskarzinom ICD-O-8140/3 Synonym: Extrahepatisches cholangiozelluläres ­Karzinom

Extrahepatische Gallengangskarzinome sind mit einer Inzidenz von 2–4/100.000 pro Jahr selten. Sie entwickeln sich im gesamten Bereich der Gallengänge an der Ampulla Vateri und in den Gallengängen des Leberhilus. Etwa 60% entstehen im Bereich der Bifurkation des Gallengangs und der hilären Gallengänge. Diese hilusnahen Tumoren werden in der Klinik auch als Klatskin-Tumoren bezeichnet. Sie manifestieren sich klinisch durch einen posthepatischen Ikterus und werden oft erst in einem bereits fortgeschrittenen Stadium entdeckt, wenn eine kurative Resektion nicht mehr möglich oder schwierig ist. Die Prognose hat sich durch die modernen Operationsmethoden verbessert [44, 62]. Zytologie. Die wichtigsten Kriterien sind einzeln oder in lockeren Verbänden liegende atypische Zellen, irreguläre Anordnung der Zellkerne innerhalb des Zytoplasmas, hohe Kern-Plasma-Relation, Anisonukleose, Polymorphie und Vergrößerung der Kerne, Kernkerben, Vergröberung des Kernchromatins, Verplumpung der Kernmembran, „nuclear moulding“ und Makronukleolen [14, 28].

19

Differentialdiagnose. Im Gegensatz zum intrahepatischen CCC sind vor allem die hoch differenzierten zylinderzelligen Karzinome schwierig von normalen Gallengangsepithelien und vom Adenom der Ampulla Vateri zu unterscheiden. Bei Letzterem findet man eine Palisadierung der Zellkerne, die im Falle einer Epitheldysplasie auch Atypien aufweisen können.

Adenokarzinom der Gallenblase ICD-O-8140/3

Die in westlichen Ländern seltenen, in bestimmten Teilen Indiens relativ häufigen, überwiegend bei Frauen mit Gallensteinen vorkommenden Gallenblasenkarzinome lassen sich durch ultraschallgesteuerte transkutane FNA

Unter den mesenchymalen Tumoren der Leber ist das sehr seltene Angiosarkom (ICD-O-M-9120/3) hervorzuheben. Da die Tumoren rasch wachsen und zu Nekrosen und Einblutungen neigen, ist die Punktion nicht gefahrlos. Zytologisch findet man drei Typen von atypischen Zellen: elongierte spindelige, große runde, ovale oder ­bizarr geformte mit den Zeichen der Erythrophagie. Die Tumorzellen sind vimentinpositiv und exprimieren inkonstant Faktor VIII [94].

Metastasen Grundsätzlich kann jeder maligne Tumor in die Leber metastasieren. In Reihenfolge der Häufigkeit stehen dabei aber Karzinome von Bronchus, Mamma, Kolon und Magen an oberster Stelle. Für die Metastasen gelten die gleichen diagnostischen Kriterien wie für deren Primärtumoren (siehe jeweils dort). Differentialdiagnose. Metastasen sind in über 90% von primären Lebertumoren zu unterscheiden, da viele Lebertumoren charakteristische morphologische Eigenschaften haben. In ca. 60% lässt sich der Primärtumor der Metastasen bestimmen [66]. Besondere differentialdiag­ nostische Schwierigkeiten bereiten zuweilen die seltenen Metastasen von Nierenzellkarzinomen (Abb. 19.17), da die eosinophilzelligen dem HCC ähneln können. Eine Sonderstellung nehmen die neuroendokrinen Neoplasien (ICD-O-M-8246/3) (Karzinoide) ein, die aus Dünndarm und Pankreas in die Leber metastasieren. Sie werden leicht als hepatozelluläre Karzinome verkannt. Doch sind die Zellen eher rosettenartig oder in kleinen Trabekeln angeordnet, gleichförmig und besitzen im Gegensatz zum HCC keine Makronukleolen und ein weniger eosinophiles Zytoplasma. Der immunzytochemische Nachweis von neuroendokrinen Markern ist für die Diagnose entscheidend [33, 92]. Lymphome (ICD-O-M-9591/3) werden in Leberpunktaten zwar selten gefunden, führen aber gerade deshalb zur Verwechslung mit einem entdifferenzierten HCC [92], wie auch umgekehrt ein wenig differenziertes dissolutzelliges HCC ein Lymphom vortäuschen kann. Auch hier liefert die Immunzytochemie (LCA/Keratin, Lu5) den Schlüssel zur Diagnose.

Treffsicherheit der zytologischen ­Untersuchung

Abb. 19.17  Metastase eines Nierenzellkarzinoms. Mäßig atypi­sche Zellen mit breitem feinvakuolär bis wolkig aufgelockertem Zyto­ plasma; die Kerne sind kleiner als beim HCC (PapF, 525×)

Zusatzuntersuchungen Immunzytochemische Untersuchungen ermöglichen heute in vielen Fällen eine zuverlässige Unterscheidung nicht nur zwischen HCC und anderen Karzinomen, sondern auch zwischen HCC und benignen Leberzellveränderungen (Tabelle 19.1). Als besonders wertvoll erweist sich das onkofetale Antigen Glypican 3 (GPC3), ein Heparan-Sulfat-Proteoglykan, das zu über 90% der HCC und Hepatoblastome nachweisbar ist, aber nur selten in gutartigen Tumoren und nichtneoplastischen Leberzellen [17, 41, 97]. Demgegenüber ist HepPar 1 zwar ein leberzellspezifischer Marker, doch nimmt die Sensitivität mit der DeTabelle 19.1  Antikörperpalette zur Differentialdiagnose zwischen hepatozellulärem Karzinom (HCC), cholangiozellulärem Karzinom (CCC) und Karzinommetastasen Antikörper

HCC

CCC

Metastase

Hepatozyten

Glypican 3

+++

ø

ø

ø

HepPar 1

+/+++

ø

ø

+++

AFP

+

ø

ø

ø

CEAp

++

ø

ø

ø

CEAm

ø

+

++

ø

CK 7

ø

++

ø/++

ø

CK 20

ø

ø/+

ø/++

ø

Cdx 2

ø

ø

++1

ø

TTF1

ø

ø

++2

ø

ER

ø

ø

++3

ø

1intestinale

moren,

Primärtumoren, 2Lungenkarzinome, Schilddrüsentu(Östrogenrezeptor)

3Mammakarzinom

zur DD Lebertumoren

Leberzytologie

425

differenzierung des HCC ab, so dass der Marker ausgerechnet bei denjenigen Tumoren, die differentialdiagnostisch am schwierigsten von Metastasen abzugrenzen sind, am wenigsten weiterhilft. Die sehr seltenen HepPar1positiven Karzinome des Pankreas [10, 31] und des Magens [84] zeigen ein hepatoides Zellmuster. Auch AFP wird nur in etwa 20% aller Leberzellkarzinome exprimiert, ist aber weitgehend HCC-spezifisch. Typisch für das HCC ist die kanalikuläre Markierung durch polyklonales (!) CEA und CD10. Ein indirekter Hinweis auf ein HCC ist außerdem die CD34-Positivität aller den Tumor begleitenden Sinusoidalzellen; in hepatozellulären Adenomen und fokaler nodulärer Hyperplasie sind die Sinusendothelien nur herdförmig CD34-positiv [21, 40, 71, 96]. In der Differentialdiagnose von Metastasen helfen u. a. die in Tabelle 19.1. aufgeführten Marker weiter [42, 61]. Mittels FNA gewonnenes Material kann auch für molekulargenetische Untersuchungen (z. B. FISH, PCR) eingesetzt werden.

Treffsicherheit der zytologischen ­Untersuchung Unter radiologischer Führung durchgeführte Punktionen enthalten in mindestens 85% der Fälle repräsentatives Material [66, 67, 92]. Bezogen auf alle in der Leber vorkommenden malignen Tumoren beträgt die Sensitivität der Feinnadelaspiration über 80%, die Spezifität 90–100% [7, 16, 24, 25, 52, 53, 66, 67, 75, 85, 92]. Große Tumoren werden zytologisch wie histologisch leichter erfasst als kleine. Dies gilt in besonderem Maß für die Blindbiopsie, weniger für die radiologisch gezielte Punktion. Die Kombination von zytologischer und histologischer Untersuchung erhöht die Sensitivität der Tumordiagnostik der Leber [11, 34, 92], gleichgültig ob für beide Untersuchungen separat oder gemeinsam punktiert wird, ob der mit der Menghini-Nadel entnommene Gewebszylinder auf einem Objektträger abgerollt oder die Biopsienadel gespült und die Spülflüssigkeit zytologisch untersucht wird [11, 34, 57]. Diskrepanzen zwischen zytologischen und histologischen Befunden lassen sich unter anderem damit erklären, dass aus nekrotischem Gewebe einige ­wenige gut erhaltene Zellen für die zytologische, nicht aber für die histologische Beurteilung genügen. Außerdem ist es möglich, dass ein Tumorknoten durchstochen und kein Gewebszylinder gewonnen wird, trotzdem aber ­einige Tumorzellen außen an der Nadel hängen bleiben, an denen die Diagnose gestellt werden kann. Die in der Literatur angegebenen Werte der Treffsicherheit der zytologischen Untersuchung bei Tumoren im Bereich der Gallenwege schwanken erheblich: EUS-FNA 70–80%, Bürstenabstrich 40–67%, Galleflüssigkeit 30% [2, 23, 27, 55, 56, 68, 87, 93]. Die geringe Sensitivität des Bürstenabstrichs ist der mangelhaften Zellausbeute bei peri­

426

Kapitel 19

tumoraler Fibrose und tumor- oder fibrosebedingten Gang­ stenosen, Trocknungsartefakten infolge unprofessioneller Ausstrichtechnik und dem Mangel an eindeutigen Kriterien zur Unterscheidung von reaktiven und dysplastischen Veränderungen zuzuschreiben. Präparatorische Mängel können vermieden werden, wenn eine zytotechnisch versierte Person während der Endoskopie im Untersuchungsraum anwesend ist und die Herstellung und Kontrolle der Ausstriche übernimmt. Eine andere Möglichkeit der Qualitätsverbesserung ist die Herstellung zytologischer Präparate mittels Cytospin- oder ThinPrep-Methode [60, 95].

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

19

8.

9.

10.

11. 12.

13.

Ajdukiewicz A, Crowden A, Hudson E et al. (1985) Liver aspiration in the diagnosis of hepatocellular carcinoma in the Gambia. J Clin Pathol 38: 185–192 Akosa AB, Barker F, Desa L et al. (1995) Cytologic diagnosis in the management of gallbladder carcinoma. Acta Cytol 39: 494–498 Atterbury CE, Enriquez RE, Desuto-Nagy GI et al. (1979) Comparison of the histologic and cytologic diagnosis of liver biopsies in hepatic cancer. Gastroenterology 76: 1352–1357 Berman JJ and McNeill RE (1988) Cirrhosis with atypia. A potential pitfall in the interpretation of liver aspirates. Acta Cytol 32: 11–14 Berman MM, Libbey NP, Foster JH (1980) Hepatocellular carcinoma. Polygonal cell type with fibrous stroma – an ­ atypical variant with a favorable prognosis. Cancer 46: 1448–1455 Bhambhani S, Kashyap V (2001) Amoebiasis: diagnosis by aspiration and exfoliative cytology. Cytopathology 12: 329–333 Bognel C, Rougier P, Leclere J et al. (1988) Fine needle aspiration of the liver and pancreas with ultrasound guidance. Acta Cytol 32: 22–26 Bottles K, Cohen MB (1991) An approach to fine-needle aspiration biopsy diagnosis of hepatic masses. Diagn Cytopathol 7: 204–210 Bottles K, Cohen MB, Holly EA et al. (1988) A step-wise logistic regression analysis of hepatocellular carcinoma. An aspiration biopsy study. Cancer 62: 558–563 Cardona D, Grobmyer S, Crawford JM et al. (2007) Hepatocellular carcinoma arising from ectopic liver tissue in the pancreas. Virchows Arch 450: 225–229 Carney CN (1975) Clinical cytology of the liver. Acta Cytol 19: 244–250 Cohen C, Berson SD (1986) Liver cell dysplasia in normal, cirrhotic, hepatocellular carcinoma patients. Cancer 57: 1535–1538 Cohen MB, Haber MM, Holly EA et al. (1991) Cytologic criteria to distinguish hepatocellular carcinoma from nonneoplastic liver. Am J Clin Pathol 95: 125–130

Leber und Gallenwege

14. Cohen MB, Wittchow RJ, Johlin FC et al. (1995) Brush cytology of the extrahepatic biliary tract: comparison of cytologic features of adenocarcinoma and benign biliary strictures. Mod Pathol 8: 498–502 15. Conn HO, Yesner R (1963) A Re-Evaluation of Needle Biopsy in the Diagnosis of Metastatic Cancer of the Liver. Ann Intern Med 59: 53–61 16. Cornud F, Vissuzaine C, Sibert A et al. (1985) Sensibilité de la ponction-biopsie à l‘aiguille fine dans le diagnostis histologique des tumeurs malignes hepatiques et pancreatiques. Gastroenterol Clin Biol 9: 47–50 17. Coston WM, Loera S, Lau SK et al. (2008) Distinction of hepatocellular carcinoma from benign hepatic mimickers using Glypican-3 and CD34 immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 32: 433–444 18. Craig JR, Peters RL, Edmondson HA et al. (1980) Fibrolamellar carcinoma of the liver: a tumor of adolescents and young adults with distinctive clinico-pathologic features. Cancer 46: 372–379 19. Crapanzano JP (2004) Cytology of low-grade endocrine neoplasms involving liver: a series of 24 specimens, including 4 with hepatoid or glandular features. Diagn Cytopathol 30: 31–38 20. Das DK, Tripathi RP, Bhambhani S et al. (1998) Ultrasound-guided fine-needle aspiration cytology diagnosis of gallbladder lesions: a study of 82 cases. Diagn Cytopathol 18: 258–264 21. de Boer WB, Segal A, Frost FA et al. (2000) Can CD34 discriminate between benign and malignant hepatocytic lesions in fine-needle aspirates and thin core biopsies? Cancer 90: 273–278 22. Deodhare S, Chalvardjian A, Lata A et al. (1996) Adrenal pheochromocytoma mimicking small cell carcinoma on fine needle aspiration biopsy. A case report. Acta Cytol 40: 1003–1006 23. Desa LA, Akosa AB, Lazzara S et al. (1991) Cytodiagnosis in the management of extrahepatic biliary stricture. Gut 32: 1188–1191 24. Dodd LG, Mooney EE, Layfield LJ et al. (1997) Fine-needle aspiration of the liver and pancreas: a cytology primer for radiologists. Radiology 203: 1–9 25. Droese M, Altmannsberger M, Kehl A et al. (1984) Ultrasound-guided percutaneous fine needle aspiration biopsy of abdominal and retroperitoneal masses. Accuracy of cytology in the diagnosis of malignancy, cytologic tumor typing and use of antibodies to intermediate filaments in selected cases. Acta Cytol 28: 368–384 26. Dusenbery D, Dodd GD, 3rd, Carr BI (1995) Percutaneous fine-needle aspiration of portal vein thrombi as a staging technique for hepatocellular carcinoma. Cytologic findings of 46 patients. Cancer 75: 2057–2062 27. Foutch PG (1996) Endobiliary cytotechniques for cancer diagnosis. Endoscopy 28: 712–717 28. Furmanczyk PS, Grieco VS, Agoff SN (2005) Biliary brush cytology and the detection of cholangiocarcinoma in primary sclerosing cholangitis: evaluation of specific cyto-

Literatur

29.

30. 31.

32. 33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42.

43.

44. 45.

morphologic features and CA19-9 levels. Am J Clin Pathol 124: 355–360 Furui J, Furukawa M, Kanematsu T (1995) The low positive rate of serum alpha-fetoprotein levels in hepatitis C virus antibody-positive patients with hepatocellular carcinoma. Hepatogastroenterology 42: 445–449 Glaser J and Pausch J (1995) Zur Frage des Risikos von Leberbiopsien. Z Gastroenterol 33: 673–676 Gokden M, Shinde A (2005) Recent immunohistochemical markers in the differential diagnosis of primary and metastatic carcinomas of the liver. Diagn Cytopathol 33: 166–172 Gondos B, Forouhar F (1984) Fine needle aspiration ­cytology of liver tumors. Ann Clin Lab Sci 14: 155–158 Greene CA, Suen KC (1984) Some cytologic features of hepatocellular carcinoma as seen in fine needle aspirates. Acta Cytol 28: 713–718 Grossman E, Goldstein MJ, Koss LG et al. (1972) Cytological examination as an adjunct to liver biopsy in the ­diagnosis of hepatic metastases. Gastroenterology 62: ­­ 56–60 Herath NI, Leggett BA, MacDonald GA (2006) Review of genetic and epigenetic alterations in hepatocarcinogenesis. J Gastroenterol Hepatol 21: 15–21 Hood IC, Qizilbash AH, Young JE et al. (1983) Fine needle aspiration biopsy cytology of paragangliomas. Cytologic, light microscopic and ultrastructural studies of three cases. Acta Cytol 27: 651–657 Ishak KG (1979) Hepatic neoplasms associated with contraceptive and anabolic steroids. Recent Results Cancer Res 66: 73–128 Jimenez-Heffernan JA, Vicandi B, Lopez-Ferrer P et al. (2000) Fine-needle aspiration cytology of mesenchymal hamartoma of the liver. Diagn Cytopathol 22: 250–253 Johansen P, Svendsen KN (1978) Scan-guided fine needle aspiration biopsy in malignant hepatic disease. Acta Cytol 22: 292–296 Kakar S, Gown AM, Goodman ZD et al. (2007) Best practices in diagnostic immunohistochemistry: hepatocellular carcinoma versus metastatic neoplasms. Arch Pathol Lab Med 131: 1648–1654 Kandil D, Leiman G, Allegretta M et al. (2007) Glypican-3 immunocytochemistry in liver fine-needle aspirates: a novel stain to assist in the differentiation of benign and malignant liver lesions. Cancer 111: 316–322 Khalbuss WE, Grigorian S, Bui MM et al. (2005) Smallcell tumors of the liver: a cytological study of 91 cases and a review of the literature. Diagn Cytopathol 33: 8–14 Kondo F, Hirooka N, Wada K et al. (1987) Morphological clues for the diagnosis of small hepatocellular carcinomas. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol 411: 15–21 Konigsrainer A (2006) Klatskin tumor surgical treatment. Praxis (Bern 1994) 95: 1643–1644 Layfield LJ, Cramer H (2005) Primary sclerosing cholangitis as a cause of false positive bile duct brushing cytology: report of two cases. Diagn Cytopathol 32: 119–124

427

46. Layfield LJ, Mooney EE, Dodd LG (1998) Not by blood alone: diagnosis of hemangiomas by fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 19: 250–254 47. Logrono R, Rampy BA, Adegboyega PA (2002) Fine needle aspiration cytology of hepatobiliary cystadenoma with mesenchymal stroma. Cancer 96: 37–42 48. Lucatello (1898) zitiert nach Lunquist A (1971) 49. Lundquist A (1970) Fine-needle aspiration biopsy for cytodiagnosis of malignant tumour in the liver. Acta Med Scand 188: 465–470 50. Lundquist A (1971) Fine-needle aspiration biopsy of the liver. Applications in clinical diagnosis and investigation. Acta Med Scand Suppl 520: 1–28 51. Mansouri D, Van Nhieu JT, Couanet D et al. (2006) Fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a case report with cytological features in a sixteen-year-old girl. Diagn Cytopathol 34: 568–571 52. McLoughlin MJ, Ho CS, Langer B et al. (1978) Fine needle aspiration biopsy of malignant lesions in and around the pancreas. Cancer 41: 2413–2419 53. McLoughlin MJ, Ho CS, Tao LC (1978) Percutaneous needle aspiration biopsy. Can Med Assoc J 119: 1324–1328 54. McSween RNM, Anthony PP, Scheuer PJ et al. (1994) Pathology of the liver. Churchill Livingstone, Edinburgh London 55. Meara RS, Jhala D, Eloubeidi MA et al. (2006) Endoscopic ultrasound-guided FNA biopsy of bile duct and gallbladder: analysis of 53 cases. Cytopathology 17: 42–49 56. Mitsuhashi T, Ghafari S, Chang CY et al. (2006) Endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration of the pancreas: cytomorphological evaluation with emphasis on adequacy assessment, diagnostic criteria and contamination from the gastrointestinal tract. Cytopathology 17: 34–41 57. Mossler JA, Barton TK, McClintock SC et al. (1980) Cytologic detection of hepatic metastases. Acta Cytol 24: 325–327 58. Nguyen GK (1986) Fine-needle aspiration biopsy cytology of hepatic tumors in adults. Pathol Annu 21 Pt 1: ­321–349 59. Noguchi S, Yamamoto R, Tatsuta M et al. (1986) Cell features and patterns in fine-needle aspirates of hepatocellular carcinoma. Cancer 58: 321–328 60. Okonkwo AM, De Frias DV, Gunn R et al. (2003) Reclassification of „atypical“ diagnoses in endoscopic retrograde cholangiopancreaticography-guided biliary brushings. Acta Cytol 47: 435–442 61. Onofre AS, Pomjanski N, Buckstegge B et al. (2007) Immunocytochemical diagnosis of hepatocellular carcinoma and identification of carcinomas of unknown primary metastatic to the liver on fine-needle aspiration cytologies. Cancer 111: 259–268 62. Ortner MA (2006) Klatskin tumors – diagnostic and interventional therapy. Praxis (Bern 1994) 95: 1637–1642 63. Pedio G, Landolt U, Zobeli L et al. (1988) Fine needle aspiration of the liver. Significance of hepatocytic naked nuclei in the diagnosis of hepatocellular carcinoma. Acta Cytol 32: 437–442 64. Perez-Guillermo M, Masgrau NA, Garcia-Solano J et al. (1999) Cytologic aspect of fibrolamellar hepatocellular

428

Kapitel 19

65.

66.

67. 68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

19

75.

76. 77.

78.

79.

80.

carcinoma in fine-needle aspirates. Diagn Cytopathol 21: 180–187 Petry W, Heintges T, Hensel F et al. (1997) Das hepatozelluläre Karzinom in Deutschland. Epidemiologie, Ätiologie, klinische Aspekte und Prognose in 100 konsekutiven Fällen einer Universitätsklinik. Z Gastroenterol 35: 1059–1067 Pilotti S, Rilke F, Claren R et al. (1988) Conclusive diagnosis of hepatic and pancreatic malignancies by fine needle aspiration. Acta Cytol 32: 27–38 Pinto MM, Avila NA, Heller CI et al. (1988) Fine needle aspiration of the liver. Acta Cytol 32: 15–21 Ponchon T, Gagnon P, Berger F et al. (1995) Value of endobiliary brush cytology and biopsies for the diagnosis of malignant bile duct stenosis: results of a prospective study. Gastrointest Endosc 42: 565–572 Ponsioen CY, Vrouenraets SM, van Milligen de Wit AW et al. (1999) Value of brush cytology for dominant strictures in primary sclerosing cholangitis. Endoscopy 31: 305–309 Ruschenburg I and Droese M (1989) Fine needle aspira­ tion cytology of focal nodular hyperplasia of the liver. Acta Cytol 33: 857–860 Saad RS, Luckasevic TM, Noga CM et al. (2004) Diag­ nostic value of HepPar1, pCEA, CD10, CD34 expression in separating hepatocellular carcinoma from metastatic carcinoma in fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 30: 1–6 Sampatanukul P, Leong AS, Kosolbhand P et al. (2000) Proliferating ductules are a diagnostic discriminator for intrahepatic cholangiocarcinoma in FNA biopsies. Diagn Cytopathol 22: 359–363 Sauer R, Fahrlander H, Fridrich R (1973) Comparison of the accuracy of liver scans and peritoneoscopy in benign and malignant primary and metastasic tumours of the liver. 222 confirmed cases examined by both methods simultaneously. Scand J Gastroenterol 8: 389–394 Schnater JM, Kohler SE, Lamers WH et al. (2003) Where do we stand with hepatoblastoma? A review. Cancer 98: 668–678 Schwerk WB and Schmitz-Moormann P (1981) Ultrasonically guided fine-needle biopsies in neoplastic liver disease: cytohistologic diagnoses and echo pattern of lesions. Cancer 48: 1469–1477 Smith EH (1991) Complications of percutaneous abdominal fine-needle biopsy. Review. Radiology 178: 253–258 Spencer SS, Lindqvist KJ, Nantulya VM (1991) A study of alpha-fetoprotein in primary liver cancer in Tanzania. East Afr Med J 68: 595–600 Stormby N and Akerman M (1973) Aspiration cytology in the diagnosis of granulomatous liver lesions. Acta Cytol 17: 200–204 Suen KC, Magee JF, Halparin LS et al. (1985) Fine needle aspiration cytology of fibrolamellar hepatocellular carcinoma. Acta Cytol 29: 867–872 Tang ZY, Yu YQ, Zhou XD et al. (1993) Subclinical hepatocellular carcinoma: an analysis of 391 patients. J Surg Oncol Suppl 3: 55–58

Leber und Gallenwege

81. Tao LC, Donat EE, Ho CS et al. (1979) Percutaneous fineneedle aspiration biopsy of the liver. Cytodiagnosis of hepatic cancer. Acta Cytol 23: 287-91 82. Tao LC, Ho CS, McLoughlin MJ et al. (1984) Cytologic diagnosis of hepatocellular carcinoma by fine-needle aspiration biopsy. Cancer 53: 547-52 83. Tatsuta M, Yamamoto R, Kasugai H et al. (1984) Cytohistologic diagnosis of neoplasms of the liver by ultrasonically guided fine-needle aspiration biopsy. Cancer 54: 1682-6 84. Terracciano LM, Glatz K, Mhawech P et al. (2003) Hepatoid adenocarcinoma with liver metastasis mimicking hepatocellular carcinoma: an immunohistochemical and molecular study of eight cases. Am J Surg Pathol 27: 1302-12 85. Triller J (1979) Ultraschall-gezielte abdominale Punktionen. Radiologe 19: 173-81 86. Tsui WM, Lam PW, Mak CK et al. (2000) Fine-needle aspiration cytologic diagnosis of intrahepatic biliary papillomatosis (intraductal papillary tumor): report of three cases and comparative study with cholangiocarcinoma. Diagn Cytopathol 22: 293–298 87. Volmar KE, Vollmer RT, Routbort MJ et al. (2006) Pancreatic and bile duct brushing cytology in 1000 cases: review of findings and comparison of preparation methods. Cancer 108: 231–238 88. Walsh TJ, Berkman W, Brown NL et al. (1983) Cytopathologic diagnosis of extracolonic amebiasis. Acta Cytol 27: 671–675 89. Wee A, Nilsson B, Chan-Wilde C et al. (1991) Fine needle aspiration biopsy of hepatocellular carcinoma. Some unusual features. Acta Cytol 35: 661–670 90. Wegener OH (1992) Ganzkörpercomputertomographie. Blackwell Wissenschaft, Berlin 91. Weir EG and Ali SZ (2002) Hepatoblastoma: cytomorphologic characteristics in serious cavity fluids. Cancer 96: 267–274 92. Whitlatch S, Nunez C, Pitlik DA (1984) Fine needle aspiration biopsy of the liver. A study of 102 consecutive cases. Acta Cytol 28: 719–725 93. Wittmann J, Kocjan G, Sgouros SN et al. (2006) Endoscopic ultrasound-guided tissue sampling by combined fine needle aspiration and trucut needle biopsy: a prospective study. Cytopathology 17: 27–33 94. Wong JW and Bedard YC (1992) Fine-needle aspiration biopsy of hepatic angiosarcoma: report of a case with immunocytochemical findings. Diagn Cytopathol 8: 380–383 95. Ylagan LR, Liu LH, Maluf HM (2003) Endoscopic bile duct brushing of malignant pancreatic biliary strictures: retrospective study with comparison of conventional smear and ThinPrep techniques. Diagn Cytopathol 28: 196–204 96. Zimmerman RL, Logani S, Baloch Z (2005) Evaluation of the CD34 and CD10 immunostains using a two-color staining protocol in liver fine-needle aspiration biopsies. Diagn Cytopathol 32: 88–91 97. Zynger DL, Gupta A, Luan C et al. (2008) Expression of glypican 3 in hepatoblastoma: an immunohistochemical study of 65 cases. Hum Pathol 39: 224–230

Kapitel 20

20

Schilddrüse1

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430

Nichtentzündliche Veränderungen . . . . . . . . . . . . 441

Anatomie und Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430

Noduläre Hyperplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

Funktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 430

Medikamentös bedingte Veränderungen . . . . . . . 443

Klinische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . 431

Ductus-thyreoglossus-Zyste . . . . . . . . . . . . . . . 443

Palpation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431

Hyperthyreose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444

Ultraschall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 431

Neoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 444

Szintigraphie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432

Follikuläre Neoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . . 445

Serologische Untersuchungen . . . . . . . . . . . . . . 433

Papilläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448

Zytologische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

Medulläres Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450

Feinnadelaspiration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

Wenig differenziertes Karzinom . . . . . . . . . . . . 451

Stanzbiopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436

Anaplastisches Karzinom . . . . . . . . . . . . . . . . 452

Intraoperative zytologische ­Schnelluntersuchung . . 437

Ductus-thyreoglossus-Karzinom . . . . . . . . . . . . 452

Zytologie des Schilddrüsenepithels . . . . . . . . . . . . 437

Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

Entzündliche Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 438

Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

Subakute nichteitrige Thyreoiditis . . . . . . . . . . . 438

Andere Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

Autoimmunthyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . . 439

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

Fokale lymphozytäre Thyreoiditis . . . . . . . . . . . 440

Zusatzmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

Akute eitrige Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . . . 441

Treffsicherheit der FNA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454

Invasive fibröse Thyreoiditis . . . . . . . . . . . . . . 441

Klinische Bedeutung ­der Schilddrüsenzytologie . . . . . 454 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

1 

Unter Mitarbeit von Prof. Dr. med. Karl H. Bohuslavizki, FEBNM, Facharzt für Nuklearmedizin, Hamburg

430

Kapitel 20

Einleitung Die Schilddrüse ist für die Feinnadelaspiration besonders leicht zugänglich. Die Technik wurde erstmals 1952 von Søderstrøm beschrieben [110]. Sie ist heute fester Bestandteil der Schilddrüsendiagnostik. Punktiert werden hauptsächlich knotige und zystische Veränderungen, die sich von außen palpieren oder mittels Ultraschall darstellen lassen. Die zytologische Beurteilung der Aspirate gehört jedoch zum Schwierigsten in der gesamten Zytologie. Denn gerade bei den follikulären Neoplasien, die neben den papillären Karzinomen den vordersten Platz in der Häufigkeit der Schilddrüsentumoren einnehmen, sind die gut differenzierten follikulären Karzinome nicht eindeutig von nicht invasiv wachsenden Adenomen abzugrenzen. Außerdem gelingt es in vielen Fällen nicht, die bösartigen Tumoren zytologisch eindeutig einem histologische Typ zuzuordnen. Deshalb kommt es in der Schilddrüsenzytologie weit mehr darauf an, potentiell maligne Veränderungen zu erkennen als die exakte Malignitätsdiagnose zu stellen. Ziel der zytologischen Untersuchung ist es, diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf jeden Fall operiert werden sollten. Auch bei diffusen Veränderungen kann sich die Indikation zur FNA stellen. So lassen sich entzündliche Erkrankungen mittels FNA erkennen, soweit sie nicht ­bereits klinisch eindeutig diagnostizierbar sind. Zur ­Beurteilung des Funktionszustandes (Hyper- oder Hypothyreose) ist die Zytologie kaum geeignet. Hierzu sind Funktionsuntersuchungen notwendig.

Anatomie und Histologie

20

Die Schilddrüse liegt auf der vorderen Halsseite vor dem 2. Trachealknorpel und wird von Haut, Subkutangewebe und Teilen der Halsmuskulatur bedeckt. Sie besteht aus zwei durch ein Mittelstück (Isthmus) verbundenen Seitenlappen zu denen gelegentlich ein akzessorischer, nach kranial verlaufender Lappen (Lobus pyramidalis) hinzukommt. Das normale Gewicht beträgt 6–25 g. Ektopes Schilddrüsengewebe kann in den Weichteilen des Halses, entlang des Ductus thyreoglossus, in Halslymphknoten sowie im Mediastinum, aber auch an so entlegenen Stellen wie im Ovar („Struma ovarii“) vorkommen. Es unterscheidet sich weder histologisch noch zytologisch von regelrechtem Schilddrüsengewebe, kann aber denselben pathologischen Veränderungen unterworfen sein. Ein Beispiel ist die retrosternale Struma. Darüber hinaus bereitet es vor allem nach Thyreoidektomien bei nicht adäquat substituierten Patienten Probleme, indem es einem Wachstumsreiz unterliegt, wenn der Serumspiegel des TSH auf >1,5 mIU/l ansteigt. Der Verdrängungsdruck auf

Schilddrüse

die Nachbarorgane kann dann zu einer zunächst unerklärlichen Lokalsymptomatik führen. Das strukturelle Grundelement der Schilddrüse ist der Follikel. Sie werden von einem einschichtigen kubischen Epithel, den Thyreozyten, ausgekleidet und enthalten Kolloid, eine je nach Funktionszustand unterschiedlich visköse Flüssigkeit. Mehrere Follikel bilden ein Läppchen. Die Läppchen wiederum fügen sich zu den Lappen zusammen. Lappen und Läppchen sind von gefäßreichen Bindegewebssepten umgeben, die Follikel sind von Blutkapillaren umsponnen. Form und Größe der Follikel und ihrer Zellen ändern sich mit dem Funktionszustand. Zwischen den Follikelzellen befinden sich die Calcitonin-produzierenden C-Zellen. Diese neuroendokrinen Zellen stammen ursprünglich aus der Neuralleiste. Sie sind keulenförmig, etwas größer als die Follikelzellen und im Unterschied zu diesen für Chromogranin und Calcitonin positiv und Thyreoglobulin-negativ. Da sie nur 0,1% aller Schilddrüsenepithelien ausmachen, spielen sie in der Zytologie der gesunden Schilddrüse keine Rolle, sind aber der Ausgangspunkt der medullären Karzinome.

Funktion Die Follikelepithelien produzieren hauptsächlich Tetrajodthyronin = Thyroxin (T4) und nur in sehr kleinem Ausmaß Trijodthyronin (T3). Die beiden Hormone sind größtenteils an das Glykoprotein Thyreoglobulin mit einem Molekulargewicht von 680.000 kD gebunden. Dieses Thyreoglobulin ist wesentlicher Bestandteil des in der Follikellichtung gespeicherten Kolloids. Die Hormone aktivieren den Stoffwechsel des Gesamtorganismus. Der Ausfall der Schilddrüsenfunktion verlangsamt alle Stoffwechselprozesse. Die Hormonsynthese steigt bei einem erhöhten Bedarf an Schilddrüsenhormonen, z. B. während Pubertät, Schwangerschaft und in Stresssituationen (man bekommt „einen dicken Hals“ und „es platzt einem der Kragen“). Die dabei auftretende transitorische Hyperplasie der Follikel führt zur vermehrten Bildung von Thyreoglobulin, einer Zunahme des Kolloids und zu einer mechanischen Abplattung des Follikelepithels. Die Regelung der Schilddrüsenfunktion erfolgt im Rückkopplungsverfahren, im endokrinen Regelkreis. Die Follikelzelle nimmt aus den Blutkapillaren über den Na/ J-Symporter Jodid auf, oxidiert dies zu Jod, synthetisiert daraus und aus Thyrosin das Thyroxin und lagert dies im Kolloid ab. Bei Bedarf wird Thyroxin von den Follikelzellen aufgenommen und in das Blut abgegeben, wo es zu T3 dejodiert wird. Der Vorgang wird durch das vom Hypophysenvorderlappen produzierte TSH („thyroid stimulating hormone“ = Thyreotropin) kontrolliert. Eine niedrige Konzentration von T3 und T4 im peripheren Blut wird

Klinische Untersuchungsmethoden

von der Hypophyse mit einer TSH-Ausschüttung beantwortet, während hohe T3/T4-Spiegel die TSH Abgabe hemmen.

Klinische Untersuchungsmethoden Die Diagnose der Schilddrüsenerkrankungen basiert auf drei Elementen: 1. auf der klinischen Anamnese (Tabelle 20.1) und Laborbefunden, (vor allem auf TSH-Wert und freien Hormonwerten fT3 und fT4), die detailliert Aufschluss über die Funktionslage geben; 2. auf palpatorisch und sonographisch ermittelten Befunden wie Größe, Gewebsstruktur, Lagebeziehung und Abgrenzung fokaler Befunde sowie der gesamten Schilddrüse; 3. auf Szintigraphie, ergänzenden Laboruntersuchungen (Anti-TPO, TRAK, Calcitonin) und FNA, die die ätiologische Einordnung der zugrunde liegenden SD-Erkrankungen ermöglichen. Gemäß Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Nuklearmedizin [24] wird ein schrittweises Vorgehen empfohlen, um zur Diagnose zu gelangen. An erster Stelle stehen die klinische Untersuchung, der basale TSH-Wert und die Sonographie. Erst an zweiter Stelle folgen Szintigraphie, ergänzende Laboruntersuchungen und FNA (Abb. 20.1).

Palpation Der Tastbefund gibt nur grobe Hinweise auf die Größe und Beschaffenheit der Schilddrüse, auf das Vorhandensein von Knoten sowie deren Beziehung zum umgebenden Gewebe. Nach herkömmlichem Sprachgebrauch

431

wird jede tastbare Vergrößerung der Schilddrüse als Struma bezeichnet. Die klinische Einteilung der Struma beruht auf der Sichtbarkeit und dem Tastbefund (s. Abschnitt „Hyperplastische Schilddrüsenveränderungen“, S. 441). Nur >1 cm große Knoten sind tastbar. Der Tastbefund hat allerdings zu Recht an Bedeutung verloren, da er im Vergleich zur Ultraschalldiagnostik (besonders bei Männern!) erhebliche Ungenauigkeiten aufweist.

Ultraschall Die Ultraschalluntersuchung ist die Methode der Wahl zur Beurteilung von Größe und Binnenstruktur der Schilddrüse sowie ihrer Beziehung zu den benachbarten Organen. Mit modernen Ultraschallsonden und Sendefrequenzen von bis zu 15 MHz lassen sich noch 2 mm kleine Knoten darstellen und abgrenzen. Das echonormale Schilddrüsenparenchym stellt sich echoreicher dar als die prätracheale Halsmuskulatur (Abb. 20.2). Das Volumen der unveränderten Schilddrüse (rechter und linker Lappen, gemessen jeweils als Rotationsellipsoid) beträgt bei der Frau <18 ml, beim Mann <25 ml. Eine echoarme Darstellung des Schilddrüsenparenchyms wird bei hypofunktionellen „atrophischen“ Immunthyreopathien (Thyreoiditiden) und bei der „produktiven“ Immunthyreopathie vom Typ des M. Basedow gefunden. Wichtig für die Beurteilung von Knoten sind Echogenität und ihre Beziehung zum übrigen Schilddrüsengewebe (glatte/unscharfe Randbegrenzung, hypervaskularisierter Rand, Ausbildung von „Füßchen“). Zudem lassen sich regressive Veränderungen wie Zysten und Kalkablagerungen erkennen. Wichtig für den Zytopathologen ist: Obwohl sich das typische SD-Karzinom im Ultraschallbild als echoarmer, unregelmäßig begrenzter Knoten darstellt, kann die Sonomorphologie des SD-Karzinoms auch vollkommen anders aussehen und einen ty-

Tabelle 20.1  Symptome von Unter- und Überfunktion der Schilddrüse Hypothyreose

Hyperthyreose

Leistungsminderung, Antriebsmangel, Müdigkeit

Nervosität, Hektik, innere Unruhe und Getriebenheit, Logorrhoe

Gewichtszunahme

Gewichtsabnahme

Obstipation

Diarrhoe

Trockene Haut, Ödemneigung

Warme, feuchte Haut

Kälteempfindlichkeit, Frieren

Wärmeempfindlichkeit, Schwitzen

Hypotonie, Bradykardie

Hypertonie. Tachykardie

Psychische Labilität, Depression, dementielles Syndrom

Psychische Labilität, Agitiertheit, Vergesslichkeit

Periphere Neuropathie/Myopathie

Feinschlägiger Tremor

Fertilitätsstörung

Endokrine Orbitopathie (Exophthalmus)

432

Kapitel 20

Schilddrüse

Abb. 20.1  Klinische Schilddrüsendiagnostik. Gelb unterlegte Feldern enthalten die endgültige klinische Diagnose. Nur wenn klinische Befunde keine Diagnose erlauben, erfolgt FNA. Einzelheiten s. Text

20

Abb. 20.2  Transversales Ultraschallbild der echonormalen, hufeisenförmig die Trachea umschließenden Schilddrüse (Aufnahme Prof. Dr. Karl H. Bohuslavizki, Hamburg)

pisch regressiven (benignen) Knoten imitieren [62]. Beispiele von histologisch verifizierten differenzierten SDKarzinomen zeigt Abb. 20.3.

Szintigraphie Die Schilddrüsenszintigraphie erlaubt die Darstellung von Funktionstopogrammen, d. h. sie bildet die Funktion des Schilddrüsengewebes in toto und von einzelnen Knoten ab. Hierzu werden 50–100 MBq 99mTc-Pertechnetat intra-

venös injiziert und die Funktion des Na/J-Symports genutzt, Anionen einer bestimmten Größe in Thyreozyten einzuschleusen. Dies erlaubt, mit einer sog. Gammakamera das Ausmaß der Aufnahme der strahlenden Substanz in die Thyreozyten im Maßstab 1:1 graphisch abzubilden (Abb. 20.4). Im Vergleich zum normalen Schilddrüsengewebe werden funktionell hyperaktive Areale als „warm“ oder „heiß“, inaktive als „kalt“ bezeichnet. Die Schilddrüsenszintigraphie ist immer dann er­ forderlich, wenn nach Anamnese, Laborwerten und Sonographie keine Diagnose gestellt werden kann. Grundsätzlich stellt gemäß der Leitlinien der Deutschen Ge-

Klinische Untersuchungsmethoden

433 Abb. 20.3  Karzinome Ultraschallbild. Die sehr unterschiedlichen Sonogramme stammen von histologisch gesicherten Schilddrüsenkarzinomen (Aufnahmen Prof. Dr. Karl H. Bohuslavizki, Hamburg)

Abb. 20.4  Szintigramme mit karzinom­ verdächtigen „kalten“ Knoten (Auf­nahmen Prof. Karl H. Bohuslavizki, Hamburg)

sellschaft für Endokrinologie jeder Knoten >1 cm eine Indikation zur Szintigraphie dar (http://www.endokrinologie.net/kommission-leitlinien.php). Die Strahlenbelastung ist mit <1 mSv sehr gering, so dass bei entsprechender Fragestellung und kritischer Indikationsstellung auch Kinder untersucht werden können. Bei Schwangeren wird man in der Regel aus Rücksicht auf den be­ sonders strahlensensiblen Fetus auf eine Szintigraphie verzichten.

Serologische Untersuchungen Über die Schilddrüsenfunktion geben verschiedene Hormontests Auskunft. Sie liefern bereits erste Hinweise auf die Natur von knotigen oder tumorartigen Veränderungen: • TSH („thyroidea-stimulating-hormone“) ist der wichtigste Parameter und sollte als erstes bestimmt werden. Ein normaler TSH-Wert schließt eine Schilddrüsen-

434

Kapitel 20

•

•

•

•

fehlfunktion zuverlässig aus. Aufgrund des Regelkreises ist er bei der Hyperthyreose erniedrigt, bei der Hypothyreose erhöht. Die freien Hormonwerte fT4 und fT3 helfen, das Ausmaß einer Hypo- bzw. Hyperthyreose zu beurteilen. Die Bestimmung der Gesamthormone T3/T4 ist heutzutage obsolet, da >99,9% der Hormone an Plasmaeiweiße gebunden und damit funktionell inaktiv sind. Die Antikörpertiter gegen thyreodale Peroxidase (AntiTPO) und den TSH-Rezeptor (TRAK) helfen, die Schilddrüsenerkrankung ätiologisch einzuordnen. Anti-TPO ist typischerweise bei der Hashimoto-Thyreoditis, TRAK bei der Immunthyreopathie vom Typ des M. Basedow erhöht. Auf den TRH-Test („thyreotropin-releasing-hormone“) kann man wegen der hohen Sensitivität des heute gebräuchlichen TSH-Assays in der Regel verzichten. Er hat seine Bedeutung vor allem in der Diagnostik sekundärer (hypophysär bedingter) SD-Erkrankungen. Die Calcitonin-Konzentration im Serum ist beim Gesunden sehr niedrig. Sie ist daher als Screening-Parameter auf ein medulläres Schilddrüsenkarzinom bei

Schilddrüse

sonographisch suspekten (v. a. schollige Kalkablagerungen), szintigraphisch kalten Knoten geeignet.

Zytologische Methoden Feinnadelaspiration Indikation: Eine Feinnadelaspiration erfolgt nur dann, wenn Ultraschall, Szintigraphie und Laboruntersuchungen nicht zur ätiologischen Einordnung der Befunde genügen, eine korrekte SD-Diagnose also nicht gestellt werden kann. Dabei handelt es sich in erster Linie um szintigraphisch kalte (hypofunktionelle) und sonographisch oder klinisch suspekte Knoten. Klinisch suspekt sind palpatorisch harte, schlecht schluckverschiebliche oder an Größe zunehmende Knoten. Da selten maligne, stellen szintigraphisch normofunktionelle (weder kalt noch heiß) oder „heiße“ Knoten (autonomes „toxisches“ Adenom) in der Regel keine Indikation zur FNA dar. Eine sonographisch dokumentierte Größenzunahme um

a

b

c

d

e

f

20

Abb. 20.5  Technik der FNA der Schilddrüse unter Ultraschallkontrolle. Einzelheiten siehe Text (Aufnahmen Prof. Karl H. Bohuslavizki, Hamburg)

Zytologische Methoden

>30% des Volumens ist unabhängig von der Echogenität eine Indikation zur FNA. Die Punktion sollte generell unter Ultraschallkontrolle erfolgen, zumal sehr viele Knoten gar nicht palpabel sind. Punktionstechnik: Um ausreichend Zellmaterial und damit auswertbare Präparate zu erhalten, sind einige Modifikationen der üblichen Aspirationstechnik (s. S. 606) notwendig: Die Aspiration sollte, wenn immer möglich, unter Ultraschallkontrolle und unter Assistenz einer zweiten Person erfolgen (Abb. 20.5). Die Untersuchung findet in Rückenlage des Patienten statt. Damit der Kopf möglichst weit nach dorsal flektiert werden kann, wird dem Pa­ tienten ein Kissen unter die Halswirbelsäule gelegt. Nach Desinfektion der Haut setzt die am Kopfende stehende assistierende Person den Schallkopf etwas kranial des zu punktierenden Bereichs der Schilddrüse auf, während der punktierende Arzt die Darstellung des Knotens und die Nadelführung am Bildschirm kontrolliert (Pfeil = Nadelspitze). Zur Punktion wird am besten eine in den Cameco-Griff eingestzte 20 ml Einmalspritze benutzt. Die Nadel wird unter Sichtkontrolle am Bildschirm in den Knoten eingeführt und nach Zurückziehen des Spritzenstempels (möglichst bis zum Anschlag) unter Sog mehrmals kurz (5–8 Sekunden) innerhalb des Knotens fächerförmig vor und zurück bewegt. Der Umfang des Aspirats ist umso größer, je stärker der bei der Punktion angewandte Sog ist. Häufig wird am Ende des Vorgangs im Nadelansatz der Spritze etwas Blut sichtbar. Der Untersucher lässt nun den Spritzenstempel in die Ausgangsstellung zurückgleiten und entfernt die Nadel aus dem Pa­ tienten. Dann wird die Nadel in üblicher Weise von der Spritze abgesetzt, der Spritzenstempel zurückgezogen, die Nadel wieder aufgesetzt und der Nadelinhalt auf die Objektträger aufgebracht und ausgestrichen (s. Abb. 28.2). Die Punktion sollte zwei- bis dreimal wiederholt werden. Nach der letzten Punktion setzt der Untersucher die Nadel wieder von der Spritze ab, nimmt die Nadel so zwischen Daumen und Zeigefinger, dass der Nadelansatz nach unten gerichtet ist, und bringt auch noch den Inhalt des Nadelansatzes auf einen Objektträger aus, indem er den Nadelansatz dicht über den Objektträger haltend mit der Handkante auf den Tisch klopft (Abb. 20.5d). Die meisten Untersucher empfehlen in Anlehnung an die skandinavischen Erstbeschreiber der Methode neben der Herstellung feucht fixierter Präparate für die PapF auch luftgetrocknete Präparate zur MGG. Nach unserer Erfahrung bringen MGG-gefärbte Präparate in der Schilddrüsendiagnostik kaum eine zusätzliche Information. In gut fixierten nach Papanicolaou gefärbten Präparaten sind die für die Differentialdiagnose der Tumoren, insbesondere die für die Diagnose des papillären Karzinoms ausschlaggebenden nukleären Details meist weitaus klarer als im MGG gefärbten Ausstrich dargestellt. In manchen Fällen soll die Feinnadelbiopsie ohne Sog vorzuziehen sein. Zu Beginn der Punktion werden mög-

Feinnadelaspiration Schilddrüse

435

lichst dünne Nadeln (25–27 Gauge) empfohlen, da ohne zusätzlichen Sog bereits infolge Kapillarwirkung Zellen in die Nadel angesaugt werden. Durch zwei- bis fünfmaliges sanftes, fächerförmiges Vor- und Zurückschieben der auf eine 5-ml-Spritze augesetzten, zwischen Daumen und Zeigefinger gehaltenen Nadel lässt sich repräsentatives Zellmaterial gewinnen. Bei gut durchbluteten, parenchymatösen Knoten und soliden Tumoren soll die Zellausbeute oft überraschend hoch sein [95]. Dickere Nadeln (d. h. <25 Gauge) sind der Abpunk­ tion von Zysteninhalt vorbehalten. Repräsentativität des Aspirats: Werden nur wenige Epithelien aspiriert, sind meist technische Fehler wie ungenügender Aspirationssog und fehlerhafte Ausstrichtechnik die Ursache. Der Anteil nicht verwertbarer Punktate schwankt laut Literatur zwischen 6,4 und 32,4%. Er hängt wesentlich von der Punktionserfahrung des Untersuchers ab und ist am höchsten bei Ärzten, die nur selten eine Punktion durchführen [46]. Dass allein der geübte Zytopathologe gute Ergebnisse erzielen könne, wird durch die eigene Erfahrung und Mitteilungen in der Literatur [98] widerlegt. Der Anteil ungenügender Aspirate lässt sich auch durch sorgfältige Anleitung des Untersuchers und enge Kooperation zwischen Kliniker und Zytopathologen auf ca. 5% reduzieren. Davon abgesehen sind für „Fehlpunktionen“ zusätzlich drei organspezifische Besonderheiten verantwortlich zu machen: • Aus Schilddrüsenknoten mit großen kolloidgefüllten Zysten lässt sich zwar reichlich Flüssigkeit aspirieren, die aber außer Erythrozyten, erythozytärem Detritus und Makrophagen keine Zellen enthält. Da dies praktisch nur bei harmlosen Knotenstrumen vorkommt, ist der Befund dennoch diagnostisch verwertbar. • Die Schilddrüse ist stark vaskularisiert. Wird Blut oder auch Zystenflüssigkeit aspiriert, werden die Epithelien u. U. über die Nadel hinaus in die Spritze gesaugt. • Schilddrüsenknoten haben die Eigenschaft, zentral zu fibrosieren und zu verkalken. In diesem Falle lassen sich keine Zellen aspirieren. Ohne Kenntnis des palpatorischen und sonographischen Befundes ist es dem Zytologen nicht möglich zu beurteilen, ob der niedrige Zellgehalt der Ausstriche auf die Zusammensetzung des Knotens oder auf einen technischen Punk­ tionsfehler zurückzuführen ist. Von manchen Autoren wird eine bestimmte Anzahl (z. B. 5–6 oder 10) Zellgruppen à 10 oder mehr Epithelien zur Beurteilung der Repräsentativität des Aspirates gefordert [10, 38, 47, 88]. Bei allzu schematischer Anwendung dieser Regel werden jedoch unberechtigter Weise zu viele an sich sehr wohl repräsentativer Aspirate aus harmlosen kolloidalen oder zytischen Strumaknoten falsch bewertet [18]. Reicht trotz oben beschriebenem Vorgehen die Zellausbeute nicht aus, ist eine Wiederholungspunktion des Knotens je nach klinischer Situation jederzeit möglich.

436

Kapitel 20

Wird Zysteninhalt aspiriert, empfiehlt es sich, die Zyste ganz zu entleeren und die aspirierte Flüssigkeit in toto zur zytologischen Untersuchung einzusenden. Aufarbeitung: Dass feucht fixierte, Papanicolaou-gefärbte Ausstriche am besten auswertbar [18] sind, entspricht auch eigener Erfahrung. Wird ausreichend Zellmaterial aspiriert, mag die Einbettung eines Teils des Aspirats nach der Zellblockmethode sinnvoll sein, um genügend Material für immunzytochemische Zusatzunter­su­chungen zu asservieren [31]. Sie ist aber nicht vordringlich, da nur wenige immunzytochemische Zusatzuntersuchun­gen zur Diagnose notwendig sind, die meist direkt am Papa­ni­ colaou-gefärbten Ausstrich durchgeführt werden können. Befundung: Die klinischen Untersuchungsergebnisse sollten dem Zytologen mitgeteilt werden, weil sie für die Beantwortung der klinischen Fragestellung wichtig sind. Folgende klinische Angaben sind bei der zytologischen Beurteilung erforderlich: Alter und Geschlecht des Patienten, klinisch-serologische Testergebnisse bzgl. Schilddrüsenfunktion, Lokalisation und Größe des punktierten Knotens, vorausgehende I131-Therapie, frühere Behandlung wegen anderweitiger Tumoren und Schilddrüsenerkrankungen in der Familie des Patienten. Der zytologische Befundbericht sollte so abgefasst sein, dass sich daraus klare klinische und therapeutische Schlussfolgerungen ziehen lassen. „Verdachtsdiagnosen“ sind auf die wenigen Fälle zu beschränken, in denen sich Befunde tatsächlich nicht eindeutig einer bestimmten Veränderung zuordnen lassen. Der diagnostischen Eindeutigkeit und Klarheit zuliebe wurden von verschiedenen Gesellschaften Schemata zur Kategorisierung ­der Befunde vorgeschlagen,

Schilddrüse

die sich im Einzelnen nur marginal unterscheiden [7, 15a]. Die Befundkategorien und die daraus abzuleitenden klinischen Konsequenzen siehe Tabelle 20.2. Lautet die Diagnose „maligner Tumor“, sollte immer der histologische Typ des Tumors entsprechend WHOKlassifikation angegeben werden. Die Diagnose „Malignitätsverdacht“ ist nur dann gerechtfertigt, wenn aus zytologischer Sicht ein maligner Tumor überwiegend wahrscheinlich ist, der letzte Beweis jedoch fehlt. Sie ist nicht gerechtfertigt im Falle leichter Vergrößerung, Entrundung oder Kerbung vereinzelter Zellkerne bei sonst unauffälligem Befund. Derartige Minimalveränderungen werden nicht selten bei Individuen jenseits des 50. Lebensjahres auch in einer gutartigen Knotenstruma gefunden.

Stanzbiopsie Manche Autoren bevorzugen die Stanzbiopsie, in der sich auch fibrosierte Knoten zu erkennen geben [12, 58, 71, 78, 79]. Allerdings kann die Kapsel- und Gefäßinvasion, deren Nachweis für die Diagnose des follikulären Karzinoms entscheidend ist (s. unten, Abschnitt „Follikuläre Karzinome“, S. 445), auch am Gewebezylinder nicht beurteilt werden. Dementsprechend stellte Silverman [109] keine Unterschiede in der diagnostischen Treffsicherheit gegenüber der FNA fest. Die FNA ist im Vergleich zur Stanzbiopsie weniger belastend für den Patienten und kostengünstiger [95]. Manche für die morphologische

Tabelle 20.2  Klinisches Vorgehen in Abhängigkeit vom FNA-Befund (nach Layfield [69])

20

Befundkategorie

Klinische Konsequenz

Keine Anhaltspunkte für Malignität

Klinische Nachkontrollen, nicht palpable Knoten mittels Ultraschall (US) in Abständen von 6–18 Monaten ­ f­ür 3–5 Jahre. Wiederholung der FNA bei deutlichen Veränderungen im US

Verdacht auf Malignität

Bei niedrigem TSH evtl. Radiojodtest; Wiederholung der FNA unter US-Kontrolle in 3–6 Monaten. ­ Bei wiederholt atypischem FNA-Befund Überweisung zum Chirurgen

Follikuläre Neoplasie

Hemithyreoidektomie. Ergibt Histologie ein follikuläres SD-Ca: Komplettiereung der OP und weiters Vorgehen wie beim ­papillären SD-Ca. Ergibt Histologie keine Malignität: adäquate SD-Medikation (Jodid oder T4 oder beides je nach TSH)

Papilläres Karzinom

Thyreodiektomie und Resektion des zentralen Lymphklnotenkompartiments → ablative Radiojodtherapie unter TSH-Stimulation

Medulläres Karzinom

Thyreodiektomie und Neck dissection beidseits → keine Radiojodtherapie, TSH-suppressive Medikation durch hoch dosierte T4-Verabreichung

Anaplastisches Karzinom

Palliative Maßnahmen

Nichtrepräsentatives ­Material

Wenn im US Zyste, Wiederholung der FNA aus der verdächtigen Läsion unter Ultraschallkontrolle nach frühestens 3 Monaten. Ist die Punktion auch dann nicht diagnostisch, in Abhängigkeit von der Anamnese klinische und Ultraschallkontrolle. Bei solidem Knoten Repunktion unter Ultraschallkontrolle. Ist die Punktion wieder nicht diagnostisch, bei Knoten <1 cm zuwarten, sonst je nach Klinik Resektion und histologische Abklärung

Zytologie des Schilddrüsenepithels

437

Diagnose ausschlaggebenden Kriterien wie Kernstruktur, Kernkerben und Kernvakuolen sind im zytologischen Ausstrich besser zu erkennen. Gemessen an der großen Zahl durchgeführter Schilddrüsenpunktionen sind Komplikationen der FNA selten. Implantationsmetastasen im Stichkanal sowie Nekrosen oder Blutungen wurden nur in wenigen Einzelfällen beschrieben [45, 61].

Intraoperative zytologische ­Schnelluntersuchung a

Insbesondere beim papillären Karzinom kommen manche Diagnosekriterien wie Kernvakuolen in der Zytologie besser zur Darstellung als im Gefrierschnitt [67]. Die Unterscheidung zwischen follikulärem Adenom und Karzinom ist am Gefrierschnitt problematisch oder gar unmöglich. Von manchen Untersuchern wird die intraoperative Schnellzytologie bei der Beurteilung follikulärer Läsionen dem Gefrierschnitt als überlegen bewertet [17]. Die Ergänzung der Gefrierschnitthistologie durch eine zytologische Schnelluntersuchung erhöht daher den Anteil korrekter intraoperativer Diagnosen [13, 96]. Im Übrigen sind intraoperative Schnellschnittuntersuchungen bei bekanntem zytologischem Befund aus genanntem Grund umstritten, da zur definitiven Diagnose der Dignität in der Regel ausführliche Untersuchungen des Resektats und Stufenschnitte an Paraffinpräparaten notwendig sind. Es ist daher besser, die Operation einer Schilddrüse auf den Wochenanfang zu legen, evtl. eine Hemithyreoidektomie durchzuführen und das histologische Ergebnis am Paraffinschnitt abzuwarten. Dieses sollte spätestens anderthalb bis zwei Tage später vorliegen, so dass Nachoperationen noch in der zweiten Hälfte der Woche möglich sind, bevor der Zugang zum Operationsfeld durch das aus der ersten Operation resultierende Organisationsgewebe erschwert ist.

Zytologie des Schilddrüsenepithels Feinnadelpunktate der Schilddrüse enthalten Follikel­ zellen, Kolloid, Schaumzellen und Blut. Je nach Funk­ tionszustand stellen sich die Follikelepithelien unterschiedlich dar: Normaktive Thyreozyten (Abb. 20.6): Die annähernd kubischen Follikelepithelien kommen einzeln oder in Verbänden vor. Oft werden komplette Follikel aspiriert, deren Größe auf den histologischen Aufbau des Knotens hinweist. Ein Schlussleistennetz aus Desmosomen erklärt ihren guten Zusammenhalt. Die Epithelien der euthyreoten Schilddrüse besitzen gleichförmige rundliche Kerne von 6–8 µm Durchmesser. Die Kerne liegen in der Zellmitte. Das Kernchromatin ist äußerst fein granuliert. NuFeinnadelaspiration Schilddrüse

b

c Abb. 20.6  Schilddrüsenepithelien. a Normale Thyreozyten im Verband, b hormonal hyperaktive Thyreozyten, c Onkozyten, in PapF oft zyanophil (525×)

kleolen sind in der Regel nicht erkennbar. Bei älteren Strumapatienten können einzelne Epithelien mit entrundeten, vergrößerten und hyperchromatischen Kernen vorkommen. Der Zytoplasmasaum ist schmal und zerfällt leicht, so dass die Ausstriche oft viele nackte Kerne enthalten. Diese werden ihrer Größe wegen oft mit kleinen Lymphozyten verwechselt, obwohl sie sich aufgrund der Kernstruktur eindeutig von Lymphozyten unterscheiden. Sofern das Zytoplasma erhalten ist, bildet es einen schmalen blass zyanophilen Saum um den Kern. Im Zentrum der aspirierten Follikel und im Ausstrichhintergrund erkennt man homogen eosinophiles Material, das

438

20

Kapitel 20

Kolloid entspricht. Immunzytochemisch sind die Follikelzellen Tyreoglobin- und Keratin-positiv. Die normale Schilddrüse zeigt bei durchflusszytometrischen Messungen eine niedrige DNA-Syntheserate (S-Phasenfrak­ tion ca. 1–2%). Hyperaktive Thyreozyten (Abb. 20.6b): Hormonal aktive Follikelepithelien besitzen einen leicht vergrößerten Kern (Durchmesser ca. 7–8 µm). Die durchschnittliche Kernfläche ist größer, und Kerne mit einer verdoppelten Kernfläche sind häufiger als in euthyreoten Schilddrüsen [30]. Die Struktur des Kernchromatins ist gegenüber hormonell inaktiven Thyreozyten geringgradig vergröbert. Hin und wieder ist auch ein feiner basophiler Nukleolus erkennbar. Das Zytoplasma erscheint fast transparent oder fein wolkig aufgelockert. Wo die Zellen Verbände bilden, treten die Zytoplasmagrenzen als feines Krakelee hervor, so dass die Zellen einen angedeutet pflanzenzellähnlichen Aspekt annehmen. Lipofuszinspeicherung: Selten finden sich Thyreozyten, die in ihrem Zytoplasma feines bräunliches Pigment (lysosomales Lipofuszin) speichern, wie das auch in anderen Organen, unter anderem in der Prostata beobachtet wird. Die lipofuszinhaltigen Epithelien erscheinen allenfalls etwas kleiner als regelrechte Follikelzellen, unterscheiden sich aber sonst nicht von ihnen. Das Lipofuszin entsteht durch den Abbau degenerierten Zellmaterials. Thyreostatika und fortgeschrittenes Alter sind die häufigsten Ursachen der Lipofuszinspeicherung. Onkozyten (Oxyphile Zellen, Hürthle-Zellen, Abb. 20.6c) ähneln den in anderen Organen (Speicheldrüsen, Mamma, Nierentumoren) beobachteten oxyphilen Zellen. In der Schilddrüse kommen sie nur im Rahmen pathologischer Veränderungen vor, besonders in Tumoren („onkozytäre Metaplasie“), aber auch in nichtneoplastischen Strumaknoten. Neoplastische und metaplastische oxyphile Zellen sind höchstens durch die Größe ihrer Nukleolen, aber weder immunzytochemisch noch elektronenmikroskopisch zu unterscheiden. Elektronenmikroskopisch enthält das Zytoplasma eine große Zahl von Mitochondrien. Manchmal sind Mikrovilli nachweisbar [85]. Die Kerne sind größer als die Kerne normaktiver Thyreozyten, deutlich gröber strukturiert und enthalten fast immer einen erkennbaren Nukleolus. Sie sind größer als normale Follikelepithelien. Ihr Zytoplasma ist im Ausstrich abgerundet oder polygonal und intensiv eosinophil granuliert. Die von Ehrlich 1877 definierte Oxyphilie als Affinität gegenüber sauren Farbstoffen führte zur naturwissenschaftlich korrekten Benennung der „oxyphilen Zelle“. Sie ist zutreffender als die nur auf einen bestimmten Farbstoff hinweisende „eosinophile Zelle“. Der Begriff der „Hürthle-Zelle“ wird heute abgelehnt. Wir bevorzugen die Bezeichnung „Onkozyt“ (geschwollene Zelle), da die Oxyphilie nicht auf Onkozyten beschränkt ist, sondern auch in anderen Zellen vorkommt. Onkozyten werden als funktionsgeminderte Zellen betrachtet, da sie immunzytochemisch in der Regel Thy-

Schilddrüse

reoglobulin-negativ und nicht zur Jodspeicherung fähig sind. Aus diesem Grund sind onkozytäre Schilddrüsenkarzinome kaum einer Radiojodtherapie zugänglich. Degenerative Follikelzellen werden besonders im Alter angetroffen. Die Zellen besitzen einen größeren und oft entrundeten, zu Pyknose neigenden Kern. Der Nukleolus ist manchmal erkennbar. Das Zytoplasma ist polygonal und meist etwas breiter als das normaler Thyreozyten. Gelegentlich ist Lipofuszin nachweisbar. Mittels DNAZytometrie wurde gezeigt, dass polyploide Kerne (4c und 8c) in höherem Alter häufiger vorkommen [30]. C-Zellen lassen sich im zytologischen Ausstrich nicht ohne Immunzytochemie erkennen. Die Zellen sind Synap­ tophysin- und Kalzitonin-positiv. Kolloid: In der PapF erscheint das Kolloid homogen rot bis zyanophil (MGG dunkelviolett bis blau). Es kommt in zwei Formen vor: • als dünnflüssiges, serumähnliches, blass gefärbtes, oft den ganzen Ausstrich bedeckendes Kolloid; sind Erythrozyten eingestreut, kann es leicht mit Blut oder Bluteiweiß verwechselt werden, • als hoch visköses Kolloid, das wie ein ausgetrocknetes, von Rissen und Spalten durchzogenes Flussbett erscheint oder sich in der PapF auf dem Ausstrich als tiefrote, oft von Thyreozyten umschlossene numuläre Flecken darstellt. Die Erscheinungsform des Kolloids lässt auf die Größe der Schilddrüsenfollikel schließen. In das flüssige Kolloid sind oft größere Verbände von Follikelzellen (Hinweis auf Makrofollikel) und hin und wieder Makrophagen eingestreut. Manchmal sieht man im Kolloid blättchenförmige glasige Kristalle, die Kalziumoxalatkristallen entsprechen und in 80% der nichtneoplastischen Schilddrüsen vorkommen [99]. Plattenepithelmetaplasien werden zwar in nichtneoplastischen Strumen so gut wie nicht beobachtet, sind aber wahrscheinlich das Substrat der seltenen Plattenepithelkarzinome der Schilddrüse. Sie kommen gelegentlich vor allem in papilllären Schilddrüsenkarzinomen vor.

Entzündliche Veränderungen Subakute nichteitrige Thyreoiditis Synonym: Granulomatöse Thyreoiditis de Quervain

Die subakut verlaufende Entzündung manifestiert sich wie eine fieberhafte Allgemeininfektion mit einer schmerzhaften, oft einseitigen Vergrößerung der Schilddrüse, die nach einigen Wochen spontan abklingt. Eine virale Genese ist wegen der Assoziation mit Mumps und Infektionen der oberen Atemwege wahrscheinlich. Die TSH-Antikörper und Antikörper gegen Follikelepithel nach Virusfinfekt (MAK I) sind erhöht, während die

Entzündliche Veränderungen

439

Spiegel von MAK und TRAK keine Veränderungen zeigen. Oft besteht anfänglich eine leichte Hyperthyreose. Eine zytologische oder histologische Absicherung der Diagnose ist im Allgemeinen nicht notwendig, da sich die Erkrankung klinisch diagnostizieren lässt und die Hyperthyreose gewöhnlich spontan ausheilt. Eine Thyreoiditis kann jedoch auch in einer Knotenstruma auftreten, was eine FNA rechtfertigt. Histologie. Histologisch sind die Follikel teilweise aufgebrochen und zerstört. Typisch sind produktive epitheloidzellige Granulome mit Riesenzellen. Das interfollikuläre Gewebe ist dicht von Lymphozyten und Plasmazellen, weniger von neutrophilen und eosinophilen Granulozyten infiltriert. Zytologie. Pathognomonisch sind Epitheloidzellen und Riesenzellen, gelegentlich in granulomähnlichen Aggregaten (Abb. 20.7). Im Übrigen wechselt das Zellbild in Abhängigkeit vom Stadium. Im floriden Anfangsstadium findet man zahlreiche Lymphozyten, Plasmazellen und einige neutrophile Granulozyten [103]. Die Follikelzellen können degenerative Veränderungen aufweisen. Die Zellularität nimmt mit der Dauer der Erkrankung ab. Im Spätstadium, bei Ausheilung unter Narbenbildung enthält das Punktat nur wenig Zellmaterial [20]. Differentialdiagnose. Siehe unter Autoimmunthyreoi­ ditis.

Autoimmunthyreoiditis Synonym: Chronische lymphozytäre Thyreoiditis ­Hashimoto

Ursache dieser Form der Thyreoiditis ist wahrscheinlich eine Dysfunktion der T-Suppressorzellen, die die B-Zellen zur Produktion von antithyreoidalen Antikörpern stimulieren. Diese sind gerichtet gegen • TSH-Rezeptoren, • Antigene in den Follikelzellen (MAK = mikrosomale Antigene) und • Thyreoglobulin (TAK). Gelegentlich ist die Autoimmunthyreoidits mit anderen Autoimmunkrankheiten wie Sjögren-Syndrom, perniziöser Anämie, Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis, M. Addison, Typ-I-Diabetes und primärer biliärer Zirrhose sowie mit malignen Non-Hodgkin-Lymphomen assoziiert. Klinik. Der Verlauf ist schleichend-progredient. Am Anfang steht eine langsame, nicht schmerzhafte Größenund Konsistenzzunahme der Schilddrüse. Das diffus-hyperplastische Anfangsstadium (Hashimoto-Thyreoiditis

a

b Abb. 20.7  Granulomatöse Thyreoiditis. a Mehrkernige Riesen­ zelle; b Epitheliodzellen, Entzündungszellen, s. Abb. 4.12 (FNA, PapF, Obj. 63×)

im engeren Sinn) geht klinisch initial häufig mit einer Freisetzungshyperthyreose einher und leitet innerhalb von einigen Wochen in die chronisch atrophische Thyreoiditis über. Spontane Remissionen kommen nicht vor. Eine Hypothyreose wird anfangs nicht immer, im späteren Verlauf regelmäßig beobachtet, da die Erkrankung im Gegensatz zur granulomatösen Thyreoiditis zuletzt unweigerlich in die Schilddrüseninsuffizienz führt. Die Szintigraphie ergibt eine diffuse kalte Struma, während das Ultraschallbild eine diffuse, inhomogene Echominderung zeigt. Diagnostisch entscheidend ist der serologische Nachweis einer Vermehrung der Autoantikörper TAK und MAK. Die Normwerte sind für beide jeweils <1:100 (Boyden-Test) und <400 kU/l Serum (Enzymtest). Histologie. Im hypertrophisch-lymphozytären Anfangsstadium ist die Schilddrüse diffus vergrössert und von gummiartiger Konsistenz. Mikroskopisch trifft man auf ein ausgedehntes lymphozytäres Infiltrat und Lymphfollikel mit Keimzentren. Das Infiltrat zerstört die Follikel. Die Follikelzellen gehen zugrunde oder wandeln sich in Onkozyten um. Im chronisch-atrophischen Stadium ist die Schilddrüse narbig umgewandelt, klein und derb. Die Follikel sind geschwunden. Man findet nur wenige lymphozytäre Infiltrate.

440

Kapitel 20

Zytologie. Im hypertrophisch-lymphozytären Stadium wird das Zellbild von dichten Lymphozytenansammlungen bestimmt. Dabei finden sich neben kleinen zahlreiche große Lymphozyten aus den Keimzentren der Lymphfollikel. Auch Plasmazellen können vorhanden sein. Die Follikelepithelien weichen teils erheblich von ihrem normalen Erscheinungsbild ab. Ihre Kerne sind vergrößert, oft sogar entrundet und zum Teil grob strukturiert und hyperchromatisch, die Nukleolen sind aber in der Regel unauffällig. Das Zytoplasma ist breit und mitunter als Zeichen der Degenration intensiv eosinophil (MGG: grau-blau). Die Zellen können Onkozyten entsprechen (Abb. 20.8). Im chronisch-atrophischen Stadium ist das Punktat oft unergiebig (Punctio sicca). Auf diese mögliche Ursache der „Fehlpunktion“ sollte im Kommentar des zytologischen Berichtes hingewiesen werden, sofern bekannt ist, dass die thyreoidalen Auto­ antikörper im Serum erhöht sind. Differentialdiagnose. Da auch bei der Autoimmunthyreoiditis gelegentlich Riesenzellen vorkommen, ist die Abgrenzung gegenüber der granulomatösen Thyreoiditis zytologisch mitunter schwierig, klinisch jedoch in der Regel ohne weiteres möglich. Zur Differentialdiagnose der Riesenzellen siehe auch folgende Übersicht. Mikrofollikel können Riesenzellen vortäuschen, wenn das zentrale Kolloid fehlt. Abnorme entzündlich-reaktive Epithelzellen sind bei granulomatöser Thyreoiditis selten. Wenn vermehrt Plasmazellen neben Lymphozyten nachweisbar sind und ein „Knoten“ punktiert wurde, ist an das in der Schilddrüse sehr seltene Plasmazellgranulom zu denken [68, 112].

20

Vorkommen von Riesenzellen im Feinnadel­aspirat der Schilddrüse • Subakute Thyreoiditis De Quervain • Papilläres Karzinom • Postoperative Fremdkörpergranulome • Mediane Halszyste • Schilddrüsenzyste (mehrkernige Schaumzellen) • Anaplastisches Karzinom (mehrkernige Tumorzellen) • Medulläres Karzinom (selten) Ohne Beimischung von Thyreozyten ist das Zellbild der Autoimmunthyreoiditis identisch mit dem einer reaktiven hyperplastischen Lymphadenitis (s. S. 486). Rein lymphozytäre Ausstriche lassen auch an ein Lymphom denken; doch ist die Lymphozytenpopulation beim Lymphom meist einheitlicher. Die bei der Thyreoiditis Hashimoto häufigen abnormen Epithelien unterscheiden sich gewöhnlich von neoplastischen Zellen durch das Fehlen von prominenten Nukleolen. Sind solche abnormen Epithelzellen bei sonst überwiegend lymphozytärem Zellbild vorhanden, ist es nicht notwendig, auf eine Biopsie zu drin-

Schilddrüse

Abb. 20.8  Autoimmunthyreoiditis. Zahlreiche Lymphozyten und Epithelien mit abnormen Kernen (FNA, PapF, 330×)

gen, denn follikuläre Karzinome werden bei der Autoimmunthyreoiditis selten beobachtet. Dagegen entwickeln sich aus dem lymphoiden Zellinfiltrat heraus gelegentlich Lymphome, meist Marginalzonenlymphome [65, 92]. Lymphozyten findet man auch bei einer fokalen Entzündung (s. unten) oder auch in einem regressiv veränderten Strumaknoten. Die zytologische Diagnose einer Autoimmunthyreoiditis sollte stets durch die serologischen Befunde auf ihre Plausibilität hin überprüft werden. Dabei ist zu berücksichtigen, dass zwar erhöhte Titer der Autoantikörper TAK und MAK in erster Linie für eine Thyreoiditis Hashimoto sprechen, geringe Titererhöhungen aber auch bei M. Basedow (s. S. 444) beobachtet werden. Besonders hohe TAK- und MAK-Titer deuten darauf hin, dass die Autoimmunthyreoiditis in das Stadium der Fibrose übergegangen ist. Mikrosomale Antikörper sind ein starkes Argument gegen einen Tumor. Eine normale oder gesteigerte Schilddrüsenfunktion und ein unauffälliges (echonormales) Ultraschallbild schließen in Verbindung mit einem negativen Resultat der MAK/TAK-Titerbestimmung eine Autoimmunthyreoiditis weitgehend aus. Zusatzmethoden. Zur Abgrenzung gegenüber einem Lymphom mag in seltenen Zweifelsfällen eine molekularbiologische Untersuchung auf B- bzw. T-Zell-Rearrangement indiziert sein, denn schon der immunzytochemische Nachweis der Polyklonalität der Lymphozytenpopulation ist ein Argument gegen das Vorliegen eines malignen Lymphoms. Die Subtypisierung der Lymphozyten hilft diagnostisch nicht weiter.

Fokale lymphozytäre Thyreoiditis Die fokale lymphozytäre Thyreoiditis ist möglicherweise eine Spielform der Autoimmunthyreoiditis. Klinisch verläuft sie stumm. Histologisch ist sie durch herdförmige

Nichtentzündliche Veränderungen

Lymphozytenansammlungen gekennzeichnet. Sie tritt in der Umgebung von Strumaknoten, Adenomen und Karzinomen auf, wird aber auch bei älteren Frauen ohne V­ergrößerung der Schilddrüse angetroffen. In der FNA erkennt man unauffällige Follikelzellen und wenige Lymphozyten. Auch die in manchen Knotenstrumen an­ zutreffenden Narbenbezirke mit fokalen Lymphozyteninfiltraten sind wahrscheinlich Residuen einer latenten chronischen Thyreoiditis Hashimoto.

441

Histologie. Man findet eine fibrosierende Entzündung mit proliferierenden Fibroblasten, aber nur sehr wenigen Lymphozyten. Zytologie. Zu erwarten ist spärliches Zellmaterial bestehend aus wenigen Lymphozyten und aktivierten Fibroblasten bei Fehlen von Follikelzellen.

Nichtentzündliche Veränderungen Akute eitrige Thyreoiditis Die seltene akute eitrige Entzündung der Schilddrüse entsteht durch hämatogene bakterielle Infektion. Häufige Erreger sind Staphylokokken, Streptokokken, Pneumokokken und Pyocyaneus. Die Schilddrüse ist schmerzhaft geschwollen. Die darüber liegende Haut ist gerötet. Histologie. Histologisch findet man eine zur Abszessbildung neigende granulozytäre Entzündung. Zytologie. Die Ausstriche enthalten massenhaft neu­ trophile Granulozyten, Makrophagen mit oder ohne schaumzellige Transformation und Follikelzellen. Differentialdiagnose. Ein nekrotischer Tumor, insbesondere ein nekrotisches malignes Hämangioendotheliom, entzündliche laterale Halszyste und eine abszedierende (auch tuberkulöse) Lymphadenitis kommen in Betracht. Der zytologische Nachweis der eitrigen Entzündung genügt zur Einleitung der Behandlung.

Invasive fibröse Thyreoiditis Synonyme: Chronische Thyreoiditis, Riedel-Struma, ­Fibrosklerose

Die extrem seltene, primär chronische Entzündung der Schilddrüse geht mit starker Fibrose und Parenchymatrophie einher und betrifft meistens Frauen im mittleren bis höheren Alter. Der Tastbefund ergibt eine einseitige „eisenharte“ Vergrößerung der Schilddrüse. Der Verlauf erstreckt sich über einige Monate bis zu einem halben Jahr. Sobald die Entzündung die Organgrenze überschreitet und auf das umliegende Weichgewebe des Halses sowie auf Trachea und Nervus recurrens übergreift, treten Druckgefühl, Schmerzen, Atem-, Sprachund Schluckstörungen auf. Diese Symptome verleiten zum klinischen Verdacht auf einen malignen Tumor. Eine Assoziation mit der retroperitonealen Fibrose ist bekannt. Die Titer der antithyreoidalen Antikörper sind im Normbereich [90].

Noduläre Hyperplasie Synonyme: Hyperplastische Schilddrüsenveränderung, euthyreote Struma

Die euthyreote Struma ist eine nichtneoplastische Vergrößerung der Schilddrüse infolge Synthesestörung der Schilddrüsenhormone. Sie entsteht meist durch langjährigen Jodmangel und nur in seltenen Fällen auf dem Boden einer angeborenen familiären Hypothyreose. Die Schilddrüse reagiert auf den Jodmangel mit einer diffusen (Struma diffusa) oder knotigen Hyperplasie (Struma nodosa/multinodosa) oder mit einer kombinierten diffusen und knotigen Hyperplasie. Funktionell bleibt die Jodmangelstruma über viele Jahre euthyreot, kann jedoch in eine substitutionsbedürftige Hypothyreose übergehen. Haben sich knotige Veränderungen gebildet, sollte szintigraphisch und laborchemisch geklärt werden, ob die Knoten funktionell kalt sind (s. Abb. 20.1). Bei langjährigem Jodmangel kann sich über eine Mutation im TSHRezeptor auch eine funktionelle Autonomie in Schilddrüsenknoten entwickeln. Der autonome Knoten manifestiert sich laborchemisch zunächst als euthyreot, szintigraphisch als „warm“ (früher: kompensiertes autonomes Adenom) und kann im weiteren Verlauf in einen hyperthyreoten, szintigraphisch heißen Knoten (früher: dekompensiertes autonomes Adenom) übergehen. Klinik. Klinisch wird die Struma aufgrund des Tastbefundes in die Stadien I–III eingeteilt (Tabelle 20.3). Histologie. Am Anfang ist die Schilddrüse gleichmäßig vergrößert, das Follikelepithel ist angedeutet zylindrisch, die Follikel enthalten wenig Kolloid. Meist handelt es sich aber um eine knotige Hyperplasie der ganzen Schilddrüse. Das Schilddrüsengewebe ist medio- bis makrofollikulär gebaut und von unscharf begrenzten Knoten durchsetzt. Die Knoten entstehen aus genetisch unterschiedlichen Zellnestern [114], die unterschiedlich auf die durch den Jodmangel bedingte TSH-Stimulation ansprechen. Das Follikelepithel ist durch den Druck des eingelagerten gelatinös eingedickten Kolloids abgeflacht. Die Knoten unterliegen häufig sekundären degenerativen Veränderungen. In vielen Schilddrüsenknoten kommt es infolge ungenügender Blutversorgung zu trophischen Störungen. Das

442

Kapitel 20 Tabelle 20.3. Stadieneinteilung der Struma nach WHO [22] WHO­Stadium

Tastbefund

Stadium 0

Keine Struma

Stadium I

Tastbare Struma

Stadium Ia

Struma bei normaler Kopfhaltung nicht sichtbar

Stadium Ib

Struma bei vollständig zurückgebeugtem Hals sichtbar oder kleiner Strumaknoten bei normaler Kopfhaltung sichtbar

Stadium II

Struma bei normaler Kopfhaltung sichtbar

Stadium III

Sehr große Struma mit lokalen Stauungs- und Kompressionszeichen

Schilddrüsengewebe wird nekrotisch. Später wird die Nekrose abgeräumt, und es entstehen von Follikelepithel ausgekleidete Zysten oder epithellose Pseudozysten. In die Zysten blutet es. Makrophagen nehmen die Erythrozyten auf und bauen das Hämoglobin zu Hämosiderin ab. Diese Vorgänge werden als regressive Veränderungen bezeichnet. Zytologie. Beschaffenheit und Zellreichtum des Aspirats sind sehr variabel und hängen vom feingeweblichen Aufbau der Struma ab. Aspirate aus parenchymatösen Bezirken enthalten vorwiegend Follikelzellen, solche aus zystischen Arealen hauptsächlich Schaumzellen und Hämosiderin speichernde Makrophagen (siehe auch unter „regressive Veränderungen“). Die Follikelzellen liegen teils einzeln, teils in großen, plattenförmigen, teils in unterschiedlich großen follikulären Verbänden (Abb. 20.9).

Schilddrüse

Zahl und Struktur der Follikelzellen hängen von ihrem jeweiligen Funktionszustand ab. Fast immer sind einige hormonal aktive Thyreozyten nachweisbar. Wegen der großen Follikel findet sich fast immer auch reichlich Kolloid. Die regressiven Veränderungen manifestieren sich im Ausstrich durch erythrozytären Detritus, vermischt mit reichlich Kolloid. Epithelien können ganz fehlen (Pseudozysten). Typisch sind Erythrozyten oder hämosiderinspeichernde Makrophagen (Abb. 20.10). Darüber hinaus trifft man gelegentlich auf pseudoepitheliale Verbände von Makrophagen, die leicht als Karzinomzellen fehlgedeutet werden. Sie besitzen ein breites und keineswegs immer vakuolisiertes Zytoplasma. Ihre Kerne sind aktiviert und daher größer und gröber strukturiert als die Kerne der Makrophagen sonst. Auch können die Nukleolen recht groß sein. Bei fibrotischen Knoten findet man im zellarmen Aspirat gelegentlich Fibroblasten aus Organisationsgewebe. Differentialdiagnose. Blutungen in eine Strumazyste können eine rasche Vergrößerung eines Knotens bewirken und den Patienten zum Arzt führen. Auch wenn es sich bei Zystenpunktaten meist um unauffällige Alltagsbefunde handelt, dürfen sie nicht bagatellisiert werden. Immerhin sollen ca. 1% der Zysten maligne Zellen enthalten [42]. Besonders papilläre Karzinome zeigen nicht selten einen zystisch-hämorrhagischen Hintergrund. Cum grano salis gilt: Je geringer der Kolloidgehalt und je mehr Epithelien im Ausstrich vorhanden sind, desto wahrscheinlicher ist ein neoplastischer Prozess (Abb. 20.11). Zur Diagnose eines solchen müssen aber unbedingt weitere Kriterien der Neoplasie erfüllt sein. Zu ­bedenken ist, dass die mit regressiven Veränderungen verbundenen reparativen Epithelveränderungen sich in Abb. 20.9  Makrofollikulärer Struma­ knoten. Kolloid und plattenförmiger Thyrozytenverband (PapF, Obj. 20×)

20

Nichtentzündliche Veränderungen

443

Abb. 20.10  Regressiv veränderter Strumaknoten. Blut, erythrozytärer Detritus, Kolloid und Hämosiderin speichernde Makrophagen (FNA, PapF, Obj. 63×)

Abb. 20.11  Zytologische Diagnose der Dignität von Schilddrü­ senveränderungen in Abhängigkeit vom Gehalt an Kolloid und Follikelepithelien im Ausstrich. Viel Kolloid, wenige Zellen = eher gutartig, wenig Kolloid, viele Zellen = eher bösartig

einer Aktivierung der Zellkerne, einem gelegentlich deutlicheren Hervortreten der Nukleolen und in einer onkozytären Metaplasie manifestieren können, was zwar an eine follikuläre Neoplasie denken lässt, aber ebenfalls noch nicht zur sicheren Diagnose einer solchen ausreicht (s. S. 446 f). Bei derartigen diskreten Befunden hängt das weitere Vorgehen vom klinischen Gesamteindruck ab. Handelt es sich um einen Knoten mit Wachstumstendenz, wird man eher zur histologischen Abklärung raten, bei kleinen nichtprogredienten Knoten zuwarten und den Befund in halbjährlichen bis jährlichen Abständen kontrollieren.

schädigten Zellen, die Kerne werden unregelmäßig und bizarr vergrößert, hyperchromatisch und pyknotisch. Das Zytoplasma ist zunehmend vakuolisiert. Größere Vakuolen drängen den Kern an die Peripherie. Neben polygonalen treten auch spindelförmige Zellen auf, die an Fibroblasten und Sarkomzellen erinnern.

Medikamentös bedingte Veränderungen Die thyreostatische Therapie blockiert die Synthese von Thyroxin (T4). Die damit ausgelöste TSH-Ausschüttung induziert eine intensive Proliferation des Follikelepithels, deren Folgen das zytologische Bild bestimmen. Nach ­Radiojodbehandlung einer Hyperthyreose kommt es zu Nekrosen, Vernarbungen und radiogenen Zellveränderungen wie man sie in anderen Orgenen nach Röntgenbestrahlung kennt. Zytologie. Einzelne Thyreozytenkerne sind stark vergrößert, polymorph und von einem Karzinom schwer zu unterscheiden. Ihre Kerne neigen zur Pyknose oder besitzen manchmal prominente Nukleolen. Doch ist das KernPlasma-Verhältnis im Gegensatz zum Karzinom unverändert. Das Zytoplasma der übrigen Epithelien kann fein vakuolisiert sein und Lipofuszin enthalten. Mit fortschreitender Degeneration ändert sich die Form der ge-

Differentialdiagnose. Bei den unter TSH proliferierten Follikelzellen ist das Chromatin weniger grob, und die Nukleolen sind kleiner als bei Karzinomen [26]. Das sicherste diagnostische Hilfsmittel ist die Kern-Plasma-Relation. Vor Überinterpretation radiogener Veränderungen schützt manchmal nur der klinische Hinweis auf eine vorausgegangene Radiojodbehandlung. Im Übrigen gilt wie überall in der Zytologie: Karzinome oder Sarkome nie an degenerativ veränderten oder schlecht erhaltenen Zellen diagnostizieren!

Ductus-thyreoglossus-Zyste Während der Embryonalentwicklung entsteht die Schilddrüse in der Region des Foramen coecum und deszendiert in der 7. Schwangerschaftswoche ventral in der Mittellinie des Halses vor den Schildknorpel des Larynx. Dabei bildet sich ein Gang zwischen Zungengrund und der Drüse, der normalerweise in der weiteren Entwicklung obliteriert. Doch nicht selten bleibt ein Rest des Ganges bestehen. Er ist von einem teilweise schleimbildenden Epithel ausgekleidet. Abflussbehinderungen und Entzündungen können zur Bildung einer Retentionszyste führen. Entlang des Ganges, selbst am Zungengrund kann ektopes Schilddrüsengewebe vorkommen und zu

444

Kapitel 20

mechanisch bedingten Lokalsymptomen führen oder ­sogar Ausgangspunkt für Schilddrüsentumoren sein [11, 23, 82]. Zytologie. Zytologisch findet man Schleim, Zylinderzellen, Plattenepithelien oder Flimmerzellen, Granulozyten und Schaumzellen. Der Nachweis von Zylinderzellen ist für die Unterscheidung von Pseudozysten und Zysten der Schilddrüse entscheidend.

Hyperthyreose

20

Einer klinisch festgestellten Schilddrüsenüberfunktion kann eine diffuse oder herdförmige Organveränderung zugrunde liegen. Die diffuse Hyperaktivität (M. Basedow) beruht auf einer genetisch verankerten Neigung zu Autoimmunkrankheiten, zu deren Manifestation häufig starker Stress und noch andere nicht in allen Einzelheiten bekannte Faktoren beitragen. Vom Körper gebildete IgG–Autoantikörper (TRAK = TSH-Rezeptor-Antikörper) wirken auf den TSH-Rezeptor ein und regen die Follikelepithelzellen meist zu einer gesteigerten Jodaufnahme und zu einer vermehrten Produktion und Sekretion von T3 und T4 an. Sonographisch findet man typischerweise ein inhomogen echoarmes Bild, szintigraphisch „glüht“ die Schilddrüse geradezu. Die erhöhte Aktivität geht oft mit einer Größenzunahme (Struma) einher. Klinisch ist die Hyperthyreose häufig sehr ausgeprägt und geht oft mit einer Größenzunahme der Schilddrüse (Struma) einher. In 30 % der Patienten findet sich bei Diagnosestellung eine begleitende Orbitopathie (Exophtalmus). Da jedoch manche TRAK ohne stimulierende Wirkung sind, andere die Hormonbildung sogar blockieren können, verläuft die Erkrankung je nach mengenmäßiger Zusammensetzung dieser Antikörper klinisch recht unterschiedlich. Die herdförmige Hyperaktivität beruht auf unifokalen oder multifokalen autonomen Adenomen. Diese sind in 15–50% Ursache einer Schilddrüsenüberfunktion. Am häufigsten sind sie in Jodmangelgebieten. Sie treten meist erst jenseits des 40. Lebensjahres und zwar überwiegend bei Frauen in Erscheinung. Die Autonomie resultiert aus Mutationen im Gen des Gs-α-Proteins oder des TSH-Rezeptors. Zwar gelten aus toxischen Adenomen hervorgehende Karzinome als extrem selten. Doch kommen auch in einer hyperthyreoten Knotenstruma Karzinome (papilläre!) vor; ob seltener als in einer hormonell normaktiven Struma oder gleich häufig, ist noch unklar [15]. Die sog. disseminierte Autonomie geht ebenfalls mit einer vermehrten Produktion von Schilddrüsenhormon einher und kann sich in einer normal großen oder vergrößerten Schilddrüse manifestieren. Im Gegensatz zum M. Basedow sind bei der disseminierten Autonomie die TRAKnegativ. Sonographisch zeigt sich ein echonormales Bild

Exophthalmus

Schilddrüse

und szintigraphisch ist die Aufnahme des Tc-99m deutlich weniger ausgeprägt als beim M. Basedow. Klinisch sind diese Patienten weniger auffällig und zeigen häufig nur einzelne Symptome der Hyperthyreose. Basedow-Struma und autonome Knoten stellen in der Regel keine Indikation zur FNA dar (s. Abb. 20.1). Autonome Knoten und evtl. aus ihnen hervorgehende Karzinome lassen sich mittels Radiojodtherapie vollständig beseitigen. Histologie. Histologisch findet man unterschiedlich große Follikel mit zylindrischen, hellen, Thyreoglobulinspeichernden Zellen. Das Epithel ist einreihig, angedeutet zylindrisch und bildet gelegentlich kleine papilliforme Knospen (Sanderson-Polster). Eine fokale onkozytäre Metaplasie ist nicht ungewöhnlich. Besonders auffällig ist im HE-Schnitt die von Follikel zu Follikel unterschiedlich intensive Rotfärbung des Kolloids. Als Manifestation der Autoimmunstörung finden sich mehr oder weniger ausgedehnte herdförmige lymphozytäre Infiltrate. Als Ausdruck der sich auch in anderen Organen manifestierenden Autoimmunstörung sind solche Infiltrate auch im Bereich des Augenbulbus nachweisbar und bewirken den oft bei M. Basedow beobachteten Exophthalmus. Zytologie. Zellbild und Zellgehalt sind variabel. Die Follikelzellen liegen einzeln oder in Gruppen und Verbänden und zeigen sämtlich die Zeichen der hormonalen Aktivität (s. Abb. 20.6b). Die Kerne weisen mitunter eine beträchtliche Größenvarianz auf. Das Zytoplasma ist breit, fein wolkig und enthält manchmal plumpe Granula, die Makrolysosomen entsprechen [26]. Gelegentlich enthalten die Aspirate auch oxyphile Zellen oder die Elemente einer lymphozytären Begleitthyreoiditis. Differentialdiagnose. Die Hypertyhreose ist in erster ­Linie eine klinische Diagnose. Zytologisch sollte der Verdacht auf ein autonomes (toxisches) Adenom nur ge­ äußert werden, wenn der Ausstrich ausschließlich hyperaktive Epithelien enthält. Vereinzelte Zellen mit den Zeichen hormonaler Aktivität/Hyperaktivität sind in vielen Schilddrüsenaspiraten vorhanden und sind als Normalbefund zu werten [26]. Bei fehlenden klinischen Angaben kann die Anisokaryose zu Verwechslungen mit Karzinomen führen. Lymphozytäre Beimengungen aus umschriebenen Entzündungsherden sind ohne den Nachweis von Autoimmunantikörpern im Serum nicht als Zeichen einer Thyreoiditis Hashimoto zu werten.

Neoplastische Veränderungen Nach WHO-Klassifikation werden histologisch gutartige, zweifelhaft oder niedrig maligne und eindeutig maligne Tumoren unterschieden (s. Übersicht).

Neoplastische Veränderungen

Histologische WHO-Klassifikation ­ der Schilddrüsentumoren (vereinfacht [22]) I. Epitheliale Tumoren • A. Gutartig – 1. Follikuläres Adenom – 2. Andere – Speicheldrüsenähnliche Tumoren – Adenolipom – Hyalinisierendes trabekuläres Adenom • B. Bösartig – 1. Follikuläres Karzinom – 2. Papilläres Karzinom – 3. Medulläres Karzinom – 4. Undifferenziertes (anaplastisches) Karzinom – 5. Andere II. Nichtepitheliale Tumoren: Lymphome III. Metastasen Die gutartigen Tumoren sind nahezu ausschließlich follikuläre Adenome. Follikuläre Adenome werden vor allem in endemischen Kropfgebieten angetroffen. Ihre Häufigkeit in Schilddrüsenresektaten beträgt 10–20%. Andere, extrem seltene Tumoren sind Adenome vom Speicheldrüsentyp, Adenolipome, hyalinisierende trabekuläre Adenome, paraganliomähnliche Adenome und „atypische Adenome“ mit bizarren Kernen. Maligne Schilddrüsentumoren sind überwiegend Karzinome, selten Sarkome oder Lymphome. Etwa 5–6% sind Metastasen [105]. Die primären Schilddrüsenkarzinome sind entsprechend Follikelzellen, C-Zellen oder ortsständigen nichtepithelialen Zellen differenziert und werden danach eingeteilt [50]. Die wichtigsten sind die follikulären, papillären, medullären, wenig differenzierten (insulären) und die anaplastischen Karzinome. Die Häufigkeitsverteilung der histologischen Karzinomtypen hängt vom Jodgehalt des Trinkwassers ab und ist daher geographisch unterschiedlich [51]. In den endemischen Kropfgebieten überwiegen die follikulären, in Gebieten mit hohem Jodgehalt im Trinkwasser die papillären Karzinome (Tabelle 20.4) In der Schweiz, einem ehemals klassischen endemischen Kropfgebiet, hat sich nach konsequenter Jodierung des Trinkwassers eine Verteilung der Schilddrüsentumoren wie in nichtendemischen Gebieten eingestellt. Klinik. Die meisten Schilddrüsenkarzinome verursachen zumindest im Anfangsstadium keine Symptome außer einer knotenförmigen oder diffusen Vergrößerung der Schilddrüse. Später stellen sich Druckgefühl und Schluckbeschwerden ein. Erst im fortgeschrittenen Stadium, wenn der Tumor bereits die Organkapsel überschreitet, kommt es zu Schmerzen sowie Rekurrensparese mit Heiserkeit und Stimmbandlähmung. Follikuläre Neoplasien sind palpatorisch gegenüber dem restlichen Schilddrü-

445 Tabelle 20.4  Häufigkeit maligner Schilddrüsentumoren in 763 ­zytologisch untersuchten Feinnadelpunktaten (nach Luze 1990 [76]) Tumor

n

(%)

Follikuläres Karzinom

351

46,2

Papilläres Karzinom

277

36,2

Plattenepithelkarzinom

2

0,2

Medulläres Karzinom

12

1,5

Anaplastisches Karzinom

92

12,0

Lymphome

7

0,9

Fibrosarkom/andere Sarkome

6

0,7

Malignes Hämangioendotheliom

16

2,0

Summe

763

100

senparenchym nicht verschieblich. Szintigraphisch erscheinen sie als „kalte“ und sonographisch als hypodense Knoten. Adenome und Karzinome unterscheiden sich palpatorisch nicht, solange das Karzinom nicht in die umgebenden Halsweichteile eingebrochen ist. In diesen fortgeschrittenen Fällen ist der äußerlich tastbare Knoten mit den Halsweichteilen verbacken. Szintigraphisch manifestieren sich die malignen Tumoren bis auf seltene Ausnahmen als kalte Knoten, sonographisch erscheinen sie in der Regel hypodens [44, 75, 77, 118].

Follikuläre Neoplasien Eine Sonderstellung nehmen die follikulären Adenome (ICD-O-M-8330/0) und follikulären Karzinome (ICD-OM-8330/3) ein. Hier ist die Grenze zwischen gutartigen, präneoplastischen und histologisch eindeutig als neoplastisch einzustufenden Veränderungen äußerst unscharf. Die Dignität der follikulären Neoplasien lässt sich histologisch oft nur durch ausgedehnte Untersuchungen des Resektats und zum Teil nur mittels Zusatzmethoden einigermaßen zuverlässig bestimmen. Zytologisch sind follikuläre Adenome und hoch differenzierte follikuläre Karzinome ebenfalls kaum zu unterscheiden [103]. Deshalb weicht die zytologische Einteilung der follikulären Veränderungen aus pragmatischen Gründen von der histologischen WHO-Einteilung ab. Für die Belange der Zytologie wurden die Begriffe der „follikulären Neoplasie“ oder „follikulären Proliferation“ geprägt [73, 103], die offen lassen, ob im jeweiligen Fall lediglich ein Adenom oder ein follikuläres Karzinom vorliegt. Anders als in anderen Teilbereichen der Zytologie geht es also bei den follikulären Neoplasien nicht darum, mit der zytologischen Diagnose möglichst exakt die histolo-

446

Kapitel 20

gische Diagnose zu treffen, sondern es genügt, die­jenigen Veränderungen herauszufiltern, die einer histo­logischen Abklärung und chirurgischen Behandlung bedürfen. Mit diesem pragmatischen Ziel ist die Zytologie  allen anderen klinischen und morphologischen Abklärungsmethoden überlegen. Von allen Knoten in der Schilddrüse sind nur 1–2% maligne Tumoren. Die jährliche altersstan­dardi­ sierte Inzidenz der Schilddrüsenkarzinome beträgt in der Schweiz 5,6 Frauen und 2,5 Männer pro 100.000 Ein­woh­ ner [81]. Von den zytologisch suspekten Knoten und follikulären Neoplasien erweisen sich aber ca. 30% bei der histologischen Untersuchung als maligne [16, 97]. Histologie. Die follikulären Adenome manifestieren sich innerhalb einer Knotenstruma meist als solitäre oder „dominante“, d. h. große und an Größe zunehmende Knoten. Die Grenzen zwischen Adenom und nodulärer Hyperplasie sind allerdings fließend. Zur Definition des Adenoms gehört, dass es von einer Kapsel umgeben ist, sich durch seinen uniformen histologischen Aufbau von der Umgebung abhebt und verdrängend wächst. Das Follikelepithel des umgebenden Schilddrüsengewebes erscheint zuweilen hormonal inaktiv und leicht atrophisch. Je nach Wuchsform und Epitheltyp lassen sich in Übereinstimmung mit der WHO-Klassifikation von 2004 verschiedene Varianten unterscheiden [22]: • gewöhnliches normo-, makro- oder mikrofollikuläres Adenom, dessen Epithel weitgehend regelrechtem Follikelepithel gleicht; • oxyphiles (onkozytäres) Adenom (ICD-O-M-8290/0), • hellzelliges Adenom, • follikuläres Adenom mit papillärer Hyperplasie, • fetales Adenom, • muzinöses follikuläres Adenom, • Lipoadenom • toxisches Adenom, • atypisches Adenom • siegelringzelliges follikuläres Adenom, • follikuläres Adenom mit bizarren Kernen

20

In allen Adenomtypen können regressive Veränderungen bis hin zur Sklerohyalinose und Verkalkung auftreten. Das den Adenomen nahestehende oder aus diesen sich entwickelnde follikuläre Karzinom kommt in den Adenomen entsprechenden Varianten vor. Hervorzuheben sind vor allem das onkozytäre follikuläre Karzinom und das seltene hellzellige follikuläre Karzinom, das rein morphologisch der Metastase eines hellzelligen Nierenzellkarzinoms ähnelt. Die Zellen dieser Karzinome unterscheiden sich oft nicht oder nur minimal von denjenigen der Adenome. Je nach zellulärer Ausreifung werden gut und mäßig differenzierte follikuläre Karzinome unterschieden. Sie werden weiter unterteilt in minimal-invasive (gekapselte) und grob invasive, kapsellose follikuläre Karzinome. Karzinome mit Kapsel sind prognostisch deutlich günstiger einzuschätzen als Karzinome ohne

Schilddrüse

Kapsel [105]. Für die histologische Diagnose eines follikulären Karzinoms sind Kapseldurchbruch und Gefäßinvasion ausschlaggebend. Beides kommt oft erst nach vollständiger histologischer Aufarbeitung des Resektats zum Vorschein. Zytologie. Mitunter finden sich die Zeichen einer regressiven Veränderung, wie der Befund überhaupt dem der adenomatösen Hyperplasie sehr ähneln kann. Doch im Gegensatz zu Aspiraten aus normofollikulären oder makrofollikulären Strumaknoten, die meist weniger Zellen und reichlich Kolloid enthalten, sind Aspirate aus einer follikulären Neoplasie bei geringem Kolloidgehalt reich an Epithelzellen (Abb. 20.11). Die Thyreozyten liegen einzeln über den Ausstrich verstreut, in kleinen Rosetten oder diskohäsiven Verbänden, die eosinophile rundliche oder amorphe Kolloidtropfen umschließen (Abb. 20.12). Auch kann ihr Zytoplasma als Zeichen einer Sekretionsstörung Kolloid enthalten. Ihre Kerne sind gleichförmig rund und fein granuliert. Sie zeigen keine eindeutigen Atypien, aber in der Regel einen prominenten Nukleolus. Mit zunehmendem Malignitätsgrad nehmen Nukleolengröße, Kern-Plasma-Relation, Kernhyperchromasie und Doppelkernigkeit zu. Während gut differenzierte follikuläre Karzinome und follikuläre Adenome zytologisch nicht zu unterscheiden sind, lassen sich wenig differenzierte und anaplastische Karzinome zytologisch aufgrund ausgeprägter Kernatypie und Kernpolymorphie eindeutig diagnostizieren (s. Abb. 20.15 und 20.16). Dichte Trauben von Mikrofollikeln sprechen für ein mikrofollikuläres Adenom (Abb. 20.13), das wegen seines unvorhersehbaren Wachstumsverhaltens als follikuläre Neoplasie chirurgisch angegangen werden muss. Am einfachsten ist die zytologische Diagnose der onkozytären follikulären Neoplasie, insbesondere bei Nachweis einer monomorphen oxyphilen Zellpopulation. Die Größe der Onkozyten wechselt von Tumor zu Tumor. Die Zellen liegen meist isoliert oder in lockeren Gruppen und

Abb. 20.12  Follikuläre Neoplasie. Einzeln liegende Follikelepithelien, deutliche Nukleolen, kolloidfreier Hintergrund (FNA, PapF, Obj. 63×)

Neoplastische Veränderungen

447

Abb. 20.13  Mikrofollikuläres Adenom. Traubenförmig aneinander haftende Mikrofollikel (FNA, PapF, Obj. 40×)

Abb. 20.15  Hoch differenziertes follikuläres Karzinom. Anisozytose, Kernpolymorphie und atypische Kernstruktur sind die Zeichen der Malignität (FNA, PapF, 840×)

Abb. 20.14  Onkozytäre follikuläre Neoplasie. Reichlich Onkozyten und ein feinkörniger Detritus im Ausstrichhintergrund, der den Zytoplasmagranula zerfallener Onkozyten entspricht (FNP, PapF, 63×)

Abb. 20.16  Onkozytäres follikuläres Karzinom. Unterschiedlich große nackte Kerne, prominente Nukleolen, feinkörniger Detritus im Ausstrichhintergrund (FNA, PapF, 840×)

nur gelegentlich in flachen tapetenartigen oder follikulären Verbänden. Die Zellen sind oval bis polygonal. Die Kerne liegen leicht exzentrisch und sind überwiegend rund, etwas größer und deutlich gröber strukturiert als die Kerne normaler Thyreozyten. Doppelkerne sind häufig. Die Nukleolen sind prominent. Charakteristisch ist ein breites granuläres Zytoplasma. Die Granula erscheinen in der PapF eosinophil bis zyanophil. Das Zytoplasma ist oft ausgesprochen lädibel, so dass sich die Granula als diffuser feinkörniger Detritus über den Ausstrich ausbreiten und den Hintergrund für die freiliegenden Kerne bilden (Abb. 20.14). Häufiger als derartige rein onkozytäre Zellbilder findet man Gruppen von oxyphilen Zellen zwischen anderen Epithelien. Sie sind immer ein ernst zu nehmender Befund. Auch die Grenze zwischen onkozytärem Adenom und onkozytärem follikulärem Karzinom ist zytologisch nicht scharf zu ziehen, so dass man mit der Diagnose nicht über eine „onkozytäre follikuläre

Neoplasie“ hinausgehen sollte, auch wenn Doppelkernigkeit, ausgeprägte Kernpolymorphie, Vergrößerung und Atypie der Nukleolen und zerfließliche Zytoplasmagrenzen auf Malignität hinweisen [40, 103]. Im Gegensatz zum histologischen Erscheinungs­bild gelangt die Transparenz des Zytoplasmas der hell­zelli­ gen  follikulären Neoplasie nicht im Papanicolaou-ge­färb­ ten, jedoch im MGG gefärbten zytologischen Ausstrich zur Darstellung. Die Tumoren lassen sich im­­mun­-zytochemisch höchstens bei positiver TTF1-Reaktion vom hellzelligen Nierenzellkarzinom unterscheiden [102]. Follikuläre Karzinome sind zu vermuten bei eindeutiger Polymorphie der Zellen, Nachweis doppelkerniger Zellen, atypischer Struktur des Kernchromatins und besonders plumper Nukleolen (Abb. 20.15–20.16). Nukleolen können allerdings beim rasch wachsenden wenig ­differenzierten follikulären Karzinom unscheinbar sein (Abb. 20.17).

448

Kapitel 20

nur wenig zusätzliche Information zur konventionellen mikroskopischen Untersuchung [107]. Immunzytochemisch sind die Zellen des follikulären Adenoms einschließlich seiner Varianten positiv für Thyreoglobulin, Keratin und Vimentin [3, 21]. Follikuläre Adenome sollen im Gegensatz zu follikulären Karzinomen kein TPA („tissue polypeptide antigen“) exprimieren [116]. Auch die Glykoproteine Laktoferrin und Coeruloplasmin sind im Gegensatz zu follikulären Karzinomen in follikulären Adenomen nicht nachweisbar [9, 21]. Die DNA-Zytometrie bestätigt zwar die neoplastische Natur eines Knotens, trägt aber zur Differentialdiagnose zwischen Adenom und Karzinom wenig bei, da diploide und aneuploide DNA-Verteilungen bei beiden vorkommen [53, 83, 103, 106]. Der Anteil DNA-aneuploider ­Fälle beträgt beim follikulären Adenom annähernd 27%, bei Karzinomen 55% [41, 53]. Wenn zunächst als aneuploide follikuläre Adenome eingestufte Tumoren eingehender histologisch untersucht werden, wird oft doch noch eine Mikroinvasion gefunden. Die prognostische Bedeutung von Ploidie und S-Phasen-Fraktion ist umstritten. Doch fanden einige Autoren eine deutlich schlech­ tere Prognose bei DNA-aneuploiden oxyphilen Karzinomen [41].

a

b

Papilläres Karzinom

Abb. 20.17a,b  Wenig differenziertes follikuläres Karzinom. a Diskohäsive Epithelien, leichte Anisokaryose, Nukleolen nicht erkennbar, Hintergrund kolloidfrei, b Tumorzellen umlagern kondensierten Kolloidtropfen (PapF, Obj. 40×)

20

Differentialdiagnose. Die Mischung von wenigen oxyphilen und normalen Follikelzellen spricht eher für eine Struma mit fokaler oxyphiler Metaplasie, insbe­ sondere wenn die Zellen gut zusammenhängende oder gar wabenartig geordnete Verbände bilden. Onkozyten bei reichlich Lymphozyten im Ausstrichhintergrund sprechen für eine chronische lymphozytäre Thyreoiditis Hashimoto. ­ Da­gegen ist das Überwiegen oxyphiler Zellen bei Fehlen  von Entzündungszellen ein Zeichen der onkozy­tären  follikulären Neoplasie. Der Nachweis von ver­einzelten Mikrofollikeln bei Fehlen jeglicher Kern­ atypie genügt nicht zur Diagnose einer follikulären Neoplasie. Eine Falle besonderer Art ist der seltene hyalinisierende trabekuläre Tumor, der leicht mit einem papillären oder medullären Karzinomen verwechselt wird, da Zellkerne oft Längsfurchen („grooves“) aufweisen. Doch findet man zwischen den Zellen amorphe bindegewebige Matrix, während papilläre Zellverbände, Psammomkörper, visköses Kolloid und Riesenzellen fehlen [37]. Zusatzuntersuchungen. Generell liefern bislang Zusatzuntersuchungen bei Verdacht auf Schilddrüsenkarzinom

Thyreoiditis lymphozytäre

Schilddrüse

Schilddrüsentumore

ICD-O–M-8260/3

Papilläre Schilddrüsenkarzinome sind mit bis zu 80% die häufigsten malignen Schilddrüsentumoren in nicht endemischen Kropfgebieten [70]. Sie sind zwei- bis dreimal häufiger bei Frauen als bei Männern. Die Patienten sind meist jünger als 50 Jahre. Auch Kinder sind betroffen. Risikofaktoren sind besonders bei Kindern radiogene Schäden (Radiojodtherapie, Umweltbelastung mit verschiedenen Jodisotopen z. B. nach dem Reaktorunfall von Tschernobyl [101]. Die papillären Karzinome verhalten sich wenig aggressiv, wachsen relativ langsam und haben eine günstige Prognose [117]. Sie metastasieren überwiegend lymphogen. Fermetastasen treten selten in Lungen (50%), Knochen (25%) und Hirn (10%, jeweils bezogen auf Fälle mit Fernmetastasen) auf. Regionäre Lymphknotenmetastasen verschlechtern die Prognose im Gegensatz zu anderen Karzinomen nicht. Die 10-Jahres-Überlebenszeit beträgt 60–95%. Histologie. Kennzeichnend ist der papilläre Bau. Schlanke, fingerförmig verzweigte Bindegewebsachsen werden von einem einschichtigen kubischen bis zylindrischen Epithel bedeckt. Die Epithelien sind etwas größer als regelrechte Thyreozyten und oft onkozytär. Sie überlappen sich teilweise dachziegelartig. Typische Kernveränderungen sind intranukleäre Zytoplasmavakuolen, Kerben

Neoplastische Veränderungen

449

a

Abb. 20.18  Papilläres Karzinom. Papilläre Formation, nukleäre Pseudoinklusion, Kernfurchen, („grooves“; FNA, PapF, Obj. 63×)

(„grooves“) der Kernmembran und eine milchglasartige Chromatinstruktur. Die Kerne enthalten meist einen gut sichtbaren eosinophilen Nukleolus. In mehr als der Hälfte der Fälle findet man zwischen den Tumorzellen Psammomkörper. Mitosen sind selten. Neben der papillären Wuchsform kommen im selben Tumor immer auch follikuläre Areale vor. Häufigste Varianten sind das follikuäre, zystische, onkozytäre, zylinderzellige und adenolymphomartige papilläre Karzinom. Dagegen liegen über die makrofollikuläre Variante nur vereinzelte Fallberichte vor [74]. Die papillären Strukturen sind oft, besonders bei der follikulären Va­riante schwer nachweisbar. Für die histologische Malig­ nitätsdiagnose genügt der Nachweis von papillären Strukturen; der Nachweis eines Kapsel- oder Gefäßeinbruchs ist nicht notwendig, wenn die zytologischen Befunde zum papillären Karzinom passen. Zytologie. Die Diagnose ist ohne weiteres möglich, wenn zumindest die beiden ersten der folgende fünf Kriterien erfüllt sind: Kernkerben („grooves“), intranukleäre Pseudoinklusionen (Zytoplasmaeinstülpungen in den Kern, auch als „Orphan Annie Eyes“ bezeichnet, da sie an die Augen einer amerikanischen Comic-Figur der 30er Jahre erinnern [25]), papilläre Tumorzellverbände, Psammomkörper und in der PapF (nicht jedoch in MGG) gut erkennbare lachsrote Nukleolen (Abb. 20.18 und 2019). Kolloid fehlt bis auf einzelne kleine eingedickte Tropfen („chewing gum colloid“). In den meisten Fällen sind aber nur zwei oder drei dieser Elemente nachweisbar. Papillen sind nur in etwa zwei Drittel der Fälle vorhanden. Oft liegen die Zellen einzeln oder in ungeordneten Verbänden, wobei sich die Kerne wie im histologischen Schnitt dachziegelartig überlappen können. Sie sind nur gelegentlich onkozytär [2, 25, 43, 59, 103, 108]. Die Abgrenzung der follikulären Variante von der follikulären Neoplasie ist nur möglich, wenn kaffeebohnen-

Schilddrüsenkarzinom

b

c Abb. 20.19a–c  Papilläres Karzinom. a Intranukleäre Pseudoinklusion, b Kernkerben, c lachsrote Nukleolen (PapF, 525×)

450

Kapitel 20

artig gekerbte Kerne und intranukleäre Pseudoinklusionen, die Schlüsselkriterien des papillären Karzinoms, nachweisbar sind. Dies gelingt nur in zwei Drittel der Fälle [7], da die papillären Tumoranteile oft nur ein kleines Areal innerhalb des Tumorknotens einnehmen. Doch wenn im Feinnadelaspirat auch nur eine kleine Population von Zellen vorhanden ist, die auf ein papilläres Karzinom hinweist, wird das papilläre Karzinom histologisch meist bestätigt [100]. Sind die Kriterien des papillären Karzinoms erfüllt, sprechen follikulär, rosettenförmig und synzytial angeordnete Thyreozyten sowie rötliche Kolloidglobuli („Kaugummi-Kolloid“) für die follikuläre Variante [55]. Die seltene makrofollikuläre Variante ist hauptsächlich durch vermehrtes Kolloid im Ausstrichhintergrund gekennzeichnet. Die Diagnose ist möglich, wenn die Epithelien die für das papilläre Karzinom typischen intranukleären Pseudoinklusionen und kaffeebohnenartigen Kerben der Kernmembran aufweisen [74]. Bei der zystischen Variante findet man im Ausstrichhintergrund hämosiderinspeichernde Makrophagen und Fremdkörperriesenzellen. Die zylinderzellige Variante lässt oft alle Kriterien des klassischen papillären Karzinoms vermissen. Sie ist gekennzeichnet durch papilläre Verbände oder Pseudostratifikation von monomorphen zylindrischen Zellen [120]. Differentialdiagnose. Wenn Kernkerben oder intranukleäre Pseudoinklusionen fehlen, ist die Diagnose schwierig. Auch kann dann das oxyphile papilläre oft nicht vom oxyphilen follikulären Karzinom unterschieden werden. Umgekehrt beweisen Kernvakuolen und Psammomkörper nicht automatisch ein papilläres Schilddrüsenkarzinom; denn sie werden bei vielen anderen Tumoren gefunden. Vereinzelte gekerbte Kerne („grooved nuclei“) kommen in 1,3% der gutartigen Schilddrüsenläsionen vor [108]. Bei einem hämorrhagisch-zystischen Hintergrund müssen die gleichzeitig vorhandenen Thyreozyten nach Kernkerben und Pseudoinklusionen abgesucht werden.

20

Treffsicherheit. Die Sensitivität der Zytologie liegt bei 58% [1], die Treffsicherheit zwischen 77,8% und 94% [63, 97]. Der Anteil falsch-negativer Befunde wird mit 22– 25% angegeben [97, 104]. Zusatzuntersuchungen. Papilläre Schilddrüsenkarzinome sind immunzytochemisch Thyreoglobulin-positiv und Kalzitonin-negativ. Sie reagieren positiv mit TTF1 sowie epithelialen Markern, wobei die Reaktion mit Zytokeratin 19 konstant und stärker ausfällt als beim follikulären Adenom und Karzinom. Eine Koexpression von Vimentin wurde von Davila [21] in 17 von 25 Fällen beschrieben. Von den eisenbindenden Glykoproteinen ist Laktoferrin stets [9] und Coeruloplasmin häufig [115] nachweisbar. Papilläre Schilddrüsenkarzinome unterscheiden sich durch ihren positiven Laktoferringehalt insbesondere von

Schilddrüse

gutartigen Läsionen (follikuläres Adenom, Struma nodosa) und vom medullären Karzinom. Galektin 3 ist nicht nur in papillären Karzinomen nachweisbar, sondern auch in normalen Schilddrüsenepithelien [80, 91]. DNA-Zytometrie: Übereinstimmend mit dem günstigen Verlauf sind über 80% der papillären Schilddrüsenkarzinome diploid und haben eine sehr niedrige S-Phasen-Fraktion (durchschnittlich 2,7%). Mittels statischer Zytophotometrie werden gleich viele Fälle mit diploiden und aneuploiden DNA-Verteilungen gefunden. Eine hohe S-Phasen-Fraktion im DNA-Histogramm soll auf eine ungünstige Prognose hinweisen [52].

Medulläres Karzinom ICD-O-8345/3

Medulläre Karzinome machen ca. 5% aller malignen Schilddrüsentumoren aus. Sie leiten sich von den C-Zellen ab. Die Hyperplasie der C-Zellen gilt als Vorstadium. Medulläre Karzinome metastasieren schon früh lymphogen und hämatogen. Ihr biologisches Verhalten ist aggressiver als das der papillären und follikulären Karzinome. Zwischen 10 und 30% der Fälle treten bereits im Alter von 15–20 Jahren im Rahmen der familiären multiplen endokrinen Neoplasie auf (MEN 2A und MEN 2B, autosomal-dominanter Erbgang). Der Verlauf ist bei diesen Patienten ungünstiger als bei den sporadischen Fällen. Makroskopisch scheint der Tumor scharf begrenzt. Er besitzt aber keine Kapsel und wächst von Anfang an diffus infiltrierend. Klinik. Die kombinierte Erhöhung von Calcitonin- und CEA-Spiegel im Serum ist ein empfindlicher klinischer Indikator für das Vorliegen eines medullären Karzinoms. Histologie. Der Tumor ist lobulär oder trabekulär gebaut. Die Tumorzellen sind insgesamt gleichförmig rund oder spindelig, manchmal kleinzellig oder ähneln Zellen neuroendokriner Tumoren. Typisch, aber nicht immer nachweisbar, sind Ablagerungen von Amyloid im Stroma. Zytologie. Die Tumorzellen liegen einzeln oder in lockeren Verbänden. Sie sind rund, spindelig oder leicht polymorph oder wie beim Karzinoid monomorph und eher klein (Abb. 20.20). Besonders bei den karzinoidähnlichen ist das Zellbild ausgesprochen monomorph. Die gleichförmigen Kerne liegen exzentrisch im uncharakteristisch zyanophilen Zytoplasma. Das Kernchromatin ist fein granulär und wenig atypisch. Die Nukleolen sind meist unscheinbar, ­Makronukleolen selten. Gelegentlich finden sich nukleäre Pseudoinklusionen. Zwischen den Zellen stellt sich das Amyloid als homogen zyanophile bis leicht eosinophile Masse dar. Es ist weniger stark angefärbt als Kolloid, das beim medullären Karzinom fehlt. Zum Amyloidnachweis

Neoplastische Veränderungen

Abb. 20.20  Medulläres Karzinom. Deutliche Anisozytose, Kerne rund, oval oder angedeutet spindelförmig (FNA, PapF, 525×)

451

Abb. 20.22  Medulläres Karzinom. Zellen calcitoninpositiv (FNA, ABC, 525×)

tur um 85% [1, 57, 97]. Insgesamt wird das medulläre Karzinom meist zytologisch richtig erkannt [32]. Zusatzuntersuchungen. Die Zellen des medullären Karzinoms sind immunzytochemisch positiv für Calcitonin (Abb. 20.22), Synaptophysin, Chromogranin, CEA und TPA [21, 72, 116]. DNA-Zytometrie: Die bildanalytische Studie von Ekman et al. [27] an 211 medullären Schilddrüsenkarzinomen ergab diploide DNA-Histogramme in 72% und aneuploide in 28% der Fälle. Mehrere Untersucher fanden einen signifikant schlechteren Verlauf bei DNA-aneuploiden medullären Karzinomen [27, 54]. Abb. 20.21  Medulläres Karzinom mit Amyloid (PapF, Obj. 40×)

lässt sich eine Kongorot-Färbung am vorher nach Papanicolaou gefärbten Präparat anfertigen (Abb. 20.21). Differentialdiagnose. Die Diagnose der pleomorph-spindelzelligen medullären Karzinome bereitet selten Schwierigkeiten. Die Kernatypie ist viel weniger ausgeprägt als bei anaplastischen spindelzelligen Karzinomen und Sarkomen. Die plasmareichen Zellen der monomorphen medullären Karzinome sind zuweilen gegen onkozytäre Neoplasien und, sofern auch intranukleäre Vakuolen nachweisbar sind, gegen papilläre Karzinome schwierig abzugrenzen. Eine follikuläre Anordnung der Zellen im Ausstrich kann eine follikuläre Neoplasie vortäuschen. Der Nachweis von Amyloid ist zwar immer verdächtig auf ein medulläres Karzinom, kommt aber auch im Rahmen einer allgemeinen Amyloidose vor [48]. Treffsicherheit. Generelle Aussagen sind anhand der niedrigen Fallzahlen in den jeweiligen Berichten nicht möglich. Die Sensitivität der zytologischen Untersuchung beträgt nach übereinstimmenden Angaben in der Litera-

Wenig differenziertes Karzinom ICD-O-M-8020/3 Synonym: Insuläres Karzinom

Das mit 4–5% aller Schilddrüsenkarzinome seltene, wenig differenzierte Karzinom zählt zusammen mit dem anaplastischen zu den wenig differenzierten Schild­drüsen­ karzinomen und steht in seinem biologischen Verhalten zwischen follikulärem und anaplastischem Karzinom. Histologie. Histologisch besteht der Tumor aus runden, gut begrenzten Nestern („Inseln“) von kleinen monomorphen Zellen. Die Kerne der Zellen sind rund, das Zytoplasma schmal. Mikrofollikuläre, Kolloid enthaltende Areale kommen gelegentlich innerhalb des Tumors vor. Zytologie. Charakteristisch sind hohe Zellularität des Ausstrichs und das Fehlen von Kolloid. Die monomorphen Zellen liegen überwiegend isoliert und seltener in lockeren Gruppen oder Nestern. Mikrofollikel sind selten. Die Zellen sind rund, gelegentlich angedeutet plasmozytoid, die Kerne sind wenig atypisch, gleichmäßig rund, fein strukturiert und gering hyperchromatisch. Die

452

Kapitel 20

Schilddrüse

Kernmembran ist zart. Die Nukleolen sind klein und unscheinbar (s. Abb. 20.17). Vereinzelt kommen doppelkernige Zellen oder Zellen mit großen polymorphen Kernen vor. Auch Kerne mit Kerben und Pseudoinklusionen sind beschrieben. Das Zytoplasma ist schmal, blass zyanophil und fragil. Die Zellen sind Thyreoglobulin-negativ. Auf Detritus und Mitosen trifft man selten [39, 43, 87, 89]. Immunzytochemisch sind die Zellen des insulären Karzinoms positiv für CK7 und TTF1, aber negativ für Thyreoglobulin, Calcitonin, CEA, neuroendokrine Marker und CD45. Differentialdiagnose. Das Fehlen von follikulären Verbänden, die Gleichförmigkeit der meist isoliert liegenden Zellen und die unscheinbaren Nukleolen unterscheiden das wenig differenzierte Karzinom von der follikulären Neoplasie und vom papillären Karzinom. Allerdings sind auch papilläre Anteile im insulären Karzinom beschrieben [39]. Die Zellen des medullären Karzinoms sind weit weniger monomorph.

Anaplastisches Karzinom ICD-O-M-8020/3

Hierunter fallen alle Karzinome der Schilddrüse mit fast ausschließlichen soliden Anteilen und ausgeprägter Zellund Kernpolymorphie, die sich keiner der bisher beschriebenen Entitäten zuordnen lassen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 60–70 Jahren. Die anaplastischen Karzinome sind hochmaligne. Definitionsgemäß beinhaltet die morphologische Diagnose eines anaplastischen Karzinoms ein T4-Stadium, unabhängig vom klinischen Befund. Die Prognose ist extrem ungünstig.

20

Histologie. Der Tumor wächst in ausgedehnten soliden Verbänden, kann aber auch follikuläre oder papilläre Anteile enthalten. Die Zellen zeigen eine ausgeprägte Kernpolymorphie. Die WHO unterscheidet 3 Subtypen. Der polymorphe Typ ist der häufigste. Der spindelzellige Typ ähnelt einem Sarkom. Mischformen mit spindel- und polymorphzelligen Anteilen kommen vor. Der kleinzellige Typ erweist sich bei retrospektiven Untersuchungen oft als Lymphom. Zytologie. Die Zellen erinnern an ein Sarkom. Zytologisch (Abb. 20.23) erkennt man große, pleomorphe, polygonale, manchmal spindelförmige, vereinzelt auch mehrkernige Zellen. Das Zytoplasma ist breit und unscharf begrenzt. Die Tumorzellen liegen meist einzeln und bilden selten dreidimensionale Haufen. Die exzentrisch gelegenen unterschiedlich großen, polymorphen, oft spindeligen Kerne enthalten nicht selten multiple prominente Nukleolen. Mitosen sind häufig. Nahezu immer trifft man im Ausstrichhintergrund auf reichlich Detritus und

Abb. 20.23  Anaplastisches Karzinom. Große polymorphe, angedeutet vesikuläre Kerne, Kernchromatin grob, Nukleolen plump (FNP, PapF, 525×)

Entzündungszellen [26, 76]. Die Malignitätsdiagnose ist einfach. Differentialdiagnose. Die spindelzellige Variante des anaplastischen Karzinoms ähnelt dem Liposarkom, dem Leiomyosarkom oder dem Granulationsgewebe der Riedel-Thyreoiditis. Der kleinzellige Typ lässt sich nur immunzytochemisch vom Lymphom und von der Autoimmunthyreoiditis abgrenzen. Treffsicherheit. Die Angaben sind spärlich. Die Sensitivität soll bei ca. 80% liegen [1]. Zusatzmethoden. Immunzytochemie: Thyreoglobulin wird im anaplastischen Karzinom in seltenen Fällen fokal und schwach exprimiert. Auch epitheliale Marker sind in der Regel nicht nachweisbar, dagegen meist Vimentin. Die Abgrenzung vom äußerst seltenen Sarkom der Schilddrüse ist daher schwierig.

Ductus-thyreoglossus-Karzinom Aus versprengtem Schilddrüsengewebe entlang des Ductus thyreoglossus hervorgehende Schilddrüsenkarzinome sind sehr selten (Häufigkeit <1%). Die typische, auffallend hohe, unmittelbar submentale Lokalisation entlang der Medianlinie führt bereits zum klinischen Verdacht. Bei der Palpation fehlt der Zusammenhang mit der im Übrigen normalen Schilddrüse. Diagnostisch entscheidende Kriterien sind die Lokalisation auf der submentalen Medianlinie, eine tumorfreie Schilddrüse und noch erkennbare Reste des Ductus thyreoglossus. Tumoren des Pyramidallappens sind ebenfalls im hohen Hals­ bereich lokalisiert, aber mit der Schilddrüse fest ver­ bunden.

Zusatzmethoden

453

Plattenepithelkarzinom ICD-O-M-8070/3

Dieser sehr seltene Tumor (Häufigkeit <1%) entsteht aus metaplastischem Plattenepithel der normalen Schilddrüse, einer Struma nodosa, in einem Schilddrüsenkarzinom oder aus Resten des Ductus thyreoglossus. Meistens kommt es als Variante des papillären, des medullären oder des anaplastischen Karzinoms vor. Sehr selten ist mit lymphoepitheliomähnlichen Tumoren zu rechnen (CASTLE = „carcinoma showing thymus-like element“ [86]). Metastasen (obere Speisewege, Respirationstrakt) sollten in die differentialdiagnostischen Überlegungen stets einbezogen werden [49, 94].

Abb. 20.24  Schilddrüsenmetastatse eines Leiomyosarkoms. Baguettebrot-ähnlich elongierte, an den Enden abgerundete Kerne; Anisokaryose; Kernchromatin leicht grob strukturiert; Zellgrenzen unscharf (FNA, PapF, 525×)

Lymphome ICD-O-M-9590/3

In der Schilddrüse kommen außer primär extranodalen oder generalisierten auch primär thyreoidale Lymphome vor. Primäre Lymphome der Schilddrüse sind selten. Sie machen nur 1–5% aller Schilddrüsentumoren aus, und nur 2,5% aller Lymphome sind primäre Schilddrüsenlymphome. Sie entwickeln sich in 6% der an einer Auto­ immunthyreoiditis leidenden Patienten auf dem Boden ihrer Schilddrüsenerkrankung. Betroffen sind überwiegend ältere Frauen. In der Mehrzahl handelt es sich um Lymphome der B-Zell-Reihe (insbesondere Marginal­ zonenlymphome). Bis 2009 wurden nur 11 Lymphome der T-Zell-Reihe beschrieben, die – soweit untersucht – CD4-positiv waren [29, 65]. Morphologisch unterscheiden sie sich nicht von Lymphomen anderer Lokalisation (s. Kap. 24). Differentialdiagnose. Die Abgrenzung eines Lymphoms von einer Autoimmunthyreoiditis oder einem kleinzelligen anaplastischen Karzinom kann schwierig sein.

Andere Tumoren Zu den seltenen epithelien Schilddrüsentumoren gehören mukoepidermoide Karzinome [14]. Sarkome sind in der Schilddrüse ausgesprochen selten. In der zytologischen Literatur wird nur über wenige Einzelfälle von pleomorphem Sarkom („MFH“), Fibrosarkom, Osteosarkom und osteoblastomartige Tumoren, Liposarkom, Leiomyosarkom, Osteosarkom, Angiosarkom und Sarkommetastasen berichtet [4, 28, 35, 60, 76]. ­Das jeweilige zytologische Bild entspricht dem der Sarkome anderer Lokalisation (s. Kap. 27). Der vormals ­als malignes Hämangioendotheliosarkom (ICD-O-­M-9130/3) be-

zeichnete Tumor wird heute als Variante des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms aufgefasst.

Metastasen Etwa 5,8% der malignen Schilddrüsentumoren sind ­Me­ tastasen (Abb. 20.24). Sie stammen vorwiegend von Karzinomen der Mamma, Nieren und Bronchien sowie malignen Melanomen. Zu ihrer Differenzierung sind ­gezielte immunzytochemische Untersuchungen hilfreich.

Zusatzmethoden Auf die Bedeutung von Zusatzuntersuchungen wurde bereits bei den einzelnen nichtneoplastischen und neoplastischen Erkrankungen eingegangen. Insgesamt ist festzustellen, dass Zusatzuntersuchungen nur selten erforderlich sind. Immunzytochemische Untersuchungen dienen hauptsächlich dazu, eine bereits koventionell-mikroskopisch gestellte Diagnose zu bestätigen (Tabelle 20.5). Es bleibt abzuwarten, inwieweit in Zukunft molekularbiologische Untersuchungen von prädiktiven und prognostischen Parametern für die Therapie wichtige Hinweise liefern werden [31]. Lymphknotenmetastasen von follikulären Schilddrüsenkarzinomen sind manchmal nur schwer von nichtneoplastischem Schilddrüsengewebe zu unterscheiden. Deshalb wird empfohlen, die Nadel nach Aufbringen des Aspirats auf die Objektträger in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung zu spülen und in der Flüssigkeit den Thyreoglobulinspiegel zu messen. Damit sollen mehr Metastasen von von follikulären und papillären Schilddrüsenkarzinomen entdeckt werden als mit der zytolo-

454

Kapitel 20 Tabelle 20.5  Antikörperpalette für immunzytochemische Untersuchungen in Abhängigkeit von der Verdachtsdiagnose (nach Baloch [8]) Schilddrüsentumor

Antikörper

Medulläres Schilddrüsen­ karzinom

Calcitonin, Thyreoglobulin, CEA, Chromogranin

Follikuläres Schilddrüsen­ karzinom (Metastase)

TTF1, Thyreoglobulin

Anaplastisches Karzinom

Pan-Keratin (CK22)

Metastase extrathyreoidaler Tumoren

TTF1, wenn negativ je nach Verdacht andere AK

Nebenschilddrüsentumor

TTF1, PTH, Chromogranin

Lymphom

Immunphänotypisierung ­ (am Ausstrich oder im FACS)

gischen Untersuchung allein [33]. Werden allerdings zytologisch im Lymphknotenaspirat Thyreozyten und Kolloid nachgewiesen, handelt es sich so gut wie immer um die Metastase eines Schilddrüsenkarzinoms. Laborbefunde. Sie geben bei der Schilddrüse oft wichtige diagnostische Hinweise. So können beim follikulären und papillären Karzinom im Serum das Thyreoglobulin (Tg: Normwert i. S. <50 lg Tg/l Serum) und beim medullären Karzinom CEA (Normwert: 0–1,5 ng/l Serum) das Calcitonin (Normwert 0–43,9 pmol/l Serum) erhöht sein. Wenn ein medulläres Karzinom vorliegt, steigt nach Stimulierung mit Pentagastrin der Calcitoninspiegel im Serum an. Die Bestimmung des Tg im Serum dient als Kontrolle nach Operation oder Bestrahlung Tg-positiver Tumoren. Nach totalen Schilddrüsenresektionen darf Tg im Serum nicht mehr nachweisbar sein. Postoperativ ansteigende Tg-Spiegel sprechen für Rezidive oder Metastasen ursprünglich Tg-positiver Tumoren. Nach Radiojodtherapie kann die Fähigkeit zur Tg-Bildung verloren gehen.

20

Treffsicherheit der FNA Angaben zur Treffsicherheit der Schilddrüsenzytologie schwanken in Abhängigkeit von der Zusammensetzung der untersuchten Patientenkollektive, den Auswertungs-

Schilddrüse

methoden und der Erfahrung der Autoren. Dies zeigen zahlreiche breit angelegte Untersuchungen [10, 46, 66, 98, 113, 119]. Bei Patienten aus endemischen Kropfgebieten ist mit einem höheren Anteil follikulärer Neoplasien zu rechnen, was zu einem geringeren Anteil sicher tumorpositiver Diagnosen führen muss im Vergleich zu Gebieten mit einem höheren Anteil an einfacher zu diagnostizierenden papillären Karzinomen. Wenn nur klinisch eindeutige Tumoren zur Punktion gelangen, sind die Resultate besser. Doch selbst Mikrokarzinome können mittels FNA diagnostiziert werden. Auch wenn die klinische Bedeutung derartiger Befunde bislang unklar ist, muss jeder positive zytologische Befund ernst genommen werden und erfordert eine sorgfältige histologische Aufarbeitung eines resezierten Knotens [64, 84, 93]. Die Treffsicherheit hängt schließlich auch von der Auswertungsmethode ab, insbesondere von der Entscheidung nur maligne Tumoren oder auch verdächtige bzw. alle follikulären Proliferationen in die Gruppe der „positiven“ Fälle aufzunehmen. Da sich die Malignitätsdiagnose in vielen Fällen nicht eindeutig stellen lässt (follikuläre Neoplasie!) und auch ein suspekter Befund für die Pa­ tienten erhebliche Konsequenzen hat, sind bei Berechnung von Sensitivität und Spezifität auch die suspekten Befunde zu berücksichtigen. Die Sensitivität und Spezifität der FNA erreichen je nach Ausgangssituation bei erfahrenen Untersuchern zwischen 80% bis über 90% (Tabellen 20.6 und 20.7). Die Rate der Falsch-Negativen soll bei 4%, die der Falsch-Positiven bei 8% liegen [6]. Klinisch ist ein falsch-positiver Befund, sofern er die seltene Ausnahme darstellt, tolerabel, da alle anderen klinischen Methoden mit einem weit höheren Anteil Falsch-Positiver behaftet sind [18].

Klinische Bedeutung ­ der Schilddrüsenzytologie Der Anteil von Karzinomen in Resektionspräparaten ist in zytologisch voruntersuchten Kollektiven mit 64% deutlich höher als in nicht mittels FNA voruntersuchten Patientenkollektiven mit 26% [5]. Die Häufigkeit operierter unverdächtiger kalter Knoten nahm in der Untersuchungsreihe von Spiegel [111] von 32% auf 8% ab. Nach Einführung der FNA konnten Cusick et al. [19] die Rate der Thyreoidektomien um 21% reduzieren, während in

Tabelle 20.6  Sensitivität und Spezifität der FNA der Schilddrüse bezogen auf tumornegative und tumorpositive Befunde Autor

Sensitivität [%]

Spezifizität [%]

Besonderes

Blansfield et al. [10]

80 91

80 83

Alle Tumoren Ausschließlich Mikrokarzinome

Gharib u. Goellner 1993 [36]

83

92

Literatur Tabelle 20.7  Methodenvergleich zur Treffsicherheit der Schilddrüsendiagnostik (nach Jones 1990 [56]) Zytologie

Szintigraphie

Sonographie

Sensitivität

92%

82%

75%

Spezifität

85%

34%

61%

PPW*

41%

11%

19%

*PPW = Positiver Prädiktiver Wert

der Serie von Gagneten [34] nur noch 24% der uninodulären Knoten operiert wurden. Diese Zahlen belegen die Bedeutung der FNA-Zytologie der Schilddrüse gerade in endemischen Kropfgebieten, wo eine Senkung der Operationsfrequenz kalter Knoten angestrebt wird (s. auch Tabelle 20.7). Es kann nicht genug betont werden, wie wichtig gerade bei der Schilddrüsenzytologie eine enge Zusammenarbeit zwischen Klinik und Zytologielabor ist. Fehlende Information, z. B. über die Schilddrüsenfunktion oder eine vorausgegangene thyreostatische Behandlung, können in Einzelfällen zu schwerwiegenden Fehlbeurteilungen des aspirierten Zellmaterials führen. Zu den klinischen Informationen gehören deshalb die Ergebnisse der Palpation (Gradeinteilung Struma), Sonographie, Szintigraphie, der endokrinologischen Funktionstests und Angaben zur medikamentösen Behandlung.

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Akerman M, Tennvall J, Biorklund A et al. (1985) Sensitivity and specificity of fine needle aspiration cytology in the diagnosis of tumors of the thyroid gland. Acta Cytol 29: 850–855 Akhtar M, Ali MA, Huq M et al. (1991) Fine-needle aspiration biopsy of papillary thyroid carcinoma: cytologic, histologic, ultrastructural correlations. Diagn Cytopathol 7: 373–379 Altmannsberger M, Dralle H, Weber K et al. (1987) Intermediate filaments in cytological specimens of thyroid tumors. Diagn Cytopathol 3: 210–214 Andrion A, Gaglio A, Dogliani N et al. (1991) Liposarcoma of the thyroid gland. Fine-needle aspiration cytology, immunohistology, ultrastructure. Am J Clin Pathol 95: 675–679 Asp AA, Georgitis W, Waldron EJ et al. (1987) Fine needle aspiration of the thyroid. Use in an average health care facility. Am J Med 83: 489–493 Bakhos R, Selvaggi SM, DeJong S et al. (2000) Fine-needle aspiration of the thyroid: rate and causes of cytohistopathologic discordance. Diagn Cytopathol 23: 233–237

455

7.

8.

9.

10.

11. 12. 13.

14.

15.

15a.

16.

17. 18. 19.

20.

21.

22.

23. 24.

Baloch ZW, Gupta PK, Yu GH et al. (1999) Follicular variant of papillary carcinoma. Cytologic and histologic correlation. Am J Clin Pathol 111: 216–222 Baloch ZW, LiVolsi VA (2008) Fine-needle aspiration of the thyroid: today and tomorrow. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 22: 929–939 Barresi G, Tuccari G (1987) Iron-binding proteins in ­thyroid tumours. An immunocytochemical study. Pathol Res Pract 182: 344–351 Blansfield JA, Sack MJ, Kukora JS (2002) Recent experience with preoperative fine-needle aspiration biopsy of thyroid nodules in a community hospital. Arch Surg 137: 818–821 Boswell WC, Zoller M, Williams JS et al. (1994) Thyroglossal duct carcinoma. Am Surg 60: 650–655 Broughan TA, Esselstyn CB Jr. (1986) Large-needle thyroid biopsy: still necessary. Surgery 100: 1138–1141 Bugis SP, Young JE, Archibald SD et al. (1986) Diagnos­tic accuracy of fine-needle aspiration biopsy versus frozen section in solitary thyroid nodules. Am J Surg 152: ­411–416 Cameselle-Teijeiro J, Sobrinho-Simoes M (1999) Cytomorphologic features of mucoepidermoid carcinoma of the thyroid. Am J Clin Pathol 111: 134–136 Cerci C, Cerci SS, Eroglu E et al. (2007) Thyroid cancer in toxic and non-toxic multinodular goiter. J Postgrad Med 53: 157–160 Cibas ES und Ali SZ (2009) The Bethesda system for reporting thyroid cytopatholoy. Am J Clin Pathol. 2009 Nov; 132, 658–665 Clark KC, Moffat FL, Ketcham AS et al. (1991) Non­ operative techniques for tissue diagnosis in the management of thyroid nodules and goiters. Semin Surg Oncol 7: 76–80 Costa MJ, Sidawy MK (1989) Follicular lesions of the thyroid: intraoperative cytology. Mod Pathol 2: 521–525 Cramer H (2000) Fine-needle aspiration cytology of the thyroid: an appraisal. Cancer 90: 325–329 Cusick EL, MacIntosh CA, Krukowski ZH et al. (1990) Management of isolated thyroid swellings: a prospective six year study of fine needle aspiration cytology in diagnosis. Bmj 301: 318–321 Dalquen P, Staub JJ, Noelpp B et al. (1980) Zytologische, histologische und klinische Diagnose der subakuten Thyreoiditis de Quervain. Verh Dtsch Ges Path 64: 400–403 Davila RM, Bedrossian CW, Silverberg AB (1988) Immunocytochemistry of the thyroid in surgical and cytologic specimens. Arch Pathol Lab Med 112: 51–56 DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU et al. (2004) Pathology and genetics ot tumours of endocrine organs. In: WHO (ed) Classification of tumours. IARC Press, Lyon Deshpande A, Bobhate SK (1995) Squamous cell carcinoma in thyroglossal duct cyst. J Laryngol Otol 109: 1001–1004 Dietlein M, Dressler J, Grünwald F et al. (Stand 02.01.03) Deutsche Desellschaft für Nuklearmedizin: Leitlinien zur Schilddrüsendiagnostik. http://www.nuklearmedizin.de/ publikationen/leitlinien/schild_diagn.php

456

20

Kapitel 20

25. Dominguez-Malagon HR, Szymanski-Gomez JJ, GaytanGarcia SR (1988) Optically clear and vacuolated nuclei. Two useful signs for the transoperative diagnosis of papillary carcinoma of the thyroid. Cancer 62: 105–108 26. Droese M (1979) Aspirationszytologie der Schilddrüse. Schattauer, Stuttgart New York 27. Ekman ET, Bergholm U, Backdahl M et al. (1990) Nuclear DNA content and survival in medullary thyroid carcinoma. Swedish Medullary Thyroid Cancer Study Group. Cancer 65: 511–517 28. Eusebi V, Carcangiu ML, Dina R et al. (1990) Keratin-positive epithelioid angiosarcoma of thyroid. A report of four cases. Am J Surg Pathol 14: 737–747 29. Fehr-Merhof A, Flury R, Ruttimann S (1999) Von der Hasshimoto-Thyreoiditis zum B-Zell-Lymphom der Schild­ drüse. Schweiz Med Wochenschr 129: 883–889 30. Feichter GE, Goerttler K (1983) Age-related nuclear size variability of thyreocytes in thyroid aspirates. Anal Quant Cytol 5: 75–78 31. Filie AC, Asa SL, Geisinger KR et al. (2008) Utilization of ancillary studies in thyroid fine needle aspirates: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 36: 438–441 32. Forrest CH, Frost FA, de Boer WB et al. (1998) Medullary carcinoma of the thyroid: accuracy of diagnosis of fineneedle aspiration cytology. Cancer 84: 295–302 33. Frasoldati A, Toschi E, Zini M et al. (1999) Role of thyroglobulin measurement in fine-needle aspiration biopsies of cervical lymph nodes in patients with differentiated thyroid cancer. Thyroid 9: 105–111 34. Gagneten CB, Roccatagliata G, Lowenstein A et al. (1987) The role of fine needle aspiration biopsy cytology in the evaluation of the clinically solitary thyroid nodule. Acta Cytol 31: 595–598 35. Gattuso P, Castelli MJ, Shah PA et al. (1988) Fine needle aspiration cytologic diagnosis of metastatic Merkel cell carcinoma in the parotid gland. Acta Cytol 32: 576–578 36. Gharib H, Goellner JR (1993) Fine-needle aspiration biopsy of the thyroid: an appraisal. Ann Intern Med 118: 282–289 37. Goellner JR, Carney JA (1989) Cytologic features of fineneedle aspirates of hyalinizing trabecular adenoma of the thyroid. Am J Clin Pathol 91: 115–119 38. Goellner JR, Gharib H, Grant CS et al. (1987) Fine needle aspiration cytology of the thyroid, 1980 to 1986. Acta ­Cytol 31: 587–590 39. Gong Y, Krishnamurthy S (2005) Fine-needle aspiration of an unusual case of poorly differentiated insular carcinoma of the thyroid. Diagn Cytopathol 32: 103–107 40. Gonzalez JL, Wang HH, Ducatman BS (1993) Fine-needle aspiration of Hurthle cell lesions. A cytomorphologic approach to diagnosis. Am J Clin Pathol 100: 231–235 41. Grant CS, Hay ID, Ryan JJ et al. (1990) Diagnostic and prognostic utility of flow cytometric DNA measurements in follicular thyroid tumors. World J Surg 14: 283–289; discussion 289–290

Schilddrüse

42. Greenspan FS (1997) The role of fine-needle aspiration biopsy in the management of palpable thyroid nodules. Am J Clin Pathol 108: S26–30 43. Guiter GE, Auger M, Ali SZ et al. (1999) Cytopathology of insular carcinoma of the thyroid. Cancer 87: 196–202 44. Habra MA, Hijazi R, Verstovsek G et al. (2004) Medullary thyroid carcinoma associated with hyperthyroidism: ­a case report and review of the literature. Thyroid 14: ­391–396 45. Hales MS and Hsu FS (1990) Needle tract implantation of papillary carcinoma of the thyroid following aspiration biopsy. Acta Cytol 34: 801–804 46. Hall TL, Layfield LJ, Philippe A et al. (1989) Sources of diagnostic error in fine needle aspiration of the thyroid. Cancer 63: 718–725 47. Hamburger JI, Husain M, Nishiyama R et al. (1989) Increasing the accuracy of fine-needle biopsy for thyroid nodules. Arch Pathol Lab Med 113: 1035–1041 48. Hamed G, Heffess CS, Shmookler BM et al. (1995) Amyloid goiter. A clinicopathologic study of 14 cases and review of the literature. Am J Clin Pathol 104: 306–312 49. Harada T, Shimaoka K, Katagiri M et al. (1994) Rarity of squamous cell carcinoma of the thyroid: autopsy review. World J Surg 18: 542–546 50. Hedinger C, Williams ED, Sobin LH (1989) The WHO histological classification of thyroid tumors: a commen­ tary on the second edition. Cancer 63: 908–911 51. Heitz P, Moser H, Staub JJ (1976) Thyroid cancer: a study of 573 thyroid tumors and 161 autopsy cases observed over a thirty-year period. Cancer 37: 2329–2337 52. Hrafnkelsson J, Stal O, Enestrom S et al. (1988) Cellular DNA pattern, S-phase frequency and survival in papillary thyroid cancer. Acta Oncol 27: 329–333 53. Joensuu H, Klemi P, Eerola E (1986) DNA aneuploidy in follicular adenomas of the thyroid gland. Am J Pathol 124: 373–376 54. Joensuu H, Klemi P, Eerola E et al. (1986) Influence of cellular DNA content on survival in differentiated thyroid cancer. Cancer 58: 2462–2467 55. Jogai S, Adesina AO, Temmim L et al. (2004) Follicular variant of papillary thyroid carcinoma – a cytological study. Cytopathology 15: 212–216 56. Jones AJ, Aitman TJ, Edmonds CJ et al. (1990) Comparison of fine needle aspiration cytology, radioisotopic and ultrasound scanning in the management of thyroid nodules. Postgrad Med J 66: 914–917 57. Karstens JH, Sturm KW, Bose E (1983) Punktionszytologie der Schilddrüse. . Med Welt 34: 93–102 58. Karstrup S, Balslev E, Juul N et al. (2001) US-guided fine needle aspiration versus coarse needle biopsy of thyroid nodules. Eur J Ultrasound 13: 1–5 59. Kaur A, Jayaram G (1991) Thyroid tumors: cytomorphology of papillary carcinoma. Diagn Cytopathol 7: 462–468 60. Kawahara E, Nakanishi I, Terahata S et al. (1988) Leiomyosarcoma of the thyroid gland. A case report with a comparative study of five cases of anaplastic carcinoma. Cancer 62: 2558–2563

Literatur

61. Keyhani-Rofagha S, Kooner DS, Keyhani M et al. (1990) Necrosis of a Hurthle cell tumor of the thyroid following fine needle aspiration. Case report and literature review. Acta Cytol 34: 805–808 62. Kim EK, Park CS, Chung WY et al. (2002) New sonographic criteria for recommending fine–needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol 178: 687–691 63. Kini SR, Miller JM, Hamburger JI et al. (1980) Cytopathology of papillary carcinoma of the thyroid by fine needle aspiration. Acta Cytol 24: 511–521 64. Ko HM, Jhu IK, Yang SH et al. (2003) Clinicopathologic analysis of fine needle aspiration cytology of the thyroid. A review of 1,613 cases and correlation with histopathologic diagnoses. Acta Cytol 47: 727–732 65. Koida S, Tsukasaki K, Tsuchiya T et al. (2007) Primary T-cell lymphoma of the thyroid gland with chemokine ­receptors of Th1 phenotype complicating autoimmune thyroiditis. Haematologica 92: e37–40 66. Kojic Katovic S, Halbauer M, Tomic-Brzac H (2004) Importance of FNAC in the detection of tumours within multinodular goitre of the thyroid. Cytopathology 15: 206–211 67. Kraemer BB (1987) Frozen section diagnosis and the thyroid. Semin Diagn Pathol 4: 169–189 68. Kriegl L, Guetgemann I, Zhou H (2007) Plasma cell granuloma of the thyroid gland mimicking carcinoma: a case report and review of the literature. Pathol Res Pract 203: 813–817 69. Layfield LJ, Abrams J, Cochand-Priollet B et al. (2008) Post-thyroid FNA testing and treatment options: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 36: 442–448 70. LiVolsi VA (1992) Papillary neoplasms of the thyroid. Pathologic and prognostic features. Am J Clin Pathol 97: 426–434 71. Lo Gerfo P, Colacchio T, Caushaj F et al. (1982) Comparison of fine-needle and coarse–needle biopsies in evaluating thyroid nodules. Surgery 92: 835–838 72. Logmans SC, Jobsis AC (1984) Thyroid-associated antigens in routinely embedded carcinomas. Possibilities and limitations studied in 116 cases. Cancer 54: 274–279 73. Löwhagen T, Sprenger E (1974) Cytologic presentation of thyroid tumors in aspiration biopsy smear. A review of 60 cases. Acta Cytol 18: 192–197 74. Lugli A, Terracciano LM, Oberholzer M et al. (2004) Macrofollicular variant of papillary carcinoma of the thyroid: a histologic, cytologic, immunohistochemical study of 3 cases and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 128: 54–58 75. Lupi A, Orsolon P, Cerisara D et al. (2002) „Hot“ carcinoma of the thyroid. Case reports and comments on the literature. Minerva Endocrinol 27: 53–57 76. Luze T, Tötsch M, Bangerl I et al. (1990) Fine needle aspiration cytodiagnosis of anaplastic carcinoma and ma-

457

77.

78.

79.

80. 81.

82.

83.

84.

85.

86.

87. 88.

89.

90.

91.

92. 93.

lignant haemangioendothelioma of the thyroid in an endemic goitre area. Cytopathology 1: 305–310 Majima T, Doi K, Komatsu Y et al. (2005) Papillary thyroid carcinoma without metastases manifesting as an autonomously functioning thyroid nodule. Endocr J 52: 309–316 Mehrotra P, Hubbard JG, Johnson SJ et al. (2005) Ultrasound scan-guided core sampling for diagnosis versus freehand FNAC of the thyroid gland. Surgeon 3: 1–5 Miller JM, Kini SR, Hamburger JI (1985) The diagnosis of malignant follicular neoplasms of the thyroid by needle biopsy. Cancer 55: 2812–2817 Mills LJ, Poller DN, Yiangou C (2005) Galectin-3 is not useful in thyroid FNA. Cytopathology 16: 132–138 Montanaro F, Pury P, Bordoni A et al. (2006) Unexpected additional increase in the incidence of thyroid cancer among a recent birth cohort in Switzerland. Eur J Cancer Prev 15: 178–186 Motamed M, McGlashan JA (2004) Thyroglossal duct ­carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 12: 106–109 Nadjari B, Motherby H, Pooschke T et al. (1999) DNA aneuploidy as a specific marker of neoplastic cells in FNAB of the thyroid. Anal Quant Cytol Histol 21: 481–488 Nam-Goong IS, Kim HY, Gong G et al. (2004) Ultrasonography-guided fine-needle aspiration of thyroid incidentaloma: correlation with pathological findings. Clin Endocrinol (Oxf) 60: 21–28 Nesland JM, Sobrinho-Simoes MA, Holm R et al. (1985) Hurthle-cell lesions of the thyroid: a combined study using transmission electron microscopy, scanning electron microscopy, immunocytochemistry. Ultrastruct Pathol 8: 269–290 Ng WK, Collins RJ, Shek WH et al. (1996) Cytologic Diagnosis of „CASTLE“ of thyroid gland: report of a case with histologic correlation. Diagn Cytopathol 15: 224–227 Nguyen GK, Akin MR (2001) Cytopathology of insular carcinoma of the thyroid. Diagn Cytopathol 25: 325–330 Nguyen GK, Ginsberg J, Crockford PM (1991) Fine-needle aspiration biopsy cytology of the thyroid. Its value and limitations in the diagnosis and management of solitary thyroid nodules. Pathol Annu 26 Pt 1: 63–91 Oertel YC, Miyahara-Felipe L (2006) Cytologic features of insular carcinoma of the thyroid: a case report. Diagn Cytopathol 34: 572–5 Papi G, Corrado S, LiVolsi VA (2006) Primary spindle cell lesions of the thyroid gland; an overview. Am J Clin Pathol 125 Suppl: S95–123 Papotti M, Volante M, Saggiorato E et al. (2002) Role of galectin-3 immunodetection in the cytological diagnosis of thyroid cystic papillary carcinoma. Eur J Endocrinol 147: 515–521 Pasieka JL (2000) Hashimoto‘s disease and thyroid lymphoma: role of the surgeon. World J Surg 24: 966–970 Perez LA, Gupta PK, Mandel SJ et al. (2001) Thyroid papillary microcarcinoma. Is it really a pitfall of fine needle aspiration cytology? Acta Cytol 45: 341–346

458

20

Kapitel 20

94. Pitman KT, Johnson JT, Myers EN (1996) Papillary thyroid carcinoma associated with squamous cell carcinoma of the head and neck: significance and treatment. Am J Otolaryngol 17: 190–196 95. Pitman MB, Abele J, Ali SZ et al. (2008) Techniques for thyroid FNA: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine-Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 36: 407–424 96. Proye C, Lagache G, Trincaretto F et al. (1980) [Systematic or selective frozen sections during surgery for suspected malignant thyroid lesions? Results in 674 cases over a ­period of 6 years (author‘s transl)]. J Chir (Paris) 117: 635–638 97. Radetic M, Kralj Z, Padovan I (1984) Reliability of aspiration biopsy in thyroid nodes: study of 2190 operated ­patients. Tumori 70: 271–276 98. Ravetto C, Colombo L, Dottorini ME (2000) Usefulness of fine-needle aspiration in the diagnosis of thyroid carcinoma: a retrospective study in 37,895 patients. Cancer 90: 357–363 99. Reid JD, Choi CH, Oldroyd NO (1987) Calcium oxalate crystals in the thyroid. Their identification, prevalence, origin, possible significance. Am J Clin Pathol 87: 443–454 100. Renshaw AA (2001) Follicular lesions of the thyroid. Am J Clin Pathol 115: 782–785 101. Robbins J (1997) Lessons from Chernobyl: the event, the aftermath fallout: radioactive, political, social. Thyroid 7: 189–192 102. Ropp BG, Solomides C, Palazzo J et al. (2000) Follicular carcinoma of the thyroid with extensive clear-cell differentiation: a potential diagnostic pitfall. Diagn Cytopathol 23: 222–223 103. Schenck U (1986) Zytologie der Schilddrüse. Georg Thieme, Stuttgart 104. Schmid KW, Lucciarini P, Ladurner D et al. (1987) Papil­ lary carcinoma of the thyroid gland. Analysis of 94 cases with preoperative fine needle aspiration cytologic exa­ mination. Acta Cytol 31: 591–594 105. Schröder S (1988) Pathologie und Klinik maligner Schilddrüsentumoren. Gustav Fischer, Stuttgart 106. Schürmann G, Mattfeldt T, Feichter G et al. (1991) Stereology, flow cytometry, immunohistochemistry of follicular neoplasms of the thyroid gland. Hum Pathol 22: 179–184 107. Segev DL, Clark DP, Zeiger MA et al. (2003) Beyond the suspicious thyroid fine needle aspirate. A review. Acta Cytol 47: 709–722

Schilddrüse

108. Shurbaji MS, Gupta PK, Frost JK (1988) Nuclear grooves: a useful criterion in the cytopathologic diagnosis of papillary thyroid carcinoma. Diagn Cytopathol 4: 91–94 109. Silverman JF, West RL, Finley JL et al. (1986) Fine-needle aspiration versus large-needle biopsy or cutting biopsy in evaluation of thyroid nodules. Diagn Cytopathol 2: 25–30 110. Søderstrøm N (1952) Puncture of goiters for aspiration biopsy. Acta Med Scand 144: 237–244 111. Spiegel W, Baum K, Reiners C et al. (1986) Die Opera­ tionsindikation szintigraphisch kalter Strumaknoten in Abhängigkeit vom klinischen, szintigraphischen, sono­ graphischen und zytologischen Befund. Dtsch Med ­Wochenschr 111: 173–176 112. Takashima S, Matsuzuka F, Nagareda T et al. (1992) Thyroid nodules associated with Hashimoto thyroiditis: assessment with US. Radiology 185: 125–130 113. Tangpricha V, Chen BJ, Swan NC et al. (2001) Twentyone-gauge needles provide more cellular samples than twenty-five-gauge needles in fine-needle aspiration biopsy of the thyroid but may not provide increased diagnostic accuracy. Thyroid 11: 973–976 114. Teuscher J, Peter HJ, Gerber H et al. (1988) Pathogenesis of nodular goiter and its implications for surgical management. Surgery 103: 87–93 115. Tuccari G and Barresi G (1987) Immunohistochemical demonstration of ceruloplasmin in follicular adenomas and thyroid carcinomas. Histopathology 11: 723–731 116. Tuccari G and Barresi G (1990) Tissue polypeptide antigen in thyroid tumours of follicular cell origin: an immunohistochemical re-evaluation for diagnostic purposes. Histopathology 16: 377–81 117. Vickery AL, Jr. (1983) Thyroid papillary carcinoma. Pathological and philosophical controversies. Am J Surg Pathol 7: 797–807 118. Wong CP, AuYong TK, Tong CM (2003) Thyrotoxicosis: a rare presenting symptom of Hurthle cell carcinoma of the thyroid. Clin Nucl Med 28: 803–806 119. Yang GC, Liebeskind D, Messina AV (2001) Ultrasoundguided fine-needle aspiration of the thyroid assessed by Ultrafast Papanicolaou stain: data from 1135 biopsies with a two- to six-year follow-up. Thyroid 11: 581–589 120. Ylagan LR, Dehner LP, Huettner PC et al. (2004) Columnar cell variant of papillary thyroid carcinoma. Report of a case with cytologic findings. Acta Cytol 48: 73–77

Kapitel 21

21

Nebenschilddrüse

21

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460

Nebenschilddrüsenadenom . . . . . . . . . . . . . . . 460

Anatomie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460

Nebenschilddrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 461

Pathologische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 460

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461

Nebenschilddrüsenzyste . . . . . . . . . . . . . . . . . 460

460

Kapitel 21

Einleitung Veränderungen der aus mehreren Epithelkörperchen bestehenden Nebenschilddrüse (Glandula parathyreoidea) werden selten mittels FNA angegangen [1, 13]. Doch gelegentlich werden im Rahmen der Schilddrüsenuntersuchung zufällig Adenome oder Zysten der Nebenschilddrüse entdeckt [5, 15]. Mancherorts wird die FNA bei der intraoperativen Suche von Nebenschilddrüsenadenomen eingesetzt [7, 8].

Anatomie Die meisten Menschen haben vier etwa weizenkorngroße Epithelkörperchen. In der Regel liegen sie beidseits hinter dem oberen und unteren Pol der Schilddrüse; ektope Lokalisation im Schilddrüsenkörper oder im Mediastinum ist nicht ungewöhnlich [10]. Sie bilden Parathormon, das den Kalziumspiegel im Körper reguliert und eine wichtige Rolle bei den Auf- und Abbauvorgängen im Knochen spielt. Histologie. Histologisch bestehen die Epithelkörperchen aus Haupt- und Nebenzellen (Klarzellen). Mit zunehmendem Alter findet man eine onkozytäre Metaplasie. Klarzellen und Onkozyten gehen aus Hauptzellen hervor; dementsprechend gibt es zwischen Hauptzellen und den beiden anderen Zelltypen Übergangsformen. Die Zellen liegen um Kapillaren eingebettet in Fett- und Bindegewebe. Manchmal bilden sie mikrofollikelartige Strukturen, die sogar kolloidähnliches Material umschließen können. Zytologie. Zytologisch unterscheiden sich die Zellen der Glandula parathreoidea nicht von Schilddrüsenepithelien. Immunzytochemisch jedoch exprimieren sie Parat­ hormon (PTH) und Chromogranin A, nicht aber Thyreo­ globulin und TTF1 [9].

21

Pathologische Veränderungen Nebenschilddrüsenzyste Nicht ganz selten sind kleine Zysten der Nebenschild­ drüse. Sie enthalten 5 bis kaum mehr als 10 ml wasser­ klare oder leicht blutig tingierte Flüssigkeit. Diese ist bis auf wenige Lymphozyten und Makrophagen nahezu ­azellulär. Im PTH-Immunoassay ist PTH nachweisbar [2].

Nebenschilddrüse

Nebenschilddrüsenadenom ICD-O-M-8140/0

Hyperplasie und Überfunktion der Glandula parathyreoidea führen zum Hyperparathyreoidismus. Vom primären Hyperparathyreoidismus spricht man bei einem autonomen, hormonaktiven Adenom, vom sekundären, wenn die Nebenschilddrüse bei renal bedingtem Kal­ ziumverlust verstärkt Parathormon ausschüttet; dabei findet man histologisch eine grundsätzlich rückbildungs­ fähige adenomatöse Hyperplasie des ganzen Organs. Auf deren Boden kann sich ein autonomes, hormonal aktives Adenom entwickeln, das für den tertiären Hyperparathyreoidismus verantwortlich ist. Die autonomen Adenome erfordern chirurgische Behandlung. Histologie. Bei der adenomatösen Hyperplasie zeigt die ganze Nebenschilddrüse ähnlich wie die Schilddrüse bei der Knotenstruma eine feinknotige Hyperplasie bei insgesamt erhaltener Organstruktur. Autonome Adenome wachsen gegenüber dem normalen Nebenschilddrüsengewebe verdrängend. Um 5% sind onkozytäre Adenome, die gewöhnlich funktionell nicht oder wenig aktiv sind und daher oft, besonders bei atypischer Lokalisation mit onkozytären Schilddrüsenadenomen verwechselt werden [11]. Zytologie. Die Zellularität des Ausstrichs wechselt von Fall zu Fall. Zuweilen ist sie hoch. Typisch ist eine homogene Population von thyreozytenähnlichen, zuweilen auch onkozytären Zellen. Sie bilden manchmal angedeutet mikrofollikuläre, sonst eher plattenförmige oder lockere Verbände oder sitzen verzweigten Kapillaren auf. Manchmal liegen sie ausschließlich einzeln, so dass das Gesamtbild lymphomähnlich erscheint. Die Zellen besitzen meist gleichförmige, doppelt erythrozytengroße, runde bis ovale, fein granulierte, gering hyperchromatische Kerne. Doch besteht in der Mehrzahl der Fälle eine Anisokaryose. Auch dachziegelartige Überlappung der Kerne und „nuclear moulding“ sind beschrieben [2]. Die Nukleolen sind zart. Das Zytoplasma ist schmal. Oft liegen die Kerne frei in feinem zytoplasmatischem Detritus. Kolloid fehlt. Dies ist besonders typisch für onkozytäre Adenome [11]. Auch sollen bei einzelnen Adenomen Mastzellen im Hintergrund des Ausstrichs vermehrt sein [2, 6, 14]. Komplikationen. „Parathyromatose“, Hämatome und Verwachsungen nach FNA, die die Operation erschweren, sind beschrieben. Metastasen im Punktionskanal nach FNA sind auch im Bereich der Nebenschilddrüse selten [3, 4]. Differentialdiagnose. Die zytologische Unterscheidung zwischen Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenepithe-

Literatur

lien gilt als schwierig. Doch gibt es Unterschiede: Makrofollikuläre Verbände kommen nur in der Schilddrüse vor. Kolloid oder kolloidähnliches Material findet sich zwar in beiden Drüsen, doch sprechen das Fehlen von Kolloid und eine einheitliche Zellpopulation ohne Atypien für ein Nebenschilddrüsenadenom. Die Nebenschilddrüsenzellen sind gewöhnlich kleiner als Thyreozyten. Im Unterschied zur follikulären Neoplasie sind die Nukleolen unscheinbar. Auch die Nukleolen des onkozytären Adenoms sind im Vergleich zur onkozytären follikulären Neoplasie der Schilddrüse weniger plump. Wenn die Zellgröße schwankt, lässt der Befund eher an ein medulläres Karzinom denken. Ähnlich wie im Schilddrüsenaspirat können freiliegende nackte Kerne eine lymphozytäre Entzündung vortäuschen. Doch unterscheidet sich in gut fixierten Ausstrichen die Kernstruktur von Hauptzellen der Parathyreoidea eindeutig von derjenigen der Lymphozyten, und lymphoglanduläre Körperchen fehlen [2, 5]. Zusatzuntersuchungen. Schon sonographisch ist die Unterscheidung zwischen Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsenknoten nicht einfach, insbesondere bei gleichzeitiger Knotenstruma. Da morphologisch dasselbe Problem besteht, reicht die FNA allein nicht aus, um zur Diagnose zu gelangen. Sie hat sich deshalb auch weder prä- noch intraoperativ als alleinige diagnostische Maßnahme durchgesetzt, sondern wird mit einer PTH-Bestimmung kombiniert. Dazu wird das Feinnadelaspirat oder exzidiertes Nebenschilddrüsengewebe in 5 ml physiologische Kochsalzlösung verbracht und in dieser dann mittels Im­ munoassay der PTH-Gehalt bestimmt. Damit gelingt es, in 70–100% die Herkunft des Aspirats oder Gewebes aus der Nebenschilddrüse zu beweisen. Falsch-positive Befunde wurden bislang nicht beschrieben, falsch-negative können bei Zysten, onkozytären Adenomen (selten) oder Punktionsfehlern vorkommen [2, 7, 14, 16]. Intraoperativ angewandt, ersetzt die Kombination von FNA- und PTH-Bestimmung so den Schnellschnitt zur Identifikation von Nebenschilddrüsengewebe. Immunzytochemische Untersuchungen am Zellausstrich ermöglichen einerseits die Differenzierung zwischen Thyreozyten (TTF1+, TG+) und Nebenschilddrüsenepithelien (TTF1+, PTH+), andererseits zwischen medullärem Schilddrüsenkarzinom (Calcitonin+, CEA+) und Nebenschilddrüsenadenom (PTH+).

Nebenschilddrüsenkarzinom ICD-O-M-8140/3

Der seltene Tumor besteht hauptsächlich aus oxyphilen Zellen und Übergangsformen zwischen Hauptzellen und Onkozyten. Zytologisch wurde die Diagnose bislang selten gestellt.

461

Abb. 21.1  Invasiv wachsendes Nebenschilddrüsenkarzinom. 21 mm großer Knoten, histologisch PTAH- und Cyclin D1-positiv; zytologisch wurde präoperativ follikuläre Neoplasie der Schilddrüse diag­ nostiziert (FNA, PapF, Obj. 63×)

Zytologie. Der Befund gleicht weitgehend dem einer follikulären Neoplasie der Schilddrüse (Abb. 21.1). In dem von Hara publizierten Fall fanden sich zahlreiche in soliden Verbänden und perivaskulären Pseudorosetten liegende Tumorzellen. Dazwischen waren hämosiderinspeichernde Makrophagen, fibrozytenähnliche und kernlose nekrotische Zellen sowie vereinzelte Zellen mit vergrößerten Kernen und Mitosen nachweisbar [12]. Für die Diagnose entscheidend ist der Nachweis von Parathormon in den Tumorzellen.

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

6.

Abraham D, Sharma PK, Bentz J et al. (2007) Utility of ultrasound-guided fine-needle aspiration of parathyroid adenomas for localization before minimally invasive parathyroidectomy. Endocr Pract 13: 333–337 Absher KJ, Truong LD, Khurana KK et al. (2002) Parathyroid cytology: avoiding diagnostic pitfalls. Head Neck 24: 157–164 Agarwal G, Dhingra S, Mishra SK et al. (2006) Implanta­ tion of parathyroid carcinoma along fine needle aspiration track. Langenbecks Arch Surg 391: 623–626 Alwaheeb S, Rambaldini G, Boerner S et al. (2006) Worrisome histologic alterations following fine-needle aspira­ tion of the parathyroid. J Clin Pathol 59: 1094–1096 Auger M, Charbonneau M, Huttner I (1999) Unsuspected intrathyroidal parathyroid adenoma: mimic of lymphocytic thyroiditis in fine-needle aspiration specimens-a case report. Diagn Cytopathol 21: 276–279 Bondeson L, Bondeson AG, Nissborg A et al. (1997) Cytopathological variables in parathyroid lesions: a study ­based

462

Kapitel 21

on 1,600 cases of hyperparathyroidism. Diagn Cytopathol 16: 476–482 7. Conrad DN, Olson JE, Hartwig HM et al. (2006) A prospective evaluation of novel methods to intraoperatively distinguish parathyroid tissue utilizing a parathyroid hormone assay. J Surg Res 133: 38–41 8. Erbil Y, Barbaros U, Salmaslioglu A et al. (2006) Value of parathyroid hormone assay for preoperative sonographically guided parathyroid aspirates for minimally invasive parathyroidectomy. J Clin Ultrasound 34: 425–429 9. Filie AC, Asa SL, Geisinger KR et al. (2008) Utilization of ancillary studies in thyroid fine needle aspirates: a synopsis of the National Cancer Institute Thyroid Fine Needle Aspiration State of the Science Conference. Diagn Cytopathol 36: 438–441 10. Galloway A, Jarmer S, Moinuddin S (1996) Fine needle aspiration cytology of an ectopic parathyroid adenoma: a case report. Acta Cytol 40: 315–318 11. Giorgadze T, Stratton B, Baloch ZW et al. (2004) Oncocytic parathyroid adenoma: problem in cytological diagnosis. Diagn Cytopathol 31: 276–2780

21

Nebenschilddrüse

12. Hara H, Oyama T, Kimura M et al. (1998) Cytologic characteristics of parathyroid carcinoma: a case report. Diagn Cytopathol 18: 192–198 13. Krishnamurthy S, Bedi DG, Caraway NP (2001) Ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of the thyroid bed. Cancer 93: 199–205 14. Owens CL, Rekhtman N, Sokoll L et al. (2008) Parathyroid hormone assay in fine-needle aspirate is useful in differentiating inadvertently sampled parathyroid tissue from thyroid lesions. Diagn Cytopathol 36: 227–231 15. Ruf J, Seehofer D, Nadjari B et al. (2006) Incidental parathyroid adenoma mimicking tumor recurrence in a patient with follicular thyroid carcinoma. Clin Nucl Med 31: 74–76 16. Stephen AE, Milas M, Garner CN et al. (2005) Use of surgeon-performed office ultrasound and parathyroid fine needle aspiration for complex parathyroid localization. Surgery 138: 1143–1150; discussion 1150–1151

Kapitel 22

Nebenniere

22

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

Nebennierenrindenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . 464

Normalbefund . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

Phäochromozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466

Nebennierenrindenadenom . . . . . . . . . . . . . . . 464

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 466

464

Kapitel 22

Einleitung Die Nebennieren sind mittels CT- oder endoskopisch ultraschallgesteuerter FNA angehbar. Die endoskopische ultraschallgesteuerte FNA erwies sich in bestimmten Situationen der Punktion von außen als überlegen, wobei die linke Nebenniere leichter zugänglich ist als die rechte [3, 8, 12].

Normalbefund Die Zellen der Nebenniere ähneln Hepatozyten und können mit diesen verwechselt werden. Ihr breites Zytoplasma ist schaumig-vakuolig oder angedeutet eosinophil gekörnt. Wie in anderen endokrinen Organen kann die Kerngröße etwas variieren. Zahlreiche Kerne erscheinen nackt. Die verschiedenen histologisch nachweisbaren Subtypen der Nebennierenrinde und die Zellen des Nebennierenmarks lassen sich lichtmikroskopisch nicht unterscheiden.

Tumoren Nebennierenrindenadenom Etwa 50% aller bei Tumorpatienten nachgewiesenen Tumoren der Nebennierenrinde sind Adenome, die zufällig beim radiologischen Tumor-Staging entdeckt werden („Inzidentalome“). Nur wenige sind hormonell aktiv und verursachen klinische Symptome.

22

Zytologie. Die Zellen lassen sich nicht von Zellen der regelrecht aufgebauten Nebennierenrinde unterscheiden. Sie liegen dissoziiert oder bilden synzytiale Verbände. Ihr Zytoplasma ist fein vakuolär und unscharf berandet, manchmal leberzellähnlich eosinophil gekörnt. Oft besteht eine mäßige Anisonukleose. Die Nukleolen können deutlich ausgebildet sein. Der Ausstrichhintergrund ist blutig und enthält schaumigen zytoplasmatischen Detritus [13]. Differentialdiagnose. Nebennierenrindenepithelien und die daraus abgeleiteten Adenome lassen sich von Hepatozyten immunzytochemisch zuverlässig unterscheiden: Sie sind in aller Regel CK-negativ und exprimieren Inhibin-alpha und Melan A; Hepatozyten sind HepPar1-positiv [5, 11].

Nebenniere

Nebennierenrindenkarzinom Die seltenen Tumoren bereiteten früher große diagnostische Schwierigkeiten. Heute lassen sie sich dagegen mittels ultraschallgesteuerter FNA und immunzytochemischen Zusatzuntersuchungen sicher diagnostizieren. Zytologie. Man findet einzeln oder in Gruppen liegende polygonale Zellen mit exzentrischen, deutlich atypischen Kernen; das Zytoplasma ist relativ breit, dicht, fein granulär und gut begrenzt. Vereinzelte Tumorriesenzellen gehören zum Bild [1, 2] (Abb. 22.1). Immunzytochemie. Die wichtigste Differentialdiagnose ist das Nierenzellkarzinom. Das Nebennierenrindenkarzinom exprimiert im Unterschied zu diesem Inhibin­alpha und Melan A und lässt sich dadurch eindeutig ­diagnostizieren [5, 11]. Es ist wie das Nebennierenadenom CK-negativ.

Phäochromozytom ICD-O-M-8700/0

Das Phäochromozytom der Nebenniere bildet zusammen mit den Paragangliomen anderer Lokalisation eine besondere Gruppe von seltenen neuroendokrinen Tumoren. Die Paragangliome treten hauptsächlich im ­Bereich der sympathischen und parasympathischen Paraganglien (z. B. Paragangliom der Karotisgabel) auf. Sie produzieren vor allem Katecholamine (Noradrenalin, Adrenalin). Die sympathischen Paragangliome, zu denen das Phäochromozytom zählt, verursachen oft durch Sekretion von Adrenalin eine charakteristische Symptomatik (Dauerhochdruck oder paroxysmale Hypertonie, Blutdruckabfall im Regitintest, Schweißausbrüche, Angina pectoris u. a.). Etwa 15% der Phäochromozytome sind funktionell stumm. Die Katecholamine und ihre Abbauprodukte sind im Serum und im Urin erhöht. Eine Indikation zur FNA ergibt sich nur, wenn die typischen Symptome fehlen. Besteht Verdacht auf ein Paragan­­ gliom, sollte nur punktiert werden, wenn Vorkehrungen zur Beherrschung einer Blutdruckkrise getroffen sind, wenngleich das Komplikationsrisiko der FNA als gering eingestuft wird [9]. Histologie. Die Tumoren sind aus mäßig großen, relativ monomorphen Zellen aufgebaut. Die Zellen sind in Ballen angeordnet, die von sustentakulären Zellen umschlossen werden. Zytologie. Der Ausstrich enthält einzeln oder in dichten Haufen liegende kubische und teils angedeutet spindelförmige Zellen. Die Zellen sind oft zytoplasmareich, die

Tumoren

a

c

465

b

Abb. 22.1  Nebennierenrindenkarzinom. a Oxyphile Zellen, b neben mononukleären vereinzelt multinukleäre Zellen, c Tumorzellen bei Nachvergrößerung ×2 (PapF, Obj. 40×, Prof. Golam Mostafa, NCIRH Dhaka, Bangladesh)

Zellgrenzen unscharf. Die Kerne liegen meist exzentrisch, so dass die Zellen plasmozytoid erscheinen, allerdings ohne die für Plasmazellen typische paranukleäre Aufhellung. Sie sind meist wenig atypisch, doch gelegentlich stärker entrundet. Zwei- und mehrkernige Zellen kommen vor. Das Zytoplasma ist fein granuliert und kann Melanin enthalten; die Granulierung ist in der PapF nicht immer zu erkennen [9] (Abb. 22.2). Differentialdiagnose. Follikelähnlich angeordnete Zellen können beim Paragangliom der Karotisgabel eine follikuläre Neoplasie der Schilddrüse vortäuschen [4]. Ist die Zellpolymorphie ausgeprägt, kann die Unterscheidung von einer Karzinommetastase schwierig sein. Das Phäochromozytom kann auch einmal spindelzellig sein und muss dann von einem spindelzelligen Nebennierenrindenkarzinom und einem spindelzelligen Adenom abgegrenzt werden. Immunzytochemie. Neuroendokrine und sustentakuläre Zellen lassen sich nur immunzytochemisch sicher unterscheiden. Erstere exprimieren neuroendokrine Marker (Synaptophysin, Chromogranin A), Letztere sind S100-positiv. Die Zytoplasmaausläufer der sustentaku-

Abb. 22.2  Phäochromozytom. Neuroendokrine Zellen mit ungleich großen, runden Kernen und Zellen mit ovalen bis spindeligen Kernen (PapF, Obj. 40×)

466

Kapitel 22

lären Zellen stellen sich nur in der S100-Reaktion dar [6, 7]. Melanomzellen exprimieren Melan A+ und HMB45, was die Abgrenzung vom NNR-Karzinom ermöglicht.

Nebenniere

6.

7.

Metastasen In etwa 50% aller Nebennierenmetastasen ist die Lunge Sitz des Primärtumors. Daher spielt die EUS-FNA im ­Staging des Lungenkarzinoms mittlerweile eine wichtige Rolle. Die Treffsicherheit im Falle von Metastasen ist hoch, da sie meist größer sind als Nebennierenrinden­ adenome [10].

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

22

De Agustin P, Lopez-Rios F, Alberti N et al. (1999) Fineneedle aspiration biopsy of the adrenal glands: A ten-year experience. Diagn Cytopathol 21: 92–97 Dusenbery D, Dekker A (1996) Needle biopsy of the adrenal gland: retrospective review of 54 cases. Diagn Cyto­ pathol 14: 126–134 Eloubeidi MA, Seewald S, Tamhane A et al. (2004) EUSguided FNA of the left adrenal gland in patients with thoracic or GI malignancies. Gastrointest Endosc 59: 627–633 Engzell U, Franzen S, Zajicek J (1971) Aspiration biopsy of tumors of the neck. II. Cytologic findings in 13 cases of carotid body tumor. Acta Cytol 15: 25–30 Fetsch PA, Powers CN, Zakowski MF et al. (1999) Antialpha-inhibin: marker of choice for the consistent distinction between adrenocortical carcinoma and renal cell carcinoma in fine-needle aspiration. Cancer 87: 168–172

8.

9.

10.

11.

12.

13.

Gonzalez-Campora R, Otal-Salaverri C, Panea-Flores P et al. (1988) Fine needle aspiration cytology of paraganglionic tumors. Acta Cytol 32: 386–390 Hood IC, Qizilbash AH, Young JE et al. (1983) Fine needle aspiration biopsy cytology of paragangliomas. Cytologic, light microscopic and ultrastructural studies of three cases. Acta Cytol 27: 651–657 Jhala NC, Jhala D, Eloubeidi MA et al. (2004) Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of ­ the adrenal glands: analysis of 24 patients. Cancer 102: 308–314 Jimenez-Heffernan JA, Vicandi B, Lopez-Ferrer P et al. (2006) Cytologic features of pheochromocytoma and retroperitoneal paraganglioma: a morphologic and im­ munohistochemical study of 13 cases. Acta Cytol 50: 372–378 Lumachi F, Borsato S, Brandes AA et al. (2001) Fine-needle aspiration cytology of adrenal masses in noncancer ­pa­tients: clinicoradiologic and histologic correlations in functioning and nonfunctioning tumors. Cancer 93: 323– 329 Shin SJ, Hoda RS, Ying L et al. (2000) Diagnostic utility of the monoclonal antibody A103 in fine-needle aspiration biopsies of the adrenal. Am J Clin Pathol 113: 295–302 Stelow EB, Debol SM, Stanley MW et al. (2005) Sampling of the adrenal glands by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 33: 26–30 Wu HH, Cramer HM, Kho J et al. (1998) Fine needle ­aspiration cytology of benign adrenal cortical nodules. ­ A comparison of cytologic findings with those of primary and metastatic adrenal malignancies. Acta Cytol 42: ­ 1352–1358

Kapitel 23

Haut und Subkutangewebe

23

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

Trichofollikulom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472

Unveränderte Haut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

Langerhanszell-Histiozytose . . . . . . . . . . . . . . 472

Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

Xanthogranulom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472

Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 468

Gutartige mesenchymale Tumoren . . . . . . . . . . . 473

Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469

Bösartige Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473

Infektiöse und andere nichtneoplastische ­­ Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469

Basalzellkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473 Plattenepithelkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 473

Molluscum contagiosum . . . . . . . . . . . . . . . . 469 Merkelzelltumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 473 Mykosen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 469 Ekkrines Porokarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . 473 Leishmaniasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470 Talgdrüsenkarzinom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 Granulomatöse Hauterkrankungen . . . . . . . . . . 470 Malignes Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 Calcinosis cutis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470 Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 474 Gutartige Tumoren ­und tumorähnliche Veränderungen 470 Kaposi-Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475 Verhornungsanomalien . . . . . . . . . . . . . . . . . 470 Dermatofibrosarcoma protuberans . . . . . . . . . . . 475 Atherom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475 Pilomatrixom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 475 Hidradenom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 472



Kapitel 

Einleitung Obwohl oberflächliche Hautveränderungen gut zugänglich sind, werden sie meist nicht primär zytologisch angegangen, sondern exzidiert und histologisch untersucht. Denn selbst von exulzerierten Läsionen lassen sich durch Abstriche nur schwer vitale Zellen gewinnen. Zudem ist der makroskopische Aspekt für die Diagnose nichtneoplastischer Läsionen oft wichtiger als der morphologische Befund. Öfter punktiert werden dagegen subkutane Knoten. Meist handelt es sich dabei um Metastasen von Tumoren mit Primärsitz in anderen Organen und nur selten um Hauttumoren im engeren Sinne.

Unveränderte Haut

Haut und Subkutangewebe

Zytologie Epidermisstreifen werden nicht selten bei transkutaner FNA subkutan oder tiefer gelegener Veränderungen ­aspiriert (Abb. 23.1). Meist ist dann das Aspirat zell­ arm, da der Epidermisstreifen die Nadel verstopfte. Dass ganze Haarfollikel aspiriert werden, kommt selten vor (Abb. 23.2). Schweißdrüsenepithelien stellen sich als azinäre Verbände von zierlichen kubischen Zellen dar. In der Axilla finden sich gelegentlich apokrine Epithelien, die nicht von den apokrin-metaplastischen Zellen der Brustdrüse zu unterscheiden sind. Talgdrüsenepithelien sind in Feinnadelaspiraten der Haut häufiger als Schweißdrüsenepithelien (Abb. 23.3). Sie liegen in lockeren Gruppen oder flach ausgebreiteten Verbänden und sind an ihrem breiten gleichmäßig vaku-

Histologie

23

Die Haut besteht aus drei aus zytologischer Sicht wichtigen Gewebskomponenten: Das die Hautoberfläche bedeckende verhornende Plattenepithel bezeichnet man als Epidermis. Es ist wie an anderen Stellen des Organismus aus mehreren Schichten aufgebaut. Doch neigen die Zellen der obersten Zellschicht anders als in den Schleimhäuten in besonderem Maße zur Verhornung. Zwischen den Basalzellen liegen Melanozyten. Sie bilden Melaninpigment und sind S100-positiv. Das Plattenepithel ist durch die Reteleisten im bindegewebigen Korium verankert. Seine Blutversorgung erhält es durch die zwischen die Reteleisten vorspringenden gefäßführenden Papillarkörper des Koriums. Das Korium enthält außerdem Nervengewebe, Haarfollikel und glatte Muskelfasern (Musculi erectores pilorum), Talg- sowie Schweißdrüsen. Diese Hautanhangsgebilde reichen teilweise bis in die obere Schicht des hauptsächlich aus Fettgewebe bestehenden Subkutangewebes. Die Schweißdrüsenazini werden wie die meisten anderen Drüsen (Speichel-, Mamma-, Prostatadrüsen) von einem sezernierenden Epithel ausgekleidet, das von Myoepithelien eingefasst ist. Die Talgdrüsen sind meist eng an die Haarbälge gebunden, in die sie auch ihr Sekret abgeben. Sie zeichnen sich durch holokrine Sekretion aus: Die in der Außenschicht der Drüse gebildeten Zellen machen während ihrer Entwicklung eine fettige Degeneration durch und werden allmählich in den Haartrichter vorgeschoben und als Talg abgestoßen. Alle diese Strukturen sind gelegentlich Ausgangspunkt von Tumoren.

Abb.  23.1  Epidermisstreifen in Feinnadelaspiration der Schilddrüse, Nadel verstopfend, Ursache einer Fehlpunktion (PapF, Obj. 40×)

Abb. 23.2  Haarfollikel  in transkutaner FNA der Milz; Aufnahme Dr. R. Issa, Institut für Pathologie, UKE Hamburg (PapF, Obj. 40×)

Infektiöse und andere nichtneoplastische ­Veränderungen

Abb. 23.3  Talgdrüsenepithelien (PapF, 525×)

olisierten Zytoplasma und den unscheinbaren zur Pyknose neigenden Kernen leicht zu erkennen. Im KopfHals-Bereich sind sie höchstens mit „embryonalen“ Fettgewebszellen zu verwechseln, die dort auch noch im Erwachsenenalter vorkommen können, an anderen Stellen des Organismus aber stets den Verdacht auf eine Fettgewebsgeschwulst erwecken.

Untersuchungsmethoden Die kontinuierlich abschilfernden Hautzellen trocknen anders als im Bereich der Schleimhäute sofort aus. Deshalb enthalten Abstriche von Oberflächenläsionen der Haut selten zytologisch beurteilbares Zellmaterial. Allenfalls durch Abkratzen mit Spatel oder Skalpell („scraping“) lassen sich vitale Zellen gewinnen. Es wird empfohlen, davor 10 min lang eine feuchte Kompresse auf die betreffende Hautstelle aufzulegen, um die Epidermis aufzuweichen. Keinesfalls dürfen Wattestäbchen benutzt werden, weil die wenigen abstreifbaren Zellen sofort an der Watte festtrocknen und sich nicht ausstreichen lassen.

Infektiöse und andere nichtneoplastische ­Veränderungen Molluscum contagiosum ICD-O-SNOMED M-76660

Zu den hautspezifischen erregerbedingten Veränderun­ gen gehört das Molluscum contagiosum. Es kommt haupt­ sächlich bei Kindern und immundefizienten Erwachsenen (AIDS) vor. Ursache ist ein pockenähnliches Virus. Klinik. Klinisch findet man multiple, 2–4 mm große hautfarbene Papeln. Diese sind von wachsartiger Konsistenz und zeigen an ihrer Oberfläche eine feine Eindel-

469

Abb. 23.4  Molluscum contagiosum. Pathognomonisch sind frei liegende oder intrazytoplasmatische teils zyanophile, teils eosinophile globuläre Gebilde (PapF, 330×)

lung, aus der sich eine bröckelige Masse auspressen lässt. Bei immunkompetenten Patienten bilden sich die Effloreszenzen spontan zurück. Histologie. Die Epidermis ist im Bereich der Papeln infolge Akanthose verbreitert. Die Epidermiszellen enthalten bis zu 35 µm große ovale intrazytoplasmatische Einschlusskörper. Die Kerne sind an den Zellrand gedrängt und erscheinen sichelförmig. Im kraterartigen Zentrum des Molluskums gehen die Zellen zugrunde und setzen die Einschlusskörper frei. Die Einschlüsse sind in den unteren Zelllagen eosinophil, in den apikalen basophil. Die Begleitentzündung ist manchmal sehr ausgeprägt. Zytologie. Im Ausstrich findet man Detritus, vermischt mit neutrophilen Granulozyten. Dazwischen liegen regelrecht ausgereifte und parakeratotische Plattenepithelien. Kennzeichnend sind die teils intra-, teils extrazellulären, rundlichen bis ovalen Einschlusskörper. Die Kerne der befallenen Zellen sind kaum zu sehen. Die Einschlüsse sind in der PapF homogen eosinophil bis zyanophil (Abb. 23.4).

Mykosen Pilzinfektionen der Haut sind häufig. Am häufigsten ist die mukokutane Candidiasis, die auch bei immunkompetenten Personen Hauterscheinungen insbesondere periungual und im Genitalbereich hervorruft. Selten ist dagegen die durch Sporothrix schenckii hervorgerufene Sporothrichose. Die Infektion erfolgt meist durch Holzsplitter- oder Dornverletzungen. Sie führt in der Mehrzahl der Fälle zu subkutanen, von einer Lymphangitis begleiteten Knoten (lymphokutane Form), die an der Hautoberfläche aufbrechen und ulzerieren können. Bei einem kleineren Teil der Patienten bildet sich lediglich eine bis

470

Kapitel 23

zu mehrere Zentimeter große warzenförmige, zur Ulzeration neigende Plaque (lokalisierte Form). Bei Patienten mit Immundefekten kann es zu systemischen Pilzinfektionen kommen. Auch hier rangiert die systemische Candidiasis an oberster Stelle. Daneben ist mit ungewöhnlichen Pilzspezies wie Aspergillus, Penicillium, Cryptococcus neoformans [1], Kokzidien [11] zu rechnen. Sie werden nur selten zytologisch mittels FNA oder Abschabung diagnostiziert. Die in der Literatur mitgeteilten Einzelbeobachtungen zeigen aber, dass die zytologische Diagnose der Pilzinfektion es ermöglicht, frühzeitig mit der Therapie zu beginnen. Zytologie. Zur Morphologie der verschiedenen Pilze siehe Kap. 5, „Krankheitserreger“. Für die Sporothrichose sind Asteroidkörperchen (von Immunglobulin umlagerte Pilsporen) sowie aussprossende Pilzsporen charakteristisch. Wie bei den meisten Pilzinfekten wird der Ausstrichhintergrund von neutrophilen Granulozyten und Histiozyten beherrscht [33].

Haut und Subkutangewebe

phozyten, Granulozyten, Lipophagen und Schaumzellen. Bei Lepra und Tuberkulose sind zudem mittels ZiehlNeelsen- und MGG-Färbung intrazelluläre (säurefeste) Stäbchen nachweisbar [27, 28].

Calcinosis cutis Die „metastatische Ablagerung“ von Kalksalzen in der Haut und Subkutis ist eine häufige Komplikation des Hyper­parathyreoidismus, wie er unter anderem auch im Endstadium einer Nierenerkrankung auftritt. Gewebszerstörungen, insbesondere wenn sie mit Fettgewebsnekrosen einhergehen, führen zu dystrophen Verkalkungen. Sofern sich tastbare Knoten bilden, sind sie der FNA zugänglich. Zytologie. Das Aspirat besteht aus einem leicht breiigen, kalkigen Material, in dem sich neben Histiozyten amorphe und teils doppelt brechende Kalziumsalze nachweisen lassen. Die Bestätigung erfolgt durch Kossa-Färbung [6, 24].

Leishmaniasis Die kutane Leishmaniasis wird durch das in Asien und Afrika verbreitete Protozoon Leishmania tropica und durch die in Mittelamerika vorkommende L. mexicana, die mukokutane Form durch L. brasiliensis verursacht. Die Übertragung erfolgt durch Sandfliegen. Die Hauterkrankung ist am ehesten mittels FNA, weniger aber an Ausstrichen von Hautabschabungen diagnostizierbar [20, 22]. Zytologie. Die Ausstriche enthalten reichlich Lymphozyten, Histiozyten und in Granulomen angeordnete Epitheloidzellen. Typisch sind von den Erregern befallene Makrophagen (Abb. 24.14).

Granulomatöse Hauterkrankungen

23

Granulomatöse Entzündungen spielen sich teils im Korium, teils im Subkutangewebe ab. Ihr Spektrum umfasst eine Vielzahl von Veränderungen wie Lepra, Lupus vulgaris (Hauttuberkulose), Erythema nodosum (Sarkoidose), Fettgewebsnekrose, Necrobiosis lipoidica, elastolytische Granulome, Granuloma anulare und Rheumagranulome, die sich zytologisch nicht unterscheiden lassen. Sie sind deshalb auch keine Indikation zur zytologischen Untersuchung, werden aber gelegentlich unter Tumorverdacht punktiert. Zytologie. Bei all diesen Erkrankungen sind Epitheloidzellen und Langhans-Riesenzellen nachweisbar. Der Ausstrichhintergrund enthält in wechselndem Maße Lym-

Gutartige Tumoren ­ und tumorähnliche Veränderungen ICD-O-C44 M-8000/0

Verhornungsanomalien Synonym: Dyskeratosen

Die Haut reagiert auf die verschiedensten Noxen mit Verhornungsstörungen. Das Ursachenspektrum reicht von genetischen Defekten bis hin zu exogenen Reizen. Die Dyskeratose im engeren Sinne bezeichnet eine Verhornungsstörung einzelner Zellen des Stratum spinosum unter Bildung von Ballon- oder Mantelzellen (Thylakozyten). Die Hyperkeratose zeigt sich in einer Verbreiterung des Stratum corneum infolge gesteigerter Verhornung. Bei der Orthohyperkeratose hat sich der Zellkern der verhornten Zelle aufgelöst. Im Gegensatz dazu sind bei der Parakeratose noch Kerne oder Kernreste aufgrund einer Ausreifungsstörung vorhanden.

Atherom ICD-O-3347.0

Von Epidermis ausgekleidete Zysten und Talgdrüsenzysten sind die am häufigsten punktierten Hauttumoren. Meist liegen sie im Bereich der behaarten Haut. Sie ent-

Gutartige Tumoren und tumorähnliche Veränderungen

Abb. 23.5  Epidermiszyste (Atherom). Detritus, kernlose Hornschuppen, neutrophile Granulozyten (PapF, 330×)

wickeln sich aus Haarfollikeln und im Bereich der Talgdrüsen infolge Abflussbehinderungen oder Traumen, durch die Epidermis in das subepidermale Gewebe verlagert wird. Makroskopie. Die Epidermiszysten bilden intra- oder subkutan gelegene derbe, zuweilen teigige Knoten. Sie sind mit der Haut beweglich und können mehrere Zentimeter im Durchmesser messen. Ihr Inhalt besteht aus ­einer grauen griesbreiartigen Masse. Histologie. Die Zysten sind von verhornendem Platten­ epithel ausgekleidet. Die abschilfernden Hornschuppen sammeln sich im Zystenlumen. Traumata oder Infekte führen nicht selten zu sekundären Entzündungen, die das Zystenepithel zerstören. Die Hornmassen lösen eine Fremdkörperreaktion aus, dabei frei werdende Lipide führen zu Cholesteringranulomen. Zytologie. Pathognomonisch sind dichte Zusammenballungen von kernlosen, im Papanicolaou-Präparat gelb gefärbten Hornschuppen (Abb. 23.5). Zwischen diesen trifft man auf feinkörnigen Detritus und eine unterschiedlich große Zahl von neutrophilen Granulozyten und Schaumzellen. Gelegentlich besteht das Aspirat wie bei einem Abszess aus Eiter, in dem man nach den charakteristischen Hornschuppen suchen muss. Diese werden oft von Fremdkörperriesenzellen und Histiozyten umlagert. Differentialdiagnose. Lymphknotenmetastasen von hochdifferenzierten verhornenden Plattenepithelkarzinomen können ähnlich aussehen. Doch sind die kernlosen Schuppen im Unterschied zum Atherom oft bizarr geformt und teils zyanophil, teils leuchtend eosinophil gefärbt.

471

Abb. 23.6  Pilomatrixom. Basalzellartige Zellen mit auffallend aktivierten Kernen (PapF, 525×)

Pilomatrixom ICD-O-M-8110/0 Synonyme: Pilomatrikom, gutartiges nekrotisierendes und verkalkendes Epitheliom Malherbe

Pilomatrixome sind harte, bis 3 cm große, von bläulich verfärbter Haut bedeckte Knoten. Sie treten meist einzeln, gelegentlich auch multipel im Subkutangewebe von Kopf, Hals und Extremitäten auf. Betroffen sind in mehr als der Hälfte der Fälle Kinder und Jugendliche, 20% der Patienten sind über 30 Jahre alt [31]. Gewöhnlich wachsen sie langsam. Einblutungen können rasches Wachstum vortäuschen. Maligne Entartung ist äußerst selten. Histologie. Der Aufbau der scharf begrenzten Tumoren erinnert an die Matrix der Haarfollikel. Sie bestehen aus zwei Zelltypen, den basophilen Zellen und den eosinophilen „Schattenzellen“ („ghost cells“). Die basophilen Zellen besitzen hyperchromatische Kerne und weisen oft viele Mitosen auf. Sie umschließen die wesentlich größeren „Schattenzellen“. Diese entstehen durch allmählichen Kernverlust und Mumifikation aus den basophilen Zellen. Zytologie. Die Ausstriche sind meist zellreich. Die vitalen Tumorzellen liegen in Gruppen oder dichten ausgefransten Verbänden. Sie ähneln den Basalzellen des Plattenepithels und sind fast nacktkernig (Abb. 23.6). Einzelne Zellen ähneln ausgereiften doppel- oder mehrkernigen Plattenepithelien. Die Kerne der verschiedenen Zellen sind 1- bis 3-mal so groß wie neutrophile Granulozyten, gelegentlich auch wesentlich größer. Sie sind rundlich, oval oder birnenförmig und zuweilen geldrollenartig aneinandergelagert. Zahlreiche Kerne erscheinen nackt und liegen einzeln oder gruppiert. Das Kernchromatin ist gleichmäßig granulär. Meist sind ein bis zwei unregelmäßig geformte, deutlich eosinophile Nukleolen zu erkennen. Das Zytoplasma ist schmal und blass zyanophil. Daneben

472

Kapitel 23

Haut und Subkutangewebe

trifft man auf Plattenepithelien, deren vitaler und aktivierter Kern mit dem hyperkeratinisierten Zytoplasma kontrastiert. Zwischen den Zellen und teilweise eng an die großen Zellverbände angelagert finden sich große, abgerundete, in PapF leuchtend eosinophile oder gelb gefärbte Keratinschollen (Schattenzellen, Abb. 23.7). Die Schollen sind in sich fein gekörnt. Oft werden sie von Fremdkörperriesenzellen umlagert, deren Kerne ebenfalls stark aktiviert sind und einen gut sichtbaren Nukleolus besitzen. Der Ausstrichhintergrund enthält reichlich Kerntrümmer und zytoplasmatischen Detritus, gelegentlich Kalk [15, 17, 18]. Differentialdiagnose. Die Diagnose wird durch den Nachweis der Schattenzellen gestellt. Fehlen diese oder werden sie übersehen, ist eine Fehldiagnose unausweichlich. Tatsächlich werden Pilomatrixome oft als Karzinome verkannt [16]. Werden die kernlosen Plattenepithelschuppen übersehen, ist die Verwechslung mit einem wenig differenzierten Plattenepithelkarzinom, einem Basalzellkarzinom oder einem mukoepidermoiden Karzinom naheliegend. Das Basalzellkarzinom bildet aber nur ausnahmsweise subkutane Knoten und wird daher so gut wie nie punktiert. Die manchmal geldrollenartig gelagerten nackten Kerne unterscheiden sich von Kernen eines kleinzelligen Karzinoms durch die prominenten eosinophilen Nukleolen. Die Keratin entsprechenden Zytoplasmagranula sind im Gegensatz zu den gleich großen Schleimgranula mancher Adenokarzinome im Pap-gefärbten Ausstrich hellgelb.

Hidradenom ICD-O-M-8403/0 Synonyme: Akrospirom, klarzelliges Hidradenom, ­noduläres Hidradenom, poroides Hidradenom, ­ solid-zystisches Hidradenom

Der gutartige, durchschnittlich 2 cm große Schweißdrüsentumor kommt in jedem Alter vor. Bevorzugter Sitz ist die Kopfregion.

23

Histologie. Histologisch ist der variantenreiche Tumor solid oder teilweise zystisch gebaut und besteht aus kubischen, zuweilen spindelförmigen, klarzelligen oder schleimbildenden Epithelien. Die Zysten können Sialomuzin enthalten. Zytologie. Das Aspirat enthält Gangepithelien und Epithelien in tubulärer Anordnung. In der PapF erscheint das Zytoplasma der Zellen eosinophil oder hell bis basophil. Der Präparathintergrund enthält amorphes Material und Schaumzellen, das die zystische Komponente des Tumors widerspiegelt [7].

Abb. 23.7  Pilomatrixom. Schattenzellen: teils kernlose ausgereifte Plattenepithelien (PapF, 210×)

Trichofollikulom Klinik. Klinisch ähnelt der hamartomatöse Haarfollikeltumor einer myxoiden Zyste. Zytologie. Kennzeichnend ist das Nebeneinander von kohäsiven verzweigten Verbänden von teils keratinisierten Plattenepithelien und lockeren Gruppen von Talgdrüsenzellen [2].

Langerhanszell-Histiozytose Synonym: Eosinophiles Granulom, Histiozytosis X

Die sporadisch bei Erwachsenen vorkommende Form der Langerhanszell-Histiozytose manifestiert sich meist im Knochen oder in der Lunge (s. S. 277), gelegentlich auch in der Haut mit ein oder mehreren zur Ulzeration neigenden Knoten. Zytologie. Im Feinnadelaspirat findet man CD1a-positive Langerhanszellen und eosinophile Granulozyten [13].

Xanthogranulom Das juvenile Xanthogranulom manifestiert sich überwiegend zwischen dem 6. und 9. Lebensmonat, gelegentlich auch in der Adoleszenz und im Erwachsenenalter mit bis zu 1 cm großen solitären oder multiplen Knötchen im Bereich von Kopf, Hals, oberem Rumpf und proximalen Gliedmaßen. Die Knötchen bestehen aus Lipid (überwiegend Cholesterin) speichernden Makrophagen. Sie bilden sich gewöhnlich nach Monaten oder Jahren spontan zurück [32].

Bösartige Veränderungen

Zytologie. Der Nachweis lipidspeichernder Schaumzellen führt zusammen mit der Klinik zur Diagnose.

Gutartige mesenchymale Tumoren Die Zytologie der in der Haut vorkommenden gutartigen Weichteiltumoren wird in Kap. 27 abgehandelt: noduläre Fasziitis, Angioleiomyom, Lipom, Lipoblastom, Granularzelltumor (s. Kap. 27).

Bösartige Veränderungen

473

und 16. Das Virus lässt sich auch in den Metastasen der anogenitalen Karzinome nachweisen; dies kann in Einzelfällen helfen, den Sitz des Primärtumors zu bestimmen [30]. Zytologie. Hautkarzinome unterscheiden sich zytologisch grundsätzlich nicht von Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation. Sie verhornen aber meist stark. Von Atheromen unterscheiden sie sich durch die Atypie der Zellkerne und die hochgradige parakeratosebedingte Hypereosinophilie und Orangeophilie des Zytoplasmas.

Merkelzelltumor

ICD-O-C.44 M-8000/3 ICD-O–M-8247/3 Synonym: Neuroendokrines Karzinom der Haut

Basalzellkarzinom ICD-O-M-8090/3 Synonym: Basaliom

Basalzellkarzinome sind hauptsächlich an sonnenexponierter Haut vorkommende niedrig maligne Tumoren der Epidermis. Sie wachsen infiltrativ und destruktiv, metastasieren aber sehr selten. Ihre basalzellähnlichen Zellen bilden filigranartig verzweigte Verbände. Zytologie. Die Zellen bilden auch im Ausstrich scharf begrenzte, manchmal angedeutet verzweigte Verbände. Sie erscheinen uniform rundlich bis leicht spindelig und besitzen nur einen schmalen Zytoplasmaleib [4, 19]. In einigen Fällen besteht eine leichte Verhornungs­ neigung. Die Kerne sind oval bis spindelig, das Kernchromatin ist fein granulär und gleichmäßig dispers. Nukleolen sind nicht erkennbar. Bei oberflächlicher ­Betrachtung lässt der Befund an ein kleinzelliges Bronchuskarzinom, das gelegentlich in die Haut metastasiert, oder an einen Merkelzelltumor denken. Doch ist die Zellkohäsion bei diesen beiden Entitäten deutlicher gestört.

Plattenepithelkarzinom

Die seltenen neuroendokinen Karzinome der Haut teilen viele Eigenschaften mit NEN anderer Organe. Sie kommen hauptsächlich bei älteren Menschen vor und präsentieren sich als bis zu mehr als 2 cm große kutane Knoten im Bereich von Kopf, Hals und Extremitäten. Punktiert werden sowohl der Primärtumor als auch Metastasen. Zytologie. Die kleinen bis mittelgroßen zytoplasmaarmen Zellen liegen einzeln verstreut oder auch in lockeren, zuweilen zeilenförmigen Verbänden, selten in rosettenförmigen Aggregaten. Ihre Kerne sind rund bis oval, feingranulär strukturiert, enthalten multiple kleine Nuk­ leolen und sind von einem schmalen Zytoplasmasaum umgeben. Mitosen sind häufig. Differentialdiagnose. Die Abgrenzung von einem metastasierten kleinzelligen Karzinom anderer Primärlokalisation ist schwierig, von einem Lymphom mittels Immunzytochemie einfach. Ähnlich wie die neuroendokrinen Neoplasien des Magen-Darm-Trakts zeigen die Merkelzelltumoren eine punktförmige („dot like“) paranukleäre Zytokeratinpositivität. Sie sind außerdem positiv für neuroendokrine Marker, BerEP4 und S100, aber negativ für CD45. Im Unterschied zu den Metastasen des deutlich häufigeren kleinzelligen Bronchialkarzinoms sind die Merkelzelltumoren positiv für CK20, aber negativ für CK7 und TTF1.

ICD-O-M-8070/3

Plattenepithelkarzinome kommen wie Basalzellkarzinome und maligne Melanome hauptsächlich in der ­sonnenexponierten Haut, aber auch im Anogenital­ bereich vor. Im Anogenitalbereich entstehen sie im ­Unterschied zu den Plattenepithelkarzinomen anderer Lokalisation ähnlich wie das Zervixkarzinom der Frau unter dem Einfluss einer HPV-Infektion (s. auch Kap. 7

Ekkrines Porokarzinom ICD-O-M-8409/3

Der sehr seltene Tumor stellt ein Adenokarzinom der Schweißdrüsen dar. Er manifestiert sich besonders an den Akren als verruköse oder polypöse Effloreszenz.

474

Kapitel 23

Haut und Subkutangewebe

Zytologie. Zytologisch findet man Gruppen und Verbände von polygonalen, mitunter mehrkernigen Zellen mit runden bis ovalen, hyperchromatischen Kernen und gelegentlich prominenten Nukleolen. Ihr Zytoplasma ist breit, zyanophil und vakuolisiert. Dazwischen verstreut finden sich vereinzelt größere Aggregate von parakeratotischen Plattenepithelien sowie im Hintergrund Detritus [5].

Talgdrüsenkarzinom ICD-O–M-8410/3

Die meisten dieser seltenen Tumoren gehen von den Meibom-Drüsen des Augenlids aus.

Abb. 23.8  Malignes melanotisches Melanom (PapF, 525×)

Zytologie. Die Aspirate sind zellreich und enthalten isoliert und in kompakten lobulusähnlichen Verbänden liegende große, angedeutet polygonale Zellen. Ihre zentral im Zytoplasma gelegenen, deutlich atypischen, vesikulären Kerne besitzen große Nukleolen. Das Zytoplasma ist leicht basophil und schaumig. Mitosen kommen oft, Riesenzellen vereinzelt vor. Der Hintergrund besteht aus lipidhaltigem granulärem Detritus. Für Talgzellen sprechen positiver Fett- und negativer Schleimnachweis [12, 15].

aspiriert, erkennt man oft Kapillarachsen, denen die Zellen in mehreren, sich peripherwärts immer stärker auflockernden Schichten anliegen, so dass ähnlich wie bei manchen Sarkomen ein garbenartiges Bild entsteht. Die Kerne sehen von Tumor zu Tumor oft ganz verschieden aus. Die Nukleolen können stark hervortreten. Relativ häufig findet man intranukleäre Vakuolen [8, 14] (vgl. Abb. 23.8 mit den Abb. 7.54, 13.56, 14.38 und 14.39). Die Zellen der spindelzelligen Melanome liegen vermischt mit vereinzelten epithelioiden Zellen in Bündeln; sie sind häufig amelanotisch und lassen die sonst so typischen großen Nukleolen und intranukleären Pseudoinklusionen vermissen. Oft ähneln die Zellen harmlosen Fibroblasten oder auch Zellen eines hochmalignen Spindelzell­ sarkoms. 20% der in den Metastasen spindelzellig erscheinenden Melanome zeigen an anderer Stelle oder im Primärtumor einen epithelioiden Zelltyp [23].

Malignes Melanom ICD-O–M-8720/3

Die melanozytischen Tumoren der Haut stellen wegen der mit der Punktion verbundenen Gefahr der Metastasierung keine Indikation zur zytologischen Untersuchung dar, sondern werden primär weit im Gesunden exzidiert und histologisch diagnostiziert. Melanome metastasieren in alle Organe, besonders häufig in die Lymphknoten. Im Gegensatz zum primären Hautmelanom werden die seltenen primären Melanome der Aderhaut des Auges (s. S. 561) und – selten – anderer Organe sowie metastasenverdächtige Knoten bei bereits bekanntem Melanom häufig feinnadelbiopsiert. Auch in Körperflüssigkeiten und Sekreten begegnen dem Zytologen Melanomzellen (Abb. 23.8).

23

Histologie. Das morphologische Erscheinungsbild der Melanome ist äußerst variabel. Einige bestehen aus epithelioiden, andere aus spindeligen Zellen; die meisten bilden Melanin, manche sind amelanotisch. Sofern sie sich nicht durch Melaninbildung zu erkennen geben, sind sie auch histologisch leicht mit Karzinomen oder Sarkomen zu verwechseln. Zytologie. Die Zellen sind oft sehr unterschiedlich groß und besitzen einen abgerundeten Zytoplasmaleib. Sie ­bilden gelegentlich Pseudoverbände. Ist viel Zellmaterial

Zusatzuntersuchungen. Sofern der Tumor Melanin bildet, lässt sich die Diagnose ohne weiteres mittels Eisenfärbung stellen, in der die Pigmentgranula ihre gelblichbraune Farbe bewahren. Dagegen kann die Diagnose des amelanotischen Melanoms oft nur immunzytochemisch mit dem (relativ!) melanomspezifischen Antikörper HMB45 oder Melan A gestellt werden. Die spindelzelligen Melanome neigen zum Verlust der Melanommarkerexpression [23].

Lymphom ICD-O–M-9590/3

Mit Ausnahme von Aspiraten aus einer Mycosis fungoides ist die Zellularität der Ausstriche hoch. Isolierte Lagerung der lymphoiden Zellen, Kerneigenschaften und schmales Zytoplasma weisen auf das Lymphom hin (Einzelheiten s. Kap. 24).

Literatur

475

Kaposi-Sarkom 3.

ICD-O–M-9140/3

Das Kaposi-Sarkom wurde früher hauptsächlich in den tropischen Ländern Afrikas und nur sporadisch in Mitteleuropa und Nordamerika beobachtet. Heute ist es einer der häufigsten Tumoren bei HIV-Patienten und kommt auch bei immunsupprimierten Patienten nach Organtransplantation gehäuft vor, oft auch in der Lunge und in anderen Organen. Wesentlich für die Entstehung der Kaposi-Sarkome ist eine Infektion mit dem humanen Herpesvirus Typ 8 (HHV-8), das sich mittels PCR in allen Formen des Kaposi-Sarkoms nachweisen lässt [3, 10, 15, 21, 25, 26].

4.

5.

6.

Klinik. In der Haut bildet der Tumor bräunlich-rötliche, flach erhabene landkartenartige Bezirke.

7.

Histologie. Histologisch handelt es sich um einen spindelzelligen kapillarreichen Tumor.

8.

Zytologie. Das mäßig zellreiche Feinnadelaspirat enthält lockere Bündel von nicht atypisch erscheinenden Spindelzellen. Das Zytoplasma ist blass, die Zellgrenzen sind unscharf, das Chromatin der elongierten Zellkerne fein und gleichmäßig dispers. Zwischen den Tumorzellen findet man vereinzelt Lymphozyten und hämosiderinspeichernde Makrophagen [9]. Immunzytochemisch sind die Tumorzellen positiv für Gefäßmarker [3].

9.

10.

11.

12.

Dermatofibrosarcoma protuberans

13.

Siehe Kap. 27, S. 572. 14.

Metastasen Hautmetastasen kommen hauptsächlich bei malignen Melanomen, Mamma- und Bronchuskarzinomen vor [29]. Zytologische Befunde siehe dort.

15. 16.

17.

Literatur 18. 1.

2.

Al-Marzooq YM, Chopra R, Al-Mommatten MI et al. (2005) Fine-needle aspiration diagnosis of primary cutaneous cryptococcosis in an immunocompetent patient: a case report. Diagn Cytopathol 32: 219–221 Alexander MP, Makhija P, Jayaseelan E (2007) Fine needle aspiration cytology of trichofolliculoma: a case report

19.

(Nur Abstract zugänglich). Indian J Pathol Microbiol 50: 870–872 Alkan S, Eltoum IA, Tabbara S et al. (1999) Usefulness of molecular detection of human herpesvirus-8 in the ­diagnosis of Kaposi sarcoma by fine-needle aspiration. Am J Clin Pathol 111: 91–96 Böcking A, Schunck K, Auffermann W (1987) Exfoliativecytologic diagnosis of basal-cell carcinoma, with the use of DNA image cytometry as a diagnostic aid. Acta Cytol 31: 143–149 Bonadio J, Armstrong W, Gu M (2006) Eccrine porocarcinoma: Report of a case with fine needle aspiration cyto­ logy, histopathology and immunohistochemistry. Acta Cytol 50: 476–480 Deshpande A, Munshi M (1999) Calcinosis cutis: diagnosis by aspiration cytology – a case report. Diagn Cyto­ pathol 21: 200–202 Dubb M, Michelow P (2009) Cytologic features of hidradenoma in fine needle aspiration biopsies. Acta Cytol 53: 179–182 Friedman M, Forgione H, Shanbhag V (1980) Needle aspiration of metastatic melanoma. Acta Cytol 24: 7–15 Gamborino E, Carrilho C, Ferro J et al. (2000) Fine-needle aspiration diagnosis of Kaposi‘s sarcoma in a developing country. Diagn Cytopathol 23: 322–325 Grossl NA, Mosunjac MI, Wallace TM (1997) Utility of fine-needle aspiration in HIV-positive patients with corresponding CD4 counts. Four years’ experience in a large inner city hospital. Acta Cytol 41: 811–816 Hicks MJ, Green LK, Clarridge J (1994) Primary diagnosis of disseminated coccidioidomycosis by fine needle aspiration of a neck mass. A case report. Acta Cytol 38: 422–426 Jain P, Nanda A, Handa U et al. (2006) FNA diagnosis of re­ current sebaceous carcinoma. Diagn Cytopathol 34: 124–126 Kini U, Bhat PI, Jayaseelan E (2005) FNA diagnosis of ­primary adult onset lymphocutaneous Langerhans‘ cell histiocytosis masquerading as deep fungal mycosis. Diagn Cytopathol 32: 292–295 Kline TS, Kannan V, Kline IK (1984) Lymphadenopathy and aspiration biopsy cytology. Review of 376 superficial nodes. Cancer 54: 1076–1081 Layfield LJ, Glasgow BJ (1993) Aspiration biopsy cytology of primary cutaneous tumors. Acta Cytol 37: 679–688 Lemos LB, Brauchle RW (2004) Pilomatrixoma: a diagnostic pitfall in fine-needle aspiration biopsies. A review from a small county hospital. Ann Diagn Pathol 8: 130–136 Lemos MM, Kindblom LG, Meis-Kindblom JM et al. (2001) Fine-needle aspiration features of pilomatrixoma. Cancer 93: 252–256 Ma KF, Tsui MS, Chan SK (1991) Fine needle aspiration diagnosis of pilomatrixoma. A monomorphic population of basaloid cells with squamous differentiation not to be mistaken for carcinoma. Acta Cytol 35: 570–574 Malberger E, Tillinger R, Lichtig C (1984) Diagnosis of basal-cell carcinoma with aspiration cytology. Acta Cytol 28: 301–304

476

Kapitel 23

20. Mallik MK, Das DK, Haji BE (2001) Fine needle aspiration cytology diagnosis of cutaneous leishmaniasis in a 6month-old child: a case report. Acta Cytol 45: 1005–1007 21. Martin-Bates E, Tanner A, Suvarna SK et al. (1993) Use of fine needle aspiration cytology for investigating lymph­ adenopathy in HIV positive patients. J Clin Pathol 46: 564– 566 22. Perez-Guillermo M, Hernandez-Gil A, Bonmati C (1988) Diagnosis of cutaneous leishmaniasis by fine needle aspiration cytology. Report of a case. Acta Cytol 32: 485– 488 23. Piao Y, Guo M, Gong Y (2008) Diagnostic challenges of metastatic spindle cell melanoma on fine-needle aspira­ tion specimens. Cancer 114: 94–101 24. Reed MA, de Luna AM, Holaysan JS et al. (2002) Calcinosis cutis in chronic renal failure diagnosed by fine needle aspiration. A case report. Acta Cytol 46: 738–740 25. Regamey N, Tamm M, Wernli M et al. (1998) Transmis­ sion of human herpesvirus 8 infection from renal-trans­ plant donors to recipients. N Engl J Med 339: 1358– 1363 26. Said W, Chien K, Takeuchi S et al. (1996) Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus (KSHV or HHV8) in primary

23

Haut und Subkutangewebe

27.

28.

29. 30.

31.

32. 33.

effusion lymphoma: ultrastructural demonstration of herpesvirus in lymphoma cells. Blood 87: 4937–4943 Siddaraju N, Roy SK, Bundele MM et al. (2007) Fine needle aspiration cytologic diagnosis of erythema nodosum leprosum: a case report. Acta Cytol 51: 800–802 Singh N, Arora VK, Ramam M (1994) Nodular lepromatous leprosy: report of a case diagnosed by FNA. Diagn Cytopathol 11: 373–375 Spitz DJ, Reddy V, Selvaggi SM et al. (2000) Fine-needle aspiration of scalp lesions. Diagn Cytopathol 23: 35–38 Starac D, Brestovac B, Sterrett GF et al. (2005) Can HPV DNA testing on FNA material determine anogenital origin in metastatic squamous cell carcinoma? Pathology 37: 197–203 Wang J, Cobb CJ, Martin SE et al. (2002) Pilomatrixoma: clinicopathologic study of 51 cases with emphasis on cytologic features. Diagn Cytopathol 27: 167–172 Weedon D (2001) Skin pathology. Churchill & Livingstone, London, pp 953 Zaharopoulos P (1999) Fine-needle aspiration cytologic diagnosis of lymphocutaneous sporotrichosis: a case report. Diagn Cytopathol 20: 74–77

Kapitel 24

Lymphknoten

24

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 478

Dermatopathische Lymphadenitis . . . . . . . . . . . 488

Anatomie des Lymphknotens . . . . . . . . . . . . . . . 478

Kikuchi-Lymphadenitis . . . . . . . . . . . . . . . . . 488

Histologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479

Unspezifische nekrotisierende Lymphadenitis . . . . 489

Entwicklung der lymphatischen Zellsysteme . . . . . . . 479

Tuberkulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482

Sarkoidose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490

Lymphatische Zellen (Abb. 24.5) . . . . . . . . . . . . 482

Toxoplasmose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490

Histiozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

Katzenkratzkrankheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491

Endothelien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

Leishmaniasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 492

Keimzentrumsfragmente . . . . . . . . . . . . . . . . 484

Fremdkörperinduzierte Granulome . . . . . . . . . . 492

Myeloische Zellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

Neoplastische Lymphadenopathien . . . . . . . . . . . . 493

Mesothelzellen/Makrophagen . . . . . . . . . . . . . 485

Allgemeinpathologische Vorbemerkungen . . . . . . 493

Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

B-Zell-Lymphome (B-NHL) . . . . . . . . . . . . . . 494

Abklatschpräparate von Frischgewebe . . . . . . . . . 485

Vorläuferzell-B-lymphoblastisches Lymphom . . . . 494

Feinnadelaspiration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

Chronische lymphatische B-Zell-Leukämie/ kleinlymphozytäres B-Zell-Lymphom (B-CLL) . . . 495

Offene Biopsie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486 Lymphoplasmozytisches Lymphom . . . . . . . . . . 496 Nichtneoplastische Lymphadenopathien . . . . . . . . . 486 Marginalzonen-B-Zell-Lymphom . . . . . . . . . . 497 Lymphadenitiden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486 Haarzellleukämie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498 Reaktive follikuläre Hyperplasie . . . . . . . . . . . . 486 Plasmazellneoplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . 499 HIV-assoziierte Lymphadenopathie . . . . . . . . . . 487 Angiofollikuläre Lymphknotenhyperplasie . . . . . . 487

Follikuläres Lymphom ­ ­(„follicle center lymphoma“, FL) . . . . . . . . . . . 500

Sinushistiozytose Rosai-Dorfman . . . . . . . . . . . 487

Mantelzelllymphom (MZL) . . . . . . . . . . . . . . 502

Interfollikuläre Hyperplasie ­­ (Bunte Pulpahyperplasie) . . . . . . . . . . . . . . . . 488

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DGBZL; ­ „diffuse large B-cell lymphoma“, DLBCL) . . . . . . 503

478

Kapitel 24

Lymphknoten

Mediastinales B-Zell-Lymphom . . . . . . . . . . . 504

Histiozytäre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 512

Primäres Ergusslymphom (PEL) . . . . . . . . . . . 505

Tumoren der dendritischen Zellen . . . . . . . . . . 513

Burkitt-Lymphom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

T-Zell-Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 506

Plattenepithelkarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

Prolymphozytische T-Zell-Leukämie . . . . . . . . . 506

Adenokarzinome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) . . . . . 507

Nasopharyngeales Karzinom . . . . . . . . . . . . . . 514

Extranodales NK/T-Zellen-Lymphom vom ­ nasalen Typ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507

Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515 Zusatzuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515

Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom . . . . . . 507 Immunphänotypisierung . . . . . . . . . . . . . . . . 515 Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom . . . . . . . . . 507 Molekulare Analyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 515 Peripheres T-Zell-Lymphom . . . . . . . . . . . . . 507 DNA-Zytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 518 Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) . 508 Stellenwert der Lymphknotenzytologie . . . . . . . . . . 519 Anaplastisches großzelliges T- ­und ­ Null-Zell-Lymphom, ALK-positiv (ALCL) . . . . . . 509

Schlussfolgerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

Hodgkin-Lymphome (HL) . . . . . . . . . . . . . . . 510

Anhang I: Andere hämatologische Erkrankungen . . . . 520

Nodulär-lymphozytenreiches ­Hodgkin-Lymphom (NLPHL) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511

Myeloisches Sarkom („Chlorom“) . . . . . . . . . . . 520 Anhang II: Feinnadelaspiration der Milz . . . . . . . . . 521

Hodgkin-Lymphome vom klassischen Typ . . . . . . 511 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521

Einleitung

24

Das Spektrum der Lymphknotenschwellungen umfasst Entzündungen, Tumormetastasen sowie Lymphome. Viele Lymphknotenerkrankungen sind Systemerkrankungen, die Lymphknoten jedweder Lokalisation in Mitleidenschaft ziehen. Da die oberflächlichen Lymphknoten leicht zugänglich und die tief in Mediastinum und Retroperitoneum gelegenen CT-gesteuert angehbar sind, ist die Feinnadelpunktion die Methode der Wahl, um zu einer ersten orientierenden, oft auch zu einer endgültigen morphologischen Diagnose zu gelangen. In über 70% werden zervikale, in 15% axilläre, in 10% inguinale und in 5% andere Lymphknoten punktiert [31, 105, 147].

Anatomie des Lymphknotens Die Lymphknoten sind Organe der humoralen und zellulären Abwehr. Sie kommen gehäuft im Lymphabflussgebiet von Geweben vor, die in engem Kontakt zur Außenwelt stehen (Haut, Magen-Darm-Trakt, Lunge). Die meisten Lymphknoten liegen im Kopf-Hals-Bereich, in Axilla, Inguina, Mediastinum und paraaortalem Retroperitoneum. Ihre Gesamtmasse ist etwa so groß wie die der Leber. Die Lymphknoten filtern die abströmende Gewebsflüssigkeit und eliminieren vor deren Wiedereintritt in die Blutbahn körperfremde Antigene, Mikroorganismen und anorganische Partikeln. Sie sind eine Sammelstation und eine Bildungsstätte der Lymphozyten und ein Ort der Antikörperbildung.

Entwicklung der lymphatischen Zellsysteme

479

Histologie Lymphknoten sind rundliche bis bohnenförmige, weiche Gebilde. Die inguinalen sind infolge häufig rezidivierender Entzündungen meist stärker fibrosiert und induriert. Die Größe hängt vom Funktionszustand ab. Der Durchmesser nichtstimulierter Lymphknoten beträgt maximal 1,0€cm. Von der Organkapsel stoßen schon makroskopisch erkennbare Bindegewebssepten gegen das Innere vor. Unter der Kapsel liegt die Rindenregion mit den Follikeln, gefolgt von der Mark- und Hilusregion (Abb.€24.1 und 24.2). Arterieller Zufluss und venöser Abfluss erfolgen über die hilären Blutgefäße. Die Arterien münden im Kortex in ein dichtes Kapillarnetz. Lymphe und Blut treten hier in engen Kontakt. Die Kapillaren werden von den im Parakortex (T-Zone) gelegenen postkapillären Venen drainiert. Die Endothelien der Venulen sind hoch kubisch. Sie sind der einzige Ort, an dem Lymphozyten direkt aus der Blutbahn in den Lymphknoten gelangen. Das Venulenendothel kann Rezeptoren für funktionsspezifische Lymphozytenadhäsine exprimieren. Dadurch ist es „selektiv“ permeabel, d.€h., es lässt je nach Funktionszustand nur bestimmte Lymphozyten aus dem Blut in das eigentliche lymphatische Gewebe des Lymphknotens übertreten. Der histologische Aufbau ist der Funktion als Filterorgan angepasst. Die Lymphe gelangt über mehrere die Kapsel durchdringende Lymphgefäße (Vasa afferentia) in den Randsinus. Von hier strömt sie über die weitverzweigten Intermediär- oder Marksinus durch das lymphatische Gewebe hiluswärts. Vor dem Hilus bilden die Marksinus ein dichtes Netzwerk, das in das ableitende Lymphgefäß (Vas efferens) mündet. Von dort fließt die Lymphe über einen oder mehrere nachgeschaltete Lymphknoten oder über größere Lymphbahnen in den Ductus thoracicus und schließlich in die obere Hohlvene. Das lymphatische Gewebe eines voll funktionsfähigen Lymphknotens lässt zwischen Sinus und Bindegewebstrabekeln mehrere deutlich voneinander geschiedene Zonen erkennen (s.€Abb.€24.1): In der kortikalen Zone, dicht unterhalb des Randsinus, finden sich die Sekundärfollikel. Sie bestehen aus einem im HE-Schnitt wegen vieler relativ zytoplasmareicher Zellen hell erscheinenden Keimzentrum, einer schmalen, dunkleren Mantelzone und einer wieder helleren Marginalzone. (Lymphfollikel kommen auch außerhalb der Lymphknoten in anderen Organen vor, so physiologischerweise als „weiße Pulpa“ in der Milz, dort mit einer besonders deutlich ausgebildeten Marginalzone.) Jenseits der Marginalzone gehen die Follikel in die parakortikale Zone über. Hier münden die postkapillären Venulen. In deren Umgebung dominieren kleine Lymphozyten. Zum Marksinus hin setzt sich die parakortikale Zone in die Markstränge fort. Sie enthalten neben Lympho-

Abb. 24.1╇ Anatomie des Lymphknotens. 1 Keimzentrum, 2 Mantelzone, 3 Marginalzone des Lymphknotenfollikels, 4 perifollikuläre Rindenregion (nach [138])

Abb. 24.2╇ Lymphfollikel einer Tonsille. B-Zone: helle Follikelzentren, eingefasst von der CD79a-positiven Mantelzone; T-Zone = Gewebe außerhalb der Mantelzone, hauptsächlich aus T-Lymphozyten bestehend, Marginalzone nicht zu erkennen (ABC, H&E, 12×)

zyten alle Reifungsstufen der Plasmazellen und häufiger als andere Lymphknotenareale eosinophile Granulozyten und Mastzellen. Diese Zonen des Lymphknotens sind von morphologisch wie funktionell äußerst unterschiedlichen Zellen bevölkert. Entwicklung und Funktion der einzelnen Zelltypen wurden aus tierexperimentellen Befunden und aus Beobachtungen an reaktiv veränderten Lymphknoten sowie malignen Tumoren erschlossen.

Entwicklung der lymphatischen Zellsysteme An der Immunantwort des Organismus sind im Wesentlichen drei Zellsysteme beteiligt: B-Lymphozyten, TLymphozyten und antigenpräsentierende Makrophagen. Die Zellen der drei Systeme, insbesondere T- und B-Lymphozyten interagieren mittels Zelloberflächenmolekülen

480

Kapitel 24 Tabelle 24.1  Die wichtigsten Subpopulationen des Lymphozytensystems (CD-Typen) Funktion/Zelltyp

CD-Typ

Antikörper

Alle Leukozyten

CD45

Anti-LCA

B-Lymphozyten

CD19, CD20, CD22

L-26

T-Lymphozyten

CD3, CD45R, CD2

OKT3, Leu4, UCHL1

T1-Lmphozten ­ (T1-Antigen)

CD5

T2-Lmphozyten mit ­ IgM-Fc-Rezeptor

CD7

Leukozyten außer ruhende B-Lymphozyten

CD43

T-Helfer-Lymphozyten

CD4

T-Suppressor-/zytotoxische Lymphozyten

CD8

Leu-2a, T8

NK-Zellen

CD57

Leu7

Große parafollikuläre Zellen

CD30, D15

Ki-1, Leu-M1

IL2-Rezeptor, aktivierte ­ B- und T-Lymphozyten

CD25

TAC

Interdigitierende Zellen

HLA-DR+, CD1a+, S100+

OKT6, Leu-6

Dentritische Zellen

CD21

Venulenendothelien

CD34

In der Tabelle sind nur die diagnostisch wichtigen Marker aufgeführt: Die Auswahl der Antikörper erfolgte nach praktischen Gesichtspunkten. So ist der T-linienspezifische Antikörper UCHL-1 als T-Marker aufgeführt, obwohl er auch einige B-Lymphozyten markiert. Die fett gedruckten Marker sind auch an Delaunay-fixierten Präparaten nachweisbar.

24

und Signalstoffen (Lymphokinen). Aufgrund der Expression von Zelloberflächenmolekülen und der Sekretion von Signalstoffen lässt sich eine Vielzahl von Subpopulationen der B- und T-Lymphozyten unterscheiden, von denen in Tabelle 24.1 nur die diagnostisch wichtigsten aufgelistet sind. Die Eigenschaften der verschiedenen Zelltypen und ihrer Vorstufen erklären das biologische Verhalten und die diagnostisch wichtigen Eigenschaften der aus diesen Systemen abgeleiteten Tumoren: • B-Lymphozyten: Die Entwicklung der Zellen der humoralen Immunabwehr ist in Abb. 24.3 wiedergegeben: Sie entwickeln sich aus CD34-positiven Vorläuferzellen (Pro-B-Zellen) des Knochenmarks (bei Vögeln in der Bursa Fabricii, daher B-Lymphozyten). Zunächst entstehen durch Umlagerung („Rearrangement“) des Immunglobulinschwerkettengens (IgHR)

Lymphknoten

zytoplasmatisches Igµ-expimierende Prä-B-Zellen, danach durch Immunglobulinleichtkettenumlagerung (IgLR) membranständiges IgM-exprimierende, unreife B-Zellen. Damit ist das Vorläuferstadium der B-ZellEntwicklung im Knochenmark abgeschlossen. Die Fähigkeit, auf ein Fremdantigen mit einer ­spezifischen Immunantwort zu reagieren, erwerben sich die unreifen B-Zellen erst, nachdem sie das Knochenmark verlassen und sich zu peripheren B-Zellen entwickelt haben. Sie wandern auf dem Blutweg in das periphere lymphatische Gewebe ein, bilden dort als unreife B-Zellen in der kortikalen Zone der Lymphknoten die Primärfollikel und werden nach weiteren Differenzierungsschritten und zusätzlicher IgD-Expression zu naiven reifen B-Zellen. Diese drängen sich unter dem Proliferationsdruck des Keimzentrums in der Mantelzone der Sekundärfollikel zusammen und treten von hier aus ihre Wanderschaft als rezirkulierende B-Zellen durch den Organismus an. Kommen sie unterwegs mit einem Antigen in Kontakt, das von ihren Immunglobulinrezeptoren gebunden werden kann, transformieren sie sich in proliferierende extrafollikuläre Blasten, aus denen kurzlebige Plasmazellen und einsatzbereite („primed“) B-Zellen hervorgehen. Diese antigeninduzierten Zellen transformieren in stark proliferierende Zentroblasten, die durch ihre hochgradige mitotische Aktivität die Keimzentrumsreaktion in Gang setzen und unterhalten. Während der Zellteilungen entwickeln sich aus Zentroblasten allmählich Zentrozyten. Dabei kommt es zu „Hypermutationen“ (somatische Mutationen) der variablen Immunglobulingene. Zellen, bei denen die Mutationen zu Rezeptoren an der Zelloberfläche führen, ­ die nicht zu den von den follikulären dentritischen Zellen (FDZ, s. unten) präsentierten Antigenen passen, gehen in Apoptose. Zellen mit passenden Immunglobulinrezeptoren wandern als Gedächtnis-BZellen („memory B cells“) in die Marginalzone der Follikel und von dort in die Markstränge und werden über die Sinus in die Blutzirkulation abgegeben. Mit dem Blut gelangen sie in die Schleimhäute von Bronchien, Intestinaltrakt und in andere Organe. Aus ­anderen Zellen des Keimzentrums entwickeln sich immunkompetente langlebige Plasmazellen, die nach Durchwanderung der Markstränge über das Blut ins Knochenmark gelangen und sich dort ablagern. Welchen Weg die Zellen einschlagen, wird wahrscheinlich durch eine organspezifische Prägung beeinflusst, die einige unreife B-Zellen während ihrer Wanderung durch den Organismus erwerben. Das könnte die ­besondere Affinität der IgA-produzierenden Plasmazellen und anderer Lymphozyten zum lymphatischen Gewebe der Schleimhäute (MALT: „mucosa-associated lymphoid tissue“) erklären (weiterführende Literatur siehe [25, 138]).

Entwicklung der lymphatischen Zellsysteme

481 Abb. 24.3  Entwicklung der B-Lymphozyten (modifiziert nach [27]). CB Zentroblast, CC Zentrozyt, FDZ follikuläre dendritische Zelle, GBZ Gedächtnis-B-Zelle, IB Immunoblast, KMT Kerntrümmermakrophag, MZ Mantelzelle, RBZ rezirkulierender B-Lymphozyt, antigeninduziert („primed“). Breiter roter Pfeil: Antigenpräsentation durch FDZ → inkompetente CC gehen in Apoptose; PZ Plasmazelle. Weitere Einzelheiten siehe Text

Abb. 24.4  Entwicklung der T-Lymphozyten. IDZ Interdigitierende Zelle, TCR T-Zell-Rezeptor, SupZ Suppressorzelle, NKZ Natural-Killer-Zelle, GTZ+ETZ Pool unterschiedlich progammierter Gedächtnis- und Effektor-T-Zellen, T-Bl T-Lymphoblast. Rote Pfeile: Antigenpräsentation durch IDZ. Siehe auch Text

• T-Lymphozyten: Die einzelnen Entwicklungsschritte der Zellen der zellulären Immunabwehr sind vereinfacht in Abb. 24.4 dargestellt. Die im Knochenmark gebildeten Prä-T-Zellen wandern in die kortikale Zone des Thymus ein, wo sie ihre erste funktionelle T-Zell-Prägung (T = Thymus) erhalten. Dabei bewegen sie sich mit zunehmender Reifung allmählich in die Markzone. Zunächst erfolgt eine Umlagerung der T-Zell-Rezeptor-Gene (TCR-Gene), wodurch die Voraussetzung für die Expression der Untereinheiten α, β, γ und δ des TCR an der Zelloberfläche geschaffen wird, mittels deren der TCR zusammen mit den körpereigenen MHC-Antigenen Fremdantigen er-

kennen und spezifisch binden kann. Gleichzeitig wandeln sich zwei Drittel der kortikalen Thymozyten zu CD4+-T-Helferzellen und ein Drittel zu CD8+-TZellen, die sich weiter in verschiedene Untereinheiten, u. a. zu Suppressorzellen und natürlichen Killerzellen entwickeln. Damit ist ihr Vorläuferstadium abgeschlossen. Die Zellen verlassen jetzt den Thymus und wandern als periphere T-Lymphozyten auf dem Blutweg über die postkapillären Venulen in die parafollikuläre Zone der Lymphknoten ein. Die im Vergleich zu den B-Zellen wesentlich größere Beweglichkeit der T-Zellen mag mit zur Entstehung der parakortikalen T-Zell-

482

24

Kapitel 24

Zone in der Umgebung der postkapillaren Venulen des Lymphknotens beitragen. Hier differenzieren sich die zirkulierenden T-Zellen unter dem Einfluss der antigenpräsentierenden interdigitierenden Zellen (IDZ) in stark proliferierende, teilweise CD30+-T-Zell-Blasten und weiter zu antigenspezifischen Gedächtnis- und Effektorzellen, die in der Lage sind, Fremdantigene zu erkennen und durch Weitergabe der Information an andere T-Zellen und an die B-Zellen die Immunkaskade in Gang zu setzen. Die natürlichen Killerzellen enthalten in ihrem Zyoplasma azurophile Granula, die Perforin und Granzym B speichern; mithilfe dieser proteolytischen Proteine und ihrer Fähigkeit, sich mittels Fas-Liganden an den Fas-Rezeptor von Zielzellen zu binden, bringen sie als fremd erkannte Zellen in Apoptose. • Makrophagen: Das Zusammenwirken von Makrophagen und Lymphozyten ist für die immunologischen Prozesse von fundamentaler Bedeutung. Wie die Lymphozyten sind auch die Zellen des Makrophagensystems zur Migration auf dem Blut- und Lymphweg befähigt und werden dauernd im Gesamtorganismus umverteilt (Redistribution). Die Geschwindigkeit des Austauschs variiert wie bei den Lymphozyten von Zellart zu Zellart. Im Lymphknoten lassen sich mehrere, teils morphologisch wie immunzytochemisch hoch spezialisierte Zelltypen des Makrophagensystems unterscheiden (Tabelle 24.2): Die Sinushistiozyten phagozytieren die mit dem Lymphstrom in den Sinus angeschwemmten Fremdsubstanzen und prüfen sie auf ihre Antigenität. Die in den Follikeln aktiven Fresszellen phagozytieren die Zerfallsprodukte der hier in reichlichem Maße anfallenden apoptotischen Zellen, insbesondere auch deren stark basophile Kerntrümmer („Kerntrümmermakrophagen“). Die mit ihren Zytoplasmaausläufern in engem Kontakt mit den Lymphozyten stehenden dendritischen Zellen entwickeln sich wie andere Makro­phagen zumindest überwiegend aus myeloiden Stammzellen und wandern auf dem Blutweg in die verschiedensten Gewebe ein, siedeln sich dort als ­Langerhanszellen (LZ) an und erwerben sich einen organspezifischen Phänotypus. Kommen sie mit Antigen in Kontakt, wandern sie auf dem Blut- oder Lymphweg in die Lymphknoten ein. Dort bilden sie eine ihrem unterschiedlichen ­Herkommen entsprechend funktionell uneinheitliche Gruppe antigenpräsentierender Zellen [23, 67, 141]. Die follikulären dendritischen (FDZ) bilden das Gerüst der Lymphfollikel und spielen bei der Entwicklung der antigenspezischen B-Zell-Reaktion eine ausschlaggebende Rolle. Die interdigitierenden Zellen (IDZ) der parakortikalen Zone triggern dagegen die antigenspezifische T-Zell-Reaktion und stimulieren außerdem das Venulenendothel, das daraufhin die Einwanderung

Lymphknoten Tabelle 24.2  Immunzytochemische Charakterisierung (Schlüsselmarker fett) der verschiedenen histiozytären Tumortypen. LZT: Langerhanszell-Tumoren; IDZT: Tumoren interdigitierender Zellen; FDZT: Tumoren der follikulären dendritischen Zellen (nach [67]) LZT

CD68+, Lys–/+, CD1a+, S100+, CD21–, CD35–

IDZT

CD68+/–, Lys–, CD1a–, S100+, CD21–, CD35–

FDZT

CD68+, LYS–, CD1a–, S100–/+, CD21+, CD35+

Histiozytisches Sarkom

CD68+, Lysozym+, CD1a–, S100–, CD21–, CD35–

von Lym­phozyten aus dem Blut in den Lymphknoten selektiv steigert.

Zytologie Jeder palpable, über 1,0 cm große Lymphknoten ist als ­pathologisch anzusehen. Trotzdem müssen keine pathologischen Zellen nachweisbar sein. Die pathologische Veränderung ist oft nur am Differentialzellbild, nicht aber an Veränderungen der Einzelzelle erkennbar. Die nachfolgend aufgeführten Zellen kommen also grundsätzlich in jedem stimulierten und nichtstimulierten Lymphknoten vor.

Lymphatische Zellen (Abb. 24.5) Kleine Lymphozyten haben einen Durchmesser von 6– 8 µm. Ihr höchstens 1 µ breiter, transparenter Zytoplasmasaum ist selbst bei 400facher Vergrößerung in der PapF oft nur im Bereich von feinen Kernkerben zu sehen. In MGG erscheint er etwas breiter und schwach basophil. Die Chromatinstruktur der Lymphozytenkerne ist recht typisch und unterscheidet sie deutlich von anderen Zellkernen. Das Chromatin bildet feine, manchmal angedeutet radspeichenähnlich angeordnete Klümpchen. Lichtmikroskopisch sind höchstens in den etwas größeren Kernen Nukleolen zu erkennen. Bei Immunstimulation sind die Kerne größer und feiner strukturiert. Auch treten nun häufiger zarte eosinophile Nukleolen auf. Die Population der kleinen Lymphozyten ist in sich äußerst heterogen, was aber erst bei starker Vergrößerung sichtbar wird. Die morphologischen Unterschiede zwischen den verschiedenen Subpopulationen sind sehr gering. Kleine T-Lymphozyten sind stärker gekerbt und gebuchtet als B-Lymphozyten und mit Zentrozyten zu verwechseln. Die vielen Zwischenstufen der B- und TLymphozyten machen es unmöglich, lichtmikroskopisch

Zytologie

483

a

b

c

d

Abb. 24.5  Zellen des lymphatischen Gewebes. a Zellen aus Keimzentrumsfragment mit Zentroblasten (groß) und Zentrozyten (kleiner, Kerne elongiert und leicht gebuchtet; b kleine Lymphozyten der

T-Zone und größere, CD30-positive parafollikuläre Zellen; c Kern­ trümmermakrophagen, d Venulenendothelien/dendritische Zellen (Unterscheidung nur immunzytochemisch möglich)

jede Zelle des Lymphknotens ohne weiteres einer bestimmten Subpopulation zuzuordnen. Dies ist nur immunzytochemisch möglich (s. Tabelle 24.1). Zentroblasten sind 4- bis 6-mal größer als kleine Lymphozyten. Ihr Kern ist rund, vesikulär und feingranulär. Er enthält 1–3 meist randständige Nukleolen. Ihr breites Zytoplasma ist reich an rauem endoplasmatischem Retikulum und färbt sich daher in MGG basophil. Die Größe der Zentrozyten ist variabel. Sie sind bis doppelt so groß wie kleine Lymphozyten und besitzen ­einen dichten, manchmal elongierten aufgelockerten Kern mit einem zarten zentralen Nukleolus. Die Kernmem­ bran zeigt schmale Einbuchtungen, die aber in zytologischen Präparaten meist weniger als in histologischen Präparation zur Darstellung kommen. Das Zytoplasma ist kaum erkennbar. Die Immunoblasten sind die größten Zellen des lymphoiden Zellsystems. Ihr Kern ist größer als der Kern der Zentroblasten, rund, vesikulär und besitzt einem großen zentral gelegenen Nukleolus. Kleinere Kernkerben können vorkommen. Ihr Zytoplasma ist breit und basophil. B- und T-Immunoblasten sind konventionell lichtmikroskopisch nicht eindeutig zu unterscheiden. Zwischen Zentroblasten und Immunoblasten gibt es häufig Zwischenformen.

Von Immunoblasten kaum zu unterscheiden sind die großen parafollikulären Zellen. Sie exprimieren das Ki1Antigen und sind nur immunzytochemisch zu identifizieren (CD30+). Wenn sie stark aktiviert sind, können sie mit Hodgkin-Zellen verwechselt werden. Auch die runden bis ovalen Kerne der Plasmoblasten liegen exzentrisch im Zytoplasma, sind aber nur wenig kleiner als die der Immunoblasten. Das Chromatin ist gröber. Im typischen Fall finden sich 1–3 kleine, parazentral gelegene Nukleoli. Das Zytoplasma ist kräftig zyanophil, mittelbreit und häufig perinukleär aufgehellt. Die Plasmoblasten sind die Vorstufen der Plasmazellen. Als plasmozytoide Lymphozyten werden morphologisch zwischen kleinen B-Lymphozyten und Plasma­zellen stehende Zellen bezeichnet. Ihr Zytoplasma ist schmal, aber immer deutlich erkennbar. Es ist gelegentlich wie bei den Plasmazellen kräftig zyanophil (MGG: basophil) und im typischen Fall halbmondförmig an den exzentrisch gelegenen Zellkern angelagert. Der angedeutet radspeichenartige Kern liegt exzentrisch im Zytoplasma. Plasmazellen sind stoffwechselaktiv und produzieren Immunglobuline. Sie haben einen im Vergleich zu anderen Lymphozyten sehr breiten Zytoplasmaleib und verfügen über einen großen Golgi-Apparat, der lichtmikroskopisch als paranukleäre Zytoplasmaaufhellung zu er-

484

Kapitel 24

kennen ist. Die relativ kleinen Kerne liegen exzentrisch im Zytoplasma. Das Kernchromatin zeigt eine typische Radspeichenstruktur („clock-face-pattern“). Das Zytoplasma ist reich an rauem endoplasmatischem Retikulum und daher mit Methyl-Grün-Pyronin anfärbbar und in MGG tiefblau. Manchmal enthalten Plasmazellen PASpositive, im Papanicolaou-Präparat goldgelbe globuläre Eiweißkondensate. Wenn Plasmazellen zugrunde gehen, bleiben sie als frei liegende Russell-Körperchen übrig und deuten auf eine vorausgegangenene plasmazelluläre Entzündung hin (s. Abb. 1.15). Lymphoblasten stellen sich morphologisch als Zwischenform zwischen Lymphozyten und Zentroblasten dar. Natürliche Killerlymphozyten zeigen zuweilen in der PapF basophile Zytoplasmagranula, sind sonst aber nicht zuverlässig konventionell-lichtmikroskopisch zu identifizieren.

Histiozyten

24

Kerntrümmermakrophagen (Abb. 24.5c) werden typischer­ weise in Keimzentren gefunden und stehen in engem Zusammenhang mit deren proliferativer und apoptotischer Aktivität. Sie treten auch bei einigen rasch proliferie­ renden malignen Lymphomen (Burkitt-, zentroblastisches Lymphom) auf, die eine hohe Apoptoserate aufweisen. Im Ausstrich sind sie leicht an dem phagozytierten basophilen Zellmaterial („tingible bodies“) zu erkennen. Sie sind positiv für α1-Antitrypsin und CD35+. Dendritische Zellen (DZ), d. h. follikuläre dendritische (FDZ) und interdigitierende dendritische (IDZ) stammen wahrscheinlich wie die Makrophagen von Vorläuferzellen des Knochenmarks ab und gelangen als Monozyten mit dem zirkulierenden Blut in die Organe [67]. Im Unterschied zu gewöhnlichen Makrophagen phagozytieren sie nicht. In nicht stimulierten Lymphknoten kommen DZ selten vor, nehmen aber bei Aktivierung stark an Zahl zu. Im zytologischen Ausstrich sind sie leicht zu übersehen, da ihre feinen Zytoplasmaausläufer leicht zerfallen. Die Ausläufer lassen sich aber bei guter Zellerhaltung immunzytochemisch (S100, CD21) darstellen. Die Kerne der DZ sind klein, rund oder dreieckig und von einer dichten Kernmembran umgeben. Das Kernchromatin ist fein dispers, der Kernhintergrund hell, der zentral gelegene Nukleolus eben erkennbar. Häufig liegen die Kerne frei und sind dann mit Zentroblasten oder Immunoblasten zu verwechseln. FDZ und IDZ sind konventionell lichtmikroskopisch nicht zu unterscheiden. Während die FDZ zwischen Zentroblasten und Zentrozyten zu finden sind, erstreckt sich das Zytoplasma der IDZ mit seinen Ausläufern nach allen Richtungen zwischen die T-Lymphozyten. Die Kerne der IDZ sind etwas größer als die Kerne der klei-

Lymphknoten

nen Lymphozyten, elongiert oder bizarr gelappt und ­gefältelt. Elektronenmikroskopisch zeigen die FDZ Desmosomen, während das Zytoplasma der IDZ durch ein verzweigtes tubulovesikuläres System und breite Zytoplasmaprotrusionen gekennzeichnet ist und gelegentlich Birbeck-Granula enthält (s. S. 277 f). Immunzytochemische Unterscheidung siehe Tabelle 24.2.

Endothelien Die kubischen bis zylindrischen Endothelien der postkapillären Venulen bilden im Ausstrich nicht selten kleinere fischzugartige Pseudoverbände, die mit Epitheloidzellgranulomen verwechselt werden können. Die Endothelzellen besitzen einen großen runden Kern mit einem kleinen, aber deutlichen Nukleolus und reichlich Zytoplasma. Das Kernchromatin ist feindispers. Die Zellgrenzen sind schlecht sichtbar. Immunzytochemisch sind sie positiv für CD34.

Keimzentrumsfragmente Keimzentrumszellen haften gelegentlich auch in dünnen, zellarmen Ausstrichen in auffallender Weise zusammen und bilden zwei- oder dreidimensionale Aggregate aus Kerntrümmermakrophagen, nichtphagozytierenden histiozytären Zellen, Zentroblasten, Zentrozyten und wenigen kleinen Lymphozyten (Abb. 24.6). Wahrscheinlich werden die Konglomerate von den Ausläufern der dendritischen Zellen zusammengehalten. Solche Keimzentrumsfragmente können kleine Granulome vortäuschen [121].

Abb. 24.6  HIV-assoziierte Lymphadenitis. Mit Keimzentrumsfragment und deutlichem Überwiegen der Keimzentrumszellen über kleine Lymphozyten (FNA, PapF, 525×)

Untersuchungsmethoden

Myeloische Zellen In jedem Lymphknoten finden sich auch einige Gran­u­lo­ zyten (neutrophile, eosinophile, basophile). Ihre ­ Zahl nimmt bei granulozytären Entzündungen im Zufluss­ gebiet zu. Das Vorkommen von eosinophilen Granulozyten sollte immer auch an ein malignes Lymphom denken lassen.

Mesothelzellen/Makrophagen Bei Patienten mit Pleura- oder Perikarderguss können im Feinnadelaspirat aus mediastinalen Lymphknoten Mesothelzellen bzw. Makrophagen vorkommen, die aus dem Bereich der serösen Höhle stammen. Sie gelangen über große Lymphgefäßstomata der Serosa in das Lymphsystem. Histologisch sind sie in den Sinus anzutreffen. Zytologisch bilden die relativ großen Zellen kohäsive Verbände und können dadurch mit Karzinommetastasen verwechselt werden. Eine Unterscheidung von epithelialen Zellen ist nur immunzytochemisch möglich [129].

Untersuchungsmethoden Im Zentrum der klinischen Lymphomabklärung steht die Palpation. Lymphknotenvergrößerungen werden auf diese Weise häufig von den Patienten selbst entdeckt. Das gilt besonders für die Halslymphknoten. Die tiefer im Körper gelegenen Lymphknoten lassen sich heute mittels CT, MRI und Lymphographie zuverlässig darstellen.

Abklatschpräparate von Frischgewebe Abdrucke von Lymphknoten haben den Vorteil, dass die follikuläre Struktur und die histologische Verteilung bestimmter Zelltypen im zytologischen Präparat wenigstens andeutungsweise erkennbar ist. Doch gelingen Abklatschpräparate nur von ganz frischen Lymphknotenanschnitten. Die Methode ist sehr artefaktanfällig. Besser sind Frischgewebsabstriche.

Feinnadelaspiration Grundsätzlich ist jeder vergrößerte Lymphknoten der Feinnadelpunktion zugänglich. Am einfachsten lassen sich äußerlich tastbare Knoten punktieren. Abdominale, retroperitoneale und mediastinale Lymphknoten sind

Frischgewebsabstrich

485

von außen ultraschall- oder CT-gesteuert oder mittels endoskopisch ultraschallgeführter FNA angehbar, sofern sie mindestens 10 mm im Durchmesser messen [136]. Welcher Stellenwert der FNA innerhalb des Abklärungsschemas von Lymphknotenvergrößerungen eingeräumt wird, hängt maßgeblich von der Infrastruktur einer Klinik ab (siehe unter „Stellenwert der Lymphknotenzytologie, S. 519). Die Bedingungen für ihren Einsatz sind optimal, wenn Hämatologen, Hämatopathologen und Zytopathologen eng kooperieren und die apparativen und personellen Voraussetzungen für immunzytologische, flusszytometrische und molekularbiologische Untersuchungen gegeben sind. Unter optimalen Bedingungen ergibt sich ein differenziertes schrittweises diagnostisches Vorgehen. Die FNA spielt dabei als erste orientierende Untersuchung eine zentrale Rolle [85, 156]: 1. Jede Lymphknotenvergrößerung, ob erstentdeckt oder im Rahmen einer bereits bekannten Tumorkrankheit auftretend, ist eine Indikation zur Feinnadelpunktion. 2. Besteht klinisch der geringste Verdacht auf ein Lymphom, wird insgesamt zwei- bis dreimal punktiert und Material für die Immunphänotypisierung mittels Durchflusszytometrie (FACS), immunzytochemischer Untersuchungen an Cytospin-Präparaten oder immunhistochemischer Untersuchungen an Zytoblockpräparaten asserviert (Asservierungstechnik s. S. 612). 3. Wird bei einem Patienten unter 30 Jahren eine gemischtzellige Lymphozytenpopulation ohne eindeutige Atypien gefunden, ist weiteres Zuwarten von 4– 6 Wochen gerechtfertigt. Ist die Lymphknotenschwellung dann noch konstant oder gar progredient, ist die histologische Untersuchung eines befallenen Lymphknotens indiziert. 4. Wird bei einem ≥30 Jahre alten Patienten eine gemischtzellige Lymphozytenpopulation ohne eindeutige Atypie gefunden, ist der nächste Schritt eine immunzytochemische Untersuchung am zytologi­ schen Präparat mit mindestens je einem B- und T­linienspezifischen Marker (z. B. CD3, CD20). Alternativ kann die Prüfung auf B- oder T-Monoklonalität auch mittels FACS erfolgen. Auch die Untersuchung mittels PCR zum Nachweis eines IgH- bzw. TCR-gamma-Rearrangements oder eine FISH am zytologischen Präparat zum Nachweis von Translokationen (s. Tabelle 24.8) kann angezeigt sein. 5. Bei erstmaligem Nachweis eines großzelligen Lymphoms erfolgt eine Immunphänotypisierung mittels ICC oder FACS. Auf eine histologische Untersuchung kann verzichtet werden, sofern damit eine eindeutige Typenzuordnung des Lymphoms gelingt. 6. Besteht im Falle einer erstentdeckten Lymphknotenvergrößerung im Feinnadelaspirat der Verdacht auf ein Hodgkin-Lymphom, wird sofort eine histologische Untersuchung angeschlossen. 7. Wird bei der initialen FNA eine Metastase nachgewiesen, ist die Indikation zur Exstirpation des Lymphkno-

486

Kapitel 24

tens und zur histologischen Untersuchung nur in den wenigen Ausnahmefällen gegeben, in denen es nicht ge­ lingt, den Primärtumor zytologisch und immunzytochemisch bzw. klinisch eindeutig zu diagnostizieren. 8. Sollte trotz unverdächtigem immunzytochemischem oder flusszytometrischem Befund klinisch Tumorverdacht fortbestehen, ist die histologische Untersuchung eines suspekten Lymphknotens indiziert. 9. Sollte die Zellularität des Aspirats auch bei einer zweiten FNA nicht zu einem diagnostisch verwertbaren Ergebnis führen, ist die Exstirpation eines erkrankten Lymphknotens notwendig. Färbemethode: An die Präparation der Feinnadelaspirate sind hohe Anforderungen zu stellen, wenn die heute gegebenen Möglichkeiten der zytologischen Lymphomdiagnostik ausgeschöpft werden sollen. Traditionell bevorzugen die klinischen Hämatologen auch in der Lymphomdiagnostik die verschiedenen Abwandlungen der Romanowski-Färbung (MGG oder Wright-Giemsa). Vor allem die Zytoplasmabasophilie der B-Zell-Lymphome lässt sich in diesen Färbungen besser beurteilen als in der von den Zytopathologen mit Recht bevorzugten Papanicolaou-Färbung. Der unbestreitbare Nachteil der Romanowski-Färbungen besteht aber darin, dass sich die notwendigen immunzytochemischen und molekularbiologischen Zusatzuntersuchungen nicht am selben Präparat durchführen lassen oder die Ergebnisse dieser Unter­ suchungen unzuverlässig sind. Dagegen sind in einem professionell hergestellten nach Papanicolaou gefärbten Präparat die Kernkriterien hervorragend, teilweise sogar besser zu beurteilen als in MGG, was auch andere Untersucher bestätigen [87]. Außerdem lassen sich alle wichtigen immunzytochemischen und molekularbiologischen (FISH) Zusatzuntersuchungen an vorher nach Papanicolaou gefärbten Präparaten durchführen. Die Herstellung von feucht fixierten Präparaten muss deshalb in der ­Lymphomdiagnostik zwangsläufig Vorrang haben. Ein zusätzliches trocken fixiertes und anschließend MGGgefärbtes Präparat kann aber im Einzelfall durchaus hilfreich sein. Komplikationen: Durch die FNA werden gelegentlich Blutungen und segmentale oder totale Lymphknoteninfarkte induziert. Die Gefahr besteht besonders bei großzelligen Lymphom [173]. Der Infarkt wird langsam resorbiert. Im Falle eines malignen Tumors kann dies eine Spontanheilung vortäuschen oder Zweifel an der initialen Tumordiagnose wecken.

24

Offene Biopsie Hauptvorteile der Gewebsentnahme sind die Gewinnung von genügend Untersuchungsmaterial und die Beurteilbarkeit der Lymphknotenarchitektur im histologischen

Lymphknoten

Schnitt. Deshalb sollte in der Regel zur Gewebsuntersuchung ein ganzer Lymphknoten exstirpiert werden. Auch wenn bei manchen Lymphomtypen die Kombination von FNA und Lymphknotenstanzbiopsie mit dicker Nadel zur definitiven Diagnose führt [55], reicht dies unseres Erachtens nicht aus, generell die Lymphknotenexstirpa­ tion durch diese Kombination zu ersetzen. Nachteile der primären Lymphknotenexstirpation sind höhere Kosten, größere Belastung des Patienten durch den chirurgischen Eingriff und Narbenbildung. Auch sind die zytologischen Details weniger gut beurteilbar als im Ausstrich und auch Trefferfehler sind nicht ausgeschlossen.

Nichtneoplastische Lymphadenopathien Lymphadenitiden Lymphknotenentzündungen sind gewöhnlich schmerzhaft. Doch obwohl schmerzlose Lymphknotenschwellungen die Hauptindikation für die FNA darstellen, werden in 50% der Aspirate entzündliche Veränderungen nachgewiesen. Ihr Spektrum umfasst Hyperplasien der verschiedenen Lymphknotenzonen sowie eitrige, granulomatöse und nekrotisierende Entzündungen. Da sich die Veränderungen oft überlappen, lässt sich zytologisch nur selten eine ätiologische Diagnose stellen. Erregerbedingte Lymphadenitiden sind häufig ein Zufallsbefund [135]. Vom Feinnadelaspirat können Kulturen auf aerobe und anaerobe Bakterien, auf Mykobakterien und Pilze angelegt werden. Welche bakteriologische Untersuchung durchgeführt werden soll, wird anhand der Klinik und des zytologischen Befunds am MGG-Präparat festgelegt. Die MGG-Färbung dient gleichzeitig dem Bakteriennachweis.

Reaktive follikuläre Hyperplasie Entzündungen jeglicher Ursache führen im Abflussgebiet zu einer Reaktion der Lymphknoten. Infolge Expansion der Lymphozytenpopulation in den verschiedenen Lymph­ knotenkompartimenten kommt es zur Lymphknotenvergrößerung, die sich im Allgemeinen nach Abklingen der Entzündung wieder zurückbildet. Die reaktive hyperplastische Lymphadenitis wird vor allem in FNA von jungen Patienten der beiden ersten Lebensdekaden mit noch „unerfahrenem“ Immunsystem gefunden [61]. Vor allem die Lymphfollikel, in denen die B-Gedächtniszellen produziert werden, werden im Kindes- und Jugendalter ­hyperplastisch. Zytologie. Charakteristisch für die hyperplastische Lymphadenitis ist ein buntes Zellbild, das neben kleinen

Nichtneoplastische Lymphadenopathien

Lymphozyten auch viele Zentroblasten und Zentrozyten aus den aktivierten Keimzentren enthält [121, 158]. Typisch für die follikuläre Hyperplasie sind Keimzentrumsfragmente, die in Punktaten aus ruhenden Lymphknoten fehlen [121]. Mitosen sind nicht selten. Wegen des erhöhten Zellumsatzes in den Keimzentren sind meist auch die Kerntrümmermakrophagen vermehrt (s. Abb. 24.5c); sie beweisen aber keineswegs die Gutartigkeit der Veränderung. Daneben findet man immer auch einzelne neutrophile Granulozyten und Plasmazellen.

HIV-assoziierte Lymphadenopathie Eine extreme follikuläre Hyperplasie findet sich im Frühstadium der HIV-assoziierten Lymphadenopathie. Die hochgradig hyperplastischen Follikel können konfluieren und sich in den interfollikulären Raum sowie bis in die Markstränge und über die Lymphknotenkapsel hinaus ausdehnen. Sie sind von Kerntrümmermakrophagen durchsetzt. Die Mantelzone ist unterbrochen. Die interfollikuläre Zone enthält aktivierte Venulen, neutrophile und eosinophile Granulozyten und mitunter mehrkernige Histiozyten. Später werden die Follikel atrophisch und zerfallen. Die Atrophie ist im Unterschied zur gewöhnlichen reaktiven Follikelhyperplasie prognostisch ungünstig. Aus dystopem Plattenepithel entwickeln sich in den Lymphknoten gelegentlich lymphoepitheliale Zysten. Zytologie. An eine HIV-assoziierte Lymphadenopathie ist zu denken, wenn Keimzentrumszellen und Kerntrümmermakrophagen extrem vermehrt, gleichzeitig plas­mo­ zytoide Zellen, neutrophile und eosinophile Granulozyten vorhanden und die kleinen Lymphozyten im Ausstrich vermindert sind. Das Bild wandelt sich im Krankheitsverlauf. Anfangs findet man Keimzentrumsfragmente (s. Abb. 24.6), später nicht mehr, wenn die Keimzentren ausgebrannt sind [109]. Mit fortschreitender Erkrankung nimmt auch im Lymphknoten das Verhältnis CD4/CD8 ab. Die Abnahme im Gewebe korreliert aber nicht mit der Abnahme im Blut [13, 58]. Differentialdiagnose. Eine HIV-assoziierte Lymphadenopathie ist zytologisch nicht mit Sicherheit zu dia­ gnostizieren. Im Übrigen ist nicht jede Lymphknotenschwellung bei HIV-Patienten auf eine HIV-assoziierte Lymphadenopathie zurückzuführen. Andere Ursachen sind Tuberkulose (meist suppurative Lymphadenitis), Pilzinfekte, Lymphadenitiden aufgrund viraler und bakterieller Infekte sowie Lymphome und das Kaposi-Sarkom.

487

Angiofollikuläre Lymphknotenhyperplasie Synonym: Castleman-Lymphom

Die von dem amerikanischen Pathologen Castleman 1954 erstmals beschriebene Veränderung kommt in zwei Varianten vor: Am häufigsten ist der solitäre hyaline vaskuläre Subtyp (ca. 90% der Fälle). Er manifestiert sich als ein bis zu mehrere Zentimeter großer Knoten, meist im Mediastinum, seltener in Lunge, Axilla und Nasopharynx. Der weitaus seltenere mulktilokuläre plasmazellreiche Subtyp manifestiert sich als multifokale Lymphadenopathie und tritt in Verbindung mit einer HHV-8-Infektion auf. Als Ursache wird eine Regulationsstörung von Interleukin 6 vermutet. Während die solitäre Form durch verdrängendes Wachstum nur zu lokalen Symptomen führt, geht die multilokuläre Form mit Allgemeinsymptomen einher. Histologie. Histologisch sind beim hyalin-vaskulären Typ die Lymphfollikel hyperplastisch und zeigen eine zentrale Gefäßproliferation. Die Umgebung der Gefäße ist hyalinisiert. Im lymphatischen Gewebe stößt man vereinzelt auf große, teils doppel- oder mehrkernige Zellen. Der multilokuläre Typ zeigt bei sonst ähnlicher Morphologie eine ausgeprägte Plasmazellinfiltration des Lymphknotens. Zytologie. Der Ausstrich enthält reichlich unverdächtige kleine Lymphozyten. Darin eingestreut größere, leicht abnorme Zellen mit rundem bis ovalem feingranuliertem Kern und einem kleinen aber deutlich erkennbaren Nukleolus. Vereinzelt sind diese Zellen auch doppelkernig und erinnern an Reed-Sternberg-Zellen des HodgkinLymphoms. Sie sind manchmal von einem Lymphozytenwall umgeben, so dass das Bild einer Emperipolese ähnelt. Immunphänotypisch sind sie positiv für CD21 und CD35, jedoch negativ für CD15 und CD30 und nur hier und da schwach S100-positiv und daher den follikulären dendritischen Zellen zuzuordnen. Die Lymphozyten im Hintergrund sind polyklonal und exprimieren teils B- und teils T-Zell-Marker [113, 169].

Sinushistiozytose Rosai-Dorfman Die 1969 erstmals von Rosai und Dorfman beschriebene gutartige Erkrankung kommt hauptsächlich bei jungen Erwachsenen vor. Typisch ist eine massive bilaterale zervikale Lymphadenopathie, verbunden mit Fieber, Leukozytose und Hypergammaglobulinämie. Die Lymphknotenschwellungen, die auch in nahezu jeder anderen Lokalisation (Orbita) auftreten können, nehmen über Jahre zu und ab und enden schließlich in einem fibrotischen Heilungsstadium. Die Diagnose ist mittels FNA möglich [33, 36, 72, 106].

488

Kapitel 24

Abb. 24.7  Mononukleose. 28-jährige Frau, vergrößerte Halslymph­ knoten, IgM-Antikörper gegen EBV im Serum erhöht; atypische erscheinende große transformierte lymphoide Zellen aus Keimzentrum mit Manukleolen (FNA, PapF, 840×)

Zytologie. In vielen Fällen von Mononukleose ist der Befund identisch mit dem einer gewöhnlichen follikulären Hyperplasie. In den selteneren typischen Fällen ist das Bild „bunter“. Kennzeichnend sind viele plasmozytoide Zellen und große, manchmal doppelkernige Blasten vom Typ der Zentro-, Immuno- und Plasmoblasten mit in MGG deutlich basophilem Zytoplasma. Auch Plasmazellen sowie neutrophile und eosinophile Granulozyten kommen vor. Mitosen sind vermehrt. Stark aktivierte und vergrößerte Blasten (Abb. 24.7) können zur Verwechslung mit einem malignen Lymphom führen [82]. Bei viralen Lymphadenitiden werden gelegentlich Warthin-Finkeldey-Riesenzellen gefunden, die bis zu 100 Kerne enthalten.

Dermatopathische Lymphadenitis

Zytologie. Schon bei schwacher Vergrößerung fallen große, zytoplasmareiche, 150–200 µ im Durchmesser messende ein- bis vierkernige Makrophagen/Histiozyten auf. Die Kerne sind fein strukturiert und meist rund, mitunter aber auch bizarr geformt. Pathognomonisch ist die Lymphophagozytose. Die von den Zellen aufgenommenen Lymphozyten und Plasmazellen sind typischerweise von einem hellen Hof umgeben, wodurch sich eine bloße Überlagerung der Makrophagen durch Lymphozyten ausschließen lässt. Im Ausstrichhintergrund findet man reichlich Plasmazellen, einige neutrophile Granulozyten, aber keine Eosinophilen.

Synonym: Lipomelanotische Retikulose

Differentialdiagnose. Bei der gewöhnlichen Sinushistiozytose muss man im zytologischen Präparat nach den Histiozyten suchen, während sie bei der Rosai-DorfmanErkrankung das Bild beherrschen. Stark aktivierte doppelkernige Makrophagen können als Reed-SternbergZellen verkannt werden [36].

Zytologie. Das Bild gleicht der unspezifischen Lymphadenitis, allerdings sind Kerntrümmermakrophagen weniger häufig. Zusätzlich findet man zusammen mit Kapillarendothelien histiozytäre Zellen mit elongierten gebuchteten Kernen, die IDZ (CD1a-positiv, CD68-negativ) entsprechen, und vereinzelte Melanin speichernde Makrophagen [75, 158, 163] (Abb. 24.8).

Interfollikuläre Hyperplasie ­ (Bunte Pulpahyperplasie)

24

Lymphknoten

Virusinfekte führen zu reaktiven Lymphknotenveränderungen, die einige Besonderheiten aufweisen können. So kommt es bei der durch das Epstein-Barr-Virus hervorgerufenen Mononukleose zu einer ausgeprägten Hyperplasie von Follikeln und Marksträngen. Die Diagnose der Mononukleose wird aufgrund des klinischen Bilds sowie serologisch und durch die typische Monozytose im peripheren Blut gestellt. Heute besteht auch die Möglichkeit des immunzytochemischen oder molekularbiologischen EBV-Nachweises; er reicht allerdings zur Diagnose der Mononukleose nicht aus. Die Lymphknoten werden gelegentlich unter Lymphomverdacht punktiert.

Eine Sonderform der reaktiven Lymphadenitis ist die dermatopathische Lymphadenopathie. Sie entwickelt sich im Abflussgebiet von Hautveränderungen, bei denen pigmentierte Epidermiszellen zugrunde gehen. Ähnliche Veränderungen werden auch im Lymphabflussgebiet von Hauttätowierungen gefunden [188]. Histologie. Die parakortikale T-Zone ist verbreitert, die interdigitierenden Zellen sind vermehrt, es besteht eine Sinushistiozytose. Die Sinushistiozyten enthalten Melaningranula und kleine Fetttröpfchen.

Differentialdiagnose. Neben pigmentspeichernden ­Makrophagen werden bei dermatopathischer Lymphadenitis in Lymphknoten auch Aggregate von Nävuszellen angetroffen, die selten einmal Ausgangspunkt eines Melanoms sein können. Derartige Nävuszellen sind allerdings in oberflächlichen Lymphknoten extrem selten [189].

Kikuchi-Lymphadenitis Synonym: Histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis

Auch die sehr seltene nekrotisierende histiozytische Kikuchi-Lymphadenitis [86], die zuerst in Japan, später auch in Amerika beobachtet wurde und vorwiegend jun-

Nichtneoplastische Lymphadenopathien

Abb. 24.8  Dermatopathische Lymphadenitis. Viele spindelige Zellen zwischen kleinen Lymphozyten, links neben Bildmitte pigmentbeladener Makrophag (FNA aus inguinalem Lymphknoten, PapF, 525×)

ge Frauen befällt, ist in die Differentialdiagnose der Lymphadenitis und der malignen Lymphome einzubeziehen. Die klinischen Zeichen sind zervikale Lymphknotenvergrößerung und Fieber bei geringer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes. Die Ursache ist unbekannt. Histologie. In der parakortikalen Zone findet man eine Mischung aus aktivierten lymphoiden Zellen um ein Zentrum aus Kerntrümmern und phagozytierenden Histiozyten. Die Keimzentren sind unauffällig. Zytologie. Zytologisch findet man eine Mischung ­ aus kleinen und großen Lymphozyten, Immunoblasten, Endothelien, „plasmozytoide Monozyten“, karyorrhekti­ schen und eosinophilen Detritus, detritusspeichernde Histiozyten mit sichelförmigen Kernen („crescentic histiocytes“) sowie nichtphagozytierende Histiozyten mit gewundenen Kernen, jedoch selten Kerntrümmermakrophagen mit zentral gelegenen runden Kernen; neutrophile Granulozyten und Epitheloidzellen fehlen [96, 174].

Unspezifische nekrotisierende Lymphadenitis Nekrosen ohne Granulome werden im Lymphknoten als Folge von Lymphknoteninfarkten beobachtet. Mögliche Ursachen sind Vaskulitiden, Lupus erythematodes, Tumoren und Traumatisierung durch Feinnadelpunktion. Zytologie. Neben den üblichen Elementen des Lymphknotens findet man Detritus, Zellschatten, Schaumzellen, Kerntrümmermakrophagen und neutrophile Granulozyten. Beim Lupus erythematodes sind darüber hinaus amorphe tief basophile, 1–10 µm große DNA-Kondensate (Hämatoxilinkörperchen) nachweisbar [90].

489

Abb. 24.9  Nekrotisierende tuberkulöse Lymphadenitis. Von Granulozyten durchsetztes Epitheloidzellaggregat (FNA, PapF, 170×)

Tuberkulose Die zervikale Lymphknotentuberkulose war vor der Eindämmung der Rindertuberkulose häufig. Die Halslymph­ knoten waren oft im Rahmen der Primärinfektion befallen. Heute wird die tuberkulöse Lymphadenitis hauptsächlich bei immundefizienten Patienten als Ausdruck einer hämatogen oder lymphogen disseminierten Tuberkulose beobachtet. Histologie. Histologisch sind bei der Tuberkulose alle Abstufungen von rein produktiven Granulomen bis hin zur rein exsudativ-käsigen und granulozytären Entzündung möglich. Zytologie. Die meist atrophisch erscheinenden Epithe­ loidzellen liegen oft versteckt in kleinen Gruppen und sind schwer von Venulenepithelien zu unterscheiden. Relativ selten sind sie zu Granulomen zusammengeballt (Abb. 24.9). In 15% der Fälle fehlen Granulomzellen vollständig. Oft erscheint der Ausstrich feinkörnig-detritisch, was der käsigen Nekrose entspricht. Besonders bei AIDS-Patienten muss auch jede granulozytäre Entzündung an Tuberkulose denken lassen. In 75% dieser Fälle sind in der Ziehl-Neelsen-Färbung, die sich nachträglich am vorher Pap-gefärbten Präparat durchführen lässt, säurefeste Stäbchen nachweisbar, in Fällen mit Granulomzellen dagegen nur in 12,5% [62, 99]. Bei suppurativer Lymphadenitis ohne Granulome empfiehlt sich eine Zweitpunktion, um Material zur bakteriologischen Untersuchung zu gewinnen, wenn sich in der Ziehl-Neelsen-Färbung keine säurefesten Stäbchen nachweisen lassen. Eine Exstirpation des Lymphknotens erübrigt sich [70, 93]. Differentialdiagnose. Siehe unter Katzenkratzkrankheit.

490

Kapitel 24

Abb. 24.10  Sarkoidose. Großleibige Epitheloidzellen in granulomartiger Anordnung (transbronchiale FNA des Mediastinum, PapF, 840×)

Lymphknoten

Abb. 24.11  Toxoplasmose. FNA Halslymphknoten. Vereinzelte eng mit Kerntrümmermakrophag assoziierte Epitheloidzellen (PapF, 525×)

Sarkoidose Bei der Sarkoidose sind die Lymphknoten dicht von ­Granulomen durchsetzt. Diese bestehen aus breitleibigen Epitheloidzellen mit relativ großen, schuhsohlenförmi­ gen  Kernen und vereinzelten Langhans-Riesenzellen. ­Neutrophile Granulozyten fehlen, einzelne Eosinophile können vorhanden sein. Die Sarkoidose wird heute hauptsächlich in transbronchialen Biopsien diagnostiziert (s. S. 272). Zytologie. Im typischen Fall finden sich große Gra­ nulome bei sonst mehr oder weniger rein lymphozytärem Zellbild. Es gibt aber auch Fälle, in denen nur ein­zelne kleine Gruppen von Epitheloidzellen nachweisbar ­ sind. Die Epitheloidzellen sind dann nicht ohne ­weiteres von Venulenendothelien zu unterscheiden (Abb. 24.10). Differentialdiagnose. Siehe unter Katzenkratzkrankheit.

Toxoplasmose

24

Die Toxoplasmose wird durch das Protozoon Toxoplasma gondii (s. S. 73) hervorgerufen. Die Krankheit tritt bevorzugt im Alter zwischen 20 und 35 Jahren auf. Die allgemeinen Krankheitszeichen sind diskret. Charakteristisch sind schmerzlose zervikonuchale Lymphknotenvergößerungen. Bei Störung der zellulären Immunität (AIDS, Immunsuppression) können auch andere Organe (Myokard, Gehirn) befallen sein. Histologie. Charakteristisch sind hellzellige Sinushistiozytose und kleinherdige, besonders im Bereich der Keimzentren gelegene Granulome (Piringer-Kuchinka-Lymph-

Abb. 24.12  Toxoplasmose. FNA Halslymphknoten. Zwei von Lymphozyten umlagerte Erregerzysten (PapF, 1000×)

adenitis). Die Erregerzysten sind nur höchst selten nachweisbar. In vielen Fällen ist der histologische Befund völlig unspezifisch [41, 133]. Zytologie. Meist bestehen die Zeichen einer ausgeprägten follikulären Hyperplasie. In den typischen Fällen findet man multiple kleine Aggregate von Epitheloidzellen, zum Teil eng vermischt mit Kerntrümmermakrophagen (Abb. 24.11 und 24.12). Die Granulome können so groß sein wie bei der Sarkoidose. Das Zellbild ist oft sehr bunt. Neben Immunoblasten (nicht zu verwechseln mit Hodgkin-Zellen) kommen einzelne neutrophile Granulozyten und Plasmazellen vor. Die Sinushistiozytose ist zytologisch kaum zu diagnostizieren. Die Zysten mit den Bradyzoiten sind im Ausstrich selten nach­ zuweisen. Die zytologische Vermutungsdiagnose wird durch den serologischen Nachweis von IgG- und IgMAntikörpern gegen Toxoplasma gondii gestützt [5, 22, 92, 128]. Differentialdiagnose. Siehe unter Katzenkratzkrankheit.

Nichtneoplastische Lymphadenopathien

491

Katzenkratzkrankheit Die Katzenkratzkrankheit ist in unseren Breiten die wichtigste Ursache der retikulozytär-abszedierenden Lymphadenitis. Sie wird durch Bartonella henselae, ein kleines pleomorphes, gramnegatives Bakterium hervorgerufen, das von Katzen übertragen wird. Klinik. Für die Diagnose entscheidend sind die Anamnese (Katzenkontakt), Kratzspuren im Arm- oder Halsbereich und regionäre Lymphknotenschwellung. Oft werden die vergrößerten Lymphknoten erst entdeckt, wenn die Kratzwunden bereits abgeheilt sind. Histologie. Man findet „sternförmige“ Abszesse, bestehend aus einer granulozytendurchsetzten zentralen Nekrose und einem palisadenartigen Epitheloidzellwall. Zytologie. Sehr typisch sind unregelmäßig geformte Zellaggregate, die von einem Wall aus palisadenförmig aufgestellten elongierten Epitheloidzellen gesäumt sind. Die Aggregate sind meist dicht von neutrophilen Granulozyten und unterschiedlich aktivierten lymphatischen Zellen durchsetzt (Abb. 24.13). Theoretisch sind die Erreger der Katzenkratzkrankheit in histologischen Präparaten mittels Warthin-Starry-Färbung nachweisbar, in praxi lassen sie sich aber histologisch wie zytologisch auch mit anderen Bakterienfärbungen oft nicht eindeutig darstellen [151]. Differentialdiagnose der granulomatösen Lymphknotenveränderungen. Siehe auch Tabelle 24.3. Der morphologische Befund bei Katzenkratzkrankheit ist vieldeutig. Er stützt lediglich die klinische und serologische Diagnose. Sternförmige Abszesse werden u. a. auch durch Pasteurella tularensis und Corynebacterium ovis (Yersinia pseudotuberculosis) hervorgerufen. Doch ist die Katzenkratzkrankheit in unseren Breiten weit häufiger als die Tularämie, und die Pseudotuberkulose befällt typischerweise die mesenterialen Lymphknoten. Andere Lymphadenitiden,

Abb. 24.13  Katzenkratzkrankheit. FNA Halslymphknoten; mit neutrophilen Granulozyten vermischte Epitheloidzellen am Rand eines Granuloms (PapF, 525×)

die mit Granulomen und einer granulozytären oder nekrotisierenden Lymphadenitis einhergehen, sind Lymphogranuloma venereum, Leishmaniase und Lepra. Nekrosen können im Lymphknoten im Rahmen von schweren bakteriellen Infekten, Tuberkulose, Infarkten, Vaskulitiden und nach Feinnadelpunktionen auftreten. Meist finden sich reichlich neutrophile Granulozyten. Lymphknoteninfarkte treten u. a. als Komplikation von „angiozentrischen Lymphomen“ auf; das Lymphom ist dann zytologisch nicht oder schwer zu diagnostizieren. Auch ein Hodgkin-Lymphom kann sich selten einmal hinter einer suppurativen Lymphadenitis verbergen [178]. Die vereinzelten Hodgkinzellen findet man erst nach sorgfältigem Screening der scheinbar auf eine eitrige Entzündung hinweisenden Ausstriche. Auch unter zytostatischer Behandlung kann infolge Nekrose des Tumorgewebes ein granulozytär-detritisches Zellbild entstehen [51]. In allen Fällen von granulozytärer Entzündung ist an die Möglichkeit einer selteneren erregerbedingten Erkrankung zu denken. Im Papanicolaou-Präparat ist nach Pilzen [135], Aktinomyzeten [134], Amöben und DonovanKörperchen (Leishmaniasis) [94] zu suchen.

Tabelle 24.3  Zytologische Differentialdiagnose der granulomatösen Lymphadenitiden

Zellbild

Tuberkulose

Sarkoidose

Auch rein granulozytär!

Wie bei reaktiver Lymphadenitis

Granulozytenreich

Wie bei reaktiver Lymphadenitis

Granulozyten ++

Zelltypen

Toxoplasmose

Katzenkratzkrankheit

Epitheloidzellen

–/++ atrophisch

+/++ hypertrophisch

±

++

Lagerung der ­Epitheloidzellen

Einzeln oder in ­Granulomen

Einzeln oder in Granulomen

Einzeln zusammen mit Kerntrümmermakrophagen

Palisaden, vermischt mit Granulozyten

Langerhans-Riesenzellen

–/±

±/+

–

–/±

Hintergrund

Detritus ±/+++

„Sauber“

Detritus ±

Detritus ±/+

492

Kapitel 24

Lymphknoten

Granulome kommen im Lymphknoten bei den verschiedensten Infekten, bei Sarkoidose, im Abflussgebiet maligner Tumoren und bei Lymphomen vor. Die zytologische Differentialdiagnose ist schwierig, obwohl einige dieser Erkrankungen mit sehr charakteristischen histologischen Veränderungen einhergehen. Ein wichtiger diagnostischer Hinweis ist das Vorhandensein oder Fehlen von Nekrosen. Zusatzuntersuchungen. Bei allen granulozytären Lymph­ knotenaspiraten mit und ohne Epitheloidzellen empfiehlt sich eine Auramin oder Ziehl-Neelsen-Färbung. Nach eigener Erfahrung ist mit dem Nachweis von säurefesten Stäbchern zu rechnen, wenn das Lymphknotenaspirat mehr als 50% Granulozyten enthält, selbst wenn keine Granulome nachweisbar sind. Ähnliche Erfahrungen werden von anderen Autoren mitgeteilt [46, 99, 148]. Im Übrigen werden generell bei Verdacht auf eine Infektion Feinnadelbiopsien von Lymphknoten zur Gewinnung bakteriologischen Untersuchungsmaterials empfohlen [46, 48, 62, 100] [148].

Abb. 24.14  Leishmaniasis. Donovan-Körperchen in Makrophagen (HE, Obj. 63×, nachvergrößert)

Leishmaniasis Die durch Sandfliegen übertragene Krankheit manifestiert sich u. a. in Lymphknoten, die im Abflussbereich der oropharyngealen und mukokutanen Veränderungen liegen und der FNA leicht zugänglich sind. Die Lymphadenitis unterscheidet sich von anderen nekrotisierenden Lymphadenitiden durch die Erreger (Leishman-Donovan-Körperchen, Abb. 24.14). Zytologie. Es findet sich ein buntes Gemisch aus Lymphozyten, Plasmazellen, Immunoblasten, neutrophilen Granulozyten und Histiozyten. Die Erreger können in großer Zahl vorkommen und liegen teils intra-, teils extrazellulär [37, 94].

Fremdkörperinduzierte Granulome

24

Granulome werden auch im Rahmen von Fremdkörperreaktionen im Lymphknoten beobachtet. Nach Röntgenbestrahlung von Metastasen eines verhornenden Plattenepithelkarzinoms kommt es zu einer heftigen granulomatösen Entzündung, ausgelöst durch nekrotische keratinisierte Tumorzellen. Iatrogen sind auch Fadengranulome sowie durch prothetisches Material (z. B. nach Mamma- und Gelenkplastiken) ausgelöste Reaktionen. Bei Drogenabhängigen kann es infolge Injektion von stärke- und talkumhaltigen Tablettenaufschwemmungen zu Granulomen in den injektionsnahen Lymphknoten kommen.

Abb. 24.15  Metastase eines hoch differenzierten verhornenden Plattenpithelkarzinoms. Fremdkörper-Reaktion auf nekrotischen Tumor nach Röntgenbestrahlung (FNA, PapF, 210×)

Zytologie. Bei Reaktion auf zerfallendes Gewebe eines Plattenepithelkarzinoms findet man von großleibigen Fremdkörperriesenzellen umlagerte eosinophile Zellleichen (Abb. 24.15). Das bei plastischen Operationen verwendete Silikon (Polydimethylsiloxan) stellt sich als homogenes, gelbliches, lichtbrechendes Material dar, das von mono- oder multinukleären Makrophagen aufgenommen wird. Die Makrophagen besitzen dann ein auffällig grob vakuolisiertes Zytoplasma. Die Natur des ­Materials lässt sich mittels Rastermikroskop bestimmen [167, 168]. Talkum besteht aus 4–80 µm messenden, unregelmäßigen, plättchenförmigen doppeltbrechenden Kristallen. Stärkekörner leuchten im polarisierten Licht in Form eines Malteserkreuzes auf (s. Abb. 4.26) [69].

Neoplastische Lymphadenopathien

Neoplastische Lymphadenopathien Allgemeinpathologische Vorbemerkungen In den westlichen Ländern beträgt die jährliche Neuerkrankungsrate an Lymphomen 5–15 auf 100.000 Einwohner. Weltweit bestehen jedoch deutliche Unterschiede nicht nur in der Inzidenz aller Lymphomerkrankungen, sondern auch in der Inzidenz einzelner Lymphomtypen. So ist die Inzidenz der Lymphome allgemein bei Asiaten geringer als bei Europäern. Plasmazellneoplasien und TZell-Lymphome sind bei Afrikanern häufiger als bei Weißen. Unabhängig von solchen Unterschieden nimmt die Inzidenz der Lymphome weltweit zu. Die Ursachen dieser Zunahme sind im Einzelnen unbekannt [32]. Das Hodgkin-Lymphom macht weltweit etwa 23% aller Lymphome aus. Es ist selten in Ost- und Südostasien. Sowohl Inzidenz als auch Mortalität des Hodgkin-Lymphoms sind in den letzten Jahren rückläufig. Lymphomklassifikation. In den letzten 30 Jahren des vergangenen Jahrhunderts wurden verschiedene Lymphomeinteilungen vorgeschlagen. Die von Karl Lennert initiierte Kieler Klassifikation versuchte erstmals, die Lymphome analog anderen Tumoren nach ihrer morphologischen und funktionellen Differenzierung einzuteilen. Da jedoch auch in der Kieler Klassifikation strukturelle Merkmale (z. B. follikulärer Bau) wichtig waren, spielte die zytologische Diagnose bei neu entdeckten Lymphomen weiter nur eine untergeordnete, zuweilen auch unterschätzte Rolle [84], obwohl Lennert besonders großen Wert auch auf zytologische Kriterien legte. Die neue WHO-Klassifikation der hämatologischen Neoplasien von 2007 stellt eine Weiterentwicklung der WHOKlassifikation von 2001 dar. Diese wiederum hatte sich aus der Revidierten Europäisch-Amerikanischen Lymphomklassifikation (REAL [66]) entwickelt, die einen Kompromiss zwischen der Kieler Klassifikation und einer älteren amerikanischen Klassifikation darstellte. Die WHO-Klassifikation betont noch weniger als die Kieler Klassifikation die strukturellen Merkmale in der Bewertung, Klassifikation und Prognose der Lymphome und definiert die einzelnen Lymphomtypen in erster Linie nach klinischen, funktionellen, immunphänotypischen und molekularbiologischen Kriterien. Damit hat zwar die zytologische Lymphomdiagnostik an Bedeutung ­gewonnen [53, 181], doch gelingt es nur in maximal ­ der Hälfte der Fälle, am zytologischen Präparat alle für eine definitive Diagnose notwendigen Zusatzuntersuchungen durchzuführen, so dass auch jetzt selbst unter optimalen Bedingungen in sehr vielen Fällen nicht auf eine histologische Untersuchung verzichtet werden kann. Auf die Treffsicherheit der zytologischen Lymphomdiagnostik wird am Ende des Kapitels ausführlicher eingegangen.

493

Im Gegensatz zu früheren Klassifikationen unterscheidet die WHO-Klassifikation nicht mehr grundsätzlich zwischen Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphomen, da die Hodgkin-Lymphome ebenfalls Neoplasien des lymphatischen Zellsystems sind. Zwar werden nodale und extranodale Lymphome unterschieden, doch werden sie wie Lymphome und Leukämien des gleichen Zelltyps und Lymphome mit oder ohne periphere Ausschwemmung lediglich als unterschiedliche Manifestationen des jeweilig selben Lymphomtyps betrachtet. Ausgehend vom Immunphänotyp werden die verschiedenen Lymphome als neoplastische Varianten der normalen Entwicklungsstufen der Lymphozyten gesehen. Grundsätzlich werden sie daher in B- und T- Zell-Lymphome vom Vorläufertyp und reife B- und T-Zell-Lymphome unterteilt (vgl. Abb. 24.3. und 24.4.). Die nachfolgende Darstellung der Zytologie der verschiedenen Neoplasien hält sich an die WHO-Klassifikation, die allerdings offen ist für die Aufnahme neuer Entitäten und Subentitä­ ten.  Die Häufigkeit der verschiedenen Lymphomtypen schwankt von Land zu Land und Population zu Population (Tabelle 24.4). Malignitätskriterien. Die üblichen Malignitätskriterien wie Veränderung der Chromatinstruktur und Polymorphie sind bei den meisten Lymphomen, obwohl vorhanden, weniger leicht zu beurteilen als bei anderen bösarTabelle 24.4  Ungefähre Häufigkeit von Lymphomen in Europa und Nordamerika Lymphomtyp

Erwachsene

Kinder

B-Zell-Lymphome

85%

35%

Follikuläre Lymphome

35%

ca. 1%

Diffuse großzellige B-NHL

30%

5%

Mantelzelllymphome

5%

B-CLL/SLL

5%

Lymphoplasmozytische ­Lymphome

1–2%

Marginalzonenlymphome

1–2%

Burkitt-Lymphom/Precursor B-lymphoblastisches Lymphom

30%

Andere

>10%

T-Zell-Lymphome

15%

65%

Periphere T-Zell-NHL

5%

5%

Anaplastische großzellige NHL

5%

15%

Angioimmunoblastische Lymphome

2%

Precursor T-lymphoblastisches Lymphom

2%

Andere

1%

45%

494

Kapitel 24

tigen Tumoren. Reaktive Lymphadenitiden gehen oft mit einem außerordentlich polymorphen („bunten“) Zellbild einher, und die Kerne der unterschiedlich aktivierten Lymphozyten weisen eine ganz unterschiedliche Chromatinstruktur auf. Im Gegensatz dazu ist die Polymorphie bei malignen Lymphomen oft auffallend gering. Denn Lymphome sind bezüglich bestimmender Merkmale monoklonal und daher trotz dem für maligne Tumoren typischen genetischen Polymorphismus (s. S. 28) oft weniger heterogen. Außerdem ist nur eine Minderzahl der Lymphome aneuploid [81, 98, 101], so dass auch aus diesem Grund die Störung der Chromatinstruktur meist gering ist und paradoxerweise gerade die Monomorphie als Ausdruck der Monoklonalität der Lymphomzellen ein wichtiges, gelegentlich das wichtigste Malignitätskriterium darstellt. Zusätzlich sind zwei Hilfskriterien anzuführen: • Gumprecht-Schatten. Lymphomzellen sind allgemein fragiler und quetschempfindlicher als normale Lymphozyten. Ihr Zytoplasma zerfällt leichter, so dass ­ von vielen Zellen besonders in der MGG-Färbung nur noch die geschädigten, weitgehend strukturlosen, oft verzogenen Zellkerne zu sehen sind, während der zytoplasmatische Detritus den Ausstrichhintergrund füllt. • Lymphoglanduläre Körperchen (Søderstrøm-Körperchen). Die Zytoplasmafragmente treten besonders in Ausstrichen, weniger in Tupfpräparaten in Erscheinung [155]. Die Gebilde erscheinen meist glatt rundlich oder besitzen klöppelartige Protrusionen. Sie färben sich in MGG grau-blau, im Pap-gefärbten Präparat sind sie fast transparent und daher weniger gut zu sehen. Sie sind allerdings ein unsicheres Lymphomkriterium, da sie auch in Aspiraten aus entzündlichen Lymphknoten und Karzinommetastasen vorkommen [7, 47, 49]. Søderstrøm-Körperchen sind vor allem in der Abgrenzung von Karzinomen und Sarkomen hilfreich [170].

24

Grading. Auf die morphologische Unterteilung in niedrig- und hochmaligne Lymphome wird bewusst verzichtet. Klinisch werden die Lymphome nach ihrem biologischen Verhalten in langsam progrediente („indolente“), aggressive und hochaggressive Lymphome eingeteilt. Denn das biologische Verhalten eines Lymphoms lässt sich aus dem Grad der Atypie der Lymphomzellen allein nur unzureichend voraussagen. Es hängt auch vom Ursprungsort des Lymphoms (nodal/extranodal) und von seinem Ansprechen auf die Therapie ab. Zytologisch niedrig maligne erscheinende Lymphome sind häufig nicht heilbar und verhalten sich der Therapie gegenüber „indolent“. Im Gegensatz dazu können Lymphome, die aus hochgradig proliferierenden unreifen Blasten bestehen, unter bestimmten Bedingungen heilbar sein. Damit ist auch die Prognose nicht ohne weiteres am Atypiegrad der Lymphomzellen ablesbar.

Lymphknoten

B-Zell-Lymphome (B-NHL) ICD-O-M-9591/36

Vorläuferzell-B-lymphoblastisches Lymphom ICD-O-9685/3

Die Erkrankung manifestiert sich bei Kindern zu 80% als lymphoblastische Leukämie (ICD-O-9836/3) und in weniger als 20% als tumorförmiges Lymphom in Haut, Knochen oder Lymphknoten mit oder ohne Knochenmarksbefall und peripherer Ausschwemmung (ICD-O-9728/3). Danach ist zu vermuten, dass die Tumorzelle auf der Differenzierungsstufe einer aus dem Knochenmark auswandernden Vorläufer-B-Zelle steht. Die Prognose des B-Typs ist etwas besser als die des T-Typs [76]. Histologie. Das lymphoblastische Lymphom wächst diffus infiltrierend und durchsetzt den gesamten Lymphknoten. Der Tumor ist hochproliferativ und enthält zahlreiche Apoptosen und Kerntrümmermakrophagen, zeigt aber ein weniger ausgeprägtes „Sternenhimmel“-Bild als das Burkitt-Lymphom (s. S. 505). Zytologie. Die mittelgroßen Blasten messen in luftgetrockneten Präparaten 9,5–18,5 µm, in feucht fixierten 8,5–15 µm im Durchmesser und sind damit etwas größer als kleine Lymphozyten, aber kleiner als die Zellen der diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome. Die Kerne sind rund, das Chromatin weniger schollig als beim BurkittLymphom und gleichmäßig dispers. Die Nukleolen sind unscheinbar. Der Zytoplasmasaum ist schmal und basophil (Abb. 24.16).

Abb. 24.16  Lymphoblastisches Lymphom. Geringe Polymorphie, mäßige Kerngröße, multiple Chromozentren; Kerntrümmermakrophagen, reichlich lymphoglanduläre (Søderstrøm-)Körperchen (FNA Lymphknoten, PapF, 525×)

Neoplastische Lymphadenopathien

Zusatzuntersuchungen. Die Tumorzellen sind in den allermeisten Fällen TdT+ (terminale Desoxyribonuklease) und CD10+ (CALLA: „common acute lymphoblastic leukemia antigen“), CD19+ und CD79a+, während sie andere B-Marker (CD20) inkonstant exprimieren. Der molekularbiologische Nachweis einer Veränderung des c-mycGens weist wie bei anderen Tumoren auf eine ungünstige Prognose hin. Differentialdiagnose. Morphologisch besteht zwischen Bund T-lymphoblastischen Lymphomen kein Unterschied. Auch die Vorläuferzell-T-lymphoblastischen Lymphome manifestieren sich als akute lymphoblastische Leukämie. Die Diagnose ist nur immunzytochemisch zu stellen. Besonders mediastinale lymphoblastische Lymphome ohne periphere Ausschwemmung sind mehrheitlich T-Lymphome [76]. Lymphoblastische Lymphome sind vor allem von akuter myeloischer Leukämie, myelomonozytärer Leukämie und dem diffusen großzelligen Lympom abzugrenzen. CD10 wird auch von Zellen des kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms, des Burkitt- und des follikulären Lymphoms sowie einer Reihe nichtlymphatischer Tumoren exprimiert und ist daher kein zuverlässiger Marker zur Identifizierung von lymphoblastischen Lymphomen.

Chronische lymphatische B-Zell-Leukämie/ kleinlymphozytäres B-Zell-Lymphom (B-CLL) ICD-O-9823/3)

Die chronische lymphatische B-Zell-Leukämie/kleinlymphozytäres B-Zell-Lymphom ist eine Neoplasie reifer BLymphozyten. Die Lymphknoten sind oft, das Knochenmark aber ist immer beteiligt. Im leukämischen Infiltrat sind Immunglobulin sezernierende Zellen selten; Immunglobulin findet sich in der Regel nur an der Zelloberfläche, nicht intrazytoplasmatisch. Von einem kleinlymphozytischen B-Zell-Lymphom (ICD-O-9670/3) spricht man dann, wenn nodales und/oder extranodales Gewebe betroffen, aber keine periphere Ausschwemmung im Blut vorhanden ist. Mit chronischer lymphatischer B-ZellLeukämie wird die leukämische Verlaufsform bezeichnet. Die Erkrankung hat in den westlichen Ländern eine Inzidenz von 12,8/100.000 bei über 65-jährigen Menschen. Sie kommt praktisch nicht vor dem 20. und nur selten vor dem 35. Lebensjahr vor. Männer sind 1,5-mal häufiger befallen als Frauen [140]. Klinik. Die Erkrankung verläuft langsam progredient. Das periphere Blut zeigt eine oft extreme Lymphozytose (>10×109/l) mit einem Prolymphozytenanteil von <10%. Das klinische Bild wird beherrscht von den Komplikationen der Knochenmarksverdrängung wie Anämie, Infektanfälligkeit und Blutungsneigung. Die Diagnose wird gewöhnlich an Blutbild und Knochenmarksausstrichen

495

gestellt. Histologische und zytologische Lymphknotenuntersuchungen sind zur primären Diagnose nicht notwendig. Eine Bedeutung kommt der FNA hingegen bei der Verlaufsbeurteilung zu, insbesondere bei asymmetrischem LK-Befall und Verdacht auf Übergang in ein hochmalignes Lymphom (Richter-Syndrom). Außerdem erscheinen in den Spätphasen der Erkrankung auch einmal neoplastische lymphoide Zellen in Ergussflüssigkeiten, Urin oder Körpersekreten. Histologie. Die normale Lymphknotenstruktur ist zerstört. Die Sinus sind nicht mehr abgrenzbar, die lymphoiden Zellen durchsetzen die Lymphknotenkapsel. Die leukämischen Infiltrate bestehen überwiegend aus kleinen Lymphozyten mit einem wechselnden Anteil von Prolymphozyten und Paraimmunoblasten. In ca. 90% der Fälle findet sich ein „pseudofollikuläres Wachstum“. Dabei bilden lokale Ansammlungen von Prolymphozyten und Paraimmunoblasten bereits bei schwacher Vergrößerung auffallende, follikelähnliche, hellere Bezirke. Das Vorhandensein von Prolymphozyten und Paraimmunoblasten ist für die Diagnose unerlässlich. Bei diffusem Wachstum (ca. 10% der Fälle) liegen sie einzeln oder in kleineren Gruppen zwischen den kleinen Lymphozyten eingestreut. Etwa ein Drittel der Fälle sind überwiegend kleinzellig, 20% prolymphozytenreich (Prolymphozytenleukämie = PLL, ICD-O-9833/3) und 10% reich an zentrozytenähnlichen Lymphozyten. In einem weiteren Drittel sind in MGG Paraimmunoblasten, Plasmoblasten und plasmozytoide Zellen mit deutlich basophilerem Zytoplasma nachweisbar (s. Lymphoplasmozytisches Lymphom, S. 496). Zytologie. Die Erkrankung ist zytologisch meist schwer zu diagnostizieren. Am Papanicolaou-Ausstrich ist die Diagnose nur bei optimaler Ausstrichtechnik und Fixation möglich. Wichtigste Hinweise sind ein monomorphes Zellbild und eine Vermehrung von Lymphozyten mit erkennbaren Nukleolen. Die kleinen Lymphozyten lassen sich weder im LM noch im EM mit Sicherheit von normalen kleinen Lymphozyten unterscheiden. Im Vergleich zu normalen Lymphozyten (s. Abb. 14.10) sind die Kerne allerdings bis zu 25% größer. Das Zytoplasma ist meist spärlich ausgebildet und nur schwach anfärbbar. Die Prolymphozyten sind um 25–50% größer als normale kleine Lymphozyten. Ihre Kerne sind manchmal gekerbt, wodurch sie Zentrozyten ähneln. Das Kernchromatin ist feiner, das ­Zytoplasma breiter. Häufig finden sich ein oder mehrere kleine, aber deutliche Nukleolen (Abb. 24.17). Die Para­ immunoblasten sind etwa doppelt so groß wie kleine ­Lymphozyten. Ihr Kern ist oval und enthält einen oder mehrere, typischerweise zentral gelegene Nukleoli. Das Zytoplasma ist mäßig breit und im Vergleich zu normalen B-Immunoblasten in der MGG-Färbung weniger basophil. Zusatzuntersuchungen. Die Lymphomzellen exprimieren B-Marker, CD5 (T-Zell-Antigen!) und CD23. Cha-

496

Kapitel 24

Lymphknoten

Lymphoplasmozytisches Lymphom ICD-O-9671/3 Synonym: Lymphoplasmozytisches Immunozytom

Beim Immunozytom entspricht die Tumorzelle einem peripheren B-Lymphozyten, der sich zur Immunglobulin-sezernierenden Plasmazelle ausdifferenzieren kann.

Abb. 24.17  B-Prolymphozytenleukämie (PLE, PapF, 840×)

rakteristisch ist außerdem eine monotypische Immunglobulinexpression an der Zelloberfläche. Bei der B-ProLymphozyten-Leukämie (PLL) fehlt die Expression von CD23, die Oberflächenimmunglobuline sind dagegen besonders dicht gelagert, und der Anteil der Ki67-positiven Zellfraktion ist höher. Die neoplastischen Zellen zeigen in ca. 30% der Patienten hemizygote, teilweise auch homozygote Deletionen im Bereich von 13q14, als im Bereich des RB-1-Suppressorgens, jedoch nicht des Retinoblastomgens selber. Eine weitere häufige Störung ist eine Trisomie 12. Patienten mit gehäuften chromosomalen Veränderungen neigen zur Progression in ein großzelliges Lymphom [14]. Differentialdiagnose. Siehe Marginalzonenlymphom. Komplikationen. Häufigste Komplikation sind Infekte. In 16% entsteht ein diffuses großzelliges B-Lymphom mit tumorförmigen Lymphknotenschwellungen und ­Leberbefall (Richter-Syndrom). Kennzeichnend sind eine gesteigerte Prolymphozytenproliferation und Übergang in ein B-immunoblastisches oder zentroblastisches Lymphom. Solche Tumortransformationen beginnen nach dem Zufallsprinzip in einem einzelnen Lymph­ knoten und äußern sich klinisch als meist schnell wachsende asymmetrische Lymphknotenschwellungen. Zytologisch bestehen die Knoten aus Prolymphozyten, Paraimmunoblasten oder Zentroblasten. Im peripheren Blut kommt es zum Blastenschub mit >15% Prolymphozyten.

24

Prognose. Im Mittel beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate etwas über 50%. Die Prognose ist im Einzelfall sehr unterschiedlich und kann sich bei Transformation in ein hochmalignes Lymphom erheblich verschlechtern. Die zytologische Unterscheidung der verschiedenen Subtypen ist prognostisch bedeutungslos. Die bei jüngeren Patienten vorkommende Translokation t(14;19)(q32;q13) soll prognostisch ungünstig sein [171].

Klinik. Die Altersverteilung ist dieselbe wie bei der chronischen lymphatischen Leukämie. Befallen sind hauptsächlich Knochenmark, Lymphknoten und Milz. Das Knochenmark ist so gut wie immer diffus befallen. Von einem Morbus Waldenstrøm spricht man, wenn der Knochenmarksbefall mit IgM-Gammopathie einhergeht. Dies ist in einem hohen Prozentsatz der Patienten der Fall. In einigen Fällen findet man eine isolierte Splenomegalie. Extranodaler Befall ist häufig. Auch im ZNS werden Immunozytome beobachtet. Histologie. Wie bei der chronischen lymphatischen Leukämie stehen kleine Lymphozyten im Vordergrund (>50%). Zusätzlich findet man plasmozytoid und plasmazellulär differenzierte Zellen (selten >10%) sowie einige Immunoblasten. Als Hinweis auf ein lymphoplasmozytisches Lymphom gelten Dutcher-Bodies (intranukleäre PAS-positive Pseudoinklusionen). Immunhistochemisch ist im Unterschied zur CLL auch intrazytoplasmatisches Immunglobulin nachweisbar. In einigen Fällen kommt es zu Amyloidablagerungen. Zytologie. Die Befunde lassen sich ohne weiteres aus den histologischen Befunden ableiten. In der Regel findet man eine Mischung aus kleinen Lymphozyten, plasmozytoiden Zellen, monoklonalen Plasmazellen und einzelnen Mastzellen, selten auch Immunoblasten, Plasmoblasten, Keimzentrumszellen und Epitheloidzellen. Die plasmozytoiden Zellen sind kleiner als reife Plasmazellen und lassen meist die typische Radspeichenstruktur der Kerne höchstens andeutungsweise erkennen (Abb. 24.18). Die Immunglobulin-produzierenden Zellen sind am besten in der MGG-Färbung zu sehen. Die Diagnose ist aber auch am Pap-Ausstrich möglich, vor allem wenn man die Dutcher-Körperchen findet. Gelegentlich kommen auch Epitheloidzellen vor. Immunzytochemische Untersuchungen sind für die Diagnosestellung nicht unbedingt erforderlich. Die Tumorzellen sind positiv für IgM, IgD, κ- oder j-Leichtketten, B-Zell-Antigene, aber im Unterschied zur chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie/zum kleinlymphozytären B-Zell-Lymphom negativ für CD5 und CD23. Differentialdiagnose. Siehe unter Marginalzonenlymphom.

Neoplastische Lymphadenopathien

497

Abb. 24.18  Lymphoplasmozytisches Lymphom. Zahlreiche plasmozytoide und kleine lymphoide Zellen; vereinzelt kleine apoptotische Zellen mit geschrumpften Kernen (PLE, PapF, 840×)

Abb. 24.19  Marginalzonenlymphom, splenischer Subtyp. F, 68 J., PLE und Milztumor; Zellen ähneln teils Zentroblasten und Zentrozyten, die aber im Gegensatz zu Follikelzentrumszelllymphom Bcl2-negativ sind. Hier nur kleine T-Lymphozyten Bcl2-positiv (ABC, 840×)

Komplikationen. Eine Transformation in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom kommt in ca. 4% der Fälle vor. Die Diagnose soll nur gestellt werden, wenn ganze Felder ausschließlich aus Immunoblasten oder Zentroblasten bestehen. Die Immunoblasten sind häufig nicht mehr zur Immunglobulinsekretion fähig.

(Sjøgren-Syndrom, Autoimmun-Thyreoiditis). Die Magenlymphome sind oft mit chronischer HelicobacterGastritis assoziiert.

Prognose. Der Verlauf ist langsam progredient, Heilung mittels derzeitiger Therapie nicht möglich. Zwei von fünf Patienten überleben länger als 5 Jahre.

Marginalzonen-B-Zell-Lymphom ICD-O-8689, 8699/3

Die Tumorzellen haben zumindest teilweise die Eigenschaft von Zellen der Marginalzone der Lymphfollikel (s. Abb. 24.1), sich sowohl in Plasmazellen als auch in zentrozytenähnliche und monozytoide Zellen zu differenzieren und besitzen wie diese eine gewisse gewebs­ spezifische Affinität. Man unterscheidet drei Subtypen des Marginalzonenlymphoms: das extranodale Marginal­ zonenlymphom des mukosaassoziierten Gewebes (sog. MALT-Lymphom), das splenische (Milz-Typ) und das nodale. MALT-Lymphome befallen häufig den Magen, seltener Kolon, Speicheldrüsen, Lunge sowie die AugenlidOrbita-Region. Ganz selten sind auch einmal Haut oder Weichteile befallen. In 30% treten die Tumoren disse­ miniert auf, oft ebenfalls in extranodaler Lokalisation. Scheinbar nodale Marginalzonenlymphome sind oft ­Sekundärmanifestationen von MALT-Lymphomen. Klinik. Marginalzonenlymphome, insbesondere MALTLymphome (ICD-10 C85.9 M-9711/3) sind Tumoren des Erwachsenen. Frauen sind etwas häufiger betroffen. Viele Patienten leiden unter einer Autoimmunerkrankung

Prognose. Lokalisierte MALT-Lymphome sind heilbar. Im Magen wird gelegentlich allein durch Behandlung des Helicobacter-Infekts eine Remission erzielt. Disseminierte MALT-Lymphome verhalten sich „indolent“ und sind nicht heilbar. Beim splenischen Typ wird durch Milzexstirpation eine lang anhaltende Remission erzielt. Lymphome mit der Translokation t(11;18)(p22;q32) sollen oft mit einer Disseminierung in regionäre Lymphknoten einhergehen und nicht auf eine Eradikation des Helicobacter pylori reagieren [171]. Histologie. Das Bild ähnelt den Peyer-Plaques im Ileum. Meist sind reaktive Lymphfollikel vorhanden, zwischen denen sich die neoplastischen Zellen verbergen. MALTLymphome zeigen oft einen follikulären Bau. Für die Diagnose entscheidend ist die „lymphoepitheliale Läsion“, d. h. die Invasion von zentrozytenähnlichen Zellen in das Kryptenepithel. Im Lymphknoten infiltrieren die neoplastischen Zellen vor allem die perisinusoidalen, parafollikulären und Marginalzonenareale. Zytologie. Das Bild ist äußerst heterogen. Die lymphoiden Zellen sind überwiegend anderthalbmal größer als kleine Lymphozyten. Ihre Kerne sind rund oder wie die Kerne der Zentrozyten gekerbt („cleaved nuclei“). Das Kernchromatin ist feiner und weniger dicht, und ihr Zytoplasma ist breiter als das der kleinen Lymphozyten (Abb. 24.19). Daneben findet man monozytoide B-Zellen, kleine Lymphozyten und Plasmazellen. Meist sind auch immunoblasten- und zentroblastenähnliche Zellen vorhanden. Im Ausstrichhintergrund sind reichlich lymphoglanduläre Körperchen und oft auch Kerntrümmermakrophagen zu sehen. Bei nodalen Marginalzonenlym-

498

Kapitel 24

Lymphknoten

zytisches und Mantelzonenlymphom sind zytologisch oft schwierig untereinander abzugrenzen. Plasmazellen und plasmozytoide Zellen finden sich bei allen vier LymZusatzuntersuchung. Mittels Feinnadelaspiration allein phomtypen. Die Zellen der B-CLL exprimieren aber im lassen sich die reifzelligen Lymphome, chronische lym- Unterschied zu den lymphoiden Zellen von Marginalzophatische B-Zell-Leukämie/kleinlymphozytäre B-Zell- nen- und lymphoplasmozytischem Lymphom den TLymphome, lymphoplasmozytisches und Marginalzo- Zell-Marker CD5. Die mehrkernigen Immunoblasten des nenlymphom nicht diagnostizieren. Das Vorherrschen lymphoplasmozytischen Lymphoms sind manchmal von B-Lymphozyten (CD20+, CD43+) spricht für ein ­ schwer von Hodgkin- und Sternberg-Reed-Zellen zu unB-Zell-Lymphom. Im Gegensatz zur chronischen lym- terscheiden. Doch fehlt in der Regel das für das Hodgkinphatischen B-Zell-Leukämie/kleinlymphozytären B-Zell- Lymphom typische pleomorphe Begleitinfiltrat mit eosiLymphom und zum Mantelzelllymphom sind die neo- nophilen Granulozyten. Die B-PLL lässt möglicherweise plastischen Zellen CD5– und im Gegensatz zum an ein lymphoblastisches oder zentrozytisches Lymphom ­Keimzentrumszelllymphom Bcl2–. Doch die Immunphä- denken; die Zellen sind aber kleiner, weniger polymorph notypisierung (vgl. Tabelle 24.6, S. 516 f) gelingt nicht und weniger atypisch (s. auch unter Mantelzelllymphom immer, da sie einerseits eine genügend große Zellprobe und follikulärem Lymphom). voraussetzt und andererseits der Klonalitätsnachweis wegen einer zu großen Beimischung nichtneoplastischer lymphatischer Zellen unmöglich sein kann. Häufig ist daHaarzellleukämie her eine histologische Abklärung unumgänglich. phomen sollen monozytoide Zellen besonders hervortreten [17, 28, 110].

24

Differentialdiagnose der vorwiegend kleinzelligen  B-Zell-Lymphome. Chronische lymphatische B-ZellLeukämie/kleinlymphozytäres B-Zell-Lymphom, lympho­ plas­mozytisches und Marginalzonenlymphom sind oft schwer von der reaktiven Lymphknotenhyperplasie abzugrenzen. Am besten gelingt dies wegen der Einförmigkeit der neoplastischen Zellen und der B-Zell-Monoklonalität bei der chronischen lymphatischen B-Zell-Leukämie/dem kleinlymphozytären B-Zell-Lymphom. Lymphoplasmozytische und Marginalzonenlymphome sind wegen der größeren Polymorphie des Zellbilds leichter zu übersehen. Allerdings spricht eine heterogene lymphoide Zellpopulation bei älteren Patienten eher für ein Lymphom als für eine reaktive Hyperplasie. Das Marginalzonenlymphom lässt sich nur unter Berücksichtigung von Lokalisation sowie klinischen, zytologischen und immunzytochemischen Befunden diagnostizieren. Oft sind die Zellen infolge ihrer Instabilität schlecht erhalten, was aber im Einsendematerial angesichts der häufig vorkommenden Präparationsfehler ein unzuverlässiges Zusatzkriterium ist. Für das lymphoplasmozytische Lymphom ist der Nachweis der Dutcher-Körperchen nicht diagnostisch; sie kommen auch bei anderen plasmazellhaltigen Lymphomen und sogar in nichtneoplastischen Plasmazellen vor [56]. Sonst hilft nur die Immunzytochemie. Die Interpretation der immunzytochemischen Reaktion ist in Ergussflüssigkeiten einfach. Die Abgrenzung von reaktiven Veränderungen mittels Monoklonalitätsnachweis wird durch die Beimischung von T-Lymphozyten erschwert. Nach eigener Erfahrung ist an ein B-Zell-Lymphom zu denken, wenn der Anteil an T-Lymphozyten im Lymphknotenaspirat <12% und in der Erguss- oder BALFlüssigkeit <70% beträgt. Marginalzonenlymphom, lymphatische B-Zell-Leukämie/kleinlymphozytäres B-Zell-Lymphom, lymphoplasmo-

ICD-O-C42.1 M-9940/3

Die Haarzellleukämie ist eine Erkrankung des Erwachsenenalters. Klinische Zeichen sind Splenomegalie, Panzytopenie und Infektanfälligkeit. Tumorzellen sind meist nur vereinzelt, selten in größerer Zahl im zirkulierenden Blut vorhanden. Obwohl spontane und therapieinduzierte Remissionen vorkommen, ist die Prognose insgesamt schlecht. Der Tumor ist unempfindlich gegenüber konventioneller Chemotherapie. Zytologie. Haarzellen („hairy cells“) sind bis doppelt so groß wie kleine Lymphozyten (Abb. 24.20). Ihr Kern ist bohnenförmig. Das Chromatin ist weniger klumpig als in normalen Lymphozyten. Nukleolen sind nicht zu sehen. Das Zytoplasma ist breit und zeigt charakteristische gleichmäßig an der Zelloberfläche verteilte „haarförmige“

Abb. 24.20  Haarzellenleukämie. Tumorzellen elektronenmikroskopisch mit langen Zytoplasmaausläufern (EM, 5850×)

Neoplastische Lymphadenopathien

499

Ausläufer (besonders schön in MGG und im EM-Bild!) [132]. Der Nachweis von tartratresistenter saurer Phosphatase (Isoenzym 5) bestätigt die klinische und morphologische Diagnose.

Plasmazellneoplasien ICD-O-9731/3 Synonym: Multiples Myelom, Plasmozytom

Plasmozellneoplasien entwickeln sich meist im Knochenmark, hin und wieder aber auch extramedullär. Die extramedullären sind wie die primär medullären meist IgG-, in einem Teil der Fälle IgA-Plasmazellneoplasmen, weisen jedoch einige Besonderheiten auf. So sind früh entdeckte extramedulläre Plasmozytome operativ heilbar. Stets ist bei Nachweis einer extramedullären Manifesta­ tion ein primär medulläres Plasmozytom auszuschließen, das in andere Organe, seröse Häute und Weichteile streuen kann.

Abb. 24.21  IgG-Plasmozytom in PLE. Ein- und doppelkernige atypische Plasmazellen und Plasmoblasten. Radspeichenstruktur der Kerne noch erhalten (PapF, 840×)

Klinik. Krankheitsgefühl, Anämie, Infektanfälligkeit, Gliederschmerzen führen die Patienten zum Arzt. Extrem hohe Blutsenkungsgeschwindigkeit, monoklonale Gammopathie, Bence-Jones-Eiweiß im Urin, Nierenversagen, Hyperkalzämie und radiologisch nachweisbare Knochendefekte sind weitere Zeichen. Histologie. Der Tumor arrodiert von den Markräumen her „rattenbissartig“ die Kortikalis der Schädelkalotte und der großen Röhrenknochen. Die Räume des Knochenmarks werden von einem eintönigen Rasen von Plasmazellen ausgefüllt. Die Plasmazellen können unterschiedlich ausgereift sein. Zytologie. Insgesamt sind die histologisch beschriebenen Zelltypen ohne weiteres zytologisch zu identifizieren. Die atypischen Plasmazellen bilden im Ausstrich manchmal pseudoepitheliale Verbände von mehr als 5 Zellen. Das Zytoplasma erscheint gelegentlich infolge hohen Mitochondriengehaltes granulär [38]. Zwei- oder mehrkernige sowie unreife Plasmazellen, die die typische Radspeichenstruktur vermissen lassen, gehören zum Bild [83, 95] (Abb. 24.21 und 24.22). Blasten mit atypischen Nukleolen sollen nicht vorkommen. Im Ausstrichhintergrund findet sich gelegentlich scholliges bis homogen eosinophiles Material, das sich mit Kongorot anfärbt, in polarisiertem Licht flaschengrün aufleuchtet und Amyloid entspricht. Es kann eine Fremdkörperreaktion auslösen [63]. Immunzytochemie. Die meisten B-Zell-Antigene, darunter CD20, sind negativ. Über 50% sind CD79a+, weniger als 50% CD45+. Schlüsselmarker sind CD38 und CD138 (Syndecan). Gelegentlich sind die Zellen EMA-positiv.

Abb. 24.22  Plasmozytom, wenig differenziert. Zahlreiche große, stark atypische plasmozytoide Zellen (PLE, PapF, Obj. 63×)

Differentialdiagnose. Eine monomorphe Population von Plasmazellen erlaubt die Anhiebsdiagnose. Bei plasmazellreichen Entzündungen ist das Bild heterogener und enthält immer auch andere Entzündungszellen. Je atypischer die Plasmazellen sind, desto schwieriger ist die Abgrenzung von anderen Tumoren [127]. In Ergüssen sind sie dann von Zellen eines dissoluten Karzinoms kaum zu unterscheiden. Im Halsbereich können die atypischen Plasmazellen mit Zellen eines pleomorphen Speicheldrüsenadenoms oder eines Myoepithelioms verwechselt werden. Prognose. Die mediane Überlebenszeit beträgt 3 Jahre. Die Verläufe sind jedoch sehr unterschiedlich. Insgesamt überleben 10% der Patienten 10 Jahre. Plasmazellneoplasien mit der Translokation t(4;14)(p16;q32) sollen kürzer, solche mit t(11;14)(q13;q32) länger überleben. Andere seltene Translokationen sind für die Wahl der Therapie relevant [171].

500

Kapitel 24

Lymphknoten

Follikuläres Lymphom ­ („follicle center lymphoma“, FL) ICD-O-9690/3 Synonym: Zentroblastisch-zentrozytisches Lymphom (CBCC)

Lymphome, deren Zellen den Keimzentrumszellen der Lymphknoten entsprechen, machen in den westlichen Ländern etwa 20% der biopsierten Lymphome aus und sind damit der häufigste Lymphomtyp beim Erwachsenen. Bei Frauen sind sie etwas häufiger als bei Männern (1,18:1). Das Altersmaximum liegt im 6. Jahrzehnt, doch sind auch Jugendliche betroffen. Bis vor wenigen Jahren galt es als selbstverständlich, dass die Diagnose des FL und die Bestimmung seines Malignitätsgrades nur am histologischen Präparat möglich war. Seit jedoch in der WHO-Klassifikation zytologische, immunphänotypische und molekularbiologische Parameter Vorrang vor der Gewebsarchitektur eingeräumt wird, kann in einer ganzen Reihe von Fällen mittels Feinnadelpunktion eine exakte Diagnose gestellt werden [187]. Eine Graduierung ist am zytologischen Präparat nur bei sehr niedrigem und sehr hohem Blastenanteil möglich. Klinik. Zervikale und inguinale Lymphknoten sind am häufigsten befallen. In mediastinalen LK scheinen FL nicht primär vorzukommen. Typische extranodale Lokalisationen sind Speicheldrüse, Schilddrüse und Lunge. Zudem ist das FL das häufigste primäre Lymphom der Milz. Bei Diagnosestellung zeigen 17% der Patienten Allgemeinsymptome (sog. B-Symptomatik) und 66% bereits ein fortgeschrittenes Stadium (III–IV) mit Knochenmarksbefall (45%). Bei einem Drittel der Patienten kommt es im Laufe der Erkrankung zu einer leukämischen Ausschwemmung mit leicht erhöhten Lymphozytenwerten und in 1% zu einer Paraproteinämie (meist IgM).

24

Histologie. Definitionsgemäß sollten alle FL wenigstens teilweise follikulär gebaut sein. Doch gibt es FL mit sehr ausgedehnten diffusen Anteilen. 50–70% der FL sind follikulär, 25–40% follikulär und diffus und 5% überwiegend diffus gebaut. Die neoplastischen Follikel liegen in Rinde und Mark des Lymphknotens, so dass die normale Lymphknotenarchitektur aufgehoben ist. Die Follikel bestehen aus Zentrozyten, Zentroblasten, dendritischen Zellen und gelegentlich Kerntrümmermakrophagen, also allen Komponenten eines normalen Keimzentrums. Stets überwiegen die Zentrozyten, während der Anteil der Zentroblasten 25% meist nicht übersteigt. Ein höherer Zentroblastenanteil deutet auf einen aggressiveren Tumor hin. Plasmazellen kommen in und neben den Follikeln vor; sie zeigen den gleichen Immunphänotyp wie die neoplastischen Keimzentrumszellen. Zwischen den Follikeln sind T-Zonen ausgebildet. Eosinophile und Epithe-

a

b Abb. 24.23  Follikuläres Lymphom. M, 56 J., a FNA aus Halslymphknoten; hoher Blastenanteil, reichlich Søderstrøm-Körperchen im Ausstrichhintergrund (PapF, 840×) b Lymphomzellen stark CD20+; beachte granuläres Reaktionsprodukt und Markierung der Zytoplasmaränder (ABC, 840×)

loidzellen sind in etwa 10% der Fälle nachweisbar. Die Lymphknoten sind vor allem beim überwiegend diffusen Typ sklerosiert. Histologisches Grading: Nach WHO-Klassifikation werden follikuläre Lymphome entsprechend einem Zentroblastenanteil in neoplastischen Follikeln von ≤5/10 HPF als Grad 1, von 6–15 als Grad 2 und von >15 als Grad 3 eingestuft. Es entscheidet ausschließlich der Zentroblastenanteil, nicht das Ausmaß der Follikelbildung über den Malignitätsgrad. Zytologie. Das Zellbild ist ausgesprochen bunt. Die follikuläre Struktur des Lymphoms ist im Gegensatz zum Gewebsschnitt nur in wenigen sehr zellreichen und optimal hergestellten Ausstrichen zu erkennen. Doch in feucht fixierten, Papanicolaou-gefärbten zytologischen Präparaten lassen sich die einzelnen Zellen besser differenzieren als im histologischen HE-Präparat [87, 166]. Die Kerne der Zentrozyten sind etwas größer und weniger chroma­ tindicht als die der kleinen Lymphozyten (Abb. 24.23 und 24.24). Häufig sind zarte Nukleolen, Kernkerben dagegen in weniger als 10% der Zellen vorhanden. Die neoplastischen Zentroblasten sind oft etwas kleiner als normale

Neoplastische Lymphadenopathien

501

und 40% dagegen, kann es sich um ein FL Grad 2 oder Grad 3 handeln. Die zytologische Gradeinteilung stößt hier an ihre Grenzen, so dass zur exakten Gradeinteilung eine histologische Untersuchung notwendig ist [187].

a

b Abb. 24.24  Follikuläres Lymphom. a Kleine lymphoide Zellen mit elongierten, teils gebogenen Kernen (atypische Zentrozyten) und größere Blasten mit runden Kernen, nur wenige CD45Ro-negative T-Lymphozyten; b zwischen den Lymphomzellen CD21-positive follikuläre dendritische Zellen (ABC, 525×)

Zentroblasten und weisen nur teilweise die typische Nukleolenkonfiguration auf. Daneben finden sich Gefäßendothelien, wenige Plasmazellen und plasmozytoide Zellen, kleine Lymphozyten und histiozytäre Zellen. Immunoblasten sind selten. Der Ausstrichhintergrund kann Detritus und dann auch reichlich Kerntrümmermakrophagen enthalten. Hinweise auf ein FL sind in der PapF gut erkennbare tief gebuchtete und daher doppelkernig erscheinende lymphoide Zellen, Aggregate von monomorphen lymphoiden Zellen, lymphoide Zellen mit plumpen Nukleolen und Kerntrümmermakrophagen [87, 187]. Gelegentlich sind wie bei reaktiver Lymphadenitis die Mastzellen vermehrt [143]. Die dendritischen Zellen sind zwar beim FL besonders zahlreich, kommen aber auch bei den diffusen vor, so dass eine eindeutige Unterscheidung zwischen follikulärem und diffusem Lymphom am zytologischen Ausstrich nicht möglich ist [164]. Zytologisches Grading: Bei FL Grad 1 wird das Bild beherrscht von einer monotonen Population kleiner lymphoider Zellen mit gering atypischen Kernen und schmalem Zytoplasma; Kerntrümmermakrophagen sind selten. Ein FL Grad 3 liegt vor, wenn der Zentroblastenanteil >40% beträgt. Bei einem Zentroblastenanteil zwischen 20

Zusatzuntersuchungen. Die zytologische Diagnose muss durch Immunphänotypisierung, fallweise auch durch ­molekularbiologische Untersuchungen ergänzt werden. Kennzeichnend für das FL sind außer der Expression der B-linienspezifischen Marker CD19, CD20 (Abb. 24.24) und CD22 die Expression von Bcl2 und CD10 (CALLA) sowie die mittels FISH auch an archiviertem Material nachweisbare Translokation t(14;18)(q32;q21). Immunzytochemisch lassen sich darüber hinaus sowohl an der Zell­ oberfläche als auch im Zytoplasma der Lymphomzellen IgM und IgD, in 30% auch IgG nachweisen. Zudem sind j- oder kappa-Leichtketten nachweisen. Durchschnittlich sind 25% (5–55%) der Lymphomzellen Ki67+. Die follikulären dendritischen Zellen sind CD21+. Bcl6, das bei der Ausbildung der Keimzentren eine Rolle spielt, ist in Verbindung mit CD10 ein sensitiver FL-Marker [87, 137]. Mit der Translokation ist in 85% der Fälle ein Austausch des IgH-Gens auf Chromosom 14 und des Bcl2Gens auf Chromosom 18 verbunden. Durch diese Translokation gelangt das Bcl2-Gen unter die Kontrolle des IgH-Promoters. Dies führt zur Überexpression des Bcl2Proteins, das normalerweise die Apoptose unterdrückt, aber nicht selten auch bei anderen Lymphomen überexprimiert ist. Bcl2-Positivität allein beweist daher noch nicht ein FL, wie umgekehrt Bcl2-Negativität nicht unbedingt dagegen spricht (Literatur siehe [137, 187]). Während die FL-Grade 1 und 2 mit der Translokalisation t(14;18) hinsichtlich Grad, Phänotyp und genetischer Störung eine homogene Entität darstellen, verbirgt sich hinter dem FL-Grad 3 eine heterogene Entität mit unbestimmter CD10- und Bcl2-Expression [60, 125]. Prognose. Für die prognostische Beurteilung ist der Blastenanteil ausschlaggebend, weniger das nur histologisch erkennbare Wachstumsmuster (follikulär/diffus) [10, 180]. Die Zellen der FL stehen auf der Stufe der Keimzentrumszellen und proliferieren daher stärker als die Zellen der chronischen lymphatischen Leukämie, die auf der Differenzierungsstufe des reifen Lymphozyten stehen. Mitoseindex und S-Phasen-Fraktion im DNA-Histogramm sind daher wichtige prognostische Parameter, zumal sich rein morphologisch im Einzelfall das biologische Verhalten eines gemischtzellig aufgebauten Lymphoms schlecht abschätzen lässt [57]. Der Anteil Ki67positiver lymphoider Zellen ist allerdings wie die Überexpression von p53 verglichen mit dem Zentroblastenanteil prognostisch wenig aussagekräftig. Etwa 55% der Patienten überleben länger als 5 Jahre. Komplikationen. In 40% der Fälle und damit häufiger als bei allen anderen Lymphomen erfolgt eine Progression in

502

Kapitel 24

ein diffuses großzelliges, d. h. zentroblastisches, immunoblastisches oder multilobuliertes [145] Lymphom. Oft werden die befallenen Lymphknoten ganz oder teilweise nekrotisch (typisch für FL!). Differentialdiagnose. Die größte Schwierigkeit besteht in der Abgrenzung von der reaktiven follikulären Hyperplasie. Im Unterschied zu einer reaktiven Lymphadenitis sind bei FL Grad 1 sämtliche lymphoide Zellen unabhängig von ihrer Größe monotypische B-Zellen. Sind die kleinen Lymphozyten im Unterschied zu den großen Blasten T-Zellen, ist der Befund, sofern eindeutig atypische lymphoide Zellen fehlen, sowohl mit einer folli­ kulären Hyperplasie als auch mit einem T-Zell-reichen B-Zell-Lymphom vereinbar. Beim FL ist das Ausstrichbild weniger pleomorph und enthält weniger Kerntrümmermakrophagen, Detritus, Zentrozyten, Plasmazellen und Plasmozytoide. Da bis zu 40% der Zellen im Ausstrich T-Zellen sein ­ können, hilft der Einsatz eines ­ T-linienspezifischen Antikörpers wie CD2 oder CD3 nur in einer Minderzahl der Fälle. Dagegen gilt der Nachweis einer Translokation t­(14;18) ­(q32;q21) mittels FISH als sicheres Kriterium zur Unterscheidung eines FL von ­einer reaktiven follikulären Hyperplasie [87]. Die Transformation von einem niedrigeren Grad in ein diffuses großzelliges Lymphom ist klinisch am Anstieg der Laktatdehydrogenase (LDH) im Serum und einer neu auftretenden B-Symptomatik ablesbar [187]. Die Abgrenzung von anderen Lymphomen ist für das therapeutische Vorgehen entscheidend. Auch beim T-Zell-Lymphom ist das Zellbild bunt und enthält zentroblastenähnliche Lymphozyten sowie neoplastische T-Zellen. Letztere besitzen allerdings ein breiteres Zytoplasma als Zentroblasten. Das Begleitinfiltrat aus polyklonalen Plasmazellen und Eosinophilen spricht zusätzlich gegen ein FL.

Mantelzelllymphom (MZL)

Lymphknoten

Fälle befallen. Bei vielen Patienten findet man im peripheren Blut eine Lymphozytose. Weniger als die Hälfte der Patienten zeigt eine „B-Symptomatik“. Prognose. Obwohl die Zellen des MZL monoton und nicht besonders atypisch erscheinen, verhält es sich deutlich aggressiver als andere kleinzellige Lymphome. Die mediane Überlebenszeit beträgt auch bei Ausschöpfung aller Therapiemöglichkeiten nur 3–4 Jahre [182]. Histologie. Das Lymphom wächst diffus oder angedeutet follikulär. Bei den follikulären bilden die Lymphomzellen einen breiten Mantel um normale Keimzentren. Die prognostische Bedeutung der beiden Wuchsformen ist noch unklar. Zytologisch lassen sich neben dem üblichen Mantelzelllymphom ein blastoider und ein pleomorpher Subtyp unterscheiden. Beim blastoiden Subtyp stehen die Zellen morphologisch zwischen Zentrozyten und Zentroblasten. Zytologie. Die Lymphomzellen zeigen die Merkmale der Mantelzone der Lymphfollikel. Sie sind klein bis mittelgroß, durchschnittlich aber größer als normale kleine Lymphozyten. Ihre Kerne sind leicht irregulär und eckig geformt, gekerbt oder gebuchtet („cleaved nuclei“), das Kernchromatin ist fein, so dass die Kerne heller erscheinen als die Kerne normaler kleiner Lymphozyten (Abb. 24.25). Bis zu drei unscheinbare Nukleolen können vorhanden sein. Der Zytoplasmasaum ist schmal. Auch einzelne größere Zellen mit zerebriformen Kernen kommen vor. Die Zahl der Mitosen ist von Tumor zu Tumor recht unterschiedlich. Paraimmunoblasten und Zentroblasten fehlen [183]. Eine Ausdifferenzierung der Tumorzellen zu Plasmazellen ist selten [187]. Zusatzuntersuchungen. Die Zellen exprimieren B-linienspezifische Marker (CD19, 20, 22, und 24), HLA-DR und tragen an ihrer Oberfläche IgM und oft auch IgD. Sie sind insbesondere CD5- und Cyclin-D1-positiv und ne-

ICD-O-9699/3 Synonym: Zentrozytisches Lymphom

24

Die neoplastischen Zellen entsprechen normalen unreifen B-Zellen, die aus dem Knochenmark in Lymphknoten und Milz einwandern und die Primärfollikel und die Mantelzone der Sekundärfollikel bilden. Das Mantelzelllymphom macht ca. 5% aller Lymphome aus. Es tritt um das 60. Lebensjahr auf und befällt Männer häufiger als Frauen. Extranodaler Befall von Knochenmark, Milz oder Gastrointestinaltrakt ist nicht selten. Klinik. Bei Entdeckung hat der Tumor meist schon ein fortgeschrittenes Stadium mit generalisierten Lymphknotenschwellungen erreicht. Das Knochenmark ist immer, die Leber meist und die Milz am Anfang in 50% der

Abb. 24.25  Mantelzelllymphom in PLE. Zentrozytoide Zellen mit gebuchteten Kernen

Neoplastische Lymphadenopathien

gativ für Bcl2 und CD10 (CALLA). Charakteristisch ist das mit Translokation t(11;14)(q13;q32) einhergehende monoklonale bcl-1-Rearrangement. Die mediane Rate Ki67-positiver Zellen beträgt 6,7% (1,6–59,3%). Differentialdiagnose. Das Mantelzelllymphom ist zwar wie die Zellen der chronischen lymphatischen B-ZellLeukämie/dem kleinlymphozytären B-Zell-Lymphom CD5+, dessen Zellen sind aber durchschnittlich kleiner und ­besitzen runde Kerne. Dagegen sind die monozytoiden Zellen des Marginalzonenlymphoms CD5–. Die Unterscheidung vom Marginalzonenlymphom ist besonders wichtig, da es sich weniger aggressiv verhält, langsamer verläuft und daher einer anderen Therapie bedarf. Lymphoblastische Lymphome sind TdT+ (terminale Deoxynucleotidyltransferase). Periphere T-Zell-Lymphome zeigen ein wesentlich polymorpheres Zellbild.

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DGBZL; „diffuse large B-cell lymphoma“, DLBCL) ICD-O-9680/3

Hierunter fallen die 30–40% sämtlicher B-Zell-Neo­ plasien, die diffus wachsen und deren Tumorzellkerne die Größe eines normalen Makrophagen oder den ­doppelten Durchmesser eines normalen Lymphozyten aufweisen [3]. AIDS-Patienten erkranken im Vergleich zur Durchschnittsbevölkerung besonders häufig an DGBZL [52]. Sofern sie bei HIV-infizierten auftreten, sind sie oft EBV-positiv. Von den „primären“ DGBZL sind die selteneren „sekundären“ zu unterscheiden, die sich aus ­ weniger aggressiv wachsenden Lymphomen (chronische lymphatische B-Zell-Leukämie/kleinlympho­ zytäres B-Zell-Lymphom, Marginalzonenlymphom, lymphozytenreiches Hodgkin-Lymphom) heraus entwickeln. In der WHO-Klassifikation werden mehrere Varianten des DGBZL unterschieden, die sich rein zytologisch ohne Zusatzuntersuchungen schwierig voneinander abgrenzen lassen: • Zentroblastische Variante: Definitionsgemäß fallen hierunter großzellige Lymphome mit einem Anteil atypischer Zentroblasten von über 10%. Sie sind mit 14% aller Lymphome die häufigsten hochmalignen Lymphome. Die primären zentroblastischen sind mit 70% mehr als doppelt so häufig wie die sekundären [30]. • Immunoblastische Variante: Hierbei ähneln mehr als 90% der Zellen extrafollikulären Immunoblasten. Es bestehen fließende Übergänge zur plasmoblastischen Variante. • Plasmoblastische Variante: Meist sind jüngere und HIV-positive Patienten befallen. Im Unterschied zum Plasmozytom kommt es trotz ausgedehntem Kno-

503

chenmarksbefall nicht zur Knochendestruktion. Auch fehlt eine monoklonale Gammopathie weitgehend. Die Fraktion MIB-1-positiver proliferierender Zellen ist mit 75–100% signifikant höher als beim Plasmozytom (≤60%) [103]. Klinik. Bei Diagnosestellung ist das Lymphom in 30–40% der Fälle auf eine Lymphknotenregion begrenzt. Extra­ nodale Lokalisation vorzugsweise in Oropharynx, Magen, Schilddrüse, Hoden und Mamma ist häufig. Knochenmarksbefall findet sich in 10–20%, leukämische Ausschwemmung in bis zu 10%, B-Symptomatik in 40% der Patienten. Monoklonale Gammopathie ist selten. Histologie. Das Lymphom zeigt ein diffuses Wachstumsmuster. Follikuläre dendritische Zellen werden selten gefunden. Kerntrümmermakrophagen sind häufig vorhanden, Epitheloidzellen finden sich in bis zu 25% der Fälle. Die Mitoserate beträgt 5–6/HPF. Zytologie. Die Befunde bei der zentroblastischen Variante sind entsprechend ihren zahlreichen Subvarianten uneinheitlich. Am häufigsten ist ein polymorphes Zellbild mit zentroblasten- und immunoblastenartigen Zellen. Die atypischen Zentroblasten sind mittelgroß (10–14 µm). Ihre Kerne sind hell, rundlich, unterschiedlich stark gebuchtet und enthalten vielfach 1–4 oft nahe der Kernmembran gelegene Nukleolen. Das Kernchromatin ist feinkörnig. Der schmale Zytoplasmasaum ist basophil und vereinzelt vakuolisiert. Die Blasten bilden manchmal wie beim Burkitt-Lymphom Pseudoverbände. Mitunter findet man 11–13 µm messende multilobierte Zellen mit mittelgroßen bis großen, auffallend gelappten und hyperchromatischen Kernen (Abb. 24.26). Bei der selteneren monomorphen Subvariante wird das Bild fast ausschließlich von derartigen Zellen beherrscht. Die immunoblastenähnlichen Zellen besitzen einen großen, locker strukturierten Kern mit einem zentral gelegenen plumpen Nukleolus und ein breites, unterschiedlich basophiles Zy-

Abb. 24.26  Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (FNA Lymphknoten, PapF, 840×)

504

Kapitel 24

toplasma. Auch plasmazellähnliche Zellen können vereinzelt vorkommen. Die Grenzen zur immunoblastischen Variante, bei der immunoblastenähnliche Zellen das Bild bestimmen, sind unscharf. Die Zellen der anaplastischen Variante sind auffallend groß, rundlich, oval oder polygonal. Ihre Kerne polymorph, teils bizarr geformt, die Nukleolen plump. Bei der T-Zell-reichen Variante kann es schwierig sein, die Tumorzellen im Ausstrich zu finden. Durch die Beimischung von T-Lymphozyten und/oder histiozytären Zellen erscheint das Gesamtbild relativ bunt. Die neoplastischen Zellen können Immunoblasten, Zentroblasten oder Hodgkin-Zellen ähneln. Doppel- und mehrkernige Zellen sind selten. Bei allen Varianten des DGBZL, NOS („not otherwise specified“) enthalten die Ausstriche in unterschiedlichem Ausmaß viele apoptotische Zellen, kleine Lymphozyten, Plasmazellen (besonders die immunoblastischen) und Makrophagen, bei hochmalignen, stark proliferativen Tumoren (HIV-Patienten!) auch Kerntrümmermakrophagen. Der Ausstrichhintergrund enthält oft reichlich Detritus. Immunzytochemie. Diffuse großzellige B-Zell-Lymphome lassen sich von hochmalignen T-Lymphomen nur immunzytochemisch unterscheiden. Die anaplastischen B-Zell-Lymphome sind typischerweise CD30+ (vgl. großzelliges anaplastisches T- und 0-Zell-Lymphom). Der Anteil der T-Lymphozyten ist variabel. 60–80% der Zellen tragen Immunglobuline an der Zelloberfläche (v. a. IgM), selten aber im Zytoplasma. Zwischen 25 und 80% der Tumorzellen sind als Ausdruck ihres hohen Proliferationspotentials Ki67+. Die Varianten des DGBZL, NOS unterscheiden sich immunphänotypisch kaum.

24

Differentialdiagnose. Für die Diagnose entscheidend ist das Dominieren großer Blasten. Sind jedoch daneben viele kleinere B-Lymphozyten nachweisbar, kann zytologisch nicht zwischen einem diffusen großzelligen B-ZellLymphom und einem blastenreichen follikulären Lymphom unterschieden werden. Bei sehr hohem Anteil an multilobierten Zellkernen ist die Unterscheidung vom multilobierten T-Zell-Lymphom nur immunhistochemisch möglich. Die multilobierten Lymphome entwickeln sich aus Keimzentrumszelllymphomen heraus [122] und manifestieren sich häufig extranodal [122, 130, 176]. Wie bei allen nichtkleinzelligen Lymphomen ist differentialdiagnostisch auch an ein entdifferenziertes Karzinom zu denken, besonders wenn die Lymphomzellen Pseudoverbände bilden. Die Unterscheidung gelingt immunzytochemisch. Hyperimmunreak­tionen und Virusinfektionen können wegen eines hohen Immunoblastenanteils und aufgrund großer ein- oder zweikerniger Blasten als diffuses großzelliges Lymphom verkannt werden. Besonders groß ist diese Gefahr bei der Mononukle-

Lymphknoten

ose mit ausgeprägter Lymphozytentransformation zu Immunoblasten. In diesen Fällen spricht der immunzytochemische Nachweis der Polyklonalität bezüglich B- und T-Immunoblasten für die reaktive Lymphadenitis. Prognose. Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom hat trotz hoher Proliferationsrate die beste Prognose aller hochmalignen Lymphome. Mit aggressiver Therapie sind einige heilbar. Die Lebenserwartung ist bei primären diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen besser als bei sekundären. Sekundäre sprechen weniger gut auf die Therapie an.

Mediastinales B-Zell-Lymphom ICD-O-C38.3 M-9590/36

Das primär mediastinale (thymische) großzellige B-ZellLymphom entwickelt sich im vorderen Mediastinum im Bereich des Thymus. Die Tumorzelle entspricht wahrscheinlich einer in der Medulla des Thymus vorkommenden B-Zelle. Der Tumor befällt häufiger Frauen als Männer. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bestehen meist generalisierte Lymphknotenschwellungen. Das Erkrankungsalter liegt zwischen 30 und 40 Jahren. Erste Symptome sind Atembeschwerden und obere Einflussstauung infolge Ummauerung der Vena cava. In 50% der Fälle kann mit kombinierter Chemo- und Radiotherapie eine komplette Remission erreicht werden. Rückfälle erfolgen gewöhnlich extranodal. Zytologie. Der Tumor besteht aus großen Zentroblasten, großen multilobierten sowie zentrozyten- und seltener immunoblastenähnlichen Zellen. Die Zellen exprimieren B-Zell-Marker und gelegentlich fokal CD30, sind aber negativ für Bcl-6 und bcl-2 [68]. Differentialdiagnose. Mediastinale Lymphome müssen abgegrenzt werden vom Hodgkin-Lymphom, ALK-positiven Lymphom, Thymom, neuroendokrinem Tumor, Germinom und Nervenscheidentumoren. Wenn der epitheliale Anteil eines Thymoms gegenüber dem lymphoiden zurücktritt, ist die Abgrenzung immunzytochemisch mög­lich (Epithelmarker, LCA). Zellen neuroendokriner Tumoren sind sehr gleichförmig, bilden Rosetten und sind NSE+. Die Zellen der Germinome besitzen epitheliale Eigenschaften und fallen durch prominente Nukleolen auf. Nervenscheidentumoren liegen im Unterschied zu den anderen Tumoren ausschließlich im hinteren Mediastinum und sind aus spindeligen S100-positiven Zellen aufgebaut [68, 152, 154].

Neoplastische Lymphadenopathien

Primäres Ergusslymphom (PEL)

505

Burkitt-Lymphom

ICD-O-9678/3

ICD-O-M-9687/3

Das PEL ist ebenfalls ein großzelliges Lymphom. Die 1995 erstmals beschriebene Entität [16] kommt in etwa 3% der AIDS-Patienten und nur ganz selten auch einmal bei anderen immundefizienten Patienten vor. Betroffen sind Männer und Frauen. Gemäß WHO-Definition manifestiert es sich ausschließlich in den serösen Höhlen und zwar meist einseitig, aber auch doppelseitig sowie peritoneal und perikardial. Lymphknoten und andere Organe sind nicht befallen. Viele Patienten leiden gleichzeitig an einem Kaposi-Sarkom. Die Prognose ist infaust.

Das Burkitt-Lymphom wurde zuerst bei Kindern in Zentralafrika beobachtet. In Europa kommt es sporadisch bei Erwachsenen vor, oft in Verbindung mit Immuninsuffizienz. In den Zellen der meisten endemischen afrikanischen und in 25–40% der mit AIDS assoziierten Burkitt-Lymphome wird das Genom des Epstein-Barr-Virus gefunden. Die Tumorzelle entspricht einer B-Zelle auf früher Differenzierungsstufe.

Zytologie. Die Lymphomzellen sind relativ groß und besitzen ein mehr oder minder breites, basophiles Zytoplasma. Meist sind sie einkernig; doch kommen auch doppel- und mehrkernige Zellen vor. Das Kernchromatin ist grob. Die Kerne enthalten einen oder multiple plumpe Nukleolen. Im Hintergrund werden mitunter große Mengen von apoptotischen Zellen und Kerntrümmer gefunden [123].

Klinik. Das Burkitt-Lymphom ist das häufigste Lymphom im Kindesalter. Das männliche Geschlecht ist zweibis dreimal häufiger betroffen als das weibliche. In den endemischen Fällen sind meist Kiefer und Gesichtsknochen, bei Erwachsenen Ileozökalregion, Mesenterium, Ovarien, Nieren oder Mamma befallen. Histologie. Der Tumor besteht aus einem Rasen gleichförmiger lymphoider Zellen, in den zahlreiche apoptotische Zellen und Kerntrümmermakrophagen („Sternenhimmelzellen“) eingestreut sind.

Zusatzuntersuchungen. Das PEL ist ein B-Zell-Lymphom. Das Gegenstück der neoplastischen Zellen ist eine postfollikuläre B-Zelle. Entsprechend sind die Zellen des PEL in der Regel CD30+, gelegentlich auch CD138+, exprimieren jedoch meist weder B- noch T-Zellmarker („0Zellen“), sondern weisen lediglich ähnlich wie Plasmazellen ein Rearrangement des Schwerkettenimmunglobulingens auf. Die Lymphomzellen können EBV-(EBER-)positiv sein. Diagnostisch wichtig ist der Nachweis von HHV-8 mittels PCR [12, 123].

Zytologie. Die Ausstriche sind sehr zellreich, so dass die lymphoiden Zellen in Pseudoaggregaten liegen können. Die mittelgroßen Zellen besitzen rundliche Kerne mit 2 bis 5 basophilen Chromozentren (Abb. 24.27). Das Chromatin ist schollig, der Kernhintergrund auffallend hell, so dass die Kerne wie fenestriert erscheinen. Der Zytoplasmasaum ist relativ breit und basophil. Im MGG-Präparat sind Lipidvakuolen zu erkennen. Der Ausstrichhintergrund enthält Detritus, reichlich Apoptosen und viele Kerntrümmermakrophagen [35, 71, 159].

Differentialdiagnose. Die zytologischen Merkmale des PEL liegen zwischen denen des immunoblastischen und anaplastischen großzelligen Lymphoms (ALCL). Allerdings fehlen die für das ALCL typischen hufeisenförmigen Kerne. Morphologisch sehr ähnlich können das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom und das BurkittLymphom mit plasmozytoider Differenzierung sein. Da sich auch die Expression der immunzytochemischen Marker überschneiden kann, ist der Nachweis von HHV8 mittels PCR das einzig zuverlässige Unterscheidungsmerkmal gegenüber anderen großzelligen Lymphomen [12]. Die in Pleuraergüssen nach Organtransplantation nachweisbaren durch EBV induzierten nichtneoplastischen lymphoiden Zellen sind im Unterschied zu den Zellen des PEL weniger polymorph und CD30-negativ [123].

Zusatzuntersuchungen. Die Kombination von CD20+, CD10+ (CALLA: „common acute lympphoblastic leukemia antigen“), bcl2-, TdT- (terminale Deoxydinukleotidyltransferase), eine hohe Rate Ki-67-positiver Zellen von >90 bis 100% erlaubt zusammen mit dem typischen zytologischen Befund die Diagnose. Obwohl viele Burkitt-Lymphome ein c-myc-Rearrangement mit einer Translokation t(8q14) aufweisen, trägt eine molekularbiologische Untersuchung wenig zur Diagnose bei, wenn die typische immunzytochemische Markerkonstellation vorliegt. Differentialdiagnose. Vom Burkitt-Lymphom wird das Burkitt-ähnliche Lymphom abgegrenzt, das zytologisch zwischen Burkitt-Lymphom und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom steht, häufiger bei Erwachsenen vorkommt und meist die Lymphknoten befällt. Die Zellen lymphoblastischer Lymphome besitzen fein granulierte Kerne und sind TdT+.

506

Kapitel 24

Lymphknoten

T-Zell-Lymphome ICD-O-9591/35

a

In der westlichen Welt sind nur 15–20% aller Lymphome T-Zell-Lymphome. Sie sind in sich äußerst heterogen, und ihre Klassifikation ist noch mit vielen Unsicherheiten behaftet. Die meisten sind großzellig oder gemischt großund kleinzellig. Generell infiltrieren sie vor allem die T-Regionen des lymphatischen Gewebes. Die epithelio­ iden Venulen sind meist vermehrt. Die Tumorzellen sind oft auffallend polymorph und klarzellig. Auch Riesen­ zellen vom Reed-Sternberg-Typ werden beobachtet. Nicht selten findet sich ein Begleitinfiltrat aus polyklonalen Plasmazellen, eosinophilen Granulozyten und Epitheloid­ zellen. Aufgrund morphologischer Kriterien allein können B- und T-Lymphome gleichen Malignitätsgrades oft nicht oder nur unvollkommen unterschieden werden. So ­werden unter anderem die seltenen, meist im frühen ­Kindesalter vorkommenden Vorläufer-T-Zell-Lymphome (T-ALL, lymphoblastische Leukämie/Lymphom, (ICDO-9837/3), die sich rein zytologisch nicht eindeutig von der B-lymphoblastischen Leukämie/Lymphom unterscheiden, im Folgenden nicht berücksichtigt.

b

Prolymphozytische T-Zell-Leukämie T-PLL, ICD-O-M-9820/35

Das der Tumorzelle entsprechende normale Pendant ist der zirkulierende periphere T-Lymphozyt. Die T-PLL verhält sich aggressiver als die B-CLL, bietet aber sonst dasselbe klinische Bild. Da sich T-Zell-Lymphome immunphänotypisch mittels Durchflusszytometrie nicht eindeutig von normalen T-Zellen unterscheiden lassen oder durch fehlende Expression von T-Zell-Markern der Immunphänotypisierung entgehen, ist für die definitive Diagnose oft nur durch Nachweis des T-Zell-Rearrangements möglich. c Abb. 24.27  Burkitt-/Burkitt-ähnliches Lymphom. a Lymphomzellen; b Lymphomzellen und Kerntrümmermakrophagen, c Anteil der KI-67-positiven Lymphomzellen um 100% (a und b PapF, c ABC; Obj. 63×, a und b nachvergrößert)

24

Prognose. Obwohl sich der Tumor hochgradig aggressiv verhält, ist er potentiell heilbar. Die Heilungschance hängt bei Kindern von der Größe des Tumors ab. Die Mutation des c-myc-Gens weist wie bei anderen Tumoren auf eine ungünstige Prognose hin.

Histologie. Histologisch findet man ein diffuses Infiltrat von kleinen Lymphozyten. Zytologie. Bei der T-PLL sind die Zellkerne etwas polymorpher, die Nukleolen meist deutlich und das Zytoplasma etwas breiter als bei kleinen nichtneoplastischen Lymphozyten. Eine zuverlässige Unterscheidung ist allerdings nur immunzytochemisch möglich. Die Zellen exprimieren regelmäßig CD2, CD3, CD5, CD7, seltener CD4 und CD8 oder auch nur CD8.

Neoplastische Lymphadenopathien

Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) ICD-O-9827/3

Die durch das humane T-lymphotrope Virus Typ 1 (HTLV-1) hervorgerufene lymphoproliferative Neoplasie der T-Helfer-Lymphozyten wird vor allem in Japan, in der Karibik und in Westafrika angetroffen. Klinisch ist es durch generalisierte Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie, Hautbefall, Ausschwemmung ins periphere Blut und Hyperkalzämie charakterisiert. Die Prognose ist ungünstig. Zytologie. Wie bei anderen T-Zell-Lymphomen findet man eine polymorphe Lymphozytenpopulation, bestehend aus leicht erkennbaren atypischen kleinen, mittelgroßen und großen lymphoiden Zellen. Die Kerne der lymphoiden Zellen sind unabhängig von ihrer Größe unregelmäßig, oft blütenartig geformt oder lobuliert, die Nukleolen unterschiedlich prominent und das Zytoplasma in MGG tief basophil. Auch große Zellen mit zerebriformen Kernen sind beschrieben. Die Tumorzellen sind CD3+, CD4+, CD5+ und CD25+, aber CD7– und CD8–. Der Verlust bestimmter T-Zell-Antigene ist generell ein Zeichen für das Vorliegen eines T-Zell-Lymphoms, wobei der Verlust von CD2 und CD3 am seltensten ist [2, 30].

Extranodales NK/T-Zellen-Lymphom vom nasalen Typ ICD-O-9719/3 Synonym: Angiozentrisches T-Zellen-Lymphom ­ oder Mittellinienlymphom

Der Tumor befällt Kinder und Erwachsene und manifestiert sich regelmäßig extranodal im Bereich von Nase, Gaumen („midline granuloma“), Lunge („lymphomatoide Granulomatose“) und Gehirn. Die Lymphomzellen infil­ trieren die Wände der Blutgefäße. Dadurch entstehen Infarkte, in denen die Tumorzellen schwierig nachweisbar sind, zumal das Zellinfiltrat neben den unterschiedlich großen lymphoiden Zellen unterschiedlichen Atypie­gra­ des stets Immunoblasten, Plasmazellen, Eosinophile und Histiozyten enthält. Zytologie. Die mittelgroßen bis großen neoplastischen Zellen liegen zwischen wenigen kleinen Lymphozyten, Histiozyten und Phagozyten versteckt. Die Kerne sind weniger polymorph als beim ATLL. Sie enthalten ein bis drei Nukleolen und besitzen einen relativ breiten Zytoplasmasaum, in dem man bei starker Vergrößerung in der MGG-Färbung die für NK-Zellen pathognomonischen azurophilen Granula erkennt. Wichtig ist außerdem CD56-Positivität. Die Zellen sind kleiner als die ebenfalls vorhandenen Kerntrümmermakrophagen. Die

507

Phagozyten sind teilweise mit größeren Kerntrümmern und Leukozyten beladen („bean bag cells“). Der Ausstrichhintergrund wird von Detritus beherrscht. Søderstrøm-Körperchen sind selten [21, 79, 88].

Enteropathieassoziiertes T-Zell-Lymphom ICD-O-9717/3

Der Tumor ist oft mit der sog. einheimischen Sprue (glutensensitive Enteropathie) assoziiert und präsentiert sich oft mit multiplen Jejunalulzera, die in die Bauchhöhle perforieren können. Die seltenen Tumoren sind histologisch und wahrscheinlich auch zytologisch schwer zu diagnostizieren, da sie keine kompakte Tumormasse bilden und aus einem ähnlich polymorphen Zellinfiltrat wie die angiozentrischen Lymphome bestehen.

Mycosis fungoides/Sézary-Syndrom ICD-O-9700-9701/3

Klinik. Die Mycosis fungoides beginnt mit Pruritus und geht in ihrer Frühphase in 20–25%, in ihrer Spätphase, wenn sich Tumorknoten in der Haut gebildet haben, in 50–60% mit Lymphknotenvergrößerungen einher. Der Befall der Subkutis führt zu pannikulitisähnlichen Bildern [107]. Das Sézary-Syndrom ist durch Erythrodermie und leukämische Ausschwemmung gekennzeichnet. Sehr häufig sind auch Lymphknoten mitbefallen. Der Hautbefall kann fehlen. Bei typischer klinischer Symptomatik, die den Verdacht in Richtung einer der beiden Varianten lenkt, ist eine zytologische Diagnose am Feinnadelpunktat möglich [40, 53, 184]. Zytologie. Das Hautinfiltrat besteht aus kleinen und einigen größeren blastären lymphoiden Zellen mit gekerbten und eingeschnürten, „zerebriformen“ Kernen sowie unscheinbaren Nukleolen (Sezary-Zellen, Abb. 24.28). Die Zellen exprimieren die Marker peripherer T-Zellen (CD2, CD3, CD5, CD4), sind aber CD7- und CD8-negativ. Bei der Immunphänotypisierung mittels Durchflussmethode fällt ein hoher CD4/CD8-Quotient auf. Der Anteil der Ki67-positiven Zellen ist hoch. Dazwischen finden sich interdigitierende Zellen und Langerhans-Zellen [8].

Peripheres T-Zell-Lymphom NOS (ICD-O-M-9702/3

Periphere T-Zell-Lymphome, NOS („not otherwise specified“) befallen meist Erwachsene. Sie manifestieren sich häufig als generalisierte, nodale und extranodale Erkran-

508

Kapitel 24

Lymphknoten

Fieber, Krankheitsgefühl, generalisierter Lymphadenopathie, Hepatosplenomegalie und Hautausschlag einher. Häufig besteht gleichzeitig eine rheumatoide Arthritis oder ein Sjøgren-Syndrom [144, 175]. In der Pathogenese scheint EBV eine Rolle zu spielen [42]. Histologie. Man findet ein polymorphes lymphoides Infiltrat, in das Gruppen von Zellen mit hellem Zytoplasma eingestreut sein können. Charakteristisch sind baumartig verzweigte, von einem hohen Endothel ausgekleidete Venulen und eine Proliferation von follikulären dendritischen Zellen. Letzteres fehlt beim PTL, NOS.

Abb. 24.28  Sézary-Syndrom. T-Zell-Lymphom mit Hautbeteiligung; stark polymorphe lymphoide Zellen

kung und können mit Bluteosinophilie, Juckreiz oder hämophagozytischen Syndromen einhergehen. Der Verlauf ist rasch progredient. Rückfälle sind häufiger als bei BZell-Lymphomen; die Prognose ist insgesamt deutlich schlechter. Zytologie. Die Ausstriche enthalten meist eine gemischte Population aus kleinen und großen atypischen lymphoiden Zellen. Eine Beimischung von Eosinophilen und Epitheloidzellen ist nicht selten. Je nach vorherrschendem Zelltyp werden mittelgroßzellige, gemischt mittelgroß-/ großzellige und großzellige unterschieden. Eine sehr seltene Variante des peripheren T-Zell-Lymphoms NOS ist die lymphoepitheloide Variante („LennertLymphom“). Es enthält neben kleinen T-Lymphozyten einige T-Immunoblasten und mitunter Zellen, die morphologisch Reed-Sternberg-Zellen ähneln. Charakteristisch sind granulomartig zusammengelagerte Epitheloidzellen bei einem sonst bunten Zellbild. Die Diagnose ist durch den immunzytochemischen Nachweis der Monoklonalität der lymphoiden Zellen hinsichtlich CD8-Positivität zu stellen.

Zytologie. Die Ausstriche zeigen eine heterogene lymphoide Zellpopulation bestehend aus kleinen B- und TLymphozyten, mittelgroßen und großen lymphoiden Zellen (Abb. 24.29 und 24.30), Plasmazellen, Eosinophilen, und CD21-positiven follikulären dendritischen Zellen, manchmal in dichten, von Lymphozyten durchsetzten Aggregaten. Die Kerne der dendritischen Zellen sind regelmäßig oval und vesikulär, die Kernmembran

Abb. 24.29  Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom mit Dysproteinämie (AILD). Polymorphes Zellbild mit lymphoiden Zellen, Plasmazellen, Histiozyten, eosinophilen Granulozyten (PapF, 525×)

Differentialdiagnose. Die lymphoepitheloide Variante des T-Zell-Lymphom, NOS muss von gutartigen granu­ lomatösen Lymphadenitiden, Hodgkin-Lymphom, epitheloidzellreichem lymphoplasmozytischem Lymphom und dem epitheloidzellreichen angioimmunoblastischen T-Lymphom (AITL) abgegrenzt werden [102].

24

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) ICD-O-9705/3

Das AITL kommt vor allem bei älteren Menschen vor und geht mit unspezifischen Allgemeinsymptomen wie

Abb. 24.30  Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom mit Dysproteinämie (AILD). Abnorme histiozytäre Zellen (PapF, 840×)

Neoplastische Lymphadenopathien

509

zart, die Nukleolen deutlich, aber nicht verplumpt. Da­ neben finden sich größere, von einem Gerüst kleiner ­Blutgefäße zusammengehaltene Fragmente lymphoiden Gewebes. Die mittelgroßen lymphoiden Zellen ähneln Zentroblasten. Sie dürften teilweise den histologisch nachweisbaren hellen Zellen entsprechen, die im Papanicolaou-Präparat nicht als solche zu erkennen sind. Unter ihnen finden sich Mitosen. Kerntrümmermakrophagen fehlen. Wegen des sehr bunten und uncharakteristischen Bildes wird man auch bei Anwendung immunzytochemischer Zusatzuntersuchungen über eine Vermutungsdiagnose nicht hinaus gelangen und eine histologische Untersuchung fordern müssen [117]. Differentialdiagnose. Wenn die Immunoblasten das Zellbild dominieren, kann die Abgrenzung von einem anderen großzelligen Lymphom schwierig sein. Auch gutartige Erkrankungen wie Mononukleose und ein multizentrisches angiofollikuläres Lymphom sind zytologisch kaum von einem AITL abgrenzbar.

Abb. 24.31  Anaplastisches Null-Zellen-Lymphom (Ki-1-Lymphom). Neben einigen regelrechten kleinen Lymphozyten große lymphoide Zellen mit strukturarmen polymorphen Kernen (FNA Halslymphknoten, PapF, 840×)

Anaplastisches großzelliges T- ­und Null-Zell-Lymphom, ALK-positiv (ALCL) ICD-O-M-9714/3 Synonym: Ki-1-Lymphom

Die anaplastischen großzelligen, ALK-positiven T- und Null-Zell-Lymphome stellen eine heterogene Gruppe von hochmalignen Tumoren dar. Sie entstehen nicht selten extranodal. Klinik. Die Tumoren kommen in jedem Alter vor und treten nodal wie extranodal in Erscheinung. Sie verhalten sich überwiegend hochaggressiv und sind dann potentiell kurabel. Ki-1-Lymphome entwickeln sich auch durch Transformation aus anderen Lymphomen heraus. Besonders zentroblastische und immunoblastische Lymphome können Ki-1-positiv sein. Ki-1-positive Einzelzellen kommen auch in niedrigmalignen T-Lymphomen vor. Histologie. Die Lymphome infiltrieren oft diffus die Randsinus und die parafollikuläre Zone der Lymphknoten und sind daher leicht mit Metastasen eines undifferenzierten Karzinoms zu verwechseln. Das für die Diagnose entscheidende Ki-1-Antigen (CD30) wurde ursprünglich in Reed-Sternberg- und Hodgkin-Zellen nachgewiesen. Es ist ein Aktivierungsantigen, das im nichtneoplastischen Lymphknoten von großen parafollikulären Zellen exprimiert wird [161]. Es findet sich selten auch in embryonalen Karzinomen. Die meisten Ki-1Lymphome sind CD2+ und CD4+, aber negativ für an­ dere T-Zell-Marker wie CD3, CD5 und CD7. Einige sind negativ für sämtliche linienspezifischen Marker und werden daher als Null-Zell-Lymphome bezeichnet. Etwa

Abb. 24.32  Anaplastisches Null-Zellen-Lymphom (Ki-1-Lymphom). Derselbe Fall wie in Abb. 24.28; Lymphomzellen CD30+ (ABC, 840×)

drei Viertel der anaplastischen T-Zell-Lymphome sind ALK-positiv („anaplastic lymphoma kinase“). Die aberrante Expression ist meist die Folge einer Translokation t(2;5)(p23;q35). Zytologie. Die Formenvielfalt der Lymphome ist groß [112, 130]. Das Spektrum reicht von den prototypischen großzelligen anaplastischen Tumoren mit extremer Zellund Kernpolymorphie bis hin zu Lymphomen, deren Zellen kleinere rundliche Kerne besitzen. Relativ häufig ist der neutrophilenreiche Subtyp [29]. Die Zellen der prototypischen ALCL erscheinen in jeder Hinsicht bizarr. Sogar plasmazellähnlich geformte Zellen kommen vor, die aber die typische Radspeichestruktur und paranukleären Aufhellungen vermissen lassen, auch solche mit den für NK-Zellen typischen azurophilen Granula. Die Zellen sind ein- oder mehrkernig (Abb. 24.31 und 24.32). Die Kerne können denen des multilobierten B-Zell-Lymphoms (Abb. 24.33) und Kernen der Reed-Sternberg-

510

Kapitel 24

Abb. 24.33  Großzelliges multilobiertes B-Zell-Lymphom, hervorgegangen aus Follikelzelllymphom (FNA aus glutealen Weichteilen, PapF, 840×)

Zellen (s. Hodgkin-Lymphome) ähneln. Sie sind kreis(„Doughnut“-), girlanden- oder hufeisenförmig und enthalten einen oder mehrere plumpe atypische Nukleolen (Abb. 24.34). Das Zytoplasma ist breit und unterschiedlich anfärbbar, so dass zytologisch wie histologisch ohne Immunzytochemie eine Verwechslung mit entdifferenzierten Karzinom- oder Melanomzellen möglich ist, zumal die lymphoglandulären Søderstrøm-Körperchen im Ausstrichhintergrund fehlen. ALCL können sogar epitheliale Marker (EMA) exprimieren. Molekularzytologie. Etwa 90% der ALCL zeigen ein Rearrangement des T-Zell-Rezeptorgens. Sehr häufig ist die Translokation t(2;5)(p23;q35), bei der das ALK-Gen auf Chromosom 2 und das Nukleophosmin-Gen auf Chromosom 5 zueinander finden. Die Translokation von ALK lässt sich mittels FISH auch gut am zytologischen Material nachweisen. Prognose. Die hauptsächlich bei jüngeren Patienten vorkommenden AKLK-positiven Tumoren mit der Translokalisation (2;5)(p23;q35) sollen günstiger verlaufen als die ALK-negativen [171].

24

Differentialdiagnose. Vom Hodgkin-Lymphom unterscheidet sich das Ki-1-Lymphom durch einen hohen Anteil von >15 µm großen Blasten, die in Gruppen oder in Verbänden angeordnet sein können, und einen niedrigen Anteil von Lymphozyten und Prolymphozyten. Die Blasten sind häufiger und stärker CD1+. Multinukleäre Blasten kommen dagegen bei beiden Lymphomtypen gleich häufig vor [11]. Besonders schwierig ist auch die Abgrenzung von CD30-positiven B-Zell-Lymphomen. Anaplastische B- und T-Lymphome lassen sich nur immunzytochemisch unterscheiden. [118]. Eine sichere Unterscheidung von anderen großzelligen Lymphomen, von Karzinomen, Melanomen und Sarkomen ist ebenfalls nur immunzytochemisch möglich.

Lymphknoten

a

b

c

d

e

f

Abb. 24.34  Kennzeichnende Zell- und Kernformen des anaplastischen großzelligen Lymphoms. a Nieren- oder embryoförmig, b hufeisenförmig c „Doughnut“-förmig, d multilobiert, e plasmozytoid oder handspiegelartig (nur in trocken fixierten Ausstrichen), f multinukleäre Zelle mit kranzförmig angeordneten Kernen (nach [115])

Hodgkin-Lymphome (HL) ICD-O-M-9650/3

Kennzeichnend für HL ist die Kombination von neoplastischen Zellen (Reed-Sternberg-Riesenzellen, HodgkinZellen, Lakunar- sowie Popcornzellen) mit einem Begleitinfiltrat von nichtneoplastischen Zellen („bystander cells“). Die atypischen Zellen bilden wie die Zellen anderer Lymphome die funktionell ähnlichen Gegen­stücke zu physiologischen Zellen des lymphatischen ­ Systems. Sie leiten sich bis auf wenige Ausnahmen von B-Zellen des Keimzentrums her. Dabei lassen sich unterscheiden klonale Keimzentrums-B-Zellen, die in der Lage sind, Immunglobuline zu synthetisieren und Keimzentrums-BZellen, die dazu nicht in der Lage sind. Dementsprechend werden heute in der WHO-Klassifikation zwei Typen des HL unterschieden: das noduläre lymphozytenreiche HL und das klassische HL, die sich in vielerlei Hinsicht, vor allem auch prognostisch unterscheiden [65]. Die Mechanismen, die das Begleitinfiltrat hervorrufen, sind im Einzelnen unbekannt. Es wird heute meist angenommen, dass es durch Lymphokine, vor allem durch IL-5 und IL-9 sowie andere für die parakrine ­Regulation wichtige Stoffe induziert wird, die von den Reed-Sternberg- und Hodgkin-Zellen gebildet werden. Demgegen­über vertreten einzelne Autoren die Ansicht, dass sich die eigentliche klonogene Stammzelle der HL im scheinbar unauffälligen Entzündungszellinfiltrat verbirgt und die Hodgkin-Zellen eine teilungsinaktive Endstufe der Tumorzellen darstellen [161].

Neoplastische Lymphadenopathien

511

Nodulär-lymphozytenreiches ­ Hodgkin-Lymphom (NLPHL) ICD-O-9657/3 Synonym: Paragranulom

Zwischen 2,9 und 6,1% der HL sind als NLPHL einzu­ stufen [54]. Sie gelten heute als B-Zell-Lymphome, da ein klonales Immunglobulin-Gen-Rearrangement nachgewiesen wurde, und werden von den „klassischen Hodgkin-Lymphomen“ als eigene Entität getrennt. Der Gipfel der Erkrankung liegt im 4. Lebensjahrzehnt. Männer sind 2,4-mal häufiger als Frauen betroffen. Das Mediastinum ist selten befallen. Die Prognose dieser Entität ist sehr gut [119]. Die 10Jahres-Überlebensrate beträgt ca. 80%. Es ist noch unklar, ob Fälle in einem frühen Stadium überhaupt einer systematischen Therapie bedürfen. Nur Fälle im fortgeschrittenen Stadium, insbesondere mit Knochenmarksbefall, verhalten sich klinisch aggressiv. Rezidive können noch nach 10 Jahren auftreten [54]. Histologie. Beim Paragranulom sind die typischen ReedSternberg-Riesenzellen selten anzutreffen. Charakteristisch sind „Popcornzellen“ (L&H-Zellen = lymphozytisch-histiozytische Zellen). Sie sind in einem dichten Infiltrat aus kleinen Lymphozyten verstreut und oft erst nach ­längerem Suchen auffindbar. Der Tumor wächst diffus oder nodulär. Die normale Lymphknotenstruktur ist aufgehoben. Beim follikulären Wuchstyp sind B-Zellen und dendritische Zellen vermehrt [64]. Aus einem NPHL entwickelt sich in 3–5% ein diffuses großzelliges B-ZellLymphom [20, 65]. Zytologie. Die L&H-Zellen (Abb. 24.35) liegen oft versteckt zwischen Lymphozyten und sind erst nach einigem Suchen zu finden. Die Kerne sind groß und zeigen unregelmäßige Einschnürungen der Kernmembran und plumpe Nukleolen. Immunzytochemisch sind sie CD20+, EMA+, CD15-, CD30–. Die Diagnose ist grundsätzlich zytologisch möglich, sofern genügend Material für die immunzytochemischen Zusatzuntersuchungen zur Verfügung steht [193]. Differentialdiagnose. Die Zahl der L&H-Zellen kann sehr gering sein, so dass sie leicht übersehen werden und fälschlich eine reaktive Lymphadenitis (Mononukleose!) diagnostiziert wird. Bei einer größeren Anzahl von atypischen Blasten ist an ein T-Zell-reiches großzelliges ­ B-Zell-Lymphom zu denken, zumal ca. 5% der Paragranulome in ein diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom übergehen sollen [65]. Die neoplastischen Zellen des lympho­zytenreichen Subtyps des klassischen HL sind im Unterschied zum nodulär-lymphozytenreichen HL CD15+ und CD30+ [65, 192].

Abb. 24.35  Nodulär-lymphozytenreiches Hodgkin-Lymphom. Pop­cornzelle (PapF, 840×)

Hodgkin-Lymphome vom klassischen Typ ICD-O-9650

Das klassische HL entwickelt sich zwar hauptsächlich in Lymphknoten, befällt aber besonders in den Spätstadien Knochenmark, Milz und andere Organe. Es wird nach WHO in vier Subtypen unterteilt: 1. Der lymphozytenreiche Typ (ICD-O-9651/3) ist mit 3–5% aller klassischen HL selten [65]. 2. Der lymphozytenarme Typ (Hodgkin-Sarkom, ICD-O9653/3) ist etwa gleich selten [54]. 3. Der nodulär sklerosierende Typ (ICD-O-9663/3) ist mit 50–75% aller HL am häufigsten. 4. Der gemischtzellige Typ (ICD-O-9652/3) ist wiederum deutlich seltener. Allen vier Subtypen gemeinsam sind die typischen Hodgkin-Zellen und Reed-Sternberg-Riesenzellen (HRS-Zellen). Obwohl auch diese Zellen von B-Zellen abstammen, haben sie die meisten für B-Zellen charakteristischen Gene herunterreguliert und exprimieren stattdessen eine Vielzahl von Genen, die in normalen B-Zellen nicht aktiviert sind. Möglicherweise entgehen die Zellen durch den Verlust ihres B-Zell-Phänotyps der Apoptose, der sonst nichtfunktionstüchtige B-Zellen des Keimzentrums unterworfen sind [65]. Histologie. Alle vier Subtypen des klassischen HL sind knotig gebaut. Beim nodulär sklerosierenden und vereinzelt auch beim gemischtzelligen HL findet man zusätzlich Lakunarzellen, Varianten der Hodgkinzellen mit einem breiten hellen Zytoplasmasaum. Die Tumorknoten sind beim nodulär-sklerosierenden HL im Gegensatz zum ­gemischtzelligen HL von Bindegewebsfasern umsponnen. Die beiden Subtypen sind nicht immer sicher zu unterscheiden, zumal das von Fall zu Fall in seiner Dichte wechselnde Begleitinfiltrat beider sehr ähnlich aus kleinen Lymphozyten, Plasmazellen und eosinophilen Granulozyten besteht. Das klassische lymphozytenreiche

512

Kapitel 24

Lymphknoten

Immunzytochemie. Empfohlen wird eine Antikörperpalette aus CD3, CD15, CD20 und CD30 [193]. Die HRSZellen sind CD15+, CD30+, sehr selten EMA+. Die Expression von B- und T-Markern wie CD3 oder CD20 ist inkonstant.

Abb. 24.36  Klassisches Hodgkin-Lymphom. Reed-Sternberg-Riesenzelle (FNA Lymphknoten, PapF, 840×)

HL gleicht rein morphologisch dem NLPHL und ist ­ nur immunzytochemisch eindeutig diagnostizierbar, indem die Tumorzellen denselben Immunphänotypus aufweisen wie die der anderen Subtypen des klassischen HL. Zytologie. Generell gilt, dass die Zahl der Hodgkin- und HRS-Zellen beim lymphozytenreichen Hodgkin am geringsten ist und über die noduläre Sklerose, den gemischtzelligen Subtyp bis zur lymphozytenarmen Form zunimmt [50]. Nodulär-sklerosierender und gemischtzelliger Subtyp sind zytologisch nicht sicher zu unterscheiden. Typische HRS-Zellen kommen hauptsächlich beim gemischtzelligen vor. Die großen, zytoplasmareichen Zellen besitzen meist zwei spiegelbildlich nebeneinander liegende atypische Kerne mit nahezu erythrozytengroßem eosinophilem Nukleolus (Abb. 24.36). Bei der nodulären Sklerose sind die Tumorzellen oft einkernig. Diese einkernigen Zellen entsprechen den Lakunarzellen des histologischen Präparates. Sie sind 3- bis 5-mal größer als kleine Lymphozyten [91]. Ihre Nukleolen sind weniger prominent als bei den HRS-Zellen. Die Zellen des Begleitinfiltrats bilden ein in seiner Zusammensetzung wechselndes Gemisch aus kleinen Lymphozyten, Plasmazellen und Eosinophilen. In fast drei Viertel der Fälle findet man vereinzelte Epitheloidzellen [74]. Die exakte Zuordnung zu einem der Subtypen gelingt höchstens in 60–70% der Fälle [34].

Prognose. Verlaufs- und therapieentscheidend ist im Wesentlichen das Ann-Arbor-Stadium (Literatur siehe [192]; Tabelle 24.5). Das Hodgkin-Stadium I ist heute in einem hohen Prozentsatz heilbar. Der histologische Subtyp ist dagegen weder prognostisch noch hinsichtlich der Therapie entscheidend. Für die Erstdiagnose wird die histologische Untersuchung gefordert, zur Untersuchung von rezidivverdächtigen Lymphknoten kann jedoch eine zytologische Untersuchung ausreichen. Differentialdiagnose. Ähnliche Riesenzellen wie beim HL werden gelegentlich bei den verschiedensten gut- und bösartigen Veränderungen gefunden [73, 91, 162]. Aktivierte, CD30-positive lymphoide Zellen kommen auch bei reaktiver Lymphadenitis vor. Die Zellen sind aber kleiner und weniger atypisch als Hodgkin-Zellen. Proliferierende Megakaryozyten des Knochenmarks können ReedSternberg-Riesenzellen ähneln und fast ebenso große Nukleolen aufweisen. Auch in anaplastischen Karzinomen, in verschiedenen Weichteil- und Knochensarkomen sowie in malignen Melanomen kommen Riesenzellen mit großen Nukleolen vor, die ohne Berücksichtigung des Gesamtbefundes nicht von Hodgkin-Zellen zu unterscheiden sind, besonders wenn sie isoliert liegen und der Hintergrund Entzündungszellen enthält. In Zweifelsfällen hilft die Immunzytochemie weiter (s. unter entsprechenden Tumoren). Dasselbe gilt für die Abgrenzung gegenüber anderen Lymphomen (IBL, CBL), solange diese nicht CD30-positiv sind. Dagegen kann die Abgrenzung von einem ALCL im Einzelfall unmöglich sein.

Histiozytäre Tumoren Die sich von histiozytären Zellen des Lymphknotens herleitenden Tumoren sind extrem selten. Am seltensten ist das histiozytische Sarkom, von dem keine zytologischen Beschreibungen vorliegen. Die den einzelnen Typen der

Tabelle 24.5  Ann-Arbor-Stadieneinteilung der Hodgkin-Lymphome

24

Stadium

Befall

I

Eine anatomische Lymphknotenregion oder eine isolierte extranodale Manifestation

II

Zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells (abdominal: auch eine Lymphknotenregion + Milz)

III

Ober- und unterhalb des Zwerchfells (auch extranodal)

IV

Disseminiert extranodal (einschließlich Knochenmark) mit oder ohne Lymphknotenbefall

Neoplastische Lymphadenopathien

antigenpräsentierenden Zellen entsprechenden Subtypen sind die Langerhanszell-Tumoren (LZT) sowie die Tumoren der interdigitierenden dendritischen Zellen (IDZT) und der follikulären dendritischen Zellen (FDZT).

Tumoren der dendritischen Zellen Die langsam wachsenden Tumoren kommen bei Erwachsenen jüngeren und mittleren Alters vor. Sie entwickeln sich in Lymphknoten der verschiedensten Körperregionen, aber auch extranodal. Der Verlauf ist unterschiedlich; neben rezidivfreiem Überleben nach Behandlung sind tödliche Verläufe mit ausgedehnter Metastasierung beschrieben. Histologie. Die Langerhanszell-Tumoren (LZT) zeigen typischerweise eine Beimischung von eosinophilen und neutrophilen Granulozyten sowie Lymphozyten. Die Zellen der hochmalignen Variante (Langerhanszell-Sarkom) sind größer als normale Langerhanszellen, deutlich atypisch und fallen durch große Nukleolen auf. Die Mitoserate ist erhöht. Die andere Variante ist die LangerhanszellHistiozytose, die sowohl lokalisiert als auch disseminiert auftreten kann. Die dendritischen Tumoren (IDZT und FDZT) sind überwiegend spindelzellig und zeigen ein „storyform pattern“ oder wirbeligen Bau. Das histiozytische Sarkom ähnelt auf den ersten Blick einem diffusen oder anaplastischen großzelligen Lymphom. Die Zellen sind groß, rund bis oval, manchmal stärker polymorph, besitzen ein breites eosinophiles Zytoplasma und phagozytieren gelegentlich Erythrozyten [131]. Zytologie. Die Zellen der verschiedenen Subtypen unterscheiden sich kaum. Die Zellen der LZT sind relativ groß und besitzen gekerbte oder gekrümmte Kerne und einen breiten Zytoplasmasaum (s. auch Langerhans-Histiozytose, S. 277). Die Zellen der interdigitierenden und follikulären dendritischen Tumoren liegen einzeln, in dichten Gruppen oder Haufen. Sie sind überwiegend plump spindelig und besitzen teils tief eingeschnürte Kerne. Doppelkernige Zellen kommen vor. Die Kernatypie kann sehr ausgeprägt sein. Das Kernchromatin ist grob, die zentral gelegenen basophilen Nukleolen sind prominent bis plump. Mitosen können vorhanden sein. Das Zytoplasma ist unscharf begrenzt, so dass die Zellen synzytiale Verbände zu bilden scheinen. Im Hintergrund finden sich besonders beim FDZT reichlich Lymphozyten, wobei es sich überraschenderweise hauptsächlich um T-Zellen (CD4+) handelt. Die verschiedenen Subtypen lassen sich nur immunzytochemisch unterscheiden [59, 78, 115, 186]. Differentialdiagnose. Da die histiozytären Tumoren selten und die zytologischen Kriterien nicht sehr spezifisch sind, werden sie ohne immunzytochemische Zusatzun-

513

tersuchung leicht verkannt. Wegen ihrer Spindelzelligkeit lässt das zytologische Bild an mesenchymale Tumoren oder auch an ein amelanotisches Melanom denken. Auch ein ALCL oder ein Hodgkin-Lymphom können vorgetäuscht werden. Immunzytochemie. Die Tumoren lassen sich mit einer kleinen Antikörperpalette differenzieren (s. Tabelle 24.2, S. 482).

Metastasen In 85% der Feinnadelaspirate aus vergrößerten Lymphknoten ist mit Metastasen nichtlymphatischer Tumoren und nur in etwa 10% mit Lymphomen zu rechnen. Hinter einem vergrößerten supraklavikulären Lymphknoten verbirgt sich in 85% ein maligner Tumor [160]. Besonders häufig ist der linksseitig supraklavikulär gelegene Virchow-Lymphknoten tumorbefallen. Primärsitz ist meist die Lunge, auffallend häufig das weibliche Genitale, die Mamma, das Kolon und relativ selten der Magen [15]. Die Diagnose des Tumortyps ergibt sich oft schon aus der Vorgeschichte. Beurteilungsfehler können sich ergeben bei diffusen großzelligen Lymphomen und Fettgewebsnekrosen [160].

Plattenepithelkarzinome ICD-O-M-8070/3

Im Halsbereich werden in 20% und damit 1,5-mal so häufig wie in anderen Lymphknotenregionen Metastasen von Plattenepithelkarzinomen gefunden [31]. Sie stammen oft von Plattenepithelkarzinomen aus dem HNOBereich und sind im Unterschied zu den Plattenepithelkarzinomen der Lunge, die ebenfalls in die Halslymphknoten metastasieren, meist hochdifferenziert, stark verhornend und ausgedehnt nekrotisch. Zytologie. Sie werden leicht als Plattenepithelzysten oder Atherome verkannt [44, 89]. Neben Detritus und neutrophilen Granulozyten findet man degenerierte und atypische parakeratotische Plattenepithelien (Abb. 24.37).

Adenokarzinome ICD-O-M-8140/3

Die Primärtumoren der meisten Metastasen von Adenokarzinomen in die zervikalen Lymphknoten sind Bronchuskarzinome, seltener Karzinome des Magens oder anderer Organe.

514

Kapitel 24

Abb. 24.37  Metastase eines verhornenden Plattenepithelkarzinoms in zervikalem Lymphknoten (PapF, Obj. 40×)

Lymphknoten

Abb. 24.38  Metastase eines dissoluten Karzinoms. Zellen größer und stärker atypisch als diejenigen des Ki-1-Lymphoms in Abb. 24.31 und 24.32 und immunzytochemisch Lu5+, CD30–, CD450– (PapF, 525×)

Zytologie. Die Adenokarzinome sind nur bei Sekretbildung eindeutig zu diagnostizieren. Doch häufig handelt es sich um großzellige Karzinome, die mit wenig differenzierten Adenokarzinomen gleichzusetzen sind. Metastasen eines dissoluten, nichtschleimbildenden Adenokarzinoms des Magens sind manchmal schwer von diffusen großzelligen Lymphomen abzugrenzen (Abb. 24.38). Differentialdiagnose. Immer ist auch an die Möglichkeit eines follikulären oder papillären Schilddrüsenkarzinoms (s. S. 444 ff) zu denken.

Nasopharyngeales Karzinom ICD-O-M-8082/3 Synonym: Lymphoepitheliales Karzinom Schmincke-Regaud

Obwohl der Tumor seinen Primärsitz im Nasopharynx in der Umgebung der Tuba auditiva hat, wird er häufig erst durch die Metastasierung in die Halslymphknoten entdeckt. Er ist in Europa und in den USA selten, aber endemisch in Südostasien. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 50 Jahren, Männer sind mehr als doppelt so häufig betroffen wie Frauen [126].

24

Pathologie. Nach WHO werden nasopharyngeale Karzinome mit und ohne Verhornungsneigung unterschieden. Letzteres lässt sich weiter in ein differenziertes und ein undifferenziertes unterteilen. Während beim verhornen­ den nasopharyngealem Karzinom in der Anamnese Rauchen und Alkoholabusus eine wesentliche Rolle spielen, ist das nichtverhornende typischerweise eng mit einem EBV-Infekt verknüpft. Patienten mit EBV-Infekt haben eine bessere Überlebenschance. Histologisch kennzeich-

Abb. 24.39  Metastase eines nasopharyngealen Karzinoms in zervikalem Lymphknoten (FNA, PapF, Obj. 63×, Aufnahme Prof. Golam Mostafa NCIRH Dhaka, Bangladesh)

nend ist ein lymphoepitheliales Erscheinungsbild, wobei der lymphatische Gewebsanteil unterschiedlich stark hervortritt. Zytologie. Die Ausstriche sind meist zellreich und enthalten viele einzeln, in Gruppen oder in dreidimensionalen Verbänden liegende atypische Zellen (Abb. 24.39). Die Kerne der zytoplasmaarmen Tumorzellen sind meist rund und nur selten lobuliert. Sehr typisch sind deutlich hervortretende Nukleolen. Selten sind die Kerne stärker polymorph und enthalten mehrere plumpe Nukleolen. Auch keratinisierte Zellen sind eher selten. Der Ausstrichhintergrund enthält eine bunte lymphoide Zellpopulation und manchmal reichlich lymphoglanduläre Körperchen, zuweilen auch vermehrt Eosinophile [114, 179].

Zusatzuntersuchungen

Differentialdiagnose. Wenn die epithelialen Zellen einzeln liegen und keine Verbände bilden, liegt die Verwechslung mit einem Lymphom nahe. Die Nukleolen sind weniger plump als beim Hodgkin-Lymphom. Der EBV-Nachweis führt differentialdiagnostisch nicht weiter, da auch andere Tumoren mit EBV assoziiert sind. Im Zweifelsfall hilft die Immunzytochemie weiter (CK22 und CD45).

Melanom ICD-O-M-8720/3

Meist liegt der Primärtumor in der Haut (s. S. 474), selten in der Aderhaut des Auges (s. S. 561), in einem Lymphknoten oder in den Weichteilen. Melanome metastasieren in alle Organe, besonders häufig in die Lymphknoten. Im Unterschied zum primären Hautmelanom werden metastasenverdächtige Knoten bei bereits bekanntem Melanom häufig feinnadelbiopsiert.

Zusatzuntersuchungen Immunphänotypisierung In der Differentialdiagnose zwischen Lymphomen und anaplastischen Karzinomen hat die immunzytochemische Zusatzuntersuchung mit dem Pan-Leukozytenmarker CD45 (LCA) und mindestens einem Epithelmarker (CK22, BerEP4, EMA) ihren festen Platz. Besonders wichtig für die exakte Typisierung der Lymphome ist in jedem Falle zusätzliche Immunphänotypisierung unerlässlich. Tabelle 24.6 gibt eine Übersicht über die diagnostisch wichtigen Marker. Die Wahl der Antikörperpalette richtet sich nach dem zytologischen Befund und der daraus abgeleiteten Verdachtsdiagnose. Je nach örtlichen Gegebenheiten stehen zur Immunphänotypisierung zwei annähernd gleichwertige Methoden zur Auswahl: • Immunzytochemie (ICC): Sie erfolgt unmittelbar am zytologischen Ausstrich. Wichtigster Vorteil der ICC: Die Zellmorphologie bleibt erhalten und die Reaktion kann unmittelbar an den Zellen abgelesen werden. Die Nachteile: Auch an einem zellreichen Ausstrich können in der Regel nicht mehr als zwei Marker eingesetzt werden, und genügend Ausstriche für die Untersuchung mit einer größeren Antikörperpalette stehen oft nicht zur Verfügung. Gelingt es, reichlich Zellmaterial zu aspirieren, kann ein Teil des Aspirats in Paraffin eingebettet und zu Zellblöcken verarbeitet werden. • Durchflusszytometrie: Zur Immuntypisierung mittels fluoreszenzmarkierten Antikörpern am Durchflusszytometer (FACScan = „fluorescence activated cell sorting“) muss ein Teil des Aspirats in ein Zellkuturmedi-

515

um gegeben und weiter aufgearbeitet werden (s. Kap. „Zytologische Methoden“). Um genügend Material zu gewinnen, können zwei oder mehr Aspirationen notwendig sein. Niedrige Zellularität des Aspirats, Trefferfehler der FNA bei partiellem Lymphknotenbefall, eine nicht klar sich von den nichtneoplastischen Zellen ­unterscheidende Größe der neoplastischen Zellen und schlechte Zellerhaltung sind Fehlerquellen. Deshalb ist es sinnvoll, von dem für die FACS-Analyse vorgesehenen Material mittels Cytospin-Präparat den Zellgehalt des Aspirats zu überprüfen [177]. Der Vorteil der Methode besteht in der Möglichkeit, von vornherein eine größere Antikörperpalette einzusetzen. Als Standard-Panel wird vorgeschlagen: CD2, CD3, CD5, CD7, CD8, CD10, CD11c, CD19, CD20, CD23, CD30, CD38, CD45, Lambda, Kappa, IgM, TdT, HLA-DR. Die Untersuchung ist nur in Kombination mit einer morphologischen Untersuchung sinnvoll [6]. Die Nachteile: Kleine atypische Zellpopulationen werden nicht erfasst, was die Sensitivität der Methode einschränkt. Außerdem werden pro untersuchten Marker 5000–10.000 Zellen benötigt [6, 19, 104, 150]. Immunzytochemische Untersuchung der Zellkinetik: Einblick in das Proliferationsverhalten der einzelnen Lymphomtypen gewährt die immunzytochemische Untersuchung am Ausstrich mit dem Antikörper Ki67 (MIB1). Der damit bestimmbare Anteil der aktiv proliferierenden Zellfraktion (G1-, S-, G2M-Phase) an der Gesamtpopulation der Tumorzellen schwankt von Lymphomtyp zu Lymphomtyp zum Teil beträchtlich (Tabelle 24.7) und liefert wichtige Hinweise auf die Prognose und das mögliche Ansprechen auf eine zytostatische Therapie [146, 153]. Im Falle des Burkitt-Lymphoms ist eine proliferierende Zellfraktion von praktisch 100% sogar ein diagnostisches Kriterium.

Molekulare Analyse Misslingt die Immunphänotypisierung, lassen sich tumor­ assoziierte DNA-Störungen mittels PCR, Southern Blot oder FISH an FNA-Material ebenso erfolgreich untersuchen wie an Gewebsproben [142, 149]. Sind zu wenig atypische Zellen zwischen einer Mehrzahl von unverdächtigen lymphoiden Zellen in einem Ausstrich vorhanden, lassen sich die atypischen mittels Lasermikrodissektion herausschneiden und ihre DNA gezielt untersuchen. Dies ist aber nur am Papanicolaou- oder HE-, nicht aber am MGG-gefärbten Präparat möglich [124]. Aus Kostengründen sind molekulare Analysen allerdings nur indiziert, wenn die billigere Immunphänotypisierung erfolglos war. Polymerase-Ketten-Reaktion (PCR) und Southern Blot werden eingesetzt erstens zum Nachweis der Monoklonalität einer lymphoiden Zellpopulation und damit zur

516

Kapitel 24

Lymphknoten

Tabelle 24.6  Die zur Diagnose der wichtigsten Lymphomtypen empfohlenen immunzytochemischen Marker. Schlüsselmarker fett. Welche Marker im Einzelfall zu empfehlen sind, hängt vom zytologischen Erscheinungsbild ab. Weitere Einzelheiten siehe Swerdloff et al. 2008 [165a]. Abkürzungen und Symbole siehe Tabelle 24.6a Lymphomtyp nach WHO

Immunzytochemische Marker

B-Zell-Lymphome (B-NHL) Lymphoblastisches B-Zell-Lymphom/ Leukämie

sIg–, cµ+ TdT+++, PAX5/BSAP+++, HLA-DR+++ CD10+++, CD19+++, CD20+/–, CD13+, CD13+ CD22+++, CD34+++, CD45+/– CD79a+++, IgHRR++, TCRR+/–, IgL+

Chronische lymphatische B-Zell-Leukämie (B-CLL)

sIgM+++, sTgD++, cIg+ PanB+++, CD5+++, CD23+++, CD43+++, CD11c+, CD25+ CD10–, CD79a–

Prolymphozytische B-Zell-Leukämie

IgM+/–, IgD+ PanB+++, CD5+, CD23+, CD38++

Lymphoplasmozytisches Lymphom

sIgM+++, sIgG+, sIgA+, sIgD– CD19++, CD20++, CD22++, CD25+, CD43++, CD79a++, CD5–, CD10–, Plasmazellen: CD138++, cIg+++ IgHR+++, IgLR+++

Extranodales Marginalzonen-B-ZellLymphom (MALT)

sIg(A/M/G)+++, sIgD–, cIg+ PanB+++, CD43+, CD21++, CD35++ CD5–, CD10–, CD23–, LCR+++

Nodales (monozytoides) Marginalzonen-B-Zell-Lymphom

PanB+++, Bcl2+++, CD43++, CD5–, CD10–, CD23– IgD+, IgHR+++, IgLR+++

Splenisches Marginalzonen-B-ZellLymphom

sIgM+++, sIgD++, cIg+ PanB+++, CD43+, CD5–, CD10–, CD23–, CD25–, CD43– IgHR+++, IgLR+++

Haarzellleukämie

sIg+++ PanB+++, DBA44+++, CD11c+++, CD25+++, CD103+++ CD10–, CD5– TRAP+++, IgHR+++, IgLR+++

Plasmazellneoplasmen

cIg (G>A>D>E>M)+++ CD138/CD38+++, CD79a++, CD56++, CD43+, PanB–, HLA DR+, EMA+ IgHR/del+++, IgL/del+++ t(11;18)+

Follikuläres Lymphom Grad I und II

sIg(M>D>G>A)+++ PanB+++, Bcl2+++, Bcl6++, CD10++, CD23++, CD11c–, CD23–, CD25– IgHR+++, IgLR+++, bcl1R++ t(14;18)(q32;q21)+++ , Bcl2R+++ und anderes

Mantelzelllymphom

sIgM+++/sIgD+++, κ>λ lambda>kappa PanB+++, CD5+++, CD43+++, CD21++, Cyclin D1+++ CD10–, CD11c–, CD23– IgHR+++, IgLR+++ t(11;14)(q13;q32)+++

Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

sIg++(M>G>A), cIg+(M>G>A) PanB+++ (nicht immer alle B–Zell–Marker exprimiert), CD45++, CD5+, Bcl6++, CD30+,CD10+/++ , MIB1++ (40% bis >90%) IgHR+++, IgLR+++, bcl2R++ u.a.

24

Lymphome Immunphänotypisierung

Zusatzuntersuchungen Tabelle 24.6  (Fortsetzung) Die zur Diagnose der wichtigsten Lymphomtypen empfohlenen immunzytochemischen Marker. Schlüsselmarker fett. Welche Marker im Einzelfall zu empfehlen sind, hängt vom zytologischen Erscheinungsbild ab. Weitere Einzelheiten siehe Swerdloff et al. 2008 [165a]. Abkürzungen und Symbole siehe Tabelle 24.6a Lymphomtyp nach WHO

Immunzytochemische Marker

Mediastinales B-Zell-Lymphom

sIg– CD19++, CD20+++, CD79a+++, CD15+, CD23++, CD45++, CD30++ IgHR+++, IgLR+++

Primäres Ergusslymphom

sIg–, cIg– CD45+++, PanB–, PanT–, CD138++, EMA++ HHV8+++

Burkitt-Lymphom

sIgM+, TdT– PanB+++, CD10+++, Bcl6+, Bcl2+/–, CD38+, CD43+, CD77+, CD23–, CD5– MIB1+++ (~ 100%), EBV+++ (endemische Fälle) IgHR+++, IgLR+++ t(8;14)/t(2;8)/t(8;22)+++, c-mycR+++

T-Zell-Lymphome T-lymphoblastisches Lymphom/­ Leukämie

TdT+++, CD3++, CD99+++, CD2CD5++, CD7++, CD34+ TCRR+++, IgHR+

Adulte T-Zellen- (Synonym: chronische lymphozytische/prolymphozytische T-Zell-) Leukämie/Lymphom

PanT+++ , CD25– CD1a–, CD4+ CD8– > CD4+ CD8+ > CD4– CD8– TdT– TCRR+++, 14(q11;q32)++

Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ

CD2+++, CD3–, CD56+++, CD7+/–, CD30+/–, CD95++ CD4–/CD8–, CD5–, TdT– EBV+, EBER+++, TCRR+/–, IgR–

Enteropathieassoziiertes T-Zell­Lymphom

CD3+++, CD5–, CD7++, CD30++, CD4–, CD8–/+, TCRβ+/– (monomorpher Subtyp CD4–, CD8+, CD56+, TCRβ+)

Mycosis fungoides

CD2+++, CD3+++, CD5+++, CD4+++, CD25+, CD8– TCR+++

Peripheres T-Zell-Lymphom

CD2++, CD3++, CD5++, CD7+, CD15+/–, CD30+/–, CD4++ CD8++ / CD4+ CD8– / CD4– CD8+ / CD4– CD8– MIB1>70%, TCR+++

Angioimmunoblastisches T-Zell­Lymphom (AITL)

PanT++, CD4+++, CD10+++ TdT– TCRR+++, IgHR+ EBV+ und in reaktiven FDZ CD21++, CD23++, CD35++

Anaplastisches T- und Null-ZellenLymphom (ALCL), ALK-positiv

CD2++/–, CD3–/+, CD30+++, mALK+++, CD45++, CD25++, CD43++, CD15+, CD68–, EMA++ t[NPM-Gen (5q35)/ALK-Gen (2p23)]++, TCR++

Hodgkin-Lymphome Noduläres lymphozytenreiches ­Hodgkin-Lymphom

CD20+++, CD79a+++, EMA++, CD15–, CD30– , CD45+++, MIB1>90%

Hodgkin-Lymphome vom klassischen Typ

CD15+++, CD30+++, CD3+/–, CD20+, EMA+ IgR++

Histiozytäre Tumoren Langerhanszelltumor (LZT)

CD1a+++, CD68+++, S100+, Lys–/+, CD21–, CD35–

Tumor interdigitärer Zellen (IDZT)

CD1a–, S100+, CD68+/–, Lys–, CD21–, CD35–

Tumor follikulärer dendritischer Zellen (FDZT)

CD21+++, CD35+++, CD68+++, Lys–, CD1a–, S100–/+

Histiozytisches Sarkom

CD68++, Lysozym++, CD1a–, S100–, CD21–, CD35–

517

518

Kapitel 24 Tabelle 24.6a  In Tabelle 24.6 verwendete Abkürzungen

24

Lymphknoten Tabelle 24.7  Anteil Ki67–positiver Zellen bei verschiedenen Lymphomtypen (nach [152]

TdT

Terminale Desoxynucleotidyl–Transferase

sIg

Oberflächen(Surface)–Immunglobulin

Lymphomtyp

Ki67-Index [%]

±SD

cIg

Zytoplasmatisches Immunglobulin

Lymphoblastisch

80

±12

CD

Cluster of differentiation

Immunoblastisch

60

±23

IgH

Immunglobulin, schwere („heavy“) Kette

Zentroblastisch

60

±19

IgK

Immunglobulin, leichte Kette

T-Zell-Lymphome

30

±22

TCR

T–Zell–Rezeptor

...R

Rearrangement

Follikuläre Keimzentrumslymphome, Immunoztom, CLL

8

±10

m

Mutation

Reaktive Lymphadenitis

8

±10

t()

Translokation

PanB

CD19, CD20, CD22, CD79a

PanT

CD2, CD3, CD5, CD7, CD4

+++

>90% der Fälle positiv

++

50–90% der Fälle positiv

+

10–50% der Fälle positiv

–

<10% der Fälle positiv

/

oder

Sicherung der Lymphomdiagnose sowie zweitens zum Nachweis eines IgH-Rearrangements (IgHR) oder eines TZell-Rearrangements (TZR) und damit zur Differenzierung zwischen B- und T-Zell-Lymphomen (s. S. 40 f). Genetische Veränderungen, die für bestimmte Lymphome typisch sind, können ebenfalls nachgewiesen werden. Ein Beispiel ist die Translokation t(14;18) beim follikulären Lymphom. Die Indikation zur molekularbiologischen Untersuchung stellt sich besonders bei T-Zell-Lymphomen, da sie sich immunphänotypisch mittels Durchflusszytometrie oft nicht eindeutig von normalen T-Zellen unterscheiden lassen oder durch fehlende Expression von TZell-Markern der Immunphänotypisierung entgehen. Dabei ist jedoch zu berücksichtigen, dass der Nachweis der T-Zell-Klonalität mittels Southern Blot an zytologischem Material weniger empfindlich ist als die PCR-Methode. Die Sensitivität der beiden Methoden liegt insgesamt bei 80% oder niedriger und die Spezifität nur bei ca. 95% [108]. Ursache von falsch-negativen Befunden können sein: 1. Trefferfehler und ein zu niedriges Verhältnis zwischen neoplastischen und nichtneoplastischen lymphoiden Zellen [111], 2. der Gebrauch einer unpassenden DNA- oder RNA-Sequenz als Primer, 3. partielle Rearrangements zwischen D- und J-Segmenten und Störungen der für das Rearrangement wichtigen DNA-Sequenz infolge Translokationen und 4. somatische Hypermutationen im Bereich der D- und J-Segmente, die die Anlagerung des Primers an die DNA verhindern.

Ursache falsch-positiver Befunde sind kleine monoklonale, jedoch nichtneoplastische Zellklone [24]. Außerdem kann bei T-Zell-Lymphomen ein aberrantes IgHR und bei B-Zell-Lymphomen ein aberrantes TCR zu Fehlern in der Beurteilung der Linienspezifität eines Lymphoms führen [39]. Angesichts dieser Fehlermöglichkeiten sollten die Ergebnisse der molekularbiologischen Untersuchung nur vor dem Hintergrund der morphologischen Befunde interpretiert und möglichst durch immunzytochemische Tests ergänzt werden. Die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) ist vor allem geeignet zum Nachweis von chromosomalen Aberrationen und Translokationen. Es wurden zahlreiche Translokationen bei Lymphomen nachgewiesen [171], von denen einige bei einem Lymphomtyp häufig genug sind, um diagnostisch weiterzuhelfen (Tabelle 24.8). Darüber hinaus sind Translokalisationen bei manchen Lymphomen von prognostischer Bedeutung. Die Sensitivität von FISH übertrifft im Nachweis genomischer Störungen diejenige anderer molekularbiologischer Methoden. FISH ist unmittelbar am Pap-gefärbten Präparat oder am Cytospin-Präparat des Feinnadel­ aspirats durchführbar [14, 137, 142]. Der Nachweis einer Translokation mittels FISH kann allerdings misslingen, wenn das Präparat zu wenige Zellen mit der gesuchten Störung enthält. Auch bezüglich FISH-Befunden gilt, dass chromosomale Aberrationen per se kein Beweis für das Vorliegen einer Neoplasie sind und deshalb ihre Plausibilität stets anhand des morphologischen Befundes zu prüfen ist.

DNA-Zytometrie Nach durchflusszytometrischen Messungen sind 20–40% der Lymphome aneuploid [81, 98, 101]. Die prognostische Relevanz der DNA-Messungen scheint gering zu sein. Die Prognose von aneuploiden und diploiden Lymphomen unterscheidet sich nur bei

Stellenwert der Lymphknotenzytologie

519

Tabelle 24.8  Lymphome mit diagnostisch weiterführenden Tranlokalisationen [171] Lymphomtyp

Translokation

Betroffene Gene

Häufigkeit

Burkitt–Lymphom

t(8;14)(q24;q32)

MYK

100%

Follikuläres Lymphom

t(14;18)(q32;q21)

Bcl2

bis 80%

Mantelzelllymphom

(11;14)(q13;q32)

Cyclin D1

>95%

Lymphoplasmozytoides Lymphom

t(9;14)(q13;q32)

PAX5

50%

Anaplastisches großzelliges T–Zell–Lymphom

t(2;5)(p23;q35)

NPM–ALK

75%

Tumoren desselben Ausbreitungsstadiums [101]. Dagegen scheint die S-Phasen-Fraktion mit dem Überleben korreliert zu sein [9, 81, 101]. Hodgkin-Lymphome sind in konventionellen flowzytometrischen Messungen mit einem Anteil von nur 11% viel seltener aneuploid als die reifzelligen T- und B-ZellLymphome [43, 157]. Wahrscheinlich sind methodische Gründe dafür verantwortlich. Denn in jedem HodgkinLymphom findet man multiple aneuploide Populationen [4]. Mittels statischer Zytophotometrie werden in den Reed-Sternberg-Zellen häufig DNA-Werte im aneuploiden Bereich gefunden [1]. Die prognostischen Implikationen dieser Befunde sind noch unklar. Nur die S-PhasenFraktion scheint prognostisch von Bedeutung zu sein [80].

Stellenwert der Lymphknotenzytologie Derzeit ist die FNA innerhalb der initialen Lymphomdiagnostik in erster Linie eine orientierende Untersuchung und hat zunächst nur die Frage zu beantworten, ob es sich bei dem Tumor um eine Entzündung, eine Metastase, ein malignes Lymphom oder um eine nicht von einem Lymphknoten ausgehende Läsion (Speicheldrüsen-, Schilddrüsentumor) handelt. Karzinommetastasen sind im allgemeinklinischen Krankengut um ein Vielfaches häufiger als Lymphome Ursache einer Lymphknotenvergrößerung. Sie lassen sich mittels FNA meist korrekt diagnostizieren [77]. Bei malignen Lymphomen dagegen schwanken die Angaben. Die Sensitivität der FNA liegt in den meisten Arbeiten deutlich unter 90% und gelangt auch bei Immunphänotypisierung am zytologischen Material kaum darüber hinaus, während die Spezifität übereinstimmend mit 98–100% angegeben wird [97, 120, 136, 181, 190] (Tabelle 24.9). Es scheint jedoch realistisch anzunehmen, dass unter Ausschöpfung aller Möglichkeiten der Immunphänotypisierung und molekularbiologischen Untersuchungen in 50% der Lymphome mittels FNA eine definitive Diagnose gestellt werden kann [85]. Das gilt nicht in gleichem Maße für Hodgkin-Lymphome und an-

Treffsicherheit

Tabelle 24.9  Sensitivität und Spezifität der Lymphknotenzytologie [30] Sensitivität [%]

Spezifität [%]

Lymphadenitis

47,4

58,1

Karzinom

83,0

100,0

Malignes Lymphom

65,4

87,7

dere zur Sklerosierung neigende Lymphome, bei denen es oft nicht gelingt, mittels FNA genügend neoplastische Zellen zu gewinnen [111]. Die geringe Sensitivität ist im Wesentlichen auf die Unmöglichkeit zurückzuführen, bestimmte Lymphomtypen exakt zu diagnostizieren. Hierzu gehören das Marginalzonenlymphom, das lymphozytenreiche Hodgkin-Lymphom, das T-Zell-reiche B-Zellen-Lymphom und andere gemischtzellige Lymphome, in denen es auch immunzytochemisch oder mittels Durchflusszytometrie nicht gelingt, die Monoklonalität zu beweisen. Hinzu kommen die follikuläre Lymphome, bei denen das zytologische Grading bei einem mittleren Blastengehalt von 20–40% an seine Grenzen stößt, und die Hodgkin-Lymphome, die zwar zuverlässig als malignes Lymphom erkannt werden, deren Subtypen aber zytologisch nicht immer präzise diagnostiziert werden können [45, 116]. Bei Hodgkin-Lymphomen sind Trefferfehler bei ungleichmäßiger Verteilung der neoplasischen Zellen innerhalb des Lymphknotens eine mögliche Ursache falsch-negativer Befunde. Deshalb werden bei Verdacht auf Hodgkin-Lymphom grundsätzlich multiple Aspirationen aus verschiedenen Lymphknoten empfohlen [18]. Mit großer Sicherheit werden dagegen lymphoblastische Lymphome, das Burkitt-Lymphom und ALCL zytologisch erfasst. In diesen Fällen kann auf eine histologische Untersuchung verzichtet werden. Die Treffsicherheit hängt aber nicht nur von der zytologischen Unterscheidbarkeit des Lymphomtyps ab. Bei erstentdeckten Lymphomen muss zur exakten Klassifikation je nach zytologischem Befund eine ganze Palette von Antikörpern eingesetzt werden, wozu das Aspirat nicht

520

Kapitel 24

Lymphknoten

immer ausreicht, um genügend Cytospin- oder Zellblockpräparate herzustellen.

Schlussfolgerungen Gegen eine histologische Untersuchung als erste diagnostische Maßnahme bei einer Lymphknotenvergrößerung spricht, dass Karzinommetastasen meist auf Anhieb zuverlässig zytologisch diagnostiziert und einer nichtchirurgischen Behandlung zugeführt werden können. Ebenso wird bei Zweitmanifestationen eines Lymphoms eine histologische Untersuchung selten notwendig sein [181]. Die Lymphknotenexstirpation als primäre diagnostische Maßnahme ist teurer und speziell für immungeschwächte Patienten belastender als die FNA. Zudem nimmt die Aufarbeitung für die histologische Untersuchung längere Zeit in Anspruch als die Bearbeitung eines Feinnadelaspirats. Die Exstirpation eines erkrankten Lymphknotens ist jedoch unumgänglich • bei Tumor-negativer FNA trotz klinisch fortbestehendem Verdacht auf malignen Tumor, • bei gemischtzelligen zytologischen Befunden, die keine eindeutige Diagnose erlauben, • wenn das zytologische Material nicht für eine Immunphänotypisierung ausreicht. Zu betonen ist, dass das Gewebe nur ausnahmsweise durch Stanzbiopsie gewonnen werden sollte, da sich das Lymphom darin wegen ungleichmäßigen Lymphknotenbefalls und geringer Atypie der lymphoiden Zellen oft ebenso wenig diagnostizieren lässt wie im Feinnadelaspirat.

Anhang I: Andere hämatologische Erkrankungen Myeloisches Sarkom („Chlorom“)

24

Myeloische Leukämien (AML, CML, CMML) manifestieren sich gelegentlich als umschriebenes extramedulläres Sarkom. Die Tumoren können in jedem Stadium der Leukämie auftreten und sogar das erste Symptom der Erkrankung sein. Der Grunderkrankung entsprechend ist der zytologische Differenzierungsgrad variabel. Manche dieser Tumoren bestehen ausschließlich aus unreifen Blasten, andere enthalten eine unterschiedliche Beimischung von weiter ausgereiften myeloischen Zellen. Die Symptome hängen von der Lokalisation der Knoten ab. Brechen sie in die serösen Höhlen ein, verursachen sie Ergüsse, in denen die Tumorzellen nachweisbar sind [139, 165, 172, 185].

Lymphknotenzytologie Stellenwert

Abb. 24.40  Blastenschub bei chronischer myeloischer Leukämie (PLE, MGG, Obj. 63×)

Abb. 24.41  Blastenschub bei chronischer myeloischer Leukämie, derselbe Fall wie in Abb. 24.40 (PapF, Obj. 63×)

Zytologie. Kennzeichnend sind unreife Blasten mit einer hohen Kern-Plasma-Relation. Die Kerne erscheinen vesikulär, das Kernchromatin ist grob granulär, Nukleolen oder mehrere Chromozentren gut sichtbar. Das Zytoplasma kann Granula enthalten. Die Zellen entsprechen Promyelozyten, Myelozyten und Metamyelozyten (Abb. 24.40 und 24.41). Der Ausstrichhintergrund kann auch weiter ausgereifte Granulozyten und, besonders in Ergüssen, reichlich Eosinophile enthalten. Immunzytochemie. Myeoloperoxydase (MPO) und CD68 sind in den meisten Fällen positiv und ermöglichen in über 95% die Diagnose. Darüber hinaus exprimieren die Tumoren eine Reihe weiterer Marker (CD13, CD14, CD33, CD34), in seltenen Fällen auch CD3 und CD20, was aber im Vergleich zu MPO und CD68 wenig zur Diagnose beiträgt.

Literatur

Differentialdiagnose. Die blastenreichen Tumoren können ohne ICC leicht als großzelliges Lymphom, wenig differenziertes Karzinom oder sogar als amelanotisches Melanom verkannt werden. Wenn MPO und CD68 nicht geprüft werden und Lymphozytenmarker positiv sind, kann die Diagnose schwierig sein. Besondere Bedeutung kommt dann dem Nachweis von eosinophilen Myelozyten zu (MGG).

Anhang II: Feinnadelaspiration der Milz Die Feinnadelpunktion der Milz wurde zuerst zur Diagnose von Leishmaniase, Speicherkrankheiten und Amyloidose eingesetzt. Die erste Monographie zur Milzpunktion wurde 1951 von Möschlin publiziert. Später berichtete Søderstrøm über 1000 komplikationslose Milzpunktionen (Literatur siehe [191]). Trotzdem hat sich die Milzpunktion aus Furcht vor Blutungskomplikationen bis heute nicht durchsetzen können. Das Risiko ist jedoch bei Einhalten technischer Vorsichtsmaßmahmen gering. Zeppa und Mitarbeiter [191] berichten über zwei Blutungszwischenfälle unter 140 Milzpunktionen, die eine Milzexpation erforderlich machten. Technik der Milzpunktion: Benutzt wird eine 22- oder 23-Gauge-Nadel. Die Punktion erfolgt nur in einer Richtung. Dabei wird die Nadel nur einmal kurz vor- und zurückgeschoben. Nach der Punktion werden die Patienten einige Stunden mit einer Eispackung im Bett gehalten. War die Punktion nicht erfolgreich, soll sie frühestens nach zwei Tagen wiederholt werden. Kontraindikationen sind hämorrhagische Diathese und Milzvergrößerung bei infektiöser Mononukleose. Normalbefund: Die meisten Zellen stammen aus der weißen Pulpa. Man findet dichte, von Gefäßachsen durchzogene Aggregate von lymphoiden Zellen, die sich stark überlagern, so dass zytologische Details der Zellen nur am Rand der Aggregate beurteilbar sind. Zellen der weißen Pulpa liegen auch einzeln. Aus der roten Pulpa stammen nur wenige einzelliegende Histiozyten, Endothelien, Blutplättchen und Granulozyten. Hyperplasie der weißen Pulpa: Charakteristisch sind extrem viele Zellen der weißen Pulpa mit vielen großen Keimzentrumszellen. Der immunzytochemische Nachweis der Polyklonalität schützt vor Verwechslungen mit einem Lymphom. Granulomatose: Sarkoidose und Tuberkulose verursachen epitheloidzellige Granulome in der Milz. Myeloische Metaplasie: Zellen des blutbildenden Knochenmarks werden im Rahmen von hämatologischen Erkrankungen angetroffen. Pathognomonisch sind Megakaryozyten. Speicherkrankheiten sind zu vermuten, wenn das Aspirat vermehrt große ein- oder doppelkernige Schaumzellen enthält.

521

Literatur 1.

2.

3. 4.

5.

6.

7.

8.

9.

10.

11.

12.

13.

14.

Adler CP, Riede UN, Wurdak W et al. (1984) Cytophotometric measurements of the DNA in Hodgkin lymphomas and non-Hodgkin lymphomas. Pathol Res Pract 178: 579–589 Al Shanqeety O, Mourad WA (2000) Diagnosis of peripheral T-cell lymphoma by fine-needle aspiration biopsy: a cytomorphologic and immunophenotypic approach. Diagn Cytopathol 23: 375–379 Anagnostopoulos I, Stein H (2000) Großzellige B-Zell-Lymphome. Varianten und Entitaten. Pathologe 21: 178–189 Anastasi J, Bauer KD, Variakojis D (1987) DNA aneuploidy in Hodgkin’s disease. A multiparameter flow-cytometric analysis with cytologic correlation. Am J Pathol 128: 573–582 Argyle JC, Schumann GB, Kjeldsberg CR et al. (1983) Identification of a toxoplasma cyst by fine-needle aspiration. Am J Clin Pathol 80: 256–28 Bangerter M, Brudler O, Heinrich B et al. (2007) Fine needle aspiration cytology and flow cytometry in the diagnosis and subclassification of non-Hodgkin‘s lymphoma based on the World Health Organization classification. Acta Cytol 51: 390–398 Bangerter M, Herrmann F, Griesshammer M et al. (1997) The abundant presence of Soderstrom bodies in cytology smears of fine-needle aspirates contributes to distinguishing high-grade non-Hodgkin‘s lymphoma from carcinoma and sarcoma. Ann Hematol 74: 175–178 Basu D, Kumar S, Shome DK et al. (1994) Cutaneous Tcell lymphoma diagnosed by fine-needle aspiration: a case report with clinical, cytological, and immunophenotypic features. Diagn Cytopathol 11: 174–177 Bauer KD, Merkel DE, Winter JN et al. (1986) Prognostic implications of ploidy and proliferative activity in diffuse large cell lymphomas. Cancer Res 46: 3173–3178 Bhagavathi S, Gu K, Loberiza FR et al. (2009) Does a diffuse growth pattern predict for survival in patients with low-grade follicular lymphoma? Leuk Lymphoma 50: 900–903 Bizjak-Schwarzbartl M (1997) Large cell anaplastic Ki-1+ non-Hodgkin‘s lymphoma vs. Hodgkin‘s disease in fine needle aspiration biopsy samples. Acta Cytol 41: 351–356 Brimo F, Michel RP, Khetani K et al. (2007) Primary effusion lymphoma: a series of 4 cases and review of the literature with emphasis on cytomorphologic and immunocytochemical differential diagnosis. Cancer 111: 224–233 Cajigas A, Suhrland M, Harris C et al. (1997) Correlation of the ratio of CD4+/CD8+ cells in lymph node fine needle aspiration biopsies with HIV clinical status. A preliminary study. Acta Cytol 41: 1762–1768 Caraway NP, Du Y, Zhang HZ et al. (2000) Numeric chromosomal abnormalities in small lymphocytic and transformed large cell lymphomas detected by fluorescence in situ hybridization of fine-needle aspiration biopsies. Cancer 90: 126–132

522

24

Kapitel 24

15. Cervin JR, Silverman JF, Loggie BW et al. (1995) Virchow’s node revisited. Analysis with clinicopathologic correlation of 152 fine-needle aspiration biopsies of supraclavicular lymph nodes. Arch Pathol Lab Med 119: 727–730 16. Cesarman E, Chang Y, Moore PS et al. (1995) Kaposi‘s sarcoma-associated herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-related body-cavity-based lymphomas. N Engl J Med 332: 1186–1191 17. Cha I, Long SR, Ljung BM et al. (1997) Low-grade lymphoma of mucosa-associated tissue in the parotid gland: a case report of fine-needle aspiration cytology diagnosis using flow cytometric immunophenotyping. Diagn Cytopathol 16: 345–349 18. Chhieng DC, Cangiarella JF, Symmans WF et al. (2001) Fine-needle aspiration cytology of Hodgkin disease: a study of 89 cases with emphasis on false-negative cases. Cancer 93: 52–59 19. Chhieng DC, Cohen JM, Cangiarella JF (2001) Cytology and immunophenotyping of low- and intermediate-grade B-cell non-Hodgkin‘s lymphomas with a predominant small-cell component: a study of 56 cases. Diagn Cytopathol 24: 90–97 20. Chittal SM, Alard C, Rossi JF et al. (1990) Further phenotypic evidence that nodular, lymphocyte-predominant Hodgkin‘s disease is a large B-cell lymphoma in evolution. Am J Surg Pathol 14: 1024–1035 21. Cho EY, Gong G, Khang SK et al. (2002) Fine needle aspiration cytology of CD56-positive natural killer/T-cell lymphoma of soft tissue. Cancer 96: 344–350 22. Christ ML, Feltes-Kennedy M (1982) Fine needle aspiration cytology of toxoplasmic lymphadenitis. Acta Cytol 26: 425–428 23. Chung Y, Chang JH, Kim BS et al. (2007) Anatomic location defines antigen presentation by dendritic cells to T cells in response to intravenous soluble antigens. Eur J Immunol 37: 1453–1462 24. Collins RD (1997) Is clonality equivalent to malignancy: specifically, is immunoglobulin gene rearrangement diagnostic of malignant lymphoma? Hum Pathol 28: 757–759 25. Coupland SE, Foss HD, Bechrakis NE et al. (2001) Secondary ocular involvement in systemic “memory“ B-cell lymphocytic leukemia. Ophthalmology 108: 1289–1295 26. Coupland SE, Hummel M, Stein H (2000) Lymphatic system and differentiation of B and T lymphocytes. Pathologe 21: 106–112 27. Coupland SE, Hummel M, Stein H (2000) Lymphatisches System und Differenzierung von B- und T-Lymphozyten. Pathologe 21: 106–112 28. Crapanzano JP, Lin O (2003) Cytologic findings of marginal zone lymphoma. Cancer 99: 301–309 29. Creager AJ, Geisinger KR, Bergman S (2002) Neutrophil-rich Ki-1-positive anaplastic large cell lymphoma: a study by fineneedle aspiration biopsy. Am J Clin Pathol 117: 709–715 30. Dahmoush L, Hijazi Y, Barnes E et al. (2002) Adult T-cell leukemia/lymphoma: a cytopathologic, immunocytochemical, and flow cytometric study. Cancer 96: 110–116

Lymphknoten

31. Dalquen P (1986) Diagnostischer Wert der Feinnadelpunktion (FNP) bei zervikalen Lymphknotenschwellungen. Verh Dtsch Ges Path 70: 532–533 32. Das DK (1999) Value and limitations of fine-needle aspiration cytology in diagnosis and classification of lymphomas: A review. Diagn Cytopathol 21: 240–249 33. Das DK, Gulati A, Bhatt NC et al. (2001) Sinus histiocytosis with massive lymphadenopathy (Rosai-Dorfman disease): report of two cases with fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 24: 42–45 34. Das DK, Gupta SK (1990) Fine needle aspiration cytodiagnosis of Hodgkin‘s disease and its subtypes. II. Subtyping by differential cell counts. Acta Cytol 34: 337–341 35. Das DK, Gupta SK, Pathak IC et al. (1987) Burkitt-type lymphoma. Diagnosis by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 31: 1–7 36. Deshpande V, Verma K (1998) Fine needle aspiration (FNA) cytology of Rosai Dorfman disease. Cytopathology 9: 329–335 37. Dey P, Radhika S, Rajwanshi A et al. (1992) Fine-needle aspiration cytology of leishmania lymphadenitis. Diagn Cytopathol 8: 551–552 38. Dirsch OR, Landolt U, Gut D et al. (1990) Pseudoepithelial pattern in smears prepared from fine needle aspirates of plasmacytomas. Cytopathology 1: 363–369 39. Diss TC, Watts M, Pan LX et al. (1995) The polymerase chain reaction in the demonstration of monoclonality in T cell lymphomas. J Clin Pathol 48: 1045–1050 40. Diwan AH, Prieto VG, Herling M et al. (2005) Primary Sezary syndrome commonly shows low-grade cytologic atypia and an absence of epidermotropism. Am J Clin Pathol 123: 510–515 41. Dorfman RF, Remington JS (1973) Value of lymph-node biopsy in the diagnosis of acute acquired toxoplasmosis. N Engl J Med 289: 878–881 42. Dunleavy K, Wilson WH, Jaffe ES (2007) Angioimmunoblastic T cell lymphoma: pathobiological insights and clinical implications. Curr Opin Hematol 14: 348–353 43. Eliasson R, Mossberg B, Camner P et al. (1977) The immotile-cilia syndrome. A congenital ciliary abnormality as an etiologic factor in chronic airway infections and male sterility. N Engl J Med 297: 1–6 44. Engzell U, Jakobsson PA, Sigurdson A et al. (1971) Aspiration biopsy of metastatic carcinoma in lymph nodes of the neck. A review of 1101 consecutive cases. Acta Otolaryngol 72: 138–147 45. Fang J, Hussong JW, Perkins SL et al. (2000) Diagnosis and classification of lymphoma based on cytospin preparations: a comparison of hematopathologists and cytopathologists. Diagn Cytopathol 22: 336–341 46. Finfer M, Perchick A, Burstein DE (1991) Fine needle aspiration biopsy diagnosis of tuberculous lymphadenitis in patients with and without the acquired immune deficiency syndrome. Acta Cytol 35: 325–332 47. Flanders E, Kornstein MJ, Wakely PE Jr et al. (1993) Lymphoglandular bodies in fine-needle aspiration cytology smears. Am J Clin Pathol 99: 566–569

Literatur

48. Fleisher G, Grosflam J, Selbst S et al. (1984) Management of lymphadenitis in childhood: the role of percutaneous needle aspiration. Ann Emerg Med 13: 908–911 49. Francis IM, Das DK, al-Rubah NA et al. (1994) Lymphoglandular bodies in lymphoid lesions and non-lymphoid round cell tumours: a quantitative assessment. Diagn Cytopathol 11: 23–27 50. Fulciniti F, Vetrani A, Zeppa P et al. (1994) Hodgkin‘s disease: diagnostic accuracy of fine needle aspiration; a report based on 62 consecutive cases. Cytopathology 5: 226–233 51. Fulciniti F, Zeppa P, Vetrani A et al. (1989) Hodgkin‘s disease mimicking suppurative lymphadenitis: a possible pitfall in fine-needle aspiration biopsy cytology. Diagn Cytopathol 5: 282–285 52. Gabarre J, Raphael M, Lepage E et al. (2001) Human immunodeficiency virus-related lymphoma: relation between clinical features and histologic subtypes. Am J Med 111: 704–711 53. Galindo LM, Garcia FU, Hanau CA et al. (2000) Fineneedle aspiration biopsy in the evaluation of lymphadenopathy associated with cutaneous T-cell lymphoma (mycosis fungoides/Sezary syndrome). Am J Clin Pathol 113: 865–871 54. Georgii A (1993) Histopathologie und Zellbiologie der Hodgkin-Lymphome. Internist (Berl) 34: 97–105 55. Gong JZ, Snyder MJ, Lagoo AS et al. (2004) Diagnostic impact of core-needle biopsy on fine-needle aspiration of non-Hodgkin lymphoma. Diagn Cytopathol 31: 23–30 56. Gray Y and Schwartz S (2002) Dutcher bodies in chronic synovitis. Arch Pathol Lab Med 126: 199–201 57. Griffin NR, Howard MR, Quirke P et al. (1988) Prognostic indicators in centroblastic-centrocytic lymphoma. J Clin Pathol 41: 866–870 58. Grossl NA, Mosunjac MI, Wallace TM (1997) Utility of fine needle aspiration in HIV-positive patients with corresponding CD4 counts. Four years‘ experience in a large inner city hospital. Acta Cytol 41: 811–816 59. Guiter GE, Sanchez-Marull R, Sapia S et al. (2000) Fineneedle aspiration of a follicular dendritic-cell tumor: report of a case and review of the literature. Diagn Cytopathol 22: 238–242 60. Guo Y, Karube K, Kawano R et al. (2005) Low-grade follicular lymphoma with t(14;18) presents a homogeneous disease entity otherwise the rest comprises minor groups of heterogeneous disease entities with Bcl2 amplification, Bcl6 translocation or other gene aberrances. Leukemia 19: 1058–1063 61. Gupta AK, Nayar M, Chandra M (1991) Reliability and limitations of fine needle aspiration cytology of lymphadenopathies. An analysis of 1,261 cases. Acta Cytol 35: 777–783 62. Gupta AK, Nayar M, Chandra M (1992) Critical appraisal of fine needle aspiration cytology in tuberculous lymphadenitis. Acta Cytol 36: 391–394 63. Gutmann EJ (1995) Granulomatous inflammation related to amyloid deposition in a focus of multiple myeloma. Re-

523

64.

65.

66.

67. 68.

69.

70.

71.

72.

73.

74.

75.

76.

77. 78.

79.

port of a case with diagnosis by fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 39: 793–797 Hansmann ML, Stein H, Dallenbach F et al. (1991) Diffuse lymphocyte-predominant Hodgkin‘s disease (diffuse paragranuloma). A variant of the B-cell-derived nodular type. Am J Pathol 138: 29–36 Hansmann ML, Willenbrock K (2002) Die WHO-Klassifikation des Hodgkin-Lymphoms und ihre molekularpathologische Relevanz. Pathologe 23: 207–218 Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. (1994) A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 84: 1361–1392 Heinemann DE, Peters JH (2005) Follicular dendritic-like cells derived from human monocytes. BMC Immunol 6: 23 Hoda RS, Picklesimer L, Green KM et al. (2005) Fine-needle aspiration of a primary mediastinal large B-cell lymphoma: a case report with cytologic, histologic, and flow cytometric considerations. Diagn Cytopathol 32: 370–373 Housini I, Dabbs DJ, Coyne L (1990) Fine needle aspiration cytology of talc granulomatosis in a peripheral lymph node in a case of suspected intravenous drug abuse. Acta Cytol 34: 342–344 Hughes JH, Volk EE, Wilbur DC (2005) Pitfalls in salivary gland fine-needle aspiration cytology: lessons from the College of American Pathologists Interlaboratory Comparison Program in Nongynecologic Cytology. Arch Pathol Lab Med 129: 26–31 Hui PK, Feller AC, Lennert K (1988) High-grade nonHodgkin‘s lymphoma of B-cell type. I. Histopathology. Histopathology 12: 127–143 Hummel P, Waisman J, Chhieng D et al. (1999) Fine-needle aspiration cytology of Rosai-Dorfman disease of the breast: A case report. Diagn Cytopathol 21: 287–291 Iacobuzio-Donahue CA, Clark DP, Ali SZ (2002) ReedSternberg-like cells in lymph node aspirates in the absence of Hodgkin‘s disease: pathologic significance and differential diagnosis. Diagn Cytopathol 27: 335–339 Iyengar KR, Mutha S (2002) Discrete epithelioid cells: useful clue to Hodgkin‘s disease cytodiagnosis. Diagn Cytopathol 26: 142–144 Iyer VK, Kapila K, Verma K (1998) Fine needle aspiration cytology of dermatopathic lymphadenitis. Acta Cytol 42: 1347–1351 Jacobs JC, Katz RL, Shabb N et al. (1992) Fine needle aspiration of lymphoblastic lymphoma. A multiparameter diagnostic approach. Acta Cytol 36: 887–894 Jaffer S, Zakowski M (2002) Fine-needle aspiration biopsy of axillary lymph nodes. Diagn Cytopathol 26: 69–74 Jayaram G, Mun KS, Elsayed EM et al. (2005) Interdigitating dendritic reticulum cell sarcoma: cytologic, histologic and immunocytochemical features. Diagn Cytopathol 33: 43–48 Jimenez-Heffernan JA, Gonzalez-Peramato P, Perna C et al. (2002) Fine-needle aspiration cytology of extranodal natural killer/T-cell lymphoma. Diagn Cytopathol 27: 371–374

524

24

Kapitel 24

80. Joensuu H, Klemi PJ, Korkeila E (1988) Prognostic value of DNA ploidy and proliferative activity in Hodgkin‘s disease. Am J Clin Pathol 90: 670–673 81. Joensuu H, Klemi PJ, Soderstrom KO et al. (1991) Comparison of S-phase fraction, working formulation, and Kiel classification in non-Hodgkin‘s lymphoma. Cancer 68: 1564–1571 82. Kardos TF, Kornstein MJ, Frable WJ (1988) Cytology ­ and immunocytology of infectious mononucleosis in ­ fine needle aspirates of lymph nodes. Acta Cytol 32: ­ 722–726 83. Karmakar T, Dey P (1994) Fine-needle aspiration of plasma cell disorders: special emphasis on plasma cell subtype. Diagn Cytopathol 11: 119–123 84. Katz RL (1997) Controversy in fine-needle aspiration of lymph nodes. A territorial imperative? Am J Clin Pathol 108: S3–5 85. Katz RL (2005) Modern approach to lymphoma diagnosis by fine-needle aspiration: restoring respect to a valuable procedure. Cancer 105: 429–431 86. Kikuchi M, Yoshizumi T, Nakamura H (1977) Necrotizing lymphadenitis: possible acute toxoplasmic infection. Virchows Arch A Pathol Anat Histol 376: 247–253 87. Kishimoto K, Kitamura T, Fujita K et al. (2006) Cytologic differential diagnosis of follicular lymphoma grades 1 and 2 from reactive follicular hyperplasia: cytologic features ­ of fine-needle aspiration smears with Pap stain and fluo­ rescence in situ hybridization analysis to detect t(14;18)(q32;q21) chromosomal translocation. Diagn Cytopathol 34: 11–17 88. Kishimoto K, Kitamura T, Hirayama Y et al. (2007) Three cases of extranodal NK/T-cell lymphoma of the nasal type diagnosed by nasal brush cytology. Diagn Cytopathol 35: 125–129 89. Kline TS, Kannan V, Kline IK (1984) Lymphadenopathy and aspiration biopsy cytology. Review of 376 superficial nodes. Cancer 54: 1076–1081 90. Ko YH, Dal Lee J (1992) Fine needle aspiration cytology in lupus lymphadenopathy. A case report. Acta Cytol 36: 748–751 91. Krasne DL, Naritoku WY, Cosgrove MM (1993) Diagnosis of syncytial (lacunar cell-predominant) nodular sclerosing Hodgkin‘s disease by fine needle aspiration. A case report. Acta Cytol 37: 418–422 92. Krug K (1977) Die diagnostische Wertigkeit zytologischer Befunde bei Lymphadenitis toxoplasmotica. Z Gesamte Inn Med 32: 615–618 93. Kumar N, Jain S, Murthy NS (2004) Utility of repeat fine needle aspiration in acute suppurative lesions. Follow-up of 263 cases. Acta Cytol 48: 337–340 94. Kumar PV, Hambarsoomina B, Vaezzadeh K (1987) Fine needle aspiration cytology of localized Leishmania lymphadenitis. Acta Cytol 31: 14–16 95. Kumar PV, Owji SM, Talei AR et al. (1997) Extramedullary plasmacytoma. Fine needle aspiration findings. Acta Cytol 41: 364–368

Lymphknoten

96. Kung IT, Ng WF, Yuen RW et al. (1990) Kikuchi’s histiocytic necrotizing lymphadenitis. Diagnosis by fine needle aspiration. Acta Cytol 34: 323–328 97. Laane E, Tani E, Bjorklund E et al. (2005) Flow cytometric immunophenotyping including Bcl-2 detection on fine needle aspirates in the diagnosis of reactive lymphadenopathy and non-Hodgkin‘s lymphoma. Cytometry B Clin Cytom 64: 34–42 98. Lakkala T, Laasonen A, Franssila KO et al. (1990) Comparison of DNA and karyotype aneuploidy in malignant lymphomas. Am J Clin Pathol 94: 600–605 99. Lapuerta P, Martin SE, Ellison E (1997) Fine-needle aspiration of peripheral lymph nodes in patients with tuberculosis and HIV. Am J Clin Pathol 107: 317–320 100. Layfield LJ, Glasgow BJ, DuPuis MH (1985) Fine-needle aspiration of lymphadenopathy of suspected infectious etiology. Arch Pathol Lab Med 109: 810–812 101. Lehtinen T, Aine R, Lehtinen M et al. (1989) Flow cytometric DNA analysis of 199 histologically favourable or unfavourable non-Hodgkin lymphomas. J Pathol 157: 27–36 102. Lennert K, Feller AC (1990) Histopathologie der NonHodgkin-Lymphome (nach der aktualisierten Kiel-Klassifikation). Springer, Berlin 103. Lin O, Gerhard R, Zerbini MC et al. (2005) Cytologic features of plasmablastic lymphoma. Cancer 105: 139–144 104. Liu K, Stern RC, Rogers RT et al. (2001) Diagnosis of hematopoietic processes by fine-needle aspiration in conjunction with flow cytometry: A review of 127 cases. Diagn Cytopathol 24: 1–10 105. Lopez Cardozo P (1964) The cytologic diagnosis of lymphnode punctures. Acta Cytol 8: 194–205 106. Malur PR, Bannur HB, Kodkany SB (2007) Orbital RosaiDorfman disease: report of a case with fine needle aspiration cytology and histopathology. Acta Cytol 51: 581–582 107. Manosca F, Ariga R, Bengana C et al. (2004) Fine-needle aspiration of subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma. Diagn Cytopathol 31: 338–339 108. Maroto A, Rodriguez-Peralto JL, Martinez MA et al. (2003) A single primer pair immunoglobulin polymerase chain reaction assay as a useful tool in fine-needle aspiration biopsy differential diagnosis of lymphoid malignancies. Cancer 99: 180–185 109. Martin-Bates E, Tanner A, Suvarna SK et al. (1993) Use of fine needle aspiration cytology for investigating lym­ phadenopathy in HIV positive patients. J Clin Pathol 46: 564–566 110. Matsushima AY, Hamele-Bena D, Osborne BM (1999) Fine-needle aspiration biopsy findings in marginal zone B cell lymphoma. Diagn Cytopathol 20: 190–198 111. Mayall F, Darlington A, Harrison B (2003) Fine needle aspiration cytology in the diagnosis of uncommon types of lymphoma. J Clin Pathol 56: 821–825 112. McCluggage WG, Anderson N, Herron B et al. (1996) Fine needle aspiration cytology, histology and immunohistochemistry of anaplastic large cell Ki-1-positive lymphoma. A report of three cases. Acta Cytol 40: 779–785

Literatur

113. Meyer L, Gibbons D, Ashfaq R et al. (1999) Fine-needle aspiration findings in Castleman‘s disease. Diagn Cytopathol 21: 57–60 114. Mohanty SK, Dey P, Ghoshal S et al. (2002) Cytologic features of metastatic nasopharyngeal carcinoma. Diagn Cytopathol 27: 340–342 115. Mohanty SK, Dey P, Vashishta RK et al. (2003) Cytologic diagnosis of follicular dendritic cell tumor: a diagnostic dilemma. Diagn Cytopathol 29: 368–369 116. Mourad WA, Tulbah A, Shoukri M et al. (2003) Primary diagnosis and REAL/WHO classification of non-Hodgkin’s lymphoma by fine-needle aspiration: cytomorphologic and immunophenotypic approach. Diagn Cytopathol 28: 191–195 117. Ng WK, Ip P, Choy C et al. (2002) Cytologic findings of angioimmunoblastic T-cell lymphoma: analysis of 16 fineneedle aspirates over 9-year period. Cancer 96: 166–173 118. Ng WK, Ip P, Choy C et al. (2003) Cytologic and immunocytochemical findings of anaplastic large cell lymphoma: analysis of ten fine-needle aspiration specimens over a 9year period. Cancer 99: 33–43 119. Nicholas DS, Harris S, Wright DH (1990) Lymphocyte predominance Hodgkin’s disease – an immunohistochemical study. Histopathology 16: 157–165 120. Nicol TL, Silberman M, Rosenthal DL et al. (2000) The accuracy of combined cytopathologic and flow cytometric analysis of fine-needle aspirates of lymph nodes. Am J Clin Pathol 114: 18–28 121. O‘Dowd GJ, Frable WJ, Behm FG (1985) Fine needle aspiration cytology of benign lymph node hyperplasias. Diagnostic significance of lymphohistiocytic aggregates. Acta Cytol 29: 554–558 122. O‘Hara CJ, Said JW, Pinkus GS (1986) Non-Hodgkin‘s lymphoma, multilobated B-cell type: report of nine cases with immunohistochemical and immunoultrastructural evidence for a follicular center cell derivation. Hum Pathol 17: 593–599 123. Ohori NP, Whisnant RE, Nalesnik MA et al. (2001) Primary pleural effusion posttransplant lymphoproliferative disorder: Distinction from secondary involvement and effusion lymphoma. Diagn Cytopathol 25: 50–53 124. Orba Y, Tanaka S, Nishihara H et al. (2003) Application of laser capture microdissection to cytologic specimens for the detection of immunoglobulin heavy chain gene rearrangement in patients with malignant lymphoma. Cancer 99: 198–204 125. Ott G, Katzenberger T, Lohr A et al. (2002) Cytomorphologic, immunohistochemical, and cytogenetic profiles of follicular lymphoma: 2 types of follicular lymphoma grade 3. Blood 99: 3806–3812 126. Ou SH, Zell JA, Ziogas A et al. (2007) Epidemiology of nasopharyngeal carcinoma in the United States: improved survival of Chinese patients within the keratinizing squamous cell carcinoma histology. Ann Oncol 18: 29–35 127. Pai RR, Raghuveer CV (1996) Extramedullary plasmacytoma diagnosed by fine needle aspiration cytology. A report of four cases. Acta Cytol 40: 963–966

525

128. Pathan SK, Francis IM, Das DK et al. (2003) Fine needle aspiration cytologic diagnosis of toxoplasma lymphadenitis. A case report with detection of a Toxoplasma bradycyst in a Papanicolaou-stained smear. Acta Cytol 47: 299–303 129. Paull G, Mosunjac M (2003) Fine-needle aspiration biopsy and intraoperative cytologic smear findings in a case of benign mesothelial-cell inclusions involving a lymph node: case report and review of the literature. Diagn Cytopathol 29: 163–166 130. Pettinato G, Manivel JC, Petrella G et al. (1991) Primary multilobated T-cell lymphoma of the breast diagnosed by fine needle aspiration cytology and immunocytochemistry. Acta Cytol 35: 294–299 131. Pileri SA, Grogan TM, Harris NL et al. (2002) Tumours of histiocytes and accessory dendritic cells: an immunohistochemical approach to classification from the International Lymphoma Study Group based on 61 cases. Histopathology 41: 1–29 132. Pinto RG, Rocha PD, Vernekar JA (1995) Fine needle aspiration of the spleen in hairy cell leukemia. A case report. Acta Cytol 39: 777–780 133. Piringer-Kuchinka A, Martin I, Thalhammer O (1958) Über die vorzüglich zerviko-nuchale Lymphadenitis mit kleinherdiger Epitheloidzellwucherung. Virchows Arch 331: 522–535 134. Pollock PG, Meyers DS, Frable WJ et al. (1978) Rapid diagnosis of actinomycosis by thin-needle aspiration biopsy. Am J Clin Pathol 70: 27–30 135. Pontifex AH, Roberts FJ (1985) Fine needle aspiration biopsy cytology in the diagnosis of inflammatory lesions. Acta Cytol 29: 979–982 136. Ribeiro A, Vazquez-Sequeiros E, Wiersema LM et al. (2001) EUS-guided fine-needle aspiration combined with flow cytometry and immunocytochemistry in the diagnosis of lymphoma. Gastrointest Endosc 53: 485–491 137. Richmond J, Bryant R, Trotman W et al. (2006) FISH detection of t(14;18) in follicular lymphoma on Papanicolaou-stained archival cytology slides. Cancer 108: 198–204 138. Roitt IM, Brostoff J, Male DK (1995) Kurzes Lehrbuch der Immunologie. Thieme, Stuttgart New York 139. Rowlands CG (1999) Cytology of ascitic fluid in a patient with granulocytic sarcoma (extramedullary myeloid tumor). A case report. Acta Cytol 43: 227–231 140. Rozman C, Montserrat E (1995) Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 333: 1052–1057 141. Ruedl C, Koebel P, Bachmann M et al. (2000) Anatomical origin of dendritic cells determines their life span in peripheral lymph nodes. J Immunol 165: 4910–4916 142. Safley AM, Buckley PJ, Creager AJ et al. (2004) The value of fluorescence in situ hybridization and polymerase chain reaction in the diagnosis of B-cell non-Hodgkin lymphoma by fine-needle aspiration. Arch Pathol Lab Med 128: 1395–1403 143. Saikia UN, Dey P, Saikia B et al. (2002) Fine-needle aspiration biopsy in diagnosis of follicular lymphoma: cytomorphologic and immunohistochemical analysis. Diagn Cytopathol 26: 251–256

526

24

Kapitel 24

144. Saito M, Fukuda T, Shiohara T et al. (2005) Angioimmunoblastic T-cell lymphoma: a relatively common type of T-cell lymphoma in Sjogren‘s syndrome. Clin Exp Rheumatol 23: 888–890 145. Sauter G, Hurwitz N, Gudat F et al. (1992) Extranodal multilobated B-cell lymphoma: diagnosis by fine needle aspiration. Cytopathology 3: 43–47 146. Schmitt FC, Rabenhorst SH, Maeda SA et al. (1996) Estimation of growth fraction in fine needle aspirates from non-Hodgkin‘s lymphoma using anti-proliferating cell nuclear antigen: correlation with the Kiel classification. Acta Cytol 40: 199–204 147. Schoengen A, Binder T, Fembacher P et al. (1995) Die Feinnadelpunktionszytologie malignomverdächtiger Lymphknoten; diagnostischer Wert und Fähigkeit zur Voraussage der Histogenese. . Dtsch Med Wochenschr 120: 549–554 148. Shaha A, Webber C, Marti J (1986) Fine-needle aspiration in the diagnosis of cervical lymphadenopathy. Am J Surg 152: 420–423 149. Shin HJ, Thorson P, Gu J et al. (2003) Detection of a subset of CD30+ anaplastic large cell lymphoma by interphase fluorescence in situ hybridization. Diagn Cytopathol 29: 61–66 150. Sigstad E, Dong HP, Davidson B et al. (2004) The role of flow cytometric immunophenotyping in improving the diagnostic accuracy in referred fine-needle aspiration specimens. Diagn Cytopathol 31: 159–163 151. Silverman JF (1985) Fine needle aspiration cytology of cat scratch disease. Acta Cytol 29: 542–547 152. Singh HK, Silverman JF, Powers CN et al. (1997) Diagnostic pitfalls in fine-needle aspiration biopsy of the mediastinum. Diagn Cytopathol 17: 121–126 153. Skoog L, Tani E, Svedmyr E et al. (1995) Growth fraction in non-Hodgkin‘s lymphomas and reactive lymphadenitis determined by Ki-67 monoclonal antibody in fine-needle aspirates. Diagn Cytopathol 12: 234–8; discussion 238–240 154. Slagel DD, Powers CN, Melaragno MJ et al. (1997) Spindlecell lesions of the mediastinum: diagnosis by fine-needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 17: 167–176 155. Søderstrøm N (1968) The free cytoplasmic fragments of lymphoglandular tissue (lymphoglandular bodies). A preliminary presentation. Scand J Haematol 5: 138–152 156. Spieler P, Ammann M, Schonegg R (2007) Die Feinnadelpunktion. Aspekte einer minimal-invasiven Diagnosemethode. Pathologe 28: 325–333 157. Spieler P, Gloor F (1985) Identification of types and primary sites of malignant tumors by examination of exfoliated tumor cells in serous fluids. Comparison with the diagnostic accuracy on small histologic biopsies. Acta Cytol 29: 753–767 158. Stani J (1987) Cytologic diagnosis of reactive lymphadenopathy in fine needle aspiration biopsy specimens. Acta Cytol 31: 8–13 159. Stastny JF, Almeida MM, Wakely PE, Jr. et al. (1995) Fineneedle aspiration biopsy and imprint cytology of small

Lymphknoten

non-cleaved cell (Burkitt‘s) lymphoma. Diagn Cytopathol 12: 201–207 160. Steel BL, Schwartz MR, Ramzy I (1995) Fine needle aspiration biopsy in the diagnosis of lymphadenopathy in 1,103 patients. Role, limitations and analysis of diagnostic pitfalls. Acta Cytol 39: 76–81 161. Stein H, Mason DY, Gerdes J et al. (1985) The expression of the Hodgkin‘s disease associated antigen Ki-1 in reactive and neoplastic lymphoid tissue: evidence that ReedSternberg cells and histiocytic malignancies are derived from activated lymphoid cells. Blood 66: 848–858 162. Strum SB, Park JK, Rappaport H (1970) Observation of cells resembling Sternberg-Reed cells in conditions other than Hodgkin‘s disease. Cancer 26: 176–190 163. Sudilovsky D, Cha I (1998) Fine needle aspiration cytology of dermatopathic lymphadenitis. Acta Cytol 42: ­ 1341–1346 164. Suh YK, Shabaik A, Meurer WT et al. (1997) Lymphoid cell aggregates: a useful clue in the fine-needle aspiration diagnosis of follicular lymphomas. Diagn Cytopathol 17: 467–471 165. Suh YK, Shin HJ (2000) Fine-needle aspiration biopsy of granulocytic sarcoma: a clinicopathologic study of 27 cases. Cancer 90: 364–372 165a Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (2008) WHO classification of tumours of hematopoetic and lymphoid tissues, 4th edn. IARC, Lyon 166. Sun W, Caraway NP, Zhang HZ et al. (2004) Grading follicular lymphoma on fine needle aspiration specimens. Comparison with proliferative index by DNA image analysis and Ki-67 labeling index. Acta Cytol 48: 119–126 167. Tabatowski K, Elson CE, Johnston WW (1990) Silicone lymphadenopathy in a patient with a mammary prosthesis. Fine needle aspiration cytology, histology and analytical electron microscopy. Acta Cytol 34: 10–14 168. Tabatowski K, Sammarco GJ (1992) Fine needle aspiration cytology of silicone lymphadenopathy in a patient with an artificial joint. A case report. Acta Cytol 36: 529–532 169. Taylor GB, Smeeton IW (2000) Cytologic demonstration of „dysplastic“ follicular dendritic cells in a case of hyaline-vascular Castleman’s disease. Diagn Cytopathol 22: 230–234 170. Thunnissen FB, Kroese AH, Ambergen AW et al. (1997) Which cytological criteria are the most discriminative ­ to distinguish carcinoma, lymphoma, and soft-tissue sarcoma? A probabilistic approach. Diagn Cytopathol 17: 333–338 171. Tinguely M, Frigerio S (2006) Translokationsnachweis bei Lymphomen in der Pathologie. Ther Umsch 63: 279–285 172. Traweek ST, Arber DA, Rappaport H et al. (1993) Extramedullary myeloid cell tumors. An immunohistochemical and morphologic study of 28 cases. Am J Surg Pathol 17: 1011–1019 173. Tsang WY, Chan JK (1992) Spectrum of morphologic changes in lymph nodes attributable to fine needle aspiration. Hum Pathol 23: 562–565

Literatur

174. Tsang WY, Chan JK (1994) Fine-needle aspiration cytologic diagnosis of Kikuchi’s lymphadenitis. A report of 27 cases. Am J Clin Pathol 102: 454–458 175. Tsochatzis E, Vassilopoulos D, Deutsch M et al. (2005) Angioimmunoblastic T-cell lymphoma-associated arthritis: case report and literature review. J Clin Rheumatol 11: 326–328 176. van Baarlen J, Schuurman HJ, van Unnik JA (1988) Multilobated non-Hodgkin’s lymphoma. A clinicopathologic entity. Cancer 61: 1371–1376 177. Verstovsek G, Chakraborty S, Ramzy I et al. (2002) Large B-cell lymphomas: fine-needle aspiration plays an important role in initial diagnosis of cases which are falsely negative by flow cytometry. Diagn Cytopathol 27: 282–285 178. Vicandi B, Jimenez-Heffernan JA, Lopez-Ferrer P et al. (1999) Hodgkin’s disease mimicking suppurative lymphadenitis: a fine-needle aspiration report of five cases. Diagn Cytopathol 20: 302–306 179. Viguer JM, Jimenez-Heffernan JA, Lopez-Ferrer P et al. (2005) Fine-needle aspiration cytology of metastatic nasopharyngeal carcinoma. Diagn Cytopathol 32: 233–237 180. Vitolo U, Ferreri AJ, Montoto S (2008) Follicular lymphomas. Crit Rev Oncol Hematol 66: 248–261 181. Wakely PE, Jr. (2000) Fine-needle aspiration cytopathology in diagnosis and classification of malignant lymphoma: accurate and reliable? Diagn Cytopathol 22: 120–125 182. Weigert O, Unterhalt M, Hiddemann W et al. (2007) Current management of mantle cell lymphoma. Drugs 67: 1689–1702 183. Wojcik EM, Katz RL, Fanning TV et al. (1995) Diagnosis of mantle cell lymphoma on tissue acquired by fine needle aspiration in conjunction with immunocytochemistry and cytokinetic studies. Possibilities and limitations. Acta Cytol 39: 909–915 184. Wu HH, Ren R, Roepke JE (2004) Fine-needle aspiration cytology of blastic natural killer-cell lymphoma (CD4+ CD56+ hematodermic neoplasm). Diagn Cytopathol 30: 268–270

527

185. Yam LT (1985) Granulocytic sarcoma with pleural involvement. Identification of neoplastic cells with cytochemistry. Acta Cytol 29: 63–66 186. Ylagan LR, Bartlett NL, Kraus M (2003) Interdigitating dendritic reticulum cell tumor of lymph nodes: case report with differential diagnostic considerations. Diagn Cytopathol 28: 278–281 187. Young NA (2006) Grading follicular lymphoma on fineneedle aspiration specimens--a practical approach. Cancer 108: 1–9 188. Zaharopoulos P (2003) Fine-needle aspiration cytology in lesions related to ornamental body procedures (skin tattooing, intraoral piercing) and recreational use of drugs (intranasal route). Diagn Cytopathol 28: 258–263 189. Zaharopoulos P, Hudnall SD (2004) Nevus-cell aggregates in lymph nodes: fine-needle aspiration cytologic findings and resulting diagnostic difficulties. Diagn Cytopathol 31: 180–184 190. Zeppa P, Marino G, Troncone G et al. (2004) Fine-needle cytology and flow cytometry immunophenotyping and subclassification of non-Hodgkin lymphoma: a critical review of 307 cases with technical suggestions. Cancer 102: 55–65 191. Zeppa P, Vetrani A, Luciano L et al. (1994) Fine needle aspiration biopsy of the spleen. A useful procedure in the diagnosis of splenomegaly. Acta Cytol 38: 299–309 192. Zhang JR, Raza AS, Greaves TS et al. (2006) Fine-needle aspiration diagnosis of Hodgkin lymphoma using current WHO classification--re-evaluation of cases from 1999– 2004 with new proposals. Diagn Cytopathol 34: 397–402 193. Zu Y, Gangi MD, Yang GC (2002) Ultrafast Papanicolaou stain and cell-transfer technique enhance cytologic diagnosis of Hodgkin lymphoma. Diagn Cytopathol 27: 308– 311

Kapitel 25

Zentralnervensystem

25

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530

Ependymom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 542

Anatomische Vorbemerkungen . . . . . . . . . . . . . . 530

Andere neuroepitheliale Tumoren . . . . . . . . . . 542

Zytologie des Hirngewebes . . . . . . . . . . . . . . . . . 530

Neuronale und glioneuronale Tumoren . . . . . . . . 543

Liquorzellen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530

Tumoren der Pinealregion . . . . . . . . . . . . . . . . 543

Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

Pineozytom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543

Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

Embryonale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543

Liquorpunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 532

Medulloblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 543

Intraoperative Schnellzytologie . . . . . . . . . . . . . 533

Neuroblastäre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 544

Nichtneoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . 534

Ganglioneurom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 544

Blutungen in den Liquorraum . . . . . . . . . . . . . 534

Ganglioneuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . 544

Multiple Sklerose ­(Encephalomyelitis disseminata) . 534

Neuroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545

Liquoreosinophilie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535

Tumoren von Meningen und Plexus chorioideus . . . 546

Virale Meningitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535

Meningeome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546

Eitrige bakterielle Infekte . . . . . . . . . . . . . . . . 535

Papillom des Plexus chorioideus . . . . . . . . . . . 547

Neuroborreliose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 535

Tumoren der Hirnnerven ­und ­ parasympatischen Nerven . . . . . . . . . . . . . . 547

Meningitis tuberculosa . . . . . . . . . . . . . . . . . 536 Meningitis bei Pilzinfekten . . . . . . . . . . . . . . . 536 HIV-Enzephalitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536 Reaktive Gliose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 536 Neoplastische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . 536 Astrozytische Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . 537 Pilozytisches Astrozytom . . . . . . . . . . . . . . . 537 Pleomorphes Xanthoastrozytom . . . . . . . . . . . 538 Diffuse und anaplastische Astrozytome . . . . . . . 538 Glioblastoma multiforme . . . . . . . . . . . . . . . 539 Oligodendrogliom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541

Tumoren der Sellarregion . . . . . . . . . . . . . . . . 547 Hypophysenadenome . . . . . . . . . . . . . . . . . 547 Intrakranielle Zysten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 Kraniopharyngeom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 548 Andere primär intrakranielle Tumoren . . . . . . . . 549 Teratome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549 Lymphome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549 Meningeosis leucaemica . . . . . . . . . . . . . . . . 549 Andere Sekundärtumoren . . . . . . . . . . . . . . . 549 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551

0

Kapitel 

Zentralnervensystem

Einleitung Im Bereich des Zentralnervensystems steht die Liquorzytologie ganz im Vordergrund. Sie spielt vor allem eine Rolle in der Diagnose nichtneoplastischer Erkrankungen (Infekte!) von ZNS und Meningen. Darüber hinaus ist sie die Methode der Wahl, um eine meningeale Beteiligung bei Hämoblastosen und anderen malignen Tumoren zu erkennen und den Erfolg der zytostatischen Therapie zu kontrollieren [37, 58]. Im Unterschied zu Hämoblastosen, Lymphomen und metastasierenden Karzinomen manifestieren sich primäre Hirntumoren mit Ausnahme der hochmalignen Glioblastome und Medulloblatome nur selten im Liquor [11]. Einen nicht zu unterschätzenden Beitrag vermag die Zytologie aber in der intraoperativen Diagnostik der Hirntumoren zu leisten.

Anatomische Vorbemerkungen Für die Diagnose der einzelnen Hirntumortypen ist es oft hilfreich, ihre typische Lokalisation zu kennen. Dies wiederum setzt einige anatomische Kenntnisse voraus, deren Darstellung den Rahmen eines Zytologiebuches sprengen würde. Entsprechend der Bedeutung der Liquorzytologie beschränken wir uns deshalb auf die Darstellung des Liquorkanals. Der Liquor cerebrospinalis (im klinischen Sprachgebrauch „Liquor“) umgibt das Zentralnervensystem (ZNS) als schützendes Wasserkissen und füllt dessen Hohlräume aus. Diese Hohlräume – Subarachnoidalraum, Ventrikelsystem, perivaskulärer Raum (Virchow-Robin) – stehen untereinander in Verbindung (Abb. 25.1). Der Liquor wird von den Plexus chorioidei in den vier Hirnkammern gebildet und verlässt die inneren Liquorräume über das Foramen Magendi und die Foramina Luschkae in den Subarachnoidalraum, wo er von den Pacchioni-Granulationen wieder in das Blut rückresorbiert wird. Insgesamt enthalten die Liquorräume beim Erwachsenen ca. 150 ml Flüssigkeit. Täglich werden etwa 700 ml gebildet. Liquor ist ein ausgesprochen zellfeindliches Medium. Er besteht zu 98% aus Wasser. Der Proteingehalt beträgt beim Gesunden nur etwa 1/200 (ca. 300 mg/l) des Proteingehaltes im Serum (60–80 g/l), der Glukosegehalt nur 1/2 bis 2/3 (600 mg/l) des Blutzuckers. Dementsprechend sind die Zellen nur begrenzt haltbar, so dass die Zahl der vitalen Zellen im Liquorpunktat rasch abnimmt.

25

Zytologie des Hirngewebes In den Frischgewebspräparaten von unverändertem Hirngewebe kommen folgende normale Zellelemente vor:

Abb. 25.1  Schematische Darstellung der Liquorräume

Ganglienzellen (Pyramiden-/Purkinjezellen): Sie besitzen einen breiten, im Bereich des Axons geschwänzten, oft paranukleär mit bräunlichem Pigment (Lipofuszin) oder Nissl-Schollen beladenes Zytoplasma. Die Kerne sind groß, vesikulär und enthalten einen plumpen eosinophilen Nukleolus (Abb. 25.2). Die Körnerzellen des Kleinhirns können mit Lymphozyten verwechselt werden. Ihr Zytoplasma ist schmal, fragil und oft kaum zu sehen. Ihre Kerne sind rund und von regelmäßiger Größe, aber im Gegensatz zu Lymphozytenkernen gleichmäßig feingranuliert (Abb. 25.2). Gliazellen haben rundliche bis angedeutet spindelige, feingranulierte Kerne. Das Zytoplasma ist bipolar oder sternförmig und verliert sich in multiple, unterschiedlich lange Fibrillen. Es erscheint im Papanicolaou-Präparat grau-zyanophil und teils feinfibrillär, teils granulär (Abb. 25.3). Die weiße Hirnsubstanz stellt sich in zytologischen Präparaten als feingranuläre, von feinen Fibrillen durchzogene blass-zyanophile Matrix dar.

Liquorzellen Der normale Liquor cerebrospinalis enthält bis 4,7×106/l Zellen. Demnach schwimmen in den 150 ml Flüssigkeit maximal 600.000 Zellen, und zwar zu etwa 2/3 Lymphozyten und 1/3 Monozyten. Wie in anderen Körperflüssig-

Untersuchungsmethoden

Abb. 25.2  Purkinje-Zelle und zahlreiche Körnerzellen der Kleinhirnrinde (FGA, PapF, 525×)

keiten sind die meisten der aus dem lymphatischen System eingewanderten Lymphozyten T-Lymphozyten. Bei Entzündungen tritt eine gemischte Population von Tund B-Lymphozyten auf, wobei sich floride entzündliche Prozesse durch aktivierte Reizformen wie blastenähnliche große Zellen, plasmozytoide Zellen und reife Plasmazellen auszeichnen (Abb. 25.4). Die Monozyten stammen aus dem Knochenmark. Sie sind knapp dreimal so groß wie die Lymphozyten, besitzen einen nierenförmigen Kern und in MGG einen homogen angefärbten Zytoplasmaleib. Unter pathologischen Bedingungen verwandeln sie sich in Makrophagen. Diese sind etwas größer als die Blutmonozyten und besitzen einen runden oder ovalen, manchmal auch gelappten Kern und ein breites vakuolisiertes Zytoplasma, das auch Lipid, Erythrozyten, Hämosiderin und anderes speichern kann. Eine Vermehrung der mononukleären Phagozyten auf >70% bis 100% ist unspezifisch und kommt bei allen möglichen mit Gewebsabbau einhergehenden Zuständen vor (Bandscheibenvorfall, Subarachnoidalblutung, Enzephalomalazien, Koma etc.). Die Größe des Monozytenanteils korreliert mit dem Ausmaß der Gewebsläsion. Neutrophile, eosinophile und basophile Granulozyten sowie Plasmazellen gehören nicht in den Liquor des Gesunden. Wenn bei normaler Zellzahl und unauffälligen serologischen und klinisch-chemischen Befunden neutrophile Granulozyten darin vorkommen, sind sie mit der punktionsbedingten Blutbeimischung eingeschleppt. Granulozyten wandern nur bei Eindringen von Infektionskeimen, Blut, pathologischen Proteinen, chemischen Stoffen (Medikamente) etc. in den Liquorraum ein, um schon nach kurzer Zeit zugrunde zu gehen. Die Dauer der Einwanderung ist von der Art des Reizes abhängig. Basophile Granulozyten sind meist sehr klein und werden leicht übersehen, zumal ihre Granula den Kern überdecken. Die Granula sind leicht mit Bakterien oder Hämosiderin zu verwechseln. Das Auftreten der Basophilen lässt keine Aussage über die Entzündungsursache zu.

531

Abb. 25.3  Astrozyt mit multiplen Zytoplasmafortsätzen (FGA, PapF, 525×)

Abb. 25.4  Liquor bei multipler Sklerose. Plasmazelle, kenntlich an graublauem Zytoplasma und paranukleärer Vakuole, Lymphozyten und Makrophag (MGG, 840×)

Sehr selten kommen im Liquor Zellen des Plexus choroideus (Abb. 25.5) und Ependymzellen vor (Abb. 25.6). Erstere bilden kleine Verbände und sitzen manchmal kleinen zyanophilen Matrixkugeln auf. Besonders im Liquor von Kindern und älteren Frauen mit Osteoporose werden gelegentlich Knorpelzellen und Knochenmarkszellen gefunden. Die Zellen werden bei der Punktion aus der Umgebung des Liquorkanals mitgerissen und haben keinerlei pathologische Bedeutung.

Untersuchungsmethoden Bildgebende Verfahren Zur Beurteilung des Liquorraums stehen drei Verfahren zur Verfügung: Bei Stenosen des Spinalkanals kann eine Myelographie (Kontrastmitteldarstellung) durchgeführt werden. Die Untersuchung lässt sich mit einer Computer­ tomographie (CT) kombinieren („Myelo-CT“). Die MRI-

Schädel

532

Kapitel 25

Abb. 25.5  Zellen des Plexus chorioideus (Liquor, MGG, 525×)

Abb. 25.6  Ependymzellen, nachgewiesen in ventrikulärem Liquor (MGG, 525×)

Untersuchung (Magnet Resonance Imaging = Kernspintomographie), die dank höherer Auflösung eine Beurteilung feinerer Details ermöglicht, wird insbesondere bei spinalen Prozessen heute zunehmend auch als primäre Methode der Schnittbilddiagnostik eingesetzt, da sie dank höherer Auflösung eine Beurteilung feinerer Details wie die Beziehungen eines Tumors zu benachbarten Strukturen gestattet.

Liquorpunktion

25

Die Indikation zur Liquorpunktion wird nur in den wenigsten Fällen wegen Tumorverdachtes gestellt, sondern meist, weil ein ganz allgemeiner Verdacht auf eine neurologische Erkrankung besteht. Zellzahl, Differentialzellbild, chemische Analysen, insbesondere Proteinprofil und Glukosegehalt sind klinisch wichtige Parameter bei zahlreichen ZNS-Erkrankungen. Bei Meningitisverdacht ist der mikrobiologische Erregernachweis entscheidend. Manchmal ist der Spiegel eines bestimmten Medikaments im Liquor von Interesse. Ein Differentialzellbild ist in je-

Liquor cerebrospinalis

Zentralnervensystem

dem Falle empfehlenswert. Es ist falsch, die Indikation zur Zelldifferenzierung und zur zytologischen Unter­ suchung allein von der Zellzahl abhängig zu machen. Denn eine normale Zellzahl schließt weder eine pathologische Zellzusammensetzung noch einen Tumor aus [49]. Wenn allerdings Zellzahl und Protein erhöht sind, sollte in jedem Fall eine zytologische Liquoruntersuchung erfolgen [44]. Bei Verdacht auf eine neurologische Erkrankung soll die Indikation zur Liquorpunktion nicht zu eng gestellt werden. Komplikationen sind selten. Gegenindikationen sind Tumoren in der hinteren Schädelgrube und Hirndruckzeichen. Die Punktion kann allerdings von den oft schwerkranken Patienten als unangenehm empfunden werden. Rasch aufeinanderfolgende Wiederholungsuntersuchungen können wegen der punktionsinduzierten Veränderungen im Liquorkanal zu irreführenden Ergebnissen führen. Liquorentnahme: Sie erfolgt üblicherweise durch Lumbalpunktion zwischen den Dornfortsätzen des 4. und 5. Lendenwirbelkörpers. Es sollten nicht mehr als 10– 15 ml abgenommen werden. Als Komplikationen der Punktion treten Liquorunterdrucksymptome auf (Kopfschmerz, Schwindel). Die Infektionsgefahr ist heute gering. Die Subokzipitalpunktion birgt in ungeübten Händen die Gefahr einer Verletzung der Medulla oblongata. Sie ist aber indiziert, wenn tiefere Abschnitte des Spinalkanals verlegt sind. Vor allem nach neurochirurgischen Eingriffen wird direkt aus den großen Hirnventrikeln Liquor aspiriert oder durch Katheter abgeleiteter Liquor zur zytologischen Untersuchung eingesandt. Konservierung und Transport: Da Liquor oft nur ­wenige Zellen enthält, sollten zur Vermeidung falsch­negativer Ergebnisse folgende vier Regeln beachtet werden [20]: 1. Bei Tumorverdacht Punktionsort so nahe wie möglich am Ort der vermuteten Veränderung; 2. Abpunktion von mindestens 10,5 ml zerebrospinaler Flüssigkeit; 3. Einsendung nicht im Glasröhrchen, sondern in einem gut verschließbaren Plastikröhrchen, das einen möglichst geringen adhäsionsbedingten Zellverlust garantiert; 4. jede Liquorprobe muss sofort, und ohne chemische Zusätze oder Zentrifugierhilfen ins Labor gebracht und dort innerhalb von maximal 2 Stunden nach Punktion verarbeitet werden. Jeglicher Zellverlust, z. B. durch Zellniederschläge an den Wänden des Transportgefäßes oder infolge Ausfällung durch Konservierungsmittel, kann sich nachteilig auf das Untersuchungsergebnis auswirken. Der Zusatz von Konservierungsmitteln oder Nährlösung vermehrt nur die zu zentrifugierende Flüssigkeit. Dadurch erhöht sich der adhäsionsbedingte Zellverlust. Da die Zelladhäsion nicht nur von der Zellgröße, sondern auch vom Suspensionsmedium abhängt, kann das Ergebnis der Zelldifferenzie-

Untersuchungsmethoden

rung durch den Flüssigkeitszusatz verfälscht werden. Bei initial negativem zytologischem Befund ist trotz Tumorverdacht eine Wiederholung der Punktion angezeigt. Technische Aufbereitung siehe unter Labormethoden. Differentialzellbild: Das nach MGG gefärbte Liquorsediment wird wie ein Blutausstrich differenziert. Dabei muss der Blutanteil immer mitberücksichtigt werden. Da eine Blutleukozytose eine Leukozytenvermehrung im Liquor vortäuschen kann, muss bei bluthaltigem Sediment das Ergebnis der Zelldifferenzierung mit dem Blutbild verglichen werden. Blut- und Knochenmarksausstriche brauchen allerdings nur angefordert zu werden, wenn im Liquorsediment von Leukämiepatienten blastenverdächtige erkennbare Einzelzellen auftreten, die sich nur durch Vergleich mit den Leukämiezellen eindeutig als Blasten identifizieren lassen. Zytologische Zusatzuntersuchungen: Da der Liquor ­eiweißarm ist und die antigenen Epitope der Zellober­ flächen nicht durch Proteine aus der umgebenden Flüssigkeit maskiert werden, eignet sich das Liquorsediment besonders gut für immunzytochemische Untersuchun­ gen. Doch sind dafür vorher MGG-gefärbte Prä­parate in der Regel ungeeignet. Wir verwenden nur ungefärbte Cytospin- oder vorher Pap-gefärbte Präparate. Die Methode bietet sich hauptsächlich an, um zwischen epithelialen Zellen (Lu5+, BerEP4+), glialen Tumorzellen (gliales fibrilläres saures Protein = GFAP+) und Makrophagen (CD68+, Mac-387+) zu unterscheiden; ferner lässt sich die Linienzugehörigkeit von Lymphozyten (CD20, CD45, CD45RO) immunzytochemisch bestimmen. Der immunzytochemische Nachweis einer Leichtkettenrestriktion ist unserer Erfahrung nach unzuverlässig. Manche hochmalignen Lymphome exprimieren spezielle „Marker“, die in Einzelfällen die Erkennung und Differenzierung maligner Lymphomzellen erleichtern. Beispiele sind das „common acute lymphoblastic leukemia antigen“ (CALLA/CD10), die „Terminale Deoxynukleotidyl-Transferase“ (TDT) und das „Human-Thymus-Antigen“ (HTA1). Zellen, die diese Marker exprimieren, kommen normalerweise nicht im Liquor vor, auch nicht bei entzündlicher Stimulation. Nukleäre ­­ TdT-Positivität ist der verlässlichste Einzelmarker bei unreifzelligen lymphatischen Neoplasien und wird in 95% der Lymphome exprimiert, nicht aber bei peripheren T-Zell-Lymphom. Klinisch-chemische Untersuchungen: Der durch Zentrifugation gewonnene Überstand kann für chemische Analysen genutzt werden. Gesamtprotein und Glukose sind die wichtigsten Parameter. Ein mäßig erhöhtes Gesamtprotein spricht für eine entzündliche Veränderung, sehr hohe Werte für einen „Stopliquor“, d. h. für eine Störung der Liquorzirkulation. Mittels Elektrophorese (isoelektrische Fokussierung) wird ein Proteinprofil erstellt: Eine polyklonale IgG-Vermehrung spricht für intrathekale IgG-Produktion z. B. bei multipler Sklerose.

Liquor cerebrospinalis

533

Intraoperative Schnellzytologie Die histologische Differentialdiagnose der Tumoren von Meningen und Gehirn hängt oft von feinen zytologischen Details ab, die im intraoperativen Gefrierschnitt schwierig zu beurteilen sind. Manche Zentren ersetzen die Gefrierschnittuntersuchung weitgehend durch eine intra­ operative zytologische Untersuchung und betten fast das gesamte Gewebe in Paraffin ein [17, 67]. Das Hirngewebe wird entweder unter Sicht nach üblicher Kraniotomie oder über ein kleines Bohrloch mittels CT- oder MRIgesteuerter stereotaktischer Biopsie gewonnen. Eine einfache und gewebesparende Möglichkeit, zu einer intraoperativen Diagnose zu gelangen, bietet auch die zytologische Aufarbeitung der Flüssigkeit (0,9% NaCl), in der das chirurgisch entnommene Gewebe zur Schnellschnittuntersuchung eingesandt wird. Es bedarf aber einer Zentrifugation, so dass die Präparation mindestens 12–15 min in Anspruch nimmt. Dafür erhält man hervorragende Präparate. Rascher geht es, wenn man ein 0,5–1,0 mm3 messendes Gewebsstück auf einem Objektträger ausstreicht (Quetsch- bzw. „Crush“-Präparat). Das weiche Hirn- und Hirntumorgewebe lässt sich leicht ausstreichen [17, 67]. Zur stereotaktischen Biopsie werden verschiedene Instrumente verwendet (kleinste Löffelzangen, Seitenfenstersonde, Spiralnadel). In 3 bis 4 aufeinanderfolgenden Biopsien werden jeweils 7–10 mm lange Gewebszylinder bzw. mit der Löffelzange mehrere kleinste, bis 1 mm3 große Proben entlang des stereotaktischen Zieltrajekts entnommen. Die Punktion beginnt im unteren Kortex oder in der subkortikalen weißen Substanz. Vom Ende jedes Gewebszylinders wird ein 0,5–1,0 mm3 großes Gewebsfragment abgetrennt und auf Objektträger ausgestrichen und sofort in Delaunay-Lösung fixiert. Mittels Giemsa oder Papanicolaou- bzw. HE-Schnellfärbung wird geprüft, ob die Probe pathologische Zellen enthält. Die Kombination einer stereotaktischen Punktion mit zytologischer Auswertung ergibt in ca. 90% die endgültige Diagnose [19]. Die Treffsicherheit der Zytologie allein beträgt >75%. Die meisten Fehler entstehen durch Fehlpunktion oder bei der Unterscheidung zwischen niedrigmalignen Astrozytomen und reaktiver Gliose. Das restliche Gewebe wird in 4%igem gepuffertem Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet [16, 17]. Die hohe Treffsicherheit der zytologischen intraoperativen zytologischen Diagnose im Vergleich zur histologischen Diagnose von durchschnittlich >90% wurde übereinstimmend in mehreren Studien festgestellt [6, 59]. Eine mehr als 4000 Patienten umfassende Studie zeigte darüber hinaus: Die Treffsicherheit der zytologischen Diagnose ist am größten bei Meningeomen, Karzinommetastasen und Glioblastomen (>95%), am geringsten bei Oligodendrogliomen und Ependymomen (um 80%) [59]. Da auch der Gefrierschnitt eine Fehler-

534

Kapitel 25

Zentralnervensystem

rate von etwa 1% hat, führt die Kombination von in­ traoperativer zytologischer und histologischer Unter­ suchung zu den besten Ergebnissen. Allerdings gilt das nur für zytologische Quetschpräparate von Tumor­ gewebe. Die zytologische Untersuchung von intra­ tumoraler Zystenflüssigkeit führt dagegen selten zur ­Diagnose [27].

Nichtneoplastische Veränderungen Liquorzytologische Untersuchungen sind schon lange fester Bestandteil der klinischen Diagnose neurologischer Erkrankungen. Eine Zusammenfassung der älteren Literatur hierzu siehe [76]. Bei entzündlichen Erkrankungen erscheint der Liquor makroskopisch je nach Ausmaß der Zellvermehrung mehr oder weniger trüb, oft auch klar. Bei hohem Fibringehalt bilden sich Gerinnsel.

Blutungen in den Liquorraum Frische Blutungen kommen im Subarachnoidalraum als Traumafolge oder Ruptur eines Aneurysmas der Hirnbasisarterien vor. Ferner kann sich eine hypertone Massenblutung aus dem Hirngewebe in den Liquorraum vorwühlen. Nach Traumen, diagnostischen Eingriffen oder Operationen (Diskushernien) kommt es gelegentlich zu chronischen Einblutungen in den Liquorraum. Die Blutungen können so klein sein, dass sie sich im CT nicht darstellen und trotzdem zu erheblichen zytologischen Veränderungen führen. Makroskopie. Der Liquor ist nach frischen Blutungen mehr oder weniger rot gefärbt. Drei bis vier Tage nach einer Blutung erscheint er zunehmend gelblich (xanthochrom).

25

Zytologie. Eine ganz frische Blutung kann nicht von einer unmittelbar durch die Punktion verur­sachten Blutbeimischung unterschieden werden. Erst nach ca. 6–12 Stunden werden Erythrophagen beobachtet, die eine Blutung in den Liquorraum beweisen. Das subarachnoidale Blut führt zu einem leptomeningealen Reiz und zu einer Pleozytose. Dabei findet man anfangs neutrophile Granulozyten, sonst Lymphozyten und Monozyten. In manchen Fällen besteht lediglich eine Monozytose ohne sonstige Auffälligkeiten. Die Kerne der Makrophagen sind teilweise leicht vergrößert, ihr Zytoplasma enthält Erythrozyten, durch Herauslösung oder Verdauung von Erythrozyten entstandene Vakuolen und – ab dem 3./4. Tag – Zerfallsprodukte der Erythrozyten (Hämosiderin). Das Hämo­ siderin erscheint in MGG blau-schwarz (Abb. 25.7), in

Abb. 25.7  Hämosiderin speichernder Makrophag bei nicht ganz frischer Blutung im Liquorraum (MGG, 525×)

der Papanicolaou-Färbung grünbraun. Die Makrophagen können über viele Wochen bis zu einem halben Jahr nachweisbar sein.

Multiple Sklerose ­ (Encephalomyelitis disseminata) Die sog. multiple Sklerose ist eine chronische, schubweise verlaufende Entmarkungsenzephalomyelitis ungeklärter Ursache (Encephalomyelitis disseminata). Man findet in der Marksubstanz von Gehirn und Rückenmark verstreut perivaskuläre Entmarkungsherde mit perivaskulären Infiltraten aus T- und B-Lymphozyten, Plasmazellen und Monozyten/Makrophagen. In der Spätphase tritt eine Gliawucherung auf („Sklerose“). Besonders typisch ist auch der Befall der weißen Substanz des Nervus opticus („Retrobulbärneuritis“). Durchschnittliches Erkrankungs­ alter ist das 20. bis 40. Lebensjahr. Zytologie. Die Liquorzellzahl ist – abhängig von der Erkrankungsphase – meist leicht bis deutlich erhöht. Typisch ist ein mehr oder weniger ausgeprägtes lymphoplasmazelluläres Zellbild (s. Abb. 25.4) mit aktivierten Formen der lymphozytären Zellreihe. Der Nachweis von Plasmazellen bei nur diskreter Pleozytose (= erhöhte Zellzahl) sollte den Verdacht auf eine Encephalomyelitis disseminata lenken. Differentialdiagnose. Bei viralen Entzündungen ist die Zellzahl häufig stärker erhöht. Plasmazellen kommen bei allen infektiösen Erkrankungen, vor allem auch bei der häufigen Polyradikuloneuritis Bannwarth (Neuroborreliose) vor. Aus dem zytologischen Befund allein ist demnach die Diagnose der „MS“ nicht zu stellen. Für die Diagnose ist neben den neurologischen Ausfällen eine oligoklonale Zonierung (deutet auf Vorhandensein einiger weniger proliferierender Plasmazellklone) der Immun-

Nichtneoplastische Veränderungen

535

globuline, eine Erhöhung des Liquorimmunglobulins verglichen zum Serumimmunglobulin und nicht zuletzt der kernspintomographische Befund mit Nachweis der Entmarkungsherde entscheidend.

Liquoreosinophilie Eosinophile im Liquor sind vieldeutig. Sie treten in der Heilungsphase einer bakteriellen und auf dem Höhepunkt einer viralen Meningitis in Erscheinung, aber auch nach neurochirurgischen Eingriffen (Shunt-Implantation), bei allergisch-hyperergischen Reaktionen und bei Tumoren [12]. Eine massive Eosinophilie lässt immer an Parasiten denken (Echinokokken, Cysticercaria, Toxocaria canis, Mikrofilarien). Im Blut müssen die Eosinophilen bei Liquoreosinophilie nicht vermehrt sein.

Abb. 25.8  Liquor bei generalisiertem CMV-Infekt. Buntes Zellbild mit Lymphozyten, Plasmazellen, Granulozyten und Histiozyten; keine Viruseinschlusskörper (MGG, 525×)

Virale Meningitis Die Erreger der viralen Meningitis sind meist Enteroviren, seltener Mumps, HSV II, Adenoviren, ZMV und andere. Virale Meningitiden verlaufen meist schleichend. Die Liquorpunktion erfolgt gewöhnlich in einem späteren Erkrankungsstadium. So wird das granulozytäre Initialstadium in der Regel verpasst. Zytologie. Die Zellzahl ist wenig bis mäßig erhöht (<1000), das Zellbild lymphozytär geprägt mit kleinen und größeren aktivierten Lymphozyten, Monozyten sowie – in einer späteren Phase – auch Plasmazellen („lymphozytäre Meningitis“). Die Kernveränderungen der Reizformen von Lymphozyten und Monozyten können so ausgeprägt sein, dass man Mühe hat, ein Lymphom sicher auszuschließen [3]. In der frühen Phase einer Virusmeningitis können im Liquorzytogramm auch Granulozyten vorkommen (Abb. 25.8). Die Lymphozytose kann über Monate hin nachweisbar bleiben.

Eitrige bakterielle Infekte Im Unterschied zur viralen Meningitis verläuft die bakterielle meist hoch dramatisch und führt bei nicht sofort einsetzender Therapie nicht selten innerhalb von Stunden zum Tod. Kopfschmerz, Fieber, Nackensteifigkeit und Somnolenz sind Alarmzeichen für Patient und Arzt. Das Eindringen von Bakterien in den Liquorraum führt zu einem massiven Übertritt von neutrophilen Granulozyten in den Subarachnoidalraum. Innerhalb weniger Stunden kann die Zellzahl auf 10.000–50.000/mm3 ansteigen.

Abb. 25.9  Liquor bei bakterieller Meningitis. Degenerative veränderte Granulozyten in einem Rasen von Diplokokken (MGG, 840×)

Zytologie. Zytologisch finden sich fast ausschließlich neutrophile Granulozyten sowie Monozyten. Oft sind die Bakterien zu erkennen. Sie liegen intra- und extrazellulär und bilden manchmal einen dichten Rasen, in anderen Fällen muss man bei starker Vergrößerung (10×100) nach ihnen suchen. Die paarweise und in Tetraden liegenden Diplokokken deuten auf einen Pneumo- oder Meningokokkeninfekt hin (Abb. 25.9). Feine Stäbchen werden bei der Listeriose gefunden. Die Erregertypisierung ist Sache der Mikrobiologie.

Neuroborreliose Manche bakteriellen Infekte verlaufen ähnlich schleichend wie Virusinfekte bzw. weniger dramatisch als die akute bakterielle Meningitis. Dazu gehört die durch Zeckenbiss übertragene Borreliose (Lyme-Krankheit). Sie befällt u. a. auch das Nervensystem. Die Neuroborreliose ist eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen. Sie manifestiert sich nicht selten als schmerzhafte Meningo-

536

Kapitel 25

radikulitis, in einigen Fällen als Fazialisparese oder als Meningitis. Zytologie. Im frühen Stadium können wie bei der tuberkulösen Meningitis Granulozyten bei insgesamt buntem Zellbild vorhanden sein. Meist ist das Zellbild jedoch bei mittelgradiger Liquorpleozytose lymphozytär geprägt, wobei aktivierte Formen bis zu blastären Zellen der Lymphozytenreihe vorkommen (Meningoradikulitis Bannwarth) [2]. Differentialdiagnose. Die Blasten können ein zerebrales Non-Hodgkin-Lymphom vortäuschen. Entscheidend ist der Nachweis von aktivierten Lymphozyten und reifen Plasmazellen, da die Zellen beim Lymphom meist einer relativ einheitlichen Blastenpopulation mit einer Beimischung von kleinen reaktiven T-Lymphozyten entsprechen.

Meningitis tuberculosa Auch die tuberkulöse Meningitis verläuft schleichend. Sie ist heute sehr selten. Makroskopie. Die Gerinnselbildung ist in der Liquorprobe besonders ausgeprägt („Spinnwebenhaut“). Zytologie. Wie bei jeder nichteitrigen bakteriellen Meningitis sind am Anfang die neutrophilen Granulozyten vermehrt. Wegen des schleichenden Verlaufs wird die Erkrankung erst entdeckt, wenn bereits Lymphozyten eingewandert sind. Das Zellbild ist ähnlich bunt wie bei der viralen Meningitis.

Meningitis bei Pilzinfekten Pilzbefall des ZNS kommt fast nur bei immundefizienten Patienten vor (AIDS). Wichtigste Erreger sind Cryptococcus neo­formans und Candida albicans. Oft besteht völlige Reaktionslosigkeit, so dass die Zellzahl nicht oder kaum erhöht ist [34]. In anderen Fällen findet man eine mittlere Pleozytose mit gemischtem bis rein lymphozytärem Zellbild. Siehe auch Kap. 5, „Krankheitserreger“, Abb. 5.15.

HIV-Enzephalitis

25

Etwa ein Drittel aller AIDS-Patienten entwickelt neurologische Symptome, 75% von ihnen weisen bei der Autopsie ZNS-Veränderungen auf [34]. Das HIV befällt im Bereich des ZNS anfangs hauptsächlich lymphatische Zellen und Monozyten und bewirkt eine unspezifische und

Zentralnervensystem

meist symptomlose lymphomonozytäre Pleozytose. Später, im AIDS-Stadium, entwickelt ein Teil der Patienten eine Demenz, z. T. mit epileptischen Anfällen, Kopfschmerzen und Halluzinationen. Diese Symptome werden vielfach durch die HIV-Enzephalitis/Enzephalopathie verursacht. Bei der Autopsie findet man in diesen Fällen eine allgemeine Hirnatrophie sowie mikrogliale/ monozytäre Infiltrate mit durch Fusion entstandenen Riesenzellen. Die Pathogenese der Nervenschädigung ist noch unklar. Ferner können in der Phase des schweren Immundefektes und der T-Zell-Depression opportunistische Infektionen (ZNS-Toxoplasmose, virale progressive multifokale Leukoenzephalopathie u. a.) sowie intrazerebrale Lymphome auftreten. Zytologie. Im Gegensatz zum Liquor bei AIDS-Patienten mit opportunistischen Infekten ist das Liquorpunktat in 75% der Fälle zellarm. Bei den übrigen besteht eine Lymphomonozytose, evtl. mit Riesenzellen [34].

Reaktive Gliose In der Umgebung von Hirnabszessen, Infarkten, bestrahlten Hirnarealen und Tumoren kommt es zu einer reaktiven Gliawucherung. Zytologisch sind die FGA leicht hyperzellulär und enthalten reichlich feinfibrilläre Matrix. Das Zellbild ist oft bunt. Man findet nebeneinander fibrilläre und gemistozytische Astrozyten, manchmal  zusammen mit Lymphozyten, Granulozyten sowie Schaum­ zellen und hämosiderinspeichernden Makrophagen, Letztere besonders bei Enzephalomalazie. Die Astrozyten sind gleichmäßig über den Ausstrich verteilt. Die fibrillären besitzen lange, symmetrisch vom Zytoplasma ausstrahlende Ausläufer (s. Abb. 25.3). Die Gemistozyten (gemästete Astrozyten) zeichnen sich durch ein abgerundetes Zytoplasma aus (s. Abb. 25.14).

Neoplastische Veränderungen Die Darstellung der ZNS-Tumoren folgt im Wesentlichen der 4. Auflage der WHO-Klassifikation von 2007 [35, 43], in die unter anderem das pilomyxoide Astrozytom, das anaplastische Medulloblastom und das ausgedehnt nodulär wachsende Medulloblastom als neue, allerdings seltene Entitäten aufgenommen wurden. Eine Besonderheit der WHO-Klassifikation der Hirntumoren besteht darin, dass das Malignitätsgrading anders als sonst nicht in erster Linie an zytologischen Kriterien, sondern über alle Tumoren hinweg nach Proliferationsneigung und Prognose erfolgt. Tumoren mit niedrigem proliferativem Potential und guter Heilungschance nach chirurgischer Resektion wer-

Neoplastische Veränderungen

den Grad I zugeordnet. Gleiches gilt auch für niedrigproliferative Tumoren, deren Lokalisation nicht immer eine vollständige Resektion erlaubt (Beispiel: pilozytische Astrozytome im Hirnstamm). Als Grad II werden generell infiltrativ wachsende Tumoren bezeichnet, die trotz niedriger Proliferationsrate zum Rezidiv neigen, als Grad-IIITumoren, bei denen morphologischer Atypiegrad und Mitosereichtum bereits eindeutig auf eine schlechte Prognose hinweisen. Nekrosen im Tumor, hohe mitotische Aktivität, rasche prä- wie postoperative Progredienz sind charakteristisch für Grad-IV-Tumoren. Grad-III- und -IV-Tumoren sind aber in der Regel gegenüber zytostatischer und/oder radiologischer Therapie empfindlich und können deshalb trotzdem mehrere Jahre rezidivfrei überlebt werden. Unabhängig vom Malignitätsgrad gilt, dass die primären Hirntumoren selten in andere Organe metastasieren. Doch werden immer wieder Einzelfälle einer Fernmetastasierung beschrieben [40, 42]. Sofern es gelingt, zytologisch den Tumortyp exakt zu bestimmen, ergibt sich der Malignitätsgrad oft von selbst. Allerdings sind die Grenzen zwischen den verschiedenen Typen der neuroepithelialen Tumoren unscharf. Außerdem neigen insbesondere gliale Tumoren zur Progression von niedrigerem zu höherem Malignitätsgrad.

Astrozytische Tumoren Die astrozytischen Tumoren bilden die größte Gruppe. Sie ist in sich äußerst heterogen. Sie umfassen das pilozytische Astrozytom, das subependymale Riesenzellastrozytom, das pleomorphe Xanthoastrozytom, die diffusen Astrozytome, das Glioblastom und die zerebrale Gliomatose. Einige dieser Tumoren kommen zusätzlich in verschiedenen Subtypen vor. Die nachfolgende Darstellung beschränkt sich auf die wichtigsten Formen. Zytologisch ist allen gemeinsam das Vorkommen von GFAP-positiven glialen Fibrillen. Doch kommen besonders in den hochmalignen Gliomen neben der glialen Komponente auch für mesenchymale Tumoren, Schwannome und Granularzelltumoren (s. Kap. 27) typische Zelldifferenzierungen vor [43]. Die Zytologie wird vor allem zusätzlich zum Gefrierschnitt in der intraoperativen Diagnose dieser Tumoren eingesetzt. Besonders wertvolle Dienste leisten dabei Quetschpräparate. Ein Tumor muss in das Ventrikelsystem einbrechen oder die Meningen befallen, damit Zellen in den Liquor gelangen können [21]. Beides kommt bei primären Hirntumoren viel seltener vor als bei metastasierenden Tumoren anderer Primärlokalisation. Aus diesem Grund sind Zellen von Hirntumoren im Liquor sehr selten nachweisbar. Die hoch differenzierten Gliome geben im Allgemeinen überhaupt keine Zellen in den Liquor ab. Bei spinalen Tumoren kann eine Erhöhung des Eiweißgehalts (Sperr-

537

liquor) auftreten. Werden Tumorzellen gefunden, ist meist keine sichere Typenbestimmung möglich [4, 5].

Pilozytisches Astrozytom ICD-O-M-9421

Die pilozytischen Astrozytome (WHO-Grad I) werden heute als eigene Entität aufgefasst. Es handelt sich im Unterschied zu den oben besprochenen üblichen diffusen Gliomen um einen umschrieben wachsenden Tumor im Bereich der Mittellinie (Dritter Ventrikel, N. opticus, Hypothalamus, Kleinhirn). Die größeren Tumoren weisen in der Regel Zysten auf. Sie wachsen sehr langsam, eher verdrängend und kommen vor allem bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor. Im Unterschied zu den anderen Astrozytomen besteht eine echte Heilungschance. Variante: Das pilomyxoide Astrozytom besteht aus monomorphen bipolaren Zellen, die in reichlich myxoide Matrix eingelagerten. Zytologie. Charakteristisch sind: 1. Astrozyten mit haarfeinen sternförmigen Fortsätzen, die am besten an getrockneten Ausstrichen zur Darstellung gelangen; 2. bipolare Astrozyten mit schmalen, länglichen Kernen; 3. Rosenthal-Fasern = kurze, doppelt brechende, eosinophile, rüben- oder korkzieherartige Gebilde, die oft parallel zur den Fasern der bipolaren Zellen liegen (Abb. 25.10); 4. eosinophile Granularkörperchen (EGB: „eosinophilic granular bodies“ = Proteintröpfchen); 5. sich verzweigende Kapillaren und 6. ein „sauberer“ Ausstrichhintergrund. Nur in weniger als 10% lassen sich Zellen des Tumors im Liquoraspirat aus dem Ventrikelsystem nachweisen. Anders als in Frischgewebsabstrichen oder Quetschpräpara-

Abb. 25.10  Pilozytisches Astrozytom. Rosenthal-Faser (rot), feinfibrilläre Matrix und gliale Zellen (SSF, PapF, 525×)

538

Kapitel 25

ten runden sich die Zellen im Liquor ab und verlieren an interzellulärem Zusammenhalt; doch bleiben die haarfeinen Fortsätze erhalten [24]. Beim pilomyxoiden Astrozytom ist im Hintergrund myxoide Matrix zu erwarten, während Rosenthal-Fasern und eosinophile Granularkörperchen fehlen.

Pleomorphes Xanthoastrozytom ICD-O 9424/3

Der seltene, bei Kindern und jugendlichen Erwachsenen vorkommende und manchmal zystische Tumor der Großhirnrinde besteht aus polymorphen Zellen mit bizarren Kernen. Trotzdem ist die Prognose mehrheitlich günstig (WHO-Grad II). Doch einige der Tumoren mit gesteigerter Mitoserate und ausgeprägten Nekrosen (PXa mit Merkmalen der Anaplasie) sind WHO-Grad III. Zytologie. Die Quetschpräparate sind sehr zellreich. Die Zellen sind polymorph und besitzen große, multilobierte hyperchromatische Kerne und teils lange, grobe Zytoplasmafortsätze. Sie liegen zum Teil in einem feinen Netz von GFAP-positiven Fasern. Mitosen sind selten. Die Zellen sind GFAP-, S100-und in geringem Ausmaß auch vereinzelt Synaptophysin- und CD34-positiv. Eosinophile granuläre Körperchen können wie beim pilozytischen Astrozytom vorkommen. Der Hintergrund kann reichlich Granulozyten enthalten, ist aber frei von Detritus, was den Tumor von diffusen und anaplastischen Astrozytomen sowie von Glioblastomen unterscheidet [7, 36].

Diffuse und anaplastische Astrozytome ICD-O-M 9400 und 9401 Synonym: Astrozytome Grad II und Grad III

Die beiden Typen der Astrozytome sind die häufigsten Gliome im Erwaschenenalter. Das diffuse Astrozytom ist teilweise dem WHO-Malignitätsgrad II zuzuordnen, hat aber eine Tendenz zur Progression zum anaplastischen Astrozytom Grad III. Bei Ersterem unterscheidet die WHO-Klassifikation drei Varianten – das fibrilläre, gemistozytische und protoplasmatische Astrozytom –, die aber zytologisch nicht ohne weiteres unterscheidbar sein dürften. Die zytologische Untersuchung ist jedoch sehr hilfreich bei der Beurteilung der Kernmorphologie und der fibrillären Komponente der Astrozytome.

25

Histologie. Das Hirngewebe ist wechselnd dicht von astrozytären Tumorzellen durchsetzt. Bei sehr hoher Zelldichte wirken die Tumoren auch makroskopisch kompakt. Trotzdem sind aufgrund der ausgeprägten Infil­ trationsneigung neoplastisches und nichtneoplastisches

Zentralnervensystem

Gewebe oftmals schwierig zu trennen, so dass die ­Bestimmung der Tumorgrenzen unter intraoperativen Schnellschnittbedingungen oft nicht möglich ist und die vollständige Resektion der Tumoren misslingt. Weiterhin ist die Grenze zwischen Astrozytomen Grad II und diffusen anaplastischen Astrozytomen Grad III ebenso unscharf wie die Grenze zwischen Astrozytomen Grad III und Glioblastoma multiforme (s. dort). Zytologie. Die sich aus dem histologischen Bau der Tumoren ergebenden zytologischen Befunde sind in Tabelle 25.1 zusammengefasst. Die Waschflüssigkeit (SSF) ist bei den Astrozytomen Grad II eher zellarm (Abb. 25.11). Die Ausstriche erscheinen relativ „sauber“. Den Hintergrund bildet eine feinfaserige Matrix, oft vermischt mit präexistenten Nervenzellen sowie normalen oder reaktiven Glia­zellen. Die astrozytären Tumorzellen sitzen typischer­weise Kapillarachsen auf. Endothelhyperplasie und Kapillarproliferate sind im Ausstrich gut zu sehen. Das ­ Zytoplasma ist unscharf begrenzt und verliert sich mit feinen faserigen Fortsätzen im fibrillären Präparat­ hintergrund. Die Tumorzellkerne sind rund bis oval oder angedeutet spindelig; das Kernchromatin ist feingranulär. Mit abnehmender Differenzierung nehmen Zellgröße, Polymorphie und Kernatypie zu (Abb. 25.12). Die Zahl der Mitosen korreliert mit dem Grad der Anaplasie. Gemistozyten (gemästete Gliazellen) kommen bei verschiedenen astrozytischen Tumoren und anaplastischen Oligoden­drogliomen vor. Von einem gemistozytischen Astrozytom spricht man erst, wenn ≥20% der Tumorzellen Gemistozyten sind [74]. Diese besitzen einen breiten, eosinophilen Zytoplasmaleib mit wenigen grobfibrillären Ausläufern. Dementsprechend findet man in ihrer Umgebung weniger extrazelluläre Matrix als in den astrozytischen Tumor­anteilen. Der Kern liegt exzentrisch und ist oft abge­plattet,  gelegentlich sind die Zellen doppelkernig. Bei manchen Tumoren kommen auch Minigemistozyten vor, die sich aber bis auf ihre Größe wenig von den großen unterscheiden. Gemistozyten proliferieren

Abb. 25.11  Astrozytom G2. Atypische Gliazellen zwischen Kapillarrippen (SSF, PapF, 525×)

Neoplastische Veränderungen

Abb. 25.12  Astrozytom G3. Hochatypische gliale Zellen, keine Fasermatrix (SSF, PapF, 525×)

539

Abb. 25.13  Glioblastoma multiforme. Hochatypische gliale Zellen in zyanophilem Detritus als Zeichen der Tumornekrosen (SSF, PapF, 525×)

nicht. Immunzytochemisch unterscheiden sie sich dagegen kaum von den gewöhnlichen astrozytischen Tumorzellen. Sie sind Vimentin-, GFAP-, bcl2- und typischerweise in einem hohen Prozentsatz p53-positiv. Histologisch typisch für diffuse anaplastische Lymphome sind perivaskuläre Lymphozyteninfiltrate [74]. Lymphozyten sind im Ausstrichhintergrund nicht selten.

Glioblastoma multiforme ICD-O 9440/3, 9442/3

Varianten dieses Tumors sind das Riesenzellglioblastom und das Gliosarkom (ICD-O 9442/3). Letzteres besteht aus glialen und sarkomatösen Elementen. Alle Glioblastome sind hochmaligne (WHO-Grad IV). Meist sind sie im temporalen Großhirn lokalisiert. Histologie. Das Glioblastom unterscheidet sich vom Astrozytom Grad III durch einen hohen Grad an Kernatypie, Mitosen, Gefäß- und Endothelproliferate und Nekrosen [17]. Gesamthaft ähnelt das Bild dem eines Sarkoms, erst recht beim Gliosarkom, das definitionsgemäß auch nichtgliale menchymale Zellen aufweist, meist Zellen eines Fibrosarkoms, Leiomyosarkoms oder malignen fibrösen Histiozytoms [54]. Zytologie. Die Zellen sind wie bei anderen glialen Tumoren oft locker in mehreren Reihen um eine Kapillarachse herum angeordnet. Zell- und Kernpolymorphie sind auffallend. Das Spektrum reicht von kleinen, fast lymphoiden Zellen und Kernen bis zu großen zytoplasmareichen und mehrkernigen Elementen. Typisch sind auch Tumorriesenzellen. Die Kerne sind embryonenartig gebuchtet. Die Kernmembran kann plump erscheinen. Das Kernchromatin ist grob-retikulär strukturiert (Abb. 25.13). Die Nukleolengröße schwankt. Mitosen sind häufig. Das Zytoplasma enthält gelegentlich degenerativ bedingte Vakuo-

Abb. 25.14  Gemistozyt bei Glioblastoma multiforme (SSF, PapF, 525×)

len. Charakteristisch ist im Hintergrund ein Gemisch aus fibrillärer Matrix, Blut, Detritus und Kalkpartikeln. Die auch bei den weniger malignen Gliomen vorkommenden Gemistozyten (Abb. 25.14) sind durch einen breiten, homogen angefärbten und scharfrandigen Zytoplasmaleib sowie exzentrisch gelegene Kerne gekennzeichnet. Immunzytochemisch sind die astrozytären Tumorzellen in der Regel GFAP- und Vimentin-positiv (Abb. 25.15) sowie CK22 und LCA-negativ. Differentialdiagnose der astrozytischen Tumoren. Für die Diagnose eines Glioblastoms ist der Nachweis von Detritus im Ausstrichhintergrund entscheidend, der auf Nekrosen im Tumor hinweist, die bei diffusen und anaplastischen Astrozytomen definitionsgemäß nicht vorkommen. Bei Oligodendrogliomen sind die Zellkerne in typischen Fällen monomorph, und Fibrillen fehlen weitgehend. Doch gibt es Mischformen von Oligodendrogliomen und Astrozytomen (s. unten), bei denen eine eindeutige Diagnose am Gefrierschnitt wie am zytologischen Material unmöglich sein kann und auf die Beurteilung am eingebetteten Gewebe verschoben werden muss. In-

540

Kapitel 25

Zentralnervensystem

Tabelle 25.1  Differentialdiagnose der neuroektodermalen Tumoren Astrozytom GI ­(pilozytisches Atrozytom)

Astrozytom GII   (gut differenzier- tesfibrilläres Astrozytom)

Atrozytom GIII ­  (anaplastisches Astrozytom)

Zellularität

Leicht erhöht

Erhöht

Stark erhöht

Lagerung der Zellen

Einzeln und in Aggregaten, Kapillarachsen aufsitzend

Unregelmäßig im Ausstrich verteilt

Einzeln und in Aggregaten

Zellform/Zelltyp

Bipolare bis sternförmige Astrozyten

Astrozyten mit Plasmafortsätzen

Astrozyten mit Plasmafortsätzen, selten Gemistozyten

Kerngröße (vgl. mit ­normalen Astrozyten)

=

=


Kernform

Uniform

Rundlich bis spindelig, mäßige Größenvariabilität

Deutlich polymorph

Chromatinstruktur

Feingranulär

Gering vergröbert

Deutlich vergröbert

Kernhyperchromasie

–

±

++

Nukleolen

Unscheinbar

Unscheinbar

±

Mitosen

–

–

±

Zytoplasma

Fibrilläre Ausläufer ++

Fibrilläre Ausläufer +

Fibrilläre Ausläufer ±

Hintergrund

Neurofibrilläre Matrix

Neurofibrilläre Matrix

Neurofibrilläre Matrix

Nekrosen

–

–

Gelegentlich

Kapillarachsen

–

±

+/++

Typisch

Rosenthalfasern

Hyperzellularität, unregelmäßige Zellverteilung

Nekrose, Verkalkung, ­Polymorphie

Prädilektionsalter

Kinder, junge Erwachsene

3.–4. Dekade

4.–5. Dekade

Hauptlokalisation

Infratentoriell: Zerebellum, Hirnstamm, N. opticus

Großhirnhemisphären

Großhirnhemisphären

25 Abb. 25.15  Zelle eines Glioblastoma multiforme im Liquor, GFApositiv (ABC, 525×)

traoperativ werden das Glioblastom und seine Varianten aufgrund ihres makroskopischen Aspekts nicht selten mit Metastasen verwechselt, besonders wenn sie die Dura infiltrieren. Andere Gliome ähneln Mikroglia und sind ausgesprochen kleinzellig und daher leicht mit Lymphomen zu verwechseln. Doch sind die Chromatingranula der Kerne im Allgemeinen nicht so plump wie bei Lymphomen. Hier wie in der Abgrenzung gegenüber Karzinommetastasen leistet die Immunzytochemie nützliche Dienste. In der Unterscheidung zwischen Astrozytomen und Oligodendrogliomen hilft sie bislang allerdings so wenig weiter wie molekularbiologische Zusatzuntersuchungen. Allerdings sprechen die Tumoren mit einem Allelverlust 1p/19q besser auf zytostatische Therapie an [23].

Neoplastische Veränderungen

541

Astrozytom GIV ­(Glioblastoma multiforme)

Oligodendrogliom

Ependymom

Medulloblastom

Hoch

Sehr hoch

Sehr hoch

Sehr hoch

Einzeln, selten Kapillarachsen aufsitzend

Einzeln, selten ­Pseudoverbände

Einzeln oder in epitheloiden Gruppen

Einzeln

Sarkomähnlich, entdifferenziert bizarre bipolare Zellen und Tumorriesenzellen

Homogene Population uniformer Zellen, nackte Kerne, Siegelringzellen

Gliale Zellen

Atypische Neuroblasten

Sehr variabel

≤

≥

≥

Extreme Polymorphie

Rund und lobuliert, uniform

Rund oder oval, uniform

Rund bis oval, leicht unregelmäßig

Deutlich vergröbert

Fein

Fein

Grob granulär

++/+++

–

+/++

+

Inkonstant

Deutlich

Klein, deutlich

Unscheinbar

+

–

–

+

Unterschiedlich breit, ­polymorph

Unscharf, blass

Elongiert oder spindelig

Schmal, kurze fibrilläre Fortsätze

Detritus, Blut, wenig ­neurofibrilläre Matrix

Wenig neurofibrilläre Matrix, Kalk

Wenig neurofibrilläre Matrix

Fein-fibrillärer Hintergrund

Regelmäßig

–

–

–

++

Oft Hintergrund dominierend

±

–

Homogene Zellpopulation, Nukleolen, Kapillarreichtum

Pseudorosetten

Kleinzellig, lymphomähnlich, viele degenerativ geschrumpfte Kerne

5.–6. Dekade

4.–5. Dekade

Kinder und Jungendliche

Großhirnhemisphären

Weiße Substanz der GroßhirnhemispherenPeriventrikulär (besonders IV. Ventrikel), Rü­ ckenmark, Filum terminale

Zerebellum

Oligodendrogliom ICD-O-M-9450/3

Im Folgenden werden die oligodendrogliale und die oligoastrozytische Variante (ICD-O-M-9382/3) zusammengefasst abgehandelt. Hinsichtlich Prognose sind Oligodendrogliome Grad II–III zuzuordnen [23]. Die Tumoren kommen in ähnlicher Lokalisation wie die mehr astrozytär differenzierten Gliome vor, bevorzugt jedoch im Frontallappen. Schon im CT können umfangreiche Verkalkungen auffallen. Bei zelldichtem Wachstum ist histologisch an fixierten und entwässerten Präparaten ein „holundermark“- oder „honigwabenartiges“ Bild erkennbar. Das Zytoplasma erscheint dabei

Kinder und junge Erwachsene

transparent und pflanzenzellartig scharf begrenzt, der kleine rundliche Kern liegt zentral. Zytologie. Die zytologischen Bilder wechseln. Für die Diagnose wichtig sind kleine, gleichförmig runde, relativ chromatindichte Kerne. Ansonsten ist die Abgrenzung von zellreichen Astrozytomen schwierig. Hohe Zellularität, plumpe verzweigte Kapillarproliferate und Fehlen von Fasern sind weitere Hinweise (Abb. 25.16 und 25.17) [22, 47]. Für das histologisch so typische holundermarkartige Bild gibt es zytologisch keine Entsprechung.

542

Kapitel 25

Abb. 25.16  Oligodendrogliom. Leicht anisomorphe Kerne, Zytoplasma fein granular bis transparent (SSF, PapF, 525×)

Zentralnervensystem

Abb. 25.18  Ependymom. Tumorzellen liegen in Gruppen, wenig fibrilläre Matrix (SSF, PapF, 525×)

drozephalus resultieren. Histologisch bilden die Tumorzellen perivaskuläre Pseudorosetten.

Abb. 25.17  Oligodendrogliom. Plumpe Kapillarsprossen (SSF, PapF, 330×)

Ependymom ICD-O-M-9391/3

25

In der WHO-Klassifikation werden neben dem gewöhnlichen Ependymom (WHO-Grad II, ICD-O 9391/3,) das Subependymom (Grad I, ICD-O 9383/1), das myxopapilläre Ependymom (Grad I, ICD-O 9394/1) und das anaplastische Ependymom (Grad III, ICD-O 9392/3) als Varianten aufgeführt. Das gewöhnliche Ependymom kommt in verschiedenen Subtypen vor (zelluläres, papilläres klarzelliges und tanyzytisches). Die Ependymome gehören zu den Gliomen. Sie gehen von den Zellen der Innenauskleidung der Ventrikel und des Liquorkanals aus und sind meist innerhalb der Liquorräume oder in deren Nachbarschaft lokalisiert. Das myxopapilläre Ependymom entsteht meist im Bereich der Cauda equina. Die Tumoren kommen vor allem bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen vor. Sie wachsen ähnlich wie die pilozytischen Astrozytome langsam und umschrieben. Bei entsprechender Größe kann der Liquorabfluss behindert sein und ein Verschlusshy-

Zytologie. Der Ausstrich ist in typischen Fällen sehr zellreich. Die Zellen erscheinen gleichförmig, zierlich und an einem Pol spindelig ausgezogen und unscharf begrenzt. Ihre Kerne liegen exzentrisch am entgegengesetzten ­Zytoplasmapol und sind ausgesprochen uniform, das Chromatin fein. Typisch sind Mikronukleolen. Manchmal ist eine Pseudorosettenbildung angedeutet, wobei die kernfreien Zellenden zum Zentrum hin gerichtet sind (Abb. 25.18). Ohne klar erkennbare Pseudorosetten lassen sich Ependymome nur histologisch zuverlässig von astrozytischen Tumoren unterscheiden. Die Zellen des tanyzytischen Ependymoms ähneln viel deutlicher normalen Tanyzyten, die eine Brücke zwischen Ependymzellen und Kapillarwand bilden. Im Ausstrich sind die elongierten Tumorzellen in dichten Pseudorosetten um eine zentrale Kapillare angeordnet. Dazwischen finden sich ähnlich wie beim pilozytisches Astrozytom stark elongierte Zellen [14]. Beim myxopapillären Ependymom findet man neben den monomorph rundlichen bis leicht elongierten Tumorzellen myxohyaline Stromapartikeln. Die Matrix bildet scharf begrenzte Kügelchen oder ist szirrhuswolkenartig aufgefiedert. Die Zellen besitzen ein lockeres, ausgefranstes Zytoplasma, liegen isoliert oder umlagern in teilweise synzytialen Verbänden die Matrixkügelchen [38]. Das Subependymom ist zytologisch nicht eindeutig von einem pilozytischen Astrozytom Grad I zu unterscheiden.

Andere neuroepitheliale Tumoren Es handelt sich um sehr seltene Tumoren wie das hinsichtlich Malignitätsgrad unklare Astroblastom (ICD-M9430/3), das chordoide Gliom des 3. Ventrikels (ICD-O9444/1, Grad II) und das angiozentrische Gliom (ICD-O-

Neoplastische Veränderungen

9431/1, Grad I). Das chordoide Gliom unterscheidet sich durch GFAP- und CD34-Positivität der Tumorzellen, nicht aber hinsichtlich Lokalisation im Ventrikel und lichtmikroskopisch-zytologischem Befund vom chordoiden Meningeom [71]. Zytologische Erfahrungsberichte zu den anderen Tumoren dieser Gruppe fehlen weit­ gehend.

Neuronale und glioneuronale Tumoren Hierunter fallen mehrere seltene niedrigmaligne (WHOGrad I) Tumoren, die zytologisch kaum voneinander zu unterscheiden sind. Gemeinsam ist ihnen das Nebeneinander verschiedener Zelltypen. Der dysembryoblastische neuroepitheliale Tumor (DNT, WHO-Grad I, ICDO-9413/0) kommt bei Kindern und jungen Erwachsenen in der Temporalregion vor. Das desmoplastische infantile Astrozytom und Gangliogliom („desmoplastic infantile ganglioglioma“, DIG) manifestiert sich bei Kindern unter 18 Monaten durch Ausbildung von voluminösen supratentoriell gelegenen Zysten. Gangliogliome und Gangliozytome bestehen aus reifen und/oder neoplastischen Ganglienzellen und werden trotz erheblicher Mitoseaktivität nach WHO als Grad I eingestuft. Das Neurozytom unterscheidet sich hauptsächlich durch seine typischerweise intraventrikuläre Lokalisation, sein Auftreten bei jungen Erwachsenen und häufige Einblutungen von anderen gemischtzelligen neural-glialen Tumoren; immunhistochemisch besteht er aus einer einheitlichen Population von Synaptophysin- bzw. Neu-Npositiven Zellen (Neu N = in reifen Neuronen exprimiertes Kernprotein) [70]. Das Liponeurozytom des Kleinhirns ist vor allem vom hochmalignen Medulloblastom abzugrenzen. Zytologie. Beim DNT findet man ein innerhalb des Ausstrichs wechselndes Gemisch aus Astrozyten, kleinen runden, oligodrendrogliaähnlichen, in Strängen oder Haufen angeordnete Zellen und große, in einer feinfibrillären, teils myxoid erscheinenden Matrix schwimmende Ganglienzellen. Letztere können im Zytoplasma typischerweise Nissl-Schollen enthalten und zeichnen sich durch prominente Nukleolen aus. Auch eosinophile granuläre Körperchen sind wie in anderen langsam wachsenden Gliomen häufig nachweisbar, gelegentlich trifft man auf Verkalkungen. Mitosen fehlen. Als schwierig gilt die Abgrenzung vom Oligodendrogliom [8]. Im Unterschied dazu enthalten die Ausstriche beim DIG häufiger schaumzellige Makrophagen und Fibroblasten, die weder GFAP noch Synaptophysin exprimieren [26, 53].

543

Tumoren der Pinealregion Pineozytom ICD-O-93261/1, WHO-Grad I

Höhermaligne Varianten sind der intermediär differenzierte pineale Tumor (ICD-O-9362/3, Grad II–III), der papilläre Tumor der Pinealregion (ICD-O-9395/3, Grad II–III) und das Pineoblastom (ICD-O-9362/3, Grad IV). Zytologisch wird man kaum über die Diagnose eines hochmalignen Tumors hinausgelangen.

Embryonale Tumoren Der wichtigste Vertreter ist das typischerweise im Kleinhirn lokalisierte Medulloblastom. Der primitive neuroektodermale Tumor (PNET) und das Neuroblastom kommen auch in anderen Gehirnregionen sowie außerhalb des ZNS vor. Alle sind hochmaligne (WHO-Grad IV). Zur Zytologie des PNET s. S. 591.

Medulloblastom ICD-O-9470, WHO-Grad IV

Der Tumor befällt ganz über­wiegend Kinder. Es kann vom Kleinhirn aus auf die weichen Hirnhäute übergreifen und ist dann nicht mehr vollständig resezierbar. Die früher infauste Prognose hat sich durch Radio- und Polychemotherapie deutlich verbessert. Histologie. Man unterscheidet eine Reihe von Subtypen (nodulär/neuroblastisch, anaplastisch, großzellig, myogen mit Rhabdomyoblasten, melanotisch). Am häufigsten sind die neuroblastischen und anaplastischen. Die Zellen sind überwiegend regellos, gelegentlich fisch­ zugartig und im neuroblastischen Subtyp auch in sog. Homer-Wright-Rosetten angeordnet. Zytologie. Zytologisch lassen sich diese Subtypen kaum unterscheiden. Man findet reichlich nackte Kerne und Zellen mit einem schmalen, kaum erkennbaren Zytoplasmasaum. Die Kerne neigen zur Pyknose, so dass man auf den ersten Blick zwei unterschiedliche Zellpopulationen zu erkennen meint. Die gut erhaltenen Kerne sind locker strukturiert, das Chromatin ist wenig vergröbert. Bei starker Vergrößerung zeigen die Kerne erhebliche Größenunterschiede und eine deutliche Polymorphie. Die Kernmembran ist gekerbt, gebuchtet oder vorgebuckelt. Meist enthalten die Kerne ein oder mehrere zarte Chromozentren, selten kompakte Nukleolen. Vereinzelt trifft man auf Zytoplasmavakuolen, paranukleäre basophile

544

Kapitel 25

Abb. 25.19  Medulloblastom. Ein- und mehgrkernige zytoplasmaarme Zellen, variable Kerngröße, apoptotische Zellen mit geschrumpften pyknotischen Kernen (SSF, PapF, 525×)

Einschlüsse, „nuclear moulding“ (nur beim großzelligen und anaplastischen Subtyp), Zellkannibalismus sowie Zellen in rosettenartiger Anordnung (Homer-WrightRosetten vom Neuroblastomtyp) [39, 48, 72]. Der Ausstrichhintergrund enthält meist auch etwas Detritus (Abb. 25.19 und 25.20). Für die Diagnose mitentscheidend sind Alter, Tumorlokalisation und Immunzyto­ chemie. Immunzytochemisch sind die Zellen inkonstant positiv für Synaptophysin; gelegentlich exprimieren sie S100Protein und GFAP. Differentialdiagnose. Siehe unter Neuroblastom.

Neuroblastäre Tumoren

Zentralnervensystem

Abb. 25.20  Medulloblastom. Kerne etwas großer als in Abb. 25.19; einige apoptotische Zellen, Detritus (SSF, PapF, 525×)

Ganglioneurom ICD-O-M-9490/0

Der gutartige, aus Nervenfasern und reifen Ganglienzellen aufgebaute Tumor kommt bei jungen Erwachsenen vor. Er tritt einzeln oder multipel auf, oft grenzstrangnah in Retroperitoneum und hinterem Mediastinum. Zytologie. Die Ganglienzellen sind diagnostisch wegweisend. Sie können aber fehlen, da die Tumoren oft nur wenige Ganglienzellen enthalten.

Ganglioneuroblastom ICD-O-M-9490/3

Die seltenen Tumoren des sympathischen Nervensystems gehören nach heutiger Auffassung zusammen mit dem Ewing-Sarkom des Knochens, dem Medulloblastom des ZNS und den PNET in eine Gruppe. Sie sitzen meist in Retroperitoneum und Mediastinum. Ihre Stammzelle ist der Neuroblast. Je nach Reifungsstufe der Tumorzellen werden sie eingeteilt in Neuroblastome, Ganglioneuroblastome und Ganglioneurome. Je höher die Differenzierung, desto günstiger ist die Prognose. Sie können eine beträchtliche Größe erreichen. In ein und demselben Tumor können Ganglioneurom- und Neuroblastomanteile nebeneinander vorkommen. Die Dignität eines derartigen Tumors ist daher aufgrund eines zytologischen Präparates nicht sicher zu bestimmen.

25

Die Ganglioneuroblastome kommen wie die Neuroblastome hauptsächlich im Kindesalter vor, sollen aber eine etwas bessere Prognose haben. Im Gegensatz zu den Neuroblastomen enthalten sie zusätzlich zu Neuroblasten auch Ganglienzellen. Zytologie. Der Ausstrichhintergrund enthält in einem von uns beobachteten Fall reichlich aus einem fein-fibrillären Maschenwerk bestehende Matrix und darin locker verstreuten Tumorzellen. Diese besitzen ein breites zyanophiles Zytoplasma, teils erscheinen sie nacktkernig. Die Kerne liegen exzentrisch im Zytoplasma. Die nackten Kerne sind kaum größer als Lymphozyten und teilweise entrundet. Das Chromatin ist deutlich granulär, aber nicht klumpig wie bei kleinen Lymphozyten. Die Nukleolen sind fast immer deutlich erkennbar. Die Kerne der Ganglienzellen sind etwa doppelt so groß, gleichmäßig grob strukturiert und enthalten einen oder zwei sichtbare Nukleolen [51, 52] (Abb. 25.21).

Neoplastische Veränderungen

Abb. 25.21  Ganglioneuroblastom: 18 Monate altes Kind, Tumormassen suprarenal und epipharyngeal gegen Chiasma N. optici vorwachsend. Neben Neuroblastomzellen eine atypische Ganglienzelle mit neuritenartigem Zellfortsatz (FGA, PapF, 525×)

Neuroblastom ICD-O-9500/3

Das Neuroblastom ist mit 50% aller neonatalen Tumoren der häufigste extrakraniale Tumor des Kindesalters. Er entwickelt sich überall dort, wo sympathisches Nervengewebe vorkommt, häufig in den Nebennieren, aber auch in der Niere. Das mittlere Alter zum Zeitpunkt der Diagnose ist 2 Jahre [65]. Klinik. Neuroblastome bilden Tumorknoten mit einem Durchmesser bis zu 8 cm. Häufigste Lokalisation ist das Retroperitoneum im Bereich der Sympathikusganglien und in der Umgebung der Nebennieren. Die Symptome hängen von Lokalisation und Größe des Tumors ab. Die Kinder leiden unter allgemeinem Krankheitsgefühl, Fieber, Anämie und gastrointestinalen Beschwerden. Für die Diagnose mitentscheidend ist der Nachweis von Adrenalin- und Noradrenalinmetaboliten (Vanillinmandelsäure). Histologie. Neuroblastome sind makroskopisch weiche fleischfarbene bis graue, von einer zarten Kapsel überzogene Tumoren. Sie bestehen aus kleinen runden Zellen, die kleine plattenförmige Verbände und „Zellballen“, in differenzierteren Tumoren auch Rosetten und ein Neuropil (Geflecht der Nerven- und Gliazellfortsätze) bilden. Zytologie. Die Zellen liegen einzeln oder in Gruppen (Abb. 25.22). Oft lassen sich zwei Zellpopulationen unterscheiden. Bei den kleineren Zellen (Durchmesser ca. 7 µm) handelt es sich um die eigentlichen Neuroblastomzellen. Ihre Kerne sind oval bis leicht polymorph. Das Chromatin ist fein granulär. Nukleolen fehlen, gelegentlich schmiegen sich mehrere Kerne aneinander („nuclear moulding“, s. kleinzelliges Bronchuskarzinom). Das Zytoplasma ist meist schmal und unscharf begrenzt. Die

545

Abb. 25.22  Neuroblastom. Klein- und rundzelliger Tumor (PapF, Obj. 40×, nachvergrößert)

größeren Zellen (ca. 10 µm) sind differenzierte Neuroblasten. Sie haben etwas größere vesikuläre, leicht polymorphe Kerne und ein breiteres Zytoplasma und liegen manchmal in Rosetten. Zusätzlich können ein- und zweikernige Ganglienzellen vorkommen. Deren Kerne sind ebenfalls etwas größer und enthalten prominente Nukleolen. Das Chromatin ist gröber strukturiert. Das Zytoplasma färbt sich in MGG blau und ist im Gegensatz zum Zytoplasma der Neuroblasten scharfrandig. Im Ausstrichhintergrund ist im Allgemeinen keine fibrilläre Matrix vorhanden [1, 46, 51, 66, 68, 73]. Variante. Das Ästhesioneuroblastom (olfaktorisches Neuroblastom, ICD-O-9522/3) stellt eine Sonderform des Neuroblastoms dar. Es entwickelt sich im Bereich der olfaktorischen Schleimhaut vom oberen Drittel des Nasenseptums und der Siebplatte [15, 41]. Man findet im Tumor eine Translokalisation t(11;22)(q24;q12). Immunzytochemisch verhält es sich wie das Neuroblastom. Zusatzmethoden. Neuroblastome sind Synaptophysinund zum Teil GFAP-positiv, aber Zytokeratin-negativ. Differentialdiagnose. Medulloblastom, Retinoblastom, Ependymoblastom, Pinealoblastom und supratentorialer PNET sind zytologisch nicht vom Neuroblastom zu unterscheiden, sondern durch ihre Lokalisation definiert. Das differentialdiagnostische Spektrum umfasst die „klein-, rund- und blauzelligen“ Tumoren, die sich auch mittels Zusatzmethoden nur teilweise zuverlässig unterscheiden lassen. Lymphome, Leukämien, embryonales Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom und kleinzelliges Karzinom sind immunzytochemisch vom Neuroblastom abgrenzbar (s. Tabelle 25.1). Medulloblastom, Retino­ blastom und Neuroblastom unterscheiden sich mit Einschränkung durch ihr biologisches Verhalten, indem besonders Letzteres zur Dissemination neigt. Die drei Tu-

546

Kapitel 25

Zentralnervensystem

moren bestehen grundsätzlich aus isoliert liegenden Zellen. Doch können die Zellen auch kleine zeilenförmige Pseudoverbände bilden, die die Abgrenzung von einem Karzinom erschweren. Da die Tumoren überwiegend im Kindesalter auftreten, stellt sich allerdings die Differentialdiagnose gegenüber dem kleinzelligen Karzinom kaum. Sie sind im Unterschied zu PNET/Ewing-Sarkom CD99negativ und zeigen nicht die für diese Tumoren typische DNA-Transposition. Neuroblastome der Niere sind von Nephroblastomen (Wilms-Tumoren) abzugrenzen; diese setzen sich aus kohäsiven epithelialen und blastemartigen mesenchymalen Zellen zusammen und sind negativ für neuroendokrine Marker. Abb. 25.23  Meningeom. Große Komplexe von wirbelig angeordneten mesenchymalen Zellen (SSF, PapF, 350×)

Tumoren von Meningen und Plexus chorioideus Abweichend von der WHO-Klassifikation werden hier die Tumoren der Meningen und des Plexus chorioideus zusammengefasst. Beiden Gruppen von Tumoren ist gemeinsam, dass sie zwar überwiegend gutartig sind (WHO-Grad I), aber in seltenen, von den gutartigen morphologisch schwierig zu unterscheidenden Varianten auch ­ einen malignen Verlauf nehmen können (Grad II–III).

Meningeome

25

Zytologie. Obwohl die benignen Meningeome oft faserreich sind, ist die Zellularität der Frischgewebsausstriche und Aspirate meist auffallend hoch. Die rundlichen bis spindeligen Zellen bilden teils knospenförmige, sich an den Rändern aufsplitternde Zusammenballungen (Wirbel) oder liegen in lockeren Garben. Die Kerne sind unauffällig strukturiert oder erscheinen zentral aufgehellt („Lochkerne“). Diagnostisch wegweisend sind die zwiebelschalenartig oder wirbelig angeordneten meningothelialen Zellkomplexe („whorls“, Abb. 25.23 und 25.24). In deren Zentrum sind oft Psammomkörper zu finden. Die Ausstriche können massenhaft Psammomkörper enthalten. Schon bei den fibroblastischen Meningeomen muss man mitunter nach den diagnostisch wichtigen, oft nur aus wenigen Zellen bestehenden meningothelialen Komplexen suchen, erst recht bei den atypischen Meningeomvarianten. Bei den anaplastischen Meningeomen können sie vollständig fehlen; sie zeichnen sich im Unterschied zu den Meningeomen Grad I/II durch deutliche Zellpolymorphie, Kernatypie und plumpe Nukleolen aus, so dass sie gelegentlich schwer von Sarkomen oder Karzinommetastasen zu unterscheiden sind. Mitosen im Ausstrich sollten stets notiert werden. Die klarzellige Variante unterscheidet sich von den gewöhnlichen Meningeomen im

Abb. 25.24  Meningeom. Teils zwiebelschalenartig um Psammomkörperchen gelagerte meningotheliale Zellen (SSF, PapF, 525×)

Wesentlichen durch das unscharf begrenzte, helle oder schaumig aufgelockerte Zytoplasma der sonst wenig atypischen Tumorzellen [30]. Für die sekretorischen Meningeome sind neben wenig kohäsiven meningothelialen Zellen Verbände von Zellen typisch mit 3–40 µ großen Zytoplasmaeinschlüssen, die fein granuläres oder hyalines Material enthalten [29]. Das mikrozystische Meningeom zeigt im Quetschpräparat kompakte Verbände von meningothelialen Zellen, die multiple kleine, zystenartige Spalten umschließen. Die Zellen besitzen aktivierte Kerne, das Kern-Plasma-Verhältnis ist zugunsten der Kerne verschoben. Chromatin und Nukleolen sind unauffällig [18]. Das chordoide Meningeom gibt sich zu erkennen durch reichlich mukoide Substanz, pseudosynzytiale Platten von mittelgroßen polygonalen Zellen mit gleichförmigen Kernen und nukleolären Pseudoinklusionen, einige isolierte physaliphorenähnliche vakuolisierte Zellen und einer wechselnden Zahl von Lymphozyten und/oder Plasmazellen [31, 60]. Zusatzuntersuchungen. Die Zellen des Meningeoms sind ähnlich wie Mesotheliomzellen Vimentin-, fokal

Neoplastische Veränderungen

und oft schwach auch CK22- und EMA-positiv, aber GFAP-, S100- und BerEP4-negativ. Die sekretorischen Meningeome exprimieren CEA. In Fällen, in denen die zytologische Abgrenzung zwischen Grad I und II oder zwischen Grad II und III nicht eindeutig möglich ist, kann die Bestimmung der Ki-67-positiven Zellfraktion hilfreich sein. Auch sind benigne Meningeome größtenteils Progesteronrezeptor-positiv, Grad-III-Meningeome dagegen meist negativ. In 30–60% der sporadischen Meningeome ist ein Verlust der Heterozygosität auf Chromosom 22q mit Inaktivierung beider Allele des NF2 Tumorsuppressorgens nachweisbar [25, 33, 57]. Differentialdiagnose. Der mesenchymale Charakter des Tumors ist wegen der Zellverbände oft schwer zu erkennen, besonders wenn die typischen zwiebelschalenartig geschichteten meningothelialen Zellkomplexe und die Psammomkörper nicht sofort in die Augen springen oder fehlen. Ohne deren Nachweis sind Verwechslungen mit Metastasen eines Mamma- oder Prostatakarzinoms möglich. Immunzytochemisch ist die Unterscheidung von Astrozytomen und Chordomen möglich. Schwierig ist die Abgrenzung vom solitären fibrösen Tumor der Meningen (CD34+, evtl. CD117+) [9] und von Metastasen. Schließlich kann die bei Kleinkindern im Rahmen einer Neurofibromatose Typ II auftretende hamartomatöse Meningoangiomatose ein Meningeom vortäuschen [61].

Papillom des Plexus chorioideus ICD-O-M-9390

Die vom Plexus choreoideus ausgehenden Tumoren sind zu 90% gutartig (WHO-Grad I). Das atypische Plexuspapillom (Grad II) und das Karzinom des Plexus chorioideus (Grad III) sind vergleichsweise selten. Die Tumoren kommen zu 80% bei Kindern vor. Sie bilden in der äußeren Leptomeninx, seltener intraventrikulär solitäre oder multiple Knoten. Dissemination über den Liquorkanal ist möglich. Die atypischen Papillome Grad II unterscheiden sich zytologisch im Wesentlichen durch einen erhöhten Mitoseindex (≥2/10 HPF) von den gutartigen [32]. Die Plexuskarzinome (WHO-Grad III) weisen solide Tumoranteile auf. Zytologie. Zytologisch findet man verzweigte, von einem einschichtigen epithelioiden Zellbelag bedeckte fibrovaskuläre Stromaachsen. Die monomorphen Tumorzellen liegen auch einzeln oder in kleinen Gruppen und umschließen nicht selten Psammomkörperchen, was zur Verwechslung mit einem Meningeom führen kann (s. unten). Die Kerne sind in der Regel rund bis oval und fein granuliert. Das Zytoplasma zyanophil, gelegentlich auch onkozytenähnlich [50]. Gehirn

547

Tumoren der Hirnnerven ­ und parasympatischen Nerven Hierunter fallen das Schwannom (ICD-O-9560/0, WHO-Grad I), das Neurofibrom und das intraneurale Neurinom (ICD-O-9540/0 und -9550/0, WHO-Grad I), das Perineurinom (ICD-O-9571, WHO-Grad II–III) und der maligne periphere Nervenscheidentumor (ICDO-9540/3, WHO-Grad III–IV). Die im Weichteilgewebe vorkommenden, morphologisch sehr ähnlichen Schwan­ nome s. Kap. 27.

Tumoren der Sellarregion Hypophysenadenome ICD-O-M-8140/0

Tumoren im Sellagebiet, insbesondere intrasellär lokalisierte, sind meist Hypophysenadenome. Sie wachsen verdrängend und dringen manchmal in benachbarte Strukturen ein. Klinisch geben sie sich durch Kompression insbesondere der normalen Adenohypophyse zu erkennen und verursachen durch Hormonproduktion Endokrinopathien (z. B. Akromegalie). Am häufigsten sind prolaktinproduzierende Adenome, die aber heute primär konservativ-medikamentös behandelt und nur noch ausnahmsweise operiert werden. Die meisten Prolaktinome treten bei jungen Frauen auf und manifestieren sich durch Amenorrhoe und Infertilität. Prolaktinome bei Männern und postmenopausalen Frauen verhalten sich aggressiv und haben eine weniger günstige Prognose. Von den Hypophysenadenomen zu unterscheiden sind der Granularzelltumor und das seltene Pituizytom oder Infundibulom (ICD-O-9432/1), die Tumoren der Neurohypophyse. Der Granularzelltumor ähnelt den entsprechenden Tumoren anderer Lokalisation (s. S. 593). Das Pituizytom besteht aus spindeligen oder ovalen, herdförmig wirbelig angeordneten Zellen. Deren Kerne sind elongiert, ihr Zytoplasma ist fein granulär und eosinophil und weist zuweilen lange Zytoplasmaausläufer auf. Zytologie. Die Ausstriche sind zellreich. Die mittlere Zellgröße ist von Tumor zu Tumor verschieden. Auch innerhalb eines Tumors sind die Zellen unterschiedlich groß, manchmal wenig größer als Lymphozyten. Doch sind immer vereinzelte Verbände, dichte Aggregate oder Ballen nachweisbar, die die Unterscheidung von Gliomen und Lymphomen ermöglichen. Die Zellen sind kubisch, ganz selten spindelig. Die Kerne sind rund, vesikulär und gleichmäßig feingranulär strukturiert. Die Morphologie der Nukleolen wechselt von Tumor zu Tumor; meist findet man mehrere Chromozentren oder feine Nukleolen, keine Makronukleolen. Das Zytoplasma ist schmal, verletzlich, zya-

548

Kapitel 25

Zentralnervensystem

[27] gering ist, kann sie im Einzelfall für die intraoperative Planung hilfreich sein. Dagegen erlauben Quetschpräparate von reseziertem Gewebe oft eine zuverlässige zytologische Diagnose. Hilfreich ist oft die Kenntnis von Lokalisation und klinischer Symptomatologie. Während beispielsweise Rathke-Zysten gewöhnlich keine Symptome verursachen, leidet die Hälfte der Patienten mit Epidermoidzysten unter epileptischen Anfällen.

Abb. 25.25  Hypophysenadenom. Kubische Zellen, Kerne leicht exzentrisch, Kernchromatin grob, Zytoplasma deutlich zyanophil (SSF, PapF, 525×)

nophil oder allenfalls leicht granulär (Abb. 25.25). Nacktkerne sind häufig. Dignität und funktionelle Eigenschaften der Tumoren sind zytologisch nicht zu bestimmen. Die Zellen der Pituizytome erscheinen oval bis spindelig und bilden teilweise kompakte Faszikel um eine Kapillarachse. Sie ähneln den Zellen von pilozytischen Astrozytomen, Schwannomen oder Meningeomen und unterscheiden sich deutlich von Zellen der Hypophysenadenome, u. a. durch spindelförmige Anschwellungen der Fasern (Herring-Körper) [10]. Zusatzuntersuchungen. Die Tumorzellen reagieren mit epithelialen und neuroendokrinen Markern sowie Antikörpern gegen Peptidhormone (ACTH, Wachstumshormon, Prolaktin, β-FSH, α-HCG, β-LH, β-TSH etc.). Im DNA-Histogramm können die Hypophysenadenome aneuploid sein, was auf aggressives Wachstumsverhalten hinweist. Differentialdiagnose. Die Lokalisation der Hypophysenadenome im Sellagebiet, Kernstruktur, die Bildung von Verbänden, das Fehlen von gliofibrillärer Matrix und Kapillarachsen schließen eine Verwechslung mit Gliomen oder Lymphomen aus.

Intrakranielle Zysten

25

Die meisten intrakraniellen Zysten treten in der suprasellären und sellären Region auf. Das differentialdiagnostische Spektrum umfasst hauptsächlich die von Resten der Rathke-Tasche ausgehenden Zysten, das Kraniopharyngeom sowie die selteneren zystischen Hypophysenadenome, epidermoiden Zysten, Teratome, arachnoiden Zysten, zystischen Gliome bis hin zu den Echinokokkuszysten [27, 69]. Obwohl die Sensitivität der Untersuchung des Zysteninhalts insbesondere bei zystischen Gliomen

Zytologie. Die Befunde sind in Zystenflüssigkeit und Abstrichen oder Quetschpräparaten von Frischgewebe etwas unterschiedlich. Der Zellreichtum der Zysten ist bei Arachnoidalzysten extrem gering. Auch Zysten in Gliomen sind zellarm, weil die Tumorzellen in einem glialen Fasernetz gebunden sind und nicht abschilfern, so dass die Untersuchung der Zystenflüssigkeit meist nicht weiterhilft.

Kraniopharyngeom ICD-O-9350/1

Der mit 2,5–4% aller suprasellären häufigste Tumor tritt hauptsächlich im Kindes- und Jugendalter auf. Er entsteht suprasellär, selten auch im Bereich des dritten Ventrikels aus Plattenepithelresten von Hypophysengang und Rathke-Tasche oder aus dentalen Vorläuferzellen. Er ist fast immer zystisch. Die Zysten enthalten eine breiige, maschinenölartige Flüssigkeit. Histologie. Man unterscheidet zwei Typen, den häufigeren adamantinomatösen, aus soliden plattenepithelialen Strängen aufgebauten, und den sehr seltenen, meist in Ventrikelnähe entstehenden papillären Typ, der aus pseudopapillärem Plattenepithel besteht. Ersterer tritt überwiegend im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt, Letzterer im späteren Erwachsenenalter auf. Verkalkungen sind für den adamantinomatösen Typ charakteristisch, beim papillären selten [45]. Zytologie. Charakteristisch sind Verbände von keratinisierten und metaplastischen, teils auch basaloid erscheinenden Plattenepithelien. Der Ausstrichhintergrund enthält reichlich granulären Detritus mit Psammomkörpern und Cholesterinkristallen, nekrotische Plattenepithelien mit schattenhaften Kernen („wet keratin“), Makrophagenaggregate (Schaumzellen) sowie gelegentlich Fremdkörperriesenzellen und selten Zylinder- oder Flimmerzellen. Differentialdiagnose. Plattenepithelien kommen auch bei anderen intrakraniellen Veränderungen vor. Bei zystischer Rathke-Tasche findet man ein ähnliches Bild wie beim Kraniopharyngeom, gleichzeitig aber oft auch reichlich Zylinder- und Becherzellen. Bei den meist im zerebropontinen Winkel vorkommenden epidermoiden

Neoplastische Veränderungen

Zysten fehlen im Hintergrund Detritus und Histiozyten weitgehend; die Plattenepithelien sind ausgereift, enthalten typischerweise Keratohyalingranula und liegen einzeln verstreut. Anders verhält es sich bei den seltenen Metastasen von Plattenepithelkarzinomen, wo man neben atypischen Plattenepithelien auch reichlich Detritus, aber keine Verkalkungen findet. Die Unterscheidung der verschiedenen Entitäten ist nur möglich, wenn der zytologische Ausstrich ausreichend Material enthält. Psammomkörper kommen auch bei Meningeomen, Oligodendrogliomen und Prolaktinomen vor, allerdings bei sonst völlig anderen Zellbildern [55].

Andere primär intrakranielle Tumoren Teratome ICD-O-M-9080/1

Teratome und andere Keimzelltumoren kommen wie im Thorax überwiegend in der Mittellinie vor (3. Ventrikel, Pinealregion, und suprasellär). Sie zeigen die gleiche morphologische Vielfalt wie an anderen Orten des Organismus (s. S. 223).

Lymphome Die primären Lymphome des Gehirns sind eine Sonderform der extranodalen Lymphome. Sie sind insgesamt selten (1% aller Lymphome), jedoch mit 15% aller bei AIDS-Patienten auftretenden Lymphome wesentlich häufiger, wie auch sonst extranodale Lymphome bei dieser Patientengruppe mit 40% gegenüber 26% aller Lymphome bei den übrigen Lymphompatienten deutlich häufiger sind. Darüber hinaus sind bei AIDS-Patienten hochgradig maligne Lymphome mit fast 39% gegenüber 12% und darunter wiederum die B-Zell-Lymphome signifikant häufiger als in der Durchschnittsbevölkerung. Verantwortlich dafür sind wahrscheinlich AIDS-assoziierte Virusinfekte, insbesondere EBV [13]. Primäre Hirnlymphome breiten sich auf der leptomeningealen Schiene aus oder brechen in die Orbita ein. Nur 7–8% führen zu einer systemischen Streuung [28]. Zytologie. Die intrazerebral liegenden Lymphome sind intraoperativ besonders gegenüber kleinzelligen Astrozytomen und Metastasen von kleinzelligen Karzinomen abzugrenzen, wobei zytologische Präparate besonders hilfreich sein können. Sonst findet man gelegentlich Lymphomzellen im Liquorpunktat, wenn das Lymphom in die Meningen einbricht. Siehe auch Lymphome, Kap. 24.

549

Metastasen ICD-O-M-9380/6

Meningeosis leucaemica ICD-O-C70.9-M-9800/3

Maligne Lymphome, insbesondere blastäre Non-Hodgkin-Lymphome vom diffusen großzelligen Typ im Stadium IV sowie lymphatische und akute myeloische Leukämien können den Liquorraum befallen. Niedrigmaligne Lymphome, Hodgkin-Lymphome und chronische myeloische Leukämie verursachen, wenn überhaupt, sehr selten einmal eine Meningeosis leucaemica, es sei denn, dass der Prozess in eine blastäre, hochproliferative Phase übergetreten ist. Das Risiko eines ZNS-Befalls nimmt mit der Dauer der Erkrankung zu. Es ist größer bei Patienten, bei denen durch zytostatische Therapie eine Vollremission erzielt werden konnte [63]. Zytologie. Bei genügend hohem Zellgehalt der Liquorprobe bereitet die Erkennung der neoplastischen Zellen keine Schwierigkeit. Auch lässt sich in diesem Fall ­ die Linienspezifität der atypischen lymphoiden Zellen ­mittels Immunzytochemie ohne weiteres darstellen (Abb. 25.26 und 25.27). Schwierigkeiten entstehen bei niedrigem Zellgehalt [3], insbesondere bei Verlaufskontrollen unter zytostatischer Therapie [49]. Denn das morphologische Erscheinungsbild der nichtneoplastischen Zellen wird durch die Therapie verändert, so dass sich einzelne Tumorzellen nur schwer von nichtneoplastischen Zellen unterscheiden lassen. In diesem Falle helfen dann auch linienspezifische Antikörper meist nicht weiter.

Andere Sekundärtumoren In die Meningen metastasieren vor allem Adenokarzinome (Lunge, Mamma, Magen), kleinzellige Bronchuskarzinome und Melanome. Bei Melanomen ist auch eine primäre maligne Melanoblastose der Meningen [62] und eine Dissemination von primär intraokulären Tumoren [64] in Betracht zu ziehen. Bei Verdacht auf Meningeosis carcinomatosa steigern wiederholte Punktionen die Sensitivität der Liquoruntersuchung [56]. Auch die meisten Metastasen im Gehirn stammen von Karzinomen, wobei Mammaund Bronchuskarzinome die obersten Plätze einnehmen. Zytologische Differentialdiagnose. Da Liquor ein schlechtes Nährmedium ist, erscheinen die atypischen Karzinomzellen dort meist kleiner als in Serosaergüssen.

550

Kapitel 25

Zentralnervensystem

a

Abb. 25.28  Kleinzelliges neurokrines Karzinom. Primärsitz Lunge: geldrollenartiger Verband zytoplasmaarmer atypischer Zellen (Liquor, PapF, Obj. 63×)

b Abb. 25.26  Lymphom, großzellig (Liquor, a PapF, b MGG, 840×)

Abb. 25.29  Adenokarzinom. Primärsitz Lunge (MGG, 525×)

Abb. 25.27  Akute lymphatische Leukämie, T-lymphoblastisch, CD45RO+ (Liquor, ABC, 525×)

25

Sonst ergeben sich keine Unterschiede (Abb. 25.28 und 25.29). Am schwierigsten ist die Differentialdiagnose zwischen Glioblastoma multiforme und anaplastischen großzelligen Karzinomen im Gewebsabstrich. Bei beiden Tumoren gehören Nekrosen zum Bild, und der Hintergrund kann auch bei Karzinomen neurofibrilläre Matrix aus dem umgebenden Hirngewebe enthalten. Kleinzellige

Karzinome sind mit malignen Lymphomen und Medulloblastomen zu verwechseln. Einzeln liegende Karzinomzellen können Monozyten ähneln. Doch ist meist im Unterschied zu den Monozyten die Kern-Plasma-Relation stark zugunsten der Kerne verschoben, der Kernhintergrund hyperchromatisch, die Kernpolymorphie ausgeprägter, das Zytoplasma stärker basophil, granulär oder vakuolisiert. Sehr häufig besitzen Karzinomzellen breite Zytoplasmaausläufer und gut erkennbare Mikrovilli. Das gegenüber allen Hirntumoren ausschlaggebende zytologische Kriterium ist die Fähigkeit der Karzinomzellen, Verbände zu bilden. Selbst bei dissolut wachsenden Karzinomen wird man nach einigem Suchen solide oder ­schmale zeilenförmige Zellverbände finden. In Zweifelsfällen hilft die Immunzytochemie weiter [75] (s. auch Kap. 14, „Seröse Höhlen“).

Literatur

Literatur 1.

2.

3. 4.

5.

6.

7.

8.

9. 10. 11.

12.

13.

14.

15.

16.

17.

Akhtar M, Ali MA, Bakry M et al. (1992) Fine-needle aspiration biopsy diagnosis of rhabdomyosarcoma: cytologic, histologic, and ultrastructural correlations. Diagn Cytopathol 8: 465–474 Bahrain H, Laureno R, Krishnan J et al. (2007) Lyme disease mimicking central nervous system lymphoma. Cancer Invest 25: 336–339 Bell JE (1994) Update on central nervous system cytopathology. I. Cerebrospinal fluid. J Clin Pathol 47: 573–578 Bigner SH, Johnston WW (1981) The cytopathology of cerebrospinal fluid. II. Metastatic cancer, meningeal carcinomatosis and primary central nervous system neoplasms. Acta Cytol 25: 461–479 Bigner SH, Jonston WW (1981) The cytopathology of cerebrospinal fluid. I. Nonneoplastic conditions, lymphoma and leukemia. Acta Cytol 25: 345–353 Bleggi-Torres LF, de Noronha L, Schneider Gugelmin E et al. (2001) Accuracy of the smear technique in the cytological diagnosis of 650 lesions of the central nervous system. Diagn Cytopathol 24: 293–295 Bleggi-Torres LF, Gasparetto EL, Faoro LN et al. (2001) Pleomorphic xanthoastrocytoma: report of a case diagnosed by intraoperative cytopathological examination. Diagn Cytopathol 24: 120–122 Bleggi-Torres LF, Netto MR, Gasparetto EL et al. (2002) Dysembrioplastic neuroepithelial tumor: cytological diagnosis by intraoperative smear preparation. Diagn Cytopathol 26: 92–94 Challa VR, Kilpatrick SE, Ricci P et al. (1998) Solitary fibrous tumor of the meninges. Clin Neuropathol 17: 73–78 Chen KT (2005) Crush cytology of pituicytoma. Diagn Cytopathol 33: 255–257 Chhieng DC, Elgert P, Cohen JM et al. (2002) Cytology of primary central nervous system neoplasms in cerebrospinal fluid specimens. Diagn Cytopathol 26: 209–212 Conrad KA, Groß JL, Trojanowski JQ (1986) Leptomeningeal carcinomatosis presenting as eosinophilic meningitis. Acta Cytol 30: 29–31 Dal Maso L, Franceschi S (2003) Epidemiology of nonHodgkin lymphomas and other haemolymphopoietic neoplasms in people with AIDS. Lancet Oncol 4: 110–119 Dvoracek MA, Kirby PA (2001) Intraoperative diagnosis of tanycytic ependymoma: pitfalls and differential diagnosis. Diagn Cytopathol 24: 289–292 Fagan MF, Rone R (1985) Esthesioneuroblastoma: cytologic features with differential diagnostic considerations. Diagn Cytopathol 1: 322–326 Feiden W, Bise K, Steude U et al. (1993) The stereotactic biopsy diagnosis of focal intracerebral lesions in AIDS patients. Acta Neurol Scand 87: 228–233 Feiden W, Steudel WI (1997) Schnellschnittuntersuchungen bei neurochirurgischen Operationen. Pathologe 18: 107–110

551

18. Fukuoka K, Hirokawa M, Kanahara T et al. (2000) Cytology of microcystic meningioma in crush preparation. Diagn Cytopathol 23: 275–278 19. Gaudin PB, Sherman ME, Brat DJ et al. (1997) Accuracy of grading gliomas on CT-guided stereotactic biopsies: a survival analysis. Diagn Cytopathol 17: 461–466 20. Glantz MJ, Cole BF, Glantz LK et al. (1998) Cerebrospinal fluid cytology in patients with cancer: minimizing falsenegative results. Cancer 82: 733–739 21. Glass JP, Melamed M, Chernik NL et al. (1979) Malignant cells in cerebrospinal fluid (CSF): the meaning of a positive CSF cytology. Neurology 29: 1369–1375 22. Goh SG, Chuah KL (2003) Role of intraoperative smear cytology in the diagnosis of anaplastic oligodendroglioma. A case report. Acta Cytol 47: 293–298 23. Gupta M, Djalilvand A, Brat DJ (2005) Clarifying the diffuse gliomas: an update on the morphologic features and markers that discriminate oligodendroglioma from astrocytoma. Am J Clin Pathol 124: 755–768 24. Hajdu SI (2004) Pilocytic astrocytoma. Acta Cytol 48: ­‚1–2 25. Hartmann C, Sieberns J, Gehlhaar C et al. (2006) NF2 mutations in secretory and other rare variants of meningiomas. Brain Pathol 16: 15–19 26. Hasegawa Y, Hayabuchi Y, Namba I et al. (2001) Cytologic features of desmoplastic infantile ganglioglioma: a report of two cases. Acta Cytol 45: 1037–1042 27. Hernandez O, Zagzag D, Kelly P et al. (2004) Cytological diagnosis of cystic brain tumors: a retrospective study of 88 cases. Diagn Cytopathol 31: 221–228 28. Herrlinger U (1999) Primary CNS lymphoma: findings outside the brain. J Neurooncol 43: 227–230 29. Hinton DR, Kovacs K, Chandrasoma PT (1999) Cytologic features of secretory meningioma. Acta Cytol 43: ­ 121–125 30. Imlay SP, Snider TE, Raab SS (1998) Clear-cell meningioma: diagnosis by fine-needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 18: 131–136 31. Inagawa H, Ishizawa K, Shimada S et al. (2004) Cytologic features of chordoid meningioma. A case report. Acta Cytol 48: 397–401 32. Jeibmann A, Hasselblatt M, Gerss J et al. (2006) Prognostic implications of atypical histologic features in choroid plexus papilloma. J Neuropathol Exp Neurol 65: 1069–1073 33. Karamitopoulou E, Perentes E, Tolnay M et al. (1998) Prognostic significance of MIB-1, p53, and bcl-2 immunoreactivity in meningiomas. Hum Pathol 29: 140–145 34. Katz RL, Alappattu C, Glass JP et al. (1989) Cerebrospinal fluid manifestations of the neurologic complications of human immunodeficiency virus infection. Acta Cytol 33: 233–244 35. Kleihus P, Cavenee WK (2000) Pathology and genetics of tumours of the nervous system International Agency for Research on Cancer (IARC Press), Lyon 36. Kobayashi S, Hirakawa E, Haba R (1999) Squash cytology of pleomorphic xanthoastrocytoma mimicking glioblastoma. A case report. Acta Cytol 43: 652–658

552

25

Kapitel 25

37. Kolmel HW (1998) Cytology of neoplastic meningosis. J Neurooncol 38: 121–125 38. Kulesza P, Tihan T, Ali SZ (2002) Myxopapillary ependymoma: cytomorphologic characteristics and differential diagnosis. Diagn Cytopathol 26: 247–250 39. Kumar PV, Hosseinzadeh M, Bedayat GR (2001) Cytologic findings of medulloblastoma in crush smears. Acta Cytol 45: 542–546 40. Lee CC, Jiang JS, Chen ET et al. (2006) Cytologic diagnosis of a metastatic oligodendroglioma in a pleural effusion. A case report. Acta Cytol 50: 542–544 41. Logrono R, Futoran RM, Hartig G et al. (1997) Olfactory neuroblastoma (esthesioneuroblastoma): appearance on fine-needle aspiration: report of a case. Diagn Cytopathol 17: 205–208 42. Lopez-Rios F, Alberti N, Ballestin C et al. (2000) Extracranial metastasis of a glioma: diagnosis by fine-needle aspiration and immunocytochemistry. Diagn Cytopathol 23: 43–45 43. Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD et al. (2007) The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol 114: 97–109 44. MacKenzie JM (1996) Malignant meningitis: a rational approach to cerebrospinal fluid cytology. J Clin Pathol 49: 497–499 45. Madhavan M, Abdullah Jafri J et al. (2005) Intraventricular squamous papillary craniopharyngioma: report of a case with intraoperative imprint cytology. Acta Cytol 49: 431–434 46. McGahey BE, Moriarty AT, Nelson WA et al. (1992) Fineneedle aspiration biopsy of small round blue cell tumors of childhood. Cancer 69: 1067–1073 47. Mitsuhashi T, Shimizu Y, Ban S et al. (2007) Anaplastic oligodendroglioma: a case report with characteristic cytologic features, including minigemistocytes. Acta Cytol 51: 657–660 48. New KC, Bulsara KR, Dodd LG et al. (2001) Fine-needle aspiration diagnosis of medulloblastoma metastatic to the pelvis. Diagn Cytopathol 24: 361–363 49. Odom LF, Wilson H, Cullen J et al. (1990) Significance of blasts in low-cell-count cerebrospinal fluid specimens from children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer 66: 1748–1754 50. Pai RR, Kini H, Rao VS et al. (2001) Choroid plexus papilloma diagnosed by crush cytology. Diagn Cytopathol 25: 165–167 51. Palombini L, Vetrani A (1976) Letter: Cytologic diagnosis of ganglioneuroblastoma. Acta Cytol 20: 286–289 52. Palombini L, Vetrani A, Vecchione R et al. (1982) The cytology of ganglioneuroma of fine needle aspiration smear. Acta Cytol 26: 259–260 53. Park JY, Suh YL, Han J (2003) Dysembryoplastic neuroepithelial tumor. Features distinguishing it from oligodendroglioma on cytologic squash preparations. Acta Cytol 47: 624–629 54. Parwani AV, Berman D, Burger PC et al. (2004) Gliosarcoma: cytopathologic characteristics on fine-needle aspira­

Zentralnervensystem

55.

56.

57. 58.

59.

60.

61.

62.

63.

64.

65.

66. 67.

68.

69.

70.

tion (FNA) and intraoperative touch imprint. Diagn Cytopathol 30: 77–81 Parwani AV, Taylor DC, Burger PC et al. (2003) Keratinized squamous cells in fine needle aspiration of the brain. Cytopathologic correlates and differential diagnosis. Acta Cytol 47: 325–331 Pedersen AG, Olsen J, Nasiell M (1986) Cerebrospinal fluid cytology diagnosis of meningeal carcinomatosis in patients with small-cell carcinoma of the lung. A study of interobserver and intraobserver variability. Acta Cytol 30: 648–652 Perry A, Gutmann DH, Reifenberger G (2004) Molecular pathogenesis of meningiomas. J Neurooncol 70: 183–202 Prayson RA, Fischler DF (1998) Cerebrospinal fluid cytology: an 11-year experience with 5951 specimens. Arch Pathol Lab Med 122: 47–51 Roessler K, Dietrich W, Kitz K (2002) High diagnostic accuracy of cytologic smears of central nervous system tumors. A 15-year experience based on 4,172 patients. Acta Cytol 46: 667–674 Salinero E, Beltran L, Costa JR (2004) Intraoperative cytologic diagnosis of chordoid meningioma. A case report. Acta Cytol 48: 259–263 Savargaonkar P, Bhuiya T, Valderrama E et al. (2001) Scrape cytology of meningioangiomatosis: a report of two cases with diagnostic cytologic features. Acta Cytol 45: 1069–1072 Schmidt P, Neuen-Jacob E, Blanke M et al. (1988) Primary malignant melanoblastosis of the meninges. Clinical, cytologic and neuropathologic findings in a case. Acta Cytol 32: 713–718 Schwartz JH, Canellos GP, Young RC et al. (1975) Meningeal leukemia in the blastic phase of chronic granulocytic leukemia. Am J Med 59: 819–828 Scroggs MW, Johnston WW, Klintworth GK (1990) Intraocular tumors. A cytopathologic study. Acta Cytol 34: 401–408 Serrano R, Rodriguez-Peralto JL, De Orbe GG et al. (2002) Intrarenal neuroblastoma diagnosed by fine-needle aspiration: a report of two cases. Diagn Cytopathol 27: 294–297 Shakoor KA (1989) Fine needle aspiration cytology in advanced pediatric tumors. Pediatr Pathol 9: 713–718 Sidawy MK, Jannotta FS (1997) Intraoperative cytologic diagnosis of lesions of the central nervous system. Am J Clin Pathol 108: S56–66 Silverman JF, Berns LA, Holbrook CT et al. (1992) ­ Fine needle aspiration cytology of primitive neuroectodermal tumors. A report of these cases. Acta Cytol 36: 541–550 Smith AR, Elsheikh TM, Silverman JF (1999) Intraoperative cytologic diagnosis of suprasellar and sellar cystic lesions. Diagn Cytopathol 20: 137–147 Sugita Y, Tokunaga O, Morimatsu M et al. (2004) Cytodiagnosis of central neurocytoma in intraoperative preparations. Acta Cytol 48: 194–198

Literatur

71. Takei H, Bhattacharjee MB, Adesina AM (2006) Chordoid glioma of the third ventricle: Report of a case with cytologic features and utility during intraoperative consultation. Acta Cytol 50: 691–696 72. Takei H, Dauser RC, Adesina AM (2007) Cytomorphologic characteristics, differential diagnosis and utility during intraoperative consultation for medulloblastoma. Acta Cytol 51: 183–192 73. Taylor SR, Nunez C (1984) Fine-needle aspiration biopsy in a pediatric population. Report of 64 consecutive cases. Cancer 54: 1449–1453

553

74. Tihan T, Vohra P, Berger MS et al. (2006) Definition and diagnostic implications of gemistocytic astrocytomas: a pathological perspective. J Neurooncol 76: 175–183 75. Vick WW, Wikstrand CJ, Bullard DE et al. (1987) The use of a panel of monoclonal antibodies in the evaluation of cytologic specimens from the central nervous system. Acta Cytol 31: 815–824 76. Wieczorek V, Greger J (1965) Erfahrungen mit der Liquorzelldiagnostik. Eine Analyse von etwa 5000 liquorzytologischen Untersuchungen. Psychiatr Neurol (Basel) 150: 104–117

Kapitel 26

Auge

26

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

Augeninneres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559

Zellgewinnungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

Vitritis/Endophthalmitis . . . . . . . . . . . . . . . . . 559

Veränderungen von Augenlid ­und Lidanhangsdrüsen . . 557

Amyloidose des Glaskörpers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 559

Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

Diabetische Retinopathie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560

Chalazion („Hagelkorn“) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

Norrie-Warburg-Syndrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560

Karzinom der Meibom-Drüsen ­­ (Carcinoma sebaceum) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557

Lymphom .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560 Melanozytom des Ziliarkörpers . . . . . . . . . . . . . 561

Andere Tumoren .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 557 Melanom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561 Konjunktiva und Kornea .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 Retinoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561 Irritative Konjunktivitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 Andere Tumoren .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 561 Allergische Konjunktivitis . . . . . . . . . . . . . . . . 558 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562 Infektkonjunktivitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 Treffsicherheit .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562 Plattenepitheldysplasien . . . . . . . . . . . . . . . . . 558 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562

556

26

Kapitel 26

Einleitung Auch im Bereich des Auges sind zytologische Untersuchungen von großem Nutzen. Sie bieten hauptsächlich die Möglichkeit, die relativ seltenen Tumoren von den häufigeren entzündlichen Erkrankungen abzugrenzen. Die Literatur hierzu ist nicht sehr umfänglich. Die meisten Arbeiten finden sich in ophthalmologischen und nur vereinzelt in zytologischen Zeitschriften.

Zellgewinnungsmethoden Bei verschiedenen Erkrankungen des Augeninneren können über die routinemäßigen ophtalmologischen Untersuchungen (Spaltlampe, Augendruckmessung) hinaus Ultraschallechographie, Fluoreszenzangigraphie und hochauflösende Kernspintomographie wertvolle Informationen liefern. Zytologisches Untersuchungsmaterial wird durch Bürstenabstriche von Konjunktiven und Kornea, durch Feinnadelaspiration oder Vitrektomie gewonnen. Diese Methoden werden angewandt, wenn mittels nichtinvasiven Untersuchungen die Diagnose offen bleibt. Folgende Methoden Zellgewinnung stehen zur Verfügung: Abstrich: Von der konjunktivalen Oberfläche werden Zellen mittels Spatel oder Plastikbürste (Abb. 26.1) abgestrichen. Bei der niedrigen Zellularität der Abstriche sind Trocknungsartefakte unvermeidlich, wenn die Fixation nicht rasch genug erfolgt. Aspiration: Mit dieser Methode sollen Lufttrocknungsartefakte vermieden werden. Mittels einer 1 ml Tuberkulinspritze, die mit 0,3 ml isotoner Kochsalzlösung gefüllt ist, wird direkt, d. h. ohne Aufsetzen einer Nadel unter Zurückziehen des Spritzenstempels die konjunktivale Oberfläche abgesaugt. Der Spritzeninhalt wird danach zu Cytospin-Präparaten verarbeitet [10, 16].

Abb. 26.1  Bürstenabstrich der Konjunktiva (Dr. P. Meyer, Augenspital Basel)

Auge

Abdrucktechnik: Die matte Seite eines Milliporfilters wird sanft mit der Fingerkuppe 3–5 sek auf das umgewendete Oberlid aufmassiert, dann vorsichtig abgepellt, ohne die Konjunktiva mit der Kante zu verletzen. Auf dieselbe Weise lässt sich auch ein Abdruck der bulbären Konjunktiva herstellen. Der Filter wird dann sofort auf einen sauberen Objektträger gepresst und horizontal (!) in eine Petrischale mit einer Lösung aus drei Teilen Aceton, und einem Teil einer 1:3-Mischung von 95% Metanol und 95% Äthanol eingelegt. Wenn der Filter nach 3– 4 Stunden abgelöst ist, wird der Ausstrich nach Papanicolaou gefärbt. Vorteil der Methode: Abbildung der Verteilung der Zellen auf der Konjunktiva. Feinnadelaspiration: Je nach Art und Lokalisation der Läsion wird transskleral, transkorneal oder durch die Pars plana hindurch punktiert, möglichst unter Führung durch indirekte Ophthalmoskopie. In Rücksicht auf die engen anatomischen Gegebenheiten Lidtumoren!) genügt eine FNA ohne Sog mit möglichst nur ein- oder zweimaligem Vor- und Zurückbewegen der Nadel. Der Nadelinhalt wird wie üblich ausgestrichen und fixiert oder in einem Zellmedium zur Herstellung von ThinPrep- oder Cytospin-Präparaten ausgewaschen [8]. Seltene Komplikationen der FNA am Auge sind Endophthalmitis und Glaskörperblutungen, deren Bedeutung für den Patienten aber durch die Auswirkungen der Grund­ erkrankung relativiert wird. Vitrektomie/Pars-plana-Vitrektomie (PPV) [15]: Das hierzu notwendige Instrumentarium ist unter anderem mit einem Schermechanismus ausgerüstet und ermöglicht nicht nur, Flüssigkeit und nicht resorbierte Glaskörperblutungen abzusaugen, sondern auch fibrovaskuläres Gewebe sowie prä- und epiretinale Membranen, die als Komplikation des Diabetes mellitus vorkommen, zu entfernen. Vor der zytologischen Untersuchung ist nach Möglichkeit eine Steroidtherapie zu vermeiden. Sie verändert das Entzündungsinfiltrat und bringt unter Umständen Lymphomzellen zum Verschwinden. Die zytologische Untersuchung erspart einem Patienten u. U. eine überflüssige Operation oder ermöglicht eine bessere Operationsplanung. Es empfiehlt sich, das Glaskörperaspirat sofort in 50% (keinesfalls höherprozentigem) Äthylalkoholalkohol aufzufangen und zur Verarbeitung ins Labor zu bringen. Dort werden Cytospin-Präparate hergestellt. Meist werden bei PPV ­ um die 2,0 ml Flüssigkeit gewonnen. Davon werden nach einer ersten Zentrifuga­ tion bei niedrigem Zellgehalt ­ 4, bei größerem Sediment entsprechend mehr Cytospin-Präparate hergestellt. Zur zytologischen Untersuchung werden die Präparate feucht fixiert und nach Papanicolaou ­gefärbt, so dass sie bei ­ Bedarf auch nachträglich für immunzytochemische und molekularbiologische Untersuchungen verwendet werden können. Zur bakteriologischen Unter­suchung eignen sich auch trocken fixierte Präparate. Für Immunzytochemie wird auch, sofern das Sedi-

Entzündungen

ment genügend groß ist, Zellblockeinbettung empfohlen [17].

Veränderungen von Augenlid ­ und Lidanhangsdrüsen Zu unterscheiden sind Veränderungen der Augenlider, die im Wesentlichen ähnlichen Veränderungen der Haut entsprechen, und von den Tränendrüsen und den holokrinen Meibom-Drüsen ausgehende Veränderungen. Die Meibom-Drüsen ähneln den Talgdrüsen der Haut, sind aber unabhängig von Haarfollikeln. Das Oberlid enthält doppelt so viele Drüsenläppchen wie das Unterlid, dementsprechend kommen Tumoren dieser Drüsen häufiger am Ober- als am Unterlid vor.

557

Karzinom der Meibom-Drüsen ­ (Carcinoma sebaceum) Das von den Meibom-Drüsen ausgehende Talgdrüsenkarzinom ist sehr selten. Der sich allmählich vergrößernde derbe Knoten kann anfangs ein rezidivierendes Chalazion oder eine andere entzündliche Veränderung vortäuschen. Die Frühdiagnose ist hier besonders wichtig, da es sich um aggressive Tumoren handelt mit einer Mortalität, die nur vom orbitalen Melanom übertroffen wird [22]. Histologie. Der bis zu mehrere Zentimeter große Tumor wächst in zentral comedoartig zerfallende Stränge von basalzell- oder talgdrüsenzellähnlichen Zellen; auch eine plattenepitheliale Differenzierung kann selten einmal vorkommen.

Zytologie. Der Tumor ist charakterisiert durch eine im Wesentlichen duale Zellpopulation: Neben dreidimensioEntzündungen nalen Verbänden von basaloiden Zellen findet man einzeln über den Ausstrich verstreute oder azinär angeordDie entzündlichen Erkrankungen des Augenlids und sei- nete, polygonale, scharf begrenzte Zellen mit breitem, ner Anhangsgebilde bedürfen nur selten zum Ausschluss schaumig strukturiertem Zytoplasma und manchmal sieeines Tumors der zytologischen Abklärung. Ihr Spektrum gelringartig an den Rand gedrängtem Kern. Keratinisierte umfasst entzündliche Pseudotumoren und verschiedene Zellen sind selten. Die Kerne der basaloiden Zellen entInfekte [4] wie Meibomitis (Hordeolum internum). halten unauffällige Nukleolen. Die Kerne der talgdrüsenartig differenzierten Zellen liegen zentral oder ex­zen­ trisch, sind größer, stärker polymorph als die der basa­ loiden, grob strukturiert und hyperchromatisch; die Chalazion („Hagelkorn“) Kernmembran erscheint verdichtet, die Nukleolen sind prominent und oft multipel. Einzelne dieser Zellen könDie Verlegung des Ausführungsgangs der Meibom- nen auch muzinähnliches Material enthalten. Pathogno­Drüsen führt zu einer Ansammlung des stark lipid­ monisch ist der detritisch-entzündliche Ausstrichhinterhaltigen Sekrets, das sich nach Ruptur des Ganges in ­ grund mit blasig erscheinenden Lipidtropfen (am besten das umgebende Gewebe der Tarsalplatte ergießt und in trocken fixierten Ausstrichen mit Sudan-Rot darstelleine lipogranulomatöse Fremdkörperreaktion hervor- bar) und PAS-positiven, diastaseresistenten hyalinen Körruft. Klinisch äußert sich das Chalazion als schmerzlose perchen. Vereinzelte Fremdkörperriesenzellen sind als Schwellung. Die Feinnadelaspiration erfolgt zur Ab- Reaktion auf das Lipid zu betrachten [12, 13]. grenzung von einem malignen Tumor. Sie erspart dem Pa­tienten die Resektion, da die Veränderung unter loka- Differentialdiagnose. Beim gutartigen Adenom der Meiler antiinflammatorischer Behandlung residuenlos aus­ bom-Drüsen fehlen Kernatypien und der detritische Hinheilt. tergrund. Wenn die talgdrüsenartigen Zellen fehlen, kann die Unterscheidung von einem Basalzellenkarzinom Zytologie. Man findet neben Lymphozyten, Neutrophi- schwierig sein. Bei diesem ist der Hintergrund jedoch frei len und Eosinophilen, lipidbeladene Makrophagen, Epi- von Detritus und Lipidtropfen. Beim Plattenepithelkarzitheloidzellen in granulomatöser Anordnung und Fremd- nom sind die keratinisierten Zellen wesentlich polymorkörperriesenzellen. pher als beim Carcinoma sebaceum. Die Unterscheidung vom Melanom ist immunzytochemisch möglich. Differentialdiagnose. In manchen Fällen entwickelt sich das Bild eines suppurativen Granuloms mit reichlich neutrophilen Granulozyten, wie es nicht selten bei InAndere Tumoren fekten mit Tuberkelbazillen und Pilzen in Lymphknoten beobachtet wird. Sollten Zweifel bezüglich Pathogenese bestehen, sind Spezialfärbungen angebracht [5]. Die meisten von Tumoren dieser Region sind pleomorphe Adenome sowie mukoepidermoide und adenoidzys-

558

26

Kapitel 26

tische Karzinome. Letztere kommen in den Tränendrüsen um ein Mehrfaches häufiger vor als in den Speicheldrüsen (30% gegenüber 5%). Relativ häufig sind leukämische Infiltrate im Augenbereich. An den Augenlidern kommen Hauttumoren, darunter vor allem epidermale Einschlusszysten und Basalzellkarzinome (Basaliome), seltener Plattenepithelkarzinome, Fibrome und Melanome vor. Letztere sollen überwiegend spindelzellig sein und eine bessere Prognose aufweisen als Melanome anderer Lokalisation [9]. Zytologie. Zytologisch unterscheiden sich diese Tumoren nicht von den entsprechenden Tumoren anderer ­Lokalisation. Bei pleomorphen Adenomen wird meist reichlich bröckeliges oder klebrig-visköses Material gewonnen.

Konjunktiva und Kornea Konjunktivalabstriche werden bei Keratoconjunctivitis sicca, Pemphigoid des Auges und Vitamin-A-Mangel, bei Trägern von Kontaktlinsen und bei mit Senfgas in Berührung gekommenen Soldaten angewendet [1, 18–20]. Ortsständige Zellen: In jedem Abstrich findet man neben einigen Entzündungszellen einzeln und in Gruppen liegende Plattenepithelien. Sie stammen von der Kornea. Sie sind kleiner als Superfizialzellen und gleichen Intermediärzellen des Vaginalepithels. Basalzellen des Kornealepithels schilfern selten ab. Bei dunkelhäutigen Menschen findet man gelegentlich auch melaninspeichernde Epithelien. Von der konjunktivalen Schleimhaut stammen abgeflachte Zylinderepithelien, die den Zellen der Endozervix ähneln. Außerdem findet man einzeln oder in Verbänden liegende Becherzellen. Auch etwas Schleim und vereinzelte Entzündungszellen gehören zum normalen Zellbild des Konjunktivalabstrichs. Aspirate aus der vorderen Augenkammer sind zellarm und enthalten wenige Lymphozyten, vereinzelte Makrophagen und etwas feingranuläres Material [18].

Irritative Konjunktivitis Normalerweise ist das Verhältnis zwischen Plattenepithelien und Becherzellen ausgeglichen, bei chronischen Reizzuständen, z. B. bei Kontaktlinsenträgern nimmt die Zahl der Becherzellen bei zunehmenden Beschwerden ab [1]. Außerdem treten bizarr geschwänzte oder spindelförmige Plattenepithelien, u. U. mit pyknotischen oder auch entrundeten Kernen in Erscheinung. Diese Zellund Kernveränderungen sind rein irritativer Natur und reversibel. Bei traumatisch bedingten Ulzerationen findet man größere Platten von Basalzellen [18].

Auge

Allergische Konjunktivitis Ursachen sind vor allem Allergien gegen Pollen und Tierhaare (Katzen, Pferde und andere). Zytologie. Kennzeichnend ist eine große Zahl von teils zerfallenden eosinophilen Granulozyten und reichlich freiliegende eosinophile Granula (vgl. Asthmasputum, S. 268). Daneben findet man einige neutrophile und basophile Granulozyten, Lymphozyten und Plasmazellen. Die Kerne der Epithelien erscheinen aktiviert und enthalten prominente Nukleolen. Becherzellen sind vermehrt. Der Ausstrichhintergrund enthält Schleim, aber weder Fibrin, noch zytoplasmatischen Detritus [18].

Infektkonjunktivitis Häufigste bakterielle Ursachen sind Pneumokokken, Gonokokken, Streptokokken und Hämophilus, seltener Aktinomyzes. Unter den Pilzinfekten spielen Kandidiasis, Aspergillose und Sporotrichose eine Rolle. Nicht selten sind durch Virusinfekte induzierte Bindehautentzündungen. Eine in unseren Breiten seltene Besonderheit stellt das durch Chlamydien (s. S. 119) hervorgerufene Trachom dar, das mit schwersten Vernarbungen von Konjunktiva und Kornea einhergeht und schließlich zur Erblindung führt. Zytologie. Bei bakteriellen Infekten und Pilzbefall findet man degenerativ veränderte Epithelien, große Massen von neutrophilen Granulozyten, feinkörnigen granulozytären Detritus und reichlich Fibrin. Bei Virusinfekten dagegen dominieren Lymphozyten und Plasmazellen. Bei Adenovirus-Infekten sind die Kerne der Epithelzellen stark vergrößert und die Kern-Plasma-Relation zugunsten der Kerne verschoben; in der Frühphase sind gelegentlich in den jungen Basalzellen multiple kleine, eosinophile intranukleäre Einschlusskörper mit einem kleinen Halo zu sehen. Bei Masern werden wie in den gleichzeitig mit der Konjunktivitis auftretenden Koplick-Flecken multinukleäre Warthin-Finkeldey-Riesenzellen gefunden. Die Infekte mit Viren der Herpesgruppe zeigen dieselben zytopathogenen Veränderungen wie andernorts [18].

Plattenepitheldysplasien Neoplastische Vorläuferläsionen des Plattenepithels sind bei ehemaligen Soldaten des Krieges zwischen Irak und Iran nach Senfgasexposition beschrieben. Die Zellkerne zeigen dann dieselben Kriterien der Atypie wie an der Portio: Vergrößerung, Polymorphie und grobe Chro­ma­

Augeninneres

559

a Abb. 26.3  Korpus-Vitreum-Fragment (PapF, Obj. 63×)

b Abb. 26.2a,b  Dysplasie des Konjunnktivalepithels. Vergrößerte atypische Kerne, pathologische Verhornung (PapF, Obj. 63×)

tinstruktur (Abb. 26.2). Allerdings sollte man nicht jede Kernabweichung überbewerten. Nach einer eigenen Beobachtung gelang es in einem solchen Fall von „Kernatypie“ nicht, mittels FISH eine Anisosomie nachzuweisen.

Augeninneres Ortsständige Zellen: Aspirate aus dem Augeninneren und dem Glaskörper enthalten oft auch normalanatomische Strukturelemente. Die retinalen Sehzellen liegen einzeln oder in Gruppen oder kleinen streifenförmigen Gewebsfragmenten. Sie sind schlank und „stäbchenförmig“. Ihre Kerne erscheinen klein und dicht und typischerweise von einem hellen Hof umgeben. Frei liegende retinale Zellkerne können mit Lymphozyten verwechselt werden. Das Zytoplasma am dem Kern entgegengesetzen Ende der Zelle ist unscharf begrenzt und durchscheinend. Die retinalen Pigmentepithelien sind etwa so groß wie Makrophagen. Sie liegen einzeln oder in Gruppen. Ihr Zytoplasma ist abgerundet oder polygonal und gleichmäßig mit Melaningranula beladen. Ihre kleinen, chromatindichten Kerne liegen zentral im Zytoplasma. Im Unterschied dazu

liegen die Kerne der ebenfalls oft mit Pigment beladenen Makrophagen in der Regel exzentrisch. Die als MüllerZellen bezeichneten Zellen der normalen Lamina interna der Retina sind nur immunzytochemisch von Zellen der bei Vitreoretinopathien vorkommenden epiretinalen Membranen (s. unten) zu unterscheiden, indem sie auch mit Anti-GFAP reagieren [23]. Bei phakolytischem Glaukom und Phakoanaphylaxie können Linsenfragmente im Ausstrich vorkommen, homogene, strukturarme, gleichmäßig fragmentierte Gebilde (Abb. 26.3).

Vitritis/Endophthalmitis Das Ursachenspektrum der entzündlichen Erkrankungen des inneren Auges umfasst einer große Zahl unterschiedlichster Infekte: Am häufigsten findet man grampositive Bakterien, seltener Pilze (Kandida, Aspergillus) und Viren (CMV, HSV, HZV). Doch führt eine Reihe nicht infektbedingter Vitritiden, besonders Lymphome, klinisch und zytologisch zu vitritisähnlichen Bildern. Zytologie. Die Endophthalmitis ist durch ein je nach ­Ursache unterschiedlich zusammengesetztes Infiltrat von Entzündungszellen gekennzeichnet. Gelegentlich werden spindelige und sternförmige Bindegewebszellen und Konglomerate von Histiozyten ge­funden (Abb. 26.4 und 26.5). Auch wenn mikroskopisch keine Erreger oder Tumorzellen nachgewiesen werden können, sind bakteriologische Untersuchungen (Kultur, PCR) angezeigt.

Amyloidose des Glaskörpers Amyloidablagerungen im Glaskörper sind selten. Sie kommen bei erblicher primärer systemischer Amyloido-

560

Kapitel 26

Auge

26

Abb. 26.4  Retinanekrose. fibroblastenartige Zellen, Makrophagen, wenige Lymphozyten und Granulozyten (PapF, 63×)

Abb. 26.5  Endophthalmitis, Konglomerat von histiozytären Zellen (PapF, Obj. 40×)

se vor. Das Amyloid lagert sich in den Wänden der retinalen Gefäße ab und führt zur Eintrübung des Gesichtsfeldes und allmählichem Sehverlust [2, 21] Zytologie. Zytologisch findet man Glaskörpersubstanz mit einer Beimischung von amorphem oder globulärem, stark eosinophilem Material, das sich mit Kongorot anfärbt und im polarisiertem Licht grünlich aufleuchtet [11].

Diabetische Retinopathie Beim Diabetes mellitus kommt es zur Proliferation fibrovaskulären Gewebes entlang der hinteren Glaskörper­ oberfläche, das die Retina bedeckt und vom Glaskörper trennt. Sekundäre Folgen sind Netzhautablösungen und Blutungen in den Glaskörper. Zytologie. Es finden sich Membranfragmente (s. Abb. 26.5), durchzogen von einem Netz von Kapillargefäßen und Streifen von Glaskörpermatrix, in die sternförmige und spindelige Zellen eingelagert sind. Die Zellen reagieren nur mit Anti-Vimentin und entsprechen elektronenmikroskopisch Fibrozyten. Ähnliche Membranen kommen auch bei anderen mit Vitreoretinopathien wie Netzhautablösung und Makuladegeneration („macular hole“) vor [23].

Norrie-Warburg-Syndrom Synonym: Atrophia bulborum hereditaria, Pseudogliom

Das seltene X-chromosomal-rezessive hereditäre Leiden kommt hauptsächlich beim männlichen Geschlecht vor. Es führt zu angeborener Blindheit und Schwerhörigkeit.

Abb. 26.6  Norrie-Warburg-Syndrom. Genetisch bedingte pseudogliomatöse Retinahyperplasie (PapF, Obj. 20×)

Kennzeichnend ist eine beidseitig langsam fortschreitende pseudogliomatöse Retinahyperplasie (Abb. 26.6).

Lymphom Seit der Erstbeschreibung 1951 wurden etwas mehr als 200 Fälle von primär intraokulären Lymphomen („Retikulumzellsarkomen“) beschrieben [3]. Frauen sind doppelt so häufig betroffen wie Männer, Kinder und Jugendliche selten. Etwa 1% aller Lymphome befallen ein- oder doppelseitig das Auge, die meisten im Rahmen eines generalisierten Lymphoms. Ein kleiner Teil sind primäre Augenlymphome. In bis zu 50% ist das Gehirn mitbeteiligt. Deshalb sind in jedem Falle radiologische Untersuchungen des Gehirns und des Liquor cerebrospinalis angezeigt.

Augeninneres

Klinik. Das intraokuläre Lymphom präsentiert sich mit den Symptomen einer Glaskörperentzündung oder einer steroidresistenten Uveitis („Maskerade-Uveitis“): Verminderte Sehschärfe, Trübung der Lichtwahrnehming und „Mückensehen“ (Mouche volante) sind die wichtigsten Symptome. In der Mehrzahl der Fälle besteht bei Erstuntersuchung eine Infiltration des Glaskörpers, seltener der Netzhaut, des Subretinalraums oder des N. opticus. Das Intervall von Beginn der uveitisartigen Symptome bis zum Nachweis des Lymphoms kann bis zu 2 Jahre betragen. Histologie. Histologisch handelt es sich meist um diffuse großzellige B-Zell-Lymphome. Der Anteil der T-ZellLymphome ist im asiatischen Raum infolge Infektion mit dem HTLV-1 höher als in westlichen Ländern. Zytologie. Die Zellularität ist meist hoch, kann aber auch ausgesprochen gering sein. Zwischen einer wechselnden Anzahl reaktiver Entzündungszellen (Lymphozyten, Makrophagen und gelegentlichen neutrophilen Granulozyten) geben sich die atypischen lymphoiden Zellen oft durch Kernpolymorphie und multiple vergrößerte Nuk­ leolen zu erkennen. Atypische Mitosen sind ein ­weiteres Indiz sowie viele lysierte Zellen („Gumprecht-Schatten“). Zusatzmethoden. Bei den seltenen lymphozytischen Lymphomen ist das Überwiegen CD20-positiver Zellen stets ein wichtiges Argument für ein Lymphom, da bei Vitritis fast ausschließlich T-Lymphozyten vorkommen [7]. Die Blasten weisen eine große Wachstumsfraktion auf (Ki-67+). BCL-2-Expression kann auf t(14;18)-Translokalisation hinweisen. Weiterhin kann der Nachweis eines B- oder T-Zell-Rearrangement mittels PCR diagnostisch weiterhelfen [14]. Siehe auch Maligne Lymphome, Kap. 24). Differentialdiagnose. Sie umfasst im Wesentlichen Tumorerkrankungen von Ader- und Netzhaut, andere Erkrankungen, die eine chronische Uveitis hervorrufen können, und Erkrankungen, die mit „weißen Flecken“ von Retina und Uvea einhergehen [3]. Therapie. Am Anfang steht die Chemotherapie. Okuläre Rezidive werden meist mit einer perkutanen Strahlentherapie oder intraokulärer Methotrexatgabe angegangen. Prognose. Die mediane Überlebenszeit betrug früher ein bis anderthalb Jahre. Der Verlauf ist jedoch heute dank kombinierter Radio- und Chemotherapie und in Abhängigkeit vom Lymphomtyp deutlich günstiger.

Melanozytom des Ziliarkörpers Der Tumor kommt hauptsächlich bei dunkelhäutigen Erwachsenen vor. Er metastasiert nicht, doch sollen etwa

561

15% eine raschere Wachstumstendenz aufweisen, was schließlich zum Verlust des Auges führen kann. Bei Zerfall der Tumorzellen können die Pigmentgranula den vorderen Augenkammerwinkel verstopfen und so zum Glaukom führen [6]. Zytologie. Die Tumorzellen entsprechen denen eines großzelligen Nävus und besitzen einen breiten mit Pigmentgranula beladenen Zytoplasmaleib. Die Granula sind sind größer als beim malignen Melanom. Die Kerne sind gleichförmig rund, fein strukturiert und enthalten einen meist unscheinbaren Nukleolus.

Melanom Primär von der Uvea ausgehende Melanome unterscheiden sich zytologisch und in ihrem biologischen Verhalten nicht von Hautmelanomen.

Retinoblastom ICD-O-9510/3

Der Tumor tritt hauptsächlich bei Kindern mit hereditärer Mutation beider Allele des RB-Gens auf Chromosom 13q14, bei Adoleszenten mit ererbter Mutation eines Allels des Gens und sporadisch bei Erwachsenen ohne erbliche Disposition auf. Zytologie. Die Ausstriche des Aspirats von Augenkammer- oder subretinaler Flüssigkeit enthalten meist reichlich einzeln, in Haufen oder – selten – in Rosetten liegende kubische Tumorzellen (Abb. 26.7). Ihre Kerne sind etwa so groß wie die Kerne von Lymphoblasten und von einem nur bei starker Vergrößerung erkennbaren basophilen Zytoplasmasaum umgeben. Sie sind hyperchromatisch und polymorph, das Kernchromatin erscheint grob verklumpt. Die Nukleolen sind unscheinbar. Hohe Kohäsivität der Tumorzellen und „nuclear molding“ gelten als charakteristisch. Im Ausstrichhintergrund wechselnde Mengen von Detritus, Eiweiß und schleimartigem Material. Entzündungszellen sind selten [18].

Andere Tumoren Weiter ist zu rechnen mit embryonalen Rhabdomyo­ sarkomen, Leiomyosarkomen, malignen Melanomen (auch der Iris), Retinoblastomen des Augeninneren sowie Schwannomen und Gliomen des Nervus opticus [8].

Iris

562

Kapitel 26

Auge

6.

26

7.

8.

9.

10. Abb. 26.7  Retinoblastom (PapF, Obj. 40×)

Metastasen Makroskopisch lassen sich bei Patienten, die an einem metastasierenden Tumor sterben, in nur etwa 1%, mikroskopisch in knapp über 10% Metastasen im Augenbereich nachweisen. Bei etwa einem Drittel der Patienten mit Metastasen im Augenbereich ist der Primärtumor unbekannt. Am häufigsten sind Metastasen von Lungenund Mamakarzinomen sowie Hautmelanomen. Doch wie zahlreiche Einzelberichte zeigen, kann jeder Tumor einmal in die Orbita metastasieren.

Treffsicherheit Bei Läsionen des Augenlids wird eine Sensitivität der FNA von 95%, eine Spezifität von 98% und eine Rate der Trefferfehler 15% angegeben [4, 8].

11.

12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19.

Literatur 1.

2.

3. 4.

5.

Anshu, Munshi MM, Sathe V et al. (2001) Conjunctival impression cytology in contact lens wearers. Cytopathology 12: 314–320 Ciulla TA, Tolentino F, Morrow JF et al. (1995) Vitreous amyloidosis in familial amyloidotic polyneuropathy. Report of a case with the Val30Met transthyretin mutation. Surv Ophthalmol 40: 197–206 Coupland SE, Heimann H (2004) Primär intraokuläres Lymphom. Ophthalmologe 101: 87–98 Deshpande AH, Munshi MM (2003) Fine needle capillary sampling of eyelid masses. A study of 70 cases. Acta Cytol 47: 349–358 Dhaliwal U, Arora VK, Singh N et al. (2004) Cytopathology of chalazia. Diagn Cytopathol 31: 118–122

Zytologie des Auges

20.

21.

22.

23.

El-Harazi SM, Kellaway J, Font RL (2000) Melanocytoma of the ciliary body diagnosed by fine-needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 22: 394–397 Farkas T, Harbour JW, Davila RM (2004) Cytologic diagnosis of intraocular lymphoma in vitreous aspirates. Acta Cytol 48: 487–491 Faulkner-Jones BE, Foster WJ, Harbour JW et al. (2005) Fine needle aspiration biopsy with adjunct immunohistochemistry in intraocular tumor management. Acta Cytol 49: 297–308 Gonidi M, Athanassiadou P, Drazinos S et al. (1997) Primary malignant melanoma of the conjunctiva of the upper eyelid. A case report. Acta Cytol 41: 1790–1792 Grossniklaus HE, Stulting RD, Gansler T et al. (2003) Aspiration cytology of the conjunctival surface. Acta Cytol 47: 239–246 Gupta RK, Wakefield J, Halliwell T et al. (2002) Aspiration cytodiagnosis of amyloid from vitreous fluid. Diagn Cytopathol 26: 294–296 Hood IC, Qizilbash AH, Salama SS et al. (1984) Needle aspiration cytology of sebaceous carcinoma. Acta Cytol 28: 305–312 Jain P, Nanda A, Handa U et al. (2006) FNA diagnosis of recurrent sebaceous carcinoma. Diagn Cytopathol 34: 124–126 Karikehalli S, Nazeer T, Lee CY (2004) Intraocular large B-cell lymphoma. A case report. Acta Cytol 48: 207–210 Machemer R (1972) A new concept for vitreous surgery. 2. Surgical technique and complications. Am J Ophthalmol 74: 1022–1033 Mader TH, Stulting RD (1990) A new method of obtaining cells from the cornea and conjunctiva for cytologic study. Arch Ophthalmol 108: 639 Mandell DB, Levy JJ, Rosenthal DL (1987) Preparation and cytologic evaluation of intraocular fluids. Acta Cytol 31: 150–158 Naib ZM, Clepper AS, Elliott SR (1967) Exfoliative cytology as an aid in the diagnosis of ophthalmic lesions. Acta Cytol 11: 295–303 Safaei A, Saluti R, Kumar PV (2001) Conjunctival dysplasia in soldiers exposed to mustard gas during the Iraq-Iran war: scrape cytology. Acta Cytol 45: 909–913 Saini JS, Rajwanshi A, Dhar S (1990) Clinicopathological correlation of hard contact lens related changes in tarsal conjunctiva by impression cytology. Acta Ophthalmol (Copenh) 68: 65–70 Sandgren O (1995) Ocular amyloidosis, with special reference to the hereditary forms with vitreous involvement. Surv Ophthalmol 40: 173–196 Sturgis CD, Silverman JF, Kennerdell JS et al. (2001) Fineneedle aspiration for the diagnosis of primary epithelial tumors of the lacrimal gland and ocular adnexa. Diagn Cytopathol 24: 86–89 Wollensak G, Green WR (2004) Significance of spindleshaped and stellate cells in filter preparations of vitreous aspirates. Acta Cytol 48: 113–114

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

27

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564

Solitärer fibröser Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . 574

Klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . 564

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) . . . . . . . . 574

Zytologische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . 565

Myxofibrosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575

Feinnadelaspiration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 565

Pleomorphes Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575

Stanzbiopsie – eine Alternative zur FNA? . . . . . . . 565

Myofilamentbildende Tumoren . . . . . . . . . . . . . . 577

Intraoperative Frischgewebsabstriche . . . . . . . . . 566

Leiomyom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 577

Spezielle zytologische Diagnosekriterien . . . . . . . . . 566

Leiomyosarkom (LMS) . . . . . . . . . . . . . . . . . 579

Adipozytische Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

Glomustumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580

Lipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

Rhabdomyom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 580

Angiomyolipom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

Rhabdomyosarkom (RMS) . . . . . . . . . . . . . . . 580

Lipoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

Alveoläres Weichteilsarkom . . . . . . . . . . . . . . . 581

Hibernom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

Gefäßtumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581

Liposarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

Hämangiome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 581

Fibroblastische/myofibroblastische ­Pseudotumoren ­ und Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571

Angiosarkome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582 Tumoren unsicherer Differenzierung . . . . . . . . . . . 582

Noduläre Fasziitis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 571 Intramuskuläres Myxom . . . . . . . . . . . . . . . . . 582 Elastofibrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572 Synoviales Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 582 Kalzifizierendes aponeurotisches Fibrom . . . . . . . 572 Klarzelliges Sarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 583 Dermatofibrosarcoma protuberans . . . . . . . . . . . 572 Chondroossäre Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584 Aggressive Fibromatose . . . . . . . . . . . . . . . . . 573 Ossifizierender fibromyxoider Weichteiltumor . . . . 584 „Fibrohistiozytische“ Tumoren . . . . . . . . . . . . . . 573 Chondrom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584 Riesenzelltumor der Sehnenscheide . . . . . . . . . . 573 Chondroblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584 Gutartiges fibröses Histiozytom . . . . . . . . . . . . 574 Chondromyxoides Fibrom . . . . . . . . . . . . . . . 585



27

Kapitel 

Stütz- und Weichteilgewebe

Chondrosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585

Desmoplastischer klein- ­und rundzelliger Tumor . . 592

Chordom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 587

Rhabdoider Tumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

Osteoidosteom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588

Neurale Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

Osteoblastom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588

Granularzelltumor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593

Osteosarkom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 588

Nervenscheidentumoren . . . . . . . . . . . . . . . . 594

Riesenzellhaltige Tumoren und tumorähnliche ­ Veränderungen des Knochens . . . . . . . . . . . . . . . 590

Maligner peripherer Nervenscheidentumor . . . . . . 595 Metastasen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595

Aneurysmatische Knochenzyste . . . . . . . . . . . . 590 Zusatzuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 Riesenzelltumor des Knochens . . . . . . . . . . . . . 590 Bedeutung der Zytologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 595 Ewing-Sarkom/primitiver neuroektodermaler Tumor ­ (PNET) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 591

Einleitung Stütz- und Weichteilgewebe enthalten Knochen, Bindeund Fettgewebe, quergestreifte Muskulatur, Gefäße und Nervengewebe. Die aus diesen Geweben hervorgehenden Tumoren bieten eine komplexe Vielfalt, sind aber wesentlich seltener als epitheliale Tumoren. Viele Subtypen sind so selten, dass auch an onkologischen Zentren nur wenige Einzelfälle zur Beobachtung gelangen. Nach heutiger Auffassung entspringen auch die mesenchymalen Tumoren pluripotenten Vorläuferzellen. Deshalb vereinigen viele dieser Tumoren in sich mehrere Differenzierungen. Ihre Zellen bilden vielfach wie die Zellen der mesenchymalen Gewebe eine extrazelluläre Matrix. Dem Zelltyp entsprechend erfolgt die Grobeinteilung in Fettgewebs-, Muskel-, Knorpel-, Knochen-, fibroblastische und neurogene Tumoren. Den Tumoren des Knochen- und Nervengewebes sind eigene WHOKlassifikationen gewidmet [70]. Deshalb werden die neuro­genen Tumoren gesondert in Kapitel 25 abgehandelt. In der Darstellung der verbleibenden mesenchymalen Tumoren folgen wir weitgehend der WHO-Klassifikation der Weichteiltumoren, da diese häufiger feinnadelpunktiert werden als Knochentumoren. Zudem schien es uns gerechtfertigt, extraskelettale und skelettale Tumoren gleicher Differenzierung gemeinsam zu besprechen und nur auf lokalisationsabhängige Unterschiede der klinischen Präsentation und des Verlaufs hinzuweisen, weil die WHO-Klassifikationen der Weichteil- wie der Knochentumoren wesentlich auf der zellulären Differenzierung der Tumoren beruhen.

Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 597

Aufgrund der Seltenheit und der großen Typenvielfalt der mesenchymalen Tumoren ist es im Folgenden nicht möglich, alle Entitäten, die in der WHO-Klassifikation aufgeführt sind, zu besprechen.

Klinische Untersuchung Von einigen Knochentumoren abgesehen, die sich schon relativ frühzeitig durch Schmerzen bemerkbar machen, sind die mesenchymalen Tumoren auch klinisch nicht immer einfach zu diagnostizieren. Die tief in den Weichteilen, im Knochen oder im Retroperitoneum gelegenen Tumoren werden oft erst entdeckt, wenn sie bereits sehr groß geworden sind. Bildgebende Verfahren haben in der Diagnostik der Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen des Stützgewebes einen hohen Stellenwert. Die wichtigsten klinischen Methoden zur Erkennung von Weichteiltumoren sind CT (Computertomographie) und MRI (Magnet Resonance Imaging). Sie geben Auskunft über die Dichte des Tumorgewebes und liefern damit Hinweise auf die mögliche histologische Zusammensetzung. Vor allem Fettgewebstumoren lassen sich mit einer gewissen Zuverlässigkeit auf diese Weise diagnostizieren [48]. Für Knochentumoren sind konventionelles Röntgenbild, CT und MRI ausschlaggebend. Sie erlauben, den Tumor genau zu lokalisieren sowie seine Größe und seine intra- und extraossäre Ausbreitung zu beurteilen. Die im Röntgenbild erkennbaren Strukturen spiegeln Mineralisation und Umbauvorgänge im Knochen wider. Der Kno-

Zytologische Untersuchungsmethoden

chenumbau ist lokalisationsabhängig und läuft in spongiösem und kompaktem Knochengewebe unterschiedlich ab. Verschattungsmuster und Lokalisation sind daher für die Interpretation der histologischen und zytologischen Befunde extrem wichtig und für die Prognose mitunter entscheidender als der morphologische Befund. Die morphologische Beurteilung sollte daher nur in Kenntnis der radiologischen Untersuchungsergebnisse erfolgen. Der radiologische Befund entscheidet auch darüber, ob ein Tumor mit der FNA angegangen werden kann. Bei heterogen aufgebauten Tumoren helfen Röntgenbild und CT, die Nadel an die zur Punktion geeignete Stelle heranzuführen. Obwohl die FNA zusammen mit dem Röntgenbild und dem klinischen Hintergrund in vielen Fällen eine zuverlässige Diagnose ermöglicht, ist oft die histologische Untersuchung eines größeren Gewebsstücks notwendig, um die komplexen Tumoren richtig einzuordnen. Dagegen ist die FNA in der Verlaufskontrolle bei Rezidivverdacht die einfachste Methode, um zur Diagnose zu gelangen.

Zytologische Untersuchungsmethoden Feinnadelaspiration Die FNA tastbarer Knoten ist in der Diagnose und Dif­ ferentialdiagnose von Entzündungen, Hämatomen, Karzinommetastasen, Lymphomen und Melanomen allgemein akzeptiert. Ihr Einsatz in der Diagnose von tief­ sitzenden Weichteil- und Knochentumoren ist dagegen bis in die jüngste Zeit umstritten. Bei Knochentumoren sind der Anwendung der FNA allein aus mechanischen Gründen Grenzen gesetzt. Oft führen angesichts der heterogenen Zusammensetzung der Tumoren erst ausgedehnte histologische Untersuchungen zur definitiven Diagnose. Angesichts der Seltenheit der Tumoren ist außerdem die Erfahrung vieler Zytologen auf diesem Gebiet begrenzt. Doch in jüngster Zeit gewinnt die FNA auch in der Diagnose der Weichteiltumoren an Bedeutung, insbesondere da es die immunzytochemischen und molekularbiologischen Methoden in vielen Fällen ermöglichen, auch am Feinnadelaspirat als Voraussetzung einer adäquaten Therapie präzise Diagnosen zu stellen. Die Vorteile der FNA gegenüber einer primären histologischen Abklärung sind die gleichen wie in der Lymphknotendiagnostik (s. S. 485). Es empfehlen sich Mehrfachpunktionen aus demselben Tumor, um einerseits unterschiedlich differenzierte Areale zu erfassen und andererseits genügend Material zur Herstellung eines Zellblocks für die notwendigen immunhistochemischen Untersuchungen zu gewinnen [57, 100, 181]. Die mittels FNA gestellte Diagnose ist ähnlich wie in der Tripeldiagnostik des Mammakarzinoms zu werten: Wenn klinische, radiologische und

565

zytologische Befunde nicht in Einklang zu bringen sind, ist die histologische Abklärung angezeigt. Punktionstechnik: Bei tastbaren und gut abgrenzbaren Tumoren wird die FNA in üblicher Weise durchgeführt und Material durch fächerförmige oder mehrfache Punktion aus verschiedenen Regionen des Tumors aspiriert, ohne ein Hämatom zu verursachen. Bei nicht tastbaren Tumoren wird die günstigste Punktionsstelle radiologisch festgelegt. Bei Knochentumoren hängt das Ergebnis der Punktion nicht von der Nadeldicke ab. Empfohlen werden Nadeln mit einem Außendurchmesser von 0,6– 0,8 mm. Meist genügt nicht eine Punktion. Empfohlen werden 2–3 Aspirationen in vertikaler Richtung unter 10- bis 15-maligem Zurückziehen des Spritzenstempels, bis Blut oder Gewebe im Nadelansatz sichtbar wird [113, 114, 116, 176]. Fixation und Färbung: Da sich die extrazelluläre Matrix und die zytoplasmatische Differenzierung besonders schön in der MGG-Färbung darstellt, empfiehlt es sich, neben einem feuchtfixierten Ausstrich für die PapF auch noch ein luftgetrocknetes für MGG herzustellen. Die meisten Autoren bevorzugen dennoch für die Diagnose des Tumortyps die Papanicolaou-Färbung, während Romanowsky-Färbungen (DiffQuick) hauptsächlich der ini­ tialen Qualitätsprüfung des Aspirats dient.

Stanzbiopsie – eine Alternative zur FNA? Lange galt die offene Biopsie zur Gewinnung zytologischen Untersuchungsmaterials bei Verdacht auf einen mesenchymalen Tumor an den meisten Zentren als Standardmethode. Um die primäre Resektion eines Tumors ohne Kenntnis der Diagnose zu vermeiden, sind manche Zentren jedoch zur Stanzbiopsie mit dicker Nadel („core needle biopsy“, CNB) übergegangen. Obwohl diese bezüglich Treffsicherheit von manchen Autoren etwas höher bewertet wird als die FNA [22], hat sie weitgehend die gleichen Nachteile wie die FNA, da sie nur einen kleinen Ausschnitt der oft sehr heterogen gebauten Tumoren liefert, so dass die Feststellung des Malignitätsgrades ebenso unsicher ist wie mit der zytologischen Untersuchung. Als Nachteil gilt weiter, dass die Biopsie mit dicker Nadel wegen der stärkeren Traumatisierung und der gesteigerten Gefahr der Tumorzellverschleppung nicht ohne weiteres mehrfach an verschiedenen Orten der tumorverdächtigen Veränderung vorgenommen werden sollte. Manche Zentren kombinieren Stanze und FNA in derselben Sitzung, um auf diese Weise mehr Material für die meist unumgänglichen immunzytochemischen Untersuchungen zu gewinnen [58]. Ein Biopsie zur histologischen Untersuchung ist angezeigt, wenn in der FNA ein myxoider Tumor, nachgewiesen wurde, da in diesem Fall die zytologische Diagnose des Tumortyps und des Malignitätsgrades besonders unsicher ist [141].

566

Kapitel 27

Intraoperative Frischgewebsabstriche

27

Wenn Knochentumoren wegen der Verknöcherung weder mit der FNA noch mittels Gefrierschnitt untersucht werden können, lässt sich trotzdem mittels Spülzytologie und Abschabetechnik repräsentatives Material für die intraoperative zytologische Untersuchung gewinnen [190]: • Spülzytologie: Die Gewebsprobe wird in physiologischer Kochsalzlösung geschüttelt, um Zellen von der Tumoroberfläche abzulösen. Danach wird das Sediment der Spülflüssigkeit zytologisch untersucht. • Abschabetechnik: Mit einem Skalpell werden Zellen von der Oberfläche des unfixierten Tumors abgeschabt, auf einen Objektträger ausgestrichen und in üblicher Weise zytologisch bearbeitet.

Spezielle zytologische Diagnosekriterien Dignität und histologischer Typ eines mesenchymalen Tumors sind zytologisch schwieriger als histologisch zu bestimmen. Manche lassen sich nur schwer von nichtneoplastischen Veränderungen unterscheiden. So ist die Zytologie der mesenchymalen Tumoren neben der Zytologie der malignen Lymphome das diagnostisch anspruchsvollste Teilgebiet der klinischen Zytopathologie. Malignitätsdiagnose: Entscheidend sind – von einer Reihe niedrig maligner Tumoren abgesehen – die üblichen Kernkriterien. Wichtige Hilfskriterien sind neben Größe und Lokalisation des Tumors hohe Zellularität der Ausstriche, Zelldissoziation, Detritus und Mitosen (Tabelle 27.1). Die Malignität einiger niedrig maligner Tumoren ist oft nicht zuverlässig am Grad der Kernatypie zu erkennen. Zell- und Mitosenreichtum sind oft wichtiger [66]. Tabelle  27.1  Klinische und radiologische auf die Dignität eines Weichteiltumors hinweisende Merkmale (nach [101]) Merkmal

Gutartig

Bösartig

Größe

Klein, gut ­abgrenzbar

Groß, mit Umgebung ­verbacken

Lokalisation

Oberflächlich, hautnah

Tief und/oder ­intramuskulär

Zellularität

Meist gering

Oft hoch

Zellkohäsion

Hoch, selten ­Einzelzellen

Gering, in Einzelzellen zerfallend

Kerne

Uniform, ­vesikulär

Anisomorph, pleomorph, Chromatin grob

Nekrose

Fehlt meist

Oft vorhanden

mesenchymale Tumoren

Stütz- und Weichteilgewebe

Typendiagnose: Zellen mesenchymaler Tumoren liegen im zytologischen Ausstrich isoliert oder bilden lockere, garbenartige Bündel. Mesenchymale Tumoren sind keineswegs immer spindelzellig. Ihre Zellen können auch sternförmig oder abgerundet sein. Oft sind sie in wolkiges oder feinfaseriges Material (PapF: grünlich, MGG: blau-violett) eingebettet, das Knorpel oder Kollagen entspricht. Die Befunde überlappen sich vielfach. Am besten ist ein schrittweises Vorgehen [74]. Dabei orientiert man sich im ersten Schritt an den auffallendsten zytologischen Befunden und prüft, in welche der folgenden fünf Gruppen ein Tumor passt. Dadurch engt sich das differentialdiagnostische Spektrum bereits beträchtlich ein: • Pleomorphe und myxoide Neoplasien kommen fast ausschließlich im Erwachsenenalter vor: Myxom, Lipoblastom, Ganglion, myxoides Liposarkom, myxoides Fibrohistiozytom, myxoides Chondrosarkom. • Klein- und rundzellige Neoplasien sind bei Kindern häufiger: Neuroepitheliom, Rhabdomyosarkom, Gang­ lioneuroblastom, Neuroblastom, Ewing-Sarkom, mesenchymales Chondrosarkom, desmoplastischer kleinund rundzelliger Tumor. • Spindelzellige Neoplasien werden meist im jungen und mittleren Erwachsenenalter beobachtet: Desmoid­ tumor, Fibromatose, Dermatofibrom, Fibrosarkom, Häm­angioperizytom, Schwannom, Neurofibrom, synoviales Sarkom, Leiomyosarkom, neurales Sarkom. • Epithelioide/polygonalzellige Neoplasien sind ebenfalls im jungen und mittleren Erwachsenenalter häufig: Myoblastom, Paragangliom, epithelioides Sarkom, epithelioides Schwannom, epithelioides Angiosarkom, alveoläres Weichteilsarkom, klarzelliges Sarkom. • Pleomorphzellige Neoplasien: pleomorphes Sarkom (früher „malignes fibröses Histiozytom“), pleomorphes Liposarkom, pleomorphes Leiomyosarkom, pleo­ morphes Rhabomyosarkom, extraskelettales Osteosarkom, Angiosarkom, Lipom, Liposarkom, Rhabdomyosarkom. Im zweiten Schritt erfolgt eine weitere Einengung durch Einbeziehung der klinischen Angaben (Alter, Geschlecht, Symptomatik, Lokalisation, Röntgenbild). Dies ist bei Knochentumoren ganz besonders wichtig, wo die Diagnose, und damit die Prognose, manchmal weniger vom morphologischen Befund als vom Alter des Patienten, von der Lokalisation und von der radiologischen Struktur der Läsion abhängt. Tabellarische Zusammenstellungen siehe bei Delling [51]. Zur radiologischen Bildinterpretation bei Knochentumoren siehe Freyschmidt et al. [72] sowie Greenspan et al. [77]. Einige wichtige Hinweise geben Abb. 27.1 und 27.2. Im dritten Schritt folgen gezielte immunzytochemische, molekularbiologische und elektronenmikroskopische Zusatzuntersuchungen [21, 29, 39, 42, 129, 188, 192]. Die bei der immunzytochemischen Untersuchung

Spezielle zytologische Diagnosekriterien

567

Abb. 27.1  Typische Lokalisation der Tumoren und tumor­ähnlichen Veränderungen in den langen Röhrenknochen. a Bei jungen Individuen (Epiphysenfuge noch offen), b bei Erwachsenen (Epiphysenfuge geschlossen. Nach [78])

Abb. 27.2  Typische Lokalisation von Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen in den Wirbelknochen. Regel: GutartigeVeränderungen dominieren in den dorsalen, bösartige in den ventralen Anteilen. (Nach [78])

angewandte Antikörperpalette richtet sich nach dem zytologischen Befund (Tabelle 27.2). Aber selbst bei systematischem Vorgehen wird nicht in jedem Einzelfall eine exakte Typisierung gelingen, nicht zuletzt, weil die mesenchymalen Tumoren oft sehr heterogen aufgebaut sind. Selbst unter Einbeziehung des klinischen Hintergrundes werden viele Fälle erst histologisch exakt zu klassifizieren sein. Die zytologische Untersuchung ist aber auch in diesen Fällen als orientierende Maßnahme eine wichtige diagnostische Hilfe Gradierung der Malignität: Die Bestimmung des Malignitätsgrades von Weichteilsarkomen ist von höchster klinischer Relevanz. Es gilt, die Tumoren mit dem größten Metastasierungsrisiko und damit diejenigen Patienten mesenchymale Tumoren Knochentumoren

Tabelle 27.2  Wahl der Antikörperpalette für die immunzytochemische Zusatzuntersuchung in Abhängigkeit vom zytologischen Befund [nach [38]. (CK Panzytokeratin) Zelltyp

Antikörperpalette

Spindelzellig

CK, EMA, S100, Desmin, SMA, CD34

Pleomorphzellig

CD45, S100, Desmin, SMA,

Myxoid

S100

Klein-rundblauzellig

CK, EMA, CD45, S100, Desmin, SMA, CD99

Epithelioid

CK, EMA, S100, CD34

568

27

Kapitel 27

zu identifizieren, die wahrscheinlich von einer Chemotherapie profitieren. Für die histologische Beurteilung wurden zahlreiche Gradierungssysteme entwickelt [53, 110]. Sie benutzen meist drei oder mehr Parameter. Am erfolgreichsten ist das von der Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) vorgeschlagene System [174]. Danach sind für die dreistufige Gradierung der Malignität (G1, G2, G3) drei Kriterien entscheidend: • der Differenzierungsgrad des Tumors: – G1: Das Tumorgewebe ähnelt eindeutig reifem mesenchymalem Gewebe. – G2: Das Tumorgewebe enthält unreife Matrixsubstanz (myxoides Gewebe) – G3: Der Tumor lässt sich keinem bestimmten Gewebstyp zuordnen. Der histologische Malignitätsgrad ergibt sich aus dem Gesamtwert t der drei Parameter: G1: t = 2–3, G2: t = 4–5, G3: t = 6–8. • der prozentuale Anteil der Nekrosen im Tumor, • die Mitosenzahl pro 10 HPF im Gewebeschnitt. Das Gradingsystem ist nicht mechanisch auf alle Sarkomtypen in gleicher Weise anwendbar. Die Subtypen mancher Tumoren verhalten sich grundsätzlich verschieden, so dass derselbe Grundtyp (z. B. das Liposarkom) unterschiedlichen Graden angehört. Bei den klein- und rundzelligen Tumoren erübrigt sich jede Gradierung, da sie nahezu sämtlich hochmaligne sind. Schließlich gibt es Sarkome wie das alveoläre Weichteil-, das epithelioide und das klarzellige Sarkom, deren Verlauf sich bislang nicht sicher voraussagen lässt. Weiterhin lässt sich das System wie jedes andere histologische Gradierungssystem an Feinnadelaspiraten nur unvollkommen reproduzieren, da die kleine Zellmenge eines Feinnadelaspirats nur bedingt für den gesamten Tumor repräsentativ ist. Mit einem dreistufigen System werden nur in 40–50% aller nichtkleinzelligen Sarkome der Malignitätsgrad zytologisch übereinstimmend mit der histologischen Gradierung bestimmt [95]. Deshalb wurde für Stanzbiopsien wie FNA ein zweistufiges System (niedrig- und hochmaligne) vorgeschlagen, indem nur noch zwischen niedrig- und hochmalig-

Stütz- und Weichteilgewebe

nen Tumoren unterschieden wird [97]. Alle in dem von Trojani et al. vorgeschlagenen System als G2 oder G3 eingestuften Tumortypen werden als hochmaligne („high grade“) zusammengefasst. Damit verbessert sich das zytologische Grading auf ca. 90%. Die zytologisch falsch eingestuften Tumoren sind meist solche, die histologisch als hoch-, zytologisch aber als niedrigmaligne eingestuft werden. Die größte Schwierigkeit bieten dabei die myxoiden und hoch differenzierten lipomatösen Sarkome, so dass bei entsprechenden zytologischen Befunden eine histologische Abklärung angezeigt ist [141]. Aus zytologischer Sicht bereitet die Bestimmung des Differenzierungsgrades die geringste Schwierigkeit, da sich unter Einsatz der Zusatzmethoden viele Tumoren exakt diagnostizieren lassen, sofern durch Mehrfachpunktion die Repräsentativität des Materials gewährleistet ist. Auch das Ausmaß der Nekrosen lässt sich am Detritus im Ausstrichhintergrund einigermaßen zuverlässig abschätzen. Detritus und Entzündungszellen im Ausstrichhintergrund sind stets ein Zeichen für Nekrosen im Tumor und sprechen für einen Malignitätsgrad 2–3, sofern äußere Noxen (Trauma) als Ursache auszuschließen sind. Die Mitosenzahl ist dagegen wegen der ungleichmäßigen Verteilung der Zellen im Ausstrich nicht auf einfache Weise zuverlässig zu beurteilen. Doch der Nachweis selbst einzelner Mitosen im zytologischen Ausstrich deutet erfahrungsgemäß auf eine erhöhte Proliferationsaktivität hin. Histologische Studien zeigten, dass eine hohe Ki-67-positive Zellfraktion bei Sarkomen mit ungünstiger Prognose korreliert ist [85]. Sie ist auch am Papanicolaou-Präparat relativ einfach zu bestimmen. Allerdings fehlen hierzu detaillierte Studien an einem größeren zytologischen Untersuchungsmaterial, so dass zuverlässige Angaben über Grenzwerte bei Sarkomen bislang nicht vorliegen. Tabelle 27.3 gibt ein zweistufiges System zur Gradierung mesenchymaler Tumoren im Feinnadelaspirat wieder, das aus therapeutischer Sicht in den meisten Fällen ausreichend sein dürfte. Mit einer Einschränkung ist die zytologische Bestimmung des nukleären Atypiegrades am professionell präparierten und nach Papanicolaou gefärbten zytologischen Ausstrich zuverlässiger als am histologischen Schnitt: Diese Ausnahme betrifft Befunde

Tabelle 27.3  Zytologisches Gradierung der Malignität von Weichteiltumoren (nach [141]) Kriterium

G1

G2/3

Differenzierung

Tumorgewebe ähnelt eindeutig reifem ­mesenchymalem Gewebe

Tumorgewebe enthält unreife Matrixsubstanz (myxoides Gewebe) oder lässt sich keinem bestimmten Gewebstyp zuordnen.

Nekrosen

Kein oder weinig Detritus im Ausstrich

Mäßig bis reichlich Detritus und Entzündungszellen im Ausstrichhintergrund vorhanden.

Mitosen

Keine Mitosen im Ausstrich nachweisbar

Eine oder mehrere Mitosen nachweisbar

Kernatypie

Gering

deutlich

mesenchymale Tumoren für Tumoren des Stütz- und Weichteilgewebes

Adipozytische Tumoren

nach Strahlen- oder Chemotherapie, die, obwohl therapieinduziert, zur zytologischen Fehldiagnose eines malignen mesenchymalen Tumors verleiten und die Bestimmung des Malignitätsgrades eines Tumors so gut wie unmöglich machen können.

Adipozytische Tumoren Die Fettgewebstumoren entstehen nicht nur in den gro­ ßen Fettgewebspolstern, sondern auch an zahlreichen anderen Stellen des Organismus, an denen Fettgewebe vorkommt. Wie das reguläre „weiße“ Fettgewebe bestehen die meisten aus monovakuolären Adipozyten. Nur das sehr seltene Hibernom ist wie das „braune“ Fett­ gewebe, das im Erwachsenenleben nur an wenigen ­Stellen am Hals, im kleinen Becken und im Retroperitoneum vorkommt, aus multivakuolären Fettzellen aufgebaut.

Lipom ICD-O-M-8850/0

Die meisten Lipome entstehen im subkutanen Fettgewebe. Sie bilden in der Regel schmerzlose, weiche, runde, gut begrenzte Knoten von einigen Millimetern bis über 20 cm im Durchmesser. Histologisch sind sie meist durch eine zarte Bindegewebskapsel vom regulären Fettgewebe abgegrenzt. Die intramuskulären Lipome sind oft groß, liegen besonders tief und infiltrieren scheinbar die Muskulatur („infiltrierendes Lipom“). Lipome kommen in vielen Varianten vor: • Angiolipome (ICD-O-M-8861/0) setzen sich aus reifen Fettzellen und englumigen dünnen Gefäßproliferaten zusammen. Wenn das Fettgewebe durch die vaskuläre Komponente ersetzt wird, gleicht der Tumor einem Kaposi-Sarkom. • Spindelzellige Lipome (ICD-O-M-8857/0) sind aus reifen Adipozyten und spindelförmigen fibroblastenähnlichen Zellen zusammengesetzt. • Chondroide Lipome (ICD-O-M-) bestehen aus einer Mischung von reifen monovakuolären und unreifen multivakuolären Adipozyten, Lipoblasten, S100-positiven Chondroblasten sowie myxochondroider Matrix. • Pleomorphej Lipome (ICD-O-M-8854/0) bestehen aus einem Gemisch von reifen Fettzellen, mehrkernigen Riesenzellen und Elementen einer chronischen Entzündung. Sie treten typischerweise bei über 45 Jahre alten Männern in Hals- und Schulterregion auf. Zytologie. Da die Bindegewebskapsel zytologisch nicht erkennbar ist, lassen sich die aus normalem Fettgewebe

569

aufgebauten Lipome zytologisch nicht diagnostizieren. Der Nachweis von kleinen Partikeln aus reifem Fettgewebe bei entsprechendem palpatorischen oder radiologischen Befund bestätigt jedoch die klinische Diagnose. Die Partikel bestehen aus kugeligen Zellen, deren Zytoplasma von einer großen Fettvakuole eingenommen wird. Der Kern ist klein und rundlich und an den Zellrand gedrängt. Auch Lipome werden wie andere Fettgewebstumoren von Kapillaren durchzogen, die aber meist nicht maschendrahtähnlich oder bäumchenartig verzweigt angelegt sind. Die Lipomvarianten unterscheiden sich zytologisch kaum. Beim spindelzelligen Lipom sind die Ausstriche meist zellarm, können myxoide Matrix und einige Mastzellen enthalten. Die Zellen erscheinen aber monomorph. Sie exprimieren CD34 und manchmal S100. Mitosen und atypische Lipoblasten (siehe unter Lipoblastom und Liposarkom) fehlen [4]. Die beim pleomorphen Lipom vorkommenden Riesenzellen besitzen ein eosinophiles Zytoplasma und multiple randständige Kerne („floret cells“: Blütenzellen) können zur Verwechslung mit einer Fettgewebsnekrose oder einem gut differenzieren Liposarkom führen [193].

Angiomyolipom ICD-O-M-8860/0

Die seltenen hamartomatösen Tumoren werden gewöhnlich im Rahmen der Nierentumoren abgehandelt. Sie treten in >50% im Rahmen einer tuberösen Sklerose und dann häufig multipel auf. Sie kommen zwar meist im Bereich von Niere und Retroperitoneum, gelegentlich aber auch im Mediastinum und in der Leber vor und können relativ groß werden. Sie enthalten neben Fettgewebe glatte Muskelfasern und dickwandige Gefäße. Klinische Diagnostik. Während die Tumoren im Ultraschall gleichmäßig hyperdens erscheinen, ist ihr Fettgewebsanteil in CT und MRI zu erkennen. Werden sie auf diese Weise in Kombination mit einer FNA diagnostiziert, kann unter Umständen auf die Resektion verzichtet werden. Zytologie. Der Ausstrich enthält lockere Verbände von etwas unterschiedlich großen epithelioiden Zellen. Die Zellen sind meist rund und oval, teilweise auch spindelförmig. Die Kerne sind oval oder elongiert und zigarrenförmig. Das Kernchromatin ist fein, die Nukleolen meist unscheinbar. Intranukleäre Inklusionen sind wiederholt beschrieben. Das Zytoplasma erscheint feinfibrillär oder vakuolisiert, zuweilen transparent. Während Gefäßwandfragmente und Endothelzellen fehlen können, ist der Nachweis von Fettzellen für die Diagnose unbedingt zu fordern [81, 94, 121, 179].

570

27

Kapitel 27

Immunzytochemie. Die Zellen exprimieren zugleich HMB45 und SMA, nicht jedoch Zytokeratine und S100 [81]. Differentialdiagnose. Wenn Fettgewebszellen fehlen und die Nukleolen stärker hervortreten, ist eine Verwechslung mit einem Nierenzellkarzinom möglich. Atypische Lipoblasten wie beim Liposarkom kommen beim Angio­ myolipom nicht vor. Die Zellen von Leiomyom und ­Leiomyosarkom sowie des seltenen Myolipoms, das vor allem in der Subkutis und im tiefen Wichteilgewebe von Retroperitoneum und Becken vorkommt, sind im Unterschied zu denjenigen des Angiomyolipoms HMB45-negativ [130].

Lipoblastom ICD-O-M-8881/0

Der seltene, gutartige, aus unreifen Fettgewebszellen aufgebaute Tumor ist angeboren oder manifestiert sich in der frühen Kindheit, bevorzugt im Subkutangewebe der Extremitäten, seltener an anderer Stelle des Organismus. Er besteht aus läppchenförmig angeordnetem unreifem Fettgewebe. Gelegentlich sind Muskelfasern eingeschlossen, so dass der Eindruck eines intramuskulären Lipoms entsteht. Unterschieden werden ein lokalisierter und ein diffuser Typ. Meist besteht eine Deletion im Bereich von 8(q11–13) [126, 164]. Zytologie. Der Ausstrich enthält neben myxoider Matrix von Kapillaren durchzogene Gewebspartikeln. Diese bestehen aus zytoplasmaarmen spindeligen und sternförmigen mesenchymalen Zellen sowie Fettgewebszellen. Die Kerne der mesenchymalen Zellen sind oval, Chromatinstruktur und Nukleolen sind unauffällig. Neben reifen Fettgewebszellen findet man uni- und multivakuoläre Lipoblasten mit weniger als acht Zytoplasmavakuolen und muschelrandähnlich gewellten oder gekerbten Kernen. Selten können auch multivakuoläre Fettzellen, wie sie für das Hibernom typisch sind (s. unten), oder Riesenzellen („floret cells“) mit einem Kranz randständiger Kerne vorhanden sein. Mitosen fehlen. Der Ausstrichhintergrund enthält in Einzelfällen auch Anteile von myxoidem Stroma oder Bindegewebe [126]. Differentialdiagnose. Frühstes Kindesalter, Lokalisation und das Fehlen von Mitosen sind die wichtigsten Merkmale, die trotz Vorhandensein von Lipoblasten für das gutartige Lipoblastom und gegen einen anderen myxoiden Tumor, insbesondere gegen ein Liposarkom sprechen.

Stütz- und Weichteilgewebe

Hibernom ICD-O-M-8880/0

Der langsam wachsende, aus multivakuolären lipochromreichen Fettzellen bestehende Tumor kann bis >10 cm groß werden. Er ist stets gutartig und kommt überwiegend bei Erwachsenen an Hals, Schulter, oberer Rückenpartie, Mediastinum und Retroperitoneum vor, wo auch normalerweise braunes Fettgewebe anzutreffen ist. Radiologisch fällt der Tumor durch eine reiche Vaskularisation auf, die auch für das Liposarkom typisch ist. Zytologie. Zytologisch findet man Aggregate von runden Zellen, die einzeln von Kapillaren umsponnen sind. Die Zellen besitzen einen oft zentral gelegenen runden, fein strukturierten Kern mit einem kleinen Nukleolus. Ihr Zytoplasma ist dicht mit feinen, manchmal granulär wirkenden Fettvakuolen angefüllt. Die Zellgrenzen sind scharf. Dazwischen können auch reife Adipozyten vorkommen [119]. Differentialdiagnose. Zellen aus braunem Fettgewebe werden gelegentlich auch im Retroperitoneum, perirenal und im Mediastinum gefunden, ohne dass ein Tumor besteht. Die Verwechslung Hibernims mit einem Liposarkom ist kaum möglich: Die Zellen des braunen Fettgewebes lassen keinerlei Atypien erkennen. Atypische Lipoblasten und myxoide Matrix im Ausstrichhintergrund fehlen. Die Kapillaren umspinnen netzförmig die einzelnen Fettzellen, während sich beim Liposarkom die Kapillaren grob verzweigen. Die multivakuolären Fettzellen können Schaumzellen (Makrophagen) bei Fettgewebsnekrosen ähneln. Doch fehlen lipophage Riesenzellen und Entzündungszellen.

Liposarkom ICD-O-M-8850/3

Liposarkome treten meist im mittleren und höheren Lebensalter, in Einzelfällen auch bei Kindern und Jugendlichen auf. Im Gegensatz zu den Lipomen entwickeln sie sich selten im Subkutangewebe. Etwa 80% der bösartigen Fettgewebsgeschwülste entstehen im Bereich von Retroperitoneum und unteren Extremitäten. Sie können sehr groß werden. Je nach Differenzierung werden sie in lipom­ ähnliche, myxoide, rundzellige, entdifferenzierte und pleomorphe Liposarkome unterteilt [63]: • Das gut differenzierte Liposarkom (ICD-O-M-8851/3) kann schwer von einem Lipom zu unterscheiden sein, reichlich Entzündungszellen enthalten oder sklerosieren. • Die myxoide Variante (ICD-O-M-8852/3) ist mit 55% am häufigsten. Kennzeichnend sind Lipoblasten in

Fibroblastische/myofibroblastische ­Pseudotumoren

571 Abb. 27.3  Liposarkom, FNA aus Hodentumor: atypische Spindelzellen und Lipoblasten (PapF, Obj. 40×)

verschiedenen Entwicklungsstadien, ein feines plexiformes Kapillarmuster und eine myxoide Matrix aus nichtsulfatierten Glykosaminglykanen. • Die rundzellige Variante (ICD-O-M-8853/3) entspricht einem wenig differenzierten myxoiden Liposarkom. • Das pleomorphe Liposarkom (ICD-O-M-8854/3) ist durch Riesenlipoblasten mit bizarr gebuchteten und gezackten Kernen gekennzeichnet. Die Zellen erscheinen durch intrazytoplasmatische Fetteinschlüsse maul­ beerförmig. • Das entdifferenzierte Liposarkom (ICD-O-M-8858/3) enthält oft Anteile, die einem anderen Sarkomtyp entsprechen (pleomorphes Sarkom, Leio- oder Rhabdomyosarkom). Zytologie. Für die Diagnose aller Subtypen des Liposarkoms ist der Nachweis von Lipoblasten mit den typischen muschelrandartig geformten Kernen („scalloping nuclei“) entscheidend. Sie sind in den meisten Fällen nicht oder nicht einfach im Ausstrich zu finden. Deshalb sind nur zwei Drittel der Liposarkome zytologisch zu diagnostizieren [98]. Das gut differenzierte Liposarkom (auch als atypischer lipomatöser Tumor bezeichnet) ist zytologisch schwer von einem Lipom oder normalem Fettgewebe zu unterscheiden, da es mehr oder weniger lobulär gebaut ist und überwiegend aus reifen Adipozyten besteht. Die Diag­nose ist nur möglich, wenn sich Lipoblasten nachweisen lassen (Abb. 27.3). Beim myxoiden Liposarkom besteht der Hintergrund aus schleimähnlicher („myxoider“) Matrix, die von einem verzweigten, maschendrahtähnlichen Kapillargerüst durchzogen ist, und in der kleine, kompakte, unregelmäßige Aggregate von runden, ovalen, spindeligen oder sternförmigen Zellen schwimmen. Die Kerne dieser Zellen sind wenig atypisch. Lipoblasten kommen auch bei dieser Variante nur vereinzelt vor. Die Zellen des rundzelligen Liposarkoms besitzen einen runden, hyperchromatischen, grob strukturierten Kern und prominente Nukleolen. Mitosen sind häufig.

Ohne Nachweis von Lipoblasten ist die Unterscheidung von anderen Rundzellsarkomen unmöglich. Das pleomorphe Liposarkom ist nicht von einem pleomorphen Sarkom (malignen fibrösen Histiozytom) zu unterscheiden, sofern Lipoblasten im Ausstrich fehlen [98, 105]. Für die Diagnose der myxoiden und rundzelligen Sarkome genügt der Nachweis einer Translokation t(12;16) oder t(12;22) [25] (s. Tabelle 27.6, S. 596).

Fibroblastische/myofibroblastische ­Pseudotumoren und Tumoren Noduläre Fasziitis ICD-O-SNOMED M-76130 Synonyme: Pseudosarkomatöse Fasziitis/Fibromatose, proliferative oder infiltrative Fasziitis

Die noduläre Fasziitis ist eine gutartige tumorähnliche Wucherung von faszialen Zellen und nicht eine entzündliche Veränderung, wie der Name vermuten lässt. Sie kommt in jedem Alter, meist jedoch in der Lebensmitte vor und manifestiert sich bei Erwachsenen vorwiegend im Bereich der Arme, aber auch an einer beliebigen anderen Stelle zwischen Kutis und Muskulatur als rasch wachsender solitärer Knoten, der in 1–2 Wochen 1–5 cm groß werden kann. Er ist nicht mit der darüberliegenden Haut verbacken. Makroskopisch ist der in Fettgewebe eingebettete, grau-weiße Knoten unscharf begrenzt. Er bildet sich selbst bei unvollständiger Entfernung in einigen Monaten spontan zurück. Die Ursache ist unbekannt. Histologie. Die Veränderung ist unscharf begrenzt und breitet sich wie ein maligner Tumor infiltrierend entlang den Bindegewebssepten des Subkutangewebes aus. Kennzeichnend sind große polymorphe Fibroblasten (Myofib-

572

27

Kapitel 27

roblasten) in einem kapillarreichen und teils myxoiden Stroma. Oft ist eine unspezifische Begleitentzündung vorhanden. Zytologie. Den Hintergrund der im Unterschied zu den meisten anderen gutartigen Weichteiltumoren zellreichen Ausstriche bilden Blutbestandteile, einige Entzündungszellen, myxoide Grundsubstanz und Fettgewebszellen. Für die Diagnose ist der Nachweis von zwei Zelltypen ausschlaggebend [13, 17, 40, 154]: • Große basophile Einzelzellen: Sie sind unregelmäßig im Ausstrich verteilt und erinnern an Ganglienzellen. Häufig sind sie doppel-, selten mehrkernig. Die Kerne liegen exzentrisch und enthalten prominente Nukleolen. In luftgetrockneten MGG-gefärbten Ausstrichen erscheint ihr Zytoplasma dunkelblau und fein vakuolisiert. • Spindelförmige Zellen: Sie liegen ebenfalls einzeln und besitzen ovale oder spindelige Kerne. Das Chromatin ist regelmäßig verteilt, die Nukleolen sind klein und unauffällig. Von dem schmalen bis mittelbreiten Zytoplasmasaum gehen längliche Fortsätze aus. Differentialdiagnose. Die proliferative Fasziitis wird von manchen Autoren als eigene Entität betrachtet, obwohl sie sich klinisch und morphologisch kaum von der nodulären Fasziitis unterscheidet. Sowohl die spindelförmigen als auch die ganglienzellähnlichen Zellen lassen auf den ersten Blick ein pleomorphes Sarkom, einen neurogenen oder lipogenen Tumor (s. unten) vermuten. Erst aus der Kombination von Alter unter 40, Lokalisation, Tastbefund und Zytologie ergibt sich die Diagnose. Um eine voreilige Diagnose eines malignen Tumors zu vermeiden, empfiehlt sich eine deskriptive differential­diagnostische Beurteilung.

Elastofibrom ICD-O-M-8820/0

Der seltene, absolut gutartige Tumor präsentiert sich ­typischerweise bei älteren Frauen als mehrere Zentimeter großer, meist bilateral tief infraskapulär gelegener ­Knoten. Zytologie. Selbst in zellarmen Ausstrichen gilt die Diagnose als einfach: Unverwechselbar sind vor allem in der PapF bei Schließen der Kondensorblende hervortretende 50–60 µm große kugelige Gebilde mit einem sägeblattartig gezähnten Rand („petaloid globules“). Sie sind nicht doppelt brechend. Daneben findet man im Hintergrund gewellte elastische Fasern und azelluläre Kollagenfaserbündel. Außerdem sind in wechselnder Zahl Spindelzellen mit unauffälligen Kernen und hin und wieder angedeutet erkennbaren Nukleolen anzutreffen. Auch Fettge-

Stütz- und Weichteilgewebe

webszellen können mitaspiriert werden. Die globulären Gebilde sind immunzytochemisch stark lysozympositiv [59, 84, 135].

Kalzifizierendes aponeurotisches Fibrom ICD-O-M-8810/0 Synonym: Juveniles aponeurotisches Fibrom

Der ganz überwiegend bei Kindern und nur gelegentlich bei älteren Erwachsenen vorkommende Tumor entwickelt sich typischerweise an Händen und Füßen, selten auch in anderen Gelenkregionen, und bildet eine unregelmäßig begrenzte Masse. Zytologie. Man findet Spindelzellen, chondroide Zellen, einige davon mehrkernig, mit einem wachsähnlichen, dichten, perinukleär aufgehellten Zytoplasma und größeren vesikulären Kernen. Im Ausstrichhintergrund myxoide oder chondroide Stromafragmente und grobkörmiger verkalkter Detritus. Immunzytochemisch sind die Zellen hauptsächlich positiv für Vimentin, CD99, S-100, CD68. Differentialdiagnostisch auszuschließen sind eine infantile Fibromatose, die gewöhnlich nicht in den distalen Extremitäten vorkommt und Riesenzellen vermissen lässt, sowie Chondrome, die jedoch scharf begrenzte Knoten bilden [168].

Dermatofibrosarcoma protuberans ICD-O-M-8832/3

Der langsam wachsende, lokal aggressive Tumor kommt bei Erwachsenen jungen und mittleren Alters vor. Er infiltriert Korium und Subkutangewebe und bildet in der Haut eine derbe Platte mit multiplen rötlich-lividen Knoten, die gelegentlich exulzerieren. Meist sind Rumpf und proximale Extremitäten, selten die Kopf-Hals-Region betroffen. Bei unvollständiger Resektion kommt es zu Rezidiven. Histologie. Der Tumor besteht aus wirbelig angeordneten Spindelzellen, die das Subkutangewebe infiltrieren und spät in Faszie und Muskulatur einbrechen. Metastasen sind selten, häufig dagegen Rezidive, wenn die Resektion nicht im Gesunden erfolgt. Zytologie. Die Zellularität des Ausstrichs hängt vom Zellreichtum des Tumors ab. Neben kollagener Matrix findet man einzeln oder in Bündeln liegende einförmige spindlige oder polygonale, nur wenig atypische Tumorzellen. Mitosen fehlen. Die Diagnose ist ohne Kenntnis des klinischen Hintergrundes nicht zu stellen [15, 52, 56, 114, 148].

„Fibrohistiozytische“ Tumoren

573

Aggressive Fibromatose ICD-O-M-8821/1 Synonym: Desmoid

Häufigste Formen der von den muskulären Aponeurosen (Sehnenplatten) ausgehenden Fibromatosen sind die extraabdominale (ICD-O-M-8821/1) und die abdominale Fibromatose (ICD-O-M-8822/1). Die extraabdominale kommt vor allem bei Kindern und unter 40-jährigen Erwachsenen, die abdominale fast ausschließlich bei jungen Frauen während oder innerhalb des ersten Jahres nach der Schwangerschaft vor. Hauptsitz sind bei der extraabdominalen Schulter und Hals, bei der abdominalen die Bauchdecken. Aggressive Fibromatosen sind gekennzeichnet durch langsam progredientes Wachstum. Die Tumoren können eine beträchtliche Größe erreichen. Sie entwickeln sich nicht selten in der Nähe früherer chirurgischer Eingriffe. Einige Patienten leiden an hereditärer Adenomatose (Gardner-Syndrom), die auch zu Polyposis coli, Schädelosteomen und Hauttumoren disponiert. Im Unterschied zu Fibrosarkomen metastasiert er nicht.

Abb. 27.4  Extraabdominales Desmoid. Osteolytischer Tumor am Kieferwinkel links; zytologisch dichte geflechtartige Bündel von spindeligen Tumorzellen (PapF, 210×)

Histologie. Der spindelzellige Tumor entspricht morphologisch einem faserreichen Fibrosarkom Grad I. Er besitzt keine Kapsel und ist nur schwer vom nichtneoplastischen Bindegewebe der Umgebung abgrenzbar. Zytologie. Der Zellgehalt wechselt von Fall zu Fall erheblich. Kennzeichnend sind fibroblasten- oder myofibroblastenähnliche spindelige oder polygonale Zellen (Abb. 27.4 und 27.5). Sie liegen einzeln oder angedeutet in Bündeln. Die mitunter freiliegenden Kerne sind oval, ihr Chromatin ist fein strukturiert. Die Nukleolen sind unscheinbar. Im Hintergrund findet man neben feinfibrillärem Kollagen oft Riesenzellen, die atrophischen Muskelfasern entsprechen [41]. Differentialdiagnose. Zytologisch wie histologisch ist Abgrenzung gegenüber anderen spindelzelligen Tumoren und Läsionen schwierig und gelingt daher nicht immer. Stärkere Polymorphie der Tumorzellen und hohe Zellularität der Ausstriche sind mögliche Ursachen von Verwechslungen mit Sarkomen. Noduläre Fasziitis und Organisationsgewebe bieten ähnliche Bilder. Immunzytochemische und klinische Parameter müssen mit in die Diagnose einbezogen werden. Desmoidtumoren zeigen wie der solitäre fibröse Tumor, das endometriale Stroma­ sarkom und und das Synovialsarkom eine nukleäre Reaktion gegen Beta-Catenin, sind aber im Gegensatz zum solitären fibrösen Stromatumor CD34-negativ [139].

Abb. 27.5  Periostales Desmoid/Aggressive Fibromatose: M, 16 J., zwei faustgroße Tumoren Schultergürtel rechts nach Klavikularfraktur vor 2 Jahren (Tupfpräparat, PapF, 525×)

„Fibrohistiozytische“ Tumoren Riesenzelltumor der Sehnenscheide ICD-O-M-9252/0

Der genuin gutartige Tumor kommt überwiegend im Bereich der Hand als kleiner runder oder gebuckelter Knoten vor. Er unterscheidet sich histologisch und zytologisch nicht grundlegend vom gutartigen fibrösen Histiozytom [2, 35, 117, 182] (s. S. 574). Zytologie. Die zellreichen Ausstriche enthalten vorwiegend mononukleäre zytoplasmaarme polygonale Zellen mit zentralem oder etwas exzentrisch gelegenem Kern. Das Zytoplasma ist schwach eosinophil bis zyanophil. Dazwischen findet man osteoklastenartige multinukleäre Zellen mit 50–60 Kernen und Riesenzellen vom Fremdkörpertyp mit teils vakuolisiertem Zytoplasma sowie ­

574

Kapitel 27

einzelne Hämosiderin speichernde Makrophagen und Schaumzellen [2, 35, 117, 182].

27

Stütz- und Weichteilgewebe

Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) ICD-O-8936/1

Gutartiges fibröses Histiozytom ICD-O-M-8830/0

Gutartige fibröse Histiozytome kommen hauptsächlich in der Haut und oberen Subkutis und sporadisch im tiefen Weichteilgewebe und in parenchymatösen Organen vor. Sie sind wirbelig („storiform pattern“, s. unter pleomorphem Sarkom) aus Fibroblasten und Histiozyten aufgebaut und können Entzündungszellen, Schaumzellen und hämosiderinspeichernde Makrophagen enthalten. Auch histiozytäre Riesenzellen werden beobachtet. Die kutanen Tumoren werden meist primär exzidiert. Feinnadelaspirate aus gutartigen fibrösen Histiozytomen sind daher selten. Zytologie. Punktate aus faserreichen Tumoren enthalten weniger Zellen als solche aus faserarmen. Man findet spindelförmige Fibroblasten und ovale histiozytäre Zellen. Letztere besitzen ein blasses granuläres Zytoplasma, das phagozytiertes Material (Fett, Hämosiderin, Detritus) enthalten kann. Die ovalären Kerne sind abgerundet und regelmäßig strukturiert. Das Chromatin ist unauffällig, die Nukleolen sind kaum sichtbar. Im Einzelfall kann einer der beiden Zelltypen vorherrschen. Gelegentlich enthält der Ausstrich auch myxoide Matrix. Häufiger sind Riesenzellen vom Fremdkörpertyp [107]. Das differentialdiagnostische Spektrum entspricht weitgehend dem des Desmoids. Wichtiger Hinweis auf ein gutartiges Histiozytom ist die subkutane Lokalisation des meist eher kleinen Tumors.

Solitärer fibröser Tumor ICD-O-M-8815/1

Der Tumor kommt am häufigsten in der Pleura, grundsätzlich jedoch in allen serösen Häuten einschließlich Recessus vaginalis testis und selten auch in anderen Organen (Lunge, Niere) vor. Die früher als Hämangioperizytome bezeichneten Tumoren (ICD-O-M-9150/1) werden nach der WHO-Klassifikation von 2002 nicht mehr als eigene Entität betrachtet. Denn sie zeigen keine perizytische Differenzierung, sondern bilden ein morphologisches Kontinuum mit den solitären fibrösen Tumoren [69]. Sie kommen überall im Körper vor, am häufigsten in unteren Extremitäten, Retroperitoneum sowie Kopfund Halsbereich, in Pleura und Peritoneum. Weitere Einzelheiten s. Kap. 14, S. 323.

Synonym: „Gastrointestinal pacemaker cell tumor“ ­(GIPACT)

Der Tumor wurde vor zwei Jahrzehnten erstmals als eigenständige Entität von anderen spindelzelligen Tumoren abgegrenzt [157]. Mutationen, die zur Aktivierung von Thyrosin-Kinase-Rezeptoren (kit und PDGFRA = „platelet-derived growth receptor alpha“) führen, werden in 60–90% dieser Tumoren gefunden und gelten als wichtige Auslöser seiner Entstehung [90]. Die Tumorzellen sind wie die physiologischen gastrointestinalen Schrittmacherzellen (Cajal-Zellen) CD117- und CD34-positiv [88, 106]. Der Tumor verhält sich meist gutartig, die Tumorrückfallquote liegt bei weniger als 20%, Metastasen entwickeln sich in 10–30% der Fälle, die mittlere Überlebensrate beträgt >10 Jahre. Als prognostisch ungünstig gelten im Dünndarm eine Tumorgröße von >5 cm, im Magen von >10 cm und eine Mitoserate von >5/50 HPF. Der Tumor spricht auf die Therapie mit dem TyrosinKinase-Hemmer Imatinib (Glivec) an. Die Diagnose erfolgt heute von außen mittels CT-gesteuerter FNA oder mittels EUS-FNA [62]. Histologie. Das morphologische Bild des Tumors ist nicht ganz einheitlich. Meist besteht er aus spindeligen, in 20–30% der Fälle teilweise oder gänzlich aus epi­ thelioiden Zellen. Die Zellen sind unregelmäßig oder in Bündeln in ein feinfaseriges, manchmal angedeutet myxoides Stroma eingebettet sind. Die Fasern bilden selten PAS-positive wollknäuelartige Kügelchen (engl: „skenoid“) [88]. Zytologie. Die Ausstriche sind unterschiedlich zellreich. Bei der spindelzelligen Variante liegen die Zellen in Faszikeln oder unregelmäßigen lockeren Haufen oder in gro­ ßer Zahl einzeln verstreut. Die einzeln liegenden erscheinen oft nacktkernig. Die Kerne sind nicht ganz gleichförmig oval bis spindelig oder zigarrenförmig elongiert und an den Enden abgestumpft. Das Kernchromatin ist fein dispers. Die Nukleolen sind unscheinbar. Das blass zyanophile Zytoplasma ist unscharf begrenzt und geht fließend in das feinfibrilläre Material des Ausstrichhintergrunds über. Darin können hyaline, wollknäuelartige Kügelchen eingeschlossen sein [62, 88, 140]. Bei der epithelioiden Variante sind die Kerne gewöhnlich zwei bis drei Mal größer als Erythrozyten, rund und weisen nicht selten Einschlüsse („Kernvakuolen“) auf. Manche Zellen sind doppelkernig. Das Zytoplasma ist fein granulär bis transparent und weist haarfeine Ausläufer auf [60]. Bei beiden Varianten werden vereinzelt Kapillarachsen und Stromafragmente gefunden.

„Fibrohistiozytische“ Tumoren

Immunzytochemie. Die definitive Diagnose wird aufgrund des zytologischen Aspekts und der CD117-Posi­ tivität gestellt. Bis 60% der Tumoren sind darüber hinaus CD34-positiv. Außerdem können einige Tumoren schwach S100- und SMA-positiv sein. Differentialdiagnose. Die epithelioide Variante kann mit einer neuroendokrinen Neoplasie oder auch mit einem Melanom verwechselt werden, zumal eine minimale Expression von neuroendokrinen Markern und S100 vorkommen soll. Wie gegenüber leiomyomatösen Tumoren und Schwannomen ist die Positivität für CD117 und CD34 diagnostisch entscheidend.

Myxofibrosarkom ICD-O-8811/3

Das Myxofibrosarkom ist einer der häufigsten Weichteilsarkome. Es entwickelt sich gewöhnlich multinoduläre Masse bei älteren Personen im dermalen oder subkutanen Weichteilgewebe der Extremitäten. Es gibt niedrigund hochmaligne Varianten. Zytologie. Die Ausstriche enthalten beim niedrig malignen fibromyxoiden Sarkom im Verhältnis zum Myxoid weniger Zellen. Die Zellen besitzen wenig atypische ovale bis spindelige Kerne. Dichte Stromafragmente fehlen. Bei der hochmalignen Variante („myxoides malignes fibröses Histiozytom“) sind die Ausstriche hyperzellulär, die Zellen deutlich polymorph und deutlich atypisch. Bogenförmige Kapillargefäße, die zum histologischen Bild gehören, sollen gelegentlich auch zytologisch erkennbar sein. Immunzytochemisch exprimieren die Tumorzellen lediglich Vimentin [101, 122]. Differentialdiagnose. Die zytologische Abgrenzung gegen andere myxoide Tumoren gilt als schwierig. Bei der niedrig- wie der hochmalignen Variante sind Größenund Formschwankungen der Zellkerne ausgeprägter als beim myxoiden Liposarkom oder beim intramuskulären Myxom (s. auch Tabelle 27.4).

Pleomorphes Sarkom ICD-O-M-8830/3

Der früher als „malignes fibröses Histiozytom“ (MFH) bezeichnete Tumor entspricht nach heutiger Auffassung einem Sarkom, dessen Zellen auch unter Einsatz sämtlicher zur Verfügung stehenden immunzytochemischen und molekularbiologischen Zusatzuntersuchungen keine bestimmten Differenzierungsmerkmale aufweisen. Um Missverständnisse zu vermeiden, sollte gemäß WHO-

575

Klassifikation der Weichteiltumoren von 2002 die alte Bezeichnung jedoch bei der Diagnose eines pleomorphen Sarkoms immer in Klammern beigefügt werden. Die früher unterschiedenen Subtypen lassen sich heute als wenig differenzierte Varianten anderer Sarkomtypen identifizieren oder werden wegen ihres völlig vom Durchschnitt der Tumoren abweichenden Verhaltens als eigene Entität aufgefasst [10]. Als neue Entitäten werden aus dem Sammeltopf des MFH herausgelöst: das Myxofibrosarkom (heute Subtyp der myofibroblastischen Tumoren), das undifferenzierte pleomorphe Sarkom mit Riesenzellen (heute Subtyp der fibrohistiozytären Tumoren), das undifferenzierte pleomorphe Sarkom mit prominenter Entzündung (heute Subtyp der fibrohistiozytären Tumoren) und das angiomatoide fibröse Histiozytom (heute als Tumor unsicherer Differenzierung eingestuft). Klinik. Das pleomorphe Sarkom kommt in jedem Alter, hauptsächlich jedoch in der 7. Lebensdekade vor. Männer und Frauen sind gleich häufig betroffen. Der Tumor bleibt oft lange asymptomatisch. Er bildet subkutane oder intramuskuläre Knoten, meist im Bereich einer Extremität. Er metastsiert nicht selten. Lokale Rezidive sind häufig (bis 75%). Histologie. Die Knoten sind von einer Kapsel umgeben. Die zellreichen Tumoren bestehen überwiegend aus atypischen Spindelzellen. Auch Riesenzellen kommen vot. Der Matrixgehalt ist gering. Nur in einer Minderheit der Fälle findet sich das „cart wheel“ (Wagenrad) oder „storyform pattern“ (fußmattenähnliches Geflecht), das als typisches Kritrerium des MFH galt. Zytologie. Die Ausstriche sind umso zellreicher, je maligner der Tumor ist. Drei Zelltypen kommen vor: fibroblasten- und histiozytenähnliche sowie mehrkernige Zellen. Meist findet man isoliert liegende große, polymorphe Zellen mit großen, unterschiedlich geformten Kernen und einem oder mehreren plumpen Nukleolen (Abb. 27.6 und 27.7). Das Kernchromatin ist grob granulär und verklumpt. Das Zytoplasma ist schmal und manchmal fein vakuolär bis eosinophil granulär. Die hochmalignen enthalten mehr rundliche Zellen und häufiger Tumorriesenzellen. Differentialdiagnose. Die Diagnose eines pleomorphen Sarkoms darf nur nach Ausschöpfung aller diagnostischen Mittel gestellt werden. Wenn dies am Feinnadel­ aspirat nicht gelingt, ist eine möglichst ausgedehnte histologische Untersuchung zum sicheren Ausschluss eines Liposarkoms, eines Leiomyosarkoms oder eines anderweitigen malignen spindelzelligen Tumors anzustreben. Die Unterscheidung von anderen spindelzelligen Sarkomen, von Fibrosarkomen und Liposarkomen gilt als außerordentlich schwierig und ist oft nur immunzytoche-

576

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

Tabelle 27.4  Differentialdiagnose myxoider Tumoren (nach [32, 181])

27

Tumor

Alter

Lokalisation

Zytol. Schlüsselkriterium

Ganglion articulare

Jedes Alter F=M

Gelenknähe

Spindelzellen, Riesenzellen, Schaumzellen

Juxtaartikuläre myxoide Läsion (Schleimbeutelzyste, Bursitis, Hygrom)

Jedes Alter

Fossa poplitea, Knie, Wade, Ellbogen, Schulter

Aspiration von mehreren Millilitern visköser Flüssigkeit

Intramuskuläres Myxom

50–60 F >> M

Extremitäten, tief intramuskulär

Im Verhältnis zu Myxoid wenige spindelige bis sternförmige Zellen

Liposarkom

meist > 40

Retroperitoneum, untere Extremitäten

Atypische Lipoblasten mit muschelrandartig gewellter Kernmembran, plexiforme Kapillaren

Myxofibrosarkom

Erwachsene F>M

Subkutangewebe der Extremitäten

Niedrigmaligne: Mäßig pleomorphe Spindelzellen mit bipolar geschwänztem Zytoplasma, geringe Kernatypie, keine Mitosen, bogenförmige Kapillaren. Hochmaligne: Hohe Zellularität, mehrkernige Spindelzellen, deutliche Kernatypie

Chondrosarkom

Meist Erwachsene

Oberschenkel, Fossa poplitea

Stromafragmente mit kartilaginärer Differenzierung. Chondroblasten

Chordom

30 M:F = 2:1

Os sacrum

Physaliphore Zellen

Ossifizierender fibromyxoider ­Weichteiltumor

30–70 M>F

Extremitäten, Rumpf

?

Myxoides Neurofibrom, ­ Neurothekom

Lange, schmale, gewellte, an den Enden spitz auslaufende Kerne

Myxopapilläres Ependymom

Jedes Alter M=F

Medulla des ­Rückenmarks

Rosettenartige Strukturen (um einen globulären Matrixkern herum angeordnete ovoide Zellen, Spindelzellen mit haardünnen Zytoplasmaausläufern)

Metastasen schleimbildender ­Karzinome

Jedes Alter M=F

Meist Knochen, ­seltener Weichteile

Schleimbildende Becher- oder Siegelringzellen

Abb. 27.6  Pleomorphes Sarkom („MFH“). M, 57 J., rasch wachsender Tumor im Bereich des rechten Handgelenkes; FNA aus Thoraxwandmetastase; Aggregat von atypischen mesenchymalen Zellen (PapF, 130×)

Abb. 27.7  Pleomorphes Sarkom („MFH“). Vom gleichen Patienten wie in Abb. 27.6.; atypische mesenchymale Zellen (PapF, 525×)

Myofilamentbildende Tumoren

misch möglich. Fibrosarkome kommen meist zwischen dem 30. und 60. Lebensjahr und damit etwas früher vor als pleomorphe Sarkome. Lipoblastome unterscheiden sich lokalisatorisch kaum von pleomorphen Sarkomen; differentialdiganostisch ausschlaggebend ist der Nachweis von Lipoblasten. Doch können pleomorphe Sarkome Zellen des normalen Fettgewebes einschließen. Das Vorhandensein von myxoider Matrix muss immer auch an ein Lipoblastom und Chondrosarkom denken lassen. Gutartige Veränderungen wie Fasciitis nodularis, Gelenkgang­ lien, oder ein in Organisation befindliches Hämatom können zu einer falsch-positiven Diagnose führen [68]. Pleomorphe, pseudosarkomatös wachsende Karzinome und ihre Metastasen können auf die falsche Spur leiten, wenn es nicht gelingt, die für Karzinome typischen Zellverbände nachzuweisen. Hämosiderinablagerungen in einem pleomorphen Sarkom können ein Melanom vortäuschen. Eine Eisenfärbung und/oder die immunzytochemische Untersuchung mit HMB45 oder Melan A führt zur Klärung (s. auch Tabelle 27.5).

577

Myofilamentbildende Tumoren Leiomyom ICD-O-M-8890/0

Leiomyome kommen überall vor, wo es glatte Muskulatur gibt. Am häufigsten sind Fibroleiomyome des Uterus, etwas seltener Myome der Magen- und Darmwand. Eine gewisse Sonderstellung nehmen die Angioleiomyome der Haut ein, die sich als weiche schmerzhafte Knoten im Subkutangewebe Erwachsener präsentieren. Histologisch sind Myome wirbelig und geflechtartig aus glatten Muskelzellen aufgebaut. Zytologie. Das Feinnadelaspirat enthält sich über­ lagernde Garben von spindeligen Zellen mit dichtem, in MGG intensiv gefärbtem Zytoplasma. Die Kerne sind rundlich, oval oder länglich mit abgerundeten Enden („baguetteförmig“) und enthalten meist zwei zarte hintereinandergelegene eosinophile Nukleolen. Das Kernchromatin ist feinkörnig. In großen Leiomyomen mit ausgedehnten degenerativen Veränderungen können die Kerne abnorm vergrößert und polymorph sein.

Tabelle 27.5  Immunzytochemische Differentialdiagnose der mesenchymalen Tumoren, geordnet nach zytologischem Erscheinungsbild (nach [38]). Fettgedruckt sind die für die Diagnose unerlässlichen Schlüsselmarker Tumortyp

Schlüsselmarker

Bemerkungen

Spindelzellig Kaposi-Sarkom

HHV8+, CD34+

Noduläre Fasziitis

SMA±, Desmin–, CK–, EMA–, Bcl2–

Desmoid, aggressive Fibromatose

Beta-Catenin (nukleäre Reaktion!), Bcl2–

Dermatofibroma protuberans

CD34+, Bcl2–

Solitärer fibröser Tumor und Hämangioperizytom

CD34+, Bcl2+, CD99+, CD31–, CD117±

Gastrointestinaler Stromatumor

CD117+, CD34+, Bcl2+, CD31–

Leiomyosarkom

SMA+ HHF35/Aktin, Desmin±

Synoviales Sarkom

CK+, EMA+, CD34–, Vimentin+, CD99+, Bcl2+,

Mesotheliom

CK22+, Calretinin+, mCEA–, BerEP4–

Nervenscheidentumor (NST)

S100+, CD34+, CD68–

Bei gutartigen ist S100 diffus stark positiv, bei malignen nur in wenigen Tumorzellen

S100+, CD34±, Mdm2+

Mdm2 positiv bei gut differenziertem Liposarkom, negativ bei Lipom

SMA+/Demin- typisch für alle myofibroblastische Tumoren wie proliferative Myositis, Fibromatosen, infantile Myofibromatose, Myofibroblastom, inflammatorischer myofibroblastischer Tumor)

CD34 in gutartigen diffus positiv, in bösartigen negativ

Epitheliale Marker±

Polymorphzellig Pleom. Liposarkom1)

578

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

Tabelle 27.5  (Fortsetzung) Immunzytochemische Differentialdiagnose der mesenchymalen Tumoren, geordnet nach zytologischem Erscheinungsbild (nach [38]). Fettgedruckt sind die für die Diagnose unerlässlichen Schlüsselmarker

27

Tumortyp

Schlüsselmarker

Pleom. Leiomyosarkom1)

SMA+, h-Caldesmon+, HHF35/Aktin+ Desmin±

Pleom. Rhabdomyosarkom3)

Desmin+, MyoD1+ (<25% der Zellen), SMA–

Angiosarkom

CD31+, CD34+, Faktor VIII+, Fli-1+

Osteosarkom2)

Kein spezifischer Marker!

Polymorphes Sarkom (MFH)

Keine spezifischen Marker bekannt

Fibrosarkom1)

Keine spezifischen Marker bekannt

Bemerkungen

Polygonal-epithelioidzellig Epithelioides Sarkom

CD34+ (in 50% der Fälle), Fli-1+ CK+, EMA+

Epithelioides malignes Schwannom

S100+, SMA–

Alveoläres Weichteilsarkom

Desmin+, MyoD1+ (>50% der Zellen)

Klarzelliges Sarkom

HMB45+, S100+

Klein- und rundzellig

Im Unterschied zu histiozytären Tumoren sämtlich CD68–

Rhabdomyosarkom3)

Desmin+, MyoD1+

Ewing-Sarkom/PNET

CD99+, Fli1+, CD3–, CD20–

Neuroblastom

neuroendokrine Marker

Lymphom

CD45+, CD2, CD3, CD20, CD30

Desmoplasischer klein- und ­rundzelliger Tumor

CK+, Desmin+, WT1+, Synaptophysin±, S100±, CD99±

Cave: Lymphoblastische Lymphome können CD99+ sein! Doch typisch für EWS und PNET: CD99 markiert Zellmembran, nicht ganzes Zytoplasma [133]

Bei unterschiedlichen Lymphomen jeweils spezifische Markerkonstellation

Spezielle Zytomorphologie Liposarkom

S100+, mdm2+, cdk4+

Lipoblasten

Chondrosarkom

S100

Chondrozyten und chondroide Matrix

Rhabdomyom

SMA, Desmin, MyoD1

Granularzelltumor

S100, CD68

Angiomyolipom

HMB45+, h-Caldesmon+

1)

Tumoren können myxoide Anteile aufweisen Osteoid 3) Rhabdomyoblasten mit Querstreifung (selten) 2)

Besonders wichtig bei epithelioiden Angiomyolipomen

Myofilamentbildende Tumoren

579

Feinnadelaspirate aus Angioleiomyomen enthalten oft neben glatten Muskelzellen in MGG metachromatische Matrix [55]. Immunzytochemie. Gastrointestinale Leiomyome sind im Unterschied zu uterinen Bcl2-negativ.

Leiomyosarkom (LMS) ICD-O-M-8890/3

Das Leiomyosarkom ist nach pleomorphem Sarkom und Liposarkom der dritthäufigste maligne Weichteiltumor. Es kommt außerhalb des Uterus hauptsächlich im Retroperitoneum und im Abdomen vor, kann aber auch von peripheren Blutgefäßen ausgehen. Sein Wachstum ist östrogenabhängig. Dies erklärt, weshalb zwei Drittel der extrauterinen LMS bei Frauen beobachtet werden. Histologie. LMS sind aus sich durchflechtenden Bündeln von glatten Muskelzellen aufgebaut. In einigen Tumoren ähneln die glatten Muskelzellen Epithelien und sind backsteinartig aneinander gelagert (epithelioide Variante). Je nach dem Ausmaß der Zellatypie werden niedrigund hochmaligne LMS unterschieden. Die niedrigmalignen sind mitunter nur an der gesteigerten Mitosenzahl zu diagnostizieren; für die verschiedenen Lokalisationen gelten unterschiedliche Grenzwerte [63]. Zytologie. Die Malignität der gut differenzierten LMS ist nur schwer zu erkennen, da sich der zytologische Befund nicht von dem des Leiomyoms unterscheidet, und da die Ausstriche für gewöhnlich nicht genügend Zellen enthalten, um die Mitosenzahl zu bestimmen. • Bei den wenig differenzierten LMS sind die Ausstriche zellreicher und enthalten neben Garben von spindeligen Zellen (Abb. 27.8 und 27.9) auch Riesenzellen mit auffallend atypischen Kernen. • Bei der epithelioiden Variante (ICD-O-M-8891/3) des Leiomyosarkoms kommen auch zierliche kubische Zellen mit rundlichen bis ovalen Kernen und ­schmalem unscharf begrenztem Zytoplasma vor, die schwierig von Zellen epithelialer Tumoren zu unterscheiden sind. Es fehlen in der Regel Riesenzellen [19, 169]. Immunzytochemie des Leiomyosarkoms s. Tabelle 27.5. Im Unterschied zu den Leiomyomen können sowohl gastrointestinale wie uterine LMS Bcl2-positiv sein, so dass sich der Marker nicht zur Differenzierung des Primär­ tumors eignet [131]. Differentialdiagnose. Obwohl die baguetteartig abgestumpften Zellkerne mit den meist zarten, in Längsrichtung des Kerns angeordneten Nukleolen recht charakte-

a

b Abb. 27.8  Leiomyosarkom. a Lockere Ansammlung spindeliger Zellen (PapF, 330×); b Kerne bei stärkerer Vergrößerung (840×)

Abb. 27.9  Leiomyosarkom. Epithelioides Zellaggregat, FNA einer Lungenmetatstase (PapF, Obj. 63×)

ristisch sind, gelingt die sichere Abgrenzung gegenüber anderen spindelzelligen Tumoren oft nur immunzytochemisch. Bevor es die Möglichkeit der ICC gab, wurden gastrointestinale Stromatumoren leicht als glattmuskuläre Tumoren verkannt. Differentialdiagnose des epithelioiden Leiomyosarkoms s. unter Angiosarkom (Immunzytochemie s. Tabelle 27.5).

580

Kapitel 27

Glomustumor

27

ICD-O-M-8711/0

Der benigne Tumor besteht aus modifizierten glatten Muskelzellen wie das für die Wärmeregulation verantwortliche gefäßassoziierte Glomusorgan. Er kommt in allen Organsystemen vor, am häufigsten in der Haut. Während er dort nur ein kleines schmerzhaftes Knötchen bildet, erreicht er in der Muskulatur der Magen-DarmWand über 2 cm. Zytologie. Das Aspirat enthält dicht gepackte, scharf berandete Zusammenballungen von kleinen, in Größe und Form einheitlich runden bis polygonalen Zellen. Die ebenfalls uniformen runden bis ovalen Kerne zeigen eine fein granuläre Chromatinstruktur und unauffällige Chromozentren und Nukleolen. Zytoplasma schmal und uncharakteristisch [49, 180]. Differentialdiagnose. Im Bereich des Magen-DarmTrakts ist am ehesten eine Verwechslung mit einem neuroendokrinen Tumor (Karzinoid) möglich. Glomustumoren exprimieren muskelspezifisches Aktin, SMA und Vimentin, nicht jedoch neuroendokrine Marker.

Rhabdomyom ICD-O-M-8900/0

Der extrem seltene Tumor kommt in drei Formen vor. Das adulte Rhabdomyom tritt bei älteren Personen und das sog. fötale bei Kindern im Kopf-Hals-Bereich auf. Der genitale Typ manifestiert sich bei Frauen mittleren Lebensalters im Bereich von Vulva und Vagina. Zytologie. Charakteristisch sind längliche, abgerundete oder trapezförmige Zellen. Die unauffälligen Kerne liegen an der Peripherie des dichten, scharf berandeten granulierten Zytoplasmasaums [24].

Rhabdomyosarkom (RMS) ICD-O-M-8900/3

Rhabdomyosarkome (RMS) sind mit ca. 60% die häufigsten Weichteilsarkome des Kindes- und Adoleszentenalters. Sie entstehen aus primitiven, zur Myogenese tendierenden mesenchymalen Zellen, was erklärt, weshalb sie häufiger von Eingeweiden und Weichteilen der Mittellinie des Körpers als von den Extremitäten ausgehen [142]. Histologie. Man kennt mehrere Subtypen. Sie treten in unterschiedlichen Altersgruppen in Erscheinung und

Stütz- und Weichteilgewebe

unterscheiden sich in ihrem biologischen Verhalten. Allerdings sind die Tumoren oft von Areal zu Areal ganz unterschiedlich aufgebaut, so dass zwischen den verschiedenen Varianten fließende Übergänge bestehen. Entsprechend bestehen auch prognostisch geringe Unterschiede. Das embryonale RMS (ICD-O: 8901/3) geht gewöhnlich von Urogenitaltrakt, Kopf-Hals-Bereich oder Abdomen aus und kommt typischerweise bei Kindern unter 15 Jahren vor. Die Zellen zeigen alle Entwicklungsstufen vom unreifen Myoblasten bis hin zur quergestreiften Muskelzelle [159]. Das botryoide RMS (ICD-O: 8910/3) wächst typischerweise im Stroma der Schleimhäute, besonders der respiratorischen, und führt zu einer polypoiden Vorwölbung der Schleimhautoberfläche. Es besteht aus den gleichen Zellen wie das embryonale RMS, bildet aber zusätzlich reichlich myxoide Substanz. Das alveoläre RMS (ICD-O: 8920/3) kommt zwischen dem 10. und 25. Lebensjahr vor. Es besteht aus lockeren Haufen kleiner runder bis ovaler Zellen, die infolge der geringen Zellkohäsivität zentral oft auseinanderfallen, so dass alveolenähnliche Räume entstehen. Mehrkernige Zellen können vorhanden sein. Das pleomorphe RMS (ICD-O: 8901/3) tritt jenseits des 45. Lebensjahres auf und ähnelt histologisch durch seinen wirbeligen Bau oder „storyform pattern“ dem pleo­ morphen Sarkom (malignen fibrösen Histiozytom) und lässt sich von diesem nur immunhistochemisch unterscheiden. Zytologie. Myxoide Substanz bildet vor allem beim botryoiden Typ den Hintergrund. Die Tumorzellen liegen meist einzeln oder in unregelmäßigen Haufen. Kennzeichnend für alle RMS sind runde Rhabdomyoblasten und große kaulquappenartig geschwänzte Zellen mit der typischen Querstreifung des Zytoplasmas. Letztere sind oft schwer oder gar nicht zu finden und daher für die Diagnose von untergeordneter Bedeutung. Folgende Zelltypen lassen sich unterscheiden [3, 9, 45-47, 92, 99, 129, 159]: • Große Rhabdomyoblasten: Sie sind größer, sehr polymorph und haben ein breites Zytoplasma. Sie besitzen einen abgerundeten, band- oder kaulquappenförmig geschwänzten Zytoplasmaleib und einen länglichen, chromatindichten, grobstrukturierten Kern. Das Zytoplasma färbt sich in MGG in verschiedenen Blautönen an und kann in der Papanicolaou-Färbung rötlich gerippt erscheinen (Abb. 27.10). Sie kommen im embryonalen und im polymorphen Rhabdomyosarkom vor. • Kleine runde Zellen sind beim alveolären RMS der bei weitem vorherrschende Zelltyp. Sie erscheinen manchmal im Ausstrich ringförmig angeordnet, was aber einem Artefakt und nicht der alveolären Gewebsstruktur entspricht. Die Zellen sind etwa zweimal größer als Lymphozyten. Das Zytoplasma ist spärlich. Das Chromatin der runden oder ovalen, meist stark polymor-

Gefäßtumoren

581

und Neuroblastom abgegrenzt werden. Dabei leistet die Immunzytochemie wertvolle Hilfe (s. Tabelle 27.5). Bei jungen Erwachsenen kann die Unterscheidung zwischen pleomorphem RMS und anderen pleo­morphen Sarkomen (Leiomyosarkom, Liposarkom) extrem schwierig sein. Beim alveolären Rhabdomyo­sarkom besteht eine Translokation t(2;13)(q35;q14) [29].

Alveoläres Weichteilsarkom ICD-O-M-9581/3 Abb. 27.10  Embryonales Rhabdomyosarkom. Geschwänzter Rhabdomyoblast mit angedeuteter Querstreifung des Zytoplasmas (HE, 525×)

phen Kerne ist dicht und grobschollig. Meist sind ein bis zwei kleine Nukleolen vorhanden. • Riesenzellen: Die für das polymorphe RMS charakteristischen Zellen besitzen mehrere Kerne, gleichen sonst aber den großen Rhabdoblasten des embryonalen RMS. Sie können auch im alveolären RMS vorkommen. Zusatzuntersuchung. Embryonale RMS sollen meist ­hyperdiploid, alveoläre RMS gewöhnlich tetraploid sein [103]. Kennzeichnend für das alveoläre, aber nicht immer vorhanden ist die reziproke Translokation t(2;13) (q35;q14) sowie eine Amplifikation des Gens N-myc [44, 128]. Immunzytochemie (s. Tabelle 27.1): Bei hoch differenzierten RMS ist Myoglobin ein wertvoller Marker. Die sehr spezifischen Muskeltransskriptionsfaktoren MyoD und Myogenin (nur Kernmarkierung ist aussagekräftig) sind dagegen in terminal differenzierten Tumoren herunterreguliert und nur bei wenig differenzierten nachweisbar. Zur Differenzierung des alveolären RMS von anderen „klein-rund-blauzelligen“ Tumoren s. Tabelle 27.2 [43, 91, 124, 146, 163]. Prognose. Die beste Prognose haben das botryoide und das spindelzellige ERMS, das gewöhnliche ERMS eine mittlere und das ARMS im Allgemeinen die ungünstigste Prognose. Die Unterscheidung der einzelnen Typen ­erfolgt ausschließlich nach zytologischen, nicht nach immunzytochemischen oder anderen Zusatzkriterien. Differentialdiagnose. Morphologisch überlappen sich ERMS und ARMS häufig, so dass nicht immer eine Unterscheidung zwischen diesen beiden Subtypen möglich ist. Zytologisch ist der Nachweis quergestreifter Myoblasten für die differentialdiagnostische Abgrenzung gegenüber anderen Sarkomen ausschlaggebend. Bei Kindern muss be­ sonders das alveoläre RMS von anderen klein- und rundzelligen Tumoren wie Ewing-Sarkom, malignem Lymphom

Der seltene Tumor tritt bei jungen Erwachsenen vorwiegend im Bereich der Extremitäten auf. Ein myogener Ursprung wird vermutet. Zytologie. Kennzeichnend sind eine Population einzeln liegender, infolge Fragilität ihres Zytoplasmas häufig nacktkerniger Zellen und zytoplasmatischer Detritus. Gut erhaltene Zellen zeigen einen breiten Zytoplasmasaum und darin einen exzentrisch gelegenen Kern, manchmal mit zytoplasmatischen Pseudoinklusionen („Kernvakuolen“). Doppelkernige Zellen sind häufig. Die Kernpolymorphie wechselt von Fall zu Fall. Die ­Nukleolen sind prominent. Spindelzellen und kleine runde Zellen gehören nicht zum Bild. Immunzytochemisch exprimieren die Zellen im Unterschied zu anderen epithelioiden und hellzelligen Tumoren myogenes regulatorisches Protein (MyoD1), außerdem Myoglobin, SMA und Desmin [125].

Gefäßtumoren ICD-O-912-916

Hämangiome ICD-O-M-9120/0

Die gutartigen Gefäßtumoren kommen fast überall in vielen Varianten vor. Am häufigsten sind kapilläre und kavernöse Hämangiome. Häufig punktiert werden Leberhämangiome, die bei der Ultraschall- oder CT-Untersuchung als tumorverdächtige Herde erscheinen. Siehe auch Uferzellhämangiom der Milz. Die Punktion fördert größere Mengen peripheren Blutes und höchstens vereinzelte Endothelien zutage. Zytologie. Die Ausstriche enthalten meist nur Blut und selten Endothelzellen, so dass sich lediglich eine Verdachtsdiagnose stellen lässt, wenn sicher ist, dass die Punktionsnadel tatsächlich im Herd lag.

582

Kapitel 27

Angiosarkome

27

ICD-O-M-9120/3

Angiosarkome (AS) machen weniger als 2% aller Sarkome aus. Sie kommen vor allem bei älteren Menschen meist im Kopf-Hals-Bereich, aber auch in nahezu jeder anderen tiefer gelegenen Körperregion vor. In der Haut präsentieren sie sich als blauer Fleck oder blutunterlaufener Knoten. Die tiefliegenden wachsen aggressiv (aggressives Angiomyxom, ICD-O-M-8841/0, gehört nach WHO allerdings zu den Tumoren unsicherer Differenzierung). Risikofaktoren sind in erster Linie Lymphödem und vorausgegangene Bestrahlung, Vinylchloridexposi­ tion und anabole Steroide [26]. Varianten sind das hauptsächlich im tieferen Weichteilgewebe vorkommende ­epi­thelioide AS und das Hämangioendotheliosarkom der Leber (s. S. 424). Für die Prognose des kutanen Angiosarkoms sind Größe und multifokales Auftreten entschei­ dend. Eine schlechte Prognose haben auch tief liegende, von Gefäßen ausgehende Angiosarkome. Zytologie. Als charakteristisch für AS gelten eine pseudoazinäre, trabekuläre oder auch papilläre Anordnung der Tumorzellen, die sich als primitive Gefäßbildung deuten lässt, sowie Detritus, Blut und neutrophile Granulozyten im Ausstrichhintergrund. Die Kerne können gebuchtet oder gekerbt sein. Zell- und Kernatypie sowie Mitosenzahl nehmen mit abnehmender Differenzierung zu. Das Zytoplasma ist zerfließlich und unscharf begrenzt. Es umschließt gelegentlich Erythrozyten oder speichert Hämosiderin. Vakuolisierte, auch siegelringartige Zellen sind beschrieben. Die Zellen der epithelioiden Variante sind drei- bis viermal so groß wie Lymphozyten, rund oder oval und selten doppel- oder mehrkernig. Sie liegen meist einzeln. Die leicht exzentrisch gelegenen Kerne sind relativ gleichförmig und enthalten einen oder mehrere, nur gelegentlich große und atypisch geformte Nukleolen. Das Zytoplasma zeigt vereinzelt in MGG (nicht in PapF) eine sich in eine Buchtung des Kerns einschmiegende rundliche Verdichtung, die die Zelle „rhabdoid“ erscheinen lässt [183]. Differentialdiagnose. Die Diagnose des AS ist selbst unter Einsatz der ICC (CK22, CD31, Faktor VIII) schwierig. Das epithelioide AS ist leicht mit einem Melanom oder wegen der Koexpression von Zytokeratin mit einem Karzinom zu verwechseln. Das Melanom lässt sich immunzytochemisch mittels HMB45 oder Melan A ausschließen, ebenso das melanomähnliche klarzellige Sarkom (s. S. 583). Am schwierigsten ist die Abgrenzung vom epithelioiden Sarkom, das überwiegend bei Heranwachsenden und jungen Erwachsenen die distalen Extremitäten befällt, und dessen Zellen ebenfalls rhabdoid erscheinen können und immunzytochemisch Vimentin, nieder- und hochmolekulare Keratine, EMA und zu einem Viertel

Stütz- und Weichteilgewebe

auch CD34 exprimieren [118]. Andere Tumoren mit ähnlicher Morphologie sind das epithelioidzellige Leiomysarkom (s. S. 579) und das alveoläre Weichteilsarkom, eine Variante der myogenen Tumoren (s. S. 581).

Tumoren unsicherer Differenzierung Intramuskuläres Myxom ICD-O-M-8840/0

Der meist solitäre Tumor befällt überwiegend Erwachsene, Frauen gut doppelt so häufig wie Männer. Er entwickelt sich hauptsächlich subkutan, subfaszial oder intramuskulär in den Extremitäten und wächst langsam zu einer bis mehrere Zentimeter großen Masse heran. Zytologie. Typisch sind wenige in myxoider Matrix verstreute, harmlos wirkende spindelige oder sternförmige Zellen und sehr selten Kapillarrippen. Fettgewebszellen und quergestreifte Muskelfasern aus Tumorumgebung können vorkommen. Die Tumorzellen exprimieren CD34 und Vimentin und sind S100-negativ [31, 32, 181]. Differentialdiagnose. Die Unterscheidung von anderen myxoiden Tumoren wie dem myxoiden Liposarkom, dem myxoiden Chondrosarkom, dem Myxofibrosarkom (myxoiden MFH) und dem niedrigmalignen fibromyxoiden Sarkom gilt als schwierig und kann nur gelingen, wenn alle klinischen und morphologischen Kriterien berücksichtigt werden (s. Tabelle 27.4).

Synoviales Sarkom ICD-O-M-9040/3

Das synoviale Sarkom kommt bevorzugt bei Männern im Alter von 15–35 Jahren vor. Es tritt keineswegs, wie der Name vermuten lässt, nur im Gelenkbereich (Knie­ gelenk) auf, sondern entsteht extraartikulär – meist gelenknah – in Faszien und Aponeurosen. Klinik. Der Tumor macht sich durch Schwellung, Druckempfindlichkeit und Schmerzen bemerkbar. Das ausgesprochen langsame Wachstum führt oft zur Verharmlosung der Beschwerden und zur Verschleppung der Diagnose. Im Röntgenbild sieht man fleckförmige Verschattungen, die Kalkablagerungen im Tumor entsprechen. Histologie. Der Tumor ist typischerweise biphasisch aus spindeligen und epithelialen Zellen aufgebaut und histologisch nicht vom Mesotheliom der serösen Häute zu unterscheiden. Beide Zelltypen kommen nebeneinander

Tumoren unsicherer Differenzierung

Abb. 27.11  Synoviales Sarkom. M, 35 J., transbronchiale FNA aus Lungenmetastase (PapF, 170×)

583

Abb. 27.12  Synoviales Sarkom. Derselbe Tumor wie in ­Abb. 27.11

vor. Je nach dem, wie hoch der eine und der andere Anteil ist, werden biphasische (ICD-O-M-9043/3), monophasische (ICD-O-M-9042/3) und undifferenzierte synoviale Sarkome (ICD-O-M-9041/3) unterschieden. Die monophasischen können wie ein Fibrosarkom bzw. wie ein Karzinom aussehen. Die Zellen der pseudoepithelialen Komponente sind kubisch bis zylindrisch wie bei Adenokarzinomen oder plattenförmig. Die im Einzelnen unzureichend definierten undifferenzierten synovialen Sarkome bestehen meist aus stark polymorphen ovalen und spindelförmigen Zellen. In der Matrix kommen auch Ablagerungen von Kalk, Hyalin oder metaplastischem Knochen vor. Zytologie. Präparate aus biphasischen synovialen Sarkomen sind zellreich. Pseudoepitheliale und spindelige Zellen bilden eine bunte Mischung. Die Kerne von Spindelzellen und pseudoepithelialen Zellen sind rund bis oval und wenig atypisch, das Chromatin ist fein gekörnt. ­Mitosen kommen gelegentlich vor [7, 104, 108, 156] (Abb. 27.11. und 27.12). Siehe auch unter Mesotheliom.

Abb. 27.13  Osteochondrom. M, 14 J., Tumor am proximalen Humerus links; hyaliner Knorpel mit Knorpelzellen (PapF, 330×)

Klarzelliges Sarkom ICD-O-M-8313/0 Synonym: Malignes Melanom der Weichteile

Differentialdiagnose. In Ergüssen können Zellen eines synovialen Sarkoms nicht von denen des Mesothelioms unterschieden werden. Sie zeigen auch dasselbe im­mun­ zytochemische Reaktionsmuster (CK22+, Vimentin+, CEA–, BerEp4–), sind aber im Gegensatz zu den Mesotheliomen CD99+. Maligne fibröse Histiozytome sind CK22–, maligne Schwannome S100+ (s. Tabelle 27.5). Die Abgrenzung gegenüber PNET, malignem peripherem Nervenscheidentumor, Fibrosarkom, Myoepitheliom und Karzinomen gelingt am besten durch den Nachweis der Transposition t(X;18)(p11.2;q11.2) mittels FISH [29].

Der langsam progrediente Tumor kommt in jedem Alter, im Mittel um das 30. Lebensjahr vor und entwickelt sich im Bereich von Sehnen und Faszien zu 75% in den unteren und zu 25% in den oberen Extremitäten. Knapp 50% der Patienten überleben länger als 5 Jahre. Trotz morphologischer Ähnlichkeiten mit dem Melanom wird der Tumor heute den Weichteilsarkomen zugeordnet [172]. Zytologie. Meist findet man isoliert, selten in dreidimensionalen Pseudoverbänden liegende große, zytoplasma­ reiche Zellen. Die exzentrisch im Zytoplasma liegenden Kerne sind rund, grob strukturiert und enthalten einen plumpen Nukleolus. Das Zytoplasma ist in der PapF fein zyanophil bis eosinophil granuliert. Melaninpigment und intranukleäre zytoplasmatische Pseudoinklusionen („Kernvakuolen“) sind selten. Differentialdiagnose siehe unter Angiosarkom S. 582.

584

27

Kapitel 27

Zusatzuntersuchungen. Bis zu drei Viertel der Tumoren zeigen eine Translokation t(12;22)(q13;q13), die bei gewöhnlichen Melanomen nicht vorkommt. Da­ gegen exprimieren die Tumorzellen S100-Protein und HMB45.

Chondroossäre Tumoren Einige Knochen- und Weichteiltumoren bilden myxoide, seltener auch hyaline Knorpelsubstanz. Sie lassen sich teilweise klinisch aufgrund ihres typischen radiologischen Erscheinungsbildes mit hoher Treffsicherheit diagnostizieren. Dennoch ist eine histologische oder zytologische Diagnose anzustreben, bevor therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. Makroskopisch erscheint das Aspirat aus Knorpeltumoren entsprechend seinem Gehalt an chondroider Matrix etwas dickflüssig oder gelatinös.

Ossifizierender fibromyxoider Weichteiltumor

Stütz- und Weichteilgewebe

von Händen und Füßen (Ekchondrome), die im Röntgenbild an einen Kleiderhaken erinnern, oder sie entwickeln sich im Knochen (Enchondrome). Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Der Altersgipfel liegt in der 4. Dekade. Zytologie. Unabhängig vom Entstehungsort bieten die Chondrome sehr ähnliche Bilder. Die extraskelettalen können zentral nekrotisch zerfallen, so dass das Aspirat mitunter flüssig erscheint. In der Regel enthalten die Ausstriche aber kleine Fragmente von Knorpelsubstanz, die sich in MGG rosa bis tief blau-violett, in Papanicolaou grau-grünlich anfärbt (Abb. 27.13). Die kleinen rundlichen Tumorzellen liegen in Hohlräumen (Lakunen) der Knorpelmatrix. Größe, Form und Dichte der Zellkerne können beträchtlich variieren. Das Kernchromatin ist feinkörnig dispers, die zarten Nukleolen eosinophil. Selten trifft man auf doppelkernige Zellen, Mitosen fehlen. Durch Überlagerung mit Knorpelmaterial sind in MGG Details der Kernstruktur manchmal nicht beurteilbar [138, 185].

Chondroblastom

ICD-O-M-8842/0

Der selten metastasierende Tumor befällt vor allem Männer und bildet an Rumpf oder Extremitäten im subkutanen Gewebe oder in der Sklelettmuskulatur einen multilobulierten, derben, scharf begrenzten, in der Peripherie verknöcherten Knoten.

ICD-O-9230/0

Zytologie. Neben feinfibrillärer Matrix in teils pseudo­ azinären Gruppen und schmalen Strängen angeordnete oder einzeln liegende kleine bis mittelgroße, runde, ovale oder polygonale, oft geschwänzte Zellen. Kernatypie je nach Malignitätsgrad wechselnd. Soweit aus der Literatur ersichtlich, unterscheidet sich das zytologische Bild kaum von anderen myxoiden Tumoren, dafür aber in der im Einzelfall auch muskuläre Marker einschließenden immunzytochemischen Markerexpression (s. Tabelle 27.5). Für die Diagnose mit entscheidend sind Lokalisation und radiologischer Befund [132, 134].

Zytologie. Die Ausstriche können zellreich sein und neben wolkiger bis feinfibrillärer Matrix viele einzeln oder in unregelmäßigen Haufen liegende Zellen enthalten. Die Tumorzellen sind monomorph rundlich und besitzen meist nur einen runden bis ovalen, gleichmäßig feinstrukturierten, manchmal fein gekerbten Kern mit intranukleären Zytoplasmaeinschlüssen und einem oder mehreren kleinen Nukleolen. Das Zytoplasma ist homogen zyanophil (PapF), scharfrandig und perinukleär aufgehellt und kann Eisen enthalten. In der chondroiden Matrix sind die Zellen einzeln oder paarweise angeordnet. Daneben findet man gutartige osteoklastenartige Riesenzellen (Abb. 27.14). Die Zellen sind S100-positiv [16, 64, 87, 102, 138, 147, 187].

Chondrom ICD-O-9220/0

Die seltenen extraskelettalen Chondrome treten solitär oder multipel in Sehnen, Sehnenscheiden, Gelenkkapseln und extraartikulären Weichteilen auf. Die skelettalen (Osteochondrome, kartilaginäre Exostosen) sind die häufigsten Knochentumoren überhaupt. Sie bilden entweder kappenartige mit Knorpelgewebe überzogene knöcherne Vorsprünge auf der Außenfläche der kleinen Knochen

Der gutartige Tumor tritt etwa gleich häufig bei Männern und Frauen um das 20. Lebensjahr im epiphysennahen Knochen auf. Er wächst infiltrierend und neigt in die Gelenkfläche einzubrechen (Röntgenbild!).

Differentialdiagnose. In Gelenknähe ist differentialdiagnostisch an ein chondromyxoides Fibrom, einen gutartigen Riesenzelltumor, eine aneurysmatische Knochenzyste oder eine Langerhanszell-Histiozytose (eosinophiles Granulom) zu denken. Unter Berücksichtigung des Röntgenbildes lässt sich die Diagnose jedoch zytologisch stellen, sofern auch genügend Material für die immunzytochemische Untersuchung zur Verfügung steht [16, 64, 87, 102, 147].

Chondroossäre Tumoren

Abb. 27.14  Chondroblastom. M, 17 J., Zystischer Prozess mit Sklerose im lateralen Bereich der Epiphysenfuge der rechten Tibia; Schmerzen seit 1 Jahr: Riesenzelle und einkernige Chondroblasten (PapF, 525×)

Chondromyxoides Fibrom ICD-O-9241/0

Die gutartige Veränderung bildet im Gegensatz zum Chondroblastom einen infolge Randsklerose scharf begrenzten halbkreisförmigen Knochen-„Abbiss“ der epiphysennahen Kortikalis. Das Periost ist intakt, die darüber liegenden Weichteile sind nicht geschwollen. Zytologie. In den zellarmen Ausstrichen findet man Fragmente von myxoidem und fibrösem Stroma und einige spindelige oder sternförmige Zellen, aber keine Knorpelmatrix (Abb. 27.15).

Chondrosarkom ICD-O-M-9220/3

Chondrosarkome sind überwiegend langsam wachsende, Knorpelsubstanz bildende maligne Tumoren. Sie kommen in jedem Alter vor. Mehrere Varianten sind beschrieben, die sich weniger zytologisch als in ihrem klinischen Erscheinungsbild und biologischen Verhalten unterscheiden. Das „klassische“ Chondrosarkom kommt vorwiegend bei Männern mittleren und höheren Alters vor. Die extraskelettale myxoide Variante tritt hauptsächlich im Bereich der Extremitäten auf und bietet einige morphologische Besonderheiten. Das mesenchymale ist mit 1% aller Chondrosarkome selten. Es kommt bei beiden Geschlechtern gleich häufig zwischen dem 10. und 30. Lebensjahr vor und hat eine deutlich schlechtere Prognose als andere Varianten. Bevorzugte Lokalisationen sind Kiefer, Rippen und in einem Drittel der Fälle extraskelettales Gewebe in Bereich von Kopf, Hals, kra-

585

Abb. 27.15  Chondromyxoides Fibrom. W, 21 J., Rezidiv eines ­Tumors im distalen Radius rechts; ähnliche Zellen werden auch in Myxomen der Kieferregion, Liposarkomen, Chondrosarkomen und anderen Weichteiltumoren gefunden (PapF, 525×)

nialer und spinaler Dura mater sowie unteren Extremitäten [136]. Klinik. Die Chondrosarkome des Knochens gehen mit uncharakteristischen leichten, dumpfen Schmerzen einher, zu denen sich erst relativ spät eine Schwellung hinzugesellt. Radiologie. Die Chondrosarkome des Knochens werden radiologisch oft mit gutartigen Tumoren verwechselt. Sie manifestieren sich durch Knochendestruktion, Kortikalisverdickung, Periostreaktion und relativ scharfe Abgrenzung gegen die Spongiosa. In proliferationsarmen Tumorarealen kommen Kalkeinlagerungen vor. Histologie. Alle Differenzierungsstufen von langsam wachsenden chondromartigen bis hin zu hoch malignen, weitgehend dedifferenzierten Sarkomen, die nur wenig Chondroid bilden, werden beobachtet. Zytologie. Generell enthalten die Ausstriche chondromyxoide Matrix. Sie sind bei niedrig malignen Chondrosarkomen weniger zellreich als bei hochmalignen. Die Tumorzellen sind gelegentlich in Lakunen der hyalinknorpeligen Matrix eingeschlossen (Abb. 27.16–27.17). Sie sind überwiegend ein-, gelegentlich auch doppelkernig. Auch Siegelringzellen kommen vor. Die Kerne sind rund oder oval und von Fall zu Fall unterschiedlich grob strukturiert. Das Zytoplasma der atypischen Knorpelzellen weist in MGG feine rötliche Granula auf. Kern­ inklusionen, Kernkerben, Makronukleolen, Mitosen und nekrotischer Detritus sind selten und deuten auf hohen Malignitätsgrad hin. Osteoklasten sind dagegen häufig nachweisbar. Entzündungszellen und Kapillaren sind in der Regel nicht vorhanden [1, 50, 61, 75, 76, 82, 120, 138, 175, 176, 186]. Die Kombination hohes Pa­

586

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

strukturiert. Das Zytoplasma ist schmal. Gelegentlich trifft man auf Mitosen. Die myxoide Matrix färbt sich in MGG deutlicher an als in der PapF. Die anderen in der WHO-Klassifikation aufgeführten Subtypen lassen sich zytologisch nicht eindeutig unterscheiden.

27

Abb. 27.16  Myxoides Chondrosarkom, hoch bis mäßig differenziert, überwiegend myxoid bei M, 70 J. (PapF, 330×)

Abb. 27.17  Myxoides Chondrosarkom der Thoraxwand; derselbe Fall wie in Abb. 27.16: myxoide Knorpelsubstanz bildende Zellen (PapF, 840×)

tienten­alter, radiologische Zeichen destruktiven Wachstums, hohe Zellularität und Kernpolymorphie lässt bei knorpelbildenden Tumoren auf hohen Malignitätsgrad schließen. Das extraskelettale myxoide Chondrosarkom (EMC) weist gegenüber anderen Varianten mehrere morphologische Besonderheiten auf. Die Tumorzellen sind auffallend gleichförmig und bilden ähnlich Epithelzellen scharf begrenzte, oft verzweigte, trabekuläre Verbände oder dichte Haufen, von denen Einzelzellen abzuschwärmen scheinen. Die Verbände sind ein oder mehrere Zellen breit. Die Zellen besitzen einen fein strukturierten, runden Kern, unterschiedlich große Nukleolen und einen mäßig breiten, selten perinukleär aufgehellten Zytoplasmasaum. Da die meisten niedrig maligne sind, sind Mitosen selten [93]. Beim mesenchymalen Chondrosarkom enthalten die Ausstriche neben myxokartilaginärer Matrix reichlich primitive Zellen. Der Tumor erscheint zytologisch ausgesprochen, „klein-, blau- und rundzellig“. Die Zellkerne sind etwas unregelmäßig, hyperchomatisch, dabei fein

Zusatzuntersuchungen. Die Zellen der Chondro­ sarkome sind metachromatisch und färben sich mit ­Toluidin rot und mit Alcianblau, das mit sulfatierten Glykosaminglykanen (Chondroitinsulfat) reagiert, blau. Immunzytochemisch sind die atypischen Knorpelzellen beim gut differenzierten Chondrosarkom, seltener beim wenig differenzierten S100-positiv, aber negativ für epitheliale Marker. Im Gegensatz zu den „typischen“ Chondrosarkomen exprimieren die extraskelettalen myxoiden nur selten S100, dafür aber häufig neuroendokrine Marker wie NSE und Synaptophysin. Der Nachweis einer Translokalisation im Bereich 22q12 gilt beim extraskelettalen myxoiden zusammen mit dem morphologischen Befund als diagnostisch [93]. Es gibt keine diagnostisch verwertbaren spezifischen zytogenetischen Veränderungen beim Chondrosarkom. Differentialdiagnose. Der zytologische Befund eines hochmalignen Chondrosarkoms bei einem jungen Patienten sollte stets an ein chondroblastisches Osteosarkom denken lassen. Ohne den Nachweis von Osteoid ist die Unterscheidung unmöglich [176]. Da die atypischen Knorpelzellen bei den zellreichen hochmalignen Chondrosarkomen gelegentlich Pseudoverbände bilden und da die knorpelige Matrix im Papanicolaou-Präparat wie Schleim aussehen kann, ist eine Verwechslung mit Karzinommetastasen möglich. Die atypischen Knorpelzellen können besonders den Zellen von Schilddrüsen-, Nierenund Leberzellkarzinomen ähnlich sehen. Meist hilft die Immunzytochemie weiter (s. Tabelle 27.5). Schleim ist im Gegensatz zur knorpeligen Matrix mit Mucicarmin, nicht aber mit Toluidinblau anfärbbar. Bei chondromyxoiden Fibromen fehlen nukleäre Hyperchromasie und Polymorphie. Die völlig entdifferenzierten kleinzelligen „mesenchymalen“ Chondrosarkome können zytologisch einem Ewing-Sarkom ähneln. Der Nachweis von Knorpelmatrix und die immunzytochemische Untersuchung (s. Tabelle 27.5) helfen bei der differentialdiagnostischen Abgrenzung. Das myxoide Liposarkom ist durch Kapillarachsen aufsitzende vakuolisierte Lipoblasten charakterisiert. Die myxoide Variante des pleomorphen Sarkoms zeichnet sich durch Spindelzellen und Tumorriesenzellen aus. Doch gibt es immer wieder Fälle, in denen die Differentialdiagnose selbst histologisch extrem schwierig bis unmöglich ist. In vielen Fällen bleibt die endgültige Diagnose der Histologie vorbehalten.

Chondroossäre Tumoren

Abb. 27.18  Wenig differenziertes extraskelettales Chondrosarkom (PapF, 525×)

587

Abb. 27.19  Chordom. M, 32 J., im MRI überwiegend osteosklerotischer Tumor in LWK 2; in der FNA myxoide Matrix und zahlreiche physaliphore Zellen (PapF, 210×)

Chordom ICD-O-9370/3

Chordome entstehen meist im Bereich des Os sacrum und der sphenookzipitalen Schädelbasis aus Resten der Chorda dorsalis. Sie kommen in allen Lebensaltern, bevorzugt aber bei Männern in der 4. bis 6. Dekade, vor. Chordome wachsen lokal invasiv und rezidivieren nach chirurgischer Exzision regelmäßig, so dass die mittlere Überlebenszeit der sakralen kaum mehr als 4 Jahre beträgt. Chordome der Schädelbasis wachsen langsamer, haben aber wegen ihrer hohen Rezidivneigung ebenfalls eine schlechte Langzeitprognose. Klinik. Infolge Nervenkompression treten Chordome meist durch Schmerzen sowie vesikale und anorektale Entleerungsstörungen in Erscheinung. Röntgenbefund. Das Röntgenbild zeigt eine Kombination von Osteolysen und Kalkablagerungen im Tumorgewebe. Histologie. Kennzeichnend sind lobulärer Bau, physaliphore Zellen (Physalis: Wasserblase) und mukoide Matrix. Die Zusammensetzung wechselt jedoch von Fall zu Fall, so dass die Physaliphoren in den Hintergrund treten. Eine gesicherte Beziehung zwischen histologischem Aufbau und Prognose besteht nicht. Zytologie. Für die Diagnose ausschlaggebend sind die oft nur vereinzelt nachweisbaren ein-, oft auch doppel- oder mehrkernigen physaliphoren Zellen [12, 30, 37, 67, 73, 86, 89, 137, 145, 171, 191]. Sie sind deutlich größer als Becher- oder Siegelringzellen, wie sie bei Karzinomen vorkommen, und besitzen einen großen vakuolisierten, durch schleimartigen Inhalt aufgetriebenen Zytoplasmaleib. Ihre Kerne sind vesikulär und weisen einen deut-

Abb. 27.20  Chordom. Physaliphore Zellen; derselbe Tumor wie in Abb. 27.19. (PapF, 525×)

lichen Nukleolus auf. Er wird durch die Vakuolen an den Zellrand gedrängt und neigt nicht selten zur Pyknose. Daneben finden sich aber auch kleinere Zellen mit zyanophilem Zytoplasma. Die Zellen liegen einzeln oder in Klumpen. Die Zellgrenzen sind unregelmäßig bis wellenförmig und lassen gelegentlich pseudopodienförmige Ausläufer erkennen. Der Hintergrund enthält myxoide und bandförmige homogen-zyanophile, in MGG blaue und fein vakuolisierte Matrix (Abb. 27.19. und 27.20). Immunzytochemie. Beide Zelltypen des Chordoms sind positiv für niedermolekulares Zytokeratin, S-100-Protein, NSE, EMA, Vimentin, jedoch CEA- und GFAP-negativ [145]. Differentialdiagnose. Vakuolisierte Zellen findet man auch bei Chondrosarkomen, Liposarkomen, Metastasen muzinöser Adenokarzinome des Gastrointestinaltraktes und bei dem in gleicher Lokalisation wie das Chordom vorkommenden myxopapillären Ependymom (s. S. 542) [112]. Zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen

588

27

Kapitel 27

andere myxoide Tumoren (s. Tabelle 27.4). In Anbetracht der Seltenheit des Chordoms und des breiten differentialdiagnostischen Spektrums sollte die Diagnose erst nach vorsichtigem Abwägen der klinisch-radiologischen Befunde gestellt werden.

Osteoidosteom ICD-O-M-9191/0

Einige Tumoren bestehen aus osteoblastenartigen Zellen, die in der Lage sind, Osteoid zu bilden. Osteoid ist eine unvollständig mineralisierte Vorstufe der knöchernen Matrix. Hierunter fällt u. a. das Osteoidosteom, ein kleiner ca. 1 cm messender gutartiger Tumor, bei dem die Osteoidbildung im Vordergrund steht. Die zytologischen Ausstriche enthalten neben Osteoid nur wenige Osteoblasten, die aber keine Atypien aufweisen. Meist wird sich kein Zellmaterial aspirieren lassen.

Osteoblastom ICD-O: 9200/0

Der aggressive Tumor entwickelt sich typischerweise im knöchernen Kortex der Wirbelkörper und wächst destruierend in Knochen und umgebendes Weichteilgewebe ein. Zytologie. Zytologisch findet man plasmozytoid erscheinende Osteoblasten unterschiedlicher Größe mit exzentrisch im Zytoplasma liegenden runden Kernen. Das Kernchromatin ist fein, die Kernmembran glatt, der Nukleolus prominent. Manche Zellen sind doppelkernig. Im Hintergrund Spindelzellen und vereinzelte Osteoklasten [151].

Osteosarkom ICD-O-M-9180/3

Seiner relativen Bedeutung wegen wird im Folgenden das Osteosarkom ausführlicher besprochen. Mit 30% aller vom Knochen ausgehenden Sarkome ist es der häufigste maligne Knochentumor. 80% der Betroffenen sind unter 40 Jahre alt, ein großer Teil von ihnen sind Kinder und Jugendliche. Extraskelettale, von den Weichteilen ausgehende, Osteosarkome sind extrem selten und kommen überwiegend erst ab der 6. Dekade vor. Osteosarkome metastasieren gewöhnlich in die Lunge, nicht selten aber auch in Leber, Gehirn, Lymphknoten und Nebennieren [161]. Klinik. Bevorzugter Sitz sind die kniegelenksnahen Metaphysen der langen Röhrenknochen, seltener Oberarmknochen, Schulterblatt und Kiefer. Osteosarkome verur-

Stütz- und Weichteilgewebe

sachen schmerzhafte Schwellungen, gelegentlich mit Entzündungszeichen. Erst im Stadium der Metastasierung kommen Verschlechterung des Allgemeinzustandes, Gewichtsverlust und Anämie hinzu. Röntgenbefund. Die radiologischen Bilder sind vielgestaltig. Neben großen Sklerose- und Osteolyseherden werden periostale und sich weit in die Weichteile hinein ausbreitende knochendichte Tumoren beobachtet. Histologie. Je höher die Differenzierung, desto mehr Osteoid produzieren die Tumoren. Neben Osteoid werden in wechselnder Menge auch knorpelige und fibröse Matrix gebildet. Für die Klassifizierung als Osteosarkom ist allein die Osteoidbildung entscheidend. Je nach Zellbild unterscheidet man einen pleomorphen (MFH-ähnlichen), osteoblastischen (epitheloiden), chondroblastischen, kleinzelligen, fibroblastischen, telenagiektatischen und gemisch­ ten Typ des Osteosarkoms. Zytologie. Mittels FNA lässt sich in der Regel ohne weiteres ausreichend Zellmaterial aspirieren, wenn die Kortikalis des Knochens zerstört ist; die Präparate sind zell­ arm, wenn der Tumor osteoidreich oder von Kortikalis bedeckt ist [5, 6, 54, 57, 111, 115, 144, 186, 189, 192]. Für die Diagnose eines Osteosarkoms ausschlaggebend ist der Nachweis von Osteoid. Darüber hinaus zeigen die einzelnen Subtypen ein unterschiedliches Zellbild: • Pleomorpher Typ (ICD-O-9182/3): Kennzeichnend ist ein Gemisch von spindelförmigen und großen mehrkernigen Tumorzellen. Die Spindelzellen zeigen eine hohe Kern-Plasma-Relation, ihre Kerne sind vergrößert und enthalten einen oder mehrere prominente Nukleolen, das Chromatin ist grob granulär und verklumpt. Die mehrkernigen Zellen weisen riesenhafte, bizarre Kerne und ein breites, dichtes Zytoplasma auf. Oft findet man auch osteoklastenähnliche Riesenzellen. Osteoid wird man dagegen vorwiegend in abgeschabtem Zellmaterial finden (Abb. 27.21 und 27.22). • Osteoblastischer Typ (ICD-O-9180/3): Die Ausstriche sind besonders zellreich. Die Tumorzellen liegen isoliert und in kleinen unscharf begrenzten Haufen und lockeren Aggregaten. Der Ausstrichhintergrund ist hämorrhagisch. • Chondroblastischer Typ (ICD-O-9181/3): Charakteristisch ist ein Hintergrund aus gelatinöser Matrix. Der erste Verdacht stellt sich bereits während der Punktion beim Ausstreichen des viskösen Aspirats. In der Papanicolaou-Färbung bildet die Matrix einen feingranulären graublauen Film mit charakteristischen Bläschen, deren Natur nicht geklärt ist. In größeren aspirierten Gewebsfragmenten stellen sich die Lakunen in Form heller perizellulärer Höfe dar. Die Tumorzellen erinnern an Zellen des Chondrosarkoms (Abb. 27.23). Gelegentlich finden sich auch osteoklastenartige Riesenzellen (Abb. 27.24).

Chondroossäre Tumoren

589

Abb. 27.21  Fibroblastisches Osteosarkom G3 des Unterkiefers (FGA, PapF, 525×)

Abb. 27.23  Osteosarkom mit chondroider Differenzierung. W., 16 J, Tumor linker Femur; hochatypische Tumorzellen in feinkörniger bis feinfibrillärer Matrix (FGA, PapF, 525×)

Abb. 27.22  Überwiegend fibrosarkomatöses Osteosarkom. W., 30 J., FGA von resezierter Lungenmetastase (PapF, 525×)

Abb. 27.24  Osteosarkom, osteoblastischer Subtyp G3, großzellig. W, 9 J., Tumor der proximalen Tibia rechts; ein- und mehrkernige Tumorzellen (Waschflüssigkeit von Frischgewebe, PapF, 840×)

• Fibroblastischer Typ: Es dominieren atypische Spindelzellen mit ovoiden oder fusiformen Kernen, beim teleangiektatischen sollen die Ausstriche zellarm und besonders blutreich sein [57]. Insgesamt werden in mehr als zwei Drittel der Fälle zytologisch Ostosarkome diagnostiziert [54]. • Kleinzelliger Typ (ICD-O-9185/3): Die Zellen sind drei- bis viermal größer als reife Lymphozyten und deutlich kleiner als die anderen Zelltypen des Osteosarkoms. Das Kernchromatin ist fein verteilt, nur gelegentlich etwas verklumpt. Der gemischte Typ vereinigt in sich Zellen des pleomorphen und des osteoblastischen Typs.

pischen Osteoblasten [20]. Denn osteosarkomspezifische iummunzytochemische oder molekolarbiologische Marker fehlen bislang. Fehldiagnosen sind besonders beim chondroblastischen Osteosarkom möglich: Gelingt es nicht, Osteoid nachzuweisen, liegt die Annahme eines Chondrosarkoms, zumal die chondroblastischen Zellen wie die des Chondrosarkoms S100-positiv sind, oder auch eines Karzinoms nahe. Die Abgrenzung des pleomorphzelligen Osteosarkoms vom gewöhnlich weit weniger polymorphzelligen Chondrosarkom bereitet dagegen keine Schwierigkeit. Die Zellen des kleinzelligen Subtyps ähneln denen des Ewing-Sarkoms, bilden aber größere und fester gefügte Aggregate. Das Ewing-Sarkom lässt sich mittels Zusatzuntersuchungen eindeutig bestimmen [83] (vgl. Tabellen 27.5–27.6). Die atypischen Osteoblasten ähneln Osteoblasten, die auch in gutartigen Veränderungen wie Knochenkallus nach Frakturen und Myositis ossificans (MO, ICD-O-M73400) vorkommen. Besonders bei der MO können neben Myofibroblasten und Fibroblasten amorphe Stromafragmente, granulär-detritischer Hintergrund sowie osteoide

Differentialdiagnose. Die Diagnose eines Osteosarkoms darf nicht ohne den Nachweis von Osteoid gestellt werden. Osteoid ist jedoch im zytologischen Ausstrich oft nicht sicher nachweisbar oder schwer von Kollagen zu unterscheiden. Die bislang einzige Möglichkeit, in Zweifelsfällen ein Osteosarkom zu beweisen, ist der histochemische Nachweis von alkalischer Phosphatase in den aty-

590

27

Kapitel 27

und kartilaginäre Matrix zur voreiligen Diagnose eines Osteosarkoms verleiten, sofern Klinik (vorausgehendes Trauma) und Röntgenbild nicht berücksichtigt werden.

Riesenzellhaltige Tumoren und tumorähnliche Veränderungen des Knochens ICD-O-9250

Aneurysmatische Knochenzyste ICD-O-SNOMED M-33640

Blutgefüllte Zysten können in allen Knochen vorkommen. Unterschieden werden primäre aneurysmatische Knochenzysten, die ohne erkennbare Ursache entstehen, und sekundäre, die sich auf dem Boden einer Vorerkrankung (oft Tumoren) entwickeln. Die primären werden hauptsächlich in der zweiten, die sekundären in der dritten Lebensdekade beobachtet. Klinik. Typisch sind schmerzhafte Knochenschwellungen über Wochen bis Jahre. In der Wirbelsäule kann es zu Kompressionsfrakturen kommen. Histologie. Zwischen primären und sekundären Zysten besteht kein Unterschied. Die multilokulären Zysten werden von einem kapillarreichen lockeren Bindegewebe ausgekleidet, das morphologisch jungem Organisationsgewebe entspricht. Das Bindegewebe ist teils von endothelartig abgeflachten histiozytären Zellen bedeckt. Osteo­ klastenähnliche Zellen sind manchmal in großer Zahl vorhanden. Häufig finden sich unvollständig mineralisierte Osteoidbänder. Zytologie. Das Bild wird von Detritus und ausgewaschenen Erythrozyten beherrscht. Dazwischen finden sich vereinzelte Fibroblasten, Histiozyten, Schaumzellen, hämosiderinspeichernde Makrophagen und andere Entzündungszellen, vor allem aber Riesenzellen, die sich nicht von Fremdkörperriesenzellen unterscheiden.

Riesenzelltumor des Knochens ICD-O-9250/1 Synonym: Osteoklastom

Die Riesenzelltumoren entstehen stets im nichtknochenbildenden Mesenchym des Knochenmarks der Epiphysen der langen Röhrenknochen und greifen von dort auf die Metaphyse über. Bevorzugt sind die Epiphysen am distalen Femur, proximaler Tibia, distalem Radius und proxi-

Stütz- und Weichteilgewebe

malem Humerus. Frauen sind etwas häufiger betroffen als Männer. Sie entstehen meist nach Schließung der Wachstumsfugen; das Erkrankungsalter liegt zwischen dem 15. und 40. Lebensjahr mit Maximum in der 3. Dekade. Die Tumoren sind zu 70% gutartig. Doch sind die gutartigen keineswegs ganz harmlos, da sie so häufig rezidivieren, dass verstümmelnde Operationen notwendig sein können, um den Tumor im Gesunden zu entfernen. Auch kann beispielsweise nach Röntgenbestrahlung ursprünglich gutartiges Verhalten eines Tumors in aggressives Wachstum umschlagen. Klinik. Die ersten Symptome sind Schmerzen in Gelenk­ nähe, die oft von den Patienten auf vorausgegangene Traumata zurückgeführt werden. Später kommen Schwellungen und pathologische Frakturen hinzu. Röntgenbefund. Im Röntgenbild findet sich ein gelenknaher seifenblasenartiger osteolytischer Herd, über dem jegliche Periostreaktion fehlt. Histologie. Histologisch besteht der Tumor aus einem Netzwerk spindeliger oder rundlicher Stromazellen, die große vesikuläre regelmäßige Kerne besitzen. Zusätzlich ist das Stroma von großen osteoklastenartigen Riesenzellen durchsetzt, die 20 bis 50 Kerne enthalten, sich aber im Einzelnen nicht von denen der einkernigen Stromazellen unterscheiden. Ferner findet man kleine Lymphozytenansammlungen und Blutungsresiduen, vor allem hämosiderinbeladene Makrophagen. Zwischen benignen und malignen Riesenzelltumoren gibt es fließende Übergänge. Bei den aggressiven sind die Stromazellen und deren Kerne polymorpher und Mitosen häufiger, während die Riesenzellen weniger Kerne aufweisen oder fast vollständig fehlen. Hinzu tritt eine ausgeprägte Stromafibrose. Zytologie. Schon bei schwacher Vergrößerung sind mononukleäre und multinukleäre Zellen zu erkennen. Die mononukleären sind die eigentlichen Tumorzellen. Sie bilden um Kapillarachsen angeordnete Aggregate, in die die reaktiven osteoklastenartigen Zellen eingestreut sind, so dass ein Schachbrettmuster entsteht (Abb. 27.25). Die osteoklastenähnlichen Zellen liegen auch an den Rändern der Aggregate fast immer eng den mononukleären Zellen an. Letztere besitzen rundliche bis ovale oder spindelige Kerne. Das Kernchromatin ist feingranulär, die Kernmembran klar gezeichnet, die Nukleolen zart (Abb. 27.26). Der schmale Zytoplasmasaum erscheint transparent oder metachromatisch. Einzelliegende Zellen können auch vakuolisiert sein. Die rundlichen bis ovalen Kerne der osteo­ klastenartigen Zellen sind regelmäßig im Zytoplasma verteilt und enthalten wenige kleine Chromozentren oder eine wechselnde Anzahl voll ausgebildeter Nukleolen. Bei einigen bösartigen Riesenzelltumoren (ICD-O9250/3) erscheinen die Kerne der mononukleären Zellen polymorph, das Kernchromatin ist unregelmäßig verteilt,

Riesenzellhaltige Tumoren

Abb. 27.25  Riesenzelltumor (Osteoklastom) G2 proximale rechte Tibia bei M, 32 J. Ein Jahr später Lokalrezidiv. Osteoklastenähnliche Riesenzellen umlagern kleine Tumorzellen (Waschflüssigkeit von Frischgewebe, PapF, 210×)

591

Abb. 27.26  Riesenzelltumor. Solide Variante der aneurysmatischen Knochenzyste temporal rechts: osteoklastenartige Riesenzellen umlagern kleine Tumorzellen, dazwischen hämosiderinspeichernde Makrophagen (Waschflüssigkeit von Frischgewebe, PapF, 330×)

die Nukleolen sind prominent. Häufig werden zweikernige Zellen und Riesenkerne angetroffen. Osteoklastenähnliche Riesenzellen sind viel seltener als beim gutartigen Riesenzelltumor oder fehlen. Die Kerne sind deutlich atypisch [144, 152, 166, 178, 192]. Andere maligne Riesenzelltumoren sind nicht von den benignen zu unterscheiden. Differentialdiagnose. Riesenzellen kommen auch bei nichtossifizierendem Fibrom (Abb. 27.27), aneurysmatischer Knochenzyste, Chondroblastom und osteoklastenreichem Osteosarkom vor. Bei diesen Veränderungen sind Riesenzellen seltener und liegen gewöhnlich isoliert. Bei der aneurysmatischen Knochenzyste werden reichlich Blut und hämosiderinspeichernde Makrophagen aspiriert. Bei Chondroblastomen und Osteosarkomen hilft der Nachweis von chondroider oder osteoider Matrix weiter. Allerdings kann bei pathologischen Frakturen im Riesenzelltumor ebenfalls Osteoid vorkommen (Röntgenbefund beachten!). Zellen der Chondroblastome sind S100-positiv. Bei den hochmalignen Osteoklastomen ist die Unterscheidung von einem Fibrosarkom nicht mehr möglich, wenn die Riesenzellen fehlen.

Ewing-Sarkom/primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) ICD-O: 9260/3 und 9364/3

Die beiden Entitäten werden heute als ossäre (Ewing-Sarkom) und extraossäre (PNET „Askin-Tumor“) Manifestationen desselben Tumors aufgefasst, da sie sich weder in ihren immunchemischen, noch in ihren molekularbiologischen Eigenschaften unterscheiden. Das Ewing-Sarkom ist der zweithäufigste und zugleich der bösartigste Knochentumor. Bevorzugte Lokalisationen sind Femur,

Abb. 27.27  Nichtossifizierendes Fibrom. W, 12 J., zystischer Kortikalisdefekt der linken Fibula mit Einbruch in die Markhöhle; zytologisch Fibroblasten und Riesenzellen, keine Tumorzellaggregate; vgl. Riesenzelltumor Abb. 27.26. Nichtossifizierende Fibrome werden radiologisch diagnostiziert und selten operiert (PapF, 330×)

Rippen, Becken und Tibia. In 30% ist das Skelettsystem multipel befallen. Das Ewing-Sarkom kommt aber auch primär extraskelettal in den Weichteilen vor. Es tritt fast ausschließlich innerhalb der ersten drei Lebensdekaden auf. Hochgewachsene Personen, vor allem Männer und Angehörige der weißen Rasse, sind häufiger betroffen. Es metastasiert frühzeitig in die Lunge. Klinik. Hauptsymptome sind Schmerzen, Fieber, Schwellung, beschleunigte BSG und erhöhte Leukozytenzahl, also ähnlich wie bei einer Osteomyelitis. Auch der Röntgenbefund ist völlig uncharakteristisch. Histologie. Das Ewing-Sarkom ist der am weitesten entdifferenzierte neuroektodermale Tumor. Es besteht aus einer monotonen Population dicht liegender Zellen mit kleinen rundlichen, ziemlich monomorphen Kernen.

592

27

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

Das Zytoplasma ist schmal und unscharf begrenzt und enthält in 75% der Fälle PAS-positive Einschlüsse (Glykogen). Die Tumoren bilden keine Matrix. Zytologie. Skelettale und extraskelettale Ewing-Sarkome sind nicht unterscheidbar. Die zellreichen Ausstriche ­enthalten meist dicht gelagerte kleine, runde bis ovale, relativ monomorphe Zellen. Die Größe der Tumorzellen schwankt etwas von Tumor zu Tumor; eine großzellige Variante ist beschrieben. Die Tumorzellen bilden kleine lockere Haufen oder liegen einzeln. Die Kerne sind ebenfalls klein. Das Chromatin erscheint fein bis mittelgrob gekörnt und überwiegend regelmäßig verteilt. Meist sind mehrere Chromozentren erkennbar. Die Nukleolen sind unscheinbar. Das schmale, helle, undeutlich konturierte Zytoplasma enthält manchmal mehrere scharf begrenzte Vakuolen, die durch Herauslösen von Glykogen entstehen (Abb. 27.28–27.30).

Abb. 27.28  Ewing-Sarkom. Kleine Zellen mit rundlichen Kernen und teilweise deutlichen Nukleolen (Waschflüssigkeit von Frischgewebe, PapF, 840×)

Immunzytochemie. Ewing-Sarkome sind CD99+ (mAK HBA-71), Vimentin+, hingegen GFAP– („glial fibrillary acid protein“), Desmin–, LCA– und negativ für neuroendokrine Marker. Molekularbiologisch typisch ist die Translokation t(11;22) (q24;12). Für die Prognose sind die üblichen Parameter wie Mitoseindex, S-Phasen-Fraktion und DNSPloidie irrelevant [8, 18, 27, 109, 111, 144, 149, 160, 162]. Differentialdiagnose. Die positive Reaktion mit neuroendokrinen Markern spricht bei gleichem Zellbild und sonst gleichem immunhistochemischem Reaktionsmuster für ein Ewing-Sarkom bzw. für einen PNET. Darüber hinaus muss das Ewing-Sarkom von anderen kleinzelligen Tumoren (kleinzelliges Osteosarkom, mesenchymales Chondrosarkom, Lymphom, metastasierendes Neuroblastom) abgegrenzt werden, wobei die Immunzytochemie wertvolle Dienste leistet (s. Tabelle 27.5). Der primitive, periphere neuroektodermale Tumor ähnelt dem Ewing-Sarkom (s. oben) auch hinsichtlich der Translokation p(11;22)(q23;12). Histologisch unterscheidet er sich manchmal durch Rosettenbildung der Tumorzellen. PAS-positive Einschlüsse fehlen meist [133].

Abb. 27.29  Ewing-Sarkom. Tumorzellen CD99+ (ABC, 840×)

Desmoplastischer klein- ­ und rundzelliger Tumor ICD-O: 8806/3

Der seltene, aggressive und therapeutisch kaum beeinflussbare Tumor befällt typischerweise das Peritoneum von Knaben und jungen Männern. Der Tumor metastasiert u. a. in Leber und Lymphknoten. Zytologie. Zytologisch unterscheidet er sich von anderen klein- und rundzelligen Tumoren durch Fragmente von

Abb. 27.30  Primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) aus dem Bereich des rechten Harnleiters eines 70-jährigen Mannes, CD99+ (FGA, PapF, 63×)

Neurale Tumoren

593

kollagenem Stroma, das die in Gruppen angeordneten atypischen Zellen umgibt [65]. Diagnostisch entscheidend ist die Koexpression von epithelialen Markern und Desmin sowie – selten – neuroendokrinen Markern, S100, CD99 und andere. Der Nachweis des Fusionstranskripts EWS-WT1 kann in klinisch unklaren Fällen hilfreich sein [36, 38].

Rhabdoider Tumor ICD-O: 8963/3

Der äußerst aggressive, zuerst im Bereich der Niere irrtümlich als Variante des Wilms-Tumors beschriebene Tumor gehört zu den Tumoren ohne eindeutige Differenzierungsrichtung. Aufgrund seiner immunchemischen Eigenschaften wird er auch als „Karzinom mit rhab­ doidem Phänotyp“ bezeichnet. Er kommt hauptsächlich im ersten Lebensjahr und bei Kleinkindern, aber auch bei Jugendlichen und Erwachsenen vor und tritt in den verschiedensten Lokalisationen einschließlich Urogenitaltrakt, Gastrointestinaltrakt und ZNS auf. Nur 50% der Patienten überleben 5 Jahre rezidivfrei, viele sterben innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose. Histologie. Der meist biphasisch aufgebaute Tumor besteht aus rhabdoiden Zellen in einem karzinom- oder sarkomähnlichen Hintergrund. Die Zytoplasmaeinschlüs­se der rhabdoiden zellen sind PAS-positiv. Zytologie. Charakteristisch sind einzeln oder in Haufen liegende zytoplasmareiche, ovale bis polygonale „plasmozytoide“ Zellen (Abb. 27.31). Die relativ großen, exzentrisch gelegenen runden oder auch nierenförmig gebuchteten, annähernd gleichmäßig großen Kerne sind auffallend grob strukturiert und enthalten einen plumpen Nukleolus. Das Zytoplasma der atypischen rhabdoiden Zellen enthält typischerweise einen globulären eosinophilen Einschluss, der den Kern an den Zellrand zu drängen scheint. Er täuscht eine rhabdoide Differenzierung vor, besteht aber ultrastrukturell aus fragmentierten Intermediärfilamenten von 10 nm Länge. Mitosen kommen vor. Detritus im Hintergrund deutet auf nekrotischen Zerfall hin [143, 177]. Zusatzuntersuchungen. Im Unterschied zu anderen Weichteiltumoren sind renale wie extrarenale rhabdoide Tumoren pankeratin- und EMA- sowie vimentinpositiv. Die Reaktion für Vimentin ist in der perinukleären Zone am stärksten [177]. Diagnostisch ist der Nachweis einer Deletion von 22q mittels FISH in Kombination mit dem immunzytochemischen Nachweis einer bei anderen Tumoren nicht beobachteten homozygoten Deletion des hSNF/INI1-Gens auf Chromosom 22q11.2. Letztere gibt sich durch fehlende nukleäre Expression des INI1-Prote-

Abb. 27.31  Rhabdoider Tumor. Dichte Ansammlung von Rhabdomyoblasten (FNA aus Knoten am Hals, PapF, Obj. 40×) (Basel: Z95.5892)

ins der Tumorzellen zu erkennen, wobei die Zellen des normalen Gewebes der positiven Kontrolle dienen [23, 28, 96]. Differentialdiagnose. Das Spektrum rein morphologisch ähnlicher Tumoren umfasst ganz allgemein „klein-rundblauzellige“ Tumoren, darunter im Gehirn das Medulloblastom und Plexus-chorioideus-Karzinom, das Melanom und pseudosarkomatöse Karzinome.

Neurale Tumoren Granularzelltumor ICD-O 9580/0 Synonym: Abrikossoff-Tumor

Der Granularzelltumor tritt isoliert oder multipel in Haut, Mundschleimhaut (Zunge), Gastrointestinal-, Urogenitalund Respirationstrakt, in den Meningen und in der Hypophyse auf. Im Gehirn zeigen gelegentlich Gliome gra­ nularzellartig differenzierte Anteile [153]. Rezidive nach unvollständiger Entfernung sind beschrieben. Maligne Entartung kommt in 1–2% der Fälle vor [33, 123]. Makroskopie. Der Tumor ist unscharf begrenzt, von fester gummiartiger Konsistenz und erscheint auf Schnitt gelblich. Er kann bis zu mehreren Zentimetern groß werden. Histologie. Die Tumoren bestehen aus Schaumzellen, die diastaseresistente PAS-positive Granula speichern. Elektronenmikroskopisch erinnern die Tumorzellen an ­Schwann-Zellen und enthalten membrangebundene Phagolysosomen mit Myelinprodukten. Auch immunzytochemisch ähneln die Zellen Schwann-Zellen.

594

27

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

Zytologie. Die Zellen des Tumors sind teilweise spindelig, durchschnittlich 20–50 μm lang und 10–20 μm breit, können aber bis zu 150 μm messen. Sie liegen einzeln oder in lockeren Haufen und besitzen meist einen breiten eosinophil gekörnten, unscharf begrenzten Zytoplasmaleib. Die Granula scheinen aus dem Zytoplasma herauszutröpfeln („dripping out“). Einzelne Zellen enthalten ovoide, von einem hellen Hof umgebene Zytoplasmaeinschlüsse. Die rundlichen bis schuhsohlenförmigen Kerne liegen oft exzentrisch im Zytoplasma, das Chromatin ist fein strukturiert, Nukleolen sind nur hin und wieder zu erkennen. Riesenzellen sind beschrieben [11, 34, 71, 79, 114, 167].

Zytologie. In den zytologischen Ausstrichen dominieren die Antoni-A-Anteile. Manchmal ist die rhythmische Anordnung der Kerne (Verocay-Körperchen) zu erkennen. Die in unscharf begrenzten Büscheln liegenden spindeligen Zellen besitzen längliche („zigarrenförmige“) bis ovale, zuweilen auch rundliche, feingranulierte, monomorphe Kerne. Das Chromatin ist feingranulär, die Nukleolen treten wenig hervor. Die Zellen sind unscharf voneinander abgegrenzt und scheinen zu konfluieren (Abb. 27.32 und 27.33). Der matrixreiche Antoni-B-Anteil fehlt dagegen meist. Die Zellen gutartiger Schwannome sind fast immer S100-positiv [80, 127, 150].

Zusatzuntersuchung. Die Diagnose lässt sich bei entsprechendem zytologischem Bild immunzytochemisch sichern. Die granulierten Zellen sind positiv für S100Protein [79].

Differentialdiagose. Bei den von den Hirnnerven ausgehenden Tumoren ist an die verschiedensten von den Meningen ausgehenden Weichteiltumoren und Melanome zu denken. Siehe auch malignes Schwannom.

Differentialdiagnose. Die Tumoren werden zytologisch oft nicht auf Anhieb diagnostiziert, weil man ihrer Seltenheit wegen nicht an sie denkt oder weil die Tumorzellen mit Makrophagen und Schaumzellen verwechselt werden. Die Schuhsohlenform der Zellkerne kann zur Verwechslung mit Epitheloidzellen führen.

Nervenscheidentumoren ICD-O-M-9540/0, -9560/0 Synonyme: Neurinom, Schwannom

Die von den Nervenscheiden (Schwann-Zellen) ausgehenden gutartigen Tumoren entstehen vorwiegend im Bereich von Hirnnerven, Truncus sympathicus und peripheren Nerven. Meist treten sie solitär und nur bei der von Recklinghausen-Neurofibromatose multipel auf. Den Schwannomen nahe verwandt sind die Neurofibrome. Sie unterscheiden sich nur histologisch von diesen.

Abb. 27.32  Plexiformes Neurofibrom bei Neurofibromatose Recklinghausen mit Einbruch in den Wirbelkanal. Kerne gruppiert entsprechend Verocay-Körperchen (PapF, 525×)

Histologie. Die von einer Kapsel begrenzten Tumoren stehen in enger Beziehung zum Ursprungsnerven. Sie bestehen aus zwei Anteilen (Antoni-Typ A und Typ B). Kennzeichnend für den Anteil vom Antoni-Typ A sind lange spindelige Zellen mit uniformen länglich-ovalen Kernen. Die Kerne mehrerer benachbarter Zellen sind parallel in Palisaden angeordnet, die palisadierten Kerne durch fibrilläre Zytoplasmafortsätze voneinander getrennt, wodurch ein rhythmisches oder fischzugartiges Bild entsteht. Zonen mit eng beieinander liegenden Kernen werden auch als „Verocay-Körperchen“ bezeichnet. Der Anteil vom Antoni-Typ B ist zellarm und besteht aus schwach anfärbbarer myxoider Matrix. Abb. 27.33  Gutartiger Nervenscheidentumor der Kolonwand; fischzugartige Anordnung der Spindelzellen teils erkennbar (FGA, PapF, Obj. 63×)

Bedeutung der Zytologie

Maligner peripherer Nervenscheidentumor ICD-O-M-9560/3 Synonym: Malignes Schwannom

Maligne Schwannome sind viel seltener als die gutartigen. Sie treten gehäuft bei der von Recklinghausen-Neurofibromatose, sekundär nach Strahlentherapie oder ohne erkennbare Ursache auf. Klinik. Maligne Schwannome bilden in der Umgebung großer Nervenstämme (N. ischiadicus, thorakaler Grenzstrang, Plexus brachialis, Plexus sacralis) große Knoten. Sie verursachen meist nur bei der Neurofibromatose Schmerzen. Je nach Lokalisation ist mit motorischen oder sensiblen Ausfällen zu rechnen. Histologie. Die Tumoren haben morphologisch große Ähnlichkeit mit anderen Sarkomen, vor allem mit dem Fibrosarkom. Sie bestehen aus länglichen spindelförmigen Zellen, die longitudinal angeordnete Bündel bilden. Die Zellgrenzen sind unscharf. Gelegentlich enthalten die Tumoren auch myxoide, hyaline, epitheliale oder rhabdomyoblastische Anteile. Zytologie. Die Ausstriche sind zellreicher als beim gutartigen Schwannom. Die Zellen sind meist ebenfalls spindelig, doch polymorpher. Die Kerne sind teils fusiform, teils aber auch polymorph und von einer wellenförmigen Kernmembran umgeben. Die Punktate enthalten oft ­einige reife Lymphozyten und große Histiozyten mit schaumigem Zytoplasma. Im Gegensatz zum gutartigen ­Schwannom sind die Zellen nur sporadisch S100-positiv [158, 165]. Differentialdiagnose. Verocay-Körperchen kommen fast ausschließlich beim gutartigen Schwannom vor. Differentialdiagnostisch ist an eine noduläre Fasziitis, ein hochdifferenziertes Fibrosarkom, Leiomyosarkom, synoviales Sarkom und einen solitären fibrösen Tumor oder GIST zu denken. Mitosen sind weder ein differentialdiagnostisches Kriterium noch ein Malignitätszeichen. Doch auch die Zellen der bösartigen Schwannome sind weniger polymorph als ­ Liposarkome und pleomorphe Sarkome. Die Diagnose eines malignen ­Schwannoms ist möglich, wenn die Tumorzellen S100-positiv sind.

Metastasen Weichteile und Knochen sind häufig Sitz von hämatogenen oder lymphogenen Metastasen, die sich erfolgreich mittels FNA diagnostizieren lassen [173]. In den Knochen metastasieren besonders häufig Karzinome von Mamma, Lunge, Niere, Dickdarm, Magen, Prostata und

595

Schilddrüse. Knochenmetastasen dieser Tumoren sind viel häufiger als primäre Knochentumoren. Manchmal tritt eine Knochenmetastase früher in Erscheinung als der Primärtumor. Dann kann im Zweifelsfall die Immunzytochemie weiterhelfen. Die Karzinommetastasen reagieren zu beinahe 100%, Weichteil- und Knochentumoren dagegen nur äußerst selten mit epithelialen Markern (CK22, BerEP-4). Einige Karzinome bieten darüber hinaus Hinweise auf den Primärsitz. Beispiele: Regelmäßige rundliche Zellen mit breitem, in PapF homogem graugrünlichem Zytoplasma, wenig polymorphen Kernen und deutlichem Nukleolus sprechen für ein Nierenzellkarzinom. Die Kombination von atypischen Stromazellen und atypischen Epithelien lässt an die Metastase eines malignen Teratoms denken. Die Metastasen einiger Tumoren lassen sich immunzytochemisch identifizieren, so Metastasen von Schilddrüsen- (Thyreoglobulin), Ovarial(CA 125+) und Prostatakarzinomen (PSA, SPP) sowie Melanomen (HMB 45).

Zusatzuntersuchungen Grundsätzlich gilt bei Verdacht auf mesenchymalen Tumor für den Einsatz von immunochemischen und molekularbiologischen Techniken: Nachdem der Zelltyp (spindelzellig, polymorphzellig, klein- und rundzellig, epithelioid, myxoid) feststeht, sind immunzytochemische Untersuchungen der nächste Schritt. Die dabei verwendete Antikörperpalette richtet sich nach dem zytologischen Befund (s. Tabelle 27.3). Danach werden im Einzelfall weitere immunzytochemische Untersuchun­ gen mit speziellen Antikörpern zur Einengung der Diag­ nose notwendig sein (s. Tabelle 27.5). Erst wenn auch dann eine definitive Diagnose nicht möglich ist, sind molekularbiologische Untersuchungen, in erster Linie mittels FISH indiziert. Dies ist besonders notwendig zur Bestätigung der Diagnose eines alveolären Rhabdomyosarkoms, Synovialoms, myxoiden Liposorkoms, EwingSarkoms/PNETs und myxoiden Chondrosarkoms (s. Tabelle 27.6) [38].

Bedeutung der Zytologie Die Therapie von Weichteil- und Knochensarkomen hängt hauptsächlich von Lokalisation, Tumorstadium und Malignitätsgrad und weniger vom Subtyp des Tumors ab [100]. Bei beiden Tumorengruppen bilden die zytologischen Befunde nur einen der drei Eckpunkte (Klinik, Radiologie, Morphologie), auf denen die Diagnose basiert. Doch während die Kenntnis von Lokalisation und radiologischem Befund für die Interpretation der morphologischen Befunde bei Knochentumoren un-

596

Kapitel 27

Stütz- und Weichteilgewebe

Tabelle 27.6.  Diagnostisch wichtige Genomveränderungen bei Weichteiltumoren (nach [14])

27

Tumor

Zytogenetische Störung

Beteiligte Gene

Alveoläres Rhabdomyosarkom

t(2;13)(q35;q14) t(1; 13)(p36;q14)

PAX3-FOXO1A PAX7-FOXO1A

Alveoläres Weichteilsarkom

t(X;17)(P11;q25)

ASPL-TFE3

Extraskelettales myxoides Chondrosarkom

t(9;22)(q31;q12) t(9;17)(q22;q11) t(9;15)(q22;q21)

EWS-NR4A3 RBP56-NR4A3 TCF12-NR4A3

Angiomatoides fibröses Histiozytom

t(12;16)(q13;p11)

FUS-ATF1

Atypische lipomatöse Tumoren (gut differenziertes und pleomorphes Liposarkom)

Ring- und Riesenmarkerchromosomen 12q13-15 [130]

Dermatofibrosarkoma protuberans

t(17;22)(q22;q13) (Ringform von C17 und C22)

PDGFb-COL1A1

Desmoplastischer klein- und rundzelliger Tumor

t(11;22)(p13;q11)

WT1-EWS

Endometriales Stromasarkom

t(7;17)(p15;q21)

JAZF1-JJAZ1

Ewing-Sarkom/PNET

t(11;22)(q24;q12) t(21;22)(q22;q12) t(7;22)(p22;q12) t(17;22)(q12;q12) t(2;22)(q33;q12)

EWS-FLI1 EWS-ERG EWS-ETV1 EWS-E1AF EWS-FEV

Fibromyxoides Sarkom (G1)

t(7;16)(q33;p11) t(11;16)(p11;p11)

FUS-CREB3L2 FUS-CREB3L1

Inflammatorischer myofibroblastischer Tumor

t(1;2)(q22;p23) t(2;19)(p23;p13) t(2;17)(p23;q23) t(2;2)(p23;q13)

TPM3-ALK TPM4-ALK CLTC-ALK RANBP2-ALK

Klarzelliges Sarkom

t(12;22)(q13;q12) t(2;12)

ATF1-EWS CERB1-EWS

Kongenitales Fibrosarkom

t(12;15)(p13;q25)

ETV6-NTRK3

Myolipom

Alteration C12(q13-15)

Myxoides und rundzelliges Liposarkom

t(12;16)(q13;q11) t(12; 22)(q13;q12)

Lipoblastom

Del 8q11-13

Rhabdoider Tumor

Del (22q11.2.)

Del hSNF/INI1

Synoviales Sarkom

t(X;18)(p11;q11)

SS18-SSX1 SS18-SSX2 SS18-SSX4

abdingbar ist, sind in der zytologischen Diagnostik der Weichteiltumoren die klinischen Befunde zwar ebenfalls in vielen Fällen hilfreich, aber wegen des deutlich größeren Spektrums der Weichteiltumoren nicht immer gleich ausschlaggebend [100]. Vorrangig wichtig ist die Treffsicherheit der zytologischen Malignitätdiagnose. Sie ist bei Knochentumoren mit nahe 100% ebenso hoch wie bei Karzinommetastasen,

FUS-DDIT3 EWS-DDIT3

bei Weichteiltumoren mit etwa 98% etwas, wenn auch unwesentlich niedriger [100]. Ein Grund dafür ist, dass sich bei manchen Weichteiltumoren (Beispiele: Fettgewebstumoren, myxoide Tumoren) der Malignitätsgrad nicht ohne weiteres am Grad der Kernatypie ablesen lässt. Auch die Treffsicherheit der Diagnose des Subtyps ist bei Knochentumoren mit über 80% höher als bei Weichteiltumoren, weil das Spektrum der Tumortypen weniger

Zytologie der mesenchymalen Tumoren

Literatur

breit ist. Wenn die Feinnadelaspiration richtig an­ge­ wandt und auch Material für Zusatzuntersuchungen gewonnen wird, lässt sich der Typ eines Weichteiltumors jedoch in immerhin 50–80% zutreffend bestimmen ­ [68, 95, 100, 184]. Besonders die hochmalignen Tumoren, vor allem die bei Kindern vorkommenden „kleinrund-blauzelligen“ Tumoren werden so hinsichtlich Ma­ lignität und Typ zu über 90% richtig diagnostiziert. ­Deshalb wird gerade bei Kindern die FNA als wenig belastende und treffsichere Methode sowohl in der initialen Diagnose als auch für das Staging und die Dokumentation von Rezidiven empfohlen [105, 129, 170]. Aus therapeutischer Sicht spielt dabei, solange Operation, Chemo- und Radiotherapie bei all diesen Tumoren die einzigen Maßnahmen sind und spezifische, gegen bestimmte, differenzierungsspezifische Gene oder Porteine gerichtete Therapien nicht zur Verfügung stehen, die ­exakte Bestimmung des Tumors eine untergeordnete Rolle [155]. Das nimmt dem Zytologen nicht die Verpflichtung ab, wenn immer möglich, eine typengenaue Diagnose anzustreben, ohne die gerade im Interesse zukünftiger Patienten wissenschaftlicher Fortschritt nicht denkbar ist. Die Erfolge der FNA machen im Übrigen histologische Untersuchungen nicht überflüssig. Wie erwähnt, sind besonders bei lipomatösen und myxoiden Tumoren in vielen Fällen histologische Untersuchungen zur Bestimmung des Malignitätsgrades und des Tumorsubtyps notwendig. Auch für Weichteil- und Knochentumoren gilt der in der Tripeldiagnostik des Mammakarzinoms entwickelte Grundsatz, dass weiterführende Untersuchungen angezeigt sind, wenn sich Widersprüche zwischen zytologischem, radiologischem und klinischem Befund auftun.

Literatur 1.

2.

3.

4.

5.

Abdul-Karim FW, Wasman JK, Pitlik D (1993) Needle aspiration cytology of chondrosarcomas. Acta Cytol 37: 655–660 Agarwal PK, Gupta M, Srivastava A et al. (1997) Cytomorphology of giant cell tumor of tendon sheath. A report of two cases. Acta Cytol 41: 587–589 Agarwal PK, Srivastava A, Mathur N et al. (1996) Fine needle aspiration of poorly differentiated rhabdomyosarcoma presenting with quadriparesis. A case report. Acta Cytol 40: 985–988 Agoff SN, Folpe AL, Grieco VS et al. (2001) Spindle cell lipoma of the oral cavity. Report of a rare intramuscular case with fine needle aspiration findings. Acta Cytol 45: 93–98 Akerman M, Berg NO, Persson BM (1976) Fine needle aspiration biopsy in the evaluation of tumor-like lesions of bone. Acta Orthop Scand 47: 129–136

597

6.

7.

8.

9.

10.

11. 12.

13.

14. 15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

Akerman M, Dreinhofer K, Rydholm A et al. (1996) Cytogenetic studies on fine-needle aspiration samples from osteosarcoma and Ewing‘s sarcoma. Diagn Cytopathol 15: 17–22 Akerman M, Willen H, Carlen B et al. (1996) Fine needle aspiration (FNA) of synovial sarcoma–-a comparative histological-cytological study of 15 cases, including immunohistochemical, electron microscopic and cytogenetic examination and DNA-ploidy analysis. Cytopathology 7: 187–200 Akhtar M, Ali MA, Sabbah R (1985) Aspiration cytology of Ewing‘s sarcoma. Light and electron microscopic correlations. Cancer 56: 2051–2060 Akhtar M, Bedrossian CW, Ali MA et al. (1992) Fineneedle aspiration biopsy of pediatric neoplasms: correlation between electron microscopy and immunocytochemistry in diagnosis and classification. Diagn Cytopathol 8: 258–265 Al-Agha OM, Igbokwe AA (2008) Malignant fibrous histiocytoma: between the past and the present. Arch Pathol Lab Med 132: 1030–1035 Alessi DM, Zimmerman MC (1988) Granular cell tumors of the head and neck. Laryngoscope 98: 810–814 Angelopulos N, Ceppi M, Serio G (1990) Sacrococcygeal chordoma: a case report. Fine needle aspiration cytologic and histopathologic findings. Pathologica 82: 167–171 Anglo-Henry MR, Seaquist MB, Marsh WL Jr. (1985) Fine needle aspiration of proliferative fasciitis. A case report. Acta Cytol 29: 882–886 Antonescu CR (2006) The role of genetic testing in soft tissue sarcoma. Histopathology 48: 13–21 Argiris A, Dardoufas C, Aroni K (1995) Radiotherapy induced soft tissue sarcoma: an unusual case of a dermatofibrosarcoma protuberans. Clin Oncol (R Coll Radiol) 7: 59–61 Ascoli V, Facciolo F, Muda AO et al. (1992) Chondroblastoma of the rib presenting as an intrathoracic mass. Report of a case with fine needle aspiration biopsy, immunocytochemistry and electron microscopy. Acta Cytol 36: 423–429 Azua J, Arraiza A, Delgado B et al. (1985) Nodular fasciitis initially diagnosed by aspiration cytology. Acta Cytol 29: 562–565 Bakhos R, Andrey J, Bhoopalam N et al. (1998) Fine-needle aspiration cytology of extraskeletal Ewing‘s sarcoma. Diagn Cytopathol 18: 137–140 Barbazza R, Chiarelli S, Quintarelli GF et al. (1997) Role of fine-needle aspiration cytology in the preoperative evaluation of smooth muscle tumors. Diagn Cytopathol 16: 326–330 Barger A, Graca R, Bailey K et al. (2005) Use of alkaline phosphatase staining to differentiate canine osteosarcoma from other vimentin-positive tumors. Vet Pathol 42: ­161–165 Bedrossian CW (1998) Special stains, the old and the new: the impact of immunocytochemistry in effusion cytology. Diagn Cytopathol 18: 141–149 Bennert KW, Abdul-Karim FW (1994) Fine needle aspiration cytology vs. needle core biopsy of soft tissue tumors. A comparison. Acta Cytol 38: 381–384

598

27

Kapitel 27

23. Biegel JA, Tan L, Zhang F et al. (2002) Alterations of the hSNF5/INI1 gene in central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors and renal and extrarenal rhabdoid tumors. Clin Cancer Res 8: 3461–3467 24. Blaauwgeers JL, Troost D, Dingemans KP et al. (1989) Multifocal rhabdomyoma of the neck. Report of a case studied by fine-needle aspiration, light and electron microscopy, histochemistry, and immunohistochemistry. Am J Surg Pathol 13: 791–799 25. Bode-Lesniewska B, Frigerio S, Exner U et al. (2007) Relevance of translocation type in myxoid liposarcoma and identification of a novel EWSR1-DDIT3 fusion. Genes Chromosomes Cancer 46: 961–971 26. Boucher LD, Swanson PE, Stanley MW et al. (2000) Cytology of angiosarcoma. Findings in fourteen fine-needle aspiration biopsy specimens and one pleural fluid specimen. Am J Clin Pathol 114: 210–219 27. Brinkhuis M, Wijnaendts LC, van der Linden JC et al. (1995) Peripheral primitive neuroectodermal tumour and extra-osseous Ewing‘s sarcoma; a histological, immunohistochemical and DNA flow cytometric study. Virchows Arch 425: 611–616 28. Bruch LA, Hill DA, Cai DX et al. (2001) A role for fluorescence in situ hybridization detection of chromosome 22q dosage in distinguishing atypical teratoid/rhabdoid tumors from medulloblastoma/central primitive neuroectodermal tumors. Hum Pathol 32: 156–162 29. Bullerdiek J, Rogalla P (1999) Molekulare Zytologie. Verh Dtsch Ges Zyt 21. Tagung: 16–24 30. Caballero C, Fontaniere B (1993) Sacrococcygeal chordoma: fine needle aspiration cytological findings and differential diagnosis. Cytopathology 4: 311–313 31. Caraway NP, Staerkel GA, Fanning CV et al. (1994) ­Diagnosing intramuscular myxoma by fine-needle aspiration: a multidisciplinary approach. Diagn Cytopathol 11: 255–261 32. Catroppo JF, Olesnicky L, Ringer P et al. (2002) Intramuscular low-grade myxoid neoplasm with recurrent potential (cellular myxoma) of the lower extremity: case report with cytohistologic correlation and review of the literature. Diagn Cytopathol 26: 301–305 33. Chae SW, Sohn JH, Shin HS (2002) Granular cell tumor of the parotid gland. A case report. Acta Cytol 46: 550–554 34. Chen KT (1991) Cytology of bronchial benign granularcell tumor. Acta Cytol 35: 381–384 35. Chhieng DC, Boguniewicz A, McKenna BJ (1997) Pigmented villonodular synovitis. Report of a case with diagnostic synovial fluid cytologic features. Acta Cytol 41: 1811–1814 36. Chiu LL, Koay ES, Chan NH et al. (2003) Sequence confirmation of the EWS-WT1 fusion gene transcript in the peritoneal effusion of a patient with desmoplastic small round cell tumor. Diagn Cytopathol 29: 341–343 37. Clark SA, Bloch T, Edwards MK et al. (1987) Diagnosis of cervical chordoma by fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 31: 765–768 38. Coindre JM (2003) Immunohistochemistry in the diagnosis of soft tissue tumours. Histopathology 43: 1–16

Stütz- und Weichteilgewebe

39. Costa MJ, Campman SC, Davis RL et al. (1996) Fine-needle aspiration cytology of sarcoma: retrospective review of diagnostic utility and specificity. Diagn Cytopathol 15: 23–32 40. Dahl I, Akerman M (1981) Nodular fasciitis a correlative cytologic and histologic study of 13 cases. Acta Cytol 25: 215–223 41. Dalen BP, Meis-Kindblom JM, Sumathi VP et al. (2006) Fine-needle aspiration cytology and core needle biopsy in the preoperative diagnosis of desmoid tumors. Acta Orthop 77: 926–931 42. Dalquen P, Sauter G, Epper R et al. (1993) Immunocytochemistry in diagnostic cytology. In: Pfitzer P (ed) Recent results in cancer research. Springer, Berlin Heidelberg New York, p 133 43. Das DK, Bhambhani S, Chachra KL et al. (1997) Small round cell tumors of the abdomen and thorax. Role of fine needle aspiration cytologic features in the diagnosis and differential diagnosis. Acta Cytol 41: 1035–1047 44. Das K, Mirani N, Hameed M et al. (2006) Fine-needle aspiration cytology of alveolar rhabdomyosarcoma utilizing ThinPrep liquid-based sample and cytospin preparations: a case confirmed by FKHR break apart rearrangement by FISH probe. Diagn Cytopathol 34: 704–706 45. Daste G, Voigt JJ, Rubie H et al. (1993) Cytodiagnosis of rhabdomyosarcoma in serous effusions: cytological and immunocytochemical findings of two unusual clinical cases. Cytopathology 4: 315–320 46. de Almeida M, Stastny JF, Wakely PE Jr et al. (1994) Fineneedle aspiration biopsy of childhood rhabdomyosarcoma: reevaluation of the cytologic criteria for diagnosis. Diagn Cytopathol 11: 231–236 47. de Jong AS, van Kessel-van Vark M, van Heerde P (1987) Fine needle aspiration biopsy diagnosis of rhabdomyosarcoma. An immunocytochemical study. Acta Cytol 31: 573–577 48. de Schepper AM, Parizel PM, Ramon F et al. (1997) Imaging of soft tissue tumors. Springer, Berlin Heidelberg New York 49. Debol SM, Stanley MW, Mallery S et al. (2003) Glomus tumor of the stomach: cytologic diagnosis by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration. Diagn Cytopathol 28: 316–321 50. Dee S, Meneses M, Ostrowski ML et al. (1991) Pleomorphic („dedifferentiated“) chondrosarcoma. Report of a case initially examined by fine needle aspiration biopsy. Acta Cytol 35: 467–471 51. Delling G (1997) Skelettsystem. In: Remmele W (ed) Pathologie, Bd 5, 2. Aufl. Springer, Berlin Heidelberg New York, S 263–382 52. Dey P, Das A, Radhika S et al. (1996) Cytology of primary skin tumors. Acta Cytol 40: 708–713 53. Deyrup AT, Weiss SW (2006) Grading of soft tissue sarcomas: the challenge of providing precise information in an imprecise world. Histopathology 48: 42–50 54. Dodd LG, Scully SP, Cothran RL et al. (2002) Utility of fine-needle aspiration in the diagnosis of primary osteosarcoma. Diagn Cytopathol 27: 350–353

Literatur

55. Domanski HA (2002) Cytologic features of angioleiomyoma: cytologic-histologic study of 10 cases. Diagn Cytopathol 27: 161–166 56. Domanski HA (2005) FNA diagnosis of dermatofibrosarcoma protuberans. Diagn Cytopathol 32: 299–302 57. Domanski HA, Akerman M (2005) Fine-needle aspiration of primary osteosarcoma: a cytological-histological study. Diagn Cytopathol 32: 269–275 58. Domanski HA, Akerman M, Carlen B et al. (2005) Coreneedle biopsy performed by the cytopathologist: a technique to complement fine-needle aspiration of soft tissue and bone lesions. Cancer 105: 229–239 59. Domanski HA, Carlen B, Sloth M et al. (2003) Elastofibroma dorsi has distinct cytomorphologic features, making diagnostic surgical biopsy unnecessary: cytomorphologic study with clinical, radiologic, and electron microscopic correlations. Diagn Cytopathol 29: 327–33 60. Dong Q, McKee G, Pitman M et al. (2003) Epithelioid variant of gastrointestinal stromal tumor: Diagnosis by fineneedle aspiration. Diagn Cytopathol 29: 55–60 61. Doria MI, Jr., Wang HH, Chinoy MJ (1990) Retroperitoneal mesenchymal chondrosarcoma. Report of a case diagnosed by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 34: 529–532 62. Elliott DD, Fanning CV, Caraway NP (2006) The utility of fine-needle aspiration in the diagnosis of gastrointestinal stromal tumors: a cytomorphologic and immunohistochemical analysis with emphasis on malignant tumors. Cancer 108: 49–55 63. Enzinger FM and Weiss SW (1994) Soft tissue tumors. Mosby, St. Louis 64. Fanning CV, Sneige NS, Carrasco CH et al. (1990) Fine needle aspiration cytology of chondroblastoma of bone. Cancer 65: 1847–1863 65. Ferlicot S, Coue O, Gilbert E et al. (2001) Intraabdominal desmoplastic small round cell tumor: report of a case with fine needle aspiration, cytologic diagnosis and molecular confirmation. Acta Cytol 45: 617–621 66. Ferretti M, Gusella PM, Mancini AM et al. (1997) Progressive approach to the cytologic diagnosis of retroperitoneal spindle cell tumors. Acta Cytol 41: 450–460 67. Finley JL, Silverman JF, Dabbs DJ et al. (1986) Chordoma: diagnosis by fine-needle aspiration biopsy with histologic, immunocytochemical, and ultrastructural confirmation. Diagn Cytopathol 2: 330–337 68. Fleshman R, Mayerson J, Wakely PE Jr (2007) Fine-needle aspiration biopsy of high-grade sarcoma: a report of 107 cases. Cancer 111: 491–498 69. Fletcher CD (2006) The evolving classification of soft tissue tumours: an update based on the new WHO classification. Histopathology 48: 3–12 70. Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (2002) In: WHO (ed) Pathology & genetics: tumors of soft tissue and bone. IARC Press, Lyon 71. Franzén S, Stenkvist B (1968) Diagnosis of granular cell myoblastoma by fine-needle aspiration biopsy. Acta Pathol Microbiol Scand 72: 391–395

599

72. Freyschmidt J, Ostertag H, Jundt G (1998) Knochentumoren – Klinik, Radiologie, Pathologie. Springer, Berlin Heidelberg New York 73. Gherardi G, Marveggio C, Cola C et al. (1994) Decisive role of immunocytochemistry in aspiration cytology of chordoma of the clivus: a case report with review of the literature. J Laryngol Otol 108: 426–430 74. Gonzalez-Campora R, Munoz-Arias G, Otal-Salaverri C et al. (1992) Fine needle aspiration cytology of primary soft tissue tumors. Morphologic analysis of the most frequent types. Acta Cytol 36: 905–917 75. Gonzalez-Campora R, Otal Salaverri C, Gomez Pascual A et al. (1995) Mesenchymal chondrosarcoma of the retroperitoneum. Report of a case diagnosed by fine needle aspiration biopsy with immunohistochemical, electron microscopic demonstration of S-100 protein in undifferentiated cells. Acta Cytol 39: 1237–1243 76. Gordon MD, Vetto J, Meshul CK et al. (1994) FNA of extraskeletal myxoid chondrosarcoma: cytomorphologic, EM, and X-ray microanalysis features. Diagn Cytopathol 10: 352–356 77. Greenspan A, Jundt G, Remagen W (2007) Differential diagnosis in orthopaedic oncology. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 78. Greenspan A, Remagen W (1998) Differential diagnosis of tumors and tumor-like lesions of bone and joints. Lippincott-Raven, Philadelphia 79. Guillou L, Gloor E, Anani PA et al. (1991) Bronchial granular-cell tumor. Report of a case with preoperative cytologic diagnosis on bronchial brushings and immunohistochemical studies. Acta Cytol 35: 375–380 80. Gupta RK, Dowle CS (1991) A case of neurilemoma (schwannoma) that mimicked a pleomorphic adenoma (an example of potential pitfall in aspiration cytodiagnosis). Diagn Cytopathol 7: 622–624 81. Gupta RK, Nowitz M, Wakefield SJ (1998) Fine-needle aspiration cytology of renal angiomyolipoma: report of a case with immunocytochemical and electron microscopic findings. Diagn Cytopathol 18: 297–300 82. Hajdu SI, Hajdu EO (1976) Cytopathology of sarcomas and other nonepithelial malignant tumors. WB Saunders, Philadelphia 83. Hameed M (2007) Small round cell tumors of bone. Arch Pathol Lab Med 131: 192–204 84. Harigopal M, Seshan SV, DeLellis RA et al. (2002) Aspiration cytology of elastofibroma dorsi: case report with ultrastructural and immunohistochemical findings. Diagn Cytopathol 26: 310–313 85. Hasegawa T (2007) Histological grading and MIB-1 labeling index of soft-tissue sarcomas. Pathol Int 57: 121–125 86. Hazarika D, Kumar RV, Muniyappa GD et al. (1995) Diagnosis of clival chordoma by fine needle aspiration ­of an oropharyngeal mass. A case report. Acta Cytol 39: 507–510 87. Hazarika D, Kumar RV, Rao CR et al. (1994) Fine needle aspiration cytology of chondroblastoma and chondromyxoid fibroma. A report of two cases. Acta Cytol 38: ­592–596

600

27

Kapitel 27

88. Hirokawa M, Tashiro T, Horiguchi H et al. (2000) Gastrointestinal stromal tumor with skeinoid fibers of the ileum. Diagn Cytopathol 23: 266–268 89. Hughes DE, Lamb J, Salter DM et al. (1992) Fine-needle aspiration cytology in a case of chordoma. Cytopathology 3: 129–133 90. Iesalnieks I, Rummele P, Dietmaier W et al. (2005) Factors associated with disease progression in patients with gastrointestinal stromal tumors in the pre-imatinib era. Am J Clin Pathol 124: 740–748 91. Iezzoni JC, Mills SE (2005) “Undifferentiated“ small round cell tumors of the sinonasal tract: differential diagnosis update. Am J Clin Pathol 124 Suppl: S110–121 92. Imachi M, Tsukamoto N, Kamura T et al. (1991) Alveolar rhabdomyosarcoma of the vulva. Report of two cases. Acta Cytol 35: 345–349 93. Jakowski JD, Wakely PE Jr (2007) Cytopathology of extraskeletal myxoid chondrosarcoma: report of 8 cases. Cancer 111: 298–305 94. Jhala NC, Jhala D, Eloubeidi MA et al. (2004) Endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy of the adrenal glands: analysis of 24 patients. Cancer 102: ­ 308–314 95. Jones C, Liu K, Hirschowitz S et al. (2002) Concordance of histopathologic and cytologic grading in musculoskeletal sarcomas: can grades obtained from analysis of the fineneedle aspirates serve as the basis for therapeutic decisions? Cancer 96: 83–91 96. Judkins AR, Mauger J, Ht A et al. (2004) Immunohistochemical analysis of hSNF5/INI1 in pediatric CNS neoplasms. Am J Surg Pathol 28: 644–650 97. Kandel RA, Bell RS, Wunder JS et al. (1999) Comparison between a 2- and 3-grade system in predicting metastaticfree survival in extremity soft-tissue sarcoma. J Surg Oncol 72: 77–82 98. Kapila K, Ghosal N, Gill SS et al. (2003) Cytomorphology of lipomatous tumors of soft tissue. Acta Cytol 47: ­ 555–562 99. Kaw YT, Cramer HM (1995) Cytologic diagnosis of rhabdomyosarcoma in a patient with germ cell tumor. A case report. Acta Cytol 39: 249–251 100. Kilpatrick SE, Cappellari JO, Bos GD et al. (2001) Is fineneedle aspiration biopsy a practical alternative to open biopsy for the primary diagnosis of sarcoma? Experience with 140 patients. Am J Clin Pathol 115: 59–68 101. Kilpatrick SE, Geisinger KR (1998) Soft tissue sarcomas: the usefulness and limitations of fine-needle aspiration biopsy. Am J Clin Pathol 110: 50–68 102. Kilpatrick SE, Pike EJ, Geisinger KR et al. (1997) Chondroblastoma of bone: use of fine-needle aspiration biopsy and potential diagnostic pitfalls. Diagn Cytopathol 16: 65–71 103. Kilpatrick SE, Teot LA, Geisinger KR et al. (1994) Relationship of DNA ploidy to histology and prognosis in rhabdomyosarcoma. Comparison of flow cytometry and image analysis. Cancer 74: 3227–3233

Stütz- und Weichteilgewebe

104. Kilpatrick SE, Teot LA, Stanley MW et al. (1996) Fineneedle aspiration biopsy of synovial sarcoma. A cytomorphologic analysis of primary, recurrent, and metastatic tumors. Am J Clin Pathol 106: 769–775 105. Kilpatrick SE, Ward WG, Chauvenet AR et al. (1998) The role of fine-needle aspiration biopsy in the initial diagnosis of pediatric bone and soft tissue tumors: an institutional experience. Mod Pathol 11: 923–928 106. Kindblom LG, Remotti HE, Aldenborg F et al. (1998) Gastrointestinal pacemaker cell tumor (GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic characteristics of the interstitial cells of Cajal. Am J Pathol 152: 1259–1269 107. Klijanienko J, Caillaud JM, Lagace R (2004) Fine-needle aspiration of primary and recurrent benign fibrous histiocytoma: classic, aneurysmal, and myxoid variants. Diagn Cytopathol 31: 387–391 108. Koivuniemi A, Nickels J (1978) Synovial sarcoma diagnosed by fine-needle aspiration biopsy. A case report. Acta Cytol 22: 515–518 109. Kreicbergs A, Bauer HC, Brosjo O et al. (1996) Cytological diagnosis of bone tumours. J Bone Joint Surg Br 78: ­ 258–263 110. Kügler D, Holzhausen HJ (1999) Grading of malignant soft tissue tumors. Historical development and current status. Pathologe 20: 217–223 111. Kumar RV, Rao CR, Hazarika D et al. (1993) Aspiration biopsy cytology of primary bone lesions. Acta Cytol 37: 83–89 112. Layfield LJ (2003) Cytologic differential diagnosis of myxoid and mucinous neoplasms of the sacrum and parasacral soft tissues. Diagn Cytopathol 28: 264–271 113. Layfield LJ, Ferreiro JA (1988) Fine-needle aspiration cytology of chondromyxoid fibroma: a case report. Diagn Cytopathol 4: 148–151 114. Layfield LJ, Glasgow BJ (1993) Aspiration biopsy cytology of primary cutaneous tumors. Acta Cytol 37: 679–688 115. Layfield LJ, Glasgow BJ, Anders KH et al. (1987) Fine needle aspiration cytology of primary bone lesions. Acta Cytol 31: 177–184 116. Layfield LJ, Glasgow BJ, DuPuis MH (1985) Fine-needle aspiration of lymphadenopathy of suspected infectious etiology. Arch Pathol Lab Med 109: 810–812 117. Layfield LJ, Moffatt EJ, Dodd LG et al. (1997) Cytologic findings in tenosynovial giant cell tumors investigated by fineneedle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 16: 317–325 118. Lemos MM, Chaves P, Mendonca ME (2008) Is preoperative cytologic diagnosis of epithelioid sarcoma possible? Diagn Cytopathol 36: 780–786 119. Lemos MM, Kindblom LG, Meis-Kindblom JM et al. (2001) Fine-needle aspiration characteristics of hibernoma. Cancer 93: 206–210 120. Lerma E, Tani E, Brosjo O et al. (2003) Diagnosis and grading of chondrosarcomas on FNA biopsy material. Diagn Cytopathol 28: 13–17 121. Lin KJ, Eng HL, Lu SN et al. (2004) Hepatic angiomyolipoma: report of two cases with emphasis on smear cytomor-

Literatur

122.

123.

124.

125.

126.

127.

128.

129.

130. 131.

132.

133.

134.

135.

136.

137.

phology and the use of cell block with immunohistochemical stains. Diagn Cytopathol 31: 263–266 Lindberg GM, Maitra A, Gokaslan ST et al. (1999) Low grade fibromyxoid sarcoma: fine-needle aspiration cytology with histologic, cytogenetic, immunohistochemical, and ultrastructural correlation. Cancer 87: 75–82 Liu Z, Mira JL, Vu H (2001) Diagnosis of malignant granular cell tumor by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 45: 1011–1021 Logrono R, Futoran RM, Hartig G et al. (1997) Olfactory neuroblastoma (esthesioneuroblastoma): appearance on fine-needle aspiration: report of a case. Diagn Cytopathol 17: 205–208 Lopez-Ferrer P, Jimenez-Heffernan JA, Vicandi B et al. (2002) Cytologic features of alveolar soft part sarcoma: report of three cases. Diagn Cytopathol 27: 115–119 Lopez-Ferrer P, Jimenez-Heffernan JA, Yebenes L et al. (2005) Fine-needle aspiration cytology of lipoblastoma: a report of two cases. Diagn Cytopathol 32: 32–34 Mair S and Leiman G (1989) Benign neurilemmoma ­(schwannoma) masquerading as a pleomorphic adenoma of the submandibular salivary gland. Acta Cytol 33: ­ 907–910 Matsumura T, Yamaguchi T, Seki K et al. (2008) Advantage of FISH analysis using FKHR probes for an adjunct to diagnosis of rhabdomyosarcomas. Virchows Arch 452: 251–258 McGahey BE, Moriarty AT, Nelson WA et al. (1992) Fineneedle aspiration biopsy of small round blue cell tumors of childhood. Cancer 69: 1067–1073 Mentzel T (2000) [Lipomatous tumors of the skin and soft tissue. New entities and concepts]. Pathologe 21: 441–448 Miettinen M, Sarlomo-Rikala M, Kovatich AJ (1998) Celltype- and tumour-type-related patterns of bcl-2 reactivity in mesenchymal cells and soft tissue tumours. Virchows Arch 433: 255–260 Minami R, Yamamoto T, Tsukamoto R et al. (2001) Fine needle aspiration cytology of the malignant variant of ossifying fibromyxoid tumor of soft parts: a case report. Acta Cytol 45: 745–755 Mobley BC, Roulston D, Shah GV et al. (2006) Peripheral primitive neuroectodermal tumor/Ewing‘s sarcoma of the craniospinal vault: case reports and review. Hum Pathol 37: 845–853 Mohanty SK, Srinivasan R, Rajwanshi A et al. (2004) Cytologic diagnosis of ossifying fibromyxoid tumor of soft tissue: a case report. Diagn Cytopathol 30: 41–45 Mojica WD, Kuntzman T (2000) Elastofibroma dorsi: elaboration of cytologic features and review of its pathogenesis. Diagn Cytopathol 23: 393–396 Nakashima Y, Unni KK, Shives TC et al. (1986) Mesenchymal chondrosarcoma of bone and soft tissue. A review of 111 cases. Cancer 57: 2444–2453 Nijhawan VS, Rajwanshi A, Das A et al. (1989) Fine-needle aspiration cytology of sacrococcygeal chordoma. Diagn Cytopathol 5: 404–407

601

138. Olszewski W, Woyke S, Musiatowicz B (1983) Fine needle aspiration biopsy cytology of chondrosarcoma. Acta Cytol 27: 345–349 139. Owens CL, Sharma R, Ali SZ (2007) Deep fibromatosis (desmoid tumor): cytopathologic characteristics, clinicoradiologic features, and immunohistochemical findings on fine-needle aspiration. Cancer 111: 166–172 140. Padilla C, Saez A, Vidal A et al. (2002) Fine-needle aspiration cytology diagnosis of metastatic gastrointestinal stromal tumor in the liver: a report of three cases. Diagn Cytopathol 27: 298–302 141. Palmer HE, Mukunyadzi P, Culbreth W et al. (2001) Subgrouping and grading of soft-tissue sarcomas by fineneedle aspiration cytology: a histopathologic correlation study. Diagn Cytopathol 24: 307–316 142. Parham DM (2001) Pathologic classification of rhabdomyosarcomas and correlations with molecular studies. Mod Pathol 14: 506–514 143. Parwani AV, Stelow EB, Pambuccian SE et al. (2005) Atypical teratoid/rhabdoid tumor of the brain: cytopathologic characteristics and differential diagnosis. Cancer 105: 65–70 144. Peng XJ, Yan XC (1985) Cytodiagnosis of bone tumors by fine needle aspiration. Acta Cytol 29: 570–575 145. Plaza JA, Ballestin C, Perez-Barrios A et al. (1989) Cytologic, cytochemical, immunocytochemical and ultrastructural diagnosis of a sacrococcygeal chordoma in a fine needle aspiration biopsy specimen. Acta Cytol 33: 89–92 146. Pohar-Marinsek Z (2008) Difficulties in diagnosing small round cell tumours of childhood from fine needle aspiration cytology samples. Cytopathology 19: 67–79 147. Pohar-Marinsek Z, Us-Krasovec M, Lamovec J (1992) Chondroblastoma in fine needle aspirates. Acta Cytol 36: 367-370 148. Powers CN, Hurt MA, Frable WJ (1993) Fine-needle aspiration biopsy: dermatofibrosarcoma protuberans. Diagn Cytopathol 9: 145–150 149. Renshaw AA, Perez-Atayde AR, Fletcher JA et al. (1996) Cytology of typical and atypical Ewing‘s sarcoma/PNET. Am J Clin Pathol 106: 620–624 150. Resnick JM, Fanning CV, Caraway NP et al. (1997) Percutaneous needle biopsy diagnosis of benign neurogenic neoplasms. Diagn Cytopathol 16: 17–25 151. Rhode MG, Lucas DR, Krueger CH et al. (2006) Fineneedle aspiration of spinal osteoblastoma in a patient with lymphangiomatosis. Diagn Cytopathol 34: 295–297 152. Rios-Martin J, Otal-Salaverri C, Vazquez-Ramirez FJ et al. (1995) Fine needle aspiration diagnosis of aggressive giant cell tumor of bone. A case report. Acta Cytol 39: 550–554 153. Saad A, Mo J, Miles L et al. (2006) Granular cell astrocytoma of the cerebellum: report of the first case. Am J Clin Pathol 126: 602–607 154. Saad RS, Takei H, Lipscomb J et al. (2005) Nodular fasciitis of parotid region: a pitfall in the diagnosis of pleomorphic adenomas on fine-needle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 33: 191–194

602

27

Kapitel 27

155. Sapi Z, Antal I, Papai Z et al. (2002) Diagnosis of soft tissue tumors by fine-needle aspiration with combined cytopathology and ancillary techniques. Diagn Cytopathol 26: 232–242 156. Sapi Z, Bodo M, Megyesi J et al. (1990) Fine needle aspiration cytology of biphasic synovial sarcoma of soft tissue. Report of a case with ultrastructural, immunohistologic and cytophotometric studies. Acta Cytol 34: 69–73 157. Schaldenbrand JD, Appelman HD (1984) Solitary solid stromal gastrointestinal tumors in von Recklinghausen‘s disease with minimal smooth muscle differentiation. Hum Pathol 15: 229–232 158. Schwartz JG, Dowd DC (1989) Fine needle aspiration cytology of metastatic malignant schwannoma. A case report. Acta Cytol 33: 377–380 159. Seidal T, Walaas L, Kindblom LG et al. (1988) Cytology of embryonal rhabdomyosarcoma: a cytologic, light microscopic, electron microscopic, and immunohistochemical study of seven cases. Diagn Cytopathol 4: 292–299 160. Shakoor KA (1989) Fine needle aspiration cytology in advanced pediatric tumors. Pediatr Pathol 9: 713–718 161. Siddiqui NH, Jani J (2005) Osteosarcoma metastatic to adrenal gland diagnosed by fine–needle aspiration. Diagn Cytopathol 33: 201–204 162. Silverman JF, Berns LA, Holbrook CT et al. (1992) Fine needle aspiration cytology of primitive neuroectodermal tumors. A report of these cases. Acta Cytol 36: 541–550 163. Silverman JF, Joshi VV (1994) FNA biopsy of small round cell tumors of childhood: cytomorphologic features ­and the role of ancillary studies. Diagn Cytopathol 10: 245–255 164. Singh V, Raju R, Singh M et al. (2004) Congenital lipoblastoma of the scalp. Am J Perinatol 21: 377–381 165. Slagel DD, Powers CN, Melaragno MJ et al. (1997) Spindlecell lesions of the mediastinum: diagnosis by fine-needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 17: 167–176 166. Sneige N, Ayala AG, Carrasco CH et al. (1985) Giant cell tumor of bone. A cytologic study of 24 cases. Diagn Cytopathol 1: 111–117 167. Strobel SL, Shah NT, Lucas JG et al. (1985) Granular-cell tumor of the breast. A cytologic, immunohistochemical and ultrastructural study of two cases. Acta Cytol 29: 598–601 168. Tai LH, Johnston JO, Klein HZ et al. (2001) Calcifying aponeurotic fibroma features seen on fine-needle aspiration biopsy: case report and brief review of the literature. Diagn Cytopathol 24: 336–339 169. Tao LC, Davidson DD (1993) Aspiration biopsy cytology of smooth muscle tumors. A cytologic approach to the differentiation between leiomyosarcoma and leiomyoma. Acta Cytol 37: 300–308 170. Taylor SR, Nunez C (1984) Fine-needle aspiration biopsy in a pediatric population. Report of 64 consecutive cases. Cancer 54: 1449–1453 171. Thompson SK, Callery RT (1988) Cytologic diagnosis of a chordoma without physaliforous cells. Diagn Cytopathol 4: 144–147

Stütz- und Weichteilgewebe

172. Tong TR, Chow TC, Chan OW et al. (2002) Clear-cell sarcoma diagnosis by fine-needle aspiration: cytologic, histologic, and ultrastructural features; potential pitfalls; and literature review. Diagn Cytopathol 26: 174–180 173. Treaba D, Assad L, Govil H et al. (2002) Diagnostic role of fine-needle aspiration of bone lesions in patients with a previous history of malignancy. Diagn Cytopathol 26: 380–383 174. Trojani M, Contesso G, Coindre JM et al. (1984) Soft-tissue sarcomas of adults; study of pathological prognostic variables and definition of a histopathological grading system. Int J Cancer 33: 37–42 175. Tsang S, Nguyen GK (1985) Aspiration biopsy cytology of metastatic extraskeletal myxoid chondrosarcoma and its cytologic differential diagnosis. Acta Cytol 29: 566–569 176. Tunc M, Ekinci C (1996) Chondrosarcoma diagnosed by fine needle aspiration cytology. Acta Cytol 40: 283–288 177. Varghese LR, Stanley MW, Lucido ML et al. (2005) Esophageal carcinoma with a rhabdoid phenotype: a case report of diagnosis by endoscopic ultrasound-guided fineneedle aspiration. Diagn Cytopathol 33: 407–411 178. Vetrani A, Fulciniti F, Boschi R et al. (1990) Fine needle aspiration biopsy diagnosis of giant-cell tumor of bone. An experience with nine cases. Acta Cytol 34: 863–867 179. Villari D, Großo M, Vitarelli E et al. (2000) Nuclear pseudoinclusions in fine-needle aspiration cytology of hepatic angiomyolipoma: case report. Diagn Cytopathol 22: 390–393 180. Vinette-Leduc D, Yazdi HM (2001) Fine-needle aspiration biopsy of a glomus tumor of the stomach. Diagn Cytopathol 24: 340–342 181. Wakely Jr PE, Bos GD, Mayerson J (2005) The cytopathology of soft tissue mxyomas: ganglia, juxta-articular myxoid lesions, and intramuscular myxoma. Am J Clin Pathol 123: 858–865 182. Wakely PE Jr, Frable WJ (1994) Fine-needle aspiration biopsy cytology of giant-cell tumor of tendon sheath. Am J Clin Pathol 102: 87–90 183. Wakely PE Jr, Frable WJ, Kneisl JS (2000) Aspiration cytopathology of epithelioid angiosarcoma. Cancer 90: 245– 251 184. Wakely PE Jr, Kneisl JS (2000) Soft tissue aspiration cytopathology. Cancer 90: 292–298 185. Walaas L, Angervall L, Hagmar B et al. (1986) A correlative cytologic and histologic study of malignant fibrous histiocytoma: an analysis of 40 cases examined by fineneedle aspiration cytology. Diagn Cytopathol 2: 46–54 186. Walaas L, Kindblom LG (1990) Light and electron microscopic examination of fine-needle aspirates in the preoperative diagnosis of osteogenic tumors: a study of 21 osteosarcomas and two osteoblastomas. Diagn Cytopathol 6: 27–38 187. Walaas L, Kindblom LG, Gunterberg B et al. (1990) Light and electron microscopic examination of fine-needle aspirates in the preoperative diagnosis of cartilaginous tumors. Diagn Cytopathol 6: 396–408 188. Weiss SW, Brooks JS (1996) Soft tissue tumors. Williams & Wilkins, Baltimore

Literatur

189. White VA, Fanning CV, Ayala AG et al. (1988) Osteosarcoma and the role of fine-needle aspiration. A study of 51 cases. Cancer 62: 1238–1246 190. Wilkerson JA, Crowell WT (1986) Intraoperative cytology of osseous lesions. Diagn Cytopathol 2: 5–12 191. Willems JS (1983) Clinical aspiration biopsy. Lippincott, Philadelphia

603

192. Willen H (1997) Fine needle aspiration in the diagnosis of bone tumors. Acta Orthop Scand Suppl 273: 47–53 193. Yong M, Raza AS, Greaves TS et al. (2005) Fine-needle aspiration of a pleomorphic lipoma of the head and neck: a case report. Diagn Cytopathol 32: 110–113

Kapitel 28

Zytologische Methoden

28

Inhalt Einleitung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 606

Bestimmung der Zellzahl in ­zellarmen Flüssigkeiten 615

Zellgewinnungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . 606

Viabilitätstest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615

Technik der Feinnadelaspiration (FNA) . . . . . . . . 606

Methoden der Zellanreicherung . . . . . . . . . . . . . . 616

Instrumentarium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607

Zentrifugation größerer Flüssigkeitsmengen . . . . . 616

Punktionstechnik (vgl. Abb. 28.1 und 20.5) . . . . . 607

Zytozentrifugation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 616

Aspiration ohne Sog . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609

Filtertechniken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

Komplikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609

Flüssigkeitsbasierte Präparationstechniken . . . . . . 617

Konservierungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . 609

Mikrodissektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

Fixation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609

Färbemethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

Feuchtfixation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609

Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE) . . . . . . . . . . . 617

Trockenfixation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

Färbung nach Papanicolaou ­ (PapF, Arbeitsvorschrift A5) . . . . . . . . . . . . . . 618

Herstellung und Versand von zytologischen Präparaten 612 Zellausstriche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612 Abklatschpräparate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612

Schnellfärbung nach Papanicolaou ­ (Arbeitsvorschrift A6) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619 Alcianblau-Papanicolaou nach Grétillat (Arbeitsvorschrift A7) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619

Frischgewebsabstrich . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612 Quetschpräparate aus Frischgewebe . . . . . . . . . . 612

May-Grünwald-Giemsa ­ (MGG, Arbeitsvorschrift A8) . . . . . . . . . . . . . . 620

Zellblocktechnik (Arbeitsvorschrift 2) . . . . . . . . . 612

DiffQuick (Arbeitsvorschrift A9) . . . . . . . . . . . . 620

Aufbewahrung von zytologischem ­ Untersuchungsmaterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613

DNA-Färbung nach Feulgen ­(Arbeitsvorschrift A10) 621

Lichtmikroskopische Auswertung ­ und Zellquantifizierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614

Eisennachweis mit Berliner Blau ­ (Arbeitsvorschrift A11) . . . . . . . . . . . . . . . . . 621 Fettnachweis mit Sudanrot ­(Arbeitsvorschrift A12) . 622

Semiquantitative Auswertung . . . . . . . . . . . . . . 614 AgNOR (Arbeitsvorschrift A13) . . . . . . . . . . . . 622 Zelldifferenzierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614 Bestimmung der Zellzahl in ­zellreichen Flüssigkeiten 615

Methenamin-Silber nach Grocott ­ (Arbeitsvorschrift A14) . . . . . . . . . . . . . . . . . 623

0

Kapitel  Ziehl-Neelsen zum Nachweis säurefester ­Bakterien (Arbeitsvorschrift A15) . . . . . . . . . . . . . . . . . 623

Zytologische Methoden Zytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632 Durchflusszytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633

28

Auramin-Färbung zum Nachweis säurefester Stäbchen (Arbeitsvorschrift A16) . . . . . . . . . . . . . . . . . 624

Statische Zytometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633

Gram-Färbung für Bakterien ­(Arbeitsvorschrift A17) 624

Materialspezifische Präparationstechniken . . . . . . . . 634

Immunzytochemie (ICC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

Sputum und Bronchialsekret . . . . . . . . . . . . . . 634

Allgemeine Voraussetzungen . . . . . . . . . . . . . . 625

Ergusspunktate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634

Inkubationsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

Liquor cerebrospinalis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

Methodische Anpassungen . . . . . . . . . . . . . . . 628

Urologische Proben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

Elektronenmikroskopie ­(Arbeitsvorschrift A20) . . . . . 630

Bronchoalveoläre Lavage ­ (BAL, Arbeitsvorschrift A22) . . . . . . . . . . . . . . 635

Molekularbiologische Methoden . . . . . . . . . . . . . 630 Qualitätsmanagement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ­(FISH, Arbeitsvorschrift A21) . . . . . . . . . . . . . 630 Polymerase-Ketten-Reaktion ­ („polymerase chain reaction“, PCR) . . . . . . . . . . 631

Maßnahmen zur Qualitätssicherung . . . . . . . . . . 637 Qualitätskontrolle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638 Laborsicherheit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 638

Southern Blot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632 Literatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 639 Analyse der Promotermethylierung . . . . . . . . . . 632

Einleitung Der Erfolg zytologischer Untersuchungen hängt wesentlich von der klinischen Zellentnahme, von Aufarbeitung, Ausstrichtechnik und Färbung im Labor ab. Die mit den im Folgenden dargestellten Methoden erzielte Qualität der zytologischen Präparate muss ständig im Labor überwacht und an einem Idealstandard gemessen werden. Erst dann ist es möglich, auch Fehler der Zellentnahme aufzudecken und danach optimale zytologische Untersuchungsergebnisse zu erreichen.

Zellgewinnungsmethoden Die Methoden der zytologischen Materialgewinnung sind von Organsystem zu Organsystem unterschiedlich und werden daher in den entsprechenden Organkapiteln dargestellt. Sie sind meist Sache des Klinikers. An dieser Stelle soll nur die Feinnadelaspiration beschrieben wer-

den, da sie häufig auch vom Zytopathologen selbst ausgeführt wird.

Technik der Feinnadelaspiration (FNA) Der schon zu Beginn des 20. Jahrhunderts gelegentlich angewandten Methode der Feinnadelaspiration haben Franzén und seine Mitarbeiter am Stockholmer Karolinska-Institut zum Durchbruch verholfen [25, 90]. Zwar werden gelegentlich auch Stanzbiopsien mit dünnen Nadeln (1 mm Außendurchmesser) zur Gewinnung von Gewebszylindern als Feinnadelaspirate bezeichnet, doch ist in Angleichung an das internationale Schrifttum grundsätzlich die Bezeichnung „Feinnadelaspiration“ (FNA) für Punktionen zur Gewinnung zytologischen Untersuchungsmaterials dem früher im deutschen Sprachraum verwendeten Terminus „Feinnadelpunktion (FNP)“ vorzuziehen. Die FNA ist eine einfache, den Patienten kaum belastende Methode. Grundsätzlich kann sie in der Sprech-

Zellgewinnungsmethoden

607

stunde und am Krankenbett angewendet werden. In Kombination mit bildgebenden Verfahren lassen sich mit der Methode auch die inneren Organe (Leber, Pankreas, retroperitoneale Lymphknoten etc.) angehen. Der Erfolg hängt aber von der Einhaltung einiger technischer Regeln und von der Erfahrung der Punktierenden ab. Wer die Methode nur wenige Male im Jahr anwendet, wird vom Ergebnis häufig enttäuscht sein. Der Anteil der Aspirate, in denen kein beurteilbares Material gewonnen wird, ist im Wesentlichen erfahrungsabhängig. Er beträgt bei erfahrenen Untersuchern <10%. Die Zellarmut einer Probe kann allerdings auch darauf zurückzuführen sein, dass eine bindegewebsreiche, zellarme Veränderung (z. B. degenerativ veränderte Strumaknoten, Fibrosis mammae, Narbengewebe) punktiert wurde.

Instrumentarium Zur FNA sind notwendig: • gut ziehende Einmalspritze, 10–20 ml; • Spezialhandgriff für Einmalspritzen (CAMECO); er ermöglicht es, die Punktion mit einer Hand auszuführen, so dass die andere Hand zur Palpation und Fixierung des zu punktierenden Knotens frei ist; • Kanüle mit einem Außendurchmesser von 0,6–0,9  mm (20–23 Gauge); • speziell präparierte gläserne Objektträger 26×76 mm, auf denen die Zellen besser haften als auf unbehandelten Objektträgern; • Fixationsmittel (Spray, Delaunay-Lösung, s. unten); • Hautdesinfektionsmittel, Tupfer.

Punktionstechnik (vgl. Abb. 28.1 und 20.5) • Wie vor einer Injektion wird die Haut über dem zu punktierenden Knoten mit Antiseptikum abgewischt. Eine Anästhesie ist nicht erforderlich. • Der Knoten wird zwischen Daumen und Zeigefinger der einen Hand fixiert, mit der anderen wird punktiert. • Eingehen mit der Nadel in den Tumor. Dabei bleibt der Spritzenkolben zunächst in Ausgangsstellung. • Liegt die Nadel im Tumor, wird der Spritzenstempel so weit wie möglich zurückgezogen, so dass in der Spritze ein Unterdruck entsteht. • Die Nadel wird nun unter Sog drei- bis viermal vorund zurückgeschoben, bei großen Tumoren unter fächerförmiger Änderung der Punktionsrichtung. Die Punktionsrichtung darf aber nur geändert werden, wenn die Nadel knapp unter der Hautoberfläche liegt, da sonst die Gefahr der Gewebs- und Gefäßzerreißung durch Hebelwirkung der Nadel besteht.

Abb. 28.1  Technik der Feinnadelaspiration (vgl. Text)

• Bei kleinen Tumoren empfiehlt es sich, den Spritzenkolben mehrmals ruckartig anzuziehen und wieder sanft zurückgleiten zu lassen. • Bei Beendigung der Punktion lässt man den Spritzenstempel von selbst in Ausgangsstellung zurückgleiten. Die Nadel wird jetzt von der Spritze abgesetzt und erst dann aus dem Gewebe herausgezogen, um bei evtl. noch vorhandenem Restunterdruck in der Spritze ein Ansaugen des Aspirats in die Spritze zu verhindern. • Nach Zurückziehen des Spritzenstempels wird die Nadel wieder auf die Spritze aufgesetzt (Abb. 28.2). • Der Nadelinhalt wird auf der Objektträgermitte ausgeblasen. Dabei muss die Nadel auf dem Objektträger aufliegen, da sonst das Aspirat über den Objektträger in kleinen Tröpfchen ausgesprüht wird und sofort antrocknet. Zur Leerung des Nadelansatzes s. Kap. 20, S. 434 f. • Der auf den Objektträger aufgebrachte Tropfen wird mit einem zweiten Objektträger sofort ausgestrichen und fixiert (s. unter „Zellausstriche“ und „Fixation“). • Bei Sprayfixation Sprayflasche senkrecht und den Objektträger in ca. 20 cm Abstand leicht gekippt halten (Abb. 28.3). Nicht am Fixationsmittel sparen! Alternative: Sofortiges Eintauchen der Ausstriche in Delau­ nay-Lösung (s. unter Abschnitt „Fixation“, S. 609 ff und Arbeitsvorschrift 1).

608

Kapitel 28

Zytologische Methoden

28 Abb. 28.3╇ Sprayfixation

a

b

Abb. 28.4╇ Einsendung von zytologischem Material. a Bürste in Medium; b 2€cm hohes Plastikröhrchen zur Einsendung von Feinnadelaspirat Abb. 28.2╇ Ausstrichtechnik. Der bei aufliegender Nadel auf den Objektträger aufgebrachte Tropfen wird mit einem zweiten Objektträger rasch ausgestrichen. Quetschartefakte sind bei raschem Arbeiten nicht zu befürchten

• Nach Sprayfixation werden die Ausstriche zum Trocknen auf eine waagrechte Unterlage gelegt. Nach 10– 20€min sind sie versandfertig. • Der Nadelinhalt sollte einerseits auf so wenigen Objektträgern wie möglich, andererseits vollständig ausgestrichen werden. Bei Aspiration aus oberflächlichen Knoten kommt man mit ein bis zwei Ausstrichen aus. Werden wie bei radiologisch gesteuerten Punktionen aus tiefliegenden Organen lange Nadeln verwendet, werden mehrere Ausstriche notwendig sein. • Bei der Herstellung der Ausstriche ist darauf zu achten, dass die Ausstriche feucht fixiert werden müssen, wenn sie anschließend nach Papanicolaou gefärbt werden sollen. Solange sich das Aspirat in der Nadel befindet, trocknet es nicht. Zur Vermeidung von Trocknungsartefakten ist es daher besser, einen Ausstrich nach dem anderen herzustellen und zu fixieren

als erst das Material auf mehrere Objektträger aufzubringen und dann auszustreichen und zu fixieren. Je dünner und flüssigkeitsärmer der Ausstrich, desto rascher muss fixiert werden. Zwischen Aufbringen des Zellmaterials und Fixation sollten nicht mehr als 5€Sekunden vergehen. Je dünner und flüssigkeitsärmer der Ausstrich, desto rascher muss fixiert werden. Die Ausstriche können in fest verschraubbaren, mit Delaunay-Lösung gefüllten Plastikküvetten ins Labor gebracht werden. Das Aspirat kann aber auch direkt in Zellmedium aufgefangen und versandt werden: • Die Punktionskanüle wird mit wenigen Millilitern Zellmedium ausgespült und in einem kleinen Plastikröhrchen (Abb.€28.4) ins Zytologielabor gebracht. Dies ermöglicht u.€a. die Herstellung von Zytozentrifugenpräparaten oder die Einbettung des Aspirats in Paraffin (s.€Zellblocktechnik, S. 612). Die auf diese Weise im Labor hergestellten Präparate sind meist besonders schön. • Eine Variante ist die apparative Aufarbeitung des in entsprechendem Medium aufgefangenen Aspirats

Fixation

nach der ThinPrep- oder SurePath-Methode. Bezüglich der Beurteilbarkeit der Präparate ergeben sich ähnliche Schwierigkeiten wie in der gynäkologischen Zytologie [20, 30, 48].

Aspiration ohne Sog Bei sehr kleinen (Lymphknoten) oder sehr blutreichen Läsionen (Schilddrüsenadenome) wird die Aspiration ohne Sog empfohlen: Die Nadel (20–23 Gauge) wird ohne Aufsetzen der Spritze in die zu punktierende Stelle eingeführt und dann ca. 10 Sekunden belassen, ehe sie zurückgezogen und evtl. unter Änderung der Punktionsrichtung wieder vorgeschoben und wieder 10 Sekunden in der neuen Position belassen wird. Nach drei- bis viermaliger Wiederholung des Vorgangs wird die Nadel aus dem Gewebe entfernt, auf eine Spritze aufgesetzt und der Nadelinhalt wie oben beschrieben auf einen Objektträger aufgebracht. Vorteil der Methode: Die Nadel ist sehr gut steuerbar. Das durch die Kapillarwirkung der Kanüle angesaugte Material ist manchmal, aber keineswegs immer zellreich und wenig mit Blut kontaminiert [37, 89]. Die Methode ist nur in ausgewählten Fällen hilfreich.

609

digung der Zellen. Das mikrobielle Wachstum wird durch Zusatz eines Konservierungsmittels unterdrückt. Das Konservierungsmittel darf die Zellen nicht fixieren (auf keinen Fall Zusatz Formalin), weil sie sich dann nicht mehr auf einen Objektträger aufbringen lassen. Äthanol ist in niedriger Konzentration ein sehr gutes Konservierungsmittel, das allen zur zytologischen Untersuchung eingesandten Flüssigkeiten und Sekreten zugesetzt werden kann. Besonders zu empfehlen ist der sofortige Alkoholzusatz bei Urinen und Harnblasenspülflüssigkeiten. Empfohlen wird der Zusatz von maximal 50%igem Alkohol im Verhältnis 1:1. Beträgt der Volumenanteil des zugesetzten Alkohols mehr als 50%, werden die Zellen fixiert, Sputum wird zu einer harten Masse. Bei Sputum wird auch Zusatz einer Karbowachs-enthaltenden Alkoholmischung (Äthanol 39%, Polyoxyäthylen 3%, Isopropanol 2%) im Verhältnis 1:1 als Konservierungsmittel empfohlen, sofern das Sputum anschließend nach der von Saccomano empfohlenen Methode [67] aufgeschlossen wird. Auch durch Zusatz von einem Tropfen des Antiseptikums Merfen lässt sich das Bakterienwachstum in Ergussflüssigkeiten, Urin und Sekreten unterdrücken [39].

Fixation Komplikationen Vorkommen können nach FNA: Infarkte [2, 60], Entzündungen [83] und u. U. Rückgang der tumorbedingten Schwellung („Scheinheilung“). Als schwerste Komplikation gilt die Tumorzelldissemination entlang des Stich­ kanals [1, 32, 36, 66]. Das Risiko einer Tumorausbreitung im Stichkanal ist aber bei Verwendung dünner Nadeln gering, ebenso das Risiko der Dissemination auf dem Blutwege [90]. Es beträgt weniger als 0,01% [80].

Konservierungsmethoden Die wichtigste Ursache schlechter Zellerhaltung ist die Autolyse. Sie ist milieuabhängig und läuft in eiweiß- und nährstoffarmen Flüssigkeiten (Liquor cerebrospinalis, Urin) rascher ab als in nährstoffreichen (seröser Erguss). Die Lebensbedingungen der Zellen lassen sich durch Suspension in einem Zellkulturmedium (Hanke-Lösung, AMIMED) verbessern. Unabhängig von der Entnahmetechnik enthalten Sputum, Urin und Punktionsflüssigkeiten Bakterien oder Pilze. Werden die Proben nicht sofort verarbeitet, beginnen sich die Mikroben auf Kosten der in der Flüssigkeit enthaltenen Zellen zu vermehren. Besonders bei längerer Transportzeit führt dies zu einer schwerwiegenden Schä-

Die Fixation dient der Stabilisierung des Strukturgefüges der Zellen, indem sie die Zelleiweiße gerinnen lässt und ihre enzymatische Aktivität zerstört oder zumindest stark einschränkt. Dadurch wird auch die Autolyse gebremst, die Zellen werden haltbar und auf dem Objektträger befestigt. Für die spätere zytologische Beurteilung ist wichtig, dass bei dem Fixationsvorgang mikroskopisch erkennbare Strukturdetails nicht verloren gehen, dass die Zellform so weit wie möglich erhalten bleibt und dass die fixationsbedingten Artefakte standardisiert sind. Zur Fixation zytologischer Ausstriche wird eine Vielzahl von Methoden empfohlen (Tabelle 24.1). Man unterscheidet Feucht- und Trockenfixation.

Feuchtfixation Die in der Zytologie verwendete Papanicolaou-Färbung (PapF) erfordert eine sofortige Fixation des noch feuchten Ausstrichs (vgl. Abb. 28.5). Bei ungleichmäßiger Fixation und Antrocknen der Zellen vor der Fixation erscheinen die Zellen in der PapF polymorph, und die Chromatinstruktur der Kerne ist so verändert und verwischt, dass eine sichere Diagnose in dieser Färbung nicht mehr möglich ist. Inadäquat fixierte nach Papanicolaou gefärbte Ausstriche dürfen daher nur mit äußerster Zurückhaltung interpretiert werden.

610

Kapitel 28

Zytologische Methoden

Tabelle 28.1  Die wichtigsten Fixationsmittel und ihre Anwendung

28

Fixationsmitte

Konzentration

Minimale Fivationsdauer

Indikatiom

Delaunay-Lösung

Siehe A1

20 sek

Beste Fixation vor PapF, Kombination mit ICC nach ABC- und APAAP-Methode

Äthanol

≥ 96 %

20 sek

Für PapF

Azeton

Analysenrein

20 sek

Cytospin-Präparate vor Tiefgefrieren für spezielle ICC (z. B. Lymphozytenmarker)

10 min, evtl. Nachfixieren mit Methanol oder Azeton

Für MGG und speziellen ICC-Markern

Trockenfixation Formalin

4% pH 7,4

Ausstriche 10 min, Sedimente mehrere Stunden

Ausstriche vor Feulgen-Färbung, Sedimente vor Paraffineinbettung

Glutaraldehyd

2,5% pH 7,2

Sedimente 1−2 Std.

Für Elektronenmikroskopie

a

b Abb. 28.5  Fixation. a Sofort feucht fixierte Zellen eines Mammakarzinoms, b Trocknungsartefakte, derselbe Fall (PapF 525×)

Am bequemsten ist die Immersionsfixation durch sofortiges Eintauchen der Ausstriche in das Fixationsmedium. Sie sind nach spätestens 20 Sekunden ausreichend fixiert, sollten aber möglichst bis zur zytologischen Verarbeitung in der Fixationsflüssigkeit belassen werden, da zwischenzeitliche Trocknung mit einer deutlichen Qualitätsminderung der Kernfärbung einhergeht und eine Rehydratation notwendig macht. Die Ausstriche können in

einem fest verschlossenen Gefäß 24 Stunden und länger in der Lösung verbleiben. Fixationssprays (von verschiedenen Firmen angeboten) sind zu empfehlen, wenn der Transport der Ausstriche in das Zytologielabor mit der Post erfolgt und längere Zeit in Anspruch nimmt. Da bei Immersionsfixation ein gewisser Zellverlust durch „Abschwimmen“ von Zellen unvermeidlich ist, werden zellarme Ausstriche von Urinoder Liquorsedimenten besser mit Spray als mittels Immersion fixiert. Nach Fixation müssen die Ausstriche auf eine waagrechte Unterlage zum Trocknen gelegt werden. Sprayfixierte Präparate sind nach etwa 10−20 min versandfertig und lange Zeit haltbar. Allerdings leidet die Immunreaktivität der Zellen bei längerem Transport, nicht aber im Labor, wo die Präparate unter konstanten Bedingungen gehalten werden. Das Fixationsspray enthält neben Alkohol Polyäthylenglykol, das nach Trocknung und Alkoholverdunstung auf dem Ausstrich einen wachsartigen Schutzfilm bildet. Zur Ablösung des Schutzfilms müssen die Präparate vor der Färbung 10 min in 96% Äthanol gestellt werden. Vorteile der Feuchtfixation sind die weitgehende Erhaltung von Zellform und Kernstruktur. Außerdem bleiben die Epitope der meisten immunzytochemisch mit monoklonalen Antikörpern darstellbaren Epitope erhalten. Nachteile der Feuchtfixation sind eine weniger klare Darstellbarkeit der Zytoplasmaeigenschaften und eine Maskierung von antigenen Epitopen infolge Überlagerungseffekten und „Verriegelung“ der Zellmembran, so dass z. B. bei ungeprüfter Übertragung der an Gewebsschnitten verwendeten Antikörperkonzentration mit falsch-negativen immunzytochemischen Reaktionen zu rechnen ist. Fixationsmittel. In der Zytologie werden zur Fixation Methanol, Äthanol, Azeton, Azeton-Alkohol, ÄthanolÄther und Isopropanol angewendet. Isopropanol ist allerdings wegen seines stechenden Geruchs nicht generell ­

Fixation

zu empfehlen. Auch sind die Färbeergebnisse nicht ­optimal. Delaunay-Lösung (Arbeitsvorschrift A1) ist zweifellos das beste Fixationsmittel für Feuchtfixation. In Kombination mit der Papanicolaou-Färbung garantiert sie eine exzellente Kerndarstellung. Die Ansäuerung der Lösung mit Trichloressigsäure stabilisiert die zytoplasmatischen Membranen. Die Epitope der für die zytologische Diagnostik wichtigsten immunzytochemischen Reaktionen bleiben erhalten. Wenn die Ausstriche länger als einige Stunden in der Lösung gehalten werden, ist allerdings mit einem Schwinden der Immunreaktivität zu rechnen. Auch die In-situ-Hybridisierung führt an Delaunay­fixierten Präparaten zu besonders zuverlässigen Ergebnissen. Arbeitsvorschrift A1: Delaunay-Lösung Vergällter absoluter Alkohol 500,0 ml Azeton 500,0 ml 1 M Trichloressigsäure (5 g TCA/30 ml Aqua dest.) 0,5 ml Äthylalkohol (≥96% Äthanol, vergällt) ist ein chemisch weitgehend inaktives Fixiermittel, das die Zusammensetzung der Eiweißkörper und damit die Immunreaktivität kaum beeinflusst. Wegen seiner hygroskopischen Wirkung beruht die fixierende Wirkung in erster Linie auf Wasserentzug. Auf seiner hygroskopischen Eigenschaft beruht aber auch die rasche Abnahme der Alkoholkonzentration in einem unverschlossenen Gefäß. Das häufig verwendete Äther-Alkohol-Gemisch hat viele Nachteile: Die Mischung ist wegen der Flüchtigkeit von Äther inkonstant; Äther ist feuergefährlich; die Präparate sind zwar getrocknet versandfertig, müssen aber vor der Färbung sorgfältig in der absteigenden Alkoholreihe rehydriert werden. Azeton ist in reiner Form vor allem zur Nachfixation von getrockneten Ausstrichen geeignet, die für immunzytochemische Untersuchungen vorgesehen sind. Selbst Oberflächenantigene der Lymphozyten werden nicht zerstört. Wenn mit Azeton oder azetonhaltigen Fixiergemischen fixierte Ausstriche trocknen, erscheint das ausgestrichene Zellmaterial als weißer Film. Werden die Ausstriche dann ohne vorherige langsame Rehydrierung in wässriges Hämatoxilin gestellt, erhalten die Kerne eine eigentümlich wolkige Struktur. Fixation mit wässrigen Lösungen. Wässrige Fixationsmittel müssen in der Zytologie nur angewendet werden, wenn alkohollösliche Zellbestandteile (Lipide) nachgewiesen oder bestimmte antigene Epitope immunzytochemisch untersucht werden sollen, die durch nichtwässrige Fixationsmittel zerstört oder maskiert werden. • In der Histologie hat neutrales gepuffertes 4–10%iges Formalin seinen festen Platz als Fixationsmittel. In

611

der Zytologie empfiehlt es sich bei der Einbettung von Ergusssedimenten mit der Zellblockmethode und allenfalls vor bestimmten immunzytochemischen Untersuchungen sowie vor Fettfärbungen. Die Details der Chromatinstruktur sind weniger gut erhalten als mit alkoholischen und azetonhaltigen Fixationsmitteln. Immersionsfixation mit Formalin führt zu erheblichem Zellverlust. Eine Fixation durch Formalinbedampfung verbietet sich u. a. wegen der allergisierenden Wirkung von Formalin. • Eine 2,5%ige Lösung pH 7,3 von Glutaraldehyd ist das Fixationsmittel der Wahl für Zellmaterial, das elektronenmikroskopisch untersucht werden soll. Die in Zellmedium, physiologischer Kochsalzlösung oder Körperflüssigkeit suspendierten Zellen werden abzentrifugiert. Nach Entfernen des Überstandes wird das Sediment in mindestens der doppelten Menge von Glutaraldehyd resuspendiert. Eine Fixationsdauer von 2–4 Stunden bei 4 °C ist ausreichend. Doch wird auch bei einer Transportdauer von 1–2 Tagen bei Zimmertemperatur ein ausreichendes Fixationsergebnis erzielt. Nach Beendigung der Fixation wird das Zellsediment in üblicher Weise für die Elektronenmikroskopie aufgearbeitet (s. unten, Zytometrie). Glutaraldehyd ist aus den gleichen Gründen wie Formalin wenig geeignet zur Fixation zytologischer Ausstriche. Auch werden manche für die immunzytochemische Untersuchung wichtige Epitope wegen der besonders dichten und stabilen Vernetzung der Proteine maskiert.

Trockenfixation Jeder Fixationsvorgang ist mit Wasserentzug verbunden. Deshalb ist bloßes Trocknen von Ausstrichen bereits eine Art Fixation. Vorteil der Trockenfixation ist eine im Vergleich zu anderen Fixationsmethoden geringe Eiweißdenaturierung; viele immunzytochemisch wichtigen Epitope bleiben, wenn auch nur für Stunden oder Tage erhalten und zugänglich, die durch andere Fixationsmethoden verloren gehen oder maskiert werden. Nachteile sind, dass die Präparate nicht autolyseresistent sind und deshalb nachfixiert werden müssen, wenn sie länger als ein paar Stunden haltbar sein sollen. Außerdem breiten sich die Zellen bei Antrocknung auf dem Objektträger flach aus, ihre ursprüngliche Form geht verloren, und sie erscheinen größer als im lebenden Zustand. Doch ist ihr Zytoplasma infolge Ausbreitung auf dem Objektträger besonders gut beurteilbar. Trockenfixation wird daher hauptsächlich in der Hämatologie angewandt, wo Zytoplasmaeigenschaften für die Zelldifferenzierung ausschlaggebend sind.

612

Kapitel 28

Zytologische Methoden

Herstellung und Versand von zytologischen Präparaten Zellausstriche

28

Ein zytologischer Ausstrich soll genügend beurteilbare Zellen enthalten. Die Zellen sollten möglichst gleichmäßig ausgestrichen sein und möglichst in einer Schicht liegen. Die Ausstrichqualität hängt aber nicht nur von der Ausstrichtechnik, sondern ebenso von der Qualität des Untersuchungsmaterials ab. Beimischungen von ­zähem Sekret, Blut oder Fibrin erfordern eine erfahrene Hand zur Herstellung gut beurteilbarer, dünner Aus­ striche. Es empfiehlt sich die Verwendung von entfetteten Glasobjektträgern, da sonst die Zellen nicht haften und während des Färbevorgangs abschwimmen. Die Objektträger stellt man zur Entfettung 10 min in Äther. Heute sind auch gebrauchsfertig präparierte Objektträger im Handel, die Gefrierschnitte und Zellausstriche elektrostatisch binden. Die Ausstrichtechnik wird von der Art des Materials beeinflusst. Mit dem Spatel oder mittels Bürste abgestrichenes Zellmaterial sollte möglichst in einer Bewegung (Bürste: in rollender Bewegung) auf dem Objektträger ausgestrichen und dann sofort in das Fixationsmittel getaucht werden. Von Sedimenten wird mit einer Pipette ein Tropfen auf die Mitte des Objektträgers aufgebracht und sofort mit einem zweiten quer darüber gelegten Objektträger ausgestrichen, wie in Abb. 28.2 demonstriert. Feste Sekretpartikel werden durch leichten Druck und reibende Bewegung zerquetscht. Der Objektträger wird dabei mit dem Zeigefinger der anderen Hand unterstützt, damit er nicht zerbricht. Auf die gleiche Weise werden Sputum- und andere Sekretpartikeln sowie der Nadel­ inhalt von Feinnadelaspiraten behandelt.

Abklatschpräparate Die Herstellung von Tupf- oder Abklatschpräparaten („im­ print“) ist problematisch. Die Schnittfläche von Frischgewebe wird unmittelbar nach Anschnitt unter leichtem Druck auf einen Objektträger gelegt, der Objektträger anschließend in üblicher Weise fixiert. Abklatschpräparate werden in der Lymphomdiagnostik empfohlen, weil damit auch im zytologischen Präparat die follikuläre Struktur eines Lymphoms erkennbar bleibt (Abb. 28.6). Es gelingt mit dieser Methode aber oft nicht, gut fixierte PapFPräparate herzustellen.

Abb. 28.6  Abklatsch-Präparat („Imprint“) eines hyperplastischen Lym­ph­­­knotens; Abdruck zeigt Zellen eines Keimzentrums (PapF, 840×)

Frischgewebsabstrich Es ist besser, mit dem Skalpell von einem frischen Anschnitt des unfixierten Gewebes Zellen abzustreichen und einen Tropfen des Abstrichsaftes in der oben geschilderten Weise auszustreichen. Es kommt auch hierbei auf rasches Arbeiten an, wenn die Ausstriche feucht mit Spray oder Delaunay-Lösung (s. unten) vor der PapF fixiert werden sollen. Die Methode wird auch als Schnelltest bei intraoperativen Schnellschnitten angewendet [14, 23, 38, 65, 78, 87]. Außerdem bietet sie die Möglichkeit, die Lehrsammlung zu komplettieren.

Quetschpräparate aus Frischgewebe Für immunzytochemische Untersuchungen (z. B. als positive Kontrolle, s. S. 625) eignen sich auch aus Frischgewebe hergestellte Präparate. Das Gewebe wird mit einer kleinen Schere fein zerkleinert, in Zellkulturmedium aufgeschüttelt und gewaschen. Cytospin oder gewöhnliche Zentrifugenpräparate werden getrocknet oder vorher mit Spray fixiert. Mit Delaunay-Lösung fixierte Präparate werden nach absteigender Alkoholreihe unter einem Ventilator luftgetrocknet. Die trockenen Präparate werden in Plastikfolie eingeschweißt und bei –20 bis – 70 °C aufbewahrt.

Zellblocktechnik (Arbeitsvorschrift 2) Die schon Ende des vorigen Jahrhunderts eingeführte semihistologische Methode wird heute mit folgenden Argumenten für die Präparation zytologischen Untersuchungsmaterials einschließlich Feinnadelaspiraten propagiert [40, 49, 56]:

Aufbewahrung von zytologischem ­Untersuchungsmaterial

• Die aus Paraffinschnitten bekannten Gewebsstrukturen bleiben erhalten. • Von einer zytologischen Probe lassen sich bis zu 20 Schnitte herstellen. • Die Paraffinblöckchen lassen sich einfach und beliebig lange für Spezialuntersuchungen aufbewahren. • Die Interpretation der Präparate ist einfacher und schneller als das Durchmustern der Zellausstriche. • An den Zellblockpräparaten sind ohne methodische Anpassungen dieselben Spezialfärbungen und immunzytochemischen Untersuchungen möglich wie an den üblichen Paraffinschnitten [40]. Gegen die Zellblocktechnik ist einzuwenden: • Sie ist nur anwendbar, wenn die Präparate genügend relevante Zellen enthalten. • Die Präparation ist zeitaufwendiger als die Ausstrichmethode. • Die nukleäre Chromatinstruktur ist weniger gut beurteilbar als in professionell hergestellten, nach Papanicolaou gefärbten Ausstrichen. • Die Zellblockmethode ist weniger sensitiv als die Ausstrichmethode. Dies betonen schon von Luse et al., die systematisch beide Methoden anwandten [47]. Die Methode (Arbeitsvorschrift A2) ist jedoch indiziert, wenn ausgedehntere immunzytochemische Untersuchungen notwendig und Gewebsproben nicht oder nur durch größere Eingriffe zu gewinnen sind. Sie eignet sich besonders für Ergusssedimente und endoskopische ultraschallgesteuerte Feinnadelaspirate [63]. Außerdem er­ öffnen sich durch den Aufbau von Tissue Microarrays (TMAs) aus Zellblöcken neue Forschungsmöglichkeiten. Bei dieser Methode lassen sich bis zu 1000 Proben aus Zellblockpräparaten in einen Paraffinblock einbetten und auf einen einzigen Objektträger bringen (Abb. 28.7). An solchen Präparaten lassen auf einfache Weise diagnostische, prognostische und prädiktive Parameter an einer großen Zahl von Tumoren untersuchen [8, 52, 74].

a

b

Abb. 28.7  „Tissue Microarray“ mit Gewebsproben von fast 400 verschiedenen Tumoren. a das gesamte Präparat, b Probe eines Adenokarzinoms herausvergrößert

613

Arbeitsvorschrift A2: Zellblockmethode   1. Bei FNA-Material: Ausspülen von Nadel und Spritze mit 10 ml 50% Alkohol, feste Bröckchen mit einer zweiten Nadel herauskratzen.   2. Suspension von FNA-Material  10 min oder Ergüssen zentrifugieren bei 2500 Upmin Einmalplastikröhrchen   3. Überstand abpipettieren   4. Mit Pasteurpipette 2 Tropfen Sediment in ein Spitzrörchen geben   5. Zu Sediment 200 µl Plasmaa pipettieren   6. Kurz auf Vortex mischen   7. 50 µl Thrombinb hinzupipettieren   8. Erneut kurz mischen   9. Das Ganze inkubieren lassen und währenddessen Kassette mit 2 Filterpads auspolstern 10. Gerinnsel in Kassette geben (zwischen die beiden Filterpads) 11. Kassette schließen und in Behälter mit Formalin geben 12. Nach beendeter Fixation Sediment in Paraffin einbetten. 13. Herstellung von 5 µ dicken Paraffinschnitten a

Citrat-Plasma gesunder Patienten, z. B. aus Pool des Gerinnungslabors b Thrombin-Reagenz, Diagotec Art 100-125 Plasma und Thrombin in gebrauchsfertigen Mengen portionieren und einfrieren; so bleiben Reagenzien stabil.

Aufbewahrung von zytologischem ­Untersuchungsmaterial Meist stellt sich erst nach Abschluss der lichtmikroskopischen Beurteilung des PapF- oder MGG-Ausstrichs heraus, ob und welche Zusatzuntersuchungen angeschlossen werden müssen. Darüber hinaus ist die Ver­ arbeitung mancher zytologischen Proben (Beispiel: bronchoalveoläre Lavage) so aufwendig, dass nicht alle Untersuchungen am selben Tag durchgeführt werden können. Die Rückstellung von Untersuchungsmaterial ist daher oft zur Ökonomisierung der Arbeitsabläufe notwendig. Aufbewahrung von fixierten Ausstrichen: Am einfachsten ist es, das gesamte Zellmaterial auszustreichen und die Delaunay-fixierten, ungefärbten oder auch PapFAusstriche durch Xylol zu ziehen und mit einem synthetischen Eindeckmittel zu decken. Der Vorteil dieser Methode ist die hervorragende Zellerhaltung. Auch die antigenen Epitope bleiben jahrelang erhalten. Die Präparate sind daher für immunzytochemische Untersuchungen nach der ABC-Methode (s. unten) und für die statische Zytometrie verwendbar. Ein Nachteil ist, dass das Ablö-

614

28

Kapitel 28

sen des Deckglases in Xylol nach langer Archivierungsperiode bis zu einer Woche dauern kann, ehe die Präparate verwendet werden können. Aufbewahrung von tiefgefrorenen Ausstrichen: Cyto­ spinpräparate für immunzytochemische Untersuchungen (APAAP-Methode, s. unten) werden 2 Stunden unter einem Ventilator getrocknet und anschließend 10 min in reinem Azeton fixiert. Die fixierten Präparate werden in Plastikfolie eingeschweißt und bei –70 °C gelagert. Vor Verwendung lässt man sie in der Folie bei Zimmertemperatur auftauen. Die Folie wird erst geöffnet, wenn das Kondenswasser getrocknet ist, damit die Ausstriche nicht mit Wasser in Berührung kommen. Die Ausstriche werden nach Öffnung der Folie sofort für 10 min in PBS gestellt. Danach folgt die immunzytochemische Bearbeitung. Auch mit Delaunay-Lösung oder mit Spray fixierte und anschließend getrocknete Präparate können bei –20 bis –70 °C in Plastikfolie eingefroren werden. Während die Delaunay-fixierten Präparate nach dem Auftauen sofort in PBS eingestellt werden, müssen die Sprayfixierten vorher in der absteigenden Alkoholreihe von Schutzfilm befreit und rehydratisiert werden. Aufbewahrung von Ausstrichen in Sucrose: Das langwierige Abdecken der Ausstriche lässt sich umgehen, indem man sie bei –20 °C in Sucrose einstellt. Vor Verwendung müssen sie in Pufferlösung (PBS) gewaschen werden. Die Zellen bleiben hervorragend erhalten. In der PapF sind kaum Unterschiede gegenüber frisch gefärbten Präparaten festzustellen. Die Immunreaktivität bleibt ca. 4 Wochen erhalten.

Lichtmikroskopische Auswertung ­ und Zellquantifizierung Semiquantitative Auswertung Alle zytologischen Präparate werden systematisch und vollständig und am besten in Längsrichtung des Objektträgers durchgemustert (Abb. 28.8). Gesucht wird nach malignen Zellen, Erregern und Zeichen anderer Erkrankungen. Unabhängig von der Herkunft der Probe wird ein Zytogramm erstellt. Alle Zelltypen werden nach einer 5-stufigen Skala semiquantitativ ausgewertet (Tabelle  28.2), wobei das Nichtvorhandensein eines zu erwartenden Zelltyps nur bei speziellen Fragestellungen berichtet wird.

Abb. 28.8  Mäanderförmiges Absuchen der Präparate (= Screening), üblicherweise bei Okularvergrößerung 10× und Objektiv 10×

Zytologische Methoden Tabelle 28.2  Rangstufen für die semiquantitative Erfassung von Zellen in zytologischen Präparaten Rangstufe

Definition

0

nicht nachweisbar

(+)

vereinzelt nur bei gezieltem Suchen zu finden

+

einige in jedem Gesichtsfeld

++

reichlich in jedem Gesichtsfeld

+++

>90% aller Zellen in allen Gesichtsfeldern

Die Anwendung dieses Schemas ist einfach. Die Intraund Interobserver-Übereinstimmung ist schon nach kurzer Einarbeitungszeit hoch. Das Zytogramm gibt wichtige Zusatzinformationen. In vielen Fällen gibt es Aufschluss über die Qualität des Untersuchungsmaterials.

Zelldifferenzierung Eine genauere Methode der Quantifizierung ist die Bestimmung des prozentualen Anteils einer Subpopulation an der Gesamtpopulation oder einer Teilpopulation von Zellen in einem Ausstrich. Je kleiner der Anteil der Subpopulation ist, desto mehr Zellen müssen gezählt werden. Um die Zahl der unbedingt auszuwertenden Zellen zu ermitteln, werden 2-mal 100 Zellen differenziert. Bei Abweichung der beiden Zählungen von mehr als 10% werden weitere 100−200 Zellen differenziert und der Mittelwert berechnet. Kommt es auf den exakten Anteil seltener Zellen an, müssen entsprechend mehr Zellen ausgezählt werden. In einer bronchoalveolären Lavage (BAL) sind beispielsweise meist so wenige eosinophile Granulozyten vorhanden, dass mehrere hundert Zellen gezählt werden müssen, ehe man auf einen Eosinophilen trifft. Ist die Gesamtpopulation gleichmäßig über den Ausstrich verteilt, ist es auch möglich, die Anzahl der seltenen Zellen pro 10 oder 20 Gesichtsfelder bei 400facher Vergrößerung bestimmen (= n/10 oder 20 HPF). Dieses Verfahren wird beispielsweise bei der Quantifizierung der Mastzellen in der BAL angewendet. Die Fragestellung entscheidet darüber, nach welcher Methode die Präparate, an denen die Zellen differenziert werden sollen, gefärbt werden. Wenn Entzündungszellen differenziert werden müssen, ist in den meisten Fällen MGG die Methode der Wahl. Denn eosinophile Granulozyten und Mastzellen sind in der PapF schwer oder gar nicht zu erkennen. Im Urin versagt diesbezüglich auch die MGG-Färbung, wahrscheinlich infolge hoher Salzund inkonstanter H-Ionen-Konzentration. Zur Differenzierung der Eosinophilen im Urin wird die Hansel-Färbung empfohlen [13, 58].

Lichtmikroskopische Auswertung ­und Zellquantifizierung

Da verschieden große Zellen unterschiedlich sedimentieren, muss in Rücksicht auf die Differenzierung des Zellsediments bei der Zentrifugation unter standardisierten Bedingungen gearbeitet werden. Besonders bei der Cytospin-Zentrifugation gehen Lymphozyten verloren. Deshalb sollte die Zelldifferenzierung an normalen Sedimentausstrichen vorgenommen werden. Dazu werden Areale ausgewählt, in denen die Zellen gut erhalten sind, nur in einer Schicht liegen und sich möglichst wenig überlappen. Bei welcher Vergrößerung die Zelldifferenzierung erfolgt, hängt von der Größe der zu diffe­ renzierenden Zellen ab. In der Regel genügt 400fache ­Vergrößerung; immunzytochemisch markierte Lympho­

615

zytensubpopulationen (BAL) werden am besten bei 1000facher Vergrößerung differenziert.

Bestimmung der Zellzahl in ­zellreichen Flüssigkeiten Gelegentlich wird eine Zellzahlbestimmung in Körperflüssigkeiten (BAL, Gelenkpunktaten, Körperhöhlenergüsse) verlangt. Die einzelnen Schritte der Zellzählung sind in Arbeitsvorschrift A3 wiedergegeben. Es hat sich eingebürgert, das Ergebnis der Zellzählung in Zellen/Liter anzugeben.

Arbeitsvorschrift A3: Bestimmung der Gesamtzellzahl in zellreichen Flüssigkeiten a Am besten nur mit Eppendorf-Pipetten arbeiten 1. Flüssigkeitsvolumen bestimmen b Das Volumen der zugesetzten 0,9% NaCl richtet sich 2. Gesamte Flüssigkeitsmenge bei 2500 Upm abzentrifugieren nach dem Volumen des Sediments. Es sollte so be3. Sediment waschen (in kleines Zentrifugierröhrmessen sein, dass in der Zählkammer ca. 100, jedenchen umpipettierena, mit Zellmedium aufschütfalls nicht mehr als 200 bis 300 Zellen gezählt werden teln und erneut bei 2500 Upm abzentrifugieren) müssen. Enthält die Kammer weniger Zellen, so wir4. Überstand abpipettieren ken sich Fehler bei der Zellzählung zu stark auf die 5. Sediment aufschütteln und in 0,9% NaCl suspenBerechnung der Gesamtzellzahl/Liter Flüssigkeit aus. dierenb und gut mit Pipette mischen Blutige Sedimente dürfen nicht zu stark verdünnt 6. Auf Petri-Schale 90  ml 10% Trypanblau-Lösung werden c Wegen der Infektionsgefahr sollte die Suspension mit Eppendorf-Pipette auftropfen, Tropfen mit 10 ml der Suspension (s. unter 5) versetzen und nicht mittels Leukozytenpipette aufgezogen werden d Die Zellzählung in der Neubauer-Kammer ist schwie1 min gut mit Pipette durchmischenc 7. Neubauer-Zählkammer mit dieser Mischung aufrig, wenn Hämolyse oder Detritus vorhanden e (z × 25 × V 6 füllend Susp)/VFl × 10 = Z 8. Zellzählung: Gezählt werden die in den vier je z = in Kammer ermittelte Zellzahl 1 mm großen Eckquadraten (jedes à 16 Kleinqua VSusp = Gesamtvolumen der Zellsuspension drate) der Kammer liegenden Zellen (Schritt 5) 9. Berechnung der Gesamtzellzahl mittels neben­ VFl = Volumen der Flüssigkeit (Schritt 5) stehender Formele

Bestimmung der Zellzahl in ­ zellarmen Flüssigkeiten Bei zellarmen Flüssigkeiten (Urin und Liquor cerebrospinalis) muss die Zellzählung möglichst sofort, auf jeden Fall innerhalb von 2  Stunden nach Entnahme/Punktion erfolgen, da sich die Zellen mit der Zeit an den ­Gefäßwänden niederschlagen, so dass der Zellgehalt fortlaufend abnimmt. Die Zellzahl wird vor der Zentrifugation in der Fuchs-Rosenthal-Zählkammer bestimmt (s. Arbeitsvorschrift A4, A4a). Dazu wird 10 Teilen Liquor ein Teil einer Farblösung zugesetzt (Methylviolett 0,1, Aqua dest. 50,0, Eisessig 2,0). Da die Kammer 3 mm3 Flüssigkeit fasst, wird die Zellzahl als Drittel der ermittelten Zahl angegeben, um auf den Zellgehalt/mm3 zu kommen.

Viabilitätstest Der Test ergänzt die Zellzahlbestimmung in der Neubauer-Kammer. Mit ihm wird die Lebensfrische von Zellen geprüft, wenn es auf gute Zellerhaltung ankommt (Immunzytochemie, Elektronenmikroskopie). Die Zählkammer wird mit 10 µl Suspension und 90 µl 10% Trypanblau beschickt. Trypanblau diffundiert in die Kerne toter Zellen. Gut erhaltene Zellen sind nicht markiert. Die Auszählung der markierten und nichtmarkierten Zellen muss rasch erfolgen, da der Farbstoff toxisch wirkt und in Abhängigkeit von der Einwirkungszeit vitale Zellen abtötet und ebenfalls markiert. Differenziert werden 2×100 Zellen.

616

28

Kapitel 28

Arbeitsvorschrift A4: Bestimmung Â�  der Gesamtzellzahl in zellarmen Flüssigkeiten 1. Flüssigkeit (z.€B. Liquor) gut durchmischen 2. In Leukozytenpipette Samson-Lösung (A4a)a bis Marke€1 aufziehen. Danach Pipette sorgfältig abwischen 3. Mit derselben Pipette Flüssigkeit bis Marke€11 aufziehen (dadurch Flüssigkeit im birnenförmigen Teil der Pipette 9:10 verdünnt) 4. 5€min schütteln 5. Nach Verwerfen der ersten Tropfen FuchsRosenÂ�thal-Zählkammer beschicken, kurz stehen lassen 6. Zellen in der ganzen Kammer (16 Quadrate à 16 Kleinstquadrate) zählenb 7. Erhaltene Zellzahl n, dividiert durch 3, entspricht der Zellzahl/μL. Daraus wird die Zellzahl/L berechnet a b

Dient der Kernfärbung Bei sehr hoher Zelldichte genügt es, die Hälfte oder ein Viertel der Quadrate auszuzählen. Eventuell kann man auch mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnen. Bei Berechnung beachten!

Arbeitsvorschrift A4a: Samson-Lösung Essigsäure 98% 30€ml Phenol flüssig ╇ 2€ml gesäuerter Fuchsin-Alkohol ╇ 2€ml Aqua dest. 66€ml

Methoden der Zellanreicherung Zentrifugation größerer Flüssigkeitsmengen Größere Flüssigkeitsmengen (Pleura- und Aszitespunktate) werden in Portionen von 500 bis 1000€ml bei 2500€Upm (700€g) 10€min abzentrifugiert. Muss das Punktat auf mehrere Gefäße verteilt werden, werden die Sedimente gemischt und nochmals zentrifugiert. Zentrifugenbehälter aus Plastik sind Glasgefäßen vorzuziehen, da der adhäsionsbedingte Zellverlust geringer ist. Der Überstand wird jeweils mit einer Wasserstrahlpumpe oder mit einer Pipette sorgfältig abgehoben, ohne das Sediment aufzuwirbeln. Darauf wird mit einer feinen Pipette Zellmaterial aus den oberen (weißen!) Schichten des Sediments entnommen (Abb.€28.9). Bei Empyemen bildet sich meist ein grau-rotes Mischsediment aus Blut und Eiter. Tumorzellen bilden manchmal über dem Blutsediment eine weißliche speckig-flei-

Zytologische Methoden

Abb. 28.9╇ Geschichtetes Sediment eines Pleuraergusses. Die großen Zellen sind meist in der oberen Zellschicht enthalten

schige Schicht. Sie wird vorsichtig mit einer Pipette abÂ� gehoben und je ein dicker Tropfen des abpipettierten Zellmaterials auf die vorbereiteten und beschrifteten ObÂ� jektÂ�träger aufgebracht und in der oben beschriebenen Weise ausgestrichen. Ist die oberflächliche Schicht sehr dünn und nicht ohne Blutbeimischung aufzunehmen oder ist die Flüssigkeit sehr blutig, empfiehlt sich die Trennzentrifugation mit Histopaque (Ficoll). Dazu wird das Sediment, wenn es sehr fest ist, zuerst in kommerziell erhältlicher Hanke-Lösung resuspendiert. Ist das Sediment fibrinreich, wird der Überstand bis auf 10€ml abgegossen und mit einer Pipette in der Restflüssigkeit resuspendiert. Oft lässt es sich dann nach nochmaliger Zentrifugation ausstreichen. Größere Fibrinklumpen werden mit Formalin fixiert und in Paraffin eingebettet.

Zytozentrifugation Die Herstellung von Cytospin-Präparaten ist bei kleinen Mengen zellarmer Flüssigkeit und bei resuspendierten zellÂ� armen Sedimenten (Urin) indiziert. Sie erlaubt auch bis zu einem gewissen Grad, den Zellgehalt von Präparaten zu standardisieren, was bei semiquantitativen Auswertungen (Beispiel Decoy-Zellen im Urin) hilfreich sein kann. Prinzip. Die Methode ist eine Weiterentwicklung der Sayk-Sedimentierkammer. Die Zellen werden direkt auf einen Objektträger aufzentrifugiert. Während der Zentrifugation wird die Flüssigkeit von einem seitlich das Sedimentationsfeld umschließenden Filter aufgenommen. Die Kammer der Zytozentrifuge fasst 250 bis maximal 300€µl. In den meisten Fällen reicht eine Zentrifugation von 2€min bei 750€Upm. Die Umdrehungszahl darf 800€Upm nicht überschreiten, da sonst die Zellen auf dem Objektträger zerplatzen. Die Objektträger müssen sofort nach Auslau-

Färbemethoden

617

fen der Zentrifuge herausgenommen und – wenn für PapF vorgesehen – mit Spray fixiert werden. Die Qualität der Ausstriche hängt vom technischen Können der Laborkraft ab. Trocken fixierte Präparate sind einfacher herzustellen. Die Methode ist anderen Zellanreicherungsverfahren hinsichtlich Zellausbeute und Zellerhaltung überlegen. Doch werden vom Filter mit der Flüssigkeit kleine Zellen wegen ihrer geringeren Masse leichter angesaugt als große, so dass in Zytozentrifugenpräparaten der Lymphozytengehalt in der Regel geringer ist als im normalen Ausstrichpräparat. Der Lymphozytenverlust kann bis zu 50% betragen [24, 44, 69]. Dies wird mit manchen Zentrifugen umgangen, die eine direkte Zentrifugation auf den Objektträger ohne Filter ermöglichen [44].

Filtertechniken Die Filtermethode erlaubt es, Flüssigkeit mittels Sog durch ein Filter (Millipore, Nucleopore) zu treiben. Filter unterschiedlicher Porengröße sind erhältlich. Der Filter mit den abfiltrierten Zellen wird auf einen Objektträger montiert und in Xylol aufgehellt. Die Zellausbeute ist bei zellarmen Flüssigkeiten (Liquor) hoch. Doch bleibt auch nach Aufhellung des Filters eine Resttrübung des Ausstrichhintergrunds bestehen, so dass zytologische Details weniger gut zu beurteilen sind als in Cytospin-Präparaten. Die Anwendung der Methode ist in der diagnostischen Zytologie nicht zu empfehlen.

Flüssigkeitsbasierte Präparationstechniken Die in Kapitel 7 dargestellten Methoden werden hauptsächlich in der gynäkologischen Zytologie, von einigen Untersuchern auch in der Aspirationszytologie angewendet. Wichtigstes Ziel der Methoden ist eine bezüglich Zellgehalt und Fixation konstante Qualität der zytologischen Präparate. Wo diese mit den herkömmlichen Präparationsmethoden erreicht wird, sprechen die Mehrkosten gegen ihre breite Anwendung.

Mikrodissektion Die Methode ermöglicht es, gezielt einzelne Zellen oder Zellgruppen aus einem zytologischen oder histologischen Präparat herauszuschneiden und so einheitliche Zellpopulationen für weitergehende molekularbiologische Untersuchungen zu gewinnen. Für die Mikrodissektion eignet sich besonders ein spezielles Mikroskop mit eingebautem Lasersystem. Die Lokalisation der Zellen wird im Papanicolaou-gefärbten Ausstrich interaktiv am Bild-

Abb. 28.10  Laser-Mikrodissektion. Mehrere Areale eines Ausstrichs werden für unterschiedliche Untersuchungen am invertierten Mikroskop mittels eingebautem Laser-System (PALM Microlaser Technology System) ausgeschnitten

schirm registriert (Abb. 28.10). Die Zellen werden danach computergesteuert aus dem Präparat ausgeschnitten und direkt in den Deckel eines Eppendorfröhrchens katapultiert [75]. Die Methode ist in der klinisch-pathologi­ schen  Dienstleistung z. B. zur EGFR-Mutationsanalyse bei Bronchuskarzinomen anwendbar [72, 84].

Färbemethoden Von den vielen in der Zytologie propagierten Färbemethoden sind nur die Papanicolaou- (PapF) und May-Grünwald-Giemsa-Färbung (MGG) für die tägliche Diagnostik zu empfehlen (Abb. 28.11 und 28.12). Daneben werden in der Zytologie ihren eng begrenzten Fragestellungen entsprechend nur wenige Spezialfärbungen angewendet. Die folgende kurze Darstellung beschränkt sich auf die mit einiger Regelmäßigkeit in einem Zytologielabor angewandten Färbemethoden. Die meisten in der Zytologie verwendeten Farblösungen sind auch kommerziell erhältlich. Hinsichtlich weiterer Färbungen, die evtl. den zytologischen Gegebenheiten angepasst werden müssen, sei auf die entsprechenden Standardwerke [64] hingewiesen.

Hämatoxylin-Eosin-Färbung (HE) Die in der Histologie gebräuchliche Standardfärbung lässt sich auch an feucht fixierten zytologischen Präparaten anwenden. Voraussetzung ist die Verwendung von gut ausgereiftem Hämatoxylin. Als Standardfärbung ist

618

Kapitel 28

Zytologische Methoden

Außerdem bleiben in dünnen Zellausstrichen Schleim, Blut und Fibrin weitgehend transparent, so dass auch in diesem Material versteckte Zellen beurteilbar sind.

28

Abb. 28.11  Karzinomzellen aus Pleuraerguss, Feuchtfixation, PapF. Beachte Kontrast zwischen Kern- und Zytoplasmafärbung und klare Repräsentation der Kernstruktur (210×)

Abb. 28.12  Karzinomzellen aus Pleuraerguss, Trockenfixation, MGG

sie jedoch in der Zytologie weniger geeignet, da sie durch die Leuchtkraft des Eosins bezüglich Kerndarstellung weniger kontrastreich und bei Zellüberlagerungen und in blutigen Ausstrichen weniger transparent ist. Sie mag jedoch im Schnellschnittlabor bei der Beurteilung von Frischgewebsabstrichen hilfreich sein [46, 76, 77].

Färbung nach Papanicolaou ­ (PapF, Arbeitsvorschrift A5) Ausgehend von der Hämatoxilin-Eosinfärbung entwickelte Papanicolaou [62] ursprünglich seine Färbemethode, um die zyklusbedingten Veränderungen des Vaginalepithels darzustellen. Auf seinen Vorschlag hin wurde die Methode zuerst in der gynäkozytologischen Früh­ erkennungsuntersuchungen, später allgemein in der zyto­ logischen Tumordiagnostik zur Methode der Wahl. Vorteile. Im Vergleich zu anderen Färbemethoden ist die Darstellung der Chromatinstruktur der Zellkerne exzellent.

Nachteile. Die PapF eignet sich weniger zur Darstellung von Zytoplasmastrukturen. Die Präparation ist zeit- und arbeitsaufwendiger als beispielsweise die MGG-Färbung (s. unten). Denn sie setzt Feuchtfixation der Präparate voraus. Dies erfordert vom Kliniker, der von der Hämatologie kommend die etwas einfachere Trockenfixation vorzieht, viel Verständnis und vom Zytologen eine gewisse Beharrlichkeit dem Kliniker gegenüber. Die beiderseitigen Bemühungen lohnen sich für den Patienten. Der geringe Mehraufwand erlaubt in vielen Fällen eine exakte Tumordiagnose. Sogar maligne Lymphome lassen sich mit einer guten PapF oft einwandfrei typisieren. Ein weiterer Nachteil der PapF ist die begrenzte Haltbarkeit der Präparate. Besonders wenn sie Licht ausgesetzt werden, blassen sie innerhalb weniger Wochen so stark ab, dass sie nicht mehr beurteilbar sind. Bei Dunkelheit aufbewahrte Präparate bleiben jedoch noch nach mehr als ein bis zwei Jahrzehnten beurteilbar. Auch lassen sich abgeblasste Präparate nahezu beliebig oft abdecken und neu färben, ohne dass Zellgehalt, Zellerhaltung und Beurteilbarkeit leiden. Der Arbeitsaufwand lässt sich durch Färbung im Färbeautomaten reduzieren, ohne dass die Färbequalität leidet. Für die PapF werden verschiedene Farbstofflösungen kommerziell angeboten, mit denen etwas unterschiedliche Färberesultate erzielt werden. Für welche Farblösung man sich entscheidet, ist bis zu einem gewissen Grad Geschmacksache. Die Lösungen können leicht selbst hergestellt werden. Wichtig ist eine optimale Kernfärbung. Deshalb darf nur Hämatoxylin verwendet werden, das Zeit hatte, mindestens 6 Wochen, am besten ein halbes Jahr, in einer offenen Flasche zu reifen. Die Hämatoxylinlösung der Färbeküvette muss wie EA50 täglich filtriert und einmal wöchentlich erneuert werden. Alkohollösungen und Xylol sind täglich zu erneuern. Arbeitsvorschrift A5:   Papanicolaou-Färbung (PapF) 1. Sprayfixierte Ausstriche in 96% Äthanol (Äther-Celloidin) einstellen  10 min 2. Absteigende Alkoholreihea  je 1/2 min 96% Äthanol 80% Äthanol 60% Äthanol 50% Äthanol Aqua dest. 3. Hämatoxylin nach Boehmer (A5a)b  10 min 4. Aqua dest.  1/2 min 5. 0,25% Salzsäure  2-mal kurz  eintauchen

Färbemethoden

6. Bläuen in Leitungswasserc  1/2 min 7. Aufsteigende Alkoholreihea 50% Äthanol 60% Äthanol 80% Äthanol 96% Äthanol 8. Orange G (A4b)  3 min 9. 96% Äthanol I kurz eintauchen 10. 96% Äthanol II kurz eintauchen 11. EA 50 (A5c)  5 min 12. 96% Äthanol I+II kurz eintauchen 13. Xylol I+IIa kurz eintauchen 14. eindecken a

b

Ausstriche in jeder Küvette schwenken, bis die Alkohollösung bzw. Xylol ohne Schlierenbildung vom Präparat abläuft. In Schritt 13 nur analysenreines Xylol verwenden, kein Redestillat! Für die Lösung wird nur lang ausgereifte Stammlösung verwendet

Am besten ist es, die Farbqualität stichprobenartig unter dem Mikroskop zu überprüfen

Arbeitsvorschrift A5a: Hämatoxylin nach ­Boehmer (für A5, Schritt 3) 1. Lösung I Hämatoxylin cryst.  5,0 Abs. Alkohol  50,0 2. Lösung II Kalialaun  100,0 Aqua dest.  1000,0 (Lösen durch Erwärmen, nach Abkühlen filtrieren) 3. Beide Lösungen 24 Stunden stehen lassen, dann mischen und mindestens 6 Wochen bei Zimmertemperatur offen stehen und reifen lassen. Vor Gebrauch ca. 1:1 verdünnen und filtrieren

Arbeitsvorschrift A5b: Orange G (für A5, Schritt 8) 1. Orange G6  5,00 2. Aqua dest.  50,00 3. Unter leichter Erwärmung schütteln, bis Kristalle gelöst 4. Alkohol abs.  950,00 (unter leichter Erwärmung beigeben) 5. Lösung 4 Std. ruhen lassen 6. Phosphorwolframsäure  0,15 7. Schütteln bis zur vollständigen Lösung 8. Nach Filtrieren gebrauchsfertig, mehrere Monate haltbar

619

Arbeitsvorschrift A5c: Polychrom EA 50 ­  (für A5, Schritt 11) 1. Lichtgrün SF  1,125 g Bismarckbraun  1,20 g Eosin Y  7,50 g 2. Substanzen lösen in Aqua dest.  150,0 ml 3. 96% Äthanol 1827,0 ml 4. Reines Methanol  480,0 ml 5. Phosphorwolframsäure (5,1 g/50% Äthanol)  15,0 ml 6. gesättigte Lithiumkarbonat-Lösung (1,5 g/100% Aqua dest.)  1,5 ml Eisessig  3,0 ml 7. Gebrauchsfertig nach Filtration

Schnellfärbung nach Papanicolaou ­(Arbeitsvorschrift A6) Die mit der Papanicolaou-Schnellfärbung gefärbten Präparate sind in Haltbarkeit und Farbqualität der originalen PapF deutlich unterlegen. Die Methode ist aber im Rahmen intraoperativer Schnelluntersuchungen und zur Kontrolle des Zellgehalts bei CT- oder sonotomographisch gesteuerten Feinnadelaspirationen indiziert und anderen Verfahren (z. B. DiffQuick, s. unten) insofern überlegen, als die Präparate nachträglich mit der originalen PapF nachgefärbt werden können. Arbeitsvorschrift A6: ­  Papanicolaou-Schnellfärbung 1. Delaunay-fixierte Ausstriche 2. Absteigende Alkoholreihe bis Aqua dest. (vgl. A5) 3. Hämatoxylin (A5a)  1,5 min 4. Bläuen in Wasser von 20–30 °C  ca. 15 sek 5. EA 50 (A5c) 5- bis 7-mal schwenken 6. 96% Äthanol I+II 7. Abs. Äthanol I+II 8. Xylol 9. Eindecken

Alcianblau-Papanicolaou nach Grétillat (Arbeitsvorschrift A7) Diese Färbung kann an zytologischen Ausstrichen und histologischen Schnitten angewendet werden. Saure Mukopolysaccharide werden leuchtend blau gefärbt.

620

28

Kapitel 28

Arbeitsvorschrift A7: Alcianblau-Papanicolaou Ausstriche aus Aqua dest.: 1. Essigsäure 3%, pH 2,5  3 min 2. Alcianblau 1%, 8 GSa  10 min 3. Essigsäure 3%, pH 2,5  3 min 4. Spülen in Aqua dest. 5. Papanicolaou-Färbung ab Hämatoxylin (A5, Schritt 3) a

Der Farblösung ist ein Thymolkristall zuzufügen, um das Wachstum von Mikroorganismen zu verhüten. Besser ist es jedoch, die Lösung jedes Mal neu herzustellen

May-Grünwald-Giemsa ­ (MGG, Arbeitsvorschrift A8) Prinzip. Die in verschiedenen Modifikationen (MayGrünwald, Giemsa, Wright) hergestellten und kommerziell erhältlichen Farbstofflösungen enthalten eosinsaures Methylenblau, das Zellkerne rötlich-violett und das Zytoplasma und die darin enthaltenen Granula in verschiedenen Blau-, Rot- und Violett-Tönen anfärbt. Zur Färbung von intraoperativen Frischgewebsabstrichen wird auch empfohlen, feucht mit Delaunay-Lösung fixierte Ausstriche 15–30 sek mit handelsüblicher unverdünnter Giemsa-Lösung zu färben und anschließend in Leitungswasser zu spülen [23]. Anwendung. Aufgrund der differenzierten Zytoplasmafärbung ist MGG die bevorzugte Färbung in der hämatologischen Zytologie. Im Unterschied zur PapF sind in MGG eosinophile und basophile Granulozyten (Mastzellen) durch die charakteristische Anfärbung ihrer Zytoplasmagranula leicht zu erkennen. Darüber hinaus haben auch bestimmte Tumoren (hellzelliges Nierenzellkarzinome, Chondrosarkom) in MGG ein charakteristisches Erscheinungsbild. Vorteile. Da die Methode Trockenfixation voraussetzt und die Ausstriche weniger schnell fixiert werden müssen, erscheint sie vielen Klinikern bequemer als die Pap.-Methode. Der Färbevorgang beansprucht nur Minuten. Nachteile. Präparationsartefakte sind weniger gut standardisierbar als bei der PapF. Die MGG-Färbung gelingt nur optimal an dünn ausgestrichenem Zellmaterial (Monolayer wie Blutausstriche). Die verwendeten Objektträger müssen besonders sauber sein, der pH-Wert des während des Färbevorgangs verwendeten Aqua dest. sollte im neutralen Bereich liegen (am besten 1:10 mit Phosphat-

Zytologische Methoden

puffer pH 6,9–7,0 versetzen). Schleim färbt sich dunkelblau, so dass von Schleim bedeckte Zellen nicht beurteilt werden können. Die MGG-Färbung ist deshalb in der gynäkologischen, urologischen und bronchologischen Zytologie schlichtweg kontraindiziert. Die Zellform ist in MGG-Präparaten weniger zuverlässig beurteilbar, da die Zellen durch das Antrocknen am Objektträger ihre ursprüngliche Form verlieren. Sie erscheinen polymorpher als sie es tatsächlich sind. Auch kommt die Chromatinstruktur weniger brillant zur Darstellung als in feucht fixierten PapF-Präparaten. Arbeitsvorschrift A8: MGG-Färbung 1. Luftgetrocknete unfixierte oder mit Methanol nachfixierte Ausstriche 2. May-Grünwald-Farblösung (Merck) 4 min 3. Abspülen unter fließendem Wasser 4. Verdünnte Giemsa-Lösung (Merck)a 8 min 5. Eindeckenb a b

20–30 ml/140 ml Aqua dest. Präparate können auch uneingedeckt mit Ölimmersion beurteilt werden

DiffQuick (Arbeitsvorschrift A9) Diese Schnellfärbemethode ist eine Variante der GiemsaRomanowsky-Färbung. Sie wird heute im Rahmen von ultraschallgesteuerten Feinnadelaspirationen vielfach angewandt zur raschen Prüfung der Qualität des Aspirats. Sie ist nur sehr begrenzt für diagnostische Zwecke einsetzbar [70, 79]. Die Papanicolaou-Schnellfärbung ist unbedingt vorzuziehen. Arbeitsvorschrift A9: DiffQuick 1. Luftgetrockneter Ausstrich 2. Fixation in Methanola  30 sek 3. Farblösung DiffQuick Ia  30 sek 4. Gegenfärbung mit Farbl. DiffQuick IIa  30 sek 5. Spülen in Leitungswasser 6. Rasche Dehydrierung in absolutem Alkohol a

Jeweils mit Kante auf Filterpapier stellen und Flüssigkeit ablaufen lassen. Fertige Lösungen kommerziell erhältlich

Färbemethoden

DNA-Färbung nach Feulgen ­(Arbeitsvorschrift A10) Die Reaktion ist seit langem die Methode zur quantitativen DNA-Messung am histologischen Schnitt oder am Zellausstrich. Sie ist Grundlage der statischen DNA-Zytometrie. Verwendet werden können durch Trocknung, Spray oder Delaunay-Lösung fixierte und auch vorher Pap-gefärbte Ausstriche. Die PapF verschwindet ohne weitere Behandlung bei Einstellen der Präparate in 4 n HCl (Arbeitsvorschrift A10, Schritt 2). Prinzip. Durch saure Hydrolyse werden die Purinbasen der DNA entfernt und die reaktionsfähigen Aldehydgruppen der Desoxyribose freigelegt, die dann mit dem Schiff-Reagens reagieren. Es färbt sich nur die DNA. Die Lichtabsorption durch das Reaktionsprodukt ist ein Maß für die DNA-Menge eines Zellkerns. Fehlermöglichkeiten. Nur durch strenge Standardisierung der Feulgen-Färbung ist gewährleistet, dass die in verschiedenen Präparaten gemessenen DNA-Werte vergleichbar sind. Der gesamte Präparationsprozess muss standardisiert sein. Die für die vollständige Hydrolyse der DNA notwendige Zeit hängt von der Art und Dauer der Fixation ab und muss für jede Fixationsmethode in Vorversuchen ausgetestet werden. Wichtig ist, dass das zur Eichung der DNA-Messung vorgesehene Standardpräparat (z. B. Ratten-Leberzellen) jeweils in derselben Küvette mitgeführt wird wie die Testpräparate. Im Einzelnen ist zu beachten: Die Salzsäurelösung muss für jede Färbung neu hergestellt werden. Die Färbezeiten müssen genau eingehalten werden. Das Schiff-Reagens muss bei Anwendung Zimmertemperatur haben und darf nicht aus dem Kühlschrank kommen. Mitgefärbt wird ein Gewebsschnitt als positive Kontrolle. Ein zweiter Gewebsschnitt, bei dem die Hydrolyse übersprungen wird, dient als negative Kontrolle. Arbeitsvorschrift A10:   DNA-Färbung nach Feulgen 1. Delaunay-fixierte Ausstriche aus Aqua dest 2. In 4 n Salzsäure (HCl) bei 27,5 °C (Wasserbad)  55 min 3. Kurzes Eintauchen in kaltes Wasser 4. Schiff-Reagens bei Zimmertemperatur  60 min 5. SO2-Wasser 3-mal (A10a) je 2–5 min 6. Jedes Mal abspülen unter fließendem Wasser 7. Aufsteigende Alkoholreihe, Xylol 8. Eindecken

621

Arbeitsvorschrift A10a: Schwefeldioxyd (für A10, Schritt 5) 1. 10% wässrige Bisulfitlösung (NaHSO3, Na2S2O5 oder K2S2O5)  10,0 2. 1 n HCl  10,0 3. Aqua dest.  200,0

Eisennachweis mit Berliner Blau ­(Arbeitsvorschrift A11) Die sehr einfache und zuverlässige Reaktion erlaubt, intrazelluläres dreiwertiges Eisen nachzuweisen. Sie ist an vorher PAP-gefärbten Ausstrichen ohne vorheriges Entfärben möglich. Das Reaktionsprodukt ist hellblau. Es ist außerordentlich stabil und kann nicht mehr ohne Zerstörung der Zellen entfernt werden. Zur Gegenfärbung verwendet man gewöhnlich Kernechtrot. Zellkerne und Zytoplasma färben sich damit blass-rot. Auf die Gegenfärbung kann aber verzichtet und statt Kernechtrot die PapF angeschlossen bzw. aufgefrischt werden. Die für die Eisenfärbung verwendeten Lösungen dürfen nicht mit Eisen in Berührung kommen, sonst bilden sich störende blaue Niederschläge. Arbeitsvorschrift A11: Berliner Blau zum Nachweis von Eisen 1. Feucht fixierte Ausstriche (evtl. + Testpräparat) 2. Absteigende Alkoholreihe bis Aqua dest. (wie A5, Schritt 2) 3. Lösung von gelbem Blutlaugensalz (A11a)  20 min 4. Kurz abspülen in Aqua dest. 5. Kernechtrot (A11b)a 5–10 min 6. Kurz wässern in fließendem Wasser 7. Aufsteigende Alkoholreihe 8. Xylol 9. Eindecken a

Statt Kernechtrot kann man auch eine Papanicolaou-Färbung anschließen (ab Schritt 3 in A5)

Arbeitsvorschrift A11a: Lösung von gelbem ­Blutlaugensalz (Ferrozyankalium) für A11, Schritt 3 1. 1 Messerspitze Ferrozyankalium 2. Einige Tropfen 25% HCl 3. Beides lösen in ca. 25 ml H2O

622

28

Kapitel 28

Arbeitsvorschrift 11b: Lösung von Kernechtrot (für A11, Schritt 5) 1. Kernechtrot 0,1 2. 5% Aluminiumsulfatlösung  100,0 3. Lösen durch Aufkochen 4. Erkalten lassen 5. Nach Filtrieren gebrauchsfertig

Fettnachweis mit Sudanrot ­(Arbeitsvorschrift A12) Der Fettnachweis ist gelegentlich zum Beweis eines chylösen Ergusses erforderlich. Mit der Sudanfärbung färben sich Neutralfette orange bis orangerot, die Zellkerne blau (s. Abb. 14.12). Für die Färbung können nur formalinfixierte oder unfixierte Ausstriche verwendet werden. Mit alkoholischen Lösungen werden die Fette ausgewaschen. Arbeitsvorschrift A12: Sudanrot III und IV zum Fettnachweis 1. Einstellen der Ausstriche  5 min in 70% Äthanol 2. Eintauchen in Sudanlösunga  1 min 3. Reaktion in 50% Äthanol stoppen 4. Durch 70% Äthanol ziehen 5. Spülen in Leitungswasser 6. Hämatoxylinb 7. Bläuen in Leitungswasser 8. Decken mit Glyzeringelatine oder Aquamount a

b

Je 1 g von trockenem Sudan III und IV in einer trockenen Flasche mischen/200 ml Herxheimers Mischung (= 70% Äthanol+Azeton aa). Einige Tage stehen lassen. Zum Gebrauch mit Pipette von überstehender Flüssigkeit abnehmen Siehe PapF, Arbeitsvorschrift A5, Schritt 3

Arbeitsvorschrift 12a: Glyzeringelatine   (für A12/08) 1. Zerkleinerte Gelatine  15,0 g 2. Quellen lassen in Aqua dest.  100,0 ml 3. Zusatz von reinem Glyzerin  100,0 ml 4. Erwärmen im Wasserbad (37°C)  15 min 5. Filtrieren 6. Zusatz von Phenola  2–3 Tr. 7. Lösung vor Gebrauch in Wasserbad oder Wärmeschrank bei 37 °C auflösen a

Zur Vermeidung von Schimmelpilzwachstum

Zytologische Methoden

AgNOR (Arbeitsvorschrift A13) Zur Darstellung der NOR („nucleolar organizer region“, s.  S. 10) werden am besten mit Delaunay-Lösung fixierte Präparate benutzt. Wenn die Färbevorschrift genau eingehalten und sauber gearbeitet wird, erhält man Präparate ohne Hintergrundanfärbung, die gut auswertbar sind. Zur Auswertung werden die Silbergranula über den Zellkernen gezählt. Eine automatische oder semiautomatische Auswertung bietet sich an, da sich die schwärzlichen Granula gut vom Präparathintergrund abheben (s. Abb. 1.11). Die Zahl der AgNOR pro Zellkern variiert von Gewebe zu Gewebe und von Tumor zu Tumor. Bei Tumoren ist die Zahl der AgNOR gegenüber dem Ausgangsgewebe erhöht. Die Zahl der AgNOR korreliert mit dem Wachstumsverhalten [9, 50]. Arbeitsvorschrift A13: Verkürzte   AgNOR-Färbung für zytologische Präparate 1. Nach Delaunay fixierte Präparate benutzen 2. Absteigende Alkoholreihe 3. 2-mal mit Aqua dest. waschen 4. Lösen von Silbernitrat (A13a/Lösung 3) in 37 °C warmer Gelatine-Ameisensäure Lösung (A13a/Lösung 2) 5. Schnitte in feuchte Färbekammer legen und Silbernitratlösung auf die Objektträger geben 6. In Wärmeschrank im Dunkeln 14–17 min inkubieren Lieber kürzer inkubieren als überfärben! 7. Gründlich spülen in Aqua dest. 8. Präparate entwässern in aufsteigender Alkoholreihe 9. Präparate eindecken

Arbeitsvorschrift 13a: Färbelösungen für AgNOR-Färbung • Lösung 1:  1%ige wässrige Ameisensäure • Lösung 2:  Ameisensäure in Gelatine Gelatine  2,0 g Lösung 1 zugeben ad 100,0 ml • Lösung 3: Lösung 2  50,0 ml 50%ige wässrige Silbernitratlösung (25 g in 50 ml Aqua dest.) mischen  50,0 ml Die Lösung darf nicht braun oder schwarz sein und darf keine Ausfällungen enthalten!

Färbemethoden

Methenamin-Silber nach Grocott ­ (Arbeitsvorschrift A14) Die Versilberungsmethode [27] ist auch an zytologischen Präparaten anwendbar. Sie dient der Darstellung von ­Pilzen und Pneumocystis jirovecii. Da die Infekte meist eine rasche Therapieentscheidung erfordern, empfiehlt sich die Schnellmethode. Sie erfordert allerdings besonders sorgfältiges Arbeiten. Die Farblösungen müssen ständig kontrolliert und in kurzen Abständen erneuert werden. Pilze und Pneumozysten erscheinen bräunlichschwarz. Wird die Chromsäure vor Einstellen der Präparate in die Silbernitratlösung nicht vollständig abgespült oder sind die Farblösungen überaltert, erhält man sehr störende Silberniederschläge. Werden überalterte Farblösungen verwendet, dauert es länger, bis das erwünschte Färberesultat erreicht ist. Wenn die Präparate zu lang ­ im Wärmeschrank in der Silbernitratlösung stehen, färben sich auch Erythrozyten schwarz. Sie lassen sich ­ dann nur durch ihre Form und das Fehlen des Membran­ flecks von den etwa gleich großen Pneumozysten unterscheiden. Arbeitsvorschrift A14:   Methenamin-Silberfärbung nach Grocott   1. Luftgetrockneter Ausstrich in die vorgewärmte (im Ofen 80 °C) Chromsäure 5% (s. A14a, Schritt 1) stellen  2 min   2. 3-mal wässern in Aqua dest.   3. Spülen in 1% Natriumbisulfit  30 min   4. Ausstriche 3-mal in Aqua dest. eintauchen   5. Im Ofen auf 80 °C vorgewärmte Silberlösung (A14a, Schritt 2)  5–10 min Unter Mikroskop kontrollieren, bis Pilze schwarz erscheinen   6. Ausstriche 3-mal in Aqua dest. eintauchen   7. Goldchlorid (A14a, Schritt 4)  10 sek   8. Ausstriche 3-mal in Aqua dest. eintauchen   9. Ausstriche 3-mal in Natriumthiosulfatlösung (A14a, Schritt 5) eintauchen 10. Ausstriche 3-mal in Aqua dest. eintauchen 11. Kernechtrot (A14a, Schritt 6)  3–5 min 12. Spülen in Leitungswasser 13. Aufsteigende Alkoholreihe 14. Xylol 15. Eindecken

623

Arbeitsvorschrift A14a: Für die Grocott-Färbung (A14) notwendige Lösungen 1. 5% wässrige Chromsäurelösung (Chrom(VI)oxid Art. 229 Merck)  25 g Aqua-dest.  500 ml Vorwärmen 30 min im Wärmeschrank bei 80 °C 2. 1% wässrige Natriumbisulfitlösung Natriumbisulfit (Art. 6528 Merck)  2g Aqua-dest.  200 ml Vorwärmen 30 min im Wärmeschrank bei 80 °C 3. a) Stammlösung: Methenamin-Silbernitrat Silbernitratlösung 5% wässrig  5 ml Hexamethylentetramin 3% wässrig  100 ml Es entsteht ein weißliches Präzipitat, das sich durch Schütteln auflöst. Die Lösung ist im Kühlschrank einen Monat haltbar b) Gebrauchslösung: Methenamin-Silber 5% wässrige Boraxlösung  2 ml Aqua dest.  25 ml Stammlösung (a)  25 ml Di-Natriumtetraborat-Decahydrat (Art. 6308 Merck)  5g Aqua dest.  100 ml Öfters erneuern 4. 0,25% Goldchlorid-Lösung 5. 2% wässrige Natriumthiosulfatlösung Natriumthiosulfat (Art. 6512 Merck)  2g Aqua dest.  100 ml 6. Kernechtrot durch Kochen  0,1 g in 5%iger Aluminiumsulfatlösung lösen  100 ml Erkalten lassen, filtrieren

Ziehl-Neelsen zum Nachweis säurefester ­Bakterien (Arbeitsvorschrift A15) Werden in nach Papanicolaou gefärbten zytologischen Präparaten Zelldetritus und neutrophile Granulozyten, evtl. auch Epitheloidzellen und Riesenzellen vom Langhans-Typ nachgewiesen oder besteht wegen Immunschwäche des Patienten von vornherein Verdacht auf Tuberkulose oder einen anderen mykobakteriellen Infekt, kann noch nachträglich am selben Präparat eine ZiehlNeelsen-Färbung angeschlossen werden (Abb. 28.13). Bei bronchoalveolären Lavagen von immunkompromittier­ ten Patienten empfiehlt sich die Herstellung und Asservierung eines ungefärbten Präparates. Eine positive Kontrolle muss immer mitgeführt werden.

624

Kapitel 28

Zytologische Methoden

Auramin-Färbung zum Nachweis säurefester Stäbchen (Arbeitsvorschrift A16) Die Methode erlaubt einen raschen und zuverlässigeren Nachweis von säurefesten Stäbchen, setzt aber das Vorhandensein eines Fluoreszenzmikroskops voraus.

28

Abb. 28.13  Mykobacterium avis intracellulare, nachgewiesen in bronchoalveolärer Lavage eines HIV-Patienten (Ziehl-Neelsen-Färbung; 840×)

Arbeitsvorschrift A15: Ziehl-Neelsen-Färbung   1. Papanicolaou-gefärbtes Präparat in Xylol abdecken, nicht entfärben   2. Absteigende Alkoholreihe bis Aqua dest.   3. Carbolfuchsin A15a (vorgewärmt) bei 60 °C  3 Std.   4. Differenzieren in 0,5% HCl-Alkohol, differenzieren bis Präparat noch leicht rosa gefärbt, nicht in HCl-Alkohol stehen lassen!   5. Spülen in fließendem Wasser   6. Spülen in Aqua dest.   7. 5% wässrige Kaliumpermanganat-Lösung  3 min   8. Spülen in fließendem Wasser, in Aqua dest. schwenken   9. Präparat entfärben in 3% Oxalsäure  3 min 10. Sorgfältig spülen in Aqua dest. 11. Kurze Kernfärbung in Mayers Hämalaun 10 sek 12. Wässern/bläuen in fließendem Wasser 13. Aufsteigende Alkoholreihe, Xylol, Präparat decken

Arbeitsvorschrift A15a:   Carbolfuchsin (für A15, Schritt 3) 1. Lösung I: Carbolwasser Phenol (Baker Nr. 7062)  5,0 ml Aqua dest. vorgewärmt 100,0 ml 2. Lösung II: Alkoholisches Fuchsin Basisches Fuchsin (Chroma 1 A 308)  1,0 g Absoluter Alkohol  20,0 ml Gut mischen und filtrieren Lösung I und II mischen

Arbeitsvorschrift A16:   Auramin auf säurefeste Stäbchen 1. Luftgetrocknete Präparate vollständig mit ­Auramin-Rhodamin-Farblösung (Lösung 1) bedecken  15 min 2. Mit Leitungswasser abspülen  30 sek 3. Präparate vollständig mit Entfärbungslösung (Lösung 2) bedecken  1 min 4. Mit Leitungswasser abspülen  30 sek 5. Präparate vollständig mit KMnO (Lösung 3) bedecken  5 min 6. Mit Leitungswasser abspülen  30 sek 7. Präparate durch aufsteigende Alkoholreihe von Aqua dest bis ins Xylol ziehen 8. Präparate mit Partex eindecken 9. In UV-Licht unter Fluoreszenzmikroskop untersuchen Testkit: Tb-fluor phenolfrei MERCK 1.01597.0001

Gram-Färbung für Bakterien ­ (Arbeitsvorschrift A17) Ähnlich wie die Ziehl-Neelsen-Färbung kann auch die Gramfärbung, mit der sich grampositive Bakterien (blau!) nachweisen lassen, sekundär am vorher nach Papanicolaou gefärbten zytologischen Präparat hergestellt werden. Arbeitsvorschrift A17: Gram für Bakterien 1. Papanicolaou-gefärbte Präparate in Xylol ­abdecken 2. Alkoholreihe abwärts bis Aqua dest. 3. Präparat in HCl entfärben max. 20 min 4. Karbolgentianavioletta (vor Gebrauch filtrieren!)  5 min 5. Spülen in Aqua dest. 6. Frisches Lugola  3–5 min 7. Ausstrich sorgfältig mit Fließpapier trocknen  kurz! 8. Differenzieren in absolutem Alkohol, bis keine blauen Farbschlieren mehr abgehen

Immunzytochemie (ICC)

  9. Kontrolle unter Mikroskop, ob Blaufärbung von Schleim und Zellen beseitigt 10. Gut in Wasser spülen 11. Eosin  5–10 sek 12. Alkoholreihe aufwärts bis Xylol eindecken a

625

•

Lösung kommerziell erhältlich •

Immunzytochemie (ICC) Schon sehr bald nach ihrer Entwicklung wurden die immunzytochemischen Methoden nicht nur an histologischen, sondern auch an Pap-gefärbten zytologischen Präparaten angewendet [55]. Die Methode hat sich einen festen Platz im Methodenarsenal der Zytologie erobert. Besonders wertvolle Dienste leistet sie in der Typendiagnose maligner Tumoren. Aber auch in der Diagnose der Malignität ist sie manchmal hilfreich (s. Kap. 3, Malignitätskriterien). Prinzip. Das zytologische oder histologische Präparat wird mit einem Antikörper inkubiert, der sich an eine bestimmte antigene Gruppe (Epitop) eines Proteinmoleküls bindet. Nur wenn das Proteinmolekül Ausdruck der besonderen Differenzierung einer Zelle ist, ist der Antikörper als Differenzierungsmarker in der Tumordiagnostik geeignet. Kommt die von einem Antikörper erkannte antigene Gruppe in mehreren Proteinen vor, wird der Antikörper als „nichtspezifisch“ bezeichnet. Man unterscheidet polyklonale (pAK) und monoklonale Antikörper (mAK). Die pAK werden aus dem Serum eines mit einem Antigen immunisierten Tieres (Kaninchen, Ziege, Schaf, Schwein, Meerschwein, Maus) hergestellt. Sie stellen ein Gemisch von Antikörpern dar, die gegen unterschiedliche antigene Determinanten eines Proteins gerichtet sind, so dass es nicht selten zu Kreuzreaktionen mit anderen Proteinen kommt. Monoklonale AK sind nur gegen eine antigene Determinante eines Proteins gerichtet. Sie sind nur spezifisch, wenn diese Determinante nur auf einem Protein vorkommt. Kreuzreaktionen sind also auch bei mAK nicht vollständig ausgeschlossen. Methodische Einzelheiten und Probleme wurden mehrfach dargestellt [18].

Allgemeine Voraussetzungen Vor Anwendung der ICC in der Zytodiagnostik müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein. Andernfalls sind die Ergebnisse enttäuschend. • Immunzytochemische Untersuchungen sind in der Zytologie nur erfolgversprechend, wenn sie zum la­

• •

bortechnischen Repertoire gehören und regelmäßig angewendet werden. Es muss sichergestellt sein, dass die immunzytochemische Reaktion nicht an der Verwendung eines untauglichen Fixiermittels scheitert. Vor allem an sprayfixierten Feinnadelpunktaten, die längere Zeit trocken bei wechselnden Temperaturen transportiert wurden, führen ICC-Untersuchungen oft zu widersprüchlichen und nicht plausiblen Reaktionen [17, 18, 22]. In Vorversuchen (z. B. an Frischgewebsabstrichen) muss die optimale Antikörperkonzentration ausgetestet sein. Sie kann erheblich von der Konzentration differieren, die an histologischen Präparaten ausgetestet wurde. Die immunzytochemischen Reaktionen müssen kontrolliert werden können, um sowohl falsch positive als auch falsch negative Reaktionen auszuschließen. Aus ökonomischen Gründen ist es nicht sinnvoll, im Labor eine große Antikörperpalette bereitzuhalten, um für jeden diagnostischen Eventualfall gewappnet zu sein. Besser ist eine kleine Palette von starken, möglichst spezifischen und aussagekräftigen Antikörpern, mit der häufige Fragestellungen beantwortet werden können. Die Indikationen zur Anwendung der einzelnen Antikörper sollten möglichst standardisiert werden.

Inkubationsmethoden Das Prinzip aller immunzytochemischen Inkubationsmethoden ist die Koppelung des Antikörpers mit einem Detektionssystem (Abb. 28.14): Immunfluoreszenz (IF): Bei der direkten IF ist der Antikörper mit einem Fluoreszenzfarbstoff (Fluorochrom) markiert und kann im Fluoreszenzmikroskop sichtbar gemacht werden. Bei der indirekten IF wird nicht der primäre Antikörper (z. B. Maus-AK), sondern ein zweiter Antikörper (z. B. Ziegen-anti-Maus-AK) mit Fluorochrom markiert. Die Bindung des sekundären AK an den primären AK steigert die Sensitivität der Methode. Beide Methoden sind für die zytologische Tumordiagnostik wenig geeignet, da am Fluoreszenzmikroskop Tumorzellen schwierig zu erkennen sind und das Screening zu zeitraubend und zu unzuverlässig ist. Die IF bewährt sich aber für die Infektdiagnostik in bronchoalveolären Lavagen. Mittels kommerziell erhältlichen IF-Antikörpern lassen sich verschiedene Erreger (z. B. CMV, RSV, Adenovirus, Pneumocystis jirovecii, Legionella pneumophila, Pilze) innerhalb von 1−2 Stunden zuverlässig nachweisen. Immunenzymatische Methoden: Das Prinzip ist dasselbe wie bei den IF-Methoden. Der Primärantikörper ist über einen unkonjugierten Brückenantikörper mit einem gegen ein Enzym gerichteten Antikörper verbunden. Die Inkubation erfolgt in mehreren Schritten. Nach

626

Kapitel 28

Zytologische Methoden

28

Abb. 28.14  Immunzytochemische Techniken. a Direkte Immunfluoreszenz, b einfache indirekte Methode, c Perozydase-Anti-Perozy­ dase-Komplex, d Avidin-Biotin-Komplex

Inkubation mit dem Anti-Enzym-AK wird Enzym zugegeben und nach Bindung des Enzyms an den Antikörper das Substrat. Bei der Reaktion des Enzyms mit seinem Substrat entsteht ein Farbstoff, der die Reaktion des AK mit seinem Antigen mikroskopisch sichtbar werden lässt. Von dieser Methode abgeleitet ist die Enzym-Anti-Enzym-Komplex-Technik. Hierbei werden Anti-Enzym-AK und Enzym nicht nacheinander, sondern zusammen als löslicher Enzym-Anti-Enzym-Komplex zugegeben. Eine Modifikation der Enzym-Anti-Enzym-Komplex-Methode stellt die Avidin-Biotin-Complex-Methode (ABC) dar. Folgende Methoden haben sich in der diagnostischen Zytologie bewährt: • PAP-Methode (Peroxydase-Anti-Peroxydase-Komplex): Die Methode ist hoch spezifisch und empfindlich. Doch können unerwünschte Bindungen des Brückenantikörpers an Immunglobuline und Fc-Rezeptoren in Ausstrichen und Geweben zu unspezifischen Hintergrundfärbungen führen. • ABC-Methode (Avidin-Biotin-Komplex, Arbeitsvorschrift A18): Der unkonjugierte Brückenantikörper wird durch einen biotinylierten Sekundärantikörper ersetzt, an den sich mit einer freien Valenz ein AvidinPeroxydase-Komplex bindet. Auch bei dieser Methode ist mit einer Hintergrundanfärbung zu rechnen. • APAAP-Methode (alkalische-Phosphatase-Anti-alkalischer Phosphatase-Komplex, Arbeitsvorschrift A19). Das Problem der Hintergrundanfärbung ist bei dieser Methode geringer. Die Methode ist für die Untersuchung von Lymphozyten-Subpopulationen in der BAL besonders geeignet.

Welche Methode man anwendet, hängt von den jeweiligen Antikörpern ab. Wir verwenden gewöhnlich die ABC-Methode an Papanicolaou-gefärbten Ausstrichen. Diese werden in Xylol gestellt, bis sich die Deckgläser abgelöst haben. Danach werden die Ausstriche gemäß Arbeitsvorschrift A18 behandelt. Wenn vor der Antikörperinkubation eine Mikrowellenbehandlung notwendig ist, werden die Ausstriche ab Schritt 4 (Arbeitsvorschrift A18) weiter durch die absteigende Alkoholreihe (je 10–15 min: 96% → 80% → 70% → 50% Äthanol) bis in PBS geführt. Von dort werden sie in Zitratpuffer pH 6 gestellt und je nach Antikörper 10– 60 min auf 80–100 °C im Mikrowellenofen erhitzt. Danach geht es mit Schritt 5 in Arbeitsvorschrift A18 weiter. Als Substrat der Peroxydasereaktion werden verwendet: • 3,3'-Diaminobenzidin-Tetrachlorid (DAB, dunkelbraunes Reaktionsprodukt): Anschließend Kernfärbung 3 min in Shandon-Hämatoxylin, kurz differenzieren in HCl-Alkohol, bläuen in Wasser, aufsteigende Alkoholreihe – oder • Amino-Äthyl-Carbazol (AEC, leuchtend rotes Reaktionsprodukt): Das Reaktionsprodukt der PeroxydaseAEC-Reaktion ist besser von Melanin (Melanom) und Rußpartikeln (BAL-Makrophagen) zu unterscheiden. Anschließend Kernfärbung 10–60 sek in Mayer-Hämatoxylin. Nach Auffrischung der Kernfärbung werden die Präparate gedeckt: Wenn DAB als Substrat verwendet wurde, sofort wie üblich mit Deckmittel decken; wenn AEC ver-

Immunzytochemie (ICC)

wendet wurde, vorher mit einem polymerisierenden Intermedium (Crystal-Mount) beschichten, da AEC alkohollöslich ist. Arbeitsvorschrift A18:   ABC-Methode an zytologischen Ausstrichen 1. Tag   1. Reines Xylol  10 min   2. Abs. Alkohol  5 min   3. Abs. Alkohol  5 min   4. 96% Alkohol  5 min   5. (Mikrowellenbehandlung fakultativ, s. Text) in Zitratpuffer bei 80–100 °C  10–60 min   6. Stoppen der endogenen Peroxydase in H2O2-Methanol (1 ml/100 ml, frisch hergestellt)  30 min   7. Spülen mit PBS  2-mal 5 min   8. In feuchter Kammer: Überschichten der Ausstriche mit Normalseruma  15 min   9. Normalserum abkippen (nicht spülen!) 10. Ausstriche mit Antikörperb überschichten und bei 4 °C im Kühlschrank inkubieren  über Nachtc 2. Tag 11. Antikörper abkippen 12. Spülen mit 0,05 MTris 0.5 M Tris 1:10 mit PBS verdünnt)  2-mal 5 min 13. Link-Serumd  30 min 14. Spülen mit TRIS/PBS (1:10)  2-mal 5 min 15. Überschichten mit 30 min ABC Elite Standard 16. Spülen mit TRIS/PBS (1:10)  2-mal 5 min 17. DAB  6 min (oder AEC)  40 min 18. Spülen in PBS  2-mal 5 min 19. Kernfärbung erneuerne und eindecken a b c

d e

Je nach verwendetem Antikörper von Maus oder Kaninchen Alle Arbeitsschritte von Schritt 7 an in der feuchten Kammer Die Inkubationsdauer kann je nach Antikörper auch kürzer sein, austesten! Meist genügt eine um die Hälfte geringere Antikörperkonzentration als in der Histologie Entsprechend Primärantikörper Anti-Rabbitoder Anti-Mouse-Biotin Wenn DAB verwendet wird, Kernfärbung mit Shandon-Hämatoxylin 3 min auffrischen, kurz in HCl/Alkohol differenzieren und in Wasser abspülen und bläuen, aufsteigende Alkoholreihe, eindecken. Wird AEC verwendet, 10 sek–60 sek Mayers Hämatoxylin

627

Arbeitsvorschrift 19:   APAAP-Methode an zytologischen Ausstrichen   1. Präparate vor Ventilator auftauen und trocknen lassen (s. Herstellung und Versand von zytologischen Präparaten)  30–60 min   2. Präparate in feuchte Kammer legen, mit verdünntem Primärantikörpera beschichten, bei Raumtemperatur inkubieren  35 min   3. Präparate mit Spülpufferb (A19b) waschen 2-mal 5 min   4. Die Präparate mit Sekundärantikörperc beschichten, bei Raumtemperatur inkubieren  35 min   5. Spülpufferb 2-mal 5 min   6. Präparate mit Tertiärantikörperd beschichten, bei Raumtemperatur inkubieren  35 min   7. Spülpufferb 2-mal 5 min   8. Präparate in Küvette mit NeufuchsinReaktionslösung (A19a) stellen, reagieren lassen im Exsikkator  20 min   9. Spülpufferb 2-mal 5 min 10. Gegenfärben mit Hämalaune  45 sek 11. Unter fließendem Wasser kurz bläuen 12. Präparate in Aqua dest. spülen 13. Auf Heizplatte (60 °C) mit Crystal Mount beschichten, polymerisieren lassen  10–15 min 14. Nach Abkühlen in Xylol 15. Mit Eukitt eindecken a

b

c

d

e

Lymphozytenmarker: CD1a, CD2, CD4, CD8, CD20, CD25, CD57, HLA-DR. Die mAK (Maus) werden mit Spülpufferb verdünnt Tris-Puffer 0,5 mol/l mit NaCl-Lösung 1:20 (nicht mit PBS!) verdünnen, bei APAAP kein PBS benutzen! 100 lL Sekundärantikörper (Kaninchen-antiMaus-Immunoglobulin) in 3,0–3,5 ml, 1:30 verdünnen mit hitzeinaktiviertem (30 min bei 56 °C) Humanserum. Dies reduziert die Hintergrundfärbung. Serum nach Hitzeinaktivierung 1:20 mit Spülpuffer verdünnen, in Portionen 3,5 ml abfüllen und bei –70 °C lagern. Vor Gebrauch mit Acrodisc filtrieren Tertiärantikörper (APAAP-Maus-Komplex) 1:80 mit Spülpuffer (A12, Schritt 3, Anmerkung b) verdünnen (25 μL AK in 2 ml Puffer) Nach Böhmer 1:2 verdünnt

628

28

Kapitel 28

Arbeitsvorschrift A19a:   Neufuchsin-Reaktionslösung   (reicht für 2–3 Küvetten = 30–40 Präparate) 1. Lösung I Na-Nitrita  60 mg Aqua dest.  0,6 ml 2. Lösung II Naphthol-AS-Bi-Phosphatb  60 mg DMFc  0,8 ml 3. Lösung III Entwicklungspuffer A19ba  100 ml mit Propandiolpuffer A19ca,b mischen  30 ml Levamisold  50 mg 4. Neufuchsinlösunge zu Lösung 1  0,2 ml 60 s aktivieren (sehr wichtig) 5. Lösung II und III hinzugeben zu Schritt 4 6. Sofort pH 8,8 mit 2N HCl einstellen, Reaktionslösung mischen und filtrieren a b

c d

e

10% Na-Nitrit in Aqua dest., für jede Reaktion frisch einwiegen. Na-Nitrit trocken lagern Naphthol-AS-Bi-Phosphat (Substratreagens) kann im voraus portioniert werden und muss möglichst trocken bei –20 °C (oder –70 °C) gelagert werden. Naphthol wird unmittelbar vor Gebrauch mit DMF gelöst. Glasgefäß verwenden DMF = N,N-Dimethylformamide Levamisole Hydrochlorid, bei +4 °C lagern, jedes Mal vor Gebrauch frisch einwiegen und im Reaktionspuffer lösen 5% Neufuchsinlösung in 2 N HCl, filtrieren und im Dunkeln bei Raumtemperatur aufbewahren. Haltbar 2 bis 3 Monate. Die Reaktion mit Na-Nitrit muss eine gelbe Farbe geben. (Braunfärbung = schlechtes Fuchsin oder falsches Mischungsverhältnis mit Na-Nitrit oder HCl-Verlust von Fuchsin. Rosafärbung = Fuchsin unbrauchbar)

Arbeitsvorschrift 19b: Entwicklungspuffer ­  für A19c, Schritt 3 (kann auf Vorrat angesetzt werden, Haltbarkeit: 1 Monat bei +4 °C) 1. NaCl  8,7 g 2. Tris-HCl  1,5 g 3. Tris-Base  4,9 g 4. Aqua dest.  ad 1000 ml

Arbeitsvorschrift 19c: Propandiolpuffer ­für A19a, Schritt 3 (kann auf Vorrat angesetzt ­werden, Haltbarkeit: 1 Monat bei +4 °C) 1. Propandiol  2,1 g 2. Aqua dest.  380 ml 3. 0,1 ml HCl  10–20 ml Mischen und auf pH 9,75 einstellen

Zytologische Methoden

Methodische Anpassungen Die Anwendung der Immunzytochemie an zytologischem Material erfordert einige methodische Anpassungen: • Im Gegensatz zu histologischem Untersuchungsmaterial ist die Zahl der zur Verfügung stehenden Präparate begrenzt, so dass nur eine beschränkte Anzahl von Inkubationen durchgeführt werden kann. • In zytologischen Präparaten sind die Zellen weitgehend intakt: Der Zugang (Akzess) eines Antikörpers zu seinem Epitop in der Zelle kann dadurch erschwert sein. Daher muss zuerst getestet werden, bei welcher Antikörperkonzentration und unter welchen Inkubationsbedingungen sich eine Reaktion erzielen lässt. • Das immunzytochemische Reaktionsprodukt im Zytoplasma überdeckt möglicherweise die für die Tumordiagnose wichtigen Kerne und die Vorbehandlung sowie Nachfärbung verwischen die Chromatinstruktur der Kerne. Dies zu verhindern sind unter Umständen Vorversuche notwendig. • Das Zellmaterial muss besonders dünn ausgestrichen sein, weil sonst das Ablesen der immunzytochemischen Reaktion durch die Überlagerung der Zellen erschwert ist. • Die unterschiedliche Herkunft der zytologischen Proben (Sekrete, Ergüsse, Feinnadelpunktate etc.) erfordert u. a. wegen ihres unterschiedlichen Proteingehalts unterschiedliche Präparationsmethoden. • Die Qualität der Proben und damit das Ergebnis der immunzytochemischen Untersuchungen hängen sehr stark von der Entnahmetechnik ab. Um Fehlschläge zu vermeiden, müssen die Einsender über gute Anleitungen zur Materialgewinnung verfügen. Vormusterung der Präparate: Selbst wenn mehrere Präparate vorhanden sind, müssen sie zunächst konventionell gefärbt und durchgemustert werden, um festzustellen, wo die interessierenden Zellen in ausreichender Anzahl vorhanden sind. Enthält ein Ausstrich nur wenige pathologische Zellen, empfiehlt es sich, deren Lokalisation vorher zu registrieren. Mehrere Reaktionen auf einem Objektträger: Stehen nicht genügend Präparate für alle vorgesehenen Untersuchungen zur Verfügung, werden mit einem speziellen Stift (z. B. PAP-PEN) zwei oder maximal drei Areale abgeteilt, die mit unterschiedlichen Antikörpern inkubiert werden (Abb. 28.15). Dies ist nur möglich, wenn die Inkubation per Hand und nicht maschinell erfolgt. Cytospinpräparate und FBZ-Präparate lassen sich direkt aus Feinnadelaspiraten (Technik s. oben), Bürstenabstrichen, zellarmen Flüssigkeiten (Liquor, Urin) oder aus dem Sediment zellreicher Ergussflüssigkeiten herstellen. Aber solche Präparate sind nur sinnvoll, wenn die Ausgangsprobe die interessierenden Zellen in genügender Menge enthält. Wird das Sediment einer Flüssigkeit (Er-

Immunzytochemie (ICC)

629

Auch Kryostatschnitte oder aus anderen Proben hergestellte Präparate beseitigen das Problem nicht und sind als negative Kontrollen im Allgemeinen nicht geeignet. Eine kombinierte externe negative und positive Kontrolle ist möglich, indem man aus Frischgewebe hergestellte Suspensionen von Zellen etwa im gleichen Verhältnis mischt, die mit bestimmten Antikörpern unterschiedlich reagieren (z. B. Melanom- und Karzinomzellen). Für Kontrollinkubationen eignen sich auch Zellen aus Zellkulturen [41]. Abb. 28.15  Teilung des Ausstrichs mittels Pap-Pen/Dako, so dass getrennte Inkubation mit zwei Antikörpern auf demselben Präparat möglich ist

guss, Urin, bronchoalveoläre Lavage) mit der Zytozentrifuge weiter aufgeteilt, ist manchmal eine Vorverdünnung notwendig, um dünne beurteilbare Cytospinpräparate zu erhalten. Durch die Verdünnung kann aber der Anteil der interessierenden Zellen derart abnehmen, dass sich die vorgesehene Inkubation nicht mehr lohnt. Kontrolle der Immunreaktion: Mittels positiven Kontrollen wird die Sensitivität eines Antikörpers in der im Test verwendeten Konzentration geprüft. Dazu sind Präparate geeignet, die Zellen enthalten, die das mit dem Antikörper reagierende Epitop aufweisen. Die Testpräparate können aus Frischgewebe oder Ergussflüssigkeiten hergestellt werden. Als positive Kontrolle dienen auch wie im histologischen Präparat die normalen Zellen, die in vielen Fällen wie die pathologischen mit dem Antikörper reagieren sollten. Mittels negativen Kontrollen wird die Spezifität einer positiven Reaktion sichergestellt, indem alle Inkubationsschritte unter Auslassung der Inkubation mit dem Primärantikörper durchgeführt werden. Meist reicht das Zellmaterial der zytologischen Proben dazu nicht aus. Deshalb muss man sich damit begnügen, dass Zellen des Ausstrichhintergrundes, die mit dem verwendeten Antikörper nicht reagieren sollten, eine „richtig-negative“ Reaktion zeigen. Dies schließt aber eine „aberrante“ positive Reaktion der in Frage stehenden abnormen Zellen nicht restlos aus.

Fehlermöglichkeiten. Schlechte Zellerhaltung und Präparationsfehler können für „falsch-negative“ Reaktionen verantwortlich sein. Aus diesem Grund ist es wichtig, mindestens zwei Antikörper anzuwenden, die alternative Fragen beantworten. Sonst ist eine negative Reaktion nicht mit Sicherheit als „richtig-negativ“ zu werten. Fällt mindestens eine Reaktion positiv aus, ist anzunehmen, dass die Tumorzellen ihre Immunreaktivität nicht verloren haben. Sind beide Reaktionen negativ, ist keinerlei diagnostische Aussage möglich. Indikationen. Da die Menge zytologischen Materials in der Regel begrenzt ist, müssen immunzytochemische Untersuchungen gut geplant und gezielt eingesetzt werden. Die Fragestellung muss deshalb eng umschrieben sein. Der lichtmikroskopische Befund ist für die Auswahl der Antikörperkombination entscheidend. Die Antikörper sollten möglichst alternative Fragen beantworten. Tabelle 28.3 gibt einige Beispiele solcher häufig vorkommenden Fragestellungen und der dazu einsetzbaren Antikörperauswahl. Aus der riesigen Anzahl von Antikörpern, die heute auf dem Markt sind, haben sich in der Tumordiagnostik neben vielen anderen die aufgeführten bewährt. Doch werden ständig neue Antikörper entwickelt, so dass die Palette laufend überprüft und ergänzt werden muss. Aufbewahrung der Antikörper. Die Antikörper müssen bei –20 bis –70 °C gelagert werden, damit die Immunreaktivität erhalten bleibt. Empfehlenswert ist das Einfrie-

Tabelle 28.3  Beispiele zur Anwendung der Immunzytochemie Fragestellung

Antikörper

Kleinzelliges Karzinom/Lymphom

CK22, CD56, Synaptophysin, Chromogranin A, TTF1/CD45

Karzinom/Melanom

CK22/HMB45

Adenokarzinom/Mesotheliom

BerEP4, CD15, TTF1/Calretinin, CK5/6

Gewöhnliches Karzinom/neuroendokriner Tumor

CK22/CD56, Synaptophysin, Chromogranin A

B-Zell-/T-Zell-Lymphom

CD20/CD3

Prostata-/Bronchuskarzinom

PSA, SPP/TTF1, CK7

630

28

Kapitel 28

ren der Antikörper in kleinen Portionen, die nach dem Auftauen rasch verbraucht werden. Wiederholtes Einfrieren und Auftauen führt zu einer Verminderung der Reaktivität. Eine einmal aufgetaute Portion wird deshalb bei +4 °C im Kühlschrank aufbewahrt. Antikörper vom IgG-Typ sind stabiler als solche vom IgM-Typ.

Elektronenmikroskopie ­ (Arbeitsvorschrift A20) Grundsätzlich sind ultrastrukturelle Untersuchungen auch an zytologischen Proben möglich [54, 57, 88], wenn auch selten indiziert (Beispiele: Nachweis von SurfactantMaterial in bronchoalveolären Lavagen oder ultrastrukturelle Zilienveränderungen bei Verdacht auf ziliäre Dyskinesie, vgl. S. 270). Methoden für die Präparation von elektronenmikroskopischen Präparaten aus Flüssigkeits­ sedimenten und Feinnadelpunktaten sind beschrieben. Mit den üblichen zytologischen Fixationsmethoden behandeltes Zellmaterial eignet sich nur bei wenigen Fragestellungen zur elektronenmikroskopischen Untersuchung [57]. Arbeitsvorschrift A20: Aufarbeitung von ­Flüssigkeitssedimenten zur elektronenmikros­ kopischen Untersuchung   1. Zentrifugation von 5–50 ml Flüssigkeit 5 min bei 1000 Upm   2. Resuspension des Sediments in 8% Kälber­ serumalbumin, gepuffert mit 0,5 M Tris HCl, pH 7,3a   3. Rezentrifugation der Suspension 5 min bei 1000 Upm   4. Mischung des Sediments mit 2 Tropfen 2% Glutaraldehyd   5. Extraktion des gelierten Sediments   6. Aufschneiden des Gels in Portionen von 1 mm3   7. Nachfixation für 2 Stunden in 2% Glutaraldehyd in Cacodylat-Puffer pH 7,4 mit 7,5% Sucrose   8. Nachfixation für 1 Stunde in 2% OsO4 im gleichen Puffer   9. Waschen in Cacodylatpuffer 10. Entwässern in der Alkoholreihe 11. Einbettung in TAAB-Kunstharz, polymerisiert über Nacht bei 60 °C oder für 3 Stunden bei 80 °C a

Die Einbettung des Sediments in Kälberserumalbumin-Gel ist zellschonend und hat gegenüber der direkten Einbettung in Epon den Vorteil, dass während der Präparation weniger Zellen verloren gehen. Dadurch sind nur kleinste Mengen von Zellen notwendig

Zytologische Methoden

Molekularbiologische Methoden Die für Tumoren charakteristischen genetischen Ver­ änderungen lassen sich heute mit verschiedenen mole­ kularbiologischen Techniken erfassen. Einige dieser Techniken haben Eingang in die zytologische Diagnostik gefunden.

Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung ­ (FISH, Arbeitsvorschrift A21) Mit der Methode lassen sich numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen wie Polysomien, Genamplifikationen, Deletionen und Translokationen nachweisen [31]. Dazu werden DNA-Sonden verwendet, deren Nukleotidsequenz derjenigen des zu untersuchenden Genomabschnitts (Zielsequenz) entspricht. Zuerst wird die DNA der Zelle denaturiert, um die beiden Helices des DNA-Strangs zu trennen. Erst dann kann sich die komplementäre DNA-Sequenz der Sonde an die Zielsequenz anlagern. Die Sonden sind mit Digoxin, Biotin oder anderen Substanzen konjugiert und können darüber nach Abschluss der Hybridisierung mit Fluoreszenzfarbstoff oder einem anderen Detektionssystem gekoppelt und sichtbar gemacht werden. Mittels zentromerspezifischer DNA-Sonden lassen sich Veränderungen der Anzahl der Kopien einzelner Chromosomen nachweisen. Mit genortspezifischen Son­ den lassen sich Vermehrungen oder Verluste spezifischer Chromosomenabschnitte erfassen. An Orten ausgepräg­ ter Genvermehrung (Amplifikation) liegen oft Onko­gene. Deletionen sind dagegen von Bedeutung, wenn Tumorsuppressorgene betroffen sind. Da einige Tumoren regelmäßig ganz bestimmte Veränderungen aufweisen, ist die Methode auch eine Hilfe in der Differentialdiagnose des Tumortyps. Die zur Anwendung an zytologischem Untersuchungsmaterial besonders geeignete Methode findet in der zytologischen Diagnostik eine immer breitere Anwendung. Zytologische Präparate haben gegenüber Gewebsschnitten den Vorteil, dass intakte Zellkerne zur Verfügung stehen. Damit sind grundsätzlich in jedem Zellkern Signale zu erzielen, die für die untersuchte DNASequenz repräsentativ sind. Dagegen ist in einem histologischen Präparat die über einem Kern nachweisbare Anzahl Signale anschnittsbedingt nicht ohne weiteres als repräsentativ zu betrachten. Die Hybridisierung wird in einem zuvor auf dem Ausstrich markierten Areal durchgeführt. Die Hybridisierung gelingt in über 95% der Fälle, wenn wenige Wochen alte Ausstriche verwendet werden. An archivierten Ausstrichen nimmt die Erfolgsrate drastisch ab. Schon nach ein bis zwei Jahren beträgt sie nur noch 50%.

Molekularbiologische Methoden

FISH ist an nahezu jedem zytologischen Präparat mit Erfolg anwendbar, an konventionellen Ausstrichen so gut wie an Cytospin- oder mit flüssigkeitsbasierten ­Methoden (ThinPrep oder SurePath) hergestellten Präparaten. Es können sowohl luftgetrocknete als auch feucht mit Spray oder in Delaunay-Lösung fixierte Präparate verwendet werden, gleichgültig ob sie zuvor nach Papanicolaou oder MGG gefärbt wurden [71]. Da es sogar möglich ist, mit einer FISH-Probe hybridisierte Präparate zu waschen und danach mit einer anderen FISHProbe zu hybridisieren, können multiple molekulare Analysen an einem einzigen zytologischen Ausstrich vorgenommen werden. Bei Doppelmarkierungen mit einer genortspezifischen und einer zentromerspezifischen DNA-Sonde ergeben sich zwei Arten von Signalen. Normalerweise sollte eine Zelle zwei Zentromer- und zwei Gensignale aufweisen. Die verschiedenen Möglichkeiten pathologischer Signale sind in Abb. 2.3 dargestellt. Das Auffinden der zur FISH-Analyse infrage stehenden Zellen wird erleichtert durch die Anwendung einer Software, die es erlaubt, die Koordinaten einzelner Zellen auf einem konventionell gefärbten Ausstrich auf einen automatisierten Kreuztisch zu speichern. Während es an nicht vorgemusterten Ausstrichen notwendig ist, die FISH-Signale an 100, 200 oder mehr Zellen zu untersuchen, genügt bei gezielter Anwendung die Auswertung einer viel kleineren Anzahl von Zellen. Beim UroVysion-Test genügen 25 lichtmikroskopisch als atypisch beurteilte Zellen, beim FISH-Test auf HER2-Amplifikation (s. S. 197) sogar 20 Mammakarzinomzellen. Mittels Bildprogrammen lassen sich Galerien von Einzelzellbildern erstellen, die dann am Computerbildschirm ausgewertet werden können. Das zu Beginn der Präparation markierte Areal sollte etwa 18×18 mm messen, was Deckglasgröße entspricht. Das weitere Vorgehen ist in Arbeitsvorschrift 21a und b wiedergegeben. Arbeitsvorschrift A21a: FISH(manuell)­Präparate nach PapF oder Lufttrocknung: Tag 1   1. Xylol 2-mal 5 min   2. 100% Aethanol 2-mal 5 min   3. Präp. trocknen bei RTa   4. Präp. in 20XSSC (AXX/a) bei 37 °C in Wasserbad oder Mikrowelle  2 min   5. 1 mg/ml Pepsin in 0,01 N HCl bei 37 °C in Wasserbad oder Mikrowelle  20 min   6. PBS bei RT  5 min   7. 1% Formol bei RT  6 min   8. PBS bei RT  5 min   9. Carnoy –Lösungb 3-mal 5 min 10. 70% Aethanol bei RT  5 min 11. 80% Aethanol bei RT  5 min 12. 100% Aethanol bei RT  5 min

631

13. Präp. trocknen bei RT 14. Denaturierungslösungc bei 37 °C  5 min 15. 70% Aethanol bei RT  2 min 16. 80% Aethanol bei RT  2 min 17. 100% Aethanol bei RT  2 min 18. Probe (VYSIS®) denaturieren bei 37°  5 min 19. Heizplatte auf 45 °C stellen 20. Präp. zum Hybridisieren auf Heizplatte legen  2 min 21. Denaturierte Probe auf Präp. tropfen 22. Eindecken 23. Abdichten mit Rubber Cement 24. Präp. über Nacht in feuchte Kammer bei 37 °C in Brutschrank legen a

RT = Raumtemperatur 1 Teil 100% Essigsäure/3 Teile Methanol c Denaturierungslösung (haltbar 1 Woche bei 4 °C: Formamid  49 ml 20XSSC   7 ml H2O Nanopure  14 ml b

Arbeitsvorschrift A21b: FISH(manuell)­Präparate nach PapF oder Lufttrocknung: Tag 2 1. Heizplatte auf 37 °C stellen 2. 0,4XSSC/0,3% NP40 in Wasserbad vorwärmen auf 37 °C 3. Präp. in 0,4XSSC/0,3% NP40 bei 37 °C  2-mal 2 min 4. Präp. in 0,4XSSC/0,3% NP40 bei RT  2-mal 2 min 5. Spülen in Nanopure-Wasser 6. Präp. im Dunkeln trocknen lassen 7. Eindecken mit 10 µl DAPI IIa, Deckglas 21×26 mm 8. Auswertung am Fluoreszenzmikroskop a

VYSIS/Abbott Art. Nr. 06J50-001

Polymerase-Ketten-Reaktion ­ („polymerase chain reaction“, PCR) Diese Technik erlaubt es, ausgewählte Abschnitte des DNA-Strangs von bis zu 10 Kilobasen exponentiell zu amplifizieren und so gezielt einzelne Gene, Teile eines Gens oder auch eine nichtkodierende Sequenz nachzuweisen. Sie wird in der Mikrobiologie zum Erregernachweis und in der zytologischen Diagnostik zum Nachweis von Genen, Genverlusten, Gen-Rearrangement (Lymphome) und Translokationen angewendet.

632

28

Kapitel 28

Die Methode beruht darauf, die Nukleotidsequenz eines Gens in vitro so zu vermehren, dass sie sich mit einer einfachen Elektrophorese nachweisen lässt. Dazu wird die DNA der zu untersuchenden Zellen nach Trypsinierung isoliert und mit einem Gemisch aus den vier Nukleotiden, DNA-Polymerase und den für die Aktivierung des Replikationsvorgangs notwendigen Aktivatoren (Primer-Substanzen) zusammengebracht. Durch Erhitzen auf ca. 90 °C wird die DNA der Zellen zunächst ­denaturiert. Während der anschließenden Abkühlung kommt es zur Hybridisierung der Primer-DNA mit der entsprechenden Sequenz des Genoms der untersuchten Zellen. Nach etwa 30-maliger Wiederholung des Wechsels zwischen Denaturierung und Hybridisierung werden so viele Kopien der gesuchten DNA-Sequenz gebildet, dass die Hybride mit einem geeigneten Detektionssystem (z. B. Fluoreszeinmarkierung) nachgewiesen wer­ den können. Die PCR ist wie die FISH an MGG-, Papanicolaouund HE-gefärbten Ausstrichen anwendbar [11, 73]. Sie ist aber an zytologischem Material der FISH-Untersuchung zum Teil unterlegen. So werden mittels konventioneller PCR nur etwa 60% aller Translokalisationen erfasst, da die Methode, mit der nur Primer von maximal 3 kb Länge amplifiziert werden können, versagt, wenn die chromosomalen Bruchpunkte weiter als 3 kb auseinanderliegen. Wenn das zytologische Präparat nur wenige der zu untersuchenden Zellen enthält, müssen zuerst genügend Zellen mittels Laser-Mikrodissektion gesammelt werden [59]. Auch zur Untersuchung der Mikrosatelliten kommt die PCR zur Anwendung. Untersucht werden vor allem die Mikrosatelliten von Tumorsuppressorgenen. Die Methode wird allerdings selten angewandt, da sie eine DNAKontrolle von Blutleukozyten oder normalem Gewebe erfordert. Außerdem müssen die Tumorzellen durch Mikrodissektion aus den Ausstrichen separiert werden, da bei starker Vermischung der infrage kommenden Zellen mit nichtneoplastischen Zellen die Gefahr eines falschnegativen Ergebnisses besteht.

Southern Blot Dies gilt als die spezifischste, allerdings auch sehr aufwendige Hybridisierungsmethode. Sie hat zudem den Nachteil, dass hochmolekulare DNA benötigt wird, die nur aus frischem, unfixiertem Zellmaterial zu gewinnen ist. Die Aufarbeitung nimmt über eine Woche in Anspruch. Deshalb wird man die Methode in der Zytologie selten verwenden und für molekularbiogische Analysen hauptsächlich FISH und PCR einsetzen.

Zytologische Methoden

Analyse der Promotermethylierung Die DNA-Methylierung ist ein wichtiger epigenetischer Mechanismus für die Kontrolle der Genexpression. Hierbei wird durch das Anfügen einer Methylgruppe an Cytosin im Bereich von CpG-Inseln eines Promotors die Transkription des entsprechenden Gens unterdrückt. DNA-Methylierungen sind während der Embryogenese und Zelldifferenzierung physiologisch. Pathologisch führen DNA-Methylierungen zu funktionellen Verlusten von Tumorsuppressorgenen und spielen somit eine wichtige Rolle in der Onkogenese zahlreicher Neoplasien. Der DNA-Methylierungszustand ist somit ein vielversprechender diagnostischer, prognostischer und prädiktiver Biomarker in der Onkologie [3, 7, 35, 45]. Der Methylierungszustand der DNA bleibt sowohl nach Alkohol- als auch nach Formalinfixation stabil, so dass zytologisches Material für DNA-Methylierungsuntersuchungen sehr gut geeignet ist. Mittlerweile existieren zahlreiche Methoden des DNA-Methylierungsnachweises [42]. Man unterscheidet zwischen globalen Methoden für die Untersuchung des gesamten Genoms und genspezifischen Methoden, mit denen nur die Promotorregionen selektionierter Gene analysiert werden. Zusätzlich lässt sich die DNA-Methylierung qualitativ (DNAMethylierung vorhanden bzw. nicht vorhanden) oder quantitativ (Menge an methylierter DNA im Vergleich zur Normalkontrolle) untersuchen. Eine einfache, hoch spezifische und sensitive Technik der DNA-Methylierungsuntersuchung ist die qualitative methylierungsspezifische PCR (MSP) [29]. Hierbei wird durch chemische Behandlung der DNA mit Bisulfit die DNA-Sequenz verändert, wobei unmethyliertes Cytosin in Uracil konvertiert wird und methyliertes Cytosin unverändert Cytosin bleibt. Durch die Bisulfitkonversion der DNA-Sequenz kann mittels PCR und anschließender Gelelektrophorese zwischen methylierter und unmethylierter DNA unterschieden werden. Für die PCR werden zwei Primer-Paare benötigt. Das eine Primer-Paar erkennt die unmethylierte und das andere die methylierte Sequenz.

Zytometrie Seit langem gibt es Bestrebungen, das Durchmustern der zytologischen Präparate durch eine automatische oder semiautomatische Auswertung zu ersetzen. Tatsächlich ist die Entwicklung auf diesem Gebiet inzwischen so weit fortgeschritten, dass sie als Instrument der Qualitätssicherung einsetzbar ist. Auf manchen Gebieten – das herausragendste Beispiel ist die urologische Zytologie – wurde die Zytometrie weitgehend von Untersuchungen mittels FISH verdrängt.

Zytometrie

Prinzip. Die Verfahren beruhen teils auf planimetrischen Messungen an Zellen und Zellkernen, teils auf densitometrischen Messungen und der Bestimmung des DNAGehaltes der Zellkerne. Die DNA wird mit einem spezifischen Farbstoff markiert. Das Reaktionsprodukt erlaubt durch Absorptionsmessung eine photometrische Quan­ tifizierung der DNA. Die Eichung der DNA-Messung ­erfolgt mittels diploiden Standardzellen. Als Standard werden unter anderem Hühnererythrozyten, Rattenleber­ zellen oder menschliche Lymphozyten (externer Standard) oder auch nichtneoplastische Zellen aus der Tumorzellprobe (interner Standard) verwendet. Zur Standardisierung der Methode sei auf die verschiedenen ­Publikationen ESACP (European Society for Analytical Cellular Pathology) verwiesen [5, 6, 26, 28]. Grundsätzlich stehen zwei Methoden zur Verfügung:

Durchflusszytometrie Die Messung des DNA-Gehalts von Zellkernen mittels Durchflusszytometrie vermag bei einer professionellen Aufarbeitung von bioptisch gewonnenen Tumorgewebsproben klinisch relevante Informationen zu liefern. Kernploidie und S-Phasen-Fraktion sind bei einigen Tumoren wichtige Prognoseparameter. Eine relevante Aussage über den DNA-Gehalt von Tumorzellen ist aber mit dieser Methode nur möglich, wenn für die Messung mindestens 10.000 Zellen zur Verfügung stehen [12, 68]. Außerdem dürfen in einer zytologischen Probe die sog. Bystander-Zellen die Tumorzellen nicht an Zahl übertreffen. Aus diesen Gründen konnten sich durchflusszytometrische DNA-Messungen an Feinnadelaspiraten und Ergusspunktaten und anderen zytologischen Untersuchungsproben nicht allgemein durchsetzen. Doch ­erlaubt die Durchflusszytometrie an mittels endoskopisch ultraschallgesteuerter FNA gewonnenen Lymphomzellen eine exakte Typisierung des Lymphoms (s. Kap. 24).

Statische Zytometrie Methode der Wahl für die Bestimmung des DNA-Gehalts der Zellkerne in zytologischen Präparaten ist die statische Zytometrie [53]. Solche Messungen an Feulgen-gefärbten Präparaten haben gegenüber der Durchflusszytometrie verschiedene Vorteile. • Für relevante Aussagen über den DNA-Ploidiegrad genügen 100–300 Zellkerne. • Die Messungen erfolgen gezielt an ausgewählten Zellen; dadurch werden auch kleine aneuploide Zellpopulationen erfasst.

633

Abb. 28.16  Immunzytochemie. MIB1-positive Zellen eines Mammakarzinoms als Zeichen einer hohen proliferationsaktiven Zellfraktion; in der Durchflusszytometrie hochpathologisches multiploides Histogramm bei niedriger S-Phasenfraktion von 3% (525×)

Nachteile sind, dass • die S-Phasen-Fraktion weniger gut erfassbar ist und • die Messungen noch immer zeitaufwendig sind. Um auch bei der statischen Zytometrie eine Information über das Proliferationsverhalten zu gewinnen, lässt sich die Fraktion der nicht in G0-Phase befindlichen Zellen immunzytochemisch mit dem Antikörper gegen das Ki67-Antigen (MIB-1) bestimmen (Abb. 28.16) [16]. Eine statische Zytometrie kann grundsätzlich an allen Arten von zytologischen Präparaten durchgeführt werden. Voraussetzung dazu sind einzeln liegende Zellkerne (am besten Monolayer-Präparate). Bei Portioabstrichen empfiehlt es sich, das am Spatel haftende Material nicht wie üblich direkt auf dem Objektträger auszustreichen, sondern den Spatel in Hanke-Zellkulturmedium abzuspülen, den Schleim mit Gaze abzusieben, die Flüssigkeit zu zentrifugieren und danach dünn ausgestrichene Präparate herzustellen. Die Ausstriche können zunächst nach Papanicolaou gefärbt und für die dem Screening folgende Messung nach Feulgen umgefärbt werden. Sind die Präparate zellarm, empfiehlt es sich, die Zellen zu markieren und die Markierungen mittels Kopie auf Papier oder Klarsichtfolie zu protokollieren. Nach dem Umfärben lassen sich dann die Markierungen wieder leicht anbringen. Für die DNA-Zytometrie werden auf dem Markt verschiedene Geräte und Software-Pakete angeboten. Die Auswahl der Zellen für die Messung hängt von der Fragestellung ab: Soll geprüft werden, ob überhaupt atypische Zellen vorhanden sind, müssen die Zellen nach dem Zufallsprinzip ausgewählt werden. Soll der Ploidiegrad bzw. der DNA-Gehalt von konventionell lichtmikroskopisch nachgewiesenen atypischen Zellen geprüft werden, werden nur gezielt ausgewählte Zellen analysiert. Entsprechend unterschiedliche DNA-Histogramme sind zu erwarten. Die Histogramme werden mit Histogrammen

634

Kapitel 28

Zytologische Methoden Tabelle 28.4  Definition der DNA-Histogramm-Typen (Ploidiegrade)

28

Ploidie

DNA-Index (DI

Diploid/peridiploid

1,0 ± 0,1

Tetraploid

2,0 ± 0,2

Oktaploid

4,0 ± 4,0

Polyploid

Diploide + tetraploide Stammlinie

Aneuploid

>1,1 <1,8 >2,2 <3,6 >4,4

Multiploid

Mehr als eine aneuploide Stammlinie

Die Einbettungsmethode (s. S. 612) ist für Sekrete die schlechteste aller Präparationstechniken [33]. Die Zellerhaltung ist unzureichend und der technische Aufwand hoch, da eine große Zahl von Schnitten hergestellt werden muss, um eine gleich große Zahl von Zellen durchzumustern wie in einem Pap-gefärbten Ausstrich. Abb. 28.17  DNA-Histogramm von Urothelien aus dem Urin. a Normalbefund: Hauptgipfel im diploiden, Verdopplungsgipfel im tetraploiden Bereich. b bei Zystitis: Polyploidie

von Normalzellen (z. B. frischen Rattenleberzellen) geeicht, die analog den Zellen der Untersuchungsprobe präpariert werden. Auf das Vorhandensein einer aneuploiden Zellpopulation deuten eine oder mehrere abnormale Stammlinien und hyperoktaploide Zellen hin (9c-exceeding-Rate). Stammlinien im diploiden, tetraploiden und oktaploiden Bereich kommen auch in Zellen des Normalgewebes vor und dürfen nicht ohne weiteres als Tumorzeichen gewertet werden (Abb. 28.17). Die Auswertung erfolgt gemäß Empfehlungen der ESACP [28] (Tabelle 28.4).

Materialspezifische Präparationstechniken Sputum und Bronchialsekret Aus den zähviskösen Anteilen der nativen Sputum- oder Sekretprobe werden größere und verdächtig gefärbte Partikeln und einige beliebig ausgewählte Schleimfetzen mit einer Nagelschere herausgeschnitten und auf vier Objektträger aufgebracht, dünn ausgestrichen und sofort in Delaunay-Lösung getaucht. Die von vielen Untersuchern übernommene Saccomanno-Methode [67] verbessert nach unserer Erfahrung die Ergebnisse nur, wenn der Transport der Probe mehr als 24 Stunden in Anspruch nimmt. Die Kerndarstellung ist aber weniger brillant als mit nativem Sekret.

Ergusspunktate Wenn irgend möglich sollte das gesamte Punktat aufgearbeitet werden. Die Chancen, Tumorzellen zu finden, steigen mit der zentrifugierten Punktatmenge. Als Alternative wird empfohlen, aber nur sofern der Transport der ganzen Flüssigkeitsmenge aus Infrastruktur-Gründen nicht möglich ist, das Punktat eine Zeit lang stehen lassen, danach den oberen Teil der Flüssigkeit abzugießen und nur die bodennahe Flüssigkeit einzusenden. Nachteil: Alles hängt dann von der Sorgfalt des Einsenders ab, und es geht Zeit verloren. Geronnenes Sediment, das sich nicht anderweitig aufschließen lässt, wird nach der Zellblocktechnik eingebettet. Für das Screening sind drei Pap-gefärbte und für die Zelldifferenzierung evtl. ein MGG-gefärbter Sedimentausstrich zu empfehlen (vgl. auch Starr et al. [82]). Die Sensitivität der Ergussuntersuchung hängt nur vom ­aufgearbeiteten Ergussvolumen, von der Ausstrich- ­ und Färbetechnik und von der Sorgfalt ab, mit der die Präparate abgesucht werden. Sie wird durch Anwendung anderer Methoden (Cytospin, Zellblocktechnik, Milli­ pore-Filtration) nicht gesteigert [21, 34]. Die Zellblockmethode ermöglicht jedoch eine große Zahl von Zu­ satzuntersuchungen, die allerdings nur bei wenigen ­Einsendungen aus diagnostischen Gründen gerechtfertigt sind. Die Bestimmung der Leukozytenzahl im Erguss hat – von wenigen Ausnahmen abgesehen – nur geringen diagnostischen Wert und ist deshalb nicht als Routinemethode zu empfehlen. Eine Leukozytenzahl von über

Materialspezifische Präparationstechniken

10.000/mm3 gilt als Zeichen eines entzündlichen Prozesses. Es bleibt dahingestellt, inwieweit die quantitative Auswertung der semiquantitativen Auswertung, die zum üblichen Screening gehört, zu einem aussagekräftigeren Ergebnis führt.

Liquor cerebrospinalis Liquor sollte vorzugsweise in Plastikröhrchen eingesandt werden, um den Zellverlust durch Zelladhäsion an den Gefäßwänden zu minimieren. Das Punktat muss innerhalb von zwei Stunden nach Punktion verarbeitet werden. Es wird makroskopisch hinsichtlich Menge, Farbe und Trübung beurteilt. Nach Durchmischen des Punktats und Aufziehen der Flüssigkeit für die Zellzählung in der Fuchs-Rosenthal-Zählkammer (s. Arbeitsvorschrift A3) wird das Punktat 3 min bei 2500 Upm vorzentrifugiert. Der Überstand wird bis auf 200 µl abpipettiert (je nach Sediment auch mehr übriglassen) und für Protein­ analysen verwendet. Das Sediment wird in den verbliebenen 200 µl Flüssigkeit gut resuspendiert. Das Material reicht im Allgemeinen für die Herstellung von zwei Cytospin-Präparaten. Am besten wird das erste Präparat sofort (feucht) für anschließende PapF fixiert, das zweite für MGG luftgetrocknet. Die Zelldifferenzierung erfolgt am MGG-Präparat.

635

Urologische Proben Urin und Harnblasenspülflüssigkeit werden nach dem gleichen Schema aufgearbeitet. Die unmittelbar nach Miktion oder Blasenspülung 1:1 mit 50% Alkohol versetzte Flüssigkeit wird in einem 100 ml Zentrifugenröhrchen (Plastik) bei 2500 Upm (ca. 600–1000 g) 10 min vorzentrifugiert. Das in etwas Überstand resuspendierte Sediment wird in einem konischen 10-ml-Zentrifugenröhrchen ein zweites Mal 10 min zentrifugiert. Das Sediment der zweiten Zentrifugation wird auf einen Objektträger aufgebracht und mit einem zweiten Objektträger in üblicher Weise ausgestrichen. Die beiden Ausstriche werden sofort, d. h. noch feucht innerhalb von 1 bis 5 Sekunden, mit Spray fixiert. Bei wenig Sediment werden 1 bis 2 Cytospinpräparate hergestellt.

Bronchoalveoläre Lavage ­ (BAL, Arbeitsvorschrift A22) Die Lavageflüssigkeit gelangt in einem Plastikgefäß auf Eiswasser ins Labor. Die Aufarbeitung verlangt ein standardisiertes Vorgehen, damit die Untersuchungsergebnisse mit den Ergebnissen anderer Labors vergleichbar sind (Abb. 28.18) [15]. Die Aufarbeitung sollte in einer

Abb. 28.18  Aufarbeitung von bronchoalveolären ­Lavagen. Einzelheiten siehe Text

636

28

Kapitel 28

Hand liegen. Insbesondere ist die Aufteilung des Rückflussvolumens und die Sendung an verschiedene Speziallabors durch den Kliniker nicht zu empfehlen, da dies die Gefahr mit sich bringt, dass die Teilvolumina infolge spontaner Sedimentation unterschiedlich zellreich sind und die Ergebnisse von Zelldifferenzierung und Lymphozytensubtypisierung verfälscht werden. Das Volumen wird direkt am Einsendegefäß abgelesen (s. Abb. 13.27). Die ganze Flüssigkeit wird abzentrifugiert und das Sediment in Zellmedium suspendiert. Die Menge des zugesetzten Mediums richtet sich nach der Größe des Sediments. Ein kleiner Teil der Suspension wird bei entsprechender Fragestellung sofort mit 2,5% Glutaraldehyd fixiert und, falls notwendig, für die elektronenmikroskopische Untersuchung asserviert. Üblicherweise wird die Zellzählung mit einem Viabilitätstest verbunden. Vor allem Makrophagen gehen bei langem Transportweg rasch zugrunde, wenn die Lavageflüssigkeit nicht kühl gehalten wird. Die Makrophagen sind in frischen Lavagen zu 80−90%, nach 5 bis 8 Stunden nur noch zu ca. 50% vital. Man kann auf den Viabilitätstest verzichten, wenn die Lavagen frisch ins Labor gelangen. Der Viabilitätstest ist aber angezeigt, wenn ­Untersuchungen vorgesehen sind, bei denen es auf gute Zellerhaltung ankommt (Immunzytochemie, Elektronenmikroskopie). Für die Bestimmung der Gesamtzahl der Entzündungszellen in der Neubauer-Zählkammer werden 10 µl Suspension benötigt. Gezählt werden nur Makrophagen, Granulozyten und Lymphozyten, nicht aber Epithelien. Die Zellzählung ist schwierig und unzuverlässig, wenn die Suspension Beimengungen von Bronchialsekret, Blut, Surfactant-Material („schleimig“ trotz geringer Beimischung von Bronchialsekret) und Zelldetritus (bei schlechter Zellerhaltung) enthält. Die Zelldifferenzierung erfolgt am normalen MGG-gefärbten Ausstrich, da bei der Cytospin-Zentrifugation Lymphozyten verloren gehen. Zwischen 200 und 600 Zellen (Makrophagen, Lymphozyten, neutrophile und eosinophile Granulozyten) werden ausgewertet. Dazu werden auf dem Ausstrich Areale ausgewählt, die keine Beimengungen von Bronchialsekret enthalten, und in denen die Zellen gut erhalten sind und gleichmäßig in einer Ebene liegen. Jede BAL-Flüssigkeit wird auch nach noch so guter Vorbereitung etwas Bronchialsekret enthalten, was aber umso weniger ins Gewicht fällt, je größer die rückgewonnene Flüssigkeitsmenge ist. Bei einem BALVolumen unter 50 ml kann die Auswertung unmöglich sein, weil die Alveolarzellen durch Bronchialsekret überdeckt werden. Die in Tabelle 13.1 (s. S. 263, Respirationstrakt) aufgeführten Normalwerte sind Erfahrungswerte. Sie stimmen mit den in der Literatur mitgeteilten Werten überein, die bei jungen Probanden (Studenten) gefunden wurden. Sie sind meist in Prozentzahlen wiedergegeben [43]. Einen

bronchoalveoläre Lavagen

Zytologische Methoden

besseren Einblick in die tatsächliche Zellzusammensetzung gewinnt man, wenn man die Zellzahlen auf ein Einheitsvolumen BAL-Flüssigkeit bezieht. Die Zahl der Mastzellen wird pro 10 HPF angegeben. BAL-Befunde dürfen nur vor dem klinischen Hintergrund interpretiert werden und bedürfen einer ständigen Plausibilitätskontrolle. Nicht zum klinischen Kontext passende BAL-Befunde müssen auch nach Ausschluss möglicher Fehlerquellen vorsichtig interpretiert werden. Differentialzellbild und Lymphozytentypisierung sind nur an technisch einwandfreien Präparaten möglich. Kriterien eines ungenügenden Präparats sind: • weniger als 10 Makrophagen/HPF, • mehr Flimmerzellen als Makrophagen, • mukopurulente Sedimente, • degenerative Zellveränderungen, • Zellveränderungen durch Laborartefakte [10]. Arbeitsvorschrift A22: Aufarbeitung von ­bronchoalveolären Lavagen   1. Ablesen des Volumens direkt am Einsendegefäß und makroskopische Beurteilung   2. Ganze Menge in Plastiktubus zentrifugieren 10 min bei 2500 Upm (Zentrifugenradius 204 mm)   3. Überstand vorsichtig abgießen   4. Sediment in ca. 12 ml Zellmediuma in graduiertem Röhrchen suspendierenb   5. Suspension zentrifugieren (10 min bei 2500 Upm)   6. Überstand vorsichtig abpipettieren   7. Sediment in 1,5–12 ml Medium resuspendieren (Volumen der Suspension notieren)   8. Bestimmung der Zellzahl in Suspension (A3). Alle Zellen (Makrophagen, Granulozyten, Lymphozyten) werden gezählt. Gleichzeitig Viabilitätstest mit Trypanblau   9. Aufteilen der Suspension in 2 gleiche Portionen 10. Portion A: Zentrifugieren (10 min, 2500 Upm), Herstellung von Ausstrichen für verschiedene Spezialfärbungenc 11. Portion Bd: Verdünnen 1:10 mit Kälberserum, Herstellung von 20 Cytospin-Präparaten) für Immunzytochemie. Asservierung der Präparate bei –70 °C a

b c

Medium (Hanke-Medium ohne L-Glutamin, AMIMED Ref. Nr. 1-33F01) immer frisch entnehmen, im Kühlschrank aufbewahren. Bei Trübung Pilzwachstum! Die Menge des zugesetzten Mediums richtet sich nach der Größe des Sediments 2-mal Papanicolaou, 1-mal MGG, zusätzlich je nach Fragestellung je 1-mal Grocott und Ziehl-

Qualitätsmanagement

d e

Neelsen sowie Präparate für immunzytochemische Virusnachweise oder In-situ-Hybridisierung Wenn schleimig, Zusatz von 1–3 ml Mucolexx Die Zellen liegen in den Cytospin-Präparaten gleichmäßig ausgebreitet und in optimaler Konzentration, wenn die Zellkonzentration in Portion B ca. 7,5 Mio. Zellen/ml beträgt. Bei Abweichungen der Konzentration Zusatz von Kälberserum entsprechend variieren.

Immunchemische Untersuchung. Die Subtypisierung der Lymphozyten kann direkt immunzytochemisch an Cytospin-Präparaten oder aber am FACS („fluorescenceactivated cell sorter“) erfolgen. Die Ergebnisse sind weitgehend vergleichbar [4, 19, 61, 81, 85]. Bei Hämolyse ist die immunzytochemische Auswertung mit der APAAPMethode unmöglich, da die Erythrozytenphosphatasen mit dem Substrat der alkalischen Phosphatase reagieren und zu einer massiven Anfärbung des Ausstrichhintergrundes führen. Deshalb sollte das Bronchialsekret vor der Lavage vorsichtig aus den Bronchien abgesaugt werden, ohne dass eine Blutung induziert wird. Selbst mindere Grade der Autolyse führen zu einer Zerstörung der Oberflächenantigene von Lymphozyten und Makrophagen, so dass jede quantitative immunzytochemische Untersuchung unsicher wird.

Qualitätsmanagement In der Entwicklungsphase der klinischen Zytologie wurden zytologische Befunde und Diagnosen zunächst nicht den histologischen Untersuchungsergebnissen als ebenbürtig erachtet. Die neue Methode sah sich besonders im deutschsprachigen Raum vielen Anfeindungen ausgesetzt. Dies hatte zur Folge, dass die Zytologen selbst von Anfang an Qualitätskontrolle und Qualitätssicherung thematisierten und engagiert vorantrieben. Qualitätssicherung gehört auch heute dort, wo sich die Zytologie längst einen anerkannten Platz in Tumorfrüherkennung und Tumordiagnostik erobert hat, zur sorgsam gepflegten Tradition des Faches. Ein Großteil der Publikationen in den zytologischen Fachzeitschriften befasst sich direkt oder indirekt mit Qualitätsfragen. Die Probleme des Qualitätsmanagements sind in der klinisch-diagnostischen Zytologie im Wesentlichen dieselben wie in der Histologie. Maßnahmen, die der Fehlervermeidung dienen, sind Maßnahmen zur Qualitätssicherung. Dagegen werden Maßnahmen zur Aufdeckung von Fehlern als Qualitätskontrolle bezeichnet.

637

Maßnahmen zur Qualitätssicherung Die verschiedenen nationalen zytologischen Gesellschaften geben Leitlinien für das Qualitätsmanagement in zytologischen Laboratorien heraus, die über das Internet abgefragt werden können (Europäische Leitlinien siehe [86]). Hier seien daher nur einige Maßnahmen aufgeführt, die als allgemein gültig angesehen werden dürfen. Sie zielen hauptsächlich auf die „Prozessqualität“. Objektive Kriterien der „Produktqualität“ – das Produkt ist die zytologische Diagnose – sind wie auf anderen Gebieten der Medizin sehr viel schwieriger zu finden. Die nachfolgenden Empfehlungen erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. • Administrative Organisation: Die Zytologische Abteilung sollte als fachtechnisch eigenständige Einheit in ein Institut für Pathologie integriert und an das EDVSystem des Instituts angeschlossen sein, so dass zytologische sowie histologische Befunde und Diagnosen unmittelbar, automatisch und regelmäßig verglichen werden können. • Ärztliche Abteilungsleitung: Jede zytologische Abteilung soll von einem hauptamtlich tätigen Zytopathologen geleitet werden. Grundsätzlich soll sichergestellt sein, dass der ärztliche Abteilungsleiter an jedem Arbeitstag in der Abteilung präsent ist. Der Abteilungsleiter trägt die Hauptverantwortung für alle Diagnosen und Berichte, die die Abteilung verlassen, und er ist verantwortlich für die Qualitätssicherung. • Zytotechnische Leitung (Chef-ZTA): Abteilungen mit mehr als drei ZTA sollen eine(n) zytotechnische(n) Teamleiterin/Teamleiter haben. Sie/er kann von der ärztlichen Abteilungsleitung mit Aufgaben der Qualitätssicherung und mit der Supervision des PräparateScreening beauftragt werden und ist für die technischen Arbeitsabläufe verantwortlich. • Arbeitslast: Das Stellenkontingent einer Abteilung muss so bemessen sein, dass ein(e) ZTA durchschnittlich pro Tag nicht mehr als 60 Präparate durchmustert. Bei der Aufstellung des Stellenplans muss darauf geachtet werden, dass Zeit für die Supervision des Screening durch die/den Chef-ZTA und den ärztlichen Abteilungsleiter bleibt. • Supervision des Screening: Das früher propagierte Nachscreenen von 10% der Negativen in der gynäkologischen Krebsvorsorge hat bestenfalls einen psychologischen Effekt, ist aber angesichts der Seltenheit relevanter Befunde (ca. 1%) ineffektiv. Als Alternative wurde ein „Quick-Sreening“ von halbminütiger Dauer aller Negativen durch die/den SupervisorIn vorgeschlagen [51]. Auch bietet sich zukünftig vor allem in der gynäkologischen Zytologie die Möglichkeit, die Effizienz der Screening-Kontrolle durch die Kombination von flüssigkeitsbasierter Präparatherstellung und automatischen apparativem Nachscreening zu erhöhen.

638

28

Kapitel 28

• Standardisierung der Arbeitsabläufe: Alle Arbeitsabläufe in der Abteilung müssen standardisiert und in einem Labor-Rezeptbuch niedergelegt sein. Die Qualität der Standardfärbung muss täglich kritisch überprüft werden. Die Verantwortlichkeit für alle Arbeitsabläufe muss klar geregelt sein. Freiwillige Ringversuche zur Feststellung und Überprüfung der Qualität von Färbungen und immunzytochemischen Reaktionen sind zu empfehlen. In der Abteilung sollen nur Techniken zur Anwendung kommen, die regelmäßig und in genügender Frequenz eingesetzt werden müssen. • Berichte: Jeder Bericht ist klar strukturiert. Er enthält in jedem Fall: – eine schlagwortartige Klartextdiagnose, die mit einem der in der EDV gebräuchlichen DiagnoseCodes (z. B. SNOMED) kompatibel sein muss; – einen Kommentar oder eine Empfehlung, sofern die Diagnose ergänzungsbedürftig ist; – eine Angabe über die Sicherheit der Diagnose (sicher, Verdacht, keine Diagnose möglich); – eine Angabe über die Repräsentativität des Materials; – eine Befundbeschreibung, entweder in Form eines Zytogramms oder als Klartext. • Fortbildung: Regelmäßige interne und externe Fortbildung aller Mitarbeiter ist eine Selbstverständlichkeit. Fehler und besondere Befunde werden sofort und, sofern von allgemeinem Interesse, in Gegenwart aller Mitarbeiter besprochen. • Qualitätsrapport: Die Abteilung erstellt am Ende jeden Jahres einen Bericht, der folgende Angaben enthält: Mitarbeiterzahl, krankheitsbedingte Fehlzeiten, Zahl der internen Fortbildungsveranstaltungen, individuelle Fortbildungsaktivitäten (Kongressbesuche etc.), bearbeitete Einsendungen nach Art des Materials, Anzahl der hergestellten und durchgemusterten Ausstriche, Anzahl der Spezialuntersuchungen, durchschnittliche Erledigungszeit zwischen Probeneingang und Berichtabgabe, Anzahl der korrigierten Berichte, Liste der aufgedeckten falsch-positiven und falsch-negativen Diagnosen.

Qualitätskontrolle Diese qualitätssichernden Maßnahmen werden – oft im Rahmen wissenschaftlicher Untersuchungen – ergänzt durch Vergleiche der zytologischen Untersuchungsergebnisse mit den Ergebnissen einer Referenzmethode. In der Zytologie bilden üblicherweise histologische Befunde die Referenz. Diese als „Goldstandard“ zu bezeichnen, wie es oft geschieht, ist allerdings nicht korrekt, da auch histologische Diagnosen falsch sein können. Für die Vergleiche werden einfache statistische Berechnungen angewandt (Tabelle 28.5), in die die Anzahl

Zytologische Methoden Tabelle 28.5  Berechnungen zur Qualitätskontrolle (Erklärung der Abkürzungen siehe Text) Parameter

Berechnung

Sensitivität

RP/(RP + FN)

Spezifität („specifity“)

RN/(RN + FP)

Vorhersagewert der Positiven RP/(RP + FP) („positive predictive value“) Vorhersagewert der Negativen RN/(RN + FN) („negative predictive value“) Treffsicherheit („accuracy“)

(RP + RN)/(RP + FP + RN + FN)

von Richtig-Positiven (RP), Falsch-Positiven (FP), Richtig-Negativen (RN) und Falsch-Negativen (FN) bezüglich einer Diagnose, im Falle der Zytologie meist einer Tumordiagnose eingehen. Berechnet werden die Sensitivität, die Auskunft gibt, wie häufig z. B. ein Tumor zytologisch erfasst wird, die Spezifität als Maß für die Zuverlässigkeit einer Tumordiagnose, die Vorhersagewerte für die Richtigkeit tumorpositiver und tumornegativer Diagnosen sowie die Treffsicherheit, die etwas über die Zuverlässigkeit der Methode insgesamt, also der negativen und positiven Befunde aussagt. Die einzelnen Werte werden in Prozent ausgedrückt. In die Berechnung von Sensitivität, Spezifität und Treffsicherheit zytologischer Untersuchungen sollten Verdachtsdiagnosen nicht den richtig-positiven, sondern den falsch-negativen Diagnosen zugerechnet werden. Nur so sind die Ergebnisse verschiedener Untersucher vergleichbar. Außerdem entspricht dies der tatsächlichen klinischen Bedeutung der Verdachtsdiagnosen: Sie berechtigen den Kliniker zu keinerlei Therapieentscheidung. Ungeachtet dessen sollte die Anzahl der Verdachtsdiagnosen wie der Anteil der nicht auswertbaren Präparate in jedem Qualitätsbericht aufgeführt werden. Überdurchschnittlich viele Verdachtsdiagnosen deuten auf technische oder Ausbildungsmängel hin.

Laborsicherheit Blut und Körperflüssigkeiten sind als potentiell infektiös zu betrachten. Besonders ernst zu nehmen sind einige Virusinfektionen wie Hepatitis B und C, HIV 1 und 2 (AIDS), HTLV 1 (malignes Lymphom), der Erreger des hämorrhagischen Fiebers und Prionen (Creutzfeldt-Jakob-Krankheit). Eine Infektion ist möglich durch Schnitte oder Stiche mit kontaminierten Instrumenten und durch direkten Kontakt von Hautverletzungen, Schleimhäuten oder Augenbindehaut mit Blut oder Körperflüssigkeiten. Zur Infektionsverhütung werden u. a. empfohlen:

Literatur

• Aktive Immunisierung des Laborpersonals gegen blutübertragbare Infektionen (z. B. Hepatitis B). • Vermeidung von Stich- und Schnittverletzungen durch sorgfältiges Arbeiten. Beispielsweise sollte man nie versuchen, Schutzhüllen auf gebrauchte Nadeln zu stecken. Gebrauchte Nadeln und scharfe Einwegutensilien sollten immer in bruchsicheren Behältern deponiert werden. Die Behälter müssen regelmäßig entsorgt werden. • Proben von Blut und Körperflüssigkeiten sollen nur verschlossen in bruchsicheren Behältern transportiert werden. • Tragen von Handschuhen, einer Brille oder einer Gesichtsmaske bei Arbeiten mit Blut und Körperflüssigkeiten. • Sofortiges Waschen und Desinfizieren der Hände nach Hautkontakten mit Blut und Körperflüssigkeiten. Besonders sorgfältig müssen Stich- und Schnittverletzungen desinfiziert werden. • Bei Stich- und Schnittverletzungen durch mit Blut oder Körperflüssigkeit kontaminierte Instrumente ist ein Arzt (Personalarzt) aufzusuchen. Er veranlasst entsprechende versicherungsrechtliche Schritte.

639

9.

10.

11.

12.

13.

14. 15. 16.

17.

Literatur 18. 1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

Agarwal G, Dhingra S, Mishra SK et al. (2006) Implantation of parathyroid carcinoma along fine needle aspiration track. Langenbecks Arch Surg 391: 623−626 Behzatoglu K, Bahadir B, Huq GE et al. (2005) Spontaneous infarction of a pleomorphic adenoma in parotid gland: diagnostic problems and review. Diagn Cytopathol 32: 367−369 Belinsky SA, Liechty KC, Gentry FD et al. (2006) Promoter hypermethylation of multiple genes in sputum precedes lung cancer incidence in a high-risk cohort. Cancer Res 66: 3338−3344 Bergmann M, Bewig B, Tiroke A et al. (1997) Durchflusszytometrische Analyse der Lymphozytenpopulationen in der BAL-Routine-Diagnostik: Vergleich einer 3-FarbenMethode mit der APAAP-Immunfarbetechnik. Pneumologie 51: 860−864 Bocking A, Giroud F, Reith A (1995) Consensus report of the ESACP task force on standardization of diagnostic DNA image cytometry. European Society for Analytical Cellular Pathology. Anal Cell Pathol 8: 67−74 Bocking A, Giroud F, Reith A (1995) Consensus report of the European Society for Analytical Cellular Pathology task force on standardization of diagnostic DNA image cytometry. Anal Quant Cytol Histol 17: 1−7 Brock MV, Hooker CM, Ota-Machida E et al. (2008) DNA methylation markers and early recurrence in stage I lung cancer. N Engl J Med 358: 1118−1128 Bubendorf L (2006) Tissue microarrays meet cytopathology. Acta Cytol 50: 121−122

19.

20.

21.

22.

23.

24.

25.

26.

Cardillo MR (1992) Ag-NOR technique in fine needle aspiration cytology of salivary gland masses. Acta Cytol 36: 147−151 Chamberlain DW, Braude AC, Rebuck AS (1987) A critical evaluation of bronchoalveolar lavage. Criteria for identifying unsatisfactory specimens. Acta Cytol 31: 599−605 Chuaqui R, Vargas MP, Castiglioni T et al. (1996) Detection of heterozygosity loss in microdissected fine needle aspiration specimens of breast carcinoma. Acta Cytol 40: 642−648 Cibas ES (1995) Applications of flow cytometric DNA analysis to diagnostic cytology. Diagn Cytopathol 13: 166−171 Corwin HL, Bray RA, Haber MH (1989) The detection and interpretation of urinary eosinophils. Arch Pathol Lab Med 113: 1256−1258 Costa MJ, Sidawy MK (1989) Follicular lesions of the thyroid: intraoperative cytology. Mod Pathol 2: 521−525 Costabel U (1994) Atlas der bronchoalveolären Lavage. Thieme, Stuttgart New York Dalquen P, Baschiera B, Chaffard R et al. (1997) MIB-1 (Ki-67) immunostaining of breast cancer cells in cytologic smears. Acta Cytol 41: 229−237 Dalquen P, Bittel D, Gudat F et al. (1986) Combined immunoreaction and Papanicolaou‘s stain on cytological smears. Pathol Res Pract 181: 50−54 Dalquen P, Sauter G, Epper R et al. (1993) Immunocytochemistry in diagnostic cytology. Recent Results Cancer Res 133: 47−80 Dauber JH, Wagner M, Brunsvold S et al. (1992) Flow cytometric analysis of lymphocyte phenotypes in bronchoalveolar lavage fluid: comparison of a two-color technique with a standard immunoperoxidase assay. Am J Respir Cell Mol Biol 7: 531−541 de Luna R, Eloubeidi MA, Sheffield MV et al. (2004) Comparison of ThinPrep and conventional preparations in pancreatic fine-needle aspiration biopsy. Diagn Cytopathol 30: 71−76 Dhundee J, Cotter M, Gibbs AR (1996) Examination of cytological smears and clot sections prepared from pleural fluids: a comparative study. Cytopathology 7: 406−413 Dinges HP, Wirnsberger G, Hofler H (1989) Immunocytochemistry in cytology. Comparative evaluation of different techniques. Anal Quant Cytol Histol 11: 22−32 Feiden W, Steudel WI (1997) Schnellschnittuntersuchungen bei neurochirurgischen Operationen. Pathologe 18: 107−110 Fleury-Feith J, Escudier E, Pocholle MJ et al. (1987) The effects of cytocentrifugation on differential cell counts in samples obtained by bronchoalveolar lavage. Acta Cytol 31: 606−610 Franzön S, Giertz G, Zajicek J (1960) Cytological diagnosis of prostatic tumours by transrectal aspiration biopsy: a preliminary report. Br J Urol 32: 193−196 Giroud F, Haroske G, Reith A et al. (1998) 1997 ESACP consensus report on diagnostic DNA image cytometry.

640

Kapitel 28

27.

28

28.

29.

30.

31.

32.

33. 34.

35.

36.

37.

38.

39. 40.

41.

42. 43.

Part II: Specific recommendations for quality assurance. European Society for Analytical Cellular Pathology. Anal Cell Pathol 17: 201−208 Grocott RG (1955) A stain for fungi in tissue sections and smears using Gomori‘s methenamine-silver nitrate technic. Am J Clin Pathol 25: 975−979 Haroske G, Giroud F, Reith A et al. (1998) 1997 ESACP consensus report on diagnostic DNA image cytometry. Part I: basic considerations and recommendations for preparation, measurement and interpretation. European Society for Analytical Cellular Pathology. Anal Cell Pathol 17: 189−200 Herman JG, Graff JR, Myohanen S et al. (1996) Methylation-specific PCR: a novel PCR assay for methylation status of CpG islands. Proc Natl Acad Sci U S A 93: 9821−9826 Hoda RS (2007) Non-gynecologic cytology on liquid-based preparations: A morphologic review of facts and artifacts. Diagn Cytopathol 35: 621−634 Hopman AH, Ramaekers FC, Raap AK et al. (1988) In situ hybridization as a tool to study numerical chromosome aberrations in solid bladder tumors. Histochemistry 89: 307−316 Ishii H, Okada S, Okusaka T et al. (1998) Needle tract implantation of hepatocellular carcinoma after percutaneous ethanol injection. Cancer 82: 1638−1642 Johnston WW (1986) Cytologic diagnosis of lung cancer. Principles and problems. Pathol Res Pract 181: 1−36 Jonasson JG, Ducatman BSand Wang HH (1990) The cell block for body cavity fluids: do the results justify the cost? Mod Pathol 3: 667−670 Kaminskas E, Farrell A, Abraham S et al. (2005) Approval summary: azacitidine for treatment of myelodysplastic syndrome subtypes. Clin Cancer Res 11: 3604−3608 Karwowski JK, Nowels KW, McDougall IR et al. (2002) Needle track seeding of papillary thyroid carcinoma from fine needle aspiration biopsy. A case report. Acta Cytol 46: 591−595 Kate MS, Kamal MM, Bobhate SK et al. (1998) Evaluation of fine needle capillary sampling in superficial and deep-seated lesions. An analysis of 670 cases. Acta Cytol 42: 679−684 Kim K, Phillips ER, Paolino M (1990) Intraoperative imprint cytology: its significance as a diagnostic adjunct. Diagn Cytopathol 6: 304−307 Kraft R, Gretillat PA (1980) Klinische Zytologie (Zytodiagnostik). Ther Umsch 37: 900−910 Kung IT, Chan SK, Lo ES (1990) Application of the immunoperoxidase technique to cell block preparations from fine needle aspirates. Acta Cytol 34: 297−303 Kurtycz DF, Logrono R, Leopando M et al. (1997) Immunocytochemistry controls using cell culture. Diagn Cytopathol 17: 74−79 Laird PW (2010) Principles and challenges of genome-wide DNA methylation analysis. Nat Rev Genet 11: 191−203 Laviolette M (1985) Lymphocyte fluctuation in bronchoalveolar lavage fluid in normal volunteers. Thorax 40: 651−656

Zytologische Methoden

44. Laviolette M, Carreau M, Coulombe R (1988) Bronchoalveolar lavage cell differential on microscope glass cover. A simple and accurate technique. Am Rev Respir Dis 138: 451−457 45. Lee BB, Lee EJ, Jung EH et al. (2009) Aberrant methylation of APC, MGMT, RASSF2A, and Wif-1 genes in plasma as a biomarker for early detection of colorectal cancer. Clin Cancer Res 15: 6185−6191 46. Liu Y, Silverman JF, Sturgis CD et al. (2002) Utility of intraoperative consultation touch preparations. Diagn Cytopathol 26: 329−333 47. Luse SA, Reagan JW (1954) A histocytological study of effusions. II. Effusions associated with malignant tumors. Cancer 7: 1167−1181 48. Malle D, Valeri RM, Pazaitou-Panajiotou K et al. (2006) Use of a thin-layer technique in thyroid fine needle aspiration. Acta Cytol 50: 23−27 49. Mayall F, Chang B, Darlington A (1997) A review of 50 consecutive cytology cell block preparations in a large general hospital. J Clin Pathol 50: 985−990 50. Meehan SM, Magee H, Carney DN et al. (1994) The diagnostic value of silver nucleolar organizer region assessment in breast cytology. Am J Clin Pathol 101: 689−693 51. Michelow P, McKee G, Hlongwane F (2006) Rapid rescreening of cervical smears as a quality control method in a high-risk population. Cytopathology 17: 110−115 52. Moskaluk CA, Stoler MH (2002) Agarose mold embedding of cultured cells for tissue microarrays. Diagn Mol Pathol 11: 234−238 53. Motherby H, Nadjari B, Remmerbach T et al. (1998) Static DNA cytometry as a diagnostic aid in effusion cytology: II. DNA aneuploidy for identification of neoplastic cells in equivocal effusions. Anal Quant Cytol Histol 20: 162−168 54. Mukherjee TM (1982) The role of electron microscopy in the diagnosis of neoplastic cells in effusion fluids. J Submicrosc Cytol 14: 717−743 55. Nadji M (1980) The potential value of immunoperoxidase techniques in diagnostic cytology. Acta Cytol 24: 442−447 56. Nathan NA, Narayan E, Smith MM et al. (2000) Cell block cytology. Improved preparation and its efficacy in diagnostic cytology. Am J Clin Pathol 114: 599−606 57. Ng WK, Yau BW, Ma L (2003) Diagnostic utility and limitations of electron microscopy in effusion fluid cytology smears. Diagn Cytopathol 29: 46−48 58. Nolan CR, 3rd, Anger MS, Kelleher SP (1986) Eosinophiluria--a new method of detection and definition of the clinical spectrum. N Engl J Med 315: 1516−1519 59. Orba Y, Tanaka S, Nishihara H et al. (2003) Application of laser capture microdissection to cytologic specimens for the detection of immunoglobulin heavy chain gene rearrangement in patients with malignant lymphoma. Cancer 99: 198−204 60. Pabuccuoglu HU, Lebe B, Sarioglu S et al. (2001) Infarction of pleomorphic adenoma: a rare complication of fineneedle aspiration obscuring definitive diagnosis. Diagn Cytopathol 24: 301−303

Literatur

61. Padovan CS, Behr J, Allmeling AM et al. (1992) Immunophenotyping of lymphocyte subsets in bronchoalveolar lavage fluid. Comparison of flow cytometric and immunocytochemical techniques. J Immunol Methods 147: 27−32 62. Papanicolaou GN (1954) Atlas of exfoliative cytology. Harvard University Press, Cambridge 63. Pugh JL, Jhala NC, Eloubeidi MA et al. (2006) Diagnosis of deep-seated lymphoma and leukemia by endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration biopsy. Am J Clin Pathol 125: 703−709 64. Romeis B (2010) Mikroskopische Technik. Urban & Schwarzenberg/Spektrum, München Wien Baltimore 65. Rosen Y, Rosenblatt P, Saltzman E (1990) Intraoperative pathologic diagnosis of thyroid neoplasms. Report on experience with 504 specimens. Cancer 66: 2001−2006 66. Rowe LR, Mulvihill SJ, Emerson L et al. (2007) Subcutaneous tumor seeding following needle core biopsy of hepatocellular carcinoma. Diagn Cytopathol 35: 717−721 67. Saccomanno G, Saunders RP, Ellis H et al. (1963) Concentration of Carcinoma or Atypical Cells in Sputum. Acta Cytol 7: 305−310 68. Saddik M, el Dabbagh L, Mourad WA (1997) Ex vivo fineneedle aspiration cytology and flow cytometric phenotyping in the diagnosis of lymphoproliferative disorders: a proposed algorithm for maximum resource utilization. Diagn Cytopathol 16: 126−131 69. Saltini C, Hance AJ, Ferrans VJ et al. (1984) Accurate quantification of cells recovered by bronchoalveolar lavage. Am Rev Respir Dis 130: 650−658 70. Santiago K, Rivera A, Cabaniss D et al. (2000) Fine-needle aspiration of cytomegalovirus sialadenitis in a patient with acquired immunodeficiency syndrome: pitfalls of diffquik staining. Diagn Cytopathol 22: 101−103 71. Savic S, Glatz K, Schoenegg R et al. (2006) Multitarget fluorescence in situ hybridization elucidates equivocal lung cytology. Chest 129: 1629−1635 72. Savic S, Tapia C, Grilli B et al. (2008) Comprehensive epidermal growth factor receptor gene analysis from cytological specimens of non-small-cell lung cancers. Br J Cancer 98: 154−160 73. Schmitt FC, Soares R, Cirnes L et al. (1998) PCR amplification of DNA obtained from archived hematoxylin-eosin--and giemsa-stained breast cancer aspirates. Diagn Cytopathol 19: 395−397 74. Schneider V (2006) Tissue microarrays for testing molecular biomarkers of cervical intraepithelial neoplasia: feasibility study. Acta Cytol 50: 123−128 75. Schutze K, Niyaz Y, Stich M et al. (2007) Noncontact laser microdissection and catapulting for pure sample capture. Methods Cell Biol 82: 649−673

641

76. Scopa CD, Melachrinou M, Apessou D et al. (1990) Tissue imprints in surgical pathology: a rapid intraoperative diagnostic aid. Diagn Cytopathol 6: 5−8 77. Scucchi LF, Di Stefano D, Cosentino L et al. (1997) Value of cytology as an adjunctive intraoperative diagnostic method. An audit of 2,250 consecutive cases. Acta Cytol 41: 1489−1496 78. Sidawy MK, Jannotta FS (1997) Intraoperative cytologic diagnosis of lesions of the central nervous system. Am J Clin Pathol 108: S56−66 79. Sidawy MK, Stoler MH, Frable WJ et al. (1998) Interobserver variability in the classification of proliferative breast lesions by fine-needle aspiration: results of the Papanicolaou Society of Cytopathology Study. Diagn Cytopathol 18: 150−165 80. Smith EH (1991) Complications of percutaneous abdominal fine-needle biopsy. Review. Radiology 178: 253−258 81. Smith PA, Kohli LM, Wood KL et al. (2006) Cytometric analysis of BAL T cells labeled with a standardized antibody cocktail correlates with immunohistochemical staining. Cytometry B Clin Cytom 70: 170−178 82. Starr RL, Sherman ME (1991) The value of multiple preparations in the diagnosis of malignant pleural effusions. A cost-benefit analysis. Acta Cytol 35: 533−537 83. Stephen MR, Matalka I, Stewart CJ et al. (1999) Xanthogranulomatous sialadenitis following diagnosis of Warthin‘s tumour: a possible complication of fine needle aspiration (FNA). Cytopathology 10: 276−279 84. Tapia C, Savic S, Bihl M et al. (2009) EGFR-Mutations­ analyse beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom: Erfahrungen aus der Routinediagnostik. Pathologe 30: 384−392 85. Thomas M, von Eiff M, Brandt B et al. (1995) Immunophenotyping of lymphocytes in bronchoalveolar lavage fluid. A new flow cytometric method vs standard immunoperoxidase technique. Chest 108: 464−469 86. Wiener HG, Klinkhamer P, Schenck U et al. (2007) European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for cytology laboratories. Cytopathology 18: 67−78 87. Wilkerson JA, Crowell WT (1986) Intraoperative cytology of osseous lesions. Diagn Cytopathol 2: 5−12 88. Wuerker RB, Guglietti LCand Nations ED (1983) Comparison of light and transmission electron microscopy for the evaluation of body cavity effusions. Acta Cytol 27: 614−624 89. Zajdela A, de Maublanc MA, Schlienger P et al. (1986) Cytologic diagnosis of orbital and periorbital palpable tumors using fine-needle sampling without aspiration. Diagn Cytopathol 2: 17−20 90. Zajicek J (1977) Aspiration biopsy cytology. Lymphology 10: 94−101

Sachverzeichnis

A

Abbruchblutung 151 ABC-Methode 626, 627 – Arbeitsvorschrift 627 Abdomen, akutes 311 Abklatschpräparat 612 Ableitungsbronchitis 269 Abort 112 Abrasio, fraktionierte 146 Abrikossoff-Tumor 593 Abschabetechnik 566 – mesenchymale Tumoren 566 Abstrichqualität 104 Abstrichtechnik 100 Abszess 178, 387, 417 – Leber 417 – puerperaler 178 Abteilungsleitung, ärztliche 637 Acanthosis nigricans 357 ACTH-Sekretion, ektope 293 Adenocarcinoma in situ 116, 117, 128, 130 Adenofibrom 91 adenoid-zystisches Karzinom 195 – Mamma 195 – mukoepidermoides Karzinom 195 Adenokarzinom 114, 116, 128, 131, 132, 153, 154, 155, 157, 247, 249, 250, 286, 288, 331, 367, 368, 369, 370, 383, 391, 392, 513, 514, 550 – Bronchus 286, 288 – duktales 405 – duktales Pankreas 405 – endometrioides 153 – Erguss 331 – Harntrakt 249, 250 – Kolon 369, 370 – Lunge 327 – Lymphknoten 513 – Magen 367, 368 – muzinöses 157, 587 – Ösophagus 367 – Rektum 369 – Risikofaktoren 367 – Speicheldrüsen 392 – Urothel 247

– Zervix 132, 135 – DNA-Zytometrie 135 Adenom 184, 364, 419, 424, 434, 444, 445, 446, 447, 557 – Ampulla Vateri 424 – autonomes 444 – der Schilddrüse 444 – toxisches 434 – follikuläres 445, 446 – HCA 419 – hepatozelluläres 419 – laktierendes 184, 192 – mikrofollikuläres 446, 447 – onkozytäres 387 – oxyphiles 387 – pleomorphes 380, 384, 385, 389, 391, 557 – serratiertes 365 – tubuläres 184 Adenose – apokrine 181, 182, 194 – sklerosierende 181, 182 – vaginale 116 Adipozyten 54 Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) 507 AgNOR-Methode 213 – Prostata 213 – Prostatakarzinom 217 AIDS 60, 61, 62, 65, 70, 125, 270, 272, 279, 356, 503, 505, 536, 549 AIN 363 AIS 130 Akanthose, glykogenreiche 357 Akromegalie 547 Akrospirom 472 Aktinomykose 65 Aktinomyzes 120, 558 Aktinomyzeten 151, 491 Alkalische-Phosphatatase-Antialkalische PhosphataseKomplex 626 allergische Aspergillose 279 allergisches Asthma 279 alpha-1-Antitrypsinmangel 270 Alternaria 72 Alveolarblutung, diffuse 283

644

Sachverzeichnis

Alveolarmakrophagen 264, 265, 277 Alveolarproteinose 278, 279, 281 Alveolarschaden, diffuser 276 Alveolitis – exogen-allergische 275, 284 – fibrosierende 275 Amenorrhöe 84 Aminkolpitis 119 Amiodarone 315 Amiodaronelunge 281 Amitose 6 Amöben 74, 491 Amöbiasis 73 Amplifikation – von DNA 4 – von Genen 25 Ampulla Vateri 365 – Adenom 365 Amylase-Kristalloid 380 Amyloid 56, 57, 406, 450, 451, 560 – AA-Amyloid 56 – systemische Amyloidose 56 Amyloidose 182, 559 – Glaskörper 559 Anaerobier 316 Analkanal 356 – physiologische Zellen 356 Analkarzinom 366 Analyse, molekulare 515 – Lymphome 515 Anämie, perniziöse 439 Anaphase 7 anaplastisches großzelliges T- und Null-ZellLymphom, ALK-positiv (ALCL) 509 anaplastisches Karzinom 445 Androgenrezeptor 194 Angiographie 399, 414 – Leber 414 – Pankreas 399 Angiolipom 569 Angiomyxom, aggressives 582 Angiosarkom 424, 582 – Leber 424 angiozentrisches Gliom 542 Anisokaryose 36, 37 anorektale intraepitheliale Neoplasie 363 Antigen, prostataspezifisches 217 Antigenität 16 Antikoagulanzien 111, 220 Antikodon 5 Antikörper 438, 625, 629 – Aufbewahrung 629 – gegen Follikelepithel 438 – monoklonale 625 – polyklonale 625

Antikörperpalette 327, 425, 454, 567 – für Tumoren des Stütz- und Weichteilgewebes 568 – Schilddrüsentumor 454 – zur DD Lebertumoren 425 Antikörpertiter 434 – thyreodale Peroxidase 434 APAAP-Methode 626, 627 – Arbeitsvorschrift 627 Apoptose 8, 20, 23, 28, 44, 480 Appendizitis 316 Arachnoidalzyste 548 Arbeitslast 637 Arrhenoblastom 221 Arthritis – degenerative 349 – rheumatoide 280, 318, 439, 508 Arthropathia urica 348 Arthrose, deformierende 349 Asbestkörperchen 267, 268, 282 Asbeststaub 285 Aspergillom 68 Aspergillose, allergische 68 Aspergillus 66, 68, 271, 281 – A. flavus 68 – A. niger 68 Aspirat 435 – Repräsentativität 435 Aspiration ohne Sog 609 Aspirationspneumonie 316 Aspirin 220, 360 Asteroidkörperchen 273 Ästhesioneuroblastom 545 Asthma bronchiale 269 Asthmasputum 268 Astroblastom 542 Astrozyt 531 Astrozytom 392 – desmoplastisches infantiles 543 – Differentialdiagnose 541 – diffuses und anaplastisches 538 – Gehirn 547 – gemistozytisches 538 – Grad II 538 – Grad III 538, 539 – pilomyxoides 537, 538 – pilozytisches 537 Aszites 311 Atelektase 283 Äthanol (Äthylalkohol) 609, 611 Äther-Alkohol-Gemisch 611 Atherom 178, 470, 471 Atypie, radiogene 118 Atypiegrad 43 Aufbewahrung von zytologischem Untersuchungs­ material 613, 614

Sachverzeichnis

– Ausstriche in Sucrose 614 – fixierte Ausstriche 613 – tiefgefrorene Ausstriche 614 Auge, Zellgewinnungsmethoden 556 Augenlid 557 Auramin auf säurefeste Stäbchen 624 – Arbeitsvorschrift 624 Ausstrichhintergrund 39 Ausstrichtechnik 608, 612 Auswertung, automatische 102 – Nachteile 103 – Vorteile 103 Auswertung und Zellquantifizierung 614 – semiquantitative Auswertung 614 Autoimmunerkrankung 497 Autoimmunsialadenitis 382 Autoimmunthyreoiditis 439, 440, 453, 497 Autolyse 609 Autophagie 15 Autoradiographie 134, 150, 154 – Endometrium 150 – Endometriumhyperplasie 154 – Zervixzytologie 136 Avidin-Biotin-Komplex 626 Azathioprin 237 Azeton 611 Azinuszellkarzinom 389, 405, 406, 407 – Pankreas 405 Azinuszelltumor 382, 389 Azoospermie 219 B

B-Lymphozyten 480, 481 – Entwicklung 481 B-Prolymphozytenleukämie (B-PLL) 496, 498 B-Symptomatik 500, 502 B-Zell-Leukämie, chronische lymphatische 495, 503 B-Zell-Lymphom (B-NHL) 494 – Differentialdiagnose 498 – diffuses großzelliges 503, 505 – großzelliges 510 – kleinlymphozytäres 495 – kleinzelliges 498 – mediastinales 504 – T-Zell-reiche Variante 504, 519 B-Zellen, periphere 480 Bakterien 65, 107, 118 – Aktinomyzeten 65 – Diplokokken 65 – fadenförmige 107 – fusiforme 66 – kokkenförmige 107, 118 – Meningokokken 65 – Mycobacterium tuberculosis 65 – Pneumokokken 65

– Staphylokokken 65 – Streptokokken 65 BAL-Zellbild 282 – Medikamente 282 Ballonkatheter 354 Ballonpipette 101 BALT 259 Bandscheibenvorfall 531 Barr-Körperchen 3, 5, 112 Barrett-Ösophagus 359, 364, 365 Bartholin-Drüsen 164 Basaliom 473 Basalzellen 105, 264 – Bronchus 264 Basalzellenadenom 387 Basalzellhyperplasie 112, 210 – Prostata 210 Basalzellkarzinom 385, 472, 473 Bauchhöhlenempyem 316 Bax-Gen 9 BCG-induzierte Veränderungen 238 BCG-Therapie 211 Bcl-2 9, 10 Becherzellen 52, 53, 260, 264 – Bronchus 264 – respiratorisches Epithel 260 Becherzellhyperplasie 265 Beckwith-Wiedemann-Syndrom 422 Befeuchterlunge 274 Bence-Jones-Eiweiß 499 benigne Prostatahyperplasie 212 BerEP4 89 Berliner Blau 621 – Arbeitsvorschrift 621 beta-HCG 223 Bethesda-System 103, 363 Bildanalyse 182, 196, 338 – fibrozystische Veränderung 182 – Mammakarzinom 196 Bilharziose 75, 220, 239 – urogenitale 239 biliäre intraduktale papilläre Neoplasie 420 biliäre Papillomatose 420 Bindegewebszellen 265, 413 Biopsie, offene 486 – Lymphknoten 486 – transbronchiale 275 Birbeck-Granula 277 Birbeck-Körperchen 278 BK-Nephropathie 63 Blastomyces dermatididis 72 Blastomykose 69, 72 – europäische 69 – nordamerikanische 72 Bleomycin 237 Bloom-Richardson-Elston-Score 189

645

646

Sachverzeichnis

blue blob 57, 181 Blutabbauprodukt 57 Blutgruppenantigen 16 Blutmonozyten 277 Blutung 154 – alveoläre 283 – postmenopausale 154 BOOP (Bronchiolitis obliterans) 275 Borderline-Tumor 86, 87, 88, 89, 90, 91, 95 – endozervikaler 89 – intestinaler 89 – muzinöser 89, 90 – seröser 87, 88, 324 Borreliose 535 BPH 212 BRCA-Gen 188 – BRCA1-Gen 190 Brenner-Tumor 92 Bronchialdrüsentumor 294 Bronchialepithel 260 Bronchialschleimhaut 260 Bronchialsekret 262, 634 Bronchiektase 269, 316 Bronchien 259 Bronchioli – respiratorii 259 – terminales 259 Bronchiolitis obliterans 273, 276, 281 – konstriktive 276 bronchioloalveoläres Karzinom 289 Bronchitis 268 – akute (erosive) 268 – chronische 268 – Risikofaktor 268 bronchoalveoläre Lavage 262, 636 – Arbeitsvorschrift 636 – elektronenmikroskopische Untersuchung 636 – Gesamtzellzahl 636 – Prinzip 262 – Zytologie 262 – Viabilitätstest 636 – Zelldifferenzierung 636 Bronchoskopie 261, 312 Bronchuskarzinom 20, 136, 196, 475, 513 – Adenokarzinom 22, 42, 288 – adenosquamöses 291 – Differenzierungsrichtungen 285 – DNA-Index 287 – Epidemiologie 285 – Erguss 330 – großzelliges 290 – histologische Klassifikation 285 – ionisierende Strahlen 22 – kleinzelliges 22, 35, 37, 39, 198 – onkogene Viren 22

Plattenepithelkarzinom 287 Prognose 286 Risikofaktoren 285 S-Phasen-Fraktion 287 Sauerstoffradikale 22 Sensitivität und Spezifität der zytologischen Untersuchungen 297 Brucellose 418 Burkitt-Lymphom 494, 495, 503, 505, 506, 519 burned out tumor 221 Bursae synoviales 348 Bursitis 350 Bürste, geschützte 262 Bürstenabstrich 262, 354, 399, 556 – Auge 556 – Bronchus 262 – Magen-Darm-Trakt 354 – Pankreasgang 399 – Ureter 235 – – – – – –

C

C-Abstrich (= Cervix-Abstrich) 100 C-Zellen 430, 438 Cadherin 12, 132 Cajal-Zellen 574 Calcinosis cutis 470 Calcitonin 434 Calcitoninspiegel 450 Call-Exner-Körperchen 93 Calmodulin 11 Calretinin 89, 91, 326 Candida albicans 67, 120, 271, 536 Candidiasis 67, 470 – invasive 356 – mukokutane 469 Carcinoma in situ 27, 125 – Bronchialepithel 284, 285 – Kolon 361 – Ösophagus 363 – urotheliales 236, 245, 246, 248, 251 Carcinoma sebaceum 557 Carney-Syndrom 221 Castleman-Lymphom 487 CD10 91 CD4/CD8-Verhältnis 274, 275 CD99 93 Cdx2 29 CEA 249 – Urotheltumoren 249 CEA-Spiegel im Serum 450 cell-in-cell phenomenon 39 Cervix uteri 100, 130, 137 – Abstrichtechnik 100 – frühinvasives Karzinom 133 – Metastasen 137

Sachverzeichnis

– nichtneoplastische glanduläre Veränderungen 131 – Plattenepithelkarzinom 138 – reparative Veränderungen 131 Chalazion 557 Charcot-Leyden-Kristalle 49, 268, 269, 279 Chlamydien 64, 120, 211, 558 – C. lymphogranulomatosis 64 – C. oculogenitalis 64 – C. psittaci 64 – C. trachomatis 64, 119 Chlamydieninfektion 115 Chlamydosporen 66 Chloräther 285 Chlorom 520 Cholangiofibrom 419 Cholangiom 419 Cholangiopankreatikographie 415 cholangiozelluläres Karzinom 420 Cholangitis 420 – chronische 418 Cholestase 416 Cholesteringranulom 471 Cholesterinkristalle 548 Chondroblastom 584, 585 Chondrohamartom 284 Chondrokalzinose 348 Chondrom 584 Chondrosarkom 585, 587 – myxoides 582, 586 Chordom 547, 587 – Gehirn 547 Chorionkarzinom 198, 223 Chorioretinitis 73 Chromatin 2 Chromonem 3 Chromosom 2, 3, 4, 40 Chromozentrum 3 Chylomikron 319, 320 CIN 126, 128, 129 Clara-Zellen 260 clue cell 119 CMV siehe ZMV Coccidiomyces immitis 69 Coeruloplasmin 450 Colchicin 11 Colitis ulcerosa 361, 362 Collins-Test 165 Compound-Zilien 270 Computertomographie 99 – Leber 414 – Pankreas 399 – Schädel 531 – Thorax 261 COP 276 Corpora amylacea 211, 267

Corpus 83 – albicans 83 – luteum – graviditatis 83 – Insuffizienz 112 – Zyste 83 – rubrum 83 Craurosis vulvae 164 Creola-Körperchen 266, 269 Cristae mitochondriales 13 Cryptococcus neoformans 69, 70, 470, 536 CUP-Syndrom 175 Curschmann-Spirale 94, 267 Cushing-Syndrom 293 Cytobrush 135 Cytospin – Präparate 628 – Zentrifugation 615 D

Darminfarkt 316 DCIS 187 Deckzellen, synoviale 348 Decoy-Zellen 243, 248 Delaunay-Lösung 611 Deletionen 23, 25 Demodex folliculorum 76 Dermatofibrosarcoma protuberans 572 Dermatomyositis 280 Dermoidzyste 94, 221 Descensus uteri 117 Desmin 12 Desmoid 573, 574 Desmosom 12 Desoxyribonukleinsäure (DNA) 3 Detektionssystem, immunzytochemisches 625 Detritus 39 – schmutziger Hintergrund 39 Diabetes mellitus 120, 324 Diagnose – des Primärtumors 327, 328 – Antikörperpalette 327 – des Tumortyps 339 – Treffsicherheit 339 Dickdarm 353, 356 – Anatomie und Histologie 353 – Karzinome 91 – physiologische Zellen 356 Differentialdiagnose von Tumorzellen 337 Differenzierungsmarker 16 DiffQuick 620 – Arbeitsvorschrift 620 diffuser Alveolarschaden 275 Dihydrotachysteron 206 Dimorphismus 331, 334 Diplokokken 535

647

648

Sachverzeichnis

Dirofilaria repens 178 DNA-Durchflusszytometrie 150, 338 – Endometrium 150 – Ergüsse 338 DNA-Histogramm 21, 28, 41, 63, 634 – diploides 41 – oktoploides 41 – peridiploides 41 – tetraploides 41 DNA-Methylierung 24, 25 DNA-Rearrangement 40 DNA-Sonde 630 DNA-Zytometrie 41, 129, 134, 158, 248, 407, 448, 450, 518 – Endometriumkarzinom 158 – Lymphom 518 – Pankreastumoren 407 – Schilddrüse 448, 450 – Urinzytologie 248 – Zervixzytologie 134 Döderlein-Flora 107, 118 Döderlein-Zytolyse 107 Donovan-Körperchen 491, 492 Dottersack-Tumor 224, 332 Douglas-Punktat 314 Douglas-Raum 99, 322 – Endometriose 322 Druckfehlerrate 25 Drusen 65 Ductus – choledochus 413 – cysticus 413 – deferentes 82 – hepaticus 412 – thoracicus 310 – thyreoglossus – Karzinom 452 – Zyste 443 duktale Lavage (Mamma) 177 duktales Adenokarzinom 405 – Pankreas 405 duktales Carcinoma in situ der Mamma 187, 189 Duktoskopie 183 Dünndarmlymphom 335 Dünndarmschleimhaut 352 Dünndarm 356 – physiologische Zellen 356 Durchblutungsstörung 243 – Niere 243 Durchflusszytometrie 41, 518, 633 – Lymphom 518 Dutcher-Körperchen 496, 498 Dyneinarme 53, 270 Dysbakteriose 118 Dyskeratose 164, 470

Dyskinesie, ziliäre 270 Dysplasie 27, 121, 123, 124, 129, 248, 285, 363 – Bronchialepithel 284, 285 – Ösophagus 363 – des Portioepithels 20 – schwere 127 – Spontanverlauf 129 – Urothel 245, 248 E

EBV-Infektion 281, 503, 505, 508, 549 Echinococcus alveolaris 75 Echinokokkus 75, 417 – Leber 417 Effekt, zytotoxischer 118 EGFR 197 Eileiter 82 Einbettungsmethode 634 Einschlusskörper 61, 62 Einsendung von zytologischem Material 608 Eisennachweis mit Berliner Blau 621 Eiweißsynthese 13 Ekchondrom 584 Ektopie der Zervixschleimhaut 99 Ektozervix 99 Elastofibrom 572 Elektrokoagulation 117 Elektrolytsialadenitis 381 Elektronenmikroskopie 270, 327, 630 – Bronchialepithelien 270 Emperipolese 487 Empyem 316, 317 Encephalomyelitis disseminata 534 Enchondrom 584 Endometriose 92 – seröse Häute 322 – Vulva 165 – zervikale 117, 132 Endometriosezyste 85 Endometritis 116, 119, 151 – bakterielle 151 – tuberkulöse 151 Endometrium 99 – einfache Hyperplasie 152 – hyperplastische Schleimhaut 146 – komplexe (adenomatöse) Hyperplasie 152 – Menstruationsphase 150 – Metastasen 158 – peri- und postmenopausales 150 – physiologische Veränderungen 147 – Polypen 146, 151, 153 – Proliferationsphase 153 – sekretorisches 149 Endometriumepithelien 148 Endometriumhyperplasie 151, 152, 153, 154

Sachverzeichnis

Endometriumkarzinom 111, 136, 150, 151, 155, 159 – Adenokarzinom 157 – muzinöses 154 – seröses 156 – Grading 155 – Häufigkeit 146 – Prognosefaktoren 157 Endometriumuntersuchung, zytologische 146 – Indikationen 146 Endometriumzellen 116 Endometriumzytologie 147, 159 – Abschabemethoden 147 – Aspirationsmethoden 147 – Treffsicherheit 159 – uterine Lavage 147 Endophthalmitis 559, 560 endoplasmatisches Retikulum 13 – glattes (SER) 13 – raues (RER) 13, 14 Endosalpingiose 89 endoskopische retrograde Cholangiopankreatographie 399 endoskopische ultraschallgesteuerte FNA 399 – Pankreas 399 Endosonographie 414 – Leber 414 endosonographisch gesteuerte Feinnadelaspiration 354 Endosporen 69 Endothelien 54, 484 – immunzytochemische 54 Endozervix 99, 116, 117 – gutartige glanduläre Veränderungen 116 Endozytose 15, 16 Entamoeba histolytica 73 Entnahmefehler 138 Entzündung 383 – eitrige 65 – fokale 440 – suppurative 383 – Schilddrüse 440 – virale 534 Enzephalitis, akute 73 Enzephalomalazie 531, 536 Eosinophile bei Asthma bronchiale 269 Eosinophiles Granulom 277 Ependymoblastom 545 Ependymom 541, 542 – myxopapilläres 542, 587 – tanyzytisches 542 Ependymzellen 532 Epidermis 468 Epidermisierung 107, 112 – Portioepithel 107 Epidermisstreifen 468 Epidermiszyste 471

Epidermoidzyste 221 Epithel – desmales 348 – regeneratorisches 265 – respiratorisches 259, 265 Epithelaufbau, hoher 111 Epitheldysplasie 288 – Stimmlippe 288 Epitheliom Malherbe 471 Epithelkörperchen 460 Epitheloidzellen 50, 51, 439 Epithelveränderung, regeneratorische 265 Epithelzellatrophie 266 – Bronchus 266 Epithelzylinder 239, 240 Epitop 625 ERCP 399, 415 Erguss 40, 634 – allgemeine Zytologie 313 – bei hämatologischen Erkrankungen 335 – bei Knochenmarkserkrankung 321 – bei Lebererkrankungen 321 – bei malignen Tumoren 323 – bei Pankreaserkrankungen 321 – chylöser 310, 319, 334 – Differentialdiagnose von Tumorzellen 337 – entzündlicher 315 – eosinophiler 320 – idiopathischer 315 – Immunzytochemie 336 – Leukozytenzahl 634 – Lymphome 334 – lymphozytärer 317 – makroskopische Befunde 313 – mikroskopische Befunde 313 – primäres Erguss-Lymphom 334, 505 – pseudochylöser 319 – seltene Ursachen 315 – Tumorkriterien 323 – Untersuchungsmethoden 310 – unter zytostatischer Behandlung 322 Ergussflüssigkeit, Versand 312 Ergusspunktat 634 Ergusszytologie – Bedeutung 338 – Sensitivität 339 – Spezifität 339 Erkrankung – glomeruläre 240 – Lungenveränderungen 280 – myeloproliferative 335 – rheumatische 280 Erosion 113, 117, 359, 360 – Magen-Darm-Trakt 359 Ersatzblase 237 Erythema nodosum 470

649

650

Sachverzeichnis

Erythrophagie 51, 320 Erythroplakie 363 Erythrozyten 48, 240 – dysmorphe 240 Erythrozytenzylinder 239, 240 Essigprobe 100 Euchromatin 3, 35 EUS-FNA 415 Ewing-Sarkom 43, 335, 581, 586, 589, 591, 592 – Erguss 335 Excavatio recto-uterina 99 Exodus 110, 149 Exon 4 Exophthalmus 444 Exostose, kartilaginäre 584 Exozytose 14, 16, 49 Exsikkose 243 Exsudat 315, 316 extranodales NK/T-Zellen-Lymphom vom nasalen Typ 507 F

Fadengranulom 492 Fadenpilz 271 Färbeautomat 618 Färbemethode 617, 618 – AgNOR 622 – Alcianblau-Papanicolaou nach Grétillat 619 – Auramin-Färbung 624 – DiffQuick 620 – DNA-Färbung nach Feulgen 621 – Eisennachweis mit Berliner Blau 621 – Färbung nach Papanicolaou 618 – Fettnachweis mit Sudanrot 622 – Gram-Färbung für Bakterien 624 – Hämatoxylin-Eosin-Färbung 617 – May-Grünwald-Giemsa 620 – Methenamin-Silber nach Grocott 623 – Schnellfärbung nach Papanicolaou 619 – Ziehl-Neelsen-Färbung 623 Farmerlunge 274 Fasziitis 571, 572, 573 – noduläre 382, 571, 573, 577 – proliferative 572 – pseudosarkomatöse 571 Fehlgeburt 112 Fehlpunktion 435, 440 Feinnadelaspiration (FNA) 208, 209, 313 – Aspiration ohne Sog 609 – Auge 556 – Ausstrichtechnik 608 – Haut und Subkutangewebe 468 – Instrumentarium 607 – Komplikationen 437, 460, 486, 609 – Leber 414 – Lymphknoten 485

– Mamma 175 – mesenchymale Tumoren 565 – Milz 521 – Pankreas 400 – perkutane 399 – Schilddrüse 434, 435 – Speicheldrüsen 378, 379 – Technik der 606–609 – transbronchiale 263 – transrektale 209 – transthorakale 263 Feinnadelbiopsie ohne Sog 435 Feldläsion 244, 285 ferruginous bodies 267, 282 Fertilitätsabklärung 220 – Stellenwert der Zytologie 220 Fertilitätsstörungen, männliche 219 α-Fetoprotein (AFP) 420 Fettgewebsnekrose 179, 470 – Mamma 179 – Pankreas 400 Fettgewebstumor 569 Fettgewebszellen 54 Fettkörnchenzylinder 240 Fettleber 415 Fettzellen 265 Feuchtfixation 618 Feulgen-Färbung 621 – Arbeitsvorschrift 621 Fibrin 55 Fibroadenom 182, 184, 186, 192 – Mamma 184 Fibroblasten 53 Fibrom 284, 572, 585, 591 – chondromyxoides 584, 585 – kalzifizierendes aponeurotisches 572 – nichtossifizierendes 591 Fibromatose, aggressive 573 Fibrosarkom 575, 595 Fibrothekom 93 fibrozystische Veränderung, siehe auch Mamma 180, 185, 192, 194 Fibrozyten 53, 54 Filaria bancrofti 320 Filarien 315 Filtertechniken 617 FISH, siehe Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung Fistel 317 – bronchopleurale/ösophagopleurale 317 – tubovaginale 117 Fixation 609, 610 – Feuchtfixation 609 – Fixationssprays 610 – Immersionsfixation 610 – mit wässrigen Lösungen 611 – Trockenfixation 611

Sachverzeichnis

Fixationsmittel 610 Fixationsspray 610 Flagellat 72 Flimmerepithelien 52 Flimmerzellen 106, 260, 264 – Bronchus 264 – respiratorisches Epithel 260 Flimmerzellkarzinom 157 floret cells 570 Fluor 132 Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) 40, 48, 298, 518, 630, 631 – Arbeitsvorschrift 631 – Bronchuskarzinom 298 – Lymphom 518 – Urinyztologie 248 flüssigkeitsbasierte Zytologie 101 – Nachteile 102 – Vorteile 102 fokale noduläre Hyperplasie (FNH) der Leber 419 Follikelpersistenz 111 Follikelsprung 83 Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) 82 Follikelzellen, degenerative 438 follikuläre dendritische Zellen (FDZ) 482 follikuläres Karzinom 445 Folsäuremangel 24, 36, 124 Foramen Magendi 530 Formalin 609, 611 Formen der Zellanordnung 38 Fortbildung 638 Freisetzungshyperthyreose 439 Fremdkörpergranulom 383 Fremdkörperreaktion 338, 492 Frischgewebsabstrich 485, 566, 612 – intraoperativer 566 – Lymphknoten 485 Früherkennungsuntersuchung – Bronchuskarzinom 297 – Kolon 100 – Mamma 188 – Ösophagus 364 – Ösophaguskarzinom 354 – Urin 230 – Zervix 98 ff Frühkarzinom des Magens 367 f funktionelle Zysten des Ovars 83 G

G1-Phase 6 G2-Phase 7 Galaktographie 175, 183 Galaktorrhö 180 Galektin 3 450 Galleflüssigkeit 415

Gallenblasenempyem 316 Gallengang 412 Gallengangskarzinom, extrahepatisches 424 Gallengangsadenom, intrahepatisches 419 Gallengangsepithelien 413, 422 Gallensteine 398 Gallenwege 412 Gallepigment 417 Gallereflux 359 GALT 259 Gammopathie, monoklonale 499 Ganglienzellen 530 Gangliogliom 543 Ganglioneuroblastom 544, 545 Ganglioneurom 544 Ganglionzyste 349 Gangzysten der Speicheldrüsen 379 gap junctions 12 Gardnerella vaginalis 118 Gartner-Gang 82 Gastritis – akute 360 – chronische 358, 364 gastrointestinaler Stromatumor (GIST) 574 gastrointestinal pacemaker cell tumor 574 Gefäßendothelien 265 Gelbkörper 83 Gelenkerguss 348 – Ursachen 348 Gelenkganglien 577 Gelenkkristallopathie 349 Gelenkprothese 349 Gemistozyt 539 Gen 4, 40, 86 – Amplifikation 23, 40 – BRCA1 86 – BRCA2 86 – CA-125 86 – DNA-Polymerase 4 – DNA-Replikation 4 – numerische Aberration 40 – Überexpression 194 Generationszeit 20 Generationszyklus 6 genomische Störungen – Amplifikation 23 – Deletion 23 – epigenetische 24 – genetische 22 Germinom 504 Gesamtzellzahl 615 Gestagen 108, 109, 124 Gestageneffekt 111 Gestagenproduktion 112 – Störungen 112

651

652

Sachverzeichnis

Gewebe – lymphatisches 483 – respiratorisches 258, 261 ghost cells 471 Giardia intestinalis 73 Gicht 348, 349 Glandula – parathyreoidea 460 – parotis 378 – sublingualis 378 – submandibularis 378 Glaskörper 559 – Amyloidose 559 – Aspirat 556 Gliazellen 530, 538 – atypische 538 Glioblastoma multiforme 540, 541, 550 Gliom, chordoides 542 Gliosarkom 539 Gliose, reaktive 536 Glomustumor 580 Glutaraldehyd 611 Glykokalix 16 Golden Scores 283 Golgi-Apparat 14 Gonokokken 558 Gonorrhö 64, 119 Graafscher Follikel 82 Grading 43 Grading maligner Tumoren 43 Gram für Bakterien 624 – Arbeitsvorschrift 624 Granolozyten, neutrophile 107 Granula, neuroendokrine 53 Granularzelltumor 186, 284, 547, 593 – Mamma 186 Granulationspolyp 117 Granulom 492, 557 – elastolytisches 470 – eosinophiles 472, 584 – fremdkörperinduziertes 492 – suppuratives 557 Granuloma anulare 470 Granulosa-Zellen 82, 83, 85 Granulosazelltumor 85, 88, 154, 159, 221 – adulter Typ 92 – Aszites 332 – juveniler Typ 92, 93 Granulozyten 48, 107, 314 – basophile 49 – eosinophile 107 – Erguss 314 – neutrophile 15, 48 Granulozytenzylinder 240 Grocott-Färbung 623 – Arbeitsvorschrift 623

GTP-binding regulatory protein 17 Gumprecht-Schatten 39, 494, 561 gynäkologische Zytologie 103 – Befundwiedergabe 103 – Bethesda-System 103 – Einteilungssysteme 103 – Münchner Nomenklatur 103 – Papanicolaou-Klassifikation 103 Gynäkomastie 182, 221, 222 H

Haarzellleukämie 498 Haemophilus vaginalis 119 Haferzellkarzinom 293 Hagelkorn 557 Halszyste, laterale 379, 441 Hämangioendotheliom, malignes 441 Hämangioendotheliosarkom 21, 582 Hämangiom 388, 402, 418, 581 – Leber 418 Hämangioperizytom 388 Hamartom 180, 185, 284 – Lunge 284 – Mamma 180, 185 Hämatoidin 57 Hämatom 577 Hämatospermie 220 Hämatoxylin-Eosin-Färbung 617 Hämaturie 233 Hämoglobin- und Myoglobinzylinder 240 Hämophilus 558 Hämosiderin 57 Hanke-Lösung 355, 609 Hansel-Färbung 614 Harnblasenspülung 234 Harninkontinenz 112 Harnkristalle 233 Harnleiterlavage 235 Harnmukoid 231, 233, 234 Harnsäuregicht 349 Harnwegsepithel 231 Harnzylinder 239, 240 Hauptzellen 355 – Magen 355 Haut, unveränderte 468 Heerfordt-Syndrom 383 Helicobacter-Gastritis 497 Helicobacter pylori 359, 360, 362, 367 Hepatitis, alkoholische 417 Hepatoblastom (HBL) 224, 420, 422, 423 Hepatozyten, siehe auch Leberzellen 15, 413, 464 Her-2/neu 194 – Amplifikation 44 Hermaphroditismus 112 Herpes-simplex-Virus (HSV) 60, 121, 151

Sachverzeichnis

Herpesinfektion, genitale 121 Herring-Körper 548 Herzbeuteltamponade 311 Herzfehlerzellen 283 Herzglykosid 111 Herzinsuffizienz 316 Heterochromatin 35 HHV-8 475, 505 Hiatushernie 364 Hibernom 570 Hidradenom 166, 472 Hirngewebe 530 – Zytologie 530 Hirnkammer 530 Hirnnerven 547 – Tumoren 547 Hirnsubstanz, weiße 530 Hirntumor 536 – Malignitätsgrading 536 Histamin 49 Histiocytosis X 277 Histiozyten 50, 107, 484 Histiozytom 573, 574, 575 – angiomatoides fibröses 575 Histochemie 41 Histogramm 42 – aneuploides 42 – DNA-Histogramm-Typen 42 – multiploides 42 – polyploides 42 – Stammlinien 42 Histon 3, 25 Histoplasma capsulatum 69 Histoplasmose 69 HIV 504 – Enzephalitis 536 – HIV-assoziierte Lymphadenopathie 487 – Patienten 224 hobnailing 92 Hoden 218, 220, 221 – Anatomie 218 – dysontogenetische Zysten 221 – gutartige Tumoren 221 Hodentumor, interstitieller 222 Hodgkin-Lymphom 418, 491, 504, 510, 512 – Ann-Arbor-Stadieneinteilung 512 – klassisches 511, 512 – lymphozytenreiche 519 Hodgkin-Zellen 498, 510 Höhle – Bürstenabstriche 312 – Drainage 311 – embryonale Entwicklung 308 – Feinkatheteraspiration 312 – Feinnadelaspiration 312 – Peritoneallavagen 312

– Punktion 311 – seröse 308, 311 Homer-Wright-Rosetten 544 Horner-Syndrom 286 Hornschuppen 107, 164 HPV 122, 363 – Epidemiologie 125 – Infektion 121, 124, 125, 224, 239 – Epidemiologie 125 – intraepitheliale Neoplasie der Zervix 124 – Kanzerogenese 125 – Urothel 239 – intraepitheliale Neoplasie der Zervix 124 – Nachweis 124 – immunzytochemischer 128 – Indikationen 124 – Ösophaguskarzinom 363 – Test 128 – Virus 132 HSV 220 – Proktitis 356 HTLV-1 507 humanes Papillomavirus 98, 122 Hunner-Ulkus 236 Hürthle-Zellen 438 HX-Körperchen 277 hyaliner Zylinder 239 Hybrid Capture 2 (HC2) Test 124 Hydrocele testis 220 Hydrozele 316 Hygrom 349 Hyperaktivität – diffuse 444 – herdförmige 444 – Schilddrüse 444 Hyperchromasie 37 Hyperöstrogenismus 92, 93, 111, 131 Hyperplasie – atypische 181 – duktale 182 – Endometrium 157 – interfollikuläre 488 – mikroglanduläre endozervikale 116, 131 – noduläre 441 – des Ösophagusepithels 357 – reaktive follikuläre 502 – Schilddrüse 441 – Urothel 245 – der weißen Pulpa 521 Hyperreaktivität, bronchiale 269 Hypersensitivitätspneumonie, siehe auch exogene allergische Alveolitis 273, 274, 283 Hyperthyreose 431, 434, 439, 444 – Symptome 431 Hyphen 66 Hypogammaglobulinämie 73

653

654

Sachverzeichnis

Hypomethylierung 24 Hypoöstrogenismus 108, 112 Hypophysenadenom 547, 548 – prolaktinproduzierendes 547 Hypospermatogenese 219 Hypothyreose 431, 434, 439 – Symptome 431 Hysterektomie 100, 117 Hysteroskopie 146 I

iatrogene Veränderungen 117, 237, 266, 267, 383 – Amiodarone-Pneumopathie 281 – Mesothel in Ergüssen 322 – Magen-Darm-Trakt 362 – Schilddrüse 443 – Urthel 236 IgA-Mangel 73 IGF-Rezeptor 9 IgH-Rearrangement 518 IgM-Gammopathie 496 Ikterus 416 Ileitis terminalis 361 Ileum-Conduit 237, 238, 248 Immersionsfixation 610 Immotile-cilia-Syndrom 268, 270 Immunabwehr, zelluläre 481 Immundefekt 270 Immunfluoreszenz 625 Immunoblasten 483 Immunozytom, lymphoplasmozytisches 496 Immunphänotypisierung 515, 516 – Lymphome 515, 516–517 Immunsuppression 60, 243 Immunsuppressiva 241 Immunzytochemie 40, 150, 249, 407, 465, 504, 625, 628, 629, 633 – Antikörperkonzentration 628 – Anwendungsbeispiele 629 – Detektionssystem 625 – Endometrium 150 – Fehlermöglichkeiten 629 – Ki-67 633 – Lymphom 504 – mehrere Reaktionen auf einem Objektträger 628 – methodische Anpassungen 628 – Nebenniere 465 – negative Kontrollen 629 – Pankreastumoren 407 – positive Kontrollen 629 – Urotheltumoren 249 Implantationsmetastasen 208, 437 Imprints 612 In-situ-Hybridisierung 124 Indian files 189 Infekt 281

– mykobakterieller 356 – opportunistischer 356 Infertilität 211 – Prostatitis 211 Infundibulom 547 Inhibin 222 Inkubationsmethode 625 Insekten 76 Inspektion bei Spekulumeinstellung 99 Instabilität – chromosomale 24, 25, 28 – genetische 22, 25, 28 Insulinom 406 interdigitierende Zellen (IDZ) 482 Intermediärfilament 11, 12 Intermediärzellen 105, 260, 264 – Bronchus 264 – respiratorisches Epithel 260 Interphase 6 Interphasenkern 6 intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie (IPMN) 402, 403 – Pankreas 402 intraepidermale Neoplasie 165, 166 – Vulva 165, 166 intraepitheliale Neoplasie der Prostata 213 intrahepatisches hepatobiliäres Zystadenom 420 Intrauterinpessar 112, 115, 120, 151, 157 Intron 4 Ischämie, prärenale 243 IUP 115, 120, 151 K

Kaffeebohnenkerne 87, 91 Kala Azar 74 Kalziumoxalatkristall 438 – Schilddrüse 438 Kalziumpyrophosphatgicht 348, 349 Kanzerogen 21, 22 – chemisches 22 Kanzerogenese 125 Kaposi-Sarkom 60, 315, 475, 487 – Humanes Herpesvirus 8 (HHV8) 60 Kardiolipin 13 Kartagener-Syndrom 270 Karyolemm 5 Karyopyknoseindex 109 Karyorrhexis 9, 37, 266 Karzinoid 198, 291, 298 – atypisches 292 – Bronchus 291, 292 Karzinom 21, 24, 36, 38, 92, 132, 269, 400, 445, 550 – adenoidzystisches 182, 385, 387, 388, 389, 391, 557 – adenosquamöses 291 – anaplastisches 452, 512 – großzelliges 550

Sachverzeichnis

apokrines 182 basaloides 287 Bronchus 21, 286, 287, 290, 291, 292, 293 dissolutes 514 duktales 392 embryonales 222 endometrioides 155, 333 Endometrium 24 Erguss 331, 333, 335 fibrolamelläres 421 follikuläres 445, 446, 447, 448 großzelliges 290, 331 – neuroendokrines 293 Harntrakt 249, 250 Haut 21 hellzelliges 446 hepatozelluläres 21, 198, 224, 334, 419, 421, 422 – im Adenom 365 – insuläres 451 – intraduktales 187 – invasives 86, 188 – – duktales 190 – klarzelliges 391 – kleinzelliges 136, 159, 216, 249, 250, 286, 292, 331, 335, 391 – – neuroendokrines 10, 293, 294, 550 – Kohäsivitätsverlust 38 – Kolon 24 – Lunge 24 – Magen 24 – Mamma 36, 188 – medulläres 430, 450, 451, 452 – Metastase 514 – mukoepidermoides 380, 453, 472, 557 – myoepitheliales 391 – nasopharyngeales 514 – neuroendokrines 327, 331 – Nieren 24, 92 – onkozytäres 391, 446 – follikuläres 447 – Ovar 24 – Pankreas 400 – papilläres 448, 452 – Portio 21 – Prostata 24, 216 – pseudosarkomatöses 593 – sarkomatoides 290 – Schilddrüse 453 – schleimbildendes 269 – Speicheldrüse 391, 392 – Urothel 21 – wenig differenziertes 448, 451 – zystisches 181 Karzinosarkom 295 – Lunge 295 – – – – – – – – – – – – – – – – –

Katheterurin 234 Katzenkratzkrankheit 315, 491 Kaverne, tuberkulöse 316, 317 Keimbahnstörung 23 Keimdrüse 82 – Entwicklung 82 Keimepithel 82 – Zysten 85 – Keimstrang 82 Keimstrang-Stroma-Tumor 92, 221 – mit ringförmigen Tubuli 93 Keimzelltumor 93, 296, 298, 420 Keimzentrum 479 – Fragmente 484 Kern 37 Kern-Plasma-Relation 2, 36 Kernchromatin 35, 61, 63 Kernform 36 Kerngröße 36 Kerngrößenvariabilität 36 Kernhintergrund 35 Kernhyperchromasie 35 Kernkerben 449 Kernmembran 5, 61, 63 Kernpolymorphie 36, 37 Kernspindel 6 Kernspintomographie 175 – Mamma 175 Kerntrümmermakrophagen 115, 482, 484, 501, 503, 504, 505, 507 Keulenzellen 260 Ki-1-Lymphom 509 Ki-67 8 – Index 189, 197 – Mammakarzinom 197 – Mib1 21 – positive Zellfraktion 39 Kikuchi-Lymphadenitis 488 Killerlymphozyten, natürliche 484 Kinase 8, 9 Klassifikation 86 – FIGO 86 – TNM 86 Klatskin-Tumor 424 klein-, rund- und blauzellige Tumoren 423 Kniegelenksgicht 348 Knochenmark 49 – Vorläuferzellen 49 Knochenmarkstransplantation 49, 283 Knochentumor 567 – typische Lokalisation von Tumoren und tumorähnlichen Veränderungen 567 Knochenzement 349 Knochenzyste, aneurysmatische 584, 590 Knorpel 56 Knorpelzellen 265

655

656

Sachverzeichnis

Knoten – heißer 434, 441 – kalter 433 – Schilddrüse 433 Knotenstruma 439 Kodon 5 Kohäsivität 38 Koilozyten 121, 123 Kokzidioidomykose 69 Kolbenschimmel 68 Kolitis, ischämische 361 Kollagenfasern 55 Kollagenkugel 55, 56 Kolloid 430, 438 Kolon 353 – Anatomie und Histologie 353 – Karzinom 295, 327, 330 – Schleimhautadenom 366 – Spülung 355 Kolostrum 174 Kolpitis 118 Kolposkopie 100, 125 Koma 531 Komedomastitis 178 Komplikation, iatrogene 316 Kondylom 123, 224 Kongorotfärbung 56 Konidien 68 Konidiophoren 66, 68 Konisationen 100 Konjunktiva 556 – Abdrucktechnik 556 – Abstrich 556, 558 – Aspiration 556 Konjunktivalepithel 559 – Dysplasie 559 – Korpus-Vitreum-Fragment 559 Konjunktivitis 558 – Infekt 558 – irritative 558 Konservierungsmethode 609 Kontaktblutung 132 Kontrastmittelinstillation 311 Kontrazeption 116 Köpfchenschimmel 68 Körnerzellen 149, 150, 266, 531 – des Kleinhirns 530 Körperchen 279 – lamelläre 279 – lymphoglanduläre 494 Körperhöhlenerguss 39 Kraniopharyngeom 548 Kristalle 348, 349 Krukenberg-Tumor 329 Kupffer-Zellen 412, 413 Küttner-Tumor 381

L

Labor-Rezeptbuch 638 Laborsicherheit 638 Lactobacillus acidophilus 107 Laktatdehydrogenase 311, 502 Laktoferrin 450 Lakunarzellen 512 Lambda-Leichtkette 56 Langerhans-Inseln 398 Langerhans-Zellen 50, 276, 277, 482 Langerhanszell-Histiozytose 273, 277, 278, 279, 315, 472, 513, 584 Langerhanszell-Tumor 513 Laparoskopie 84, 313, 414 Laserkoagulation 117 Läsion – ischämische 360 – kondylomatöse 123, 239 – lymphoepitheliale 383, 497 – Magen-Darm-Trakt 360 Lavage – bronchoalveoläre 263, 635 – Aufarbeitung 635 – duktale (Mamma) 177 – Normalwerte 263 LE-Zellen 319 Leber 412 – Gewebsaufbau 412 – Segmenteinteilung 412 Leberläppchen 412 Leberschädigung, medikamentöse 418 Leberzelldysplasie 420 Leberzellen 13, 56, 413 Leberzirrhose 417, 422 Leiomyoblastom 571 Leiomyom 284, 570 Leiomyosarkom (LMS) 136, 198, 217, 370, 452, 453, 570, 575, 579, 595 – epithelioides 579 – Prostata 217 Leishmaniasis 74, 470, 491, 492 Leitlinien 100, 104, 231, 431 – Deutsche Gesellschaft für Nuklearmedizin 431 – EAU 231 Leitung, zytotechnische 637 Lennert-Lymphom 508 Lepra 491 Leptothrichia vaginalis 66 Leptothrix 66, 120 Leukämie 21, 25 – akute lymphatische 550 – myeloische 495 – Blastenschub 520 – chronische lymphatische 318, 334 – myeloische 25, 321, 520

Sachverzeichnis

– Erguss 334 – myelomonozytäre 495 Leukoenzephalopathie, progressive multifokale 62, 536 Leukoplakie 123, 164, 357, 363 Lewis-X-Antigen 249 – Urotheltumoren 249 Leydig-Zell-Tumor 221, 222 Lichen – planus 362, 363 – sclerosus atrophicans 164, 165 Lidanhangsdrüse 557 Liesegang-Ringe 55 Linitis plastica 367 Linksherzinsuffizienz 283 Lipidpneumonie 283 – endogene 283 Lipoblasten 571 Lipoblastom 570 Lipofuszin 15, 56, 210 Lipofuszinose 56, 416 – Leber 416 Lipofuszinspeicherung 438 – Thyreozyten 438 Lipom 186, 284, 324, 388, 569 – Mamma 186 – pleomorphes 569 – spindelzelliges 569 Liponeurozytom des Kleinhirns 543 Liposarkom 452, 570, 571, 575, 587 – myxoides 571, 582, 586 – pleomorphes 571 Liquor cerebrospinalis 530, 532, 533, 615, 635 – Aufarbeitung 635 – Differentialzellbild 533 – klinisch-chemische Untersuchungen 533 – Konservierung und Transport 532 – zytologische Zusatzuntersuchungen 533 Liquoreosinophilie 535 Liquor folliculi 83 Liquorpunktion 532 – Liquor cerebrospinalis 532, 533 Liquorraum 531, 530, 534 – Blutungen 534 Liquorzellen 530 Listeriose 535 lobuläre Neoplasie 188 Luftleitungssystem 258 Lumbalpunktion 532 Lungenabszess 316, 317 Lungenbiopsie, offene 261, 275 Lungenembolie 317 – Pleuraerguss 317 – Pleuritis tuberculosa 317 Lungenerkrankung, interstitielle 273 Lungenfibrose 272, 273, 276, 278, 280, 289, 290

Lungenhämosiderose 281, 283 Lungeninfarkt 284, 289, 290, 316, 317 Lungenkarzinom, s. unter Bronchuskarzinom Lungentumor 284, 286 – Ausbreitungsformen 286 – Bronchus 286 – hellzelliger 284 – Wuchsformen 286 Lupus erythematodes 280, 318, 439 luteinisierendes Hormon (LH) 82 Lyme-Krankheit 535 Lymphadenitis 64, 65, 73, 440, 441, 484, 486, 488, 489, 490, 491, 512 – abszedierende 441 – dermatopathische 488, 489 – Epstein-Barr-Virus (EBV) 64 – granulomatöse 491 – histiozytische nekrotisierende 488 – HIV-assoziierte 484 – nekrotisierende 489 – Piringer-Kuchinka 490 – reaktive 512 – follikuläre Hyperplasie 486 – hyperplastische 440 – tuberkulöse 441, 489 – zervikale 73 Lymphadenoma sebaceum 386 Lymphangioleiomyomatose 315, 319 Lymphangiom 320, 380, 388, 402 – Mesenterium 320 – Parotisbereich 380 Lymphangiosis carcinomatosa 193, 296 – Bronchus 296 Lymphdrainage 309 Lymphfollikel 479 Lymphknoten 263, 478, 479, 492 – Anatomie 478, 479 – Entwicklung der lymphatischen Zellsysteme 479 – Granulome 492 – Histologie 479 – mediastinale 263 Lymphknotenhyperplasie – angiofollikuläre 487 – reaktive 498 Lymphknoteninfarkt 491 Lymphknotenzytologie 519, 520 – Sensitivität und Spezifität 519 – Stellenwert 519, 520 Lymphoblasten 484 lymphoepitheliales Karzinom Schmincke-Regaud 514 Lymphogranuloma venereum 491 lymphoide Hyperplasie 362 – Magen-Darm-Trakt 362 Lymphokin 480

657

658

Sachverzeichnis

Lymphom 21, 39, 40, 64, 74, 115, 137, 159, 194, 224, 249, 292, 294, 295, 319, 327, 334, 392, 439, 445, 474, 536, 540, 550, 581 – anaplastisches großzelliges 505, 510 – angiofollikuläres 509 – Anteil Ki67-positiver Zellen 518 – Auge 560 – diffuses großzelliges 495 – Ergusslymphom 334, 336 – extranodales 549 – follikuläres 495, 500, 501 – gemischtzelliges 519 – Gehirn 549 – Häufigkeit 493 – Haut 474 – immunoblastisches 509 – Immunphänotypisierung 516–517 – intraokuläres 561 – Klassifikation 493 – kleinzelliges 336 – Leber 424 – lymphoplasmozytisches 335, 496, 497 – lymphoblastisches 494, 503, 505, 519 – Magen-Darm-Trakt 370 – Mamma 197 – multilobiertes 504 – pseudofollikuläres Wachstum 495 – Risikofaktoren 370 – Schilddrüse 452, 453 – Speicheldrüse 382 – Tranlokalisationen 519 – kennzeichnende Zell- und Kernformen 510 – histologisches Grading 500 – Prognose 501 – Progression 501 – zentroblastisches 509 – zytologisches Grading 501 – zentroblastisch-zentrozytisches 500 – zentrozytisches 502 lymphoproliferative Veränderung der Lunge 281 Lymphozyten 49, 52, 70, 107, 314, 480, 481 – Entwicklung 481 – Erguss 314 – kleine 482 – plasmozytoide 483 – Subpopulationen 480 – T-Helfer-Lymphozyten (CD4+) 70 – T-Lymphozyten 49 Lymphozytenpopulation 40 – monoklonal 40 Lysosomen 15, 49 M

M-Phase, siehe Mitose-Phase Maculae occludentes 12 Maffucci-Syndrom 92

Magen, physiologische Zellbilder 355 Magen-Darm-Trakt – Anatomie und Histologie 352 – Ballonkatheter 354 – Endoskopie 353 – endoskopischer Bürstenabstrich 354 – endosonographisch gesteuerte Feinnadelaspiration 354 – erregerbedingte Entzündungen 356 – Kontrastmitteldarstellungen 353 – Krankheitserreger 357 – nichtepitheliale Tumoren 370 – Schleimhauttumoren 366 – Spülzytologie 355 – Wandaufbau 352 Magen- und Darmperforation 316 Magenkarzinom 91, 295, 327, 329, 330, 368, 369, 513 – Erguss 329, 330 – Frühkarzinom 367 f – Häufigkeit 368 Magenschleimhaut 355 – dystope 352 Magenspülflüssigkeit 355 Magnetresonanz 378 – Speicheldrüsen 378 Magnetresonanzcholangiopankreatographie 399 – Pankreas 399 Magnetresonanztomographie 414 – Leber 414 MAK (mikrosomale Antikörper) 438–439 Makrophagen 15, 42, 49, 50, 52, 264, 267, 313, 314, 482, 485 – aktivierte 49, 50 – Entwicklung 50 – im Ergusssediment 313 – Immunzytochemie 52 – Lymphknoten 485 – mehrkernige 267 – pleurale 314 – pseudoepitheliale Verbände 181 – Rauchermakrophagen 51 Makuladegeneration 560 Malakoplakie 65, 210 maligner Müllerscher Mischtumor 137 malignes fibröses Histiozytom 575 malignes Melanom 137 Malignitätsdiagnose, Zusatzmethoden 40 Malignitätsgrad 36, 43 Malignitätsgrading 215 – Prostatakarzinom 215 Malignitätskriterien 34, 35, 37, 39, 493 – Lymphom 493 – mikroskopische 34 Malignitätsverdacht 436 Mallory-Körper 417 MALT 353, 480

Sachverzeichnis

MALT-Lymphom 295, 497 Mamillensekretion 177, 183 Mamma 173, 174, 180, 182, 183, 184 – Anatomie 172, 173 – Azinuszellen 173 – duktale Epithelien 173 – Duktoskopie 183 – Fibroadenom 184 – Fibrom 184 – fibrozystische Veränderung 180 – Myoepithelien 173 – radiäre Narben 181 – Therapiefolgen 182, 183 Mammagewebe, akzessorisches 179 Mammakarzinom 296, 327, 475 – adenoid-zystisches 195 – apokrines 194 – des Mannes 195 – Gallertkarzinom 187, 191 – histologisches Malignitätsgrading 188 – im Erguss 328 – inflammatorisches 193, 194 – intrazystisches Karzinom 195 – invasives apokrines 194 – invasives duktales 189, 192, 328 – invasives lobuläres 189, 190, 192, 329 – juveniles 192 – Klarzellkarzinom 193 – Kolloidkarzinom 191 – kontralaterales 198 – lipidreiches 193 – lobuläres 39 – medulläres 190, 329 – mikropapilläres 194 – mit mesenchymaler Metaplasie 195 – mit Siegelringzellen 192 – muzinöses 191 – nach Bloom 43 – nach Richardson und Elston 43 – papilläres Milchgangskarzinom 195 – Plattenepithelkarzinom 194 – Rezeptorstatus 196 – schleimbildendes 329 – sekretorisches 192 – Stadieneinteilung 188 – tubuläres 191, 192 Mammazytologie 176 – Indikationen 176 – Treffsicherheit 192 Mammographie 174, 183, 184 Mantelzelllymphom 502 Mantelzone 479 Mantelzonenlymphom 498 Marginalzone des Lymphknotens 479 Marginalzonenlymphom 370, 382, 440, 453, 497, 503, 519

– lymphoplasmozytisches 498 – splenischer Subtyp 497 Markstrang 479 Masern 558 Masernpneumonie 63 Maskerade-Uveitis 561 Mastitis 178, 181, 194 Mastzellen 49, 236, 269, 501 – basophile Granulozyten 49 Material, prothetisches 492 May-Grünwald-Giemsa 620 Mediastinalzyste 316 Mediastinoskopie 261 Mediastinum 298, 316 Medikamente 279 Medikamentenschäden 242 – Niere 242 Medulla ovarii 82 medulläres Karzinom 445 Medulloblastom 541, 543, 544, 545, 550 Megakaryozyten 321, 512 Megamitochondrien 13 Mehrkernigkeit 37 Mehrschrittkanzerogenese 27 Meibom-Drüse 557 – Karzinom 557 Meigs-Syndrom 316 Meiose 6, 8, 219 Melanin 210 Melanoblastose der Meningen 549 Melanom 21, 137, 168, 193, 198, 249, 296, 327, 335, 336, 371, 385, 474, 475, 512, 515, 561, 577, 583, 593, 594 – der Weichteile 583 – Iris 561 – Uvea 561 – Erguss 335 Melanozyten 468 Melanozytom des Ziliarkörpers 561 Membran 37 Meningeom 546 – mikrozystisches 546 Meningeosis leucaemica 549 Meningitis 535, 536 – bakterielle 535 – bei Pilzinfekten 536 – tuberculosa 536 – virale 535 Meningoangiomatose 547 – Gehirn 547 Meningoradikulitis 536 Menstruationsphase 110, 148 Menstruationszyklus 109, 173 – Drüsenepithel der Mamma 173 – Myoepithelien 174 – Zyklusphasen und zugehörige Zellbilder 109

659

660

Sachverzeichnis

menstruationszyklusabhängige Veränderungen 110 Merkelzelltumor 473 mesenchymale Tumoren – Bedeutung der Zytologie 595 – Gradierung der Malignität 567, 568 – Immunzytochemische Differentialdiagnose 577–578 – intraoperative Frischgewebsabstriche 566 – Mitosenzahl 568 – Nekrosen 568 – zytologische Diagnosekriterien 566 Mesothelien 42, 309, 313 Mesotheliom 21, 89, 327 Mesothelproliferaten 89 Mesothelzellen 414 Metaphase 7 Metaplasie – apokrine 181 – ganduläre 235 – intestinale 117, 131, 359 – myeloische 521 – onkozytäre 443, 444, 460 – papilläre 157 – Schilddrüse 443, 444 – synzytiale – tubare 116, 131 Metastasen – Gehirn 547, 549 – Gelenkerguss 350 – Harntrakt 252 – Haut 475 – Leber 424 – Lunge 295 – Lymphknoten 513 – Magen-Darm-Trakt 371 – Mamma 198 – Nebennieren 466 – Orbita 562 – Pankreas 407 – Schilddrüse 453 – seröse Häute 327 – Speicheldrüsen 392 – Weichteile und Knochen 595 Metazoen 74 Methode – immunenzymatische 625 – molekularbiologische 98, 248, 338 – nichtzytologische 249 – Urin 249 – Urotheltumoren 248 Methotrexat 282 Michaelis-Gutmann-Körper 65 Mikrofilament 11 Mikrofollikel 440 Mikrolithiasis 267 Mikrosatelliteninstabilität 25

Mikrotrabekel 11 Mikrotubuli 11 Mikroverkalkung 180 Mikrovilli 52, 53, 326 Milben 76 Milchbrustgang 310 Milchgangektasie 178 Milchgangskarzinom 184 Milchgangspapillom 183 Minipille 111 miRNA (microRNA) 25 Mischflora 118 Mischtumor, maligner 94 Missbildung, genitale 112 Mitochondrien 12 Mitomycin 11 Mitomycineffekt 248 Mitose 6, 7, 27, 39 – atypische 39 – Index 20, 39, 189 – Mitose-Phase 6, 7, 24 – – Vulnerabilität 24 Mitosespindel 7, 25, 37 Mittellinienlymphom 507 mixed connective tissue disease 280 Molekularbiologie 327, 407 – Pankreastumoren 407 Molluscum contageosum 179, 469 Mononukleose 488, 504, 521 Monozyten 49, 50, 531 Morbus – Addison 439 – Basedow 444 – Celen 281, 283 – Crohn 274, 361 – Ménétrier 364 – Paget 167, 193 – Mamille 193 – vulvärer 167 – Waldenstrøm 496 Morphometrie – Endometrium 150 – Endometriumhyperplasie 154 – Endometriumkarzinom 158 MRI von spinalen Prozessen und Hirntumoren 531 Mucor 68 – M. racemosus 68 – M. ramosissimus 68 Mukoepidermoidtumor 386, 387, 390 mukosaassoziiertes lymphatisches Gewebe 353 Mukoviszidose 268, 270 Müller-Gänge 82, 86 Müllerscher Mischtumor, maligner 159 Mumps 382, 438 Münchner Nomenklatur 103 Mundhöhle 67, 355

Sachverzeichnis

– physiologische Zellbilder 355 Mundspeichel 262 Muskelfaser 54 – glatte 99 Muskelzellen 54, 265 – immunzytochemische 54 – quergestreifte Muskelzellen 54 – Zellen der glatten Muskulatur 54 Mutation 4, 22, 24, 25 – hereditäre 22 – sekundäre 25 – somatische 22, 24 Mutator-Phänotyp 24 muzinöses Adenokarzinom 154 muzinöse zystische Neoplasie (MCN) 403 – mit deutlicher Atypie des Pankreas 404 – Pankreas 403 Mycobacterium – tuberculosis 65, 271 – avis intracellulare 624 Mycoplasma hominis 118 Mycosis fungoides 474, 507 Myelom, multiples 499 Myeoloperoxydase 520 Mykobakterien 65, 318 – MOTT (= mycobacteria other than tuberculosis) 65 – Mycobacterium avium 65 Mykobakteriosen 271 – atypische 271 Mykose 271, 383, 469 – Haut 469 Myoepithelien 172, 173, 183, 185, 194, 378, 383, 385 Myoepitheliom 186, 195, 385, 499 Myokarditis 73 Myositis ossificans 589 Myxofibrosarkom 575, 582 Myxom, intramuskuläres 582 Myzelien 66, 68 N

Nadelbiopsie 312 – transthorakale 312 Nadir 49 Narbe, radiäre 181, 182, 192 Nativmikroskopie 100 Natriumpumpe 14 Navikularzellen 108 Nebenhoden 218 Nebennieren 464 Nebennierenrindenadenom 464 Nebennierenrindenepithelien 464 Nebennierenrindenkarzinom 464, 465 Nebenschilddrüse 460 – Anatomie 460 Nebenschilddrüsenadenom 460 Nebenschilddrüsenkarzinom 461

Nebenschilddrüsenzyste 460 Necrobiosis lipoidica 470 Nekrose 491 – Lymphknoten 491 Nematodenlarve 75 Neoangiogenese 29 Neoplasie 20 – endometriale intraepitheliale 152 – follikuläre 445, 446 – Harntrakt 230 – intraepitheliale 126 – intraplattenepitheliale 131 – lobuläre 187 – Lunge 291 – Magen-Darm-Trakt 370 – neuroendokrine 291, 370, 575 – nichtinvasive 230 – onkozytäre follikuläre 446, 447, 448 – Plattenepithel von Cervix uteri und Vagina 126 – primäre papilläre peritoneale 324 – Schilddrüse 445 – Schilddrüsenkarzinom 445 neoplastische Vorläuferläsionen 362, 363, 364, 365, 366 – Barrett-Ösophagus 364 – intraepitheliale zervikale 127, 128, 131 – Kolon 362 – Magen-Darm-Trakt 365 – Mundhöhle 363 – Ösophagus 363 – zylinderzellige 364 Neosis 27, 28 Nephroblastomen 546 Nervenscheidentumor 284, 504, 594 – maligner peripherer 595 Netzhautablösung 560 Neugeborenenkonjunktivitis 119 Neurinom 594 Neuroblastom 543, 545, 581 – Erguss 335 Neuroborreliose 534, 535 neuroendokiner Tumor 406 – Pankreas 406 neuroendokrine Neoplasie 422, 424, 575 – kleinzelliges Karzinom 293 – Pankreas 406 neuroendokrines Karzinom der Haut 473 Neurofibrom 594 Neurozytom 543 Nexine 53 Nichtraucher 263 Niere 242 – Medikamentenschäden 242 – stumme 230 Nierenbeckenlavage 235 Nierenbeckenspülung 251

661

662

Sachverzeichnis

Nierenepithel 232 Nierenkarzinom 295, 392 Nierentransplantatabstoßung 241, 242, 243 Nierenversagen, akutes toxisches 243 Nierenzellkarzinom 151, 198, 290, 296, 425, 570 – hellzelliges 251, 446 Nischenzellen 261 Nissl-Schollen 543 Nitrofurantoin 282 NK-Lymphozyten, granuläre 149 Nocardia asteroides 66 nodulär-lymphozytenreiches Hodgkin-Lymphom (NLPHL) 511 Nokardia 66 Nokardiose 66 Norrie-Warburg-Syndrom 560 NSIP 276 nuclear moulding 292, 294, 360, 424, 544, 545, 561 Nucleolar Organizer Regions (NORs) 10, 197 – Mammakarzinom 197 Nukleolen 10 Nukleolenatypie 37 Nukleolus 10 Nukleoporen 5 Nukleosom 3 Nukleotid 4 O

Oat-cell-Karzinom 293 Oidien 66 Oligodendrogliom 539, 540, 541, 542, 543 Ollier-Krankheit (Enchondromatose) 92 Onkogene 23, 40 – cMYC 24 – EGFR- 25 – H-RAS 24 – HER2- 25 Onkogenese 21 Onkoproteine E6 und E7 62 Onkozyten 13, 386, 437, 438 Onkozytom 386, 387 Oozyte 82 Operation, fertilitätserhaltende 132 Operationsfolgen 117 – Scheidenstumpfgranulom 117 Ora serrata 352 Orbita – Lymphom 549 – Metastasen 562 Organisation, administrative 637 Organisationsgewebe 573 Ösophagitis 360 – ulzerierende 358 Ösophagus – Becherzellmetaplasie 358 – Dysplasie 358

– Erosion 358 – Perforation 358 – physiologische Zellbilder 355 – Striktur 358 – Ulkus 358 Osteoarthritis 349 Osteoblasten 589 Osteoblastom 588 Osteochondrom 583, 584 Osteoid 588, 589 Osteoidosteom 588 Osteoklastom 590, 591 Osteosarkom 588, 589 – chondroblastisches 586 Östrogen 82, 83, 107, 206 – Hormoneffekte 111 – Prostatadrüsen 210 Östrogeneffekt 112 Östrogenrezeptor 196 Ovar – adultes 82 – Zystenflüssigkeit 95 Ovarektomie 112 Ovarialkarzinom 195, 327 – Adenokarzinome 86 – endometrioides 86, 92 – Erguss 331 – klarzelliges 92 – Zystadenokarzinome 86 Ovarialkystom, seröses 87 Ovarialtumor 82, 94, 111 – DNA-Zytometrie 94 – Immunzytochemie 94 – seröse 91 Ovarialzyste – Blutungszyste 85 – Corpus-luteum-Zyste 84, 85 – dysonogenetische 85 – Endometriosezyste 85 – funktionelle 84 – Gartner-Gang-Zysten 85 – luteinisierte Follikelzyste 84 – Morgagni-Hydatiden 85 – Müller-Zysten 85 – Schokoladenzyste 85 – Serosazysten 85 – Stein-Leventhal-Syndrom 84 – Syndrom der polyzystischen Ovarien 84 Ovarien 112 – Dysgenesie 112 Ovula Nabothi 117 Ovulation 83 Ovulationshemmer 116, 120, 150, 419 Oxalose 349 oxyphile Zellen 438

Sachverzeichnis

P

P-Abstrich (= Portio-Abstrich) 100 p16-INK4a 62, 124, 128 p53 158, 194 – atypische Endometriehyperplasie 158 – Genprodukt 125 – Suppressorgen 8 Pacchioni-Granulation 530 Paget-Zellen 168 Pancoast-Tumor 286 Panethzellen 89 Pankreas 404 – Azinuszellen 398 – duktales Adenokarzinom 405 – Gangepithelien 398 – intraoperative Biopsiemethoden 400 Pankreasheterotopie 357 Pankreaskarzinom im Erguss 333, 334 Pankreastumoren nach WHO 402 Pankreaszyste 401 Pankreaszytologie 408 – Sensitivität 408 – Spezifität 408 Pankreatitis 398, 400, 401 – akute 400 – autoimmunes 401 – chronische 400 Pankreatoblastom 407 PAP-Methode 626 Pap-Pen 629 Papanicolaou-Färbung 618 – Arbeitsvorschrift 618 Papanicolaou-Klassifikation 103 Papilla Vateri 356 – physiologische Zellen 356 papilläre Proliferation des Peritoneums 325 papilläres Karzinom 445 papilläres Schilddrüsenkarzinom 449, 450 – follikuläre Variante 449 – makrofollikuläre Variante 450 – Varianten 449 – zylinderzellige Variante 450 – zystische Variante 450 papilläre urotheliale Neoplasie mit niedrigem Malignitätspotential 245 Papillom 245, 246 – intraduktales 182 – invertiertes 245, 246 – Urothel 245 Papillomavirus 125 Parabasalzellen 105 Paracoccidioides brasiliensis 72 Paragangliom 392, 465 – Karotisgabel 465 Paragranulom 511 Paraimmunoblasten 495

Parameter 34 – prädiktive 34, 44 – prognostische 34, 44 Paraquat 275 Parasiten 57 Parasitose 272, 279 Parathormon 460 Parathyromatose 460 Paroophoron 82 Passivrauchen 285 PCR 40, 124, 631 Penicillium-Arten 72 Penis 224 Peptidsynthese 5 Perikard 309 Perikardempyem 316 Perikarderguss 311 Perikardflüssigkeit 338 Perikardpunktat 314 Peritonealerguss 311 Peritoneallavage 86, 88, 314 Peritonitis 316, 321 – gallige 321 – spontane bakterielle 316, 321 Peroxydase-Anti-Peroxydase-Komplex 626 Peutz-Jeghers-Syndrom 221 Peyer-Plaques 353 Pfeffer-und-Salz-Struktur 35 Pflanzenzellen 57 Phagozytose 8, 15, 16 Phäochromozytom 464, 465 Phasenkontrastmikroskop 100, 121 Philadelphia-Chromosom 25 Phosphatase, saure 15 Phospholipidkörperchen, lamelläre 261 phylloider Tumor 186 Pigmentepithelien, retinale 559 Pilomatrikom s. Pilomatrixom Pilomatrixom 387, 471 Pilz 57, 66, 179, 316, 491 – Faden- oder Schimmelpilze 66 – Hefe- oder Sprosspilze 66 Pilzinfekt 121, 211, 281, 558 PIN 213 Pinealoblastom 545 Pineozytom 543 Pinozytose 16 Pinselschimmel 72 Pituizytom 547, 548 Plasmalemm 15 Plasmazellen 385, 480, 483 Plasmazellgranulom 440 – Schilddrüse 440 Plasmazellmastitis 178 Plasmazellneoplasmen 499 Plasmoblasten 483

663

664

Sachverzeichnis

Plasmozytom 198, 335, 499 Plattenepithel 99, 124 – intraepitheliale Neoplasie 124 – metaplastisches 265 – Zervix 132 Plattenepitheldysplasie 558 Plattenepithelien 52, 105, 232, 264, 266, 356 – Analschleimhaut 356 – Bronchus 264 – karyorrhektische 266 – metaplastische 116, 264 – parakeratotische 106, 126, 265 – Trigonum vesicae 232 – Urethra 232 Plattenepithelkarzinom 387, 445, 453, 471, 472, 473, 492 – Alkoholmissbrauch 362 – Bronchus 286, 287 – Cervix uteri 132 – der Harnblase 76 – DNA-Hybridisierung 134 – Harntrakt 249 – histologisches Grading 133 – kavernös zerfallendes 287 – Lymphknoten 513 – Metastasen 549 – Mundhöhle 366 – Ösophagus 366 – Penis 225 – Risikofaktoren 366 – Speicheldrüsen 380, 391 – Urothel 247 – verhornendes 134, 287, 514 – Vulva 166, 167 – Zervix 133, 134 Plattenepithelmetaplasie – Cervix uteri 113 – Prostata 216 – reife 114 – Schilddrüse 438 – Urothel 236 Plattenepithelpapillom 362 – Mundhöhle 362 – Ösophagus 362 Plazentarinsuffizienz 112 Pleura 310 – Flüssigkeitstransport 310 Pleuraempyem 316 Pleuraerguss 311, 505 – durch Asbest 315 – nach Organtransplantation 505 Pleura, histologisch 309 Pleurakarzinose 318 Pleuramesotheliom 326 Pleuratumor, solitärer fibröser 324 Pleuritis 318

– Autoimmunkrankheiten 318 – tuberculosa 318 Plexus chorioideus 530, 532, 547 – Karzinom 593 – Papillom 547 – Zellen 532 Ploidie – diploid 3 – haploid 3 – Ploidiegrade 42 – Polyploidisierung 36 PNET, siehe primitiver neuroektodermaler Tumor Pneumocystis jirovecii 70, 271, 315 Pneumokokken 558 Pneumokokkenperitonitis, primäre 316 Pneumokoniose 282, 283 Pneumonie – atypische 73 – bakterielle 271 – chronische 65 – eosinophile 279 – HIV-assoziierte interstitielle lymphozytäre 272 – kryptogene organisierende 275 – organisierende 257, 275 Pneumopathie, medikamentöse 282 Pneumoperitoneum 311 Pneumothorax 70, 311 – diagnostischer 311 Pneumozyste 316 Pneumozystenpneumonie 271 – granulomatöse 272 Pneumozyten 261 Pollen 57 Polyethylen 349 Polymerase-Ketten-Reaktion 40, 631 Polymorphie 27 Polyomavirusinfektion 241 – der Niere 63 Polyomavirusnephropathie 242, 243 Polyp 157 – hyperplastischer 362 – Kolon 362 – Magen 362 Polypose des Magen-Darm-Traktes 365 Polyradikuloneuritis Bannwarth 534 Porin 13 Porokarzinom, ekkrines 473 Portalfeld 412, 414 Portioepithel 107 – altersabhängige Veränderungen 109 – Geschlechtsreife 109 – Hormonwirkungen 107 – Kindheit 109

Sachverzeichnis

– Postmenopause 109 – Prämenopause 109 – Pubertät 109 Portiokarzinom 125 Portio vaginalis cervicis 99 Postmenopausenkolpitis 110 postpartaler Pleuraerguss 315 Präparationstechnik – flüssigkeitsbasierte 617 – Liquor cerebrospinalis 635 – urologische Proben 635 Präscreening, semiautomatisches 138 Prevotella 118 primär biliäre Zirrhose (PBC) 418 primäres Ergusslymphom 505 Primärfollikel 82, 480 primär sklerosierende Cholangitis (PSC) 418 primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET) 546, 591, 592 – supratentorialer 545 Produktqualität 637 Progesteron 83 Progesteronrezeptor 196 Proglottiden 75 Prolaktin 174, 180 – duktale Epithelen 174 – Laktation 174 Prolaktinom 547 Proliferationsgrad nach Schmitt 108 Proliferationshemmung, prämeiotische 219 Proliferationsphase 148 Prolymphozyten 495 Promoter 4, 23, 24 Promotermethylierung 632 – Analyse 632 Prophase 7 Prostata – Anatomie 206 – Atrophie 210 – atypische adenomatöse Hyperplasie 213 – Basalzellhyperplasie 210 – entzündliche Veränderungen 210 – Feinnadelaspiration 208 – Komplikationen 208 – Metastasen 217 – Palpation 207 – Therapiefolgen 218 – transrektale Stanzbiopsie 207 – Ultraschalluntersuchung 207 Prostataepithelien 15, 56, 209 Prostatainfarkt 210 Prostatakarzinom 38, 198, 211, 214, 216, 217, 334 – histologisches Malignitätsgrading 215 – neuroendokrine Differenzierung 214 – zytologisches Malignitätsgrading 215, 216 Prostatamassage 208

Prostataphosphatase, saure 217 prostataspezifisches Antigen 29, 207, 211 Prostatasteine 211 Prostatazytologie 218 – Stellenwert 218 Prostatitis 211, 212 – granulomatöse 211, 212 Protoonkogene 8 Protozoen 72 Provokationsgalaktorrhö 177 Prozessqualität 637 PSA, siehe prostataspezifisches Antigen Psammomkörperchen 55, 88, 89, 91, 95, 157, 194, 267, 324, 325, 383, 390, 449, 546, 548, 549 Pseudoasbestkörperchen 267, 282 Pseudoeosinophilie 113, 116 Pseudogicht 348, 349 Pseudohermaphroditismus 221 Pseudohyphen 66 Pseudoinklusionen, nukleäre 36, 87, 90, 449 Pseudolymphom 362 – Magen-Darm-Trakt 362 Pseudomesotheliom 327 Pseudomyxoma peritonei 89, 332 Pseudomyzel 67 Pseudotranssudat 315 Pseudotuberkulose 491 Pseudotumor – entzündlicher 179, 238 – inflammatorischer 381 – Speicheldrüse 381 Pseudozyste – Pankreas 400, 401 – Schilddrüse 442 – Speicheldrüsen 380 pTa-Tumor (Urothel) 246 PTEN (Phasphatase-Tensin-Homolog) 157 Pubertas praecox 92 Puderkristalle 57 Puderpartikel 72 Pulpahyperplasie, bunte 488 Punktmutation 23, 25 Purkinje-Zellen 530, 531 Pyaskos 316 Pyelonephritis 240, 241 – xanthogranulomatöse 240, 241 Pyknose 9 Pyometra 151 Pyopneumothorax 317 Pyothorax 316 Pyramidenzellen 530 Q

Qualitätskontrolle 638 – Berechnungen 638

665

666

Sachverzeichnis

Qualitätsrapport 638 Qualitätssicherung 42, 176, 637 – Mammazytologie 176 Quarz 282 Quetschempfindlichkeit 39 Quetschpräparate 612 R

radiäre Narbe 181 Radiojodbehandlung 443 rasp-berry bodies 92 Rathke-Tasche 548 Raucher 263 Rb-Genprodukt 125 Rb-Suppressorgen 23 Rearrangement 28, 41 – T-Zell-Rezeptor-Gen 41 Recklinghausen-Neurofibromatose 594, 595 Reduplikationszysten 401 – Pankreas 401 Reed-Sternberg 509 Refluxösophagitis 358, 359 Regelkreis, endokriner 430 Regenerationsepithel 112, 113, 114 Reizgase 268 Reparaturgene 23, 25 – hMLH1 25 – hMSH2 25 Reservezellen 107 Reservezellhyperplasie 112, 131 – reife 113 – unreife 113 Respirationstrakt 52 respiratorisches Epithel 259 Restharn 212 Retentionsmagen 359 Retentionszyste 401 – Pankreas 401 Retikulose, lipomelanotische 488 Retikulum – dendritische Zellen 50 – endoplasmatisches 13 Retinanekrose 560 Retinoblastom 23, 24, 27, 545 Retinoblastomprotein pRb 62 Retinopathie, diabetische 560 Rezeptor 17, 107, 150, 154, 158 – EGF-Rezeptor 17 – Endometrium 150 – Endometriumhyperplasie 154 – Endometriumkarzinom 158 – intrazelluläre Rezeptoren 17 – Oberflächenrezeptoren 17 – Östrogenrezeptoren 17 – Progesteronrezeptoren 17 – Steroidrezeptoren 17

Rezeptorprotein 17 Rezeptorstatus 196 Rhabdomyom 580 Rhabdomyosarkom (RMS) 137, 198, 217, 370, 571, 580, 581 – embryonales 581 Rhagozyten 318 Rheumagranulom 280, 470 Rhizopoden 72 Ribonukleinsäure (RNA) 4 – RNA-Polymerase 4 – RNA-Synthese 4 Ribonukleotid 4 – RNA-Nukleotid 4 Ribosom 5 ribosomale Ribonukleinsäure (rRNA) 10 Richter-Syndrom 496 Riedel-Struma 441 Riesenfaltengastritis 364 Riesenflimmerzelle 266 Riesenzelle 51, 52, 61, 153, 195, 274, 439, 440, 558, 570 – bei Lipoblastom 570 – Fremdkörperriesenzellen 51 – histiozytäre 110 – Langhans-Typ 52 – osteoklastenartige 195 – Warthin-Finkeldey 558 Riesenzellglioblastom 539 Riesenzelltumor 591 – der Sehnenscheide 573 – des Knochens 590 – gutartiger 584 Ringversuch 638 RNA-Interferenz 24, 25 Röntgenaufnahme des Thorax 261 Röntgenbestrahlung von Metastasen 492 Röntgenstrahlen 275 Rosenthal-Faser 537 RSV-Infektionen 64 Russell-Körperchen 14, 484 S

S-Phase, siehe Synthese-Phase Salpingitis 119, 316 Samenblasenepithelien 209, 210, 216 Samenleiter 82, 218 Samenwege 233 Sammelrohrzellen 232 Sammelurin 234 Samson-Lösung 616 Sanderson-Polster 444 Sarkoidose 179, 211, 272, 273, 274, 318, 382, 383, 418, 470, 490, 521 – Lymphknoten 490 Sarkom 94, 186, 512

Sachverzeichnis

– Erguss 336 – histiozytisches 512, 513 – Lunge 295 – Mamma 197 – myeloisches 520 – myxoide Variante 586 – Pankreas 407 – pleomorphes 370, 571, 572, 575, 576, 586 – Schilddrüse 453 – Speicheldrüsen 392 – synoviales 43, 392, 573, 582, 583, 595 Sauerstoff, hyperbarer 275 Saugwürmer 75 saure Prostataphosphatase 207 Schäden, iatrogene 118 Schattenzellen 471, 472 Schaumann-Körperchen 273 Schaumzellen 51, 281 Scheidenstumpfgranulom 117 Schilddrüse 54, 430, 441 – Anatomie und Histologie 430 – Fibrosklerose 441 – FNA, Befundung 436 – FNA, Konsequenz 436 – Follikel 430 – medulläres Karzinom 451, 452 – papilläres Karzinom 452 Schilddrüsendiagnostik, klinische 432 Schilddrüsenepithelien 15, 56, 437 Schilddrüsengewebe 430, 443 – ektopes 430, 443 Schilddrüsenkarzinom 392, 449, 514 – anaplastisches Karzinom 452 – medulläres 56, 434, 450 – papilläres 442, 448 – Plattenepithelkarzinom 453 – wenig differenziertes 451 Schilddrüsentumor 445, 448 – Häufigkeit 445 – hyalinisierender trabekulärer 448 – WHO-Klassifikation 445 Schilddrüsenveränderung 443 – zytologische Diagnose 443 Schiller-Duval-Körperchen 224, 332 Schillersche Jodprobe 99 Schirmzellen 231 Schistosoma mansoni 76 Schistosomatiden 75 – S. haematobium 75 – S. japonicum 75 – S. mansoni 75 Schistosomiasis 75, 239 – urogenitale 239 Schleim 55 Schleimbeutel 348 Schleimbeutelzyste 350

Schleimhautadenom 365 Schneeberger Lungenkrebs 285 Schnellfärbung nach Papanicolaou 619 Schnelluntersuchung, intraoperative zytologische 437 – Schilddrüse 437 Schnellzytologie, intraoperative 533 – Tumoren von Meningen und Gehirn 533 Schokoladenzyste 179 Schrittmacherzellen 574 Schwangerschaft 116, 120, 151, 174 – extrauterine 85 Schwangerschaftszellen 108 Schwann-Zellen 593, 594 Schwannom 298, 594 – malignes 594, 595 Schwartz-Bartter-Syndrom 293 Schweißdrüsenepithelien 468 Schwellung, hydropische 14 Schwimmbadkonjunktivitis 64, 119 Screening, automatisches 42 screening error 138 Sehzellen, retinale 559 Sekretionsphase 148, 149 Sekundärfollikel 479 Sellarregion 547 Seminom 222, 224, 296 Sensitivität 638 Sentinellymphknoten 188 Sequenzpräparate 111 sequenzspezifische siRNA 25 serös-papilläre Neoplasie 407 – Pankreas 407 Serosa 309 – histologischer Aufbau 309 Serosaeinschlusszyste 85 Serosazysten 298, 316 Serositis, strahlenbedingte 322 Sertoli-Zelle 218, 219 – Sertoli-Zell-Syndrom 220 – Sertoli-Zell-Tumor 221 Sézary-Syndrom 507, 508 Sialadenitis 381, 382 – allergische 382 – chronisch rezidivierende 381 – sklerosierende 381 – epitheloidzellige 382, 383 – myoepitheliale 382, 383 – obstruktive 381, 382 Sialadenose 380, 381, 390 Sialoblastom 392 Sialographie 378 Sialolithiasis 378 Siderose 416 – Leber 416 Siegelringzellen 368

667

668

Sachverzeichnis

Siegelringzellkarzinom 150, 151, 368 – des Magens 198 – Kolon 192 – Magen 192 – Mamma 191 Signalübermittlung 16 – endokrine 16 – parakrine 16 – synaptische 16 Silikon 492 Sinushistiozyten 482 Sinushistiozytose Rosai-Dorfman 487 Sinustumor, entodermaler 224 Sjögren-Syndrom 280, 381, 382, 439, 497, 508 Skene-Gänge 164 Sklerodermie 280 Sklerodermielunge 280 Sklerose, multiple 531, 534 – Liquor 531 Skolizes 75 smooth muscle actin 11 Søderstrøm-Körperchen 494 Sonographie 83 – Endometrium 146 – Mamma 174, 175, 184 – Diagnosekriterien 175 – Nebenschilddrüse 461 – Schilddrüse 431, 432 – transrektale 214 Soor 67, 120, 266, 356 Soorkolpitis 118 Southern Blot 124, 632 Spatel 101 Speichedrüsenazini 378 Speicheldrüsen 378, 381 – Anatomie und Histologie 378 – Entzündungen 381 – Gangzysten 379 Speicheldrüsenadenom, pleomorphes 499 Speicheldrüsenpapillom, intraduktales 388 Speicheldrüsentumoren 384 – WHO-Einteilung 384 Speicheldrüsenzysten 379 Speicheldrüsenzytologie 393 Speichelgangkarzinom 389, 391 Speicherkrankheit 15, 521 Spenderlunge 281 Spermagranulom 220 Spermatid 218, 219 Spermatogenese 218 Spermatogonie 218, 219 Spermatozele 220 Spermatozoen 219 Spermatozyten 218, 219 Spermien 53, 107, 219 – reife 218

Spermiogenese 219 Spezifität 638 Spherulose, kollagene 182 Splenomegalie 496 Spontanurin 234 Sporangiophoren 66 Sporothrichose 469 Sporozoen 72 Sprayfixation 608 Spülflüssigkeit, bronchiale 262 Spülzytologie 566 – mesenchymale Tumoren 566 Sputum 57, 261, 262, 609, 634 – Konservierungsmittel 609 Sputumzytologie 297 Stadieneinteilung 442 – Struma 442 Stammzelle 27, 40, 173 – adulte 27 – embryonale 27 Stammzellkonzept 27, 286 Stanzbiopsie 176, 178, 414, 436, 606 – Leber 415 – mesenchymale Tumoren 565 – Schilddrüse 436 Stärkekörner 492 Startkodon 5 Staub, radioaktiver 285 Staublunge 282 Staubpigment 265 Staubzellen 51 Stauungserguss, kardialer 316 Stauungsikterus 398 Steatose 415 Sterilität 64, 84 – tubare 119 Sternberg-Reed-Zellen 498 Sternenhimmelzellen 505 Steroidhormone 16 Steroidhormonrezeptoren 196 – Mammakarzinom 196 Stoppkodon 5 Strahlen, ionisierende 37, 157 Strahlenschädigung 117, 237, 266, 362 – Bronchialepithel 266 – Urothel 237 Strahlensialadenitis 383 Strahlentherapie 595 Streifenstücke 378 Streptokokken 558 Stromasarkom 93 Stromatumor – endometrialer 158 – gastrointestinale 579 – sklerosierender 93 Stromazellen 149, 150

Sachverzeichnis

Strongyloides stercoralis (Zwergfadenwurm) 74, 75, 272, 315, 320 Struma 442, 448 – euthyreote 441 – mit fokaler oxyphiler Metaplasie 448 – ovarii 430 – regressive Veränderungen 442 – Stadieneinteilung 442 Strumaknoten 442, 443 – makrofollikulärer 442 – regressiv veränderter 443 Stützpessar 112, 117 Subarachnoidalblutung 531 Subarachnoidalraum 530 Subependymom 542 Subokzipitalpunktion 532 Subserosa 309 Substanz, alkylierende 237 Sucrose 614 Sudanrot, Fettnachweis 622 sulfur granules 65 Superfizialzellen 106 Supervision des Screening 637 Suppressorgene 23 SurePath 101 Surfactant 265, 278, 279 Syndrom der polyzystischen Ovarien 84 Synovialis 348 Synovialitis, villonoduläre 350 Synthese-Phase 6 – S-Phasen-Fraktion 95, 197, 633 – Mammakarzinom 197 Syringom 166 Szintigraphie 431–433 – Schilddrüse 431–433 T

T-Lymphozyten 318, 481 – Entwicklung 481 – Kompartimentalisation 318 – periphere T-Lymphozyten 481 T-Zell-Leukämie, prolymphozytische 506 T-Zell-Lymphom 502, 506, 507, 508 – angioimmunoblastisches 508 – angiozentrisches 507 – enteropathieassoziiertes 507 – peripheres 507 T-Zell-Rearrangement 518 Tabakrauch 125, 362 TAK 439 Talgdrüsenadenom 166 Talgdrüsenepithelien 468, 469 Talgdrüsenkarzinom 474 Talkum 282, 338, 492 Tamoxifen 111, 154

Tamoxyten 152 Tampons 117 Technik, immunzytochemische 626 Teilung, endomitotische 37 Telomerase 26 Telomere 26, 27 Telophase 7 Tendinosis calcarea 349 Teratom 549 – reifes 94 – unreifes 223 Teratoma coaetaneum 94 Terminator 4 Testosteron 206 Tetrajodthyronin 430 Thekazellen 83 Thekom 93, 152 Therapie, thyreostatische 443 Therapieeffekt 237, 280 – Lunge 280 Thermographie 175 Thesaurismose 15 ThinPrep-Methode 100, 101 Thorakoskopie 312 Thymom 298, 504 Thymuskarzinom 298 Thyreoglobulin 430 Thyreoiditis 438, 439, 440, 441, 448, 452 – akute eitrige 441 – chronische 441 – atrophische 439 – lymphozytäre 439 – fokale lymphozytäre 440 Thyreoiditis – granulomatöse 439, 440 – invasive fibröse 441 – lymphozytäre 448 – Riedel 452 – subakute nichteitrige 438 Thyreoiditis de Quervain 438 Thyreozyten 430, 437, 438, 442 – hormonal aktive 442 – hyperaktive 438 – normaktive 437 Thyrosinkristalle 234 Thyroxin (T4) 430 tight junctions 12 Tonsille 479 Tonsillenkarzinom 363 Torulose 69 Toxoplasma gondii 73, 74 Toxoplasmose 73, 490, 536 Trachealkarzinom 286 Trachelektomie 132 Tracheobronchialbaum 258 TRAK 444

669

670

Sachverzeichnis

Transkription 4, 5 – Transkriptionsfaktoren 5 Translation 5 Translokalisation 25, 40, 43 Translokation 23 Transplantatabstoßung 283 – Lunge 283 Transplantation 335 – lymphoproliferative Veränderung 335 Transplantationsantigen 16 Transplantatpneumopathie 280 Transplantatverwerfung 281 – Lunge 281 Transportproteine 15 Transsudat 315, 316 transurethrale Resektion 208 Treffsicherheit der Zytodiagnostik 250–251, 371, 393, 425, 455, 519, 533, 562, 596, 638 – Auge 562 – Ergüsse 338–339 – Hirntumoren 533 – Leberzytologie 425 – Lymphknotenzytologie 519 – mesenchymalen Tumoren 596–597 – Respirationstrakt 297 – Schilddrüsendiagnostik 455 – Sekretzytologie der Mamma 199 – urozytologische Untersuchungen 250–251 – Verdauungskanal 371 – Zervix 138 Trematoden 75 Trennzentrifugation 616 TRH-Test 434 Trichofollikulom 472 Trichomonaden 100, 211 Trichomonadenkolpitis 118, 121, 124 Trichomonas vaginalis 72, 121 Trijodthyronin (T3) 430 Tripeldiagnostik 174, 175, 565 Trockenfixation 611, 618 Trocknungsartefakt 610 Trophozoiten 72 Tsanck-Test 72 TSH-Antikörper 438 TSH-Rezeptor-Antikörper 444 TSH-Wert 433 TTF1 (thyroid transscription factor 1) 29, 447 Tuba ovarii 52 tubare Metaplasie 106 Tubenprolaps 117 Tuberkulom 280 Tuberkulose 151, 179, 211, 220, 238, 271, 316, 383, 387, 418, 521 Tularämie 318, 491 Tumor 20, 21, 25, 26, 27, 29, 34, 564 – adipozytischer 569

astrozytischer 537 dendritischer 513 der Cervix uteri 134 des Ovars 83 desmoplastischer klein- und rundzelliger 592 diagnostische Kriterien 34 Differentialdiagnose neuroektodermaler Tumoren 541–542 – Differentialdiagnose myxoider Tumoren 576 – Differenzierung 29 – dysembryoblastischer 543 – Einteilung 29, 134 – Entstehung 21 – gutartiger 20 – histiozytärer 482, 512 – immunzytochemische Charakterisierung 482 – Invasion 29 – kennzeichnende Eigenschaften 20 – klein-, rund- und blauzelliger 545, 593 – maligner 20 – Malignitätsgrad 29 – mesenchymaler 298, 564 – Metastasierung 29 – myxoider 576 – neuroblastärer 544 – neuroendokriner 406, 504 – neuroektodermaler 541 – neuroepithelialer 543 – onkozytärer 391 – östrogenproduzierender 152 – phylloider 185 – pilozytisches Astrozytom 541 – Polyklonalität 27 – prämaligne Veränderungen 20 – primitiver neuroektodermaler 543, 592 – Progression 25, 26 – rhabdoider 593 – solitärer fibröser 323, 574 – Transsudate 316 Tumor-„Wirt“-Beziehung 21 Tumordiathese 39 Tumorentwicklung, Modelle 26 Tumorkaverne 286 Tumorkriterien, zytologische 34 Tumormuzin 249 – Urotheltumoren 249 Tumorstadien nach FIGO 134 Tumorstammzellen 27 Tumorsuppressorgene 40 Tumortyp 42 – immunzytochemische Kriterien 43 – Kernkriterien 42 – molekularbiologische Kriterien 43 – Zytoplasmakriterien 43 Tunica albuginea 82 Turner-Syndrom 112 – – – – – – –

Sachverzeichnis

Typ-I-Diabetes 439 Tzanck-Test 61 – HSV-Infektion 61 U

Überbein 349 Überlaufblase 212 Uferzellhämangiom der Milz 581 UIP 276 Ulcus ventriculi 360 Ulkus 113, 116, 359 – Magen-Darm-Trakt 359 Ultraschallbild 433 – Schilddrüsenkarzinom 433 Ultraschalluntersuchung 399, 414, 432 – Leber 414 – Pankreas 399 Ulzera 112 – Cervix uteri 112 – chronische 364 – Vaginalwand 112 Umwandlungszone 99, 112, 124 Untersuchung – immunzytochemische 461 – Nebenschilddrüse 461 – Indikationen 100 Urachusreste 249 Ureoplasma urealyticum 211 Urethralepithel 232, 248 Urin 233, 615 – Bakterien 233 – eosinophilie Granulozyten 233 – Kristalle 233 – neutrophile Granulozyten 233 Urinzytologie 251 – Sensitivität 251 Urnieren 82 Urolithiasis 241 Urophlegmon 238 Urothel 231, 235 – flache Dysplasie 245 – glanduläre Metaplasie 235 urotheliale Neoplasie 245, 246 – nichtinvasive 245 urotheliale Tumoren 243, 245 – biologisches Verhalten 244 – gutartige 245 – histologische Einteilung 243 Urothelkarzinom 225, 230, 236, 243, 244, 246, 247, 248, 251, 295 – Adenokarzinom 247, 249, 250 – Chromosomenanomalien 248 – endoskopischer Befund 245 – Nachsorge 230 – nichtinvasive papilläre 246 – papilläres 247

– pT-Stadien 243 – tumorspezifisches Überleben 244 – Urethra 225 Urothelschleimhaut 231 Urotheltumor – DNA-Zytometrie 249 – kleinzelliges Karzinom 250 – Nachsorgeuntersuchungen 230, 231 – Plattenepithelkarzinom 247, 249 Urothelzellen, neoplastische 37 Uterus 99 – Anatomie 99 V

V-Abstrich (= Vaginalabstrich) 100 Vagina 67, 99, 121 – Pilzinfekte 121 vaginale intraepitheliale Neoplasie 129 Vaginalflora 100 Vaginalkarzinom 136 Vaginalsekret 100 Vaginalwandzysten 116 Vaginose, bakterielle 118 VAIN (= vaginale intraepitheliale Neoplasie) 129 Varizenverödung 362 Vaskulitis 211 – Churg-Strauss 279, 280 Venenwinkel 310 Verdachtsdiagnose 638 Verdoppelungszeit 20 Verfahren, bildgebendes 564 Verhornungsanomalie 470 Verocay-Körperchen 594 Viabilitätstest 615, 636 Vimentin 12, 93 VIN 165, 166 Vinylchlorid 285 Virchow-Lymphknoten 513 Viren 37, 60, 316 – BK-Virus 62 – der Herpesgruppe (Herpes simplex 1 und 2, Varicella-Zoster-Virus und Zytomegalievirus) 60 – der Papovagruppe (Papillomaviren und Polyomavirus) 60 – Herpes-simplex-Virus (HSV) 60, 61 – Humanes Papilloma-Virus (HPV) 62 – JC-Virus 62 – Polyomavirus 62 – Varicella-Zoster-Virus (VZV) 61 – Zytomegalievirus (ZMV) 61 Virilisierung 222 Virushepatitis 417 Virusinfekt 37, 60, 272, 285, 289, 504 – Respirationstrakt 272 – respiratory syncytial virus <64 – Zusatzmethoden 61

671

672

Sachverzeichnis

Vitamin A 111 Vitamins B12 352 Vitaminmangel (B6, B12) 36, 266 Vitrektomie 556 Vitritis 559 Vogelzüchterlunge 274 von-Hippel-Lindau-Erkrankung 401 von Brunn-Epithelnester 231–232 von Kupffer-Sternzellen 50 Vorhersagewert – der Negativen 638 – der Positiven 638 Vorläuferläsion 284 – Bronchialepithel 284 Vorläuferzell-B-lymphoblastisches Lymphom 494 Vulva 164, 165 – Herpes-simplex-Virus 164 – HPV-Infekt 164 – hyperplastische Dystrophie 165 – intraepidermale Neoplasie 165 – Lichen sclerosus 165 Vulvaabstrich 164 Vulvazytologie 166 – Befundwiedergabe 166 Vulvitis 164 W

Wabenlunge 277 Wachstumsstimulation 21 – autokrine 21 – parakrine 21 Wachszylinder 240 Warthin-Finkeldey-Riesenzellen 488 – virale 488 Warthin-Tumor 380, 382, 383, 386, 387, 388, 390, 391 Watteträger 101 Wegener-Granulomatose 179, 280 Weichteilsarkom, alveoläres 581 Weichteiltumor 566, 568, 596 – Genomveränderungen 596 – Gradierung der Malignität 568 – klinische und radiologische Merkmale 566 – ossifizierender fibromyxoider 584 wenig differenziertes neuroendokrines Karzinom 407 – Pankreas 407 Werner-Syndrom 23, 24 Wilms-Tumor 24, 546 Wilson-Krankheit 416 Wolff-Epithel 91 Wolff-Gänge 82 Wurmeier 57 Würmer 74 Wurmlarven 48, 315

X

Xanthoastrozytom, pleomorphes 538 Xanthogranulom 472 Xeroderma pigmentosum 23 Z

Z-Linie 352 Zellabbauprodukt 57 Zellanreicherung 616, 617 – Filtertechniken 617 – Zentrifugation 616 – Zytozentrifugation 616 Zellausstrich 612 Zellblockmethode 101, 436, 612 Zelldegeneration 37 Zelldifferenzierung 614, 615 Zellen 131, 378 – atypische glanduläre 131 – dendritische 482, 484, 501 – deziduale 131 – endozervikale 104 – epitheliale 2 – funktionelle Differenzierung 10 – interdigitierende 482 – Lymphknoten 485 – mesenchymale 53 – myelogene 48 – myeloische 485 – neuroendokrine 53, 209, 260, 353 – parafollikuläre 483 – physaliphore 587 – sezernierende 378 – schleimbildende 53 Zellgift 275 Zellkannibalismus 39, 40, 247 Zellkern, Form 2 Zellmembran, äußere 15 Zellprodukt 55 Zellschädigung, radiogene 117 Zellteilung, amitotische 8 Zelltod 37 Zellverbindung 11 Zellzyklus 6, 8 – Interphase 6 – Mitosephase 6 Zentralnervensystem 530 – Anatomie 530 – bildgebende Verfahren 531 Zentrifugation 616 Zentriol 7, 11 Zentroblasten 480, 483 Zentrosom 7 Zentrozyten 480, 483 Zerkarien 76 zervikale intraepitheliale Neoplasie 126, 127 Zervixbürste 101

Sachverzeichnis

Zervixdrüse 99 Zervixkarzinom 98, 134, 135, 138, 157 – Adenokarzinom 134 – Immunzytochemie 135 – kleinzelliges Karzinom 136 – kleinzelliges neuroendokrines 157 – Plattenepithelkarzinom 134 – Treffsicherheit der Früherkennungsuntersuchung 138 – Überlebensraten 134 Zervixpipette 135 Zervixzytologie 97–144 – Indikation 100 – zytogenetische Zusatzuntersuchung 134 Zervizitis 118 – follikuläre 115 Zigarettenrauchen 268, 285 Zilien 53 Ziliosom 53 Ziliozytophthorie 266 Zirrhose, primäre biliäre 439 ZMV 281, 535 – Infektion 151, 243, 356 – Zervizitis 122 Zölomhöhle 308 Zonula – adhaerens 12 – occludens 12 Zwischensubstanz, myxoide 153 Zyklen, anovulatorische 152, 153, 157 Zyklin 8, 9 Zylinder, granulierter 240 Zylinderepithel 99, 106, 352, 355, 356, 364 – Dünndarm 356 – Dysplasie 364 – Kolonschleimhaut 356 – Magen 355 Zylinderzellen 52, 106, 150, 209 – schleimbildende 209 – sekretorische 106 – zervikale 106, 150 Zylindrom 388 – der Haut 389 Zystadenokarzinom 86, 88, 90, 92 – muzinöses 90, 331 – des Ovars 332 – Erguss 331, 332 – serös-papilläres 88 – seröses 86, 88, 92

Zystadenom 86, 89 – muzinöses 89, 402 – Pankreas 402 – seröses 87, 402 Zyste – Arachnoidalzysten 548 – branchiogene 379 – dysontogenetische 221 – epidermoide 548 – funktionelle 91 – intrakranielle 548 – Leber 419 – lymphoepitheliale 379, 380, 382, 401 – Mamma 179, 181 – mesenterale 320 – Nebenschilddrüse 460 – Schilddrüse 442 – Speicheldrüsen 379 – teratoide 221 – zervikale 117 Zystinkristalle 234 Zystitis 236, 237, 238, 243 – hämorrhagische 237 – interstitielle 236, 243 Zytogenetik 129 Zytokinese 7 Zytologie, intraoperative 177 Zytomegalie 122, 239, 382 Zytometrie 41, 632 – Durchflusszytometrie 41 – Endometriumhyperplasie 154 – Prostatakarzinom 217 – statische 41, 217, 633 Zytomorphometrie 42, 212 – Prostata 212 Zytophotometrie 212, 298 – Bronchuskarzinom 298 – Prostata 212 – Mammakarzinom 196 – statische 196 Zytoplasma 11, 39 – Hyperchromasie 39 Zytoskelett 11 Zytosol 11 zytostatikabedingte Veränderung 37, 275 – Bronchialepithel 266, 267, 289 – Mesothel/Makrophagen 322 – Urothel 236

673