Psychiatrie und Psychotherapie

H.-J. Möller, G. Laux, H.-P. Kapfhammer (Hrsg.) Psychiatrie und Psychotherapie Band 1: Allgemeine Psychiatrie 3., vollständig neu bearbeitete und aktualisierte Auflage

Hans-Jürgen Möller Gerd Laux Hans-Peter Kapfhammer (Hrsg.)

Psychiatrie und Psychotherapie Band 1: Allgemeine Psychiatrie 3., vollständig neu bearbeitete und aktualisierte Auflage

Mit 253, zum Teil farbigen Abbildungen und 151 Tabellen

Prof. Dr. H.-J. Möller Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München Nußbaumstr. 7 80336 München

Prof. Dr. Dipl.-Psych. G. Laux Inn-Salzach-Klinikum Wasserburg a. Inn · Rosenheim · Freilassing Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn

Prof. Dr. Dr. H.-P. Kapfhammer Klinik für Psychiatrie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 31 8036 Graz, Österreich

ISBN-13 978-3-540-24583-4 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2008 Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Planung: Renate Scheddin Projektmanagement: Renate Schulz Lektorat: Dr. Karen Strehlow, Berlin Dr. Angelika Koggenhorst-Heilig, Leimen Layout und Einbandgestaltung: deblik Berlin Satz: Fotosatz Karlheinz Detzner, Speyer SPIN: 11391265 Gedruckt auf säurefreiem Papier 2126 – 5 4 3 2 1 0

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Vorwort zur 3. Auflage Fünf Jahre nach der 2. Auflage können wir die Neuauflage dieses Handbuches für den Facharzt und die in Weiterbildung stehenden Kollegen vorlegen. Seine Bedeutung als Standardwerk des großen Fachgebietes Psychiatrie und Psychotherapie lässt sich unter anderem daraus ableiten, dass aufgrund der großen Nachfrage vor 2 Jahren ein Nachdruck als Paperback-Sonderausgabe erforderlich wurde. Basierend auf der Tradition der deutschen Psychiatrie im Sinne einer umfassenden Sichtweise für das Gesamtverständnis und den breiten Gesamthorizont von historisch-philosophischen Grundlagen bis zur Neurowissenschaft, hat der Umfang dieses Werkes die Grenzen eines Bandes überschritten und der weitere immense Wissenszuwachs ließ es geboten erscheinen, nunmehr ein 2-bändiges Werk vorzulegen. Es gliedert sich in insgesamt 82 Kapitel, wobei Band I als allgemeiner Teil 42 Kapitel, Band II als spezieller Teil 40 Kapitel umfasst. Formal wurde auf eine stringente, einheitliche Gliederung und Systematik Wert gelegt, um trotz der für eine kompetente Darstellung erforderlichen großen Autorenzahl (100) einen einheitlichen Charakter zu gewährleisten. Durch zahlreiche Tabellen, Abbildungen und typografische Elemente wurde auf Didaktik und Lesefreundlichkeit besonders geachtet. Die inhaltliche Aktualisierung umfasst insbesondere epidemiologische und sozioökonomische Daten, neue Befunde der Genetik und Bildgebung bieten tiefere Einblicke in die Ätiopathogenese, Weiterentwicklungen der Psychopharmakotherapie wurden ebenso berücksichtigt wie neuere, störungsspezifische Psychotherapieverfahren. Als neue Kapitel wurden die Themen Bildgebungsforschung, integrierte Versorgung/Disease-Management, Evidenzbasierung und leitliniengestützte Therapie, Qualitätsmanagement, psychische Störungen bei somatischen Erkrankungen, Nikotinabhängigkeit, ADHS im Erwachsenenalter, frauenspezifische Störungen, Psychopharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit sowie juristische Aspekte von Aufklärung und Dokumentation und die Frage der Fahrtüchtigkeit aufgenommen. Zudem wurden manche bereits bestehenden Kapitel von neuen Autoren verfasst. Zeitgemäß werden im Sinne der evidenzbasierten Medizin Evidenzgrade der therapiebezogenen Informationen angegeben, besonders wichtige Aussagen in Form einer »EbM-Box«. Alle Autoren von therapiebezogenen Kapiteln wurden gebeten, wenn möglich, Evidenzgrade im Sinne der EbM anzugeben. Dazu wurde folgende Evidenzgraduierung vorgegeben:  Level A: Gute studienbasierte Evidenz, um die Empfehlung zu belegen. Dieser Level wird erreicht, wenn die auf Studien basierende Evidenz für die Wirksamkeit aus mindestens 3 mittelgroßen randomisierten kontrollierten (doppelblinden) Studien (randomized controlled trials, RCT) mit positivem Ergebnis stammt. Zusätzlich muss mindestens eine dieser Studien eine nach wissenschaftlichen Kriterien gut durchgeführte, plazebokontrollierte Studie sein.  Level B: Mittelmäßige studienbasierte Evidenz, um die Empfehlung zu belegen. Die Wirksamkeit muss nachgewiesen sein in mindestens 2 mittelgroßen randomisierten doppelblinden Studien (das bedeutet mindestens 2 oder mehr Studien gegen andere Substanzen und eine plazebokontrollierte Studie) oder in einer mittelgroßen randomisierten doppelblinden Studie (plazebokontrolliert oder gegen eine andere Substanz) und in mehr als einer prospektiven, mittelgroßen (mehr als 50 Teilnehmer), offenen Studie, die naturalistisch angelegt war.  Level C: Minimale studienbasierte Evidenz, um die Empfehlung zu belegen. Dieser Level wird erreicht, wenn in einer randomisiert-doppelblinden Studie gegen eine andere Substanz und in einer prospektiven, offenen Studie/Kasuistikserie (mit mehr als 10 Teilnehmern) oder wenn in mindestens 2 prospektiven, offenen Studien/Kasuistikserien (mit mehr als 10 Teilnehmern) eine Wirkung nachgewiesen wurde.  Level D: Basiert auf Expertenmeinung und wird von mindestens einer prospektiven, offenen Studie/Kasuistikserie (mit mehr als 10 Teilnehmern) belegt.  Kein Evidenzlevel: Expertenmeinung über allgemeine Behandlungsverfahren und Behandlungsprinzipien.

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Vorwort zur 3. Auflage

Es sei darauf hingewiesen, dass Evidenzgraduierungen derzeit noch arbiträr sind, sodass unterschiedliche Kriteriologien nebeneinander existieren. Bei einigen dieser Kriteriologien wird den metaanalytischen Ergebnissen von Therapiestudien der Vorrang gegeben. Die hier verwendete Graduierung stellt methodisch wichtige und zentrale Einzelstudien ins Zentrum der Evidenzgraduierung. Nicht alle Autoren konnten der Anregung zu einer Evidenzgraduierung folgen, u. a. deshalb, weil im Bereich der psychosozialen Therapie die Evidenzgraduierung noch nicht so eingeführt ist wie im Bereich der Psychopharmakotherapie. Die Herausgeber sind allen Autoren, die ihre Kapitel aufgrund zahlreicher eingetretener Veränderungen häufig komplett neu erstellt haben, zu großem Dank verpflichtet. Gleiches gilt für die kompetente Mitarbeit der Wissenschaftsassistentinnen Frau Jacqueline Klesing und Frau Sindy Lehwald sowie für die bewährte aufwändige Arbeit der Sekretärinnen Frau Christine Hauer, Frau Rosi Riedl, Frau Alexandra Fend und Frau Anne-Maria Burgstaller. Für die hervorragende Arbeit vonseiten des Springer-Verlags danken wir Frau Renate Schulz (Projektmanagement), Frau Dr. Karen Strehlow (Lektorat), Frau Dr. Angelika Koggenhorst-Heilig (Lektorat) und Frau Renate Scheddin (Planung). Wir hoffen, dass auch diese 3. Auflage auf eine hohe Akzeptanz stoßen wird und den Kollegen in Klinik und Praxis mit diesem Buch ein hochkarätig angenehmer Berufsbegleiter offeriert wird. München, Wasserburg a. Inn und Graz, im Herbst 2007 Hans-Jürgen Möller Gerd Laux Hans-Peter Kapfhammer

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Vorwort zur 1. Auflage Die Psychiatrie hat im letzten Jahrzehnt, wie alle medizinischen Fächer, einen außerordentlichen Wissenszuwachs zu verzeichnen, der an den einzelnen Arzt große Anforderungen stellt. Der Zuwachs im psychiatrischen Wissen betrifft die theoretischen Grundlagen unseres Faches, ganz besonders natürlich die ätiopathogenetischen Erklärungsansätze für die einzelnen Erkrankungen, die Untersuchungsmethoden, die Veränderungen der psychiatrischen Diagnostik, wie sie insbesondere durch die Einführung operationalisierter Diagnosesysteme resultieren, und insbesondere die Verbesserungen der therapeutischen Möglichkeiten, sowohl im Bereich der Psychopharmakotherapie als auch im Bereich der psychosozialen Therapiemaßnahmen. Daraus ergeben sich für den Facharzt große Herausforderungen hinsichtlich des Wissens für die alltägliche psychiatrische Praxis und ihrer theoretischen Grundlegung. Das immer mehr spezialisierte Fachwissen, das zu einem Großteil nur in speziellen Fachzeitschriften vermittelt wird, verlangt von dem Arzt einen erheblichen Lese- und Fortbildungsaufwand, um auf dem aktuellen Stand des Wissens zu bleiben. Unter diesem Aspekt ist ein umfangreiches Lehrbuch, das primär auf die Bedürfnisse des Facharztes für Psychiatrie und Psychotherapie zugeschnitten ist und ganz besonders auch den in der Weiterbildung zu diesem Facharzt befindlichen Kollegen zugute kommen soll, von besonderer Bedeutung. Es kann den aktuellen Wissensstand in ausreichend umfangreicher Weise, wie es die üblichen für die Studenten geschriebenen Lehrbücher nicht tun können, darstellen. Das hier vorgelegte Buch wurde in dieser Intention konzipiert und von renommierten Fachkollegen unter diesem Aspekt geschrieben. Zu jedem Kapitel wurde die relevante internationale Literatur zitiert, um auf diese Weise dem Leser die Möglichkeit zu geben, die Richtigkeit der Darstellung zu prüfen und sich noch intensiver in die Thematik zu vertiefen. Das Buch versucht, insbesondere praktisch relevantes Wissen in ausreichend differenzierter und umfassender und gleichzeitig anschaulicher Weise zu vermitteln. Es vermeidet dabei aber jegliche »kochbuchartige« Verkürzung der komplizierten Sachverhalte, sondern versucht, den speziellen Gesamthorizont des Faches, insbesondere in dem allgemeinen Teil des Buches, ausreichend einzubeziehen. Dabei werden u. a. auch historische, konzeptuelle und philosophische Aspekte vermittelt. Insofern bietet das Buch mehr als nur eine praxisrelevante Wissens- und Handlungsanleitung, sondern – gemäß der besten Tradition der deutschen Psychiatrie – eine umfassende Sichtweise, die zum Gesamtverständnis des Faches wichtig ist. Das Buch deckt alle Wissensbereiche eines Facharztes für Psychiatrie und Psychotherapie ab und ist somit u. a. hervorragend für die Vorbereitung zur Facharzt-Prüfung geeignet. Besonders interessierten Medizin-Studenten bietet es insgesamt oder ausschnittsweise eine sinnvolle Vertiefung zu dem üblichen Lehrbuch-Wissen, dem nicht-psychiatrischen Facharzt bzw. dem im klinischen Feld tätigen Psychologen eröffnet es eine ausgezeichnete Möglichkeit, sich das psychiatrische Stoffgebiet in umfassender Weise zu erarbeiten. Das Buch gliedert sich in einen allgemeinen und einen speziellen Teil. Für den, der sich bevorzugt der konkreten, praktischen Fragestellung der Diagnostik und Behandlung bestimmter Krankheiten zuwenden will, sind die jeweils speziell auf die einzelnen Erkrankungen bezogenen Kapitel so verfaßt, daß sie für sich – ohne Rückgriff auf die Kapitel im allgemeinen Teil – verständlich sind. Unter dem Aspekt der Gesamtgliederung, der sprachlichen Darstellung, der drucktechnischen Aufbereitung, der Einbeziehung zahlreicher Tabellen und Abbildungen u.a. wurde versucht, das Buch optimal didaktisch zu gestalten. Das ist gerade angesichts eines so umfassenden Werkes von größter Wichtigkeit, damit der Leser sich im Buch zurechtfindet und damit er durch die Lektüre eines gut gegliederten, didaktisch ansprechenden Textes in möglichst einfacher und angenehmer Weise den erwünschten Lernzuwachs erreicht. Insbesondere die drucktechnischen Hervorhebungen wie auch die Randspaltenhinweise sind unter diesem Aspekt von ganz besonderer Bedeutung. Der spezielle Teil zur Darstellung der einzelnen Erkrankungen orientiert sich an der ICD10, also dem Klassifikationssystem, das ab dem Jahre 2000 auch im ambulanten Bereich für

VIII

Vorwort zur 1. Auflage

Deutschland verbindlich wird, nachdem es schon lange im stationären Bereich von vielen Kliniken angewandt wird. Diese Systematik psychischer Erkrankungen bedeutet zum Teil eine erhebliche Veränderung gegenüber der traditionellen psychiatrischen Krankheitslehre wie auch gegenüber der Systematik des psychiatrischen Teils der ICD-9. Auf diese Änderungen wird ausführlich eingegangen, um dem damit noch nicht so Vertrauten eine hilfreiche Einführung zu geben. Gleichzeitig wird auf das neben der ICD-10 insbesondere im internationalen wissenschaftlichen Bereich zunehmend an Bedeutung gewinnende DSM-System, das primär in der amerikanischen Psychiatrie entwickelt wurde, an vielen Stellen hingewiesen, um Ähnlichkeiten und Diskrepanzen zwischen DSM-IV und ICD-10 zu verdeutlichen. Insbesondere für Kollegen, die auch wissenschaftlich tätig sind, ist die Kenntnis beider Systeme heute unerläßlich. Da die bisherige Ausbildung in Psychotherapie, die bisher im Rahmen des Zusatztitels »Psychotherapie« praktiziert wurde, inzwischen in die Weiterbildung des Facharztes für Psychiatrie, der seitdem Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie heißt, eingegliedert wurde, war es erforderlich, auch diesem Aspekt besonders Rechnung zu tragen. Der kompetente Psychiater wird in Zukunft nicht nur durch seine diagnostischen, psychopharmakotherapeutischen und soziotherapeutischen Fähigkeiten definiert werden, sondern auch durch gutes psychotherapeutisches Wissen und diesbezügliche Kompetenz. Dabei ist für den Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie charakteristisch – dies war eine der Zielvorgaben bei der Erweiterung des Facharztes für Psychiatrie zum Facharzt für Psychiatrie und Psychotherapie! –, daß die Psychotherapie als eine spezielle Behandlungsmethode sich nicht völlig ablöst von dem Konzept der multifaktoriellen Ätiopathogenese und der mehrdimensionalen Therapie, wie es in der Psychiatrie seit langem gelehrt wird, sondern in dieses Konzept integriert bleibt. Das Idealbild ist ein Psychiater, der alle relevanten psychopharmakologischen und psychosozialen Therapieverfahren, einschließlich mindestens eines speziellen Psychotherapieverfahrens, ausreichend beherrscht und beim individuellen Patienten in sinnvoller Weise einzeln oder, was eher der Regelfall ist, kombiniert, aber mit jeweiligem Focus auf das eine oder andere, einsetzen kann. Ziel des Buches mußte es deshalb sein, auch das erforderliche psychotherapeutische Fachwissen darzustellen. Insgesamt gibt das Lehrbuch einen Einblick in das Selbstverständnis der modernen Psychiatrie als ein komplexes diagnostisches und therapeutisches Fach mit einem hohen Wissens-, Diagnose- und Therapiestandard, das den Vergleich mit den anderen Fächern der Medizin nicht zu scheuen braucht. Es war nicht leicht, ein so umfangreiches Buch zu schaffen, da ein so umfangreiches Buch nicht als das Werk eines einzelnen Autors, sondern nur als das Werk mehrerer Autoren möglich ist. Es wurde aber versucht, die Zahl der Autoren in Grenzen zu halten und gleichzeitig durch differenzierte Rahmenvorgaben sowie intensive editorische Arbeit den einheitlichen Charakter des Buches zu erhalten. Allen Autoren, die sich der Mühe unterzogen haben, an diesem Werk mitzuarbeiten, sei herzlich für ihr Engagement gedankt. Ganz besonders sei auch meiner Mitarbeiterin, Frau Klesing, für ihre Sekretariats- und Lektoratshilfe bei diesem Buch gedankt. Nicht zuletzt danken die Herausgeber dem Springer-Verlag, daß er das Wagnis eines solchen großen Facharzt-Handbuches in unserem Fachgebiet nicht gescheut hat. München, im Oktober 1999 Hans-Jürgen Möller Gerd Laux Hans-Peter Kapfhammer

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Inhaltsverzeichnis Band 1: Allgemeine Psychiatrie Sektion I Geschichte, Krankheitsmodelle, Häufigkeit und Ursachen psychischer Erkrankungen

1 Geschichte der Psychiatrie . . . . . . . . . . . . . . P. Hoff 2 Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie . . . . W. Gaebel, J. Zielasek

3

29

3 Psychiatrische Epidemiologie . . . . . . . . . . . . M. M. Fichter, I. Meller

55

4 Genetik psychischer Störungen . . . . . . . . . . W. Maier, A. Zobel, S. Schwab

71

5 Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . B. Bogerts 6 Ätiopathogenetische Beiträge der Bildgebungsforschung . . . . . . . . . . . . . P. Falkai, F. Schneider, G. Gründer 7 Störungen der Neurotransmission und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen . . . . P. Riederer, W. E. Müller, A. Eckert, J. Thome 8 Neuroendokrinologische und psychoneuroimmunologische Grundlagen psychischer Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . R. Rupprecht, N. Müller

13 Anthropologische Aspekte psychischer Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . M. Schmidt-Degenhard

305

14 Transkulturelle Aspekte psychischer Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . W. Machleidt, I. T. Calliess

319

15 Methodik empirischer Forschung . . . . . . . . . H.-J. Möller

345

Sektion II Klassifikation und Diagnostik

16 Traditionelle Klassifikationssysteme . . . . . . . J. Klosterkötter 17 Moderne operationalisierte Klassifikationssysteme . . . . . . . . . . . . . . . . H. J. Freyberger

371

393

109

18 Biografische und Krankheitsanamnese . . . . . P. Hoff

409

129

19 Allgemeinmedizinische und neurologische Befunderhebung . . . . . . . B. Widder

419

20 Deskriptiv-psychopathologische Befunderhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H. Saß, P. Hoff

435

21 Standardisierte psychiatrische Befunddiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.-J. Möller

455

22 Klinisch-psychologische und neuropsychologische Testdiagnostik . . . . R. R. Engel, K. Fast

483

23 Laborchemische Diagnostik und therapeutisches Drugmonitoring . . . . . . B. Bondy, M. J. Schwarz

528

24 Neurophysiologische Untersuchungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . U. Hegerl, O. Pogarell

529

157

185

9 Neurophysiologische Grundlagen psychischer Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . U. Hegerl, S. Karch, C. Mulert

209

10 Psychologische Grundlagen psychischer Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Schüßler, A. Brunnauer

227

11 Sozialpsychiatrische Aspekte psychischer Erkrankungen. . . . . . . . . . . . . . W. Rössler

265

25 Bildgebende Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . E. M. Meisenzahl, H.-P. Volz

12 Soziologische und sozialpsychologische Aspekte psychischer Erkrankungen . . . . . . . . A. M. Möller-Leimkühler

277

26 Psychopharmakotherapie – Pharmakologische Grundlagen . . . . . . . . . . W. E. Müller, A. Eckert

553

583

X

Inhaltsverzeichnis

Sektion III Therapeutische Grundlagen

27 Psychopharmakotherapie – Klinisch-empirische Grundlagen . . . . . . . . . . S. Kasper, H.-J. Möller 28 Sonstige biologische Therapieverfahren (EKT, Schlafentzugsbehandlung, Lichttherapie, TMS, VNS) – Theoretische und empirische Grundlagen sowie klinische Anwendungsprinzipien . . . . . S. Kasper

627

691

30 Psychodynamische Psychotherapie – Grundlagen und klinische Anwendungen. . . . M. Ermann, B. Waldvogel

703

32 Entspannungsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . M. Zaudig, R. D. Trautmann, A. Pielsticker 33 Systemische Psychotherapie – Theoretische Grundlagen und klinische Anwendungsprinzipien . . . . . . A. Retzer

841

35 Soziotherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . S. Weinmann, Th. Reker, T. Becker

871

36 Ergotherapie, Kreativtherapie, Körperund Sporttherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . C. Habermann, J. Unterberger, A. Broocks

883

37 Berufliche und sonstige Rehabilitationsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . W. Weig

911

669

29 Supportive Psychotherapie und ärztliche Gesprächsführung . . . . . . . . . . K. Schonauer

31 Verhaltenstherapie – Theoretische und empirische Grundlagen sowie klinische Anwendungsprinzipien . . . . . M. Linden, M. Hautzinger

34 Humanistische Psychotherapieverfahren . . . . W. Butollo, M. Krüsmann, M. Hagl

743

777

38 Psychoedukation und Angehörigenarbeit . . . R. Borbé, W. P. Hornung, G. Buchkremer

923

39 Versorgungsstrukturen . . . . . . . . . . . . . . . . W. Rössler

937

40 Integrierte Versorgung/ Disease-Management . . . . . . . . . . . . . . . . . W. Kissling 41 Evidenzbasierung und leitliniengestützte Therapie in der Psychiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.-J. Möller 42 Qualitätsmanagement in der psychiatrischen Therapie und Versorgung . . . . . . . . . . . . . . M. Philipp, G. Laux

963

971

985

Sachverzeichnis Band 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1003 815 Sachverzeichnis Band 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1013

XI Inhaltsverzeichnis

Band 2: Spezielle Psychiatrie

Sektion VII Affektive Störungen

Sektion IV Organische, einschließlich symptomatischer psychischer Störungen

54 Affektive Störungen: Einleitung und Übersicht . . . . . . . . . . . . . . . G. Laux

43 Organische psychische Störungen. . . . . . . . . A. Kurz

3

44 Demenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H. Hampel, K. Bürger, S. J. Teipel

391

55 Depressive Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . G. Laux

399

13

56 Bipolare affektive Störungen . . . . . . . . . . . . G. Laux

471

45 Delir . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Kurz

87

46 Organisches amnestisches Syndrom . . . . . . . A. Kurz

93

57 Depressive und Angststörungen bei somatischen Krankheiten . . . . . . . . . . . . H.-P. Kapfhammer

47 Andere organische psychische Störungen . . . A. Kurz

99

48 Organische psychische Störungen bei wichtigen somatischen Erkrankungen . . . H.-B. Rothenhäusler

499

Sektion VIII Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen 109

Sektion V Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen

58 Angststörungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.-P. Kapfhammer

567

59 Zwangsstörung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . H.-P. Kapfhammer

633

49 Störungen durch Alkohol. . . . . . . . . . . . . . . M. Soyka

143

60 Anpassungsstörung, akute und posttraumatische Belastungsstörung . . . H.-P. Kapfhammer

187

61 Dissoziative Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . H.-P. Kapfhammer

723

50 Drogen- und Medikamentenabhängigkeit . . . M. Soyka

243

62 Somatoforme Störungen . . . . . . . . . . . . . . . H.-P. Kapfhammer

767

51 Tabakabhängigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . A. Batra, G. Buchkremer

63 Artifizielle Störungen . . . . . . . . . . . . . . . . . H.-P. Kapfhammer

903

64 Aufmerksamkeitsdefizit-/ Hyperaktivitätsstörung (ADHS) im Erwachsenenalter . . . . . . . . . . . . . . . . . B. Alm, E. Sobanski

Sektion VI Schizophrene Psychosen, schizophrenieähnliche Störungen und nichtorganische Wahnerkrankungen

52 Schizophrene Psychosen . . . . . . . . . . . . . . . H.-J. Möller, A. Deister, A. Schaub, M. Riedel 53 Schizophrenie-ähnliche Störungen und nichtorganische Wahnerkrankungen . . . . A. Marneros

659

923

253

357

Sektion IX Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren, Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen

65 Essstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . M. M. Fichter

949

XII

Inhaltsverzeichnis

66 Schlafstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . G. Hajak, E. Rüther

971

67 Sexualstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1007 F. Pfäfflin 68 Persönlichkeitsstörungen . . . . . . . . . . . . . . 1031 T. Bronisch, V. Habermeyer, S. C. Herpertz 69 Impulskontrollstörungen. . . . . . . . . . . . . . . 1095 T. Bronisch

Sektion X Intelligenzminderung

70 Intelligenzminderungen . . . . . . . . . . . . . . . 1103 H. Remschmidt, G. Niebergall

76 Psychische Störungen im höheren Lebensalter . . . . . . . . . . . . . . . 1245 M. Haupt, H. Gutzmann 77 Konsiliar- und Liaisonpsychiatrie. . . . . . . . . . 1263 H.-P. Kapfhammer 78 Suizidalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1281 T. Bronisch 79 Notfallpsychiatrie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1307 G. Laux, H. Berzewski

Sektion XIII Juristische Aspekte, forensische Psychiatrie

80 Forensische Psychiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . 1339 N. Nedopil 81 Aufklärung und Dokumentation . . . . . . . . . . 1379 C. Cording

Sektion XI Entwicklungsstörungen

82 Fahrtüchtigkeit und psychische Erkrankung . . 1391 A. Brunnauer, G. Laux

71 Umschriebene Entwicklungsstörungen . . . . . 1119 A. Warnke 72 Tiefgreifende Entwicklungsstörungen . . . . . . 1151 A. Warnke 73 Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend . . . . . 1161 A. Warnke, C. Wewetzer, G.-E. Trott, S. Wirth, U. Hemminger

Anhang G. Laux

A1 Übersicht Kliniken, Fachgesellschaften und Dachverbände von Selbsthilfeund Angehörigengruppen. . . . . . . . . . . . . . 1404 A2 Auszüge wichtiger Gesetze . . . . . . . . . . . . . 1409

Sektion XII Sonstige psychiatrische Aspekte

74 Frauenspezifische psychische Störungen in der Psychiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1217 A. Rohde 75 Betreuung schwangerer und stillender Patientinnen – Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung . . . . . . . . . . . 1235 A. Rohde, C. Schaefer

A3 Verzeichnis wichtiger standardisierter Beurteilungsskalen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1411 A4 Wichtige Fachzeitschriften des psychiatrisch-psychotherapeutischen Gebietes. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1413 A5 Psychopharmakaübersicht . . . . . . . . . . . . . 1414

Sachverzeichnis Band 2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1417

Sachverzeichnis Band 1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1427

XIII

Autorenverzeichnis Alm, B., Frau Dr. Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5, 68159 Mannheim Batra, A., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie mit Poliklinik Universitätsklinikum Tübingen Osianderstr. 24 72076 Tübingen Becker, T., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik II Universität Ulm Bezirkskrankenhaus Günzburg Ludwig-Heilmeyer-Str. 2 89312 Günzburg Berzewski, H., Prof. Dr. Facharzt für Psychiatrie und Neurologie Duisburger Str. 20 10707 Berlin

Broocks, A., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Carl-Friedrich-Flemming-Klinik HELIOS Kliniken Schwerin Wismarsche Str. 393–397 19049 Schwerin Brunnauer, A., Dr. Dipl.-Psych. Inn-Salzach-Klinikum Neuropsychologie Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn Buchkremer, G., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie mit Poliklinik Universitätsklinikum Tübingen Osianderstr. 24 72076 Tübingen

Bogerts, B., Prof. Dr. Universitätsklinik für Psychiatrie, Psychotherapie und Psychosomatische Medizin Otto-von-Guericke Universität Magdeburg Leipziger Str. 44 39120 Magdeburg

Bürger, K., Frau Priv.-Doz. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München

Bondy, B., Frau Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München

Butollo, W., Prof. Dr. Klinische Psychologie und Psychotherapie Ludwig-Maximilians-Universität München Leopoldstr. 13 80802 München

Borbé, R., Dr. Zentrum für Psychiatrie, Die Weissenau Allgemeine Psychiatrie und Psychotherapie Weingartshoferstr. 2 88214 Ravensburg

Calliess, I. T., Frau Dr. Abt. Sozialpsychiatrie und Psychotherapie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover

Bronisch, T., Prof. Dr. Max-Planck-Institut für Psychiatrie Psychiatrische Klinik Kraepelinstr. 10 80804 München

Cording, C., Prof. Dr. Psychiatrische Universitätsklinik Universitätsstr. 84 93053 Regensburg

Deister, A., Prof. Dr. Abteilung für Psychiatrie Krankenhaus Itzehoe Robert-Koch-Str. 2 25524 Itzehoe Eckert, A., Frau Priv.-Doz. Dr. Neurobiologisches Labor Psychiatrische Universitätsklinik Basel Wilhelm Klein-Str. 27 4025 Basel, Schweiz Engel, R. R., Prof. Dr. Abteilung für Klinische Psychologie und Psychophysiologie Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Ermann, M., Prof. Dr. Abteilung für Psychotherapie u. Psychosomatik Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Falkai, P., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie der Universität Göttingen Von-Siebold-Str. 5 37075 Göttingen Fast, K., Frau Dr. Abteilung für Klinische Psychologie und Psychophysiologie Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Fichter, M. M., Prof. Dr. Klinik Roseneck Schön-Kliniken Am Roseneck 6 83209 Prien a. Chiemsee

XIV

Autorenverzeichnis

Freyberger, H. J., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Ellernholzstraße 1–2 17475 Greifswald

Hampel, H, Prof. Dr. M. Sc. Discipline of Psychiatry Trinity College Dublin The Adelaide and Meath Hospital Incorporating The National Children‘s Hospital (AMiNCH) Tallaght, Dublin 24, Irland

Gaebel, W., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Rheinische Kliniken Düsseldorf Bergische Landstr. 2 40629 Düsseldorf

Haupt, M., Priv.-Doz. Dr. Praxisschwerpunkt Hirnleistungsstörungen im Neuro-Centrum Düsseldorf Hohenzollernstr. 1–5 40211 Düsseldorf

Gründer, G., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Aachen Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Gutzmann, H., Prof. Dr. Krankenhaus Hedwigshöhe Abt. für Psychiatrie und Psychotherapie Buntzelstr. 36 12526 Berlin Habermann, C., M.A. Berufsfachschule für Ergotherapie Gießereistr. 43 83022 Rosenheim Habermeyer, V., Frau Dr. Psychiatrische Klinik der Universität Rostock PF 100888 18055 Rostock Hagl, M., Frau Dipl.-Psych. Klinische Psychologie und Psychotherapie Ludwig-Maximilians-Universität München Leopoldstr. 13 80802 München Hajak, G., Prof. Dr. MBA Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie der Universität am Bezirkskrankenhaus Regensburg Universitätsstr. 84 93042 Regensburg

Hautzinger, M., Prof. Dr. Psychologisches Institut Klinische Psychologie und Entwicklungspsychologie der Eberhard Karls Universität Christophstr. 2 72072 Tübingen Hegerl, U., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie Universitätsklinikum Leipzig Johannisallee 20 04317 Leipzig Hemminger, U., Dr. Klinik für Kinderund Jugendpsychiatrie der Universität Füchsleinstr. 15 97080 Würzburg Herpertz, S. C., Frau Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Rostock Gehlsheimer Str. 20 18147 Rostock Hoff, P., Prof. Dr. Dr. Psychiatrische Universitätsklinik Zürich Klinik für soziale Psychiatrie und Allgemeinpsychiatrie ZH West Lenggstrasse 31 Postfach 1931 8032 Zürich, Schweiz Hornung, W.-P., Prof. Dr. Rheinische Kliniken Bonn Abt. für Psychiatrie und Psychotherapie I Kaiser-Karl-Ring 20 53111 Bonn

Kapfhammer, H.-P., Prof. Dr. Dr. Klinik für Psychiatrie Medizinische Universität Graz Auenbruggerplatz 31 8036 Graz, Österreich Karch, S., Frau Dipl.-Psych. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Kasper, S., O. Univ.-Prof. Dr. Dr. h.c. Universitätsklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Medizinische Universität Wien Währinger Gürtel 18–20 1090 Wien, Österreich Kissling, W., Dr. Zentrum für Disease Management Psychiatrische Klinik der TU Möhlstr. 26 81675 München Klosterkötter, J., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universität zu Köln Kerpener Strasse 62 50924 Köln Krüsmann, M., Frau Dipl.-Psych. Klinische Psychologie und Psychotherapie Ludwig-Maximilians-Universität München Leopoldstr. 13 80802 München Kurz, A., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum rechts der Isar der TU München Ismaninger Str. 22 81675 München Laux, G., Prof. Dr. Dipl.-Psych. Inn-Salzach-Klinikum Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn

XV Autorenverzeichnis

Linden, M., Prof. Dr. Dipl.-Psych. Deutsche Rentenversicherung Reha-Zentrum Seehof Lichterfelder Allee 55 14513 Teltow Machleidt, W., Prof. Dr. Abt. Sozialpsychiatrie und Psychotherapie Medizinische Hochschule Hannover Carl-Neuberg-Str. 1 30625 Hannover Maier, W., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn Marneros, A., Prof. Dr. Klinikum der Medizinischen Fakultät der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Universitätsklinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Julius-Kühn-Str. 7 06097 Halle/Saale Meisenzahl, E. M., Priv.-Doz. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Meller, I., Frau Prof. Dr. Fachärztin für Psychiatrie und Psychotherapie Türkenstr. 70 80799 München Möller, H.-J., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Möller-Leimkühler, A. M., Frau Priv.-Doz. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München

Müller, N., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München

Pogarell, O., Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstraße 7 80336 München

Müller, W. E., Prof. Dr. Pharmakologisches Institut für Naturwissenschaftler der Johann-Wolfgang-GoetheUniversität Biozentrum Niederursel Max-von-Laue-Str. 9 60438 Frankfurt

Reker, T., Prof. Dr. Westfälische Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Friedrich-Wilhelm-Welser-Str. 30 48147 Münster

Mulert, C., Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Nedopil, N., Prof. Dr. Abt. für Forensische Psychiatrie Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Niebergall, G., Dr. Universitätsklinik für Kinderund Jugendpsychiatrie Klinikum der Philipps-Universität Marburg Hans-Sachs-Str. 4 35039 Marburg

Remschmidt, H., Prof. Dr. Dr. Klinik für Kinderund Jugendpsychiatrie und -psychotherapie Universitätsklinikum Gießen und Marburg Hans-Sachs-Str. 4 und 6 35039 Marburg Retzer, A., Priv.-Doz. Dr. Dipl.-Psych. Systemisches Institut Heidelberg (SIH) Bleichstr. 15 69120 Heidelberg Riedel, M., Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Riederer, P., Prof. Dr. Psychiatrische Klinik der Universität Klinische Neurochemie Füchsleinstr. 15 97080 Würzburg

Pfäfflin, F., Prof. Dr. Sektion Forensische Psychotherapie Universitätsklinik für Psychosomatische Medizin und Psychotherapie Universitätklinikum Ulm Am Hochsträß 8 89081 Ulm

Rössler, W., Prof. Dr. Dipl.-Psch. Psychiatrische Universitätsklinik Zürich Klinik für soziale Psychiatrie und Allgemeinpsychiatrie ZH West Militärstr. 8 Postfach 1931 8021 Zürich, Schweiz

Philipp, M., Prof. Dr. M.A. Bezirkskrankenhaus Landshut Professor-Buchner-Str. 22 84034 Landshut

Rohde, A., Frau Prof. Dr. Gynäkologische Psychosomatik Universitätsfrauenklinik Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn

Pielsticker, A., Frau Dr. Tal 15 80331 München

XVI

Autorenverzeichnis

Rothenhäusler, H.-B., Univ.-Doz. Dr. Univ.-Klinik für Psychiatrie der Medizinischen Universität Graz Auenbruggerplatz 31 A 8036 Graz, Österreich Rupprecht, R., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Rüther, E., Prof. Dr. Wielinger Str. 8 b 82340 Feldafing Saß, H., Prof. Dr. Universitätsklinikum Aachen Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen Pauwelsstr. 30 52074 Aachen Schaefer, C., Dr. Pharmakovigilanzund Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie Spandauer Damm 130, Haus 10 14050 Berlin Schaub, A., Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Schmidt-Degenhard, M., Prof. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Florence Nightingale Krankenhaus der Kaiserwerther Diakonie Zeppenheimer Weg 7 40489 Düsseldorf Schneider, F., Prof. Dr. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Aachen Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule Aachen Pauwelsstraße 30 52074 Aachen

Schonauer, K., Prof. Dr. Dr. Zentrum für Psychiatrie Reichenau Feursteinstr. 55 78479 Reichenau Schüßler, G., O. Univ.-Prof. Dr. Universitätsklinik für Med. Psychologie und Psychotherapie Sonnenburgstr. 9 6020 Innsbruck, Österreich Schwab, S., Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn Schwarz, M. J., Priv.-Doz. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Sobanski, E., Frau Dr. Zentralinstitut für Seelische Gesundheit J5, 68159 Mannheim Soyka, M., Prof. Dr. Privatklinik Meiringen Postfach 612 3860 Meiringen, Schweiz Teipel, S. J., Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Klinikum der Ludwig-MaximiliansUniversität München Nußbaumstr. 7 80336 München Thome, J., Prof. MD PhD Chair of Psychiatry The School of Medicine University of Wales Sansea Grove Building (113) Singleton Park Swansea, SA2 8PP, United Kingdom Trautmann, R. D., Dr. Vorderer Anger 210 86899 Landsberg Trott, G.-E., Prof. Dr. Luitpoldstr. 2–4 63739 Aschaffenburg

Unterberger, J., Dipl.-Psych. Inn-Salzach-Klinikum Ergo- u. Kreativtherapien Fachkrankenhaus für Psychiatrie, Psychotherapie, Psychosomatische Medizin und Neurologie Akademisches Lehrkrankenhaus der Ludwig-Maximilians-Universität München Gabersee 7 83512 Wasserburg am Inn Volz, H.-P., Prof. Dr. Krankenhaus für Psychiatrie und Psychotherapie Schloss Werneck Balthasar-Neumann-Platz 1 97440 Werneck Waldvogel, B., Dr. Enhuberstraße 1 80333 München Warnke, A., Prof. Dr. Klinik und Poliklinik für Kinderund Jugendpsychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Würzburg Füchsleinstr. 15 97080 Würzburg Weig, W., Prof. Dr. Niedersächsisches Landeskrankenhaus Knollstr. 31 49088 Osnabrück Weinmann, S., Dr. Dr. Klinik für Psychiatrie und Psychosomatik II Universität Ulm Bezirkskrankenhaus Günzburg Ludwig-Heilmeyer-Str. 2 89312 Günzburg Wewetzer, C., Prof. Dr. Klinik für Kinderund Jugendpsychiatrie und Psychotherapie in Köln-Holweide Florentine-Eichler-Str. 1 51067 Köln Widder, B., Prof. Dr. Dr. Klinik für Neurologie und Neurologische Rehabilitation des Bezirkskrankenhauses Günzburg Ludwig-Heilmeyer-Str. 2 89312 Günzburg

XVII Autorenverzeichnis

Wirth, S., Frau Dr. Luitpoldstr. 2-4 63739 Aschaffenburg Zaudig, M., Prof. Dr. Psychosomatische Klinik Windach/Ammersee Schützenstraße 100 86949 Windach

Zobel, A., Frau Priv.-Doz. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Bonn Sigmund-Freud-Str. 25 53105 Bonn

Zielasek, J., Priv.-Doz. Dr. Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie Heinrich-Heine-Universität Rheinische Kliniken Düsseldorf Bergische Landstr. 2 40629 Düsseldorf

I Geschichte, Krankheitsmodelle, Häufigkeit und Ursachen psychischer Erkrankungen 1

Geschichte der Psychiatrie – 3 P. Hoff

2

Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie W. Gaebel, J. Zielasek

3

Psychiatrische Epidemiologie M. Fichter, I. Meller

4

Genetik psychiatrischer Störungen W. Maier

5

Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen – 109 B. Bogerts

6

Ätiopathogenetische Beiträge der Bildgebungsforschung – 129 P. Falkai, F. Schneider, G. Gründer

7

Störungen der Neurotransmission/Transduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen – 157 P. Riederer, J. Thome

8

Neuroendokrinologische und psychoneuroimmunologische Grundlagen psychischer Erkrankungen – 185 R. Rupprecht, N. Müller

9

Neurophysiologische Grundlagen psychischer Erkrankungen – 209 U. Hegerl, S. Karch, C. Mulert

10

Psychologische Grundlagen psychischer Erkrankungen – 227 G. Schüssler, A. Brunnauer

11

Sozialpsychiatrische Aspekte psychischer Erkrankungen – 265 W. Rössler

12

Soziologische und sozialpsychologische Aspekte psychischer Erkrankungen – 277 A. M. Möller-Leimkühler

13

Anthropologische Aspekte psychischer Erkrankungen – 305 M. Schmidt-Degenhard

14

Transkulturelle Aspekte psychischer Erkrankungen – 319 W. Machleidt, I. T. Calliess

15

Methodik empirischer Forschung in der Psychiatrie H.-J. Möller

– 29

– 55 – 71

– 345

1 1 Geschichte der Psychiatrie P. Hoff

1.1

Antike Medizin – 4

1.8

Psychoanalyse und Behaviorismus

1.2

Mittelalter und Renaissance – 4

1.9

Psychopathologie: Karl Jaspers und die »Heidelberger Schule« – 17

1.3

Vom 17. Jahrhundert zur »Aufklärung« und zur französischen Schule des frühen 19. Jahrhunderts – 4

1.10

Von der Degenerationslehre zur Rassenhygiene und zur Psychiatrie im Nationalsozialismus – 18

1.11

Die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts – 20

1.12

Entwicklungen zu Beginn des 21. Jahrhunderts – 23

1.13

Zusammenfassende Schlussbetrachtung – 24

1.4

Von der Aufklärung zur »romantischen Psychiatrie« – 7

1.5

Von Griesinger zur »Gehirnpsychiatrie«

1.6

Degenerationslehre – 11

1.7

Die Kliniker um die Jahrhundertwende

–9

– 12

Literatur

– 25

> > Psychiatrisches Wissen und Handeln weist die von allen medizinischen Fächern wohl komplexeste Vernetzung mit der Ideen- und Sozialgeschichte auf. Daher birgt eine knappe Darstellung der Psychiatriegeschichte das Risiko unzulässiger Verkürzung: Die folgende Übersicht kann somit nur einer ersten Orientierung dienen und ein vertieftes Literaturstudium nicht ersetzen. Zwar orientiert sich der Aufbau des Beitrags v. a. an der Chronologie der wesentlichen psychiatrischen Konzepte von der Antike bis zur Gegenwart, doch wurde gerade mit Blick auf das 19. und 20. Jahrhundert diese zeitliche Strukturierung zugunsten einer mehr thematischen Schwerpunktsetzung aufgelockert. Eine bemerkenswerte Tatsache ist die große Ähnlichkeit psychiatrischer Grundfragestellungen in der antiken, der mittelalterlichen und der neuzeitlichen Medizin, etwa die Fragen nach dem Verhältnis von psychischer Störung und betroffener Person und deren Biografie, nach der Bedeutung körperlicher Funktionsstörungen für die Genese seelischer Krankheiten und auch die Debatten um das Verständnis psychopathologischer Phänomene als übersteigerter Ausdruck anthropologischer Konstanten (»Urängste«) oder als Metaphern metaphysischer Zusammenhänge. Aus Platzgründen wurde hier auf den ideengeschichtlichen Kontext und den Nachweis seiner Relevanz für klinisches Denken und Handeln größerer Wert gelegt als auf die Nennung möglichst vieler Personen oder Veröffentlichungen.

– 15

4

1

Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

1.1

Antike Medizin

Der wesentliche Schritt, den die griechische Medizin gegenüber ihren Vorläufern machte, ist die Überzeugung, dass Krankheiten als natürliche Phänomene und nicht als Ausdruck unbekannter und unbeeinflussbarer metaphysischer Kräfte anzusehen sind. Natürlich gilt dies nicht für jeden Vertreter der antiken griechischen Medizin, wohl aber für den bedeutendsten, Hippokrates von Kos (460– 377 v. Chr.). Für ihn machte aus eben diesem Grund die damals übliche Benennung der Epilepsie als »Morbus sacer«, als »heilige Krankheit«, keinen Sinn. Er forderte deren empirisch fundierte, sachliche und von Spekulationen soweit wie möglich befreite Erforschung.

Humoralpathologie Eigentliche psychiatrische Lehrtexte wurden in der Antike nicht verfasst. Die Beschreibung dessen, was wir heute seelische Störung nennen, war vielmehr eingebettet in die Darstellung der allgemeinen Medizin, also der in erster Linie körperlichen Krankheiten. Dies hängt mit der damals verbreiteten »Humoralpathologie« zusammen, die auch von Hippokrates vertreten wurde und die ein gestörtes Gleichgewicht zwischen den 4 Körpersäften als Ursache von Krankheiten annahm. Neben Hippokrates sind Galen (130–201 n. Chr.), Soranus von Ephesus, Celsus und Aretäus von Kappadozien (alle im 1. nachchristlichen Jahrhundert) wichtige Vertreter der antiken Medizin, die sich auch zu seelischen Krankheiten geäußert haben.

Andere Bedeutung der Fachtermini Das grundlegende Verständnis dieser Störungen war zumeist ein somatisches, wenn auch das Gehirn selbst noch nicht im Zentrum des Interesses stand. Die damaligen Fachtermini sind, wie etwa derjenige der Phrenitis bei Soranus, heute entweder nicht mehr gebräuchlich oder meinten – wie im Falle der Manie und der Melancholie – psychopathologische Sachverhalte, die von der heutigen Definition stark abweichen. Die von Emil Kraepelin Ende des 19. Jahrhunderts herausgearbeitete Dichotomie psychotischer Erkrankungen in affektive und nichtaffektive, also etwa katatone und paranoid-halluzinatorische Typen, war in der Antike kein Bestandteil ärztlichen Denkens. Bis in das 19. Jahrhunderts hinein meinte Manie vielmehr eine Form der Geisteskrankheit, bei der das Verhalten des Betroffenen von Erregung und Unruhe geprägt war, wohingegen der Melancholiker seine psychotischen Inhalte kaum preisgab und äußerlich ruhig, gehemmt oder sogar stuporös wirkte.

Therapie Entsprechend der stark somatischen Ausrichtung der antiken »Seelenheilkunde« – ein eigenes Fach mit dieser Bezeichnung existierte noch nicht – wiesen auch die therapeutischen Empfehlungen in diese Richtung, etwa

Aderlass, Abführmittel, spezielle Diätvorschriften. Aber auch Verhaltensregeln für den Umgang mit Patienten, die man im weitesten Sinn als psychotherapeutisch bezeichnen könnte, etwa ruhige Atmosphäre im Kontakt und Herausnehmen aus aktuellen Konfliktherden, wurden erörtert.

1.2

Mittelalter und Renaissance

Für diesen Zeitraum gibt es – aus medizinhistorischer Sicht – wenige Fortschritte und viele Rückschritte zu berichten. ! Der wesentliche Fortschritt dieser Epoche, nicht nur in bezug auf die Psychiatrie, war die Entstehung von Kliniken. Von sehr frühen Gründungen von Institutionen zur Behandlung seelischer Störungen wird aus dem arabischen Kulturraum berichtet, in Westeuropa finden sich Vorläufer psychiatrischer Kliniken bzw. – in heutiger Terminologie – psychiatrischer Abteilungen an Allgemeinkrankenhäusern etwa ab dem frühen 15. Jahrhundert (Gründung der Abteilung in Valencia/Spanien 1409). Diesem Fortschritt, der nicht zuletzt auf den erwähnten »aufgeklärten«, also einen naturalistischen Standpunkt einnehmenden Grundgedanken der antiken Medizin beruhte, steht aber ein erheblicher Rückschritt gerade im Umgang mit psychischen Störungen gegenüber: Psychotische Menschen, v. a. Frauen, wurden als Besessene, als Hexen bezeichnet, sozial ausgegrenzt und in vielen Fällen unter Berufung auf das 1486 erschienene berüchtigte Werk »Der Hexenhammer« von Heinrich Krämer und Jakob Sprenger hingerichtet, meist durch Verbrennung. Es gab aber auch Gegenstimmen, etwa wenn Paracelsus (1491–1541) – eigentlich Philippus Aureolus Theophrastus Bombastus von Hohenheim – und Johann Weyer (1515–1588), so sehr sie auch in vielerlei Hinsicht noch in mittelalterlichem Denken verhaftet sein mochten, die übernatürliche Genese von seelischen Erkrankungen anzweifelten und, an antike Traditionen anknüpfend, den Blick auf empirisch erkennbare körperliche oder seelische Ursachen lenkten.

1.3

Vom 17. Jahrhundert zur »Aufklärung« und zur französischen Schule des frühen 19. Jahrhunderts

Von den Erneuerungsvorschlägen der Renaissanceautoren wurde in der Folgezeit nur wenig aufgegriffen. Zwar ging die Bereitschaft, psychisch Kranke als Besessene und Hexen zu bezeichnen und zu verfolgen, langsam zurück, und es erschienen eine Reihe von kasuistisch und klinisch

5 1.3 · Vom 17. Jahrhundert zur »Aufklärung«

interessanten Büchern über psychiatrische Fragen, etwa Felix Platers (1536–1614) »Medizinische Praxis« und Robert Burtons »Anatomy of Melancholy« (1621), jedoch wurde das emanzipatorische Moment etwa im Denken Paracelsus’ zunehmend konterkariert von der sich verstärkenden Tendenz, psychisch Kranke als bloße Randfiguren der Gesellschaft zu verstehen, die ähnlich wie Kriminelle und »Asoziale« auszugrenzen seien. So waren die großen psychiatrischen Kliniken von Paris, Bicêtre und Salpêtrière zunächst eine Mischung aus Armenhaus, Gefängnis, Obdachlosenasyl, Waisenhaus und psychiatrischer Klinik, letzteres aber am wenigsten, und die Hinzuziehung von Ärzten war keineswegs die Regel. Dieser Sachverhalt nimmt in Michel Foucaults primär philosophischer und gesellschaftskritischer und sekundär auch psychiatriekritischer Perspektive einen zentralen, da – im negativen Sinne – identitätsstiftenden Platz ein (Foucault 2005;  Abschn. 1.11).

Aufklärung und Rationalismus Erst im 18. Jahrhundert, ideengeschichtlich geprägt von der Aufklärung, kam es zu ernsthaften Bemühungen, die Psychiatrie als medizinische Wissenschaft zu etablieren, die psychiatrischen Patienten als Personen ernst zu nehmen und sowohl aus dem Dunstkreis von Hexenglaube und Spiritismus als auch aus ihrer Verbannung an den äußersten Rand der Gesellschaft herauszulösen (Leibbrand u. Wettley 1961). Cum grano salis kann der Rationalismus als die tragende Denkweise der Aufklärung angesehen werden. Das Wort »Wissenschaft« bekam einen betont positiven, ja optimistischen Bedeutungshof, gab es doch für die überzeugten Rationalisten des 18. Jahrhunderts nur vorläufig, nicht aber grundsätzlich unlösbare Probleme. Die Vernunft, die Ratio, werde, so die feste Überzeugung dieser Autoren, den gesamten Bereich menschlichen Erkennens und Handelns früher oder später durchdringen. Der Rationalismus schuf geradezu das gedankliche Konstrukt, welches seither Wissenschaft genannt wird und das sich dezidiert an der Mathematik und der empirischen Naturforschung orientiert.

Vermögenspsychologie Eine derart »vernunftlastige« Philosophie konnte natürlich nicht umhin, auch die seelischen Funktionen des Menschen in ihr Konzept einzubeziehen: Es entstand eine, etwa von dem Philosophen Chr. Wolff vertretene, »rationale Psychologie«. Sie wollte sich klar von der sensualistischen Assoziationslehre abgrenzen, wie sie etwa von den Philosophen Hume und Condillac vertreten worden ist (Anm.: Im 19. und zu Beginn des 20. Jahrhunderts kam es zu einer neuerlichen Blüte der Assoziationspsychologie, die auch, allerdings in recht unterschiedlichem Kontext, Einfluss auf die Psychiatrie nahm – Vertreter waren Ziehen, Ebbinghaus, Wernicke, Freud). Im Unter-

schied zu diesen beschritt sie nämlich nicht nur den empirisch-induktiven, sondern zunächst den rational-deduktiven Weg: Das Seelenleben sei in verschiedene Funktionen oder »Vermögen« gegliedert, die bei jeder Interpretation empirischer Beobachtungen zugrunde zu legen seien. In der Folge entstanden zahlreiche Spielarten der »Vermögenspsychologie«, denen allerdings zumindest die Unterscheidung von Denken, Fühlen und Wollen gemeinsam war. In der Philosophie hat Immanuel Kant am einflussreichsten diesen psychologischen Ansatz vertreten.

Neues psychiatrisches Selbstverständnis Das große Interesse, das das »aufgeklärte Zeitalter« für das Phänomen seelische Krankheit, insbesondere für die psychotischen Erscheinungsformen, den »Wahnsinn«, aufbrachte, ist ein aussagekräftiges Beispiel für die ebenso notwendige wie enge Vernetzung zwischen Ideengeschichte und Psychiatrie: Der Mensch als Vernunftwesen – dies war das zentrale Postulat aufklärerischen Denkens; und die Psychose beraubt ihn genau dieses Momentes, trifft ihn also an entscheidender Stelle, woraus wiederum die Aufforderung an die Mitmenschen resultiert, zu helfen und den »vernünftigen« Zustand wiederherzustellen. Das Mitleid mit den Kranken, nicht ihre, im wahrsten Sinne, Verteufelung, die Diagnostik und Behandlung der Patienten, nicht deren bloße Ausgrenzung, wurden zunehmend zu Schwerpunkten psychiatrischen Selbstverständnisses. In ganz Europa wurden neue psychiatrische Kliniken errichtet, und in diesen Kliniken setzte sich eine Haltung durch, die schließlich gegen Ende des 18. und Beginn des 19. Jahrhunderts zu der oft beschriebenen »Befreiung der Geisteskranken von ihren Ketten« führte: Philippe Pinel in Bicêtre in Paris (1793; s. unten), William Tuke in York (1796), Johann Gottfried Langermann in Bayreuth (1805), um nur einige Beispiele zu nennen. Zwei weitere Neuerungen bedürfen im Zusammenhang mit der Psychiatrie der Aufklärungszeit der Erwähnung: Rechtliche Fragen. Zum einen wurde von nun an der

Psychiater systematisch in die Beurteilung rechtlicher Fragen, insbesondere der Zurechnungsfähigkeit bzw. Schuldfähigkeit im Strafrecht und der Urteils- und Geschäftsfähigkeit im Zivilrecht, einbezogen. Dieses zunächst praktische, also in foro stattfindende Engagement der Psychiater, zog im Laufe der Zeit auch die Entwicklung wissenschaftlicher Fragestellungen und die Etablierung eines eigenen, wenn auch der klinischen Psychiatrie nahe verwandten Gebietes, der forensischen Psychiatrie, nach sich. Vorbeugung. Zum anderen betonte die Aufklärung erst-

mals den Gesichtspunkt der Vorbeugung seelischer Störungen. Zahlreiche zeitgenössische Arbeiten beschäf-

1

6

1

Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

tigten sich mit der Frage des Verlaufs von psychischen Erkrankungen, ihres Zusammenhangs mit Alkoholmissbrauch und mit ihren psychosozialen Umgebungs- und Entstehungsbedingungen.

Die Animismustheorie von Stahl Das Denken der Medizin war lange Zeit von der »Iatrochemie« und der »Iatrophysik« geprägt gewesen, von Theorien also, die von der problemlosen Übertragbarkeit chemisch-physikalischer Gesetzmäßigkeiten und Forschungsmethodiken auf die Medizin und von der Vollständigkeit eines solchen Ansatzes ausgingen. Die nachhaltigste Herausforderung für diese Konzeption des (gesunden und kranken) Menschen als physikalische und chemische Maschine ging von dem Hallenser Arzt und Chemiker Georg Ernst Stahl (1660–1734) aus. Er formulierte die Theorie des »Animismus« und ging von der Grundannahme aus, dass chemisch-physikalische Vorgänge allein nicht in der Lage seien, lebendige Prozesse hervorzubringen und aufrechtzuerhalten. Vielmehr sei die Seele, »Anima«, der entscheidende Wirkfaktor, der den anderen, zwar notwendigen, aber nicht hinreichenden Momenten die Richtung erteile. Konsequent verstand er Krankheit in erster Linie als Ausdruck eines Widerstandes der »Anima« gegen Noxen, die die Funktionen des menschlichen Organismus beeinträchtigen. Zwar hat sich Stahl zu psychiatrischen Fragen im konkret-klinischen Sinne kaum geäussert, doch fiel die von ihm vorgeschlagene Zweiteilung seelischer Störungen in solche, die durch die Erkrankung bestimmter Organe verursacht werden – »sympathische Geisteskrankheiten« – und solche, die ohne eine Organerkrankung auftreten – »pathetische Geisteskrankheiten« – in der psychiatrischen Literatur auf fruchtbaren Boden. Die klinisch immer noch geläufige, wenn auch gerade in jüngster Zeit aus neurobiologischer Perspektive grundsätzlich in Frage gestellte Gegenüberstellung »organischer« vs. »psychogener« oder »funktioneller« seelischer Störungen, hat hier eine ihrer (sehr zahlreichen) Wurzeln.

Bedeutungswandel psychiatrischer Termini Wie sehr klinische Begriffe – gerade die geläufigsten unter ihnen – Produkte komplexer ideengeschichtlicher Prozesse sind und dabei oft ihre Bedeutung verändern, ja ausgewechselt haben, zeigt auch der Terminus »Neurose«: Am verbreitetsten war lange Zeit das psychogenetische und dabei vor allem das psychoanalytische Verständnis, das in der »neurotischen« Symptomatik den indirekten Ausdruck unbewusster, aber eben nachhaltig wirksamer seelischer Prozesse sah. Ursprünglich, nämlich am Ende des 18. Jahrhunderts, geprägt von dem schottischen Kliniker Cullen, bezog sich der Begriff »Neurose« allerdings auf die von Albrecht von Haller entwickelte neurophysiologische Theorie der Sensibilität neuronaler Strukturen und der Irritabilität des Muskel-

gewebes. Er hatte also einen unmittelbar somatischen Hintergrund, insoweit »Neurose« in dieser primären Fassung Ausdruck einer gestörten Erregbarkeit des Nervensystems war. Dem Begriff wird heute, im Rahmen der operationalen psychiatrischen Diagnostik, von vielen Autoren so wenig Konsistenz zugesprochen, dass er – ähnlich wie der Begriff des Endogenen – als hinderlich und wissenschaftlich entbehrlich angesehen wird (Anm.: Man darf nicht verkennen, dass mit der Abschaffung eines Begriffs das von ihm adressierte Problem, so unscharf er es auch erfasst haben mag, nicht zugleich eliminiert ist.). Auch der Begriff »Psychiatrie« taucht in diesem Zeitraum erstmalig auf, und zwar in Arbeiten des Hallenser »Stadtphysikus« und späteren Professors der Medizin an der neugegründeten Universität Berlin Johann Christian Reil (1759–1813).

Barbarische Therapieverfahren Besonderer Hervorhebung bedarf der Umstand, dass die Psychiatrie der Aufklärungszeit bei aller grundsätzlichen Orientierung am Konzept der Vernunft als zentralem Merkmal des Menschen, also an der Rationalität, doch in der Praxis der Patientenbetreuung eine Reihe von aus heutiger Sicht außerordentlich irrational, ja barbarisch anmutenden »Therapieverfahren« entwickelt, propagiert und angewandt hat. Viele dieser »Behandlungen« beruhten auf dem Prinzip, den seelisch Kranken derartig zu erschrecken oder körperlicher Belastung auszusetzen, dass die Erscheinungen der Psychose entweder in den Hintergrund treten oder günstigstenfalls ganz verschwinden: Im Drehstuhl wurden die Patienten herumgeschleudert, beim Überqueren einer Brücke öffnete sich plötzlich eine Falltür, so dass der Patient ins Wasser stürzte, Hungerkuren, selbst Kastrationen wurden durchgeführt.

Philippe Pinel und die »französische Schule« 1801 erschien das Hauptwerk des bereits erwähnten französischen Arztes Philippe Pinel (⊡ Abb. 1.1) mit dem Titel »Traité médico-philosophique sur l’aliénation mentale ou la manie«. Damit gelangte ein – auch schon von früheren, vorwiegend französischen Autoren verfochtenes – prag⊡ Abb. 1.1. Philippe Pinel (Quelle: Münchener Medizinische Wochenschrift)

7 1.4 · Von der Aufklärung zur »romantischen Psychiatrie«

matisch-eklektisches, an humanen Grundwerten orientiertes Psychiatrieverständnis zum Durchbruch. Skeptisch bis offen ablehnend äußerte sich Pinel über alle spekulativen Hypothesen über die Genese und v. a. den »Sitz« der Geisteskrankheiten. Zwar übernahm auch er bei seiner nosologischen Einteilung seelischer Störungen in Manie, Melancholie, Demenz und Idiotie viele, z. T. auch wenig begründete Annahmen früherer Autoren, etwa die Zuordnung der Manie zum Abdomen, genauer zu gestörten Funktionen in den viszeralen Gangliengeflechten, doch wird als Grundtenor stets die Forderung nach nüchtern-sachlicher Beschreibung klinischer Sachverhalte in ihrem individuellen biografischen und sozialen Kontext beibehalten. Unausgeglichene Affekte, falsche Erziehungs- und Bildungsmethoden, biografische Krisenzeiten wie Pubertät oder Berentung können für Pinel ebenso in die psychotische Erkrankung münden wie rein somatische Einflüsse. Insofern findet sich bei Pinel wie auch bei Reil ein breites, personenzentriertes und verhältnismäßig undogmatisches Verständnis seelischer Störung – einige Jahrzehnte bevor es im Gefolge des Siegeszuges naturwissenschaftlicher Methoden und Erkenntnisse in der Medizin allgemein und in der Psychiatrie im Besonderen zu der bis heute anhaltenden Polarisierung zwischen naturalistischen und personalistischen Ansätzen kam. Darauf wird zurückzukommen sein.

»Befreiung der Irren von den Ketten« Konsequent lehnte Pinel mechanische oder sonstige Zwangsmittel bei der Therapie psychotischer Patienten ab und polemisierte gegen die bereits erwähnten barbarischen Gerätschaften, deren zugrunde liegende theoretische Konzepte er als schlimmere Verirrungen bezeichnete als die Wahngebilde seiner Patienten. Die »Befreiung der Irren von den Ketten«, die er in den beiden von ihm geleiteten Pariser Kliniken – Bicêtre hatte er 1793, Salpêtrière 1795 übernommen – vornahm, umfassend begründete und gegen Angriffe verteidigte, machte seinen Namen international bekannt. Dora Weiner (1980) hat über diese Vorgänge und die Beteiligung von Pinels Mitarbeiter Pussin eingehend berichtet. Wie bereits erwähnt, gab es Bemühungen zur Abschaffung von Zwangsmaßnahmen in der Psychiatrie des frühen 19. Jahrhunderts in vielen Ländern. Im englischsprachigen Raum war John Conolly (1794–1866) der Vorreiter dieser Bewegung: Er entwickelte das Konzept des »no-restraint« und setzte es ebenfalls konsequent in die Tat um.

Eklektischer Standpunkt In der Synopsis waren Pinel und sein einflussreichster Schüler Jean-Etienne Dominique Esquirol (1772–1861) klinische Pragmatiker, die auf dem Boden eines aufgeklärten Humanismus vieles in der zeitgenössischen Psychiatrie in Bewegung setzten, einen eklektischen Standpunkt vertraten und theoretischen Ansätzen gegenüber Zurück-

haltung übten, insbesondere, wenn diese mit dogmatischem Anspruch auftraten.

Konzept der »moral insanity« Eine wichtige konzeptuelle Neuerung ist hier zu nennen: Die Schaffung der diagnostischen Kategorie »moral insanity« durch den englischen Psychiater James Cowles Prichard (1785–1848). Er bezeichnete damit Personen, die die üblicherweise respektierten, im sozialen Kontakt angewandten Wertmassstäbe missachteten, in rücksichtslos-egoistischer Weise ihre Interessen durchsetzten und zugleich die Kritikwürdigkeit eines solchen Verhaltens, zumindest für ihre eigene Person, nicht anerkannten. Anklänge an diese Konzeption finden sich in späteren Psychopathielehren wieder, und auch die heute in der forensisch-psychiatrischen Literatur viel diskutierte und in ihrem Status als behandlungsbedürftige seelische Störung umstrittene »antisoziale Persönlichkeit« hat viele Gemeinsamkeiten mit Prichards Ansatz.

1.4

Von der Aufklärung zur »romantischen Psychiatrie«

Franz Anton Mesmer Eine eigenartige Zwischenstellung zwischen dem nüchternen aufklärerischen Rationalismus und der subjektund v. a. affektorientierten, zu spekulativer Naturphilosophie neigenden Romantik nimmt, was den medizinischen und hier besonders den psychiatrischen Bereich anbetrifft, Franz Anton Mesmer (1734–1815) ein. Theoretischer Kern seines Konzepts ist das Postulat, dass der Kosmos aus verschieden feinen, als materiell gedachten »Flutreihen« bestehe. Die feinste dieser Flutreihen sei nicht mehr teilbar. Deren besondere Wirkung im Bereich des Organischen nannte Mesmer »tierischen Magnetismus«. Dabei dachte er aber nicht an eine starre, atomistische Korpuskulartheorie, sondern betonte den allerdings nicht näher erläuterten Aspekt der »Wechselwirkung« der Flutreihen untereinander. Diese begriffliche Unschärfe rief zurecht viele Kritiker auf den Plan und begründete die sehr komplexe Rezeptionsgeschichte des Mesmerismus. Entscheidend ist, dass sich Mesmer selbst als »Aufklärer« sah, als Entdecker einer allgemeinen, keineswegs nur die Medizin betreffenden naturwissenschaftlichen Gesetzmäßigkeit. Konsequent – manche Kritiker nannten es übernachhaltig oder gar fanatisch – verfocht er diese These und baute sie, hierin eindeutig über das Ziel hinausschießend, zu einer Theorie der Gesellschaft schlechthin aus. Zwar war eine solche recht unmittelbare Anwendung grundsätzlicher philosophischer Überlegung auf die konkrete Planung von Gemeinwesen und auf die Politik allgemein zur damaligen Zeit nicht unüblich. Man denke an die großen politischen Entwürfe der »deutschen Idealis-

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

ten« Kant, Fichte und Hegel. Mesmers Konzeption jedoch stand nach der Einschätzung der meisten Zeitgenossen sowohl in medizinischer als auch in philosophisch-politischer Hinsicht auf so tönernen Füßen, dass sie, abgesehen von einigen hartnäckigen und Mesmer treu ergebenen Verfechtern, von den medizinischen Wissenschaften abgelehnt und von den, in heutiger Terminologie, Gesellschaftswissenschaften nicht rezipiert wurde. Bemerkenswert ist ferner, dass Mesmer mit dieser – potenziell bedenklichen – Überdehnung medizinisch-psychiatrischer Aspekte auch in der Psychiatrie selbst keineswegs alleine steht: Gleichartige Tendenzen – Stichwort: Psychiatrie als Grundlage für ganze Weltanschauungen – finden sich etwa bei so entscheidenden Autoren wie J. C. A. Heinroth, E. Kraepelin, E. Bleuler und S. Freud.

Mesmerismus Der »Mesmerismus« in populärwissenschaftlicher Form mit seinen – nicht Mesmer selbst anzukreidenden – Übergängen in die Scharlatanerie war über Jahre eine Modeerscheinung in größeren europäischen Städten, v. a. in Paris, Wien und Berlin. Der aktuellen psychiatriehistorischen Forschung stellt sich der Mesmerismus als ein sich selbst der Aufklärung zuordnendes, jedoch weit eher der naturphilosophischen Spekulation zuneigendes System dar, das im Bereich der Behandlung seelischer Störungen durchaus als Vorläufer heute weitverbreiteter auto- und heterosuggestiver Therapiemethoden betrachtet werden kann. Durch sein starres Festhalten am Buchstaben seines ursprünglichen Konzepts hat Mesmer selbst aber die sachliche Erforschung der von ihm beschriebenen Phänomene, letztlich also der Suggestion, behindert (Darnton 1968; Hoff 1989 a).

Zum Begriff der »romantischen Psychiatrie« Eine klare Abgrenzung vom Rationalismus der Aufklärung nahmen Autoren vorwiegend des deutschen Sprachraums vor, die heute als Vertreter der »romantischen Psychiatrie« bezeichnet werden. Auch hier ist, wie bei allen wissenschaftlichen und wissenschaftshistorischen Schlagworten, Vorsicht am Platze: Natürlich gab es nicht die romantische Psychiatrie, vertraten nicht alle hierher zu rechnenden Psychiater die gleiche Auffassung, weder theoretisch noch klinisch, natürlich erschöpfte sich die theoretische Debatte in der Psychiatrie des beginnenden 19. Jahrhunderts keineswegs in dem immer wieder verkürzt, ja verfälschend zitierten Streit der beiden Schulen der »Psychiker« und »Somatiker«. Dennoch ist der Begriff der romantischen Psychiatrie grundsätzlich berechtigt und als heuristische Leitlinie für die psychiatriehistorische Forschung sinnvoll (Benzenhöfer 1993; Leibbrand 1956; Marx 1990, 1991). Das romantische Lebensgefühl äußerte sich auf breiter gesellschaftlicher, v. a. künstlerischer Ebene (z. B. romantische Malerei, Musik und Dichtung) und hatte zu-

nächst keine unmittelbaren Berührungspunkte mit der Seelenheilkunde. Diese Verbindung entstand aber gleichsam ganz natürlich, insoweit das Interesse der Romantiker dem Affektiven, dem Unverständlichen und Mysteriösen, der, wie Ricarda Huch (1920) es nannte, »Nachtseite der Seele« galt – und viele der hierzu gerechneten erlebnis- und verhaltensbezogenen Phänomene fanden und finden sich besonders bei Menschen mit gravierenden seelischen Störungen.

Blick auf das Individuum Zentrales Anliegen der psychiatrischen Autoren dieser Zeit war es, die individuelle, v. a. auf den einzelnen Lebenslauf gerichtete Perspektive in die Lehre von Verursachung, klinischem Erscheinungsbild, Verlauf und Behandelbarkeit von seelischen Störungen einzubringen. Dabei wurde dem Bereich der Affekte, der »Leidenschaften«, wie es in den Originaltexten zumeist heißt, großes Gewicht beigemessen. Die wesentliche Kritik am aufklärerischen Rationalismus lautete, dieser habe auf der Suche nach allgemein gültigen »Naturgesetzen« zu sehr die überindividuelle, den einzelnen Menschen eher zufällig betreffende Regel betont und dabei das Individuum in seiner Einzigartigkeit und persönlichen – auch persönlich verantworteten – »Gewordenheit« vernachlässigt.

Psychiker vs. Somatiker Die »Psychiker« unter den romantischen Autoren vertraten die Auffassung, dass die Seele aus sich heraus erkranken könne, dass es also Seelenkrankheiten im engeren Sinne gebe. Genau dies wurde von den »Somatikern«, etwa M. Jacobi (1775–1858) und C. F. Nasse (1778–1851), bestritten. Diese waren aber, im Gegensatz zu einem verbreiteten Missverständnis, keineswegs materialistisch eingestellte Psychiater, sondern hielten – ebenfalls ein typisch romantischer Gedanke – die Seele für etwas ebenso Immaterielles wie Unsterbliches, auch Göttliches, das somit gar nicht selbst erkranken könne; krank werde nur der Körper. Scheinbar seelische Krankheiten seien also in Wahrheit der seelische Ausdruck körperlicher Störungen, die im Übrigen nicht notwendig das Gehirn betreffen müssen, sondern auch im Verdauungs-, Kreislauf- oder Atmungssystem angesiedelt sein können.

Heinroth und Ideler Wesentliche psychiatrische Autoren dieser Epoche, und beide, wenn man sie denn etikettieren will, Psychiker, waren J. C. A. Heinroth (1773–1843) und K. Ideler (1795– 1860). In ihren Schriften finden sich zum einen ausgezeichnete psychopathologische Beschreibungen, getragen von einem genuinen und auch nach fast 200 Jahren dem Text noch anzumerkenden Interesse für das in seelischer Not befindliche Individuum. Heinroth entwarf auch ein der späteren psychoanalytischen Konzeption in Teilen verblüffend ähnliches Instanzenmodell des Seelenlebens,

9 1.5 · Von Griesinger zur »Gehirnpsychiatrie«

in dem er »Instinkte«, »Bewusstsein« und »Über-Uns« unterschied. Zum anderen wurden psychopathologische Befunde aber oft mit einem spekulativen naturphilosophischen oder moralisch-religiösen Hintergrund verknüpft. Schwere seelische Krankheiten wurden so etwa als Folge eines verfehlten Lebenswandels oder »sündhaften Verhaltens« gedeutet (Cauwenbergh 1991; Heinroth 1818; Schmidt-Degenhard 1985). Der Begriff der »persönlichen Verantwortung« für das eigene Leben und damit bis zu einem gewissen Grad auch für die eigenen Krankheiten spielte eine zentrale Rolle im Denken der romantischen Psychiater. Bei Heinroth hatte dies eine radikal anmutende Konsequenz in forensischer Hinsicht: Wer, so Heinroth, im Zustand schwerer geistiger Störung eine Straftat begehe, habe zwar aktuell nicht gewusst, was er tue, sei aber dennoch für die Tat verantwortlich, da ja das Hineingeraten in die Psychose zurückzuführen sei auf vorwerfbare Fehlverhaltensweisen. Dies erinnert an das in unserem Jahrhundert in der forensischen Literatur kontrovers diskutierte – und zumeist verworfene – Konzept der »Lebensführungsschuld«, das aber eher nicht auf die strafrechtliche Verantwortung von psychotisch Erkrankten angewandt wurde.

Vorreiterfunktion der romantischen Psychiatrie Bei aller – oft wesentlich sprachlich begründeten – Befremdlichkeit mancher Überzeugungen der romantischen Psychiater haben Forschungsarbeiten aus jüngerer Zeit doch eindrucksvoll belegt, dass die früher – v. a. gegen Ende des 19. Jahrhunderts –, aber auch heute noch oft anzutreffende pauschale Disqualifizierung dieser psychiatrischen Epoche unbegründet ist, einmal ganz abgesehen von ihrer, allerdings nicht unbestrittenen, Vorreiterfunktion für spätere psychodynamische und im besonderen psychoanalytische Ansätze (s. unten). Weitere wichtige Autoren dieser Zeit sind Johann Reil (1759–1813), der nicht nur, wie erwähnt, den Begriff »Psychiatrie« – ursprünglich: »Psychiaterie« – einführte, sondern in seiner Lehre von den »Gemeingefühlen« eine auch für den heutigen Blick interessante Grundlage für das Verständnis psychotischer Störungen entwarf, Ernst von Feuchtersleben (1806–1849), der psychotherapeutische und psychoedukative Behandlungsformen entwickelte und Carl Gustav Carus (1789–1869), der das – von ihm selbst, Jahrzehnte vor Freud, bereits so benannte – »Unbewusste« für eine zentrale, zumindest teilweise aber unerkennbare Kraft im menschlichen Seelenleben hielt.

1.5

Von Griesinger zur »Gehirnpsychiatrie«

Etwa ab den 1930er Jahren setzte eine Gegenbewegung ein, die sich an die erstarkenden »positiven« Naturwis-

senschaften anzulehnen trachtete. Dieser außerordentlich komplexe Vorgang muss im Übrigen deutlich unterschieden werden von der bereits erörterten Kontroverse zwischen den romantischen Schulen der Psychiker und Somatiker. Eine herausragende Erscheinung der damaligen Psychiatrie, Wilhelm Griesinger (1817–1868; ⊡ Abb. 1.2), darf als einflussreichster Vertreter der Forderung in Anspruch genommen werden, die klinische Psychiatrie habe sich dem psychophysischen Problem empirisch und nicht metaphysisch zu stellen, sie habe also psychophysiologische Forschung zu betreiben. Das ebenso bekannte wie oft ohne Zusammenhang und verkürzt wiedergegebene Zitat, wonach Geisteskrankheiten Gehirnkrankheiten sind, stellt die größtmögliche begriffliche Verdichtung des wohldurchdachten Konzepts Griesingers dar, für welches die klinische Diagnostik gerade nicht hinter einer platten »Hirnmythologie« verschwindet.

Psychiatrie als empirische Wissenschaft Griesinger, der nach einem Wort von Ludwig Binswanger der »Psychiatrie ihre Verfassung gegeben« habe, wandte sich gegen jede Art von unkritischer Spekulation, sowohl naturphilosophisch-romantischer als auch materialistischer Orientierung. Sein Hauptziel war die Etablierung der Psychiatrie als eigenständige, empirisch arbeitende Wissenschaft, die ärztlichem Ethos verpflichtet ist, also psychisch Kranke als Kranke ernst nimmt. Seine Psychiatrie war, plakativ gesagt, von ihrem Selbstverständnis her sowohl ein vorwiegend biologisches Forschungsprogramm als auch eine angewandte ärztliche Anthropologie.

Materialismus Es ist zwar nicht völlig falsch, lädt aber zu Missverständnissen ein, wenn man Griesinger unbesehen und unkommentiert einen Materialisten nennt. Der entscheidende Zusatz muss lauten, dass sein Materialismus ein methodischer und mit Sicherheit kein metaphysischer war. Dies verband ihn mit dem damals einflussreichen Philosophen F. A. Lange (1828–1875). Zentraler Gedanke dieses metho⊡ Abb. 1.2. Wilhelm Griesinger (1817–1868) (Quelle: Münchener Medizinische Wochenschrift)

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

dischen Materialismus war die – im Vergleich zu den kompromisslosen Materialisten des ausgehenden 19. Jahrhunderts geradezu bescheidene – These, dass in der gegebenen Situation eine auf das zerebrale Substrat gerichtete und insoweit von den anzuwendenden Forschungsmethoden her »materialistische« Betrachtungsweise wissenschaftlich, am Weitesten führe. Und wenn Psychisches zwar als »Funktion« des Materiellen, dabei aber sehr wohl als eigenständiges Phänomen angesehen und nicht etwa grundsätzlich geleugnet werde, dann werde – erklärtes Ziel der psychiatrischen Forschung seit Griesinger – auch das Psychische der empirisch-quantifizierenden Forschung zugänglich. Damit bleibe es nicht mehr, wie bei manchen romantischen Psychiatern, gerade den Somatikern unter ihnen, hinter der Qualifizierung als »heilig« oder »göttlich« abgeschottet (Hoff u. Hippius 2001; Verwey 1985; Wahrig-Schmidt 1985)

Verlaufsaspekt des »Irreseins« Nicht nur dieses hier nur grob umrissene Forschungsprogramm, sondern ein psychopathologisches Konzept, nämlich die gemeinsam mit seinem Lehrer Albert Zeller, des Leiters der Anstalt Winnenthal, entwickelte Idee der Einheitspsychose, hat Griesingers Namen vom Erscheinen seines Hauptwerks »Pathologie und Therapie der psychischen Krankheiten« (1845, 2. Aufl. 1861) an bis in die aktuelle Diskussion (Berrios u. Beer 1995; Crow 1990; Mundt u. Sass 1992; Rennert 1965, 1982) fest mit Grundfragen der psychiatrischen Nosologie verknüpft. Noch vor Kahlbaum und Kraepelin war hier der Verlaufsaspekt als ein Moment gewürdigt worden, das jede bloß symptomatologisch orientierte Nosologie differenzierte und ordnete. Allerdings ging es Griesinger gerade nicht um ein nosografisches Aufspalten in einzelne Krankheitseinheiten, sondern im Gegenteil um die Darstellung des »Irreseins« als eines einzigen Morbus (Einheitspsychose), der gesetzmässig mehrere Stadien durchläuft (Vliegen 1980): Primär die affektive Störung, dann die wahnhafte Entgleisung, die »Verrücktheit«, und schließlich, sofern nicht Stillstand oder Remission eintreten, das schwere und schließlich irreversible Defizit auf der kognitiven und der Handlungsebene, in heutiger Terminologie eine Demenz. Allerdings akzeptierte Griesinger später – auch hier nicht dogmatisch – Snells Beschreibung einer »primären Verrücktheit« (1865), der gerade kein affektives Vorstadium vorauszugehen brauche und widerrief in diesem Punkt seine frühere Konzeption. Auch diese Debatte ist alles andere als »nur« historisch interessant: Die Frage nämlich, mit welchem Typus von Krankheit oder gar Krankheitseinheit wir es in der Psychiatrie zu tun haben, ob wir von distinkten Kategorien oder deutlich überlappenden Dimensionen zu tun haben, ist ein kontroverser Gegenstand der aktuellen und sicherlich ebenso der zukünftigen Diskussion.

Stadtasyle vs. große Kliniken Griesinger beschäftigte sich, was oft übersehen wird, intensiv mit »Sozialpsychiatrie«, um den heutigen Terminus zu gebrauchen. Er grenzte sich klar von der von Roller, dem Leiter der Badischen Anstalt Illenau, vertretenen Auffassung ab. Roller postulierte, psychisch Kranke seien möglichst abgeschieden in ruhigen ländlichen Gebieten und in eigens für diesen Zweck geschaffenen Einrichtungen zu behandeln, also strikt getrennt von allen sonstigen Patienten. Griesinger hingegen forderte die Integration der psychiatrischen in die medizinische Versorgung. Konkret beinhaltete dies v. a. die Errichtung sog. »Stadtasyle« (Griesingers Ausdruck) für die akut Erkrankten, die einer eher kurzen stationären Behandlung bedürfen. Derartige »gemeindenahe« Versorgungseinrichtungen sollten nach Griesingers Vorstellung im Verbund mit den bestehenden allgemeinen Stadtkrankenhäusern betrieben werden, da eine enge Verzahnung zwischen Zuweiser, Klinik, Weiterbehandler und Lebensumfeld entscheidend für die Prognose sei (Bergener 1987; Rössler 1992). Die Mitte und 2. Hälfte des 19. Jahrhunderts war die Zeit der Gründung zahlreicher großer und, Griesingers Intention ganz entgegengesetzt, meist weit ab von den großen Siedlungsräumen situierter psychiatrischer Kliniken (Jetter 1981). Unabhängig davon etablierten sich in diesem Zeitraum an den meisten medizinischen Fakultäten Lehrstühle für Psychiatrie bzw. für Nervenkrankheiten.

Fortschritte in den Naturwissenschaften In der 2. Hälfte des 19. Jahrhunderts entwickelten sich die Naturwissenschaften, auch die Biologie, rasch weiter. Für die Psychiatrie besonders wichtig wurden die Fortschritte der Neuroanatomie, die Lehre von der zerebralen Lokalisation bestimmter Leistungen wie Motorik und Sensibilität, aber auch Sprache und Gedächtnis. Wesentlich bereichert wurde diese Forschungsrichtung durch die Entwicklung neuer Techniken: Beispielhaft seien das von Bernhard von Gudden (1824–1886) konstruierte Mikrotom zur Fertigung von sehr dünnen Hirnschnitten und spezifischere histologische Färbemethoden wie diejenige von Franz Nissl (1860–1919) genannt (»Nissl-Färbung«).

Unreflektierter Materialismus Jedoch wurde dieser Fortschritt auch von der Neigung mancher Autoren begleitet, das gerade erfolgreich etablierte biologische Paradigma zu überdehnen und einem mehr oder weniger unreflektierten Materialismus das Wort zu reden. Für Autoren wie den Wiener Psychiater Theodor Meynert (1833–1892) waren denn auch seelische, insbesondere psychotische Störungen, nichts anderes als »Erkrankungen des Vorderhirns«, so der bezeichnende Untertitel seines 1884 erschienenen, einflussreichen Lehrbuchs der Psychiatrie. Zeitgenössische und spätere Kritiker haben die (Universitäts-)Psychiatrie des ausgehenden

11 1.6 · Degenerationslehre

19. Jahrhunderts nicht ganz zu unrecht »Gehirnpsychiatrie« genannt, »Psychiatrie ohne Seele« oder spöttisch, so etwa Jaspers, »Hirnmythologie«. Wenn man einmal von der heute oft als eigenartig, ja befremdlich empfundenen psychiatrischen Begrifflichkeit des ausgehenden 19. Jahrhunderts absieht, so bleibt doch die Parallele zwischen den damals und heute, zu Beginn des 21. Jahrhunderts, drängenden grundsätzlichen Fragen verblüffend, etwa die nach dem Zusammenhang zwischen Subjektivität und Hirnfunktion oder nach dem Begriff, um nicht zu sagen dem »Wesen« der psychischen Krankheit schlechthin. Darauf wird noch mehrfach zurückzukommen sein.

1.6

Degenerationslehre

Bei der »Entartungs-« oder »Degenerationslehre« handelt es sich um nichts weniger als um eine bloß unter psychiatrischen Spezialisten erörterte randständige Theorie. Sie prägte vielmehr über die Literatur, die Naturwissenschaften und nicht zuletzt die Politik das geistige Profil des späten 19. und frühen 20. Jahrhunderts entscheidend mit (Chamberlin u. Gilman 1985; Pick 1989; Wettley 1959). Der für die Psychiatrie besonders relevante Teil dieser Lehre nahm entscheidende Impulse aus der französischen Psychopathologie auf, v. a. von B. A. Morel (1857) und V. Magnan (1896). Der Ansatz ging davon aus, dass über viele Generationen hinweg innerhalb einer Familie eine zunehmende »seelische Degeneration« auftreten kann, wobei die Reihe von leichten psychischen Auffälligkeiten wie Nervosität oder geringe Belastbarkeit über markante affektive Störungen und psychotische Episoden bis hin zu schwerster Demenz reicht (Hermle 1986; Liegeois 1991). Die psychiatrischen Degenerationstheoretiker – im deutschen Sprachraum etwa H. Schüle und R. von KrafftEbing – beriefen sich durchaus auf umfangreiche empirische Beobachtungen und hinterstellten ihren Erfahrungen eine teils naturwissenschaftlich (Magnan), teils moralphilosophisch (Morel) ausgerichtete Theorie. Andere Autoren wiederum verknüpften die theoretische Ebene des Entartungsgedankens auf noch viel direktere Weise mit der empirischen: Vor allem die italienische kriminalanthropologische Schule Cesare Lombrosos hob die diagnostische, ja prognostische Wertigkeit somatischer Kennzeichen (»Stigmata«) hervor, aus deren Vorhandensein sowohl auf psychopathologische Zusammenhänge als auch auf das bereits erreichte Niveau der Degeneration rückgeschlossen werden könne.

Degenerationslehre und Rassentheorie Die Grundgedanken der Degenerationslehre finden sich in fast allen psychiatrischen oder nervenheilkundlichen Lehrtexten der Jahrhundertwende in mehr oder weniger klar erkennbarer Form wieder. Als Beispiel sei hier Emil Kraepelin erwähnt, ein besonders einflussreicher psychi-

atrischer Autor, auf den in anderem Zusammenhang noch zurückzukommen sein wird. Das Beispiel soll die starke Verbreitung der Degenerationslehre ebenso belegen wie die – für heutige Leser irritierende – Selbstverständlichkeit, mit der die entsprechende Terminologie als wissenschaftlich akzeptabel, ja geboten anerkannt wurde. Hervorzuheben ist die Notwendigkeit, mit dieser psychiatriegeschichtlich besonders wichtigen und emotionsgeladenen Materie sorgfältig und differenziert umzugehen. Nicht jeder Autor der Jahrhundertwende, der sich der Sprache der »Entartungslehre« bedient, kann als unmittelbarer gedanklicher Vorläufer oder gar Befürworter nationalsozialistischen (oder sonstigen) Terrors gegen psychisch Kranke diskreditiert werden. Freilich stehen andererseits – und dies macht die Situation so komplex – die Degenerationslehre und der Nationalsozialismus über die Konzepte des Sozialdarwinismus und der »Rassenhygiene« (s. unten) in einem vielschichtigen ideengeschichtlichen Zusammenhang. Ein einfaches Ursache-Wirkungs-Verhältnis liegt hier zwar mit Sicherheit nicht vor, doch hat es die wissenschaftlich auf tönernen Füssen stehende degenerationstheoretische Lehrmeinung den noch weitaus spekulativeren, ja absurden Rassetheorien der Nationalsozialisten besonders leicht gemacht, ihre ideologischen Verzerrungen wissenschaftlich zu verbrämen.

Verwendung des Degenerationsbegriffes am Beispiel von Kraepelin Viele Psychiater der Jahrhundertwende, so eben auch Emil Kraepelin, haben vom Begriff der Degeneration regen Gebrauch gemacht: Kraepelin, der alles andere als ein unpolitischer Wissenschaftler war (Engstrom 1991), spricht immer wieder von »Entartung«, auch von den »Entarteten«, von »degenerativer Grundlage« und »Minderwertigkeit«. Besonders deutlich wird dies bei seiner Schilderung von – wie wir heute sagen würden – persönlichkeitsgestörten, aber auch dysthymen oder sexuell devianten Patienten. Dennoch wäre der Schluss verfehlt, in der deutschsprachigen Psychiatrie der Jahrhundertwende habe eine vollkommen unkritische Einstellung zur Degenerationstheorie vorgeherrscht. Insbesondere nach der »Wiederentdeckung« der von Mendel beschriebenen Vererbungsgesetze verlor der im Vergleich dazu sehr verschwommene Begriff der »Degeneration« zunehmend an Boden. Bei Kraepelin etwa kontrastiert die umfassende Anwendung der Degenerationstheorie auf eigenartige Weise mit seiner mehrfach geübten Kritik an der begrifflichen Unschärfe des Konzepts. So spricht er von der »unsicheren und schwankenden Umgrenzung« des Begriffs Entartung (Kraepelin 1915, S. 1973). 1918 weist er den von Magnan vertretenen umfassenden Erklärungsanspruch der Theorie zurück: Wenn auch, so Kraepelin, durch dessen »Bestrebungen, die Geistesstörungen der Entarteten

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

grundsätzlich denen der gesund Veranlagten gegenüberzustellen …, die engen Beziehungen gewisser Formen des Irreseins zur erblichen Anlage in helles Licht gesetzt wurden, hat sich doch die schroffe Trennung jener beiden Gruppen als undurchführbar erwiesen« (Kraepelin 1918, S. 253).

Differenzierung zwischen »gesund« und »krank« Auch Kraepelins Verwendung einschlägiger Termini wie »erbliche Entartung«, »krankhafte Veranlagung«, »seelische Entwicklungshemmungen« oder »angeborene Grundzustände« ist alles andere als einheitlich. Dies sehr wohl spürend, beruft er sich bei der Differenzierung zwischen »gesund« und »krank« besonders im Falle der nicht klar psychotischen Krankheitsbilder letztlich auf das quantitative Moment, nämlich den Schweregrad, v. a. im Sinne der psychosozialen Folgen einer seelischen Störung: »Würden wir im strengsten Sinne alle diejenigen angeborenen Eigenschaften als Ausfluss der Entartung betrachten, die der Erreichung allgemeiner Lebenszwecke hinderlich sind, so würden wir deren Spuren nirgends vermissen. Die Bedeutung des Krankhaften können wir aber den persönlichen Abweichungen von der vorgezeichneten Entwicklungsrichtung erst dann zuschreiben, wenn sie eine erhebliche Bedeutung für das körperliche oder psychische Leben gewinnen; die Abgrenzung ist also eine rein gradweise und deswegen in gewissem Spielraume willkürliche« (Kraepelin 1915, S. 1973).

Ethische Erwägungen Andererseits hat Kraepelin mehrfach vor der unbedachten Umsetzung derartiger Konzepte in konkrete Maßnahmen gewarnt. So stand er der von ihm erwähnten amerikanischen Praxis, bei manchen psychischen Störungen eine Sterilisation durchzuführen, unter Hinweis auf das unvermeidliche ethische Dilemma skeptisch gegenüber: »Ohne Zweifel wäre die Massregel wirksam, doch erscheint die Bestimmung darüber schwierig, bei wem sie Halt zu machen hätte.« (Kraepelin 1903, S. 386).

Erbfaktoren vs. Persönlichkeit und Umwelt Auf ein weiteres Beispiel für die durchaus vorhandene Bereitschaft zur kritischen Prüfung der Degenerationslehre hat Heimann (1989) hingewiesen: Als der spätere Tübinger Ordinarius für Psychiatrie und überzeugte Nationalsozialist H. F. Hoffmann im Juli 1920 anlässlich einer Sitzung der von Emil Kraepelin geleiteten (und gegründeten) Deutschen Forschungsanstalt für Psychiatrie über seine rassenhygienischen und erbbiologischen Thesen sprach, äusserte Kraepelin bei aller Zustimmung zur genetischen Forschung in der Psychiatrie im allgemeinen doch erhebliche Bedenken gegen die unkritisch-vorschnellen Rückschlüsse von Symptomen auf zugrunde liegende Krankheitsprozesse im besonderen. Er betonte, dass »die Krankheit« eben gerade nicht unmittelbar zu

der klinischen Symptomatik führe, sondern dass Persönlichkeit und Umwelt – also nicht oder nicht entscheidend erbbedingte Faktoren – von grosser Bedeutung seien.

Degenerationstheorie als konzeptueller Hintergrund Für den hier beispielhaft herausgegriffenen Autor Kraepelin gilt also, dass die Degenerationstheorie zu einem umfassenden, aber nicht dogmatisch angewandten Raster wurde, zu einer Art konzeptuellem Hintergrund für das Verständnis zahlreicher seelischer Störungen. Am wenigsten wirkte sich dies hinsichtlich der Dementia praecox aus, am deutlichsten bei der manisch-depressiven Erkrankung, der Paranoia und, wie bereits erwähnt, bei den Persönlichkeitsstörungen. Trotz dieser wenig reflektierten allgemeinen Bejahung des Degenerationsgedankens lehnte Kraepelin biologistische Verkürzungen – etwa im Sinne der »stigmata degenerationis« – klar ab. Seine Einstellung – und auch die anderer wichtiger zeitgenössischer Autoren – bleibt hier auf eine ähnlich merkwürdige Art unscharf wie diejenige zum Leib-Seele-Problem oder zu sonstigen wissenschaftstheoretischen Grundsatzfragen, obwohl Kraepelin, äußerlich betrachtet, in allen Auflagen des Lehrbuchs sowie in einer eigens diesem Thema gewidmeten Studie (Kraepelin 1908) mehrfach ausführlich dazu Stellung genommen hat. Im deutschen Sprachraum wird Bumkes Studie »Über nervöse Entartung« (1912) als die entscheidende und wirksamste Kritik an der tradierten Form der Degenerationslehre angesehen.

1.7

Die Kliniker um die Jahrhundertwende

Klinisch-pragmatische Verlaufsforschung Parallel zur Entwicklung des Degenerationsgedankens und, wie gezeigt wurde, deutlich beeinflusst von ihm, trat in Fortsetzung der Studien von Wilhelm Griesinger und Karl Ludwig Kahlbaum (1828–1899; ⊡ Abb. 1.3) mit Emil Kraepelin (1856–1926) die klinisch-pragmatische Ver⊡ Abb. 1.3. Karl Ludwig Kahlbaum (1828–1899) (Quelle: Münchener Medizinische Wochenschrift)

13 1.7 · Die Kliniker um die Jahrhundertwende

laufsforschung in den Vordergrund des Interesses. Vor allem Kahlbaum und Kraepelin empfanden frühere Systematiken besonders deswegen als unbefriedigend, weil dem fluktuierenden klinischen Zustandsbild im Vergleich zum Langstreckenverlauf ein zu großes Gewicht beigemessen worden sei. »Pragmatisch« kann man beide Autoren insoweit nennen, als es ihnen um die möglichst umfassende und detailgenaue klinische Erfassung von Krankheitsverläufen ging, um erst auf dem Boden einer solchen empirischen Kenntnis theoretisch-systematische Überlegungen anzustellen. Dabei schwingt insbesondere bei Kraepelin eine gewisse Skepsis gegenüber vertieften wissenschaftstheoretischen Erwägungen in der Psychiatrie mit. Kahlbaum hingegen entwarf ein recht komplexes, zwischenzeitlich weitgehend in Vergessenheit geratenes nosologisches System, das hier nicht näher betrachtet werden kann. In klinischer Hinsicht ist Kahlbaums Name v. a. mit der Beschreibung der Katatonie, des »Spannungsirreseins«, wie er es nannte, verbunden (Kahlbaum 1874; Lanczik 1992).

Emil Kraepelin Emil Kraepelin (⊡ Abb. 1.4) setzte in manchen Aspekten das von Griesinger und Kahlbaum begonnene Vorhaben einer klinischen Forschung fort, prägte es aber stark durch seine eigenen Konzepte. Ähnlich wie Kahlbaum äußerte sich Kraepelin immer wieder sehr kritisch über den rein symptomatologischen Zugang zur psychiatrischen Diagnostik, der bei vielen Autoren des 19. Jahrhunderts vorgelegen habe. Zwar verkannte er nicht, dass auch Griesinger den Verlaufsaspekt herausgearbeitet hatte, jedoch konnte dessen bereits erörterte Konzeption einer Einheitspsychose den pragmatischen Kliniker Kraepelin nicht überzeugen. Entscheidend für den bis heute anhaltenden großen Einfluss seines Werkes dürfte gewesen sein, dass Kraepelin der unter der terminologischen Unübersichtlichkeit des 19. Jahrhunderts leidenden Psychiatrie ein sich auf jahrzehntelange klinische Erfahrung berufendes und damit »innerpsychiatrisch« – also eben nicht philosophisch oder neuroanatomisch – legitimiertes und zudem noch prognostisch und damit pragmatisch ⊡ Abb. 1.4. Emil Kraepelin (1856–1926) (Quelle: Psychiatrische Klinik der LMU München, Psychiatriehistorische Sammlung)

orientiertes nosologisches Bezugssystem zur Verfügung stellte.

Konzept der »natürlichen Krankheitseinheiten« Vor dem Hintergrund der von ihm, wie oben ausgeführt, in hohem Masse, aber nicht kritiklos akzeptierten und angewandten Degenerationslehre waren psychophysischer Parallelismus, strikter, wenn auch kaum thematisierter philosophischer Realismus sowie eine unbedingte Orientierung an der beobachtbaren klinischen Realität die Grundpfeiler, die es Kraepelin ermöglichten, in ungemein wirksamer Art unterschiedliche methodische Ansätze auf ein gemeinsames Forschungsziel hin auszurichten, nämlich die Erkennung dessen, was er »natürliche Krankheitseinheiten« nannte. Der zentrale Gedanke dieses Ansatzes ist die Hypothese, dass es in der Psychiatrie, wie in anderen medizinischen Fächern auch, von der Natur vorgegebene – in heutiger Terminologie: biologische – Krankheitseinheiten gibt, die in genau dieser Weise existieren, ganz unabhängig davon, ob sich die Forschung mit ihnen beschäftigt oder nicht. Diese Einheiten werden also nach Kraepelins Auffassung keineswegs von den Psychiatern »konstruiert«, sind keineswegs bloße psychopathologische Konventionen, sondern existente und voneinander eindeutig trennbare Entitäten, ähnlich wie dies bei Gegenständen der Außenwelt, etwa verschiedenen Arten von Pflanzen, möglich ist. Das von Kraepelin vertretene, sehr weitgehende Postulat lautete nun, dass der Forscher sich unabhängig von der von ihm angewandten Forschungsmethodik – pathologische Anatomie, ätiologisch-pathogenetische Forschung oder Symptomatologie einschließlich des Verlaufs – bei hinreichend ausgearbeiteter Technik notwendigerweise auf die Entdeckung immer derselben psychiatrischen Einheiten hinbewegen wird, eben den ja schon vor jeder Forschung festliegenden »natürlichen Krankheitseinheiten«.

Psychiatrische Forschung und Wissenschaftstheorie Freilich war Kraepelin bewusst, und er hat dies auch geäußert, welch hohen Anspruch an die psychiatrische Forschung er hier stellte. Weit weniger klar hingegen brachte er die von ihm explizit oder häufiger implizit eingeführten wissenschaftstheoretischen Konzepte zur Sprache, nämlich Realismus (Anm.: Hier im wissenschaftstheoretischen Sinne, also im Gegensatz zu Idealismus, gemeint), Parallelismus, Naturalismus und die methodische Ausrichtung der Psychiatrie an der experimentellen Psychologie Wundtscher Prägung. Durchaus kritisch diskutierte er aber die Tatsache, dass sich in der klinischen Realität die Grenzen zwischen den einzelnen psychischen Erkrankungen oft kaum ziehen lassen, obwohl sein Modell genau dies fordern müsste. Diesem von ihm selbst, aber auch von zahlreichen an-

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

deren Autoren geäußerten Einwand versuchte er in den späten programmatischen Arbeiten aus den Jahren 1918– 1920 Rechnung zu tragen. Hier finden sich Formulierungen, die ein graduelles Aufweichen der früher kompromisslosen Konzeption natürlicher und prinzipiell erkennbarer Krankheitseinheiten anzeigen und die v. a. die von Birnbaum (1923) »pathoplastisch« genannten Faktoren deutlich mehr berücksichtigen, etwa die Persönlichkeit des Erkrankten, seine Lebensbedingungen und die Qualität zwischenmenschlicher Beziehungen. Dennoch ist, wenn man Kraepelins Texte sehr genau auf diesen Punkt hin untersucht, über die 5 Jahrzehnte seiner aktiven psychiatrischen Forschung »kein grundsätzliches Abrücken« von der Leitidee der natürlichen Krankheitseinheit festzustellen (Hoff 1994). Die wesentlich auf Verlaufsmerkmale gestützte Dichotomie endogener Psychosen (Dementia praecox vs. manisch-depressive Erkrankung) ist nur eines unter vielen Resultaten seiner diagnostischen Forschung, wenn auch ohne Zweifel ein besonders nachhaltig, nämlich bis hin zu den aktuellen operationalen Diagnosemanualen wirksames (s. unten).

Alfred Erich Hoche Ein nicht grundsätzlicher, aber doch deutlicher Gegenentwurf zu Kraepelins Psychiatrieverständnis kam von Alfred Erich Hoche (1865–1943), eine aus psychiatriegeschichtlicher Sicht in mehrfacher Hinsicht wichtige Figur. Im jetzigen Zusammenhang geht es um Hoches hartnäckig vorgetragene Kritik an Kraepelins Konzept der »natürlichen Krankheitseinheiten«, das Hoche für zu spekulativ, mindestens aber für weitaus verfrüht hielt. Er sprach von der »Jagd nach dem Phantom« Krankheitseinheit und spottete in unverkennbarer Anspielung auf Kraepelins zahlreiche kleine und große Änderungen der nosologischen Grenzen, dass man eine trübe Flüssigkeit – nämlich das klinische Bild und den Verlauf seelischer Störungen – nicht dadurch klarer mache, dass man sie von einem Gefäß in das andere giesse – also den Störungen bloß neue Namen gebe (zusammengefasst dargestellt in Hoche 1912). Hoche schlug vor, die Frage der natürlichen Krankheitsentitäten als – vorläufig oder grundsätzlich – unbeantwortbar zurückzustellen und sich der Erarbeitung empirisch abgesicherter, den Belangen von Praxis und Forschung vollauf genügender Symptomenkomplexe zu widmen. Dieser später »syndromal« genannte Ansatz hat sich weitgehend durchgesetzt, was freilich die Existenz von »hinter« den Syndromen stehenden Krankheitseinheiten nicht prinzipiell ausschließt. Erwähnenswert ist aber bereits hier, dass derselbe Autor, Hoche, einer von 2 Autoren eines 1920 erschienenen Buches war, in dem die »Tötung lebensunwerten Lebens« aus juristischer und psychiatrischer Sicht erörtert und definitiv gutgeheißen wird. Darauf wird zurückzukommen sein.

Robert Gaupp und Ernst Kretschmer Einige weitere wichtige konzeptuelle Beiträge, die zu Beginn dieses Jahrhunderts erschienen, seien erwähnt: Robert Gaupp (1870–1953), bis 1906 Kraepelins Oberarzt in München, und Ernst Kretschmer (1888–1964), beide in Tübingen, entwarfen einen psychopathologisch fundierten Ansatz, mit dem sie sich in mancherlei Hinsicht, wenn auch nicht grundsätzlich, von Kraepelins Denken entfernten.

Verstehender Zugang zum »Unverständlichen« des Wahns Gaupp ging es v. a. um die Frage, inwieweit es einem verstehenden, Biografie und Persönlichkeitsentwicklung betonenden Zugang zumindest in Einzelfällen möglich sein könnte, das »Unverständliche« des Wahns aufzulösen, den Wahn somit als psychologisch verständliche, wenn auch ungewöhnliche Reaktion auf eine ganz bestimmte Konstellation vorwiegend seelischer und sozialer, aber auch körperlicher Bedingungen aufzufassen. In meisterhafter Weise hat Gaupp diese Thematik anhand des Falles des von ihm begutachteten »Hauptlehrers Wagner« entwickelt, der aus wahnhaftem Erleben heraus 1913 seine Familie und mehrere ganz unbeteiligte Personen getötet sowie verschiedene Brände gelegt hatte. Gaupp hielt bis zu Wagners Tod im Jahre 1938 mit ihm Kontakt und veröffentlichte zahlreiche Arbeiten zu diesem Fall (Gaupp 1920). Neuzner und Brandstätter (1996) haben die Krankengeschichte Wagners unter besonderer Berücksichtigung seiner langjährigen Beziehung zu Gaupp und der von ihm verfassten Theaterstücke und sonstigen literarischen Texte umfassend aufgearbeitet.

Konstitutionsbiologischer Ansatz Ergänzt und wesentlich erweitert wurde diese Forschungsrichtung durch Gaupps Schüler Ernst Kretschmer (Anm.: In diesem Zusammenhang ist vor allem Kretschmers Monografie über den »Sensitiven Beziehungswahn« (1918) zu erwähnen, auf die später noch eingegangen wird.), der einen konstitutionsbiologischen Ansatz verfolgte, also versuchte, bestimmte körperliche Merkmale, v. a. den Körperbau, mit seelischen Eigenschaften und Störungen in Verbindung zu bringen. Kretschmer forderte in heute sehr aktuell anmutender Weise eine »mehrdimensionale« Diagnostik und damit auch Befunderhebung.

Carl Wernicke, Karl Kleist und Karl Leonhard Der bedeutende Kliniker und Forscher Carl Wernicke (1848–1905) entwarf eine psychiatrische Systematik, die in den endogenen Psychosen in mancherlei Hinsicht Analoga der neurologischen Systemerkrankungen sah. Er beschäftigte sich intensiv mit der psychotisch gestörten Ausdrucksmotorik, insbesondere mit den katatonen Symptomen. Die von ihm begründete Schule wurde von

15 1.8 · Psychoanalyse und Behaviorismus

Karl Kleist (1879–1960) und Karl Leonhard (1904–1988) fortgeführt. Diese Autoren definierten – weit über die als zu grob empfundene Einteilung Kraepelins hinaus, v. a. unter Ablehnung seiner nosologischen Dichotomie endogener Psychosen – distinkte psychische Krankheitseinheiten, die bezüglich ihrer Genese, familiären Belastung, Symptomatik, Verlauf und Therapie scharf zu trennen seien. Am prägnantesten hat diesen Gedanken Karl Leonhard in seiner »Einteilung der endogenen Psychosen« (1980) herausgearbeitet. Dieser Ansatz stellt den Gegenpol zum einheitspsychotischen Konzept Griesingers dar (Beckmann u. Franzek 1995).

Karl Bonhoeffer Karl Bonhoeffer (1868–1948), nach seiner Breslauer Zeit von 1912–1938 26 Jahre lang Direktor der Klinik für psychische und Nervenkrankheiten an der Berliner Charité, postulierte die »nosologische Unspezifität« psychopathologischer Symptome, indem er die bis heute akzeptierte These aufstellte, dass dem Gehirn nur eine begrenzte Anzahl von Reaktionsmöglichkeiten auf die theoretisch unbegrenzte Zahl von Noxen zur Verfügung stünden. Damit werde jeder unmittelbare Schluss vom Symptom auf die Ursache hinfällig (Bonhoeffer 1910).

Eugen Bleuler Der Schweizer Psychiater Eugen Bleuler (1857–1939; ⊡ Abb. 1.5) versuchte als einer der ganz wenigen Universitätspsychiater, Freuds Psychoanalyse in die klinische Psychiatrie zu integrieren. Später allerdings, nachdem sich zunehmende inhaltliche Diskrepanzen zwischen Bleulers und Freuds Grundüberzeugungen gezeigt hatten, entfernte er sich wieder von dieser Position, wenn auch keineswegs vollständig (Bleuler 1913; Küchenhoff 2001). Nach einer kritischen Zusammenfassung der vorliegenden Forschungsergebnisse schlug Bleuler (1911) vor, nicht mehr, wie Kraepelin, von der Dementia praecox, sondern in Anbetracht der symptomatologischen, möglicherweise aber auch ätiologisch-pathogenetischen Heterogenität dieser Erkrankungen von der »Gruppe der

⊡ Abb. 1.5. Eugen Bleuler (1857–1939) (Quelle: Münchener Medizinische Wochenschrift)

Schizophrenien« zu sprechen, ein Vorschlag, der sich weithin durchsetzte. Für die systematische Erfassung psychopathologischer Phänomene bedeutsam wurden Bleulers Unterscheidungen zwischen Grundsymptomen und akzessorischen Symptomen sowie zwischen primären und sekundären Symptomen: Grundsymptome sind bei jeder schizophrenen Erkrankung vorhanden, akzessorische hingegen können, müssen aber nicht hinzutreten. Ganz anders, nämlich ätiologisch, ist die zweite Unterscheidung gedacht: Primäre Symptome resultieren nach Bleuler unmittelbar aus dem von ihm vermuteten neurobiologischen Krankheitsprozess, während die sekundären Symptome bereits psychische Reaktionen des Betroffenen auf die Krankheit darstellen. Richtungweisend wurde auch Bleulers Beitrag zum Verlauf schizophrener Erkrankungen, insoweit er die ausgesprochen pessimistische Kraepelinsche Auffassung vom notwendig schlechten Verlauf der »Dementia praecox« verließ und die Gruppen der teilweise oder sogar vollständig remittierten Patienten beschrieb. Jüngst hat Christian Scharfetter (2006) Bleulers Werk aus psychopathologischer und wissenschaftstheoretischer Perspektive einer umfassenden und kritischen Würdigung unterzogen. Der Band enthält auch einen psychiatriehistorisch bemerkenswerten Text von Manfred Bleuler (1903–1994), Sohn und Nachfolger Eugen Bleulers in der Leitung der Zürcher Universitätsklinik »Burghölzli«.

1.8

Psychoanalyse und Behaviorismus

Das Forschungsinteresse Sigmund Freuds (1856–1939; ⊡ Abb. 1.6) bezog sich zunächst vorwiegend, später mehr implizit auf neurophysiologische Zusammenhänge (Hirschmüller 1991; Hoffmann-Richter 1994; Miller u. Katz 1989; Sulloway 1983). Nach einer Phase der Zusammenarbeit mit Brücke und Meynert in Wien beeindruckte ihn die in Paris bei J. M. Charcot (1825–1893) erlebte Beeinflussbarkeit seelischer Phänomene, insbesondere

⊡ Abb. 1.6. Sigmund Freud (1856–1939) ((Quelle: Münchener Medizinische Wochenschrift)

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

hysterischer Symptome, durch Suggestion und Hypnose. Zusammen mit J. Breuer (1842–1925) entwickelte Freud in der Folgezeit eine Behandlungsstrategie für hysterische Störungen, die als Vorläuferin für die später beschriebene »psychoanalytische Kur« im engeren Sinne verstanden werden kann.

Theorie der psychoanalytischen Behandlung Deren Kerngedanke ist die Annahme eines unbewussten seelischen Bereichs, der aber starken Einfluss auf das bewusste Seelenleben habe. Dies könne sich v. a. dann negativ auswirken, wenn ungelöste Konflikte, zentraler Punkt der psychoanalytischen Neurosekonzeption, übermächtig werden und durch ihr Drängen an die Oberfläche zu Leidensdruck, zu Symptomen führen. Durch den, wie Freud es nannte, »Königsweg« der Traumdeutung, könne man im Rahmen der psychoanalytischen Behandlung Zugang zu den unbewussten Inhalten bekommen. Durch das Wiedererleben der konflikthaften Momente in der therapeutischen Beziehung zum Analytiker, in der »Übertragung«, durch einen kathartischen Prozess also, könne man den Konflikt bewusst machen und einer Lösung näher bringen bzw. im Idealfall ganz auflösen.

Seelische Instanzen Später ergänzte Freud dieses therapieorientierte Modell durch die auch und gerade auf die ungestörte Psyche bezogene Vorstellung der Existenz unterschiedlicher seelischer Instanzen, des »Es«, das die Instinkte und Triebe beinhalte, des »Über-Ich«, das alle Arten von Normen repräsentiere sowie des »Ich«, das die für das Individuum jeweils erlebens- und handlungsrelevante Schnittstelle darstelle.

Ablehnung durch die akademische Psychiatrie Die zeitgenössische akademische Psychiatrie hat mit wenigen Ausnahmen, etwa Eugen Bleuler, die Psychoanalyse nicht akzeptiert, weder als Therapiemethode noch als Menschenbild. Ein besonders drastisches Beispiel für die bissig-polemische Ablehnung der Psychoanalyse ist der bereits mehrfach erwähnte Münchner Psychiater Emil Kraepelin, der in der Psychoanalyse lediglich eine sich in individueller Beliebigkeit verlierende und dem sexuellen Bereich zu starkes Gewicht beimessende psychologische Spekulation sah. Diese krasse Ablehnung gerade durch biologisch orientierte Autoren ist insoweit bemerkenswert, als Freud sich selbst ja durchaus – und zwar zeitlebens – als Naturwissenschaftler sah. Er hatte wie die meisten forschenden Psychiater der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts das charakteristische Fernziel eines physiologischen oder biochemischen Verständnisses seelischer Phänomene. Er kam aber, völlig zu Recht, zu dem Schluss, dass mit den damals zur Verfügung stehenden Mitteln diese Frage nicht zu beantworten sei, es somit zunächst eines psychologischen Zugangs bedürfe.

Psychoanalyse und »romantische Psychiatrie« Es trägt viel zur Unübersichtlichkeit der Literatur zur wissenschaftstheoretischen Einordnung der Psychoanalyse bei, dass zum einen Freuds naturwissenschaftlicher Impetus nicht erkannt oder anerkannt wurde, dass aber zum anderen tatsächlich Parallelen bestehen zwischen dem psychoanalytischen und dem Menschenbild der bereits beschriebenen »romantischen Psychiatrie«. Dies gilt insbesondere für die Betonung der individuellen Lebensgeschichte sowie der affektiven Seite des Seelischen. Immer wieder wurde auf die geistige Verwandtschaft zwischen dem Denken Heinroths und Freuds verwiesen, ja Heinroth und der spätromantische Autor Carl Gustav Carus (1789–1869) gar als – verkannte – Vorläufer der Psychoanalyse bezeichnet.

Diskrepanz durch verschiedene Sprachen Der psychoanalytische Krankheitsbegriff rückte den Gesichtspunkt individueller psychischer Entwicklung, die auf jeder Stufe gehemmt werden oder scheitern könne, in den Vordergrund. Dies schloss aber die Bedeutung somatischer Bedingungsfaktoren keineswegs aus. Die zunehmende Diskrepanz zur akademisch-psychiatrischen Lehrmeinung resultierte nicht zuletzt aus der Tatsache, dass »psychodynamische Sprachen« entstanden, die weder auf der Ebene einzelner Termini noch in bezug auf die vorwiegend entwicklungs- und persönlichkeitspsychologischen Vorannahmen mit einer klinischen Psychiatrie etwa Kraepelinscher Prägung kompatibel erschienen (Hoff 2006 a). Die Nachfolger Kraepelins auf dem Münchner Lehrstuhl, O. Bumke und K. Kolle – beide im Übrigen keineswegs befangen in unkritisch-positiver Beurteilung von Kraepelins Psychiatrieverständnis – setzten dessen Tradition einer weitgehend kompromisslosen Psychoanalysekritik fort. Dabei meldete Bumke (1926) in einer begrifflich ausgefeilten Argumentation nachhaltige Bedenken am Konstrukt des »Unterbewusstseins« an. Diese Arbeit ist gerade für die aktuelle, v. a. von A. Grünbaum (1987) angestoßene Debatte um den wissenschaftstheoretischen Status der Psychoanalyse von Interesse.

Behaviorismus Die der psychoanalytischen Perspektive in vielerlei Hinsicht entgegengesetzte Position vertrat der von J. Watson zu Beginn des 20. Jahrhunderts begründete Behaviorismus. Hier steht das beobachtbare Verhalten und dessen Veränderung durch Psychotherapie im Vordergrund und nicht der unbewusste, erst durch Interpretation subjektiv und intersubjektiv zugänglich werdende Konflikt. Watson sah etwa die phobische Störung als konditioniert an, als »gelernt«, und schlug das Verfahren der Desensibilisierung gegenüber dem phobischen Stimulus vor. Weitere wichtige Autoren, die die behavioristische und – um den späteren, im deutschsprachigen Raum eingebürgerten Terminus zu verwenden – verhaltenstherapeutische

17 1.9 ·Psychoipathologie: Karl Jaspers und die »Heidelberger Schule«

Tradition begründeten, waren E. L. Thorndike und B. F. Skinner.

1.9

Psychopathologie: Karl Jaspers und die »Heidelberger Schule«

Erklären und Verstehen Hatten bei Kraepelin die philosophischen Vorannahmen psychiatrischen Handelns noch ein eher unbeachtetes Dasein gefristet, besannen sich andere zeitgenössische Autoren ganz entschieden methodischer und wissenschaftstheoretischer Probleme der Psychiatrie. Dafür wegbereitend war der Umstand, dass die psychiatrische Literatur der Jahrhundertwende die von dem deutschen Philosophen W. Dilthey betonte, sich auf Arbeiten des Historikers Droysen stützende Unterscheidung von Erklären und Verstehen intensiv zu rezipieren begann. Unter den gedanklich dichten Monografien, die sich mit dieser speziellen Thematik, aber auch mit der systematischen Darstellung begrifflicher Grundlagen der gesamten Psychiatrie beschäftigen, sind beispielhaft Karl Jaspers’ »Allgemeine Psychopathologie« (1913), Ernst Kretschmers »Der sensitive Beziehungswahn« (1918) und Arthur Kronfelds »Das Wesen der psychiatrischen Erkenntnis« (1920) zu nennen, so verschieden die 3 Werke sonst auch sein mögen. Nur auf Jaspers’ Buch, das einen besonders starken und langanhaltenden Einfluss auf die wissenschaftliche Diskussion genommen hat (und nimmt), kann hier näher eingegangen werden.

Jaspers Karl Jaspers’ (⊡ Abb. 1.7) Ziel war es, die von ihm als, wie Janzarik (1979) es später nennen sollte, Grundlagenwissenschaft der Psychiatrie verstandene Psychopathologie auf eine solide methodische Grundlage zu stellen, insbesondere rein spekulativen und dogmatischen Ansätzen ihren Kredit zu entziehen. In seinem Buch beschrieb er zum einen die einzelnen psychopathologischen Phänomene mit großer klinischer Prägnanz, oft ergänzt durch Kasuistiken, zum anderen aber auch die Grundlagen des gesunden Seelenlebens. ⊡ Abb. 1.7. Karl Jaspers (1883–1969) (Quelle: Psychiatrische Klinik der LMU München, Psychiatriehistorische Sammlung)

Nichterfassbarkeit der Ganzheit Er beharrte darauf, dass die Erfassung der Ganzheit des seelisch gesunden oder gestörten Menschen gerade in seiner biografisch gewordenen Einzigartigkeit, seiner Personalität, keiner wissenschaftlichen Methode abschließend möglich sein könne. Eine Methode müsse nicht nur ihre Möglichkeiten, sondern genauso sicher auch ihre Begrenztheit erkennen. Überdehnungen hätten unweigerlich dogmatische Erstarrung zur Folge, was Jaspers anhand verschiedener Typen psychiatrischer Vorurteile meisterhaft exemplifizierte (Hoff 1989 b). Dabei hatte er die als »Hirnmythologien« gebrandmarkte unreflektierte Identifizierung neuroanatomischer oder neurophysiologischer Befunde mit seelischem Erleben ebenso im Auge wie klinisch nicht überzeugende metaphysische Spekulationen über Entstehung und Wesen psychischer Störungen.

Beobachtbarkeit des Seelischen Er hielt daran fest, dass Seelisches nie unmittelbar als solches beobachtet werden kann, wie dies bei vielen physikalischen Naturvorgängen (zumindest in erster Näherung) möglich ist, sondern nur über den Ausdruck des Erlebenden, über dessen Sprache, Mimik und Gestik, kurz in der intersubjektiven Begegnung, auch im künstlerischen Produkt. Von großer Bedeutung wurde seine, über Dilthey hinausgehende Abgrenzung des statischen und genetischen Verstehens vom naturwissenschaftlichen Erklären. Jaspers hat sein Werk mehrfach, zuletzt während des Zweiten Weltkriegs, umfassend überarbeitet und erweitert, ohne dass er an den Grundlagen wesentliche Änderungen vorgenommen hätte. Nicht zu Unrecht sehen viele Autoren in Jaspers’ Buch den eigentlichen Beginn einer methodisch reflektierten psychopathologischen Forschung; es ist einer der wegweisenden psychiatrischen Texte überhaupt. Auf Karl Jaspers’ Bedeutung als Psychiatriehistoriker, Pathograph und Existenzphilosoph kann hier nur hingewiesen werden. Über Jaspers’ kritisch-ablehnende Position gegenüber der Psychoanalyse und über deren kulturhistorische Einordnung informiert Bormuth (2002).

Heidelberger Psychiatrie In der Tradition der Heidelberger Psychiatrie, prägnant repräsentiert im IX. (Schizophrenie-)Band des Bumkeschen Handbuches (1932), wird man noch am ehesten die Fortsetzung von Kraepelins Gedankengut sehen können. So etwa hob W. Gruhle in seinem historischen Beitrag zu diesem Band anerkennend hervor, dass die in der »Kraepelinschen Tradition der reinen Beobachtung« stehende »rein funktionale Betrachtung des Seelenlebens … in der Geschichte der Psychiatrie keine Präcedenz« habe (Gruhle 1932). Diese rein funktionale Psychopathologie (Anm.: der Begriff »funktionale Psychopathologie« wird heute

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

zumeist in einem anderen Sinne gebraucht, s. unten) stelle im Gegensatz zu Bleulers Schizophreniebegriff weit weniger auf den Inhalt (das »So-Sein«) als auf die faktische Existenz des Wahnes (das »Da-Sein«) ab. Trotz aller ausgewogenen und nuancierten Methodendiskussion stellte Gruhle klar, »dass in diesem Bande an der Schizophrenie als einem Destruktionsprozess ebenso wenig gezweifelt wird wie am manisch-depressiven Irresein nicht als einem Symptomenkomplex, sondern als einer Krankheitseinheit« (Gruhle 1932).

Kurt Schneider In dieser Tradition der Heidelberger Psychiatrie steht auch Kurt Schneider (1887–1967; ⊡ Abb. 1.8; Anm.: Um eine Verwechslung mit Carl Schneider, einer der zentralen Figuren in der Psychiatrie des Nationalsozialismus, zu vermeiden, sollte bei Kurt Schneider stets der Vorname mitgenannt werden), ja er stellt selbst einen wesentlichen Teil eben dieser Tradition dar (Huber 1997, Janzarik 1984). Bezüglich der Pathogenese vertrat K. Schneider die in der deutschsprachigen Psychiatrie seit langem fest verankerte Auffassung, dass es sich bei den endogenen Psychosen letztlich um organische Störungen des Zentralnervensystems handle. Dieser Standpunkt wird als »Somatosepostulat« bezeichnet. Aber schon hier hob er, für seinen von Methodenkritik und wissenschaftlichem Purismus geprägten Stil sehr charakteristisch, hervor, dass es sich eben um eine Modellvorstellung, ein Postulat, ein, wie er es nannte, »heuristisches Prinzip«, handle, das andere Entstehungsmodi seelischer, auch psychotischer Störungen keineswegs ausschließe. Er erkannte ausdrücklich »die neben dem Somatogenen und Psychogenen bleibende dritte Denkbarkeit des Metagenen an, ein Ver’irr’en der Seele ohne somatische oder psychologische Ursache«, ohne hierauf allerdings näher einzugehen.

Deskriptive Psychopathologie Methodenkritik und Selbstbeschränkung waren auch die Leitideen von K. Schneiders Hauptwerk »Klinische Psychopathologie«, 1992 in der 14. Auflage erschienen. Dieser Text ist hinsichtlich seiner gedanklichen Stringenz und des Einflusses, der von ihm auf die weitere Diskussion ausging, trotz aller Unterschiede im theoretischen Ansatz ⊡ Abb. 1.8. Kurt Schneider (1887–1967) (Quelle: Psychiatriehistorisches Archiv des Max-Planck-Instituts für Psychiatrie München)

und in der Zielsetzung durchaus mit Jaspers’ »Allgemeine Psychopathologie« vergleichbar. K. Schneider entwarf eine vorwiegend deskriptive, jedoch das Seelenleben gerade nicht atomisierende, sondern den klinisch sinnvollen, verstehenden Gesamtzusammenhang wahrende Psychopathologie. Kennzeichnend ist das Ringen um eine präzise psychopathologische Begrifflichkeit, was u. a. zur Herausarbeitung der »Symptome ersten Ranges« führte, bei deren Vorliegen in Abwesenheit greifbarer hirnorganischer Störung K. Schneider »in aller Bescheidenheit« von Schizophrenie zu sprechen empfahl.

Psychiatrische Diagnosen als wandlungsfähige Konstrukte Psychiatrische Diagnosen waren für ihn alles andere als die bloße Abbildung dessen, was Kraepelin unter »natürlichen Krankheitseinheiten« verstanden hatte. Er sah in ihnen vorläufige psychopathologisch fundierte begriffliche Konstrukte, die sich einem ständigen, durch empirisches Wissen und konzeptuelle Weiterentwicklung gesteuerten Anpassungs- und Erneuerungsprozess zu stellen hätten. Diese – in markantem Gegensatz zu Kraepelins Streben nach Realdefinitionen stehende – nominaldefinitorische Auffassung psychiatrischer Diagnosen sowie die Forderung, für die Psychiatrie möglichst eindeutige und allgemein akzeptierte diagnostische Kriterien zu schaffen, lassen K. Schneider als entscheidenden Vorläufer der heutigen operationalisierten psychiatrischen Diagnostik erscheinen – also der ICD-10 der Weltgesundheitsorganisation (WHO 1991) und des DSM-IV der American Psychiatric Association (APA 2000; s. unten).

1.10

Von der Degenerationslehre zur Rassenhygiene und zur Psychiatrie im Nationalsozialismus

Nachdem am Ende des letzten Abschnitts bereits die Verbindung mit der aktuellen Situation psychiatrischer Forschung hergestellt wurde, ist jetzt ein zeitlicher Schritt zurück erforderlich, um den Hintergrund des dunkelsten Kapitels deutscher Psychiatriegeschichte, der nationalsozialistischen Pervertierung neuropsychiatrischer Theorie und Praxis, deutlich werden zu lassen.

Sozialdarwinistisches Gedankengut Schon lange vor 1933 hatten sich bestimmte rassistische, sozialpolitische und ideologische Auseinandersetzungen sowie Polarisierungen angebahnt. Es gab, worauf bereits eingegangen wurde, seit Ende des 19. Jahrhunderts in allen europäischen Gesellschaften einen breiten Konsens darüber, dass ein Teil der Bevölkerung minderwertig, degeneriert und erblich belastet sei, als sozialer Ballast der

19 1.10 · Von der Degenerationslehre zur Rassenhygiene und zur Psychiatrie im Nationalsozialismus

übrigen Gesellschaft zur Last falle, keinen Nutzwert habe, sich aber mehr als die Eliten vermehre. Dieser eng mit der Degenerationslehre verknüpfte sozialdarwinistische Gedanke führte schließlich auch zu der Überlegung, durch »Auslese« der einen und »Ausmerzung« der anderen Bevölkerungsgruppe die Gesellschaft nachhaltig zu fördern, ja zu »retten«. Der Begriff der »Rassenhygiene« war 1895 von Alfred Ploetz geprägt worden. Zu diesem Umfeld gehört auch der Terminus »Eugenik«, worunter die gesteuerte Fortpflanzung nach erbbiologischen Hypothesen verstanden wurde. Dass sich dieses Gedankengut mit antisemitischem vermischte, mussten die jüdischen Kollegen am eigenen Leibe erfahren: So etwa musste der Genetiker und Psychiater F. J. Kallmann aus Berlin Deutschland verlassen (1936) und gründete am Institute of Psychiatry in New York eine genetische Abteilung.

Kein Konsens unter den Psychiatern Am 1. Januar 1934 trat das bereits am 14. Juli 1933 verabschiedete Erbgesundheitsgesetz in Kraft, auf das noch einzugehen sein wird. Von einer allgemein anerkannten psychiatrischen Systematik konnte trotz der gegenteiligen Thesen der Erbforscher und Rassenhygieniker nicht die Rede sein. Die Erbforschung stand auf schwachen Beinen, insbesondere die diagnostische Zuordnung der Krankheitsbilder. Das Wissen um die vielfältigen Ursachen des angeborenen Schwachsinns war mangelhaft, er wurde damals fälschlicherweise zumeist mit dem erblichen Schwachsinn gleichgesetzt. Bei den zahlreichen Epilepsieformen und -ursachen gab es ähnliche Fehlschlüsse, einmal ganz abgesehen von der brutalen Folgerung, durch »Ausmerze« und Zwangssterilisation dieser und anderer Krankheiten Herr zu werden (Holdorff u. Hoff 1997; Weber 1993). Es gab aus dem psychiatrischen Bereich Widerstände gegen die von den Nationalsozialisten erlassenen Bestimmungen, u. a. von K. Kleist und O. Bumke, indem an den psychiatrischen Abteilungen tunlichst Diagnosen vermieden wurden, die unter die Sterilisationsgesetzgebung fielen, oder indem keine Meldung an die Ämter erfolgte.

Sterilisation, Euthanasie und Menschenversuche Von der freiwilligen Sterilisation, die von vielen in den 1920er Jahren propagiert und die am Anfang der 1930er Jahre als Gesetzesvorlage eingebracht worden war, gingen die Nationalsozialisten auf die Zwangssterilisation und, mit Kriegsbeginn, nahtlos auf die »Euthanasieaktion« über. Was ursprünglich bei unheilbar Kranken den Gedanken an Sterbehilfe aus Mitleid nahelegte, leitete später über in den ganz anderen Aspekt der Tötung von »Minderwertigen«, von »Ballastexistenzen«, die die Gesellschaft nur belasteten, wobei aber der scheinheilige Begriff des »Gnadentodes« beibehalten wurde. Eine Medizin mit

sehr engem biologistischen Selbstverständnis, die den Menschen zum Objekt machte und unter rassistischem Vorzeichen Fremde, Homosexuelle, psychisch Kranke, körperlich und geistig Behinderte und andere vermeintliche Randgruppen zu »Minderwertigen« stempelte, machte dann auch keinen Halt mehr vor Menschenversuchen, die nicht nur in der extremsten Form in den Konzentrationslagern, sondern auch in manchen »normalen Kliniken« in Form von Experimenten am Patienten durchgeführt wurden (Finzen 1996; Lifton 1986; Seidel u. Werner 1991).

Oppositionelle Ärzte Kritische Strömungen gegen derartige extreme Tendenzen waren in der Zeit der Weimarer Republik noch zahlreich. Sie formten sich im Bereich der Ambulatorien, der Vorsorge und Fürsorge, der Sozialhygiene, der Beratungsstellen für Sexualkunde und Geschlechtskrankheiten und in Gruppierungen wie dem Verein sozialistischer Ärzte, der auch zahlreiche jüdische Kollegen wie K. Goldstein angehörten. Dieser oppositionelle Teil der Ärzteschaft hatte ab dem Jahr 1933 keine Möglichkeit der Einflussnahme mehr und wurde ausgeschaltet, verfolgt, vertrieben oder vernichtet (Peters 1992). Auch der Bereich der Psychotherapie, in dem eine biologistische Verkürzung argumentativ schwerer fallen dürfte als im Hinblick auf die Ätiologie und Behandelbarkeit schwer psychotischer Krankheitsverläufe, wurde während des Nationalsozialismus in die »Gleichschaltung« aller medizinischen Disziplinen einbezogen, worüber Cocks (1985) umfassend informiert hat.

Erbgesundheitsgesetz Das »Gesetz zur Verhütung erbkranken Nachwuchses« bestimmte, dass alle approbierten Ärzte zur Meldung der folgenden, als Erbkrankheiten bezeichneten Krankheitsbilder verpflichtet waren: »angeborener Schwachsinn, Schizophrenie, zirkuläres Irresein, erbliche Fallsucht, Huntingtonsche Chorea, erbliche Blindheit, erbliche Taubheit, schwere körperliche Missbildung und schwerer Alkoholismus«. Trotz z. T. erheblicher Widerstände auf seiten der Betroffenen und ihrer Angehörigen wurden nach diesem Gesetz zwischen 1934 und Kriegsende etwa 360.000 Menschen sterilisiert. In Hitlers »Mein Kampf« (Auflage von 1935) wurde auch diese besondere Thematik ganz klar angesprochen: Die Sterilisation sei in derartigen Fällen »die humanste Tat der Menschheit …. Sie wird Millionen von Unglücklichen unverdientes Leiden ersparen …. Der vorübergehende Schmerz eines Jahrhunderts kann und wird Jahrtausende von Leid erlösen.« (S. 279 f.)

Behinderte Kinder Auch Kinder gerieten ins Visier dieser zerstörerischen Ideologie: Im August 1939 verfügte das Reichsinnenmi-

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

nisterium in einem geheimen Erlass die Meldepflicht für Kinder mit schweren Missbildungen und für solche mit Trisomie 21 (»Mongolismus«). Nach Aktenlage – diese bestand in aller Regel nur aus den dürftigen Meldebögen – hatten 3 Gutachter über das weitere Schicksal des jeweiligen Kindes, also auch über seine eventuelle Tötung, zu entscheiden. Von 1940 an wurden etwa 30 »Kinderfachabteilungen« gegründet, in denen nach naturgemäss unsicheren Schätzungen insgesamt 5000 Kinder durch Gaben von Morphium, Barbituraten oder durch Nahrungsentzug vorsätzlich ums Leben gebracht wurden.

nicht strafbar, sondern geradezu geboten, um weiteres individuelles Leid abzuwenden und – dieser Aspekt hat hohes Gewicht – die Gesellschaft von »nutzlosen«, also »lebensunwerten« Mitgliedern zu entlasten. Es hat zu dieser Schrift innerhalb der psychiatrischen Fachwelt der Weimarer Zeit bemerkenswerter-, besser bestürzenderweise keine umfassende Debatte gegeben (Meyer 1988). Heute hingegen wird die kontroverse Diskussion um Leben und Werk Hoches von dieser Thematik geradezu dominiert (Schimmelpenning 1980; Seidler 1986).

Widerstand Ermordung psychisch Kranker und geistig Behinderter Mit Kriegsbeginn ging die Sterilisationswelle fast nahtlos in die nach der Berliner Tiergartenstrasse 4, dem Ort wesentlicher Entscheidungen in der Planungsphase, benannte »T4-Aktion« über. Sie stellt die schlimmste Verstrickung der Neuropsychiatrie in die nationalsozialistischen Verbrechen dar: Nach unterschiedlichen Schätzungen wurden während des »Dritten Reiches«, und hier v. a. 1940 und 1941, zwischen 80.000 und 130.000 psychisch Kranke und geistig Behinderte von ihren Kliniken in spezielle Vernichtungslager transportiert und dort, meist in der Gaskammer, getötet. Im Rahmen der »T4Aktion« waren sämtliche Patienten zu melden, die nicht arbeitsfähig waren oder nur einfache mechanische Tätigkeiten verrichten konnten, weil sie an folgenden Krankheiten litten: Schizophrenie, Epilepsie, senile Erkrankungen, therapierefraktäre Paralyse und andere Lueserkrankungen, Schwachsinn jeder Ursache, Enzephalitis, Chorea Huntington und vergleichbare neurologische Endzustände und schließlich solche, die sich seit mehr als 5 Jahren dauernd in Anstalten befanden.

Strafrechtliches Konzept des »geistig Toten« Die Nationalsozialisten konnten sich zur Begründung ihres Handelns unter anderem auf ein 1920 erschienenes Buch berufen, das von dem Strafrechtler K. Binding und dem – in ganz anderem, nämlich theoretisch-nosologischen Zusammenhang bereits erwähnten – Psychiater Alfred E. Hoche verfasst worden war und den Titel »Die Freigabe der Vernichtung lebensunwerten Lebens« trug. Hier wird, knapp 2 Jahrzehnte vor den nationalsozialistischen Tötungsaktionen, die These vertreten, dass schwer chronisch Kranke unter bestimmten Bedingungen gar nicht mehr als Menschen, als Personen zu betrachten seien, sondern vielmehr als bereits gestorben, als, wie es im Text heißt, »geistig tot«. Eine solche Un-Person, so der entscheidende Schritt in der Argumentation, könne zwar biologisch getötet werden, doch sei dies keineswegs mit dem strafrechtlichen Tatbestand des Totschlags oder gar des Mordes in Verbindung zu bringen. Eine solche Tötung eines bereits »geistig Toten« sei vielmehr nicht nur

Widerstände gegen die Tötungsaktionen gab es sowohl von Psychiatern, etwa von Walther von Baeyer, Karl Kleist und Kurt Schneider, als auch aus den Reihen der betroffenen Familien, der übrigen Bevölkerung und der Kirchen; hier ist v. a. Kardinal Graf Galen aus Münster zu nennen. Nicht zuletzt aufgrund dieses weder ganz zu unterdrückenden noch zu verheimlichenden Widerstandes wurden im August 1941 die Tötungen in Gaskammern eingestellt, dafür aber die unorganisierte »Euthanasie« im Rahmen pseudowissenschaftlicher Experimente – Hungern, Medikamentengabe, künstlich herbeigeführte schwere Infektionen – fortgesetzt. Nach dem Zweiten Weltkrieg wurden die EuthanasieObergutachter in den Nürnberger Prozessen vor Gericht gestellt, sofern sie sich nicht durch Selbstmord (de Crinis 1945; Carl Schneider 1946) oder durch Flucht in die anonyme Illegalität (Heyde) der gerichtlichen Verfolgung entzogen hatten.

Notwendigkeit der Forschung Erfreulicherweise ist zu dem dunkelsten Abschnitt deutscher Psychiatriegeschichte, der Zeit der nationalsozialistischen Gewaltherrschaft, in jüngerer Zeit bereits viel Forschungsarbeit geleistet, ja nachgeholt worden. Aber gerade hier bedarf es auch weiterhin der sorgfältigen Analyse der Entwicklung von der Mitte des 19. Jahrhunderts bis 1933 bzw. 1945, v. a. hinsichtlich der Entstehung und Ausdifferenzierung von Degenerationslehre, Sozialdarwinismus und Eugenik. Auch gilt es, in viel größerem Umfang als bisher die Krankenblattarchive der psychiatrischen Kliniken und die Archive anderer Institutionen auf Daten hin zu untersuchen, die ein umfassenderes und präziseres Bild von den historischen Tatsachen entstehen lassen werden.

1.11

Die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts

Historische Aufarbeitung Die Pervertierung psychiatrischer Theorie und Praxis durch die Nationalsozialisten stellte für die Psychiatrie im Nachkriegsdeutschland eine sehr schwerwiegende Hypo-

21 1.11· Die zweite Hälfte des 20. Jahrhunderts

thek dar. Zunächst entstand das Bedürfnis, das Geschehene, das später oft mit den Bezeichnungen »unfassbar« und »unverständlich« etikettiert wurde, festzuhalten, also die historischen Fakten zu veröffentlichen und wissenschaftlicher Forschung zugänglich zu machen. Dieser Prozess lief mehr als schleppend an und gewann erst in den letzten Jahrzehnten an Dynamik in Gestalt einer ganzen Reihe von Forschungsprojekten, wissenschaftlichen Symposien und Publikationen. Zum anderen darf aber nicht übersehen werden, dass ganze Forschungsrichtungen, insbesondere die psychiatrische Genetik, auf Jahrzehnte hinaus in prinzipiellen Misskredit gerieten und wissenschaftlich im deutschsprachigen Raum praktisch nicht existierten. Auch dies hat sich in den letzten Jahren geändert, wobei natürlich das Bewusstsein um die historischen Hintergründe auch in der aktuellen Forschung stets präsent bleiben sollte.

Anthropologische Psychiatrie In den 1950er Jahren hatte eine psychiatrische Richtung starken Einfluss, die »anthropologische Psychiatrie«, die sich – ganz im Gegensatz zu vielen früheren Konzepten, die sich eher ungern mit ihren philosophischen Prämissen auseinandersetzten – offen auf eine bestimmte philosophische Theorie, nämlich die Existenzialontologie Martin Heideggers, bezog. Die von Ludwig Binswanger begründete Daseinsanalyse arbeitete den existenzphilosophisch und gerade nicht psychologisch gemeinten Aspekt des Individuellen an Genese, Ausgestaltung und Therapie seelischen Gestörtseins heraus. Hier findet sich bei strikter Ablehnung elementaristischer Psychologie eine Hinwendung zur Ganzheit seelischer Akte und zu deren Struktur. Psychose, v. a. in ihrer wahnhaften Ausgestaltung, ist eine besondere, von einer Einschränkung der Freiheitsgrade im Erleben und Handeln, vom »Verlust der natürlichen Selbstverständlichkeit«, von der »Unfähigkeit zum Perspektivenwechsel« gekennzeichnete Störung im Lebensvollzug des Menschen (Binswanger 1965; Blankenburg 1971).

Von der Gestaltpsychologie zur Strukturdynamik In der Psychologie gab es schon eine längere, sich durchaus als empirischen Ansatz verstehende Tradition, die sich ebenfalls entschieden gegen ein elementaristisches Verständnis psychischer Phänomene wandte. Unter dem Schlagwort, das Ganze sei eben mehr als die bloße Summe seiner Teile, ging es hier um eine Perspektive, die einerseits die personale Ganzheit betonte, andererseits aber diese Ganzheit sehr wohl binnendifferenzierte, nun aber gerade nicht in additive Elemente, sondern in komplexe und an den Rändern nicht scharf voneinander abgetrennte Strukturen. Diese ursprünglich aus der Wahrnehmungsforschung stammende »Gestaltpsychologie« gelangte vor allem über das Werk Klaus Conrads (1905–1961)

in die Psychiatrie. Conrad hatte mit einer explizit der Gestaltpsychologie entlehnten Methodik eine neue psychopathologische und verlaufsorientierte Sichtweise der schizophrenen Psychose entwickelt, die dem Fach bis heute zahlreiche Impulse gegeben hat. Sein Kerngedanke war dabei, die gestaltanalytische Methode als »dritten Weg« zwischen die zwar weiterhin wichtigen, aber je zu kurz greifenden klassischen Wege der Deskription einerseits (zu statisch und zu wenig differenziert) und Hermeneutik bzw. Deutung andererseits (zu wenig überprüfbar und zu spekulativ) zu positionieren (Conrad 1958). Ebenfalls gestalt- und strukturpsychologisch fundiert ist der über Jahrzehnte weiterentwickelte psychopathologische Entwurf des Heidelberger Psychiaters Werner Janzarik: Für ihn gestalten sich normale und pathologisch verformte psychische Vorgänge auf zwei Ebenen, der strukturellen und der dynamischen. Dynamik steht dabei vor allem für Affektivität und Antrieb, Struktur für überdauernde Charakteristika der Person, etwa Werthaltung, Persönlichkeitszüge, Interaktionsmuster (Janzarik 1988). In fruchtbarer Weise wurde dieser theoretische Rahmen auf so verschiedene psychopathologische Gebiete wie die psychotischen Syndrome (schizophrener und affektiver Prägung), die Persönlichkeitsstörungen und, diagnosenunabhängig, die Beurteilung der Schuldfähigkeit im strafrechtlichen Gutachten angewandt. Der ebenso originelle, differenzierte und psychopathologisch noch lange nicht völlig ausgelotete Ansatz der »Strukturdynamik« erschließt sich allerdings schon aus sprachlichen Gründen nicht leicht und steht zudem noch gleichsam quer zu der seit Jahren vorherrschenden Tendenz zu einer besonders einfachen und operationalisierbaren psychiatrischen Terminologie.

»Antipsychiatrie« Charakteristisch für die Sonderstellung von Psychiatrie und Psychotherapie, was die Praxisrelevanz von grundsätzlichen Fragen wie den Krankheits- und Diagnosenbegriff anbetrifft, sind die Entstehung und der nicht unbeträchtliche Einfluss fundamental »antipsychiatrischer« Positionen. Vergleichbare Debatten wird man in anderen medizinischen Disziplinen kaum antreffen. Denn schließlich ging es den theoretisch heterogen argumentierenden Psychiatriekritikern der 1960er und 1970er Jahre um nichts weniger als das »Entlarven« der vermeintlich wissenschaftlich fundierten Krankheitskonzepte der akademischen Psychiatrie als Ausgrenzungsinstrumente der bürgerlichen Gesellschaft gegen Personen, die in ihrer Lebensführung zwar andersartig, »auffällig«, aber aus der Sicht dieser Autoren nicht krank und behandlungsbedürftig waren (Szasz 1972). Keineswegs darf im Übrigen die Antipsychiatrie als skurrile Minderheitenmeinung abgetan werden: Nur zu berechtigt waren nämlich viele ihrer Kritikpunkte mit Blick auf die damalige psychiatrische Versorgungssituation vor allem in den Großkrankenhäu-

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

sern. Und auch aus heutiger Perspektive haben die von der Antipsychiatrie aufgeworfenen Fragen sehr wohl ihre Bedeutung, auch wenn man die radikalen Antworten etwa von Thomas Szasz nicht mittragen mag.

Biologischer Forschungsansatz Der biologische Forschungsansatz erlebte seit den späten 1950er Jahren einen starken und bis heute andauernden Aufschwung, der zunächst durch die Entdeckung der psychotropen Wirkung zahlreicher Substanzen generiert wurde. Zum einen ging es um die wissenschaftliche Erfassung der therapeutischen Wirksamkeit von neuroleptischen, antidepressiven, anxiolytischen und phasenprophylaktischen Substanzen. Zum anderen entstanden aus den Kenntnissen über die vermuteten oder gesicherten pharmakologischen Mechanismen auch Hypothesen zur Ätiologie, v. a. aber zur Pathogenese seelischer, insbesondere psychotischer Störungen. In praxi führte dieser Argumentationsweg, etwa in Gestalt der Dopaminhypothese der Schizophrenie oder der Noradrenalinhypothese der Depression, zur »Diagnostik ex juvantibus«, bei der aus dem Ansprechen oder Nichtansprechen auf ein ganz bestimmtes Psychopharmakon auf die (biologische) Natur der vorliegenden seelischen Störung rückgeschlossen wird (Helmchen 1990). Neben der Evaluation der Psychopharmakawirkungen entstand der biologischen Richtung durch die Entwicklung neuer diagnostischer Techniken ganz wesentlicher Zuwachs: Beispielhaft zu nennen sind die bildgebenden Verfahren, die neurophysiologischen, neurochemischen und molekulargenetischen Forschungsansätze. Auch psychiatriehistorisch interessant ist die von biologischpsychiatrischer Seite jüngst wiederholt erhobene Forderung, sich bei der Planung von Studien nicht mehr von der herkömmlichen, die Kraepelinsche Dichotomie endogener Psychosen widerspiegelnden Nosologie leiten zu lassen, sondern syndrom-, symptom- oder an seelischen Funktionen orientiert zu forschen. Diese Strategie wird auch als »Denosologisierung« der psychiatrischen Forschung bezeichnet und nennt eine »funktionale Psychopathologie« als Ziel, der es um die krankheitsunabhängige Erfassung biologischer Korrelate bestimmter – gestörter oder ungestörter – seelischer Funktionen geht, etwa Affektregulation, kognitive Prozesse und Gedächtnis (Benkert 1990; van Praag et al. 1987).

Neue therapeutische Wege Neben den klassischen, deutlich den historischen Wurzeln gleichenden Psychotherapieverfahren – also in erster Linie der an Freud orientierten Psychoanalyse und der sich auf Grundsätze des Behaviorismus berufenden Verhaltenstherapie – sind in den letzten Jahren vermehrt therapeutische wie Forschungsbemühungen erkennbar, zu integrativen Modellen zu gelangen. Diese nehmen je nach Art und Schweregrad der vorliegenden Störung Aspekte

ganz unterschiedlicher therapeutischer Richtungen auf, etwa im Sinne einer sowohl medikamentösen als auch verhaltensmodifizierenden und das soziale Umfeld einbeziehenden Behandlung von Angststörungen. Für diese Krankheitsgruppe konnte die Überlegenheit eines solchen kombinierten Vorgehens bereits mehrfach schlüssig gezeigt werden. Der Bereich der Psychotherapie hat sich in den letzten Jahrzehnten weit aufgefächert: Als Beispiele seien genannt Gesprächspsychotherapie, kognitive Therapie, Gestalttherapie, Ergotherapie, Musik- und Tanztherapie.

Sozialpsychiatrie Einen weiteren Schwerpunkt psychiatrischer Forschung der letzten Jahrzehnte stellt die Sozialpsychiatrie dar, die sich mit der komplexen Interaktion zwischen dem unmittelbaren, also familiären und beruflichen, und dem weiterem, also dem gesellschaftlichen Umfeld des psychisch Kranken beschäftigt. Dies bezieht sich auf die Genese, die symptomatische Ausgestaltung, das therapeutische Ansprechen und vor allem den Langstreckenverlauf seelischer Störungen unter besonderer Berücksichtigung rehabilitativer Aspekte (Rössler 2004). Einige zentrale, durch die bundesdeutsche Psychiatrie-Enquete (1975) nachhaltig unterstützte sozialpsychiatrische Ziele, etwa eine gemeindenahe Psychiatrie nach dem Prinzip »ambulant vor stationär«, konnten zwischenzeitlich durch die Regionalisierung und die Etablierung integrativer Versorgungsmodelle teilweise realisiert werden.

Operationalisierung Psychopathologie und psychiatrische Diagnostik haben in den letzten Jahren eine starke Tendenz zur Kodifizierung und Operationalisierung erfahren, obwohl komplexere Entwürfe, etwa Janzariks über Jahrzehnte immer weiter ausgearbeiteter und bereits erwähnter strukturdynamischer Ansatz, ein markantes Gegengewicht bilden. Den wissenschaftstheoretischen und -historischen Hintergrund der operationalisierten Diagnosesysteme ICD10 und DSM-IV bildet die »analytische Philosophie« (Anm.: der hier verwandte Begriff »analytisch« hat keine Gemeinsamkeiten mit dem Begriff »psychoanalytisch«), die in Fortsetzung neopositivistischer Traditionen des logischen Empirismus v. a. im angloamerikanischen, seit einiger Zeit aber auch im deutschsprachigen Raum Verbreitung gefunden hat. Als »Analytische Philosophie des Geistes« (Bieri 1981) stellt diese Richtung das – keineswegs einheitliche – gedankliche Gerüst des facettenreichen Forschungsunternehmens dar, welches zumeist als »cognitive science« bezeichnet wird.

Unterschiedliche psychiatrische »Sprachen« Während die oft mit dem Namen des Philosophen Ludwig Wittgenstein verbundene »linguistische Wende« in der Philosophie lange Zeit keinen wesentlichen Einfluss auf

23 1.12 · Entwicklungen zu Beginn des 21. Jahrhunderts

die Psychiatrie nahm, setzte etwa ab den 1960er Jahren eine Rückbesinnung auf grundlegende methodische Probleme der psychopathologischen Befunderhebung und Diagnostik ein. Internationale Studien über die Vergleichbarkeit psychiatrischer Diagnosen wirkten erheblich desillusionierend, indem sie die Unvereinbarkeit psychiatrischer »Sprachen« in ihrem ganzen Umfang offenlegten. Die daraus resultierende Unzufriedenheit verband sich mit der praktischen Notwendigkeit, für die therapeutische Evaluation neuentwickelter Psychopharmaka auf Messinstrumente zurückzugreifen, die statistischen Normen genügten. Die »gemeinsame Endstrecke« dieser ineinander verwobenen Entwicklungsstränge ist die aktuelle operationalisierte psychiatrische Diagnostik. In Anlehnung an die Grundvorstellungen der »analytischen Philosophie des Geistes« wird die psychiatrische »Sprache« einer rigorosen Kritik unterzogen. Ambiguitäten und Widersprüche sollen aufgedeckt werden, um durch klare Definitionen von Symptomen, durch Kriterienkataloge und Verknüpfungsregeln, kurz durch operationalisierte Entscheidungsprozesse, eine reliable Diagnostik zu schaffen.

Keine eindimensionalen Erklärungsmodelle. Die Befürch-

Vor- und Nachteile der Operationalisierung

Neurophilosophie. Als markantes und eigenständiges

Eindeutige Vorteile einer solchen Operationalisierung sind die erhöhte Reliabilität, die deskriptive Anwendbarkeit vor dem Hintergrund ganz unterschiedlicher ätiopathogenetischer Hypothesen, die einfache rechnergestützte Auswertbarkeit und nicht zuletzt die Funktion als überschaubares terminologisches Gerüst für die Aus- und Weiterbildung. Aber auch die potenziell problematischen Aspekte eines operationalen, kriteriengeleiteten Vorgehens wird man im Auge behalten müssen, etwa die Tendenz zu sekundärer, aus der Praxis erwachsender »Reifizierung« ursprünglich deskriptiv gemeinter Entitäten, eine implizit unreflektierte Diskreditierung nichtoperationaler Ansätze oder die Gefahr, komplexe psychopathologische Sachverhalte, die sich möglicherweise erst in wiederholter Exploration oder gar völlig außerhalb derselben erschließen, auf »noch am ehesten passende« operationale Kriterien zu reduzieren oder, da kriteriologisch kaum fassbar, für wissenschaftlich unwesentlich zu halten. So aber würde Psychopathologie über Gebühr eingeengt und vereinfacht (Sass 1990; Schwartz u. Wiggins 1986).

Beispiel für das soeben erwähnte neue Interesse an theoretischen Fragen kann das Schlagwort »Neurophilosophie« gelten: In den letzten Jahrzehnen entstand eine bemerkenswerte Koalition zwischen den empirischen Neurowissenschaften einerseits und der »Analytischen Philosophie des Geistes« andererseits, eben die Neurophilosophie. Die analytische Philosophie des Geistes wiederum war um einiges früher im 20. Jahrhundert aus der Unzufriedenheit mit den klassischen dualistischen Theorien zum Leib-Seele-Problem entstanden und forderte, vor einer Feststellung von Tatsachen oder gar Wahrheiten zunächst einmal die Sprache zu untersuchen, in der diese Feststellungen getroffen werden. Anders ausgedrückt: Zunächst kommt die Fokussierung auf die Aussagen über ein Phänomen und erst dann auf das Phänomen selbst. Dieser Grundgedanke wird in der Philosophiegeschichte meist als »Linguistische Wende« (»Linguistic Turn«) bezeichnet. Für die Psychiatrie interessante Aspekte dieser sehr facettenreichen Debatte drehen sich um den Funktionalismus (z. B. Davidson 1980; Fodor 1981), die Intentionalität (Dennett 1987; Searle 1983), um qualitative seelische Phänomene (»Qualia«; Kripke 1980; Nagel 1974), um den besonders radikalen eliminativen Materialismus (Churchland 1986) und um die Emergenzbehauptung (Popper u. Eccles 1977; Hastedt 1988; Carrier u. Mittelstrass 1989). Nun sind dies alles andere als praxisferne philosophische Überlegungen. Vielmehr sind sie – neben den klassischen philosophischen Positionen – wesentliche Bausteine für ein zeitgemäßes Selbstverständnis der Psychiatrie zwischen Neurowissenschaft, Sozialwissenschaft und Sub-

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Entwicklungen zu Beginn des 21. Jahrhunderts

Zu Beginn des 21. Jahrhunderts hat sich in Fortsetzung sowohl der älteren Psychiatriegeschichte als auch der Entwicklungen nach 1970 eine Reihe von wichtigen und kontroversen Debatten ergeben. Wesentliche Beispiele sind nachfolgend aufgeführt.

tungen mancher Autoren, wissenschaftstheoretische Themen könnten in der Psychiatrie unter dem Eindruck der rasant anwachsenden empirischen Daten immer mehr an den Rand gedrängt werden, scheinen sich nicht zu bewahrheiten. Im Gegenteil lässt sich in den letzten Jahren eine verstärkte Bereitschaft erkennen, den theoretischen Rahmen des klinischen wie wissenschaftlichen Faches Psychiatrie auf dem Hintergrund jüngerer Forschungsergebnisse neu zu überdenken. Mittlerweile besteht weitgehend Konsens dahingehend, dass eindimensionale Erklärungsmodelle für psychische Störungen unangemessen sind, ja sein müssen. Aber auch die Tragfähigkeit des biopsychosozialen Modells als größtem gemeinsamen Nenner der unterschiedlichsten psychiatrischen Richtungen wird kritisch diskutiert. Die entscheidende Frage dabei ist, wie man verhindert, dass dieses auf den ersten Blick überzeugende Modell zu einem bloß oberflächlichen Kompromiss wird, der keine kreativen Impulse für Forschung und Praxis mehr zu setzen vermag und im schlimmsten Fall sogar dogmatische Einzelpositionen unfreiwillig wieder erstarken lässt (Ghaemi 2006).

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

jektivität (Northoff et al. 2006; Synofzik et al. 2004). Noch konkreter (und kontroverser) wird es, wenn so grundlegende Konzepte wie die Entscheidungsfreiheit, personale Autonomie und Verantwortung des Menschen auf dem Hintergrund moderner Hirnforschung neurophilosophisch hinterfragt, mitunter auch negiert werden. Beispielhaft ist hier das vieldiskutierte »neurowissenschaftliche Manifest« von Elger et al. (2004) zu nennen. Stärkung der Patientenrolle und -verantwortung. Ange-

stoßen, wenn auch sicherlich nicht erfunden von der antipsychiatrischen Kritik der 1960er und 1970er Jahre, wird die Rollendistribution von Arzt und psychiatrischem Patienten zum Gegenstand von differenzierten (also nicht nur von platt-polemischen) Diskussionen. Analog allen anderen medizinischen Disziplinen gewinnt nun auch in der Psychiatrie der Gedanke des »empowerment« an Bedeutung, also der Stärkung der Patientenrolle allgemein, speziell aber auch der Patientenverantwortung durch aktive Einbeziehung der Betroffenen in Therapieplanung und -durchführung. Dies beinhaltet eine kritische Bestandsaufnahme des Verhältnisses von Psychiatrie und Zwang ebenso wie den Abschied vom oft unreflektierten ärztlichen Paternalismus früherer Zeiten. Ein besonders interessanter, noch nicht hinreichend ausgeleuchteter Aspekt im Spannungsfeld von Paternalismus und Patientenautonomie ist die Erkenntnis, dass es mit der bloßen »Übergabe« der Letztverantwortung an den Patienten im Sinne einer zu kurz gedachten gemeinsamen klinischen Entscheidungsfindung (»shared clinical decision making«) nicht getan sein kann. Vielmehr muss die spezielle Situation der psychisch kranken Person berücksichtigt werden, deren kognitive, affektive und Bewertungskompetenzen oft ja gerade durch die Erkrankung selbst eingeschränkt, wenn auch nur selten völlig aufgehoben sind. Ethische Maximen müssen hier einen hohen und psychiatriespezifischen Differenzierungsgrad erreichen. Dieses hochgesteckte Ziel wird allerdings nicht nur mit formalen (juristischen) oder sozialwissenschaftlichen Mitteln zu erreichen sein, sondern erfordert den systematischen Einbezug psychopathologischen Wissens. Stellenwert der Psychopathologie. Dies leitet über zu der

Frage, welcher Stellenwert der Psychopathologie in der Weiterentwicklung der Psychiatrie zukommen wird. Neben vielen eher pessimistischen Einschätzungen seit etwa 1970 wird heute auch wieder auf die Option eines erweiterten Verständnisses von Psychopathologie verwiesen. Dieses könnte günstigstenfalls sogar ihrem früheren Anspruch, Grundlagenwissenschaft der Psychiatrie zu sein, wieder Gehör verschaffen. Allerdings müsste eine solche Psychopathologie nicht nur eine operationale Deskription der Phänomene bereitstellen, sondern auch eine »offene« Deskription, die einzelfallorientiert psychopathologische Sachverhalte zwischen den bzw. jenseits der Krite-

rienkataloge erfasst. Ein kritisches Methodenbewusstsein hätte integraler Bestandteil der Psychopathologie zu sein. Und diese müsste das notwendig schwierige und interdisziplinäre methodische Umfeld, in dem sie sich nun einmal bewegt, stets auch unter dem Gesichtspunkt der Grenzen der jeweiligen wissenschaftlichen Methode prüfen. Schließlich sollte eine zukünftige Psychopathologie in der psychiatrischen Ideengeschichte verankert sein und die grundsätzlichen Fragen unseres Faches bewusst so lange wie nötig offen halten. Gemeint sind etwa das Leib-Seeleund das Subjekt-Objekt-Problem sowie der Status von Personalität und hier vor allem von personaler Verantwortung (verkürzend und irreführend oft »Problem des freien Willens« genannt). Ein solches Offenhalten ist nun gerade nicht Ausdruck unentschlossenen Zögerns, sondern des Respekts vor einer noch nicht definitiv entscheidbaren zentralen Frage. Derartige Überlegungen zur Psychopathologie sind nun durchaus praxisrelevant für die gesamte Psychiatrie. Denn diese muss sich gerade in ihrer aktuellen angefochtenen Lage nicht nur ihrer besonderen gesellschaftlichen Verantwortung bewusst sein, sondern auch das Spannungsfeld der neurowissenschaftlichen, sozialwissenschaftlichen, subjektzentrierten und neuerdings neurophilosophischen Perspektiven nicht nur akzeptieren, sondern aktiv mitgestalten. In diesem für die Zukunft der Psychiatrie entscheidenden Prozess könnte die Psychopathologie in der hier umrissenen Gestalt die Funktion einer Richtschnur übernehmen. Dies freilich ist ein sehr hoher Anspruch, den es erst noch einzulösen gilt (Hoff 2006 b, 2006 c). Im selben Kontext steht eine Initiative der World Psychiatric Association (WPA), die ein personzentriertes Verständnis psychischer Störungen anstrebt (IPPP; International Program for Psychiatry of the Person). Auch hier spielt die Psychopathologie eine wesentliche Rolle (Mezzich 2006). Psychiatriegeschichte. Als letztes Beispiel sei das Fach

Psychiatriegeschichte selbst erwähnt. Der hier zu beobachtende Prozess zunehmender Professionalisierung äußert sich nicht nur in konkreten Forschungsprojekten innerhalb der engen Grenzen einzelner psychiatrischer Institutionen, sondern auch in erfolgreichen Bemühungen um internationale und interdisziplinäre Zusammenarbeit (Engstrom 2006; Hoff et al. 2006).

1.13

Zusammenfassende Schlussbetrachtung

Es mag unzeitgemäß wirken, so kurz nach der »Dekade des Gehirns« auf die genuine Bedeutung der Psychiatriegeschichte hinzuweisen, und doch ist es nötig. Denn das Selbstverständnis der Psychiatrie bleibt theoretisch wie

25 Literatur

praktisch, in Forschung und Klinik, ebenso unübersichtlich wie die zahlreichen konkurrierenden psychiatrischen Forschungs- und Behandlungskonzepte. Ob man nun bloss von postmoderner Theorienvielfalt – manche sagen, weniger freundlich: postmoderner Beliebigkeit – sprechen will oder eine Identitätskrise des Faches diagnostiziert, bleibt letztlich irrelevant. Entscheidend ist, dass die grundsätzlichen Fragen, was denn Psychiatrie, was psychische Gesundheit und Krankheit, was Diagnose und Therapie seien, ganz unabhängig vom jeweiligen wissenschaftstheoretischen Standpunkt eines Autors nicht ignoriert und nur unter Einbeziehung und Nutzbarmachung des bestehenden und in Zukunft zu erarbeitenden Wissens über ihre Geschichte beantwortet werden können. Die wissenschaftliche Bearbeitung der Geschichte der Psychiatrie, wie sie hier in den Grundzügen dargestellt worden ist, kann den Nachweis führen, wie sehr jede psychiatrische Konzeption – sei ihr Selbstverständnis realwissenschaftlich-naturalistisch, deskriptiv, hermeneutisch, anthropologisch oder sozialwissenschaftlich – notwendigerweise mit ganz bestimmten theoretischen Vorannahmen, v. a. zum Menschenbild, verknüpft ist. Genau dies – die ideengeschichtliche Perspektive in praktischer Absicht – macht den eigentlichen Wert psychiatriehistorischen Arbeitens für den heutigen Psychiater in Klinik, Praxis und Forschung aus. Erst durch die überzeugende wissenschaftliche Durchdringung der beiden Schwerpunkte Institutionsgeschichte und Ideengeschichte wird die psychiatriehistorische Forschung als das aktuelle und praxisrelevante Arbeitsgebiet wahrgenommen werden können, das sie aufgrund ihres Forschungsgegenstandes ist.

Literatur (Wegen des umfassenden Themas kann hier nur eine kleine Auswahl wiedergegeben werden; aus diesem Grund konnte auch die sonst übliche eindeutige Zuordnung von Literaturzitaten und Textstellen nicht konsequent durchgeführt werden.)

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Kapitel 1 · Geschichte der Psychiatrie

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1

2 2 Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie W. Gaebel, J. Zielasek

2.1

Standortbestimmung ätiopathogenetischer Konzepte – 30

2.2

2.2.2 2.2.3

Krankheits- und Gesundheitskonzepte in der Psychiatrie – 30 Allgemeine Charakteristik von Krankheits-/Gesundheitsmodellen – 31 Psychische Gesundheit – 33 Psychische Krankheit – 35

2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4

Ätiopathogenese – 39 Ätiologische Grundkonzepte – 39 Pathogenetische Grundkonzepte – 40 Integrative Modelle – 41 Modulare Modelle – 43

2.2.1

2.4 2.4.1 2.4.2 2.4.3 2.4.4

Dimensionen der Störungsdiagnostik – 44 Verlaufsdiagnostik – 44 Psychopathologische Funktionsdiagnostik – 45 Soziale Funktionsdiagnostik – 47 Biologische Funktionsdiagnostik – 48

2.5 2.5.1 2.5.2

Forschungskonsequenzen – 49 Terminologischer Exkurs – 49 Forschungsstrategien – 50

2.6

Ausblick

– 52

Literatur

– 53

> > Psychische Krankheit ist kein Mythos, sondern – jenseits kultureller, politischer und weltanschaulicher Perspektiven – nachweisliche Realität. In ihrem Übergangsbereich sind psychische Krankheit und Gesundheit nicht scharf abgrenzbar, definitorisch sind sie aufeinander bezogen. Psychische Krankheit wird in ihren Erscheinungs- und Verlaufsformen, ihren Ursachen und Bedingungen mehrdimensional konzipiert und diagnostiziert. Pathobiologische, -psychologische und -soziale Aspekte sind komplementär, objektive Indikatoren allerdings teilweise noch unzureichend entwickelt. Eindimensionale oder monokausale Theoriebildung ist überholt; in der Forschung ist zwecks Hypothesenprüfung oft ein reduktionistischer Ansatz, in der klinischen Praxis jedoch durchgehend eine integrative Sichtweise erforderlich. Grundsätzlich ist eine funktionale, auf normale Funktionsweisen und ihre Störungen ausgerichtete Betrachtungsweise anzustreben, die deskriptive Operationalisierungen moderner Klassifikationssysteme ergänzt und rein nosologische Konzeptionen kontrastiert. Valide, empirisch geprüfte oder prüfbare ätiopathogenetische Rahmenkonzepte und Krankheitsmodelle sind die Voraussetzung zur Entwicklung und Anwendung rationaler Therapie. Als allgemeines Modell zur integrativen Konzeptualisierung von Ätiopathogenese, Disposition, auslösenden, aufrechterhaltenden und chronifizierenden sowie protektiven und therapeutischen Faktoren für Krankheitsmanifestation und Verlauf kann heute das Vulnerabilitäts-Stress-Coping-Modell gelten. Es besitzt heuristischen Wert für die individuelle Psychoedukation und Therapieplanung wie für die Ursachen-/Bedingungs- und Therapieforschung. Psychiatrische Forschung ist – in einem klar bestimmten begrifflichen Feld und unter Berücksichtigung strategischer wie methodischer Erfordernisse – multidisziplinär orientiert. Dies rückt die Psychiatrie – im Kontext eines naturwissenschaftlich orientierten Weltbildes – näher an Psychologie, Sozialwissenschaften und Medizin; letzteres ist auch ein Beitrag zur immer noch unvollständigen sozialen Gleichstellung von psychisch und somatisch Kranken.

30

Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

2.1

2

Standortbestimmung ätiopathogenetischer Konzepte

Grundlage einer rationalen Therapie in der Psychiatrie müssen – wie auch sonst in der Medizin – klare ätiologische und pathogenetische Vorstellungen sein. Eine in diesem Sinne valide Krankheitstheorie mit entsprechenden Modellvorstellungen sollte Basis einer kohärenten Therapietheorie sein, aus der nicht nur allgemeine, sondern störungsspezifische therapeutische Handlungsanweisungen ableitbar sind, deren Einsatz zu einer spezifischen und wissenschaftlich überprüfbaren Wirkung führt. Aus in diesem Sinne gültigen Krankheitsmodellen müssen aber auch Aussagen über den Übergangsbereich zwischen Krankheit und Gesundheit ableitbar sein. In dieser Anwendungsbreite kommt derartigen Modellen eine Bedeutung über die therapeutische Nutzanwendung hinaus zu. Sie dienen  dem Selbstverständnis der in der Psychiatrie Tätigen,  der interprofessionellen und Arzt-Patient-Verständigung,  der Öffentlichkeitsarbeit,  der Lehre,  der Forschung. Derart umfassende Modelle liegen bisher erst in Ansätzen vor. Allerdings vollzieht sich eine Entwicklung hin zu integrativen Modellen, die verschiedene Aspekte und Perspektiven integrieren und auf diese Weise unfruchtbare Dualismen zu überwinden suchen. Sie sind in ihrer Komplexität zwar schwieriger zu evaluieren, kommen aber dem nahe, was in der therapeutischen Praxis ohnehin unverzichtbar ist: die Berücksichtigung verschiedener Perspektiven, um dem Kranken in den verschiedenen Dimensionen seines Krankseins wie seiner Person gerecht zu werden.

2.2

Krankheitsund Gesundheitskonzepte in der Psychiatrie

Krankheit und Gesundheit sind nicht scharf abgrenzbar – dies gilt besonders für die Psychiatrie. Ein Blick in die Geschichte der Psychiatrie, aber auch ein Kulturvergleich, zeigen (Ackerknecht 1985), dass Krankheitskonzeptionen mit den politischen, kulturellen und weltanschaulichen Normen und Werten einer historischen Epoche oder einer Gesellschaftsform variieren. Daraus ist abgeleitet worden, die Psychiatrie schaffe sich erst durch Etikettierung ihre Klientel, die sie zu heilen vorgebe. Dieser Vorwurf, der in der sog. »Labeling-Theorie« der Antipsychiatriebewegung kulminierte, ist wissenschaftlich nicht haltbar (van Praag 1978).

Andererseits sind die Gefahren eines politischen Missbrauchs der Psychiatrie zur Ausgrenzung missliebiger Individuen oder Gruppen auch heute nicht von der Hand zu weisen. Grundsätzlich hat die kritische Auseinandersetzung mit der ordnungspolizeilichen Funktion der Psychiatrie zu einer Sensibilisierung für die Gefahren sozialer Stigmatisierung beigetragen. Dabei darf aber nicht übersehen werden, »dass wahrscheinlich hinter der Vielfalt der Symptome in allen Gesellschaften dieselbe biologische Krankhaftigkeit, eine absolute Abnormalität, steckt. Die Schwierigkeit besteht nur darin, dass uns für die verbreitetsten Psychosen und Neurosen solche absoluten biologischen Kriterien fehlen, und wir Geisteskrankheiten darum in der Hauptsache nur anhand von Symptomen und der grundlegenden Unfähigkeit zur Einordnung diagnostizieren können« (Ackerknecht 1985).

Ähnlich äußert sich Berrios (1994): »The demonstration of culture-related variations in the presentation of a symptom, however, does not necessarily mean that this has no biologic basis or that, if it has, it is irrelevant to its understanding.« (Der Nachweis kulturabhängiger Unterschiede bei der Präsentation eines Symptoms bedeutet nicht zwingend, dass es keine biologische Basis hat oder dass diese, sofern vorhanden, für sein Verstehen irrelevant ist). Diese Aussagen sind insofern zu relativieren, als z. B. ein abnorm hoher Blutdruck nicht per se aufgrund einer »absoluten« Norm »zu hoch« ist, sondern weil diese Devianz empirisch mit bestimmten Gesundheitsrisiken verknüpft ist (van Praag 1978). Die Definition von »krank« erfordert eine Vorstellung darüber, was »gesund« ist – und umgekehrt. Insofern ergibt sich eine wechselseitige Konzeptualisierung, die allerdings nicht in Zirkelschlüsse münden darf: krank ist, was nicht gesund ist – und vice versa. Zirkuläre Definitionen lassen sich nur vermeiden, wenn konkret auf eine definierte »Lebensfunktion« eingegrenzt wird, deren »physiologische« Gesetzmäßigkeit bekannt ist, so dass sich Abweichungen der »Normalfunktion« quantitativ und/oder qualitativ beschreiben und für eine Definition der »Pathofunktion« verwenden lassen. Funktionsstörungen in der Psychiatrie sind oft identisch mit Handlungsstörungen: »In physical medicine … where scientifically derived disease-theories are important, failure of function is a prominent concept … But in psychiatry the concept of failure of action, though not always recognizable for what it is, is, in many contexts, at least as prominent as that of failure of function … Function and action, although distinct concepts, are of course not unrelated« (Fulford 1991). (Übersetzung: »In der somatischen Medizin, … in der wissenschaftlich gewonnene Krankheitstheorien wichtig sind, ist die Funktionsstörung ein vorherrschendes Konzept … In der Psychiatrie ist das Konzept der Handlungsstörung, wenngleich nicht immer als solche erkennbar, mindestens so bedeutsam wie das der Funktionsstörung … Funktion und Handlung, wenngleich unterschiedliche Konzepte, sind natürlich nicht unabhängig«.)

31 2.2 · Krankheits- und Gesundheitskonzepte in der Psychiatrie

Der Zusammenhang erklärt sich daraus, dass Handlungsstörungen auch als Funktionsstörungen eines »Handlungsapparats« konzipiert werden können; die konzeptuelle Unterscheidung von »Nichtfunktionieren« und »Nichtkönnen« (Blankenburg 1989) hat allerdings auch ethische Implikationen (Fulford 1991). Wo Indikatoren für »gesund« und »krank« vorliegen, ist eine Abgrenzung empirisch-statistisch möglich, sofern eine normative Grenzziehung unter Angabe eines gewissen Toleranzbereichs erfolgt ist. Das heißt, »gesund« und »krank« sind in der Natur nicht einfach als diskrete Merkmale vorfindbar, sondern sie müssen auf der Grundlage verfügbarer Indikatoren operational definiert werden. Dabei gibt es »Grenzfälle« oder subklinische »Übergangsformen«, deren korrekte Zuordnung oft erst nach einer längeren Verlaufsbeobachtung möglich ist.

ein störungsübergreifendes psychobiologisches Funktionsmodell erforderlich. Die notwendigerweise hohe Komplexität eines derartigen Modells und der noch ungenügende wissenschaftliche Kenntnisstand stehen allerdings einer Ausformulierung derzeit entgegen. Umschriebene Modelle und Forschungsansätze sind zu bevorzugen, wenn unter Kontrolle von »Störvariablen« falsifizierbare Hypothesen geprüft werden sollen. Allerdings darf der Vorteil der experimentellen Überschaubarkeit auf Dauer nicht zu Lasten einer eingeschränkten theoretischen Perspektive und klinischen Repräsentanz gehen (vgl. Lipowski 1986). In der wissenschaftlichen Theoriebildung ist eine integrative Sichtweise unverzichtbar, wenn sich Forschung nicht dauerhaft im Detail verlieren, sondern klinisch relevant werden soll.

Wissenschaftstheoretische Grundlagen 2.2.1

Allgemeine Charakteristik von Krankheits-/Gesundheitsmodellen

Subjektive bzw. implizite Krankheitsmodelle Allgemein kann zwischen wissenschaftlichen (expliziten) und subjektiven (impliziten) Modellen unterschieden werden. Die Relevanz subjektiver bzw. impliziter Modelle für den Krankheits- und Behandlungsverlauf darf nicht unterschätzt werden. Laientheoretische Krankheitsmodelle bei Patienten und Angehörigen können (therapie)verlaufsbeeinflussende Bedeutung gewinnen, indem sie einerseits in der Krankheitsverarbeitung, andererseits in der Therapiemotivation und Lebensführung mehr oder weniger günstige Erlebens- und Verhaltensmuster beisteuern. Sie sind daher im diagnostischen Prozess zu berücksichtigen und in die Behandlungsplanung und -gestaltung einzubeziehen. Sie sind darüber hinaus aber auch von theoretischem Interesse, insofern als ihre genauere Analyse Einsichten in verlaufsstabilisierende wie -destabilisierende psychologische Einflussfaktoren geben kann, die therapeutisch systematischer zu nutzen wären.

Die Suche insbesondere nach den biologischen Grundlagen psychischer Erkrankungen impliziert auch die Frage nach dem erkenntnistheoretischen Rahmenkonzept zum Leib-Seele-Problem (»mind-brain«), das diesem Forschungsansatz zugrundeliegt. Die Problematik gründet u. a. darin, dass sich ein wesentlicher Teil der Symptome bzw. Syndrome psychischer Störungen auf der Ebene der für den Beobachter nur indirekt zugänglichen Subjektivität des individuellen Seelenlebens abspielt, andererseits das Gehirn frühzeitig als »Seelenorgan« erkannt wurde und demnach psychische Symptome mit gestörten Hirnfunktionen in Einklang zu bringen waren.

Historische Entwicklung Historisch lassen sich im Wesentlichen 4 grundlegende Theorien unterscheiden (Goodman 1991). Psychophysischer Parallelismus. Nach dem von Leibniz

begründeten psychophysischen Parallelismus sind Körper und Seele/Geist grundsätzlich verschiedene Seinsformen, die sich nicht beeinflussen.

Wissenschaftliche bzw. explizite Modelle

Psychophysischer Dualismus. Die als psychophysischer

Wissenschaftliche Modelle werden unterteilt in:  krankheits- bzw. störungsorientierte und  gesundheitsorientierte Konzepte.

Dualismus bezeichnete Auffassung Descartes’ postuliert demgegenüber eine Interaktion und gegenseitige Beeinflussung von Psyche und Physis, die aber unterschiedlicher Natur sind. Descartes sah mentale Vorgänge als Ausdruck der göttlichen Natur, die dem Menschen in unteilbarer Einheit innewohnt und nicht mit wissenschaftlichen Methoden untersuchbar ist. Die nach seiner Vorstellung in der Epiphyse lokalisierten mentalen Prozesse sollten einen Körper steuern, der gleich einer Maschine funktioniert und dessen Prinzipien wissenschaftlichen Methoden zugänglich sein sollten. Die dualistische Sichtweise ist historisch gesehen für die Entwicklung der Naturwissenschaften insofern fruchtbar gewesen, als sie die isolierte wissenschaftliche Betrachtung des menschlichen Orga-

In der Regel lassen sich aus gesundheitsorientierten Modellen keine Vorhersagen über krankhafte Abweichungen treffen, während störungsorientierte Modelle selten klare Gesundheitskonzepte aufweisen (Tamm 1993). Andererseits fokussieren gesundheitsorientierte Modelle insbesondere auf protektive Faktoren und sind damit hinsichtlich präventiver Konzepte von Bedeutung. Um die komplementären Prozesse Gesundheit und Krankheit konzeptuell integrieren und ihren mannigfaltigen Überschneidungen gerecht werden zu können, wäre

2

32

Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

nismus unter Ausklammerung des Leib-Seele-Problems ermöglichte.

2

Materialismus. Die Theorie des Materialismus nach Hob-

bes hat 3 Arten des Verständnisses mentaler Phänomene hervorgebracht, wonach mentale Prozesse auf Physisches reduzierbar und vollständig durch zugrundeliegende physische Prozesse erklärbar sind, Epiphänomene, d. h. sekundäre bzw. »zufällige« Effekte darstellen, oder sich aus der Interaktion physischer Prozesse ergeben. Identitätslehre. Als vierter Ansatz zur Lösung des Leib-

Seele-Problems ist die Identitätslehre nach Spinoza zu nennen. Danach sind Gehirnprozesse und mentale Zustände ein und dasselbe bzw. unterschiedliche Weisen des Verständnisses derselben Sache. Der monistische Standpunkt vermeidet das Leib-Seele-Problem, da es sich unter dieser Prämisse gar nicht erst stellt. Die auf philosophischer Ebene letztlich unbefriedigende Lösung des Leib-Seele-Problems stellt allerdings kein prinzipielles Hindernis für die Entwicklung ätiopathogenetischer Modelle dar. Zunehmend setzt sich die Einsicht durch (Davidson 1980; Searle 1984; Quine 1987; Lewis 1989), dass in diesem Problem 2 verschiedene Probleme enthalten sind:  das unlösbare (sprach-)philosophische Problem der Inkommensurabilität (Unvergleichbarkeit) zwischen 2 konzeptuellen Ebenen (einer mentalistischen und einer die somatischen Bedingungen repräsentierenden Sprachebene) und  das bearbeitbare und lösbare empirische Problem der »Realisierung« psychischer Phänomene in neurobiologisch definierten Systemen. Die Subjektivität mentaler Phänomene stellt für die empirische Seite des Problems kein grundsätzliches Hindernis dar, sofern eine konzeptuelle Konfundierung mentaler und somatischer Termini strikt vermieden (Goodman 1991) und eine intersubjektive Verifizierung mentaler Gegebenheiten angestrengt wird (Hempel 1965). In diesem Zusammenhang wird häufig die Frage nach der Kompatibilität der Perspektiven von 1. und 3. Person aufgeworfen. In Ablehnung eines ontologisch-reduktionistischen Ansatzes (Searle 2004) wird hier die Position vertreten, dass in Diagnostik und Therapie psychischer Störungen Erlebensinhalte aus der subjektiven 1. PersonPerspektive über Zwischenschritte einer interaktionell vermittelten intersubjektiven 2. Person-Perspektive gemeinsam in den objektiven Bezugsrahmen einer 3. Person-Perspektive eingeordnet und damit gestörte Erlebensformen prinzipiell auch einer hirnphysiologischen Betrachtung zugänglich gemacht werden können. Biographisches Verstehen der Gründe und Motivlagen bestimmter Erlebens- und Verhaltensweisen und deren metapsychologische Einordnung finden dabei ebenso

Anwendung, wie kausal-orientiertes Erklären des formalen Auftretens bestimmter Symptombildungen auf der Ebene involvierter Hirnmechanismen. Ohne Intersubjektivität des Verstehens kann es, um mit Habermas (2004) zu sprechen, keine Objektivität des Wissens geben.

Anomaler bzw. pragmatischer Monismus Die als »anomaler«, nicht durchgehend gesetzmäßigen psychophysischen Zusammenhängen genügender (vgl. Davidson 1980) oder »pragmatischer« (Pöppel 1988) Monismus bezeichnete wissenschaftstheoretische Grundposition biologisch-psychiatrischer Forschung betrachtet psychische Phänomene und die sie fundierenden neuronalen Funktionen unter einem phylogenetisch und ontogenetisch evolutionären Blickwinkel. Sie impliziert eine Erweiterung des Kausalitätsprinzips insofern, als hierunter neben der sukzessiven Ursache-Wirkungs-Beziehung auch die simultane »Realisierung« einer Struktur auf der Makroebene durch ein komplexes System auf der Mikroebene subsumiert wird. Für die Formulierung gesetzmäßiger Zusammenhänge zwischen beiden Funktionsebenen stellt die Objektivierung psychischer Phänomene eine wichtige Voraussetzung dar, die die Kompatibilität mit der neurobiologischen Beschreibungsebene gewährleistet und die Prüfung von Hypothesen über regelhafte Zusammenhänge zwischen definierten Funktionszuständen auf beiden Ebenen erlaubt. Die Sonderstellung der Psychiatrie in der Medizin ist dadurch gekennzeichnet, dass sie sich mehr als andere klinische Fächer im konzeptuell-methodologischen Dualismus nomothetischer und ideographischer Erfahrung bewegt (Heimann 1991). Im naturwissenschaftlichen Forschungskontext ist die Anwendung einer objektiven Beobachtungssprache allerdings unverzichtbar. Mentale Vorgänge, die in dieser Sprache nicht abbildbar sind, bleiben der biologischen Forschung vorerst verschlossen. Dieser notwendige Reduktionismus ist legitim, solange er auf den genannten Anwendungsbereich beschränkt bleibt: »We need to practise reductionism in research, but endorse the integrative approach to theory, clinical work, and teaching« (Lipowski 1986). (In der Forschung ist ein reduktionistischer Ansatz gerechtfertigt, in Theorie, Klinik und Lehre hingegen muss ein integrativer Zugang gewährleistet sein.)

Mehrdimensionales biopsychosoziales Krankheitsmodell In der Psychiatrie haben systemtheoretische Überlegungen (von Bertalanffy 1974) zur Ablösung eines eindimensionalen biomedizinischen durch ein mehrdimensionales biopsychosoziales Krankheitsmodell (Engel 1980) geführt, anhand dessen die Bedingungen und Manifestationsformen von Krankheit (und Gesundheit) auf ver-

33 2.2 · Krankheits- und Gesundheitskonzepte in der Psychiatrie

schiedenen Ebenen konzeptualisiert und analysiert werden können (⊡ Abb. 2.1). Eine »biologisch« orientierte Psychiatrie erhebt in diesem Kontext den Anspruch, »Forschungsergebnisse aus allen Bereichen der Psychiatrie zu subsumieren, die mit naturwissenschaftlich-biologischen Methoden gewonnen werden« (Hippius u. Matussek 1978), nicht hingegen, dass psychische Störungen als primäre Hirnkrankheiten zu konzipieren seien (vgl. McLaren 1992). Ein multifaktorielles systemisches Funktionsmodell (Marmor

1983) vermag sowohl biologische als auch psychosoziale Bedingungen neuronaler Veränderungen als Substrat devianten Verhaltens zu integrieren. »Anlage« und »Umwelt« sind in diesem Modell komplementäre Aspekte, deren Auswirkungen am – sich entwickelnden – neuronalen Substrat erst durch adäquate biotechnologische Untersuchungsmethoden der Forschung zugänglich werden. Der Wissenszuwachs über Funktionszustände von und Interaktionen zwischen Nervenzellen und die daraus erwachsene Theorie »neuronaler Netzwerke« (Wieding u. Schönle 1991) lassen in Zukunft eine problemadäquate Formulierung neurobiologischer Funktionszustände und korrespondierender psychischer Zustände erwarten.

2.2.2

⊡ Abb. 2.1. Hierarchische Organisationsstruktur biopsychosozialer Systeme. (Nach Engel 1980; Goodman 1991)

Psychische Gesundheit

Die Satzung der WHO definiert in ihrer Präambel Gesundheit allgemein als »Zustand völligen körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens und nicht nur (als) das Freisein von Krankheit oder Gebrechen«. Die Definition verweist auf die notwendige Mehrdimensionalität einer Konzeption von Gesundheit – und Krankheit –, indem sie sich an ein biopsychosoziales Konzept (s. unten) anlehnt. Die Orientierung an der subjektiven Befindlichkeit ist allerdings hilfreich, um objektivierbare funktionale Kriterien zu erweitern. Darüber hinaus erscheint der Einbezug der sozialen Dimension als Gesundheitskriterium problematisch, sofern er nicht auf sozial-kommunikative und instrumentelle Kompetenzen beschränkt wird, sondern auch einen normativen sozialen »Lebensstandard« umfasst. Ohne ein Funktionsmodell »gesunder« Lebensvorgänge – körperlich wie seelisch oder sozial – sind Kriterien weder für Gesundheit noch Krankheit angebbar. Reduziert man Gesundheit im Sinne des medizinischen Modells auf die Funktionsfähigkeit einzelner Organe oder Organsysteme, lassen sich anhand der empirisch-statistischen Verteilung von Funktionsparametern Normbereiche mit Hilfe kritischer Indikatoren definieren. Wie die Beispiele Blutdruck oder Blutzuckerkonzentration zeigen, sind entsprechende Meßwerte außerhalb des Normbereichs noch kein Krankheitsbeleg; sie sind eher Indikatoren für eine Regulationsstörung unterschiedlicher Ursache, deren Folgen zeitabhängig Krankheitscharakter gewinnen können. In gleicher Weise ist die pathologische Ausprägung eines Tumormarkers als Hinweis auf ein Malignom zu werten; auch wenn das Vorliegen eines Malignoms selbst – abgesehen von seiner Stadiendifferenzierung – keine Ausprägungsfrage ist, kann seine Entstehung als zellbiologische Gleichgewichtsverschiebung zwischen Entartungs- und Abwehrvorgängen verstanden werden.

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

Demnach wäre »Gesundheit« als das anhand bestimmter Funktionsgrößen normierte »Funktionieren« definierter Organsysteme und nicht nur als das Fehlen von Krankheitsindikatoren aufzufassen. Das nach dieser Vorstellung gegenüber dem Anspruch einer »ganzheitlichen« Erfassung zwar reduktionistische statistische Gesundheitsmodell ist Grundlage beispielsweise körperlicher Vorsorgeuntersuchungen (»Organ-Check«), lässt sich aber durchaus auf mentale (z. B. Intelligenztest, Gedächtnisprüfung), prinzipiell auch auf sozial-kommunikative Funktionen (z. B. Einstellungstests) erweitern. Im klinischen Alltag dienen »Routineuntersuchungen« eben diesem Zweck. »Pathologische« Laborwerte können Krankheitswert haben oder auch nicht – hierüber entscheidet weniger das subjektive Wohlbefinden, das durchaus erhalten sein kann, als die gesamte Befundkonstellation: Erst sie gibt – im Kontext eines funktionalen Krankheitsmodells – Aufschluss über den pathologischen Stellenwert eines oder mehrerer Befunde. Psychische Gesundheit wäre in diesem Kontext analog funktionsspezifisch am psychischen »Apparat« oder »Funktionssystem« zu definieren. Aber auf welcher Beschreibungsebene, in welchem Modell, anhand welcher Indikatoren ist das möglich? Ein valides psychisches Funktionsmodell – besonders wichtig für präventive Aufgabenstellungen – sowie daraus abgeleitete Störungsmodelle sind derzeit nicht verfügbar. Während die somatische Medizin über die genannten – in der Regel dimensionalen – Funktionsindikatoren verfügt, gibt es in der Psychiatrie bisher keine objektiven funktionalen Kriterien für psychische Gesundheit oder Krankheit. An metapsychologischen Konstrukten orientierte Störungs- und Therapietheorien (Lipowski 1986; Blankenburg 1989; Tamm 1993) besitzen zwar auch Vorstellungen über psychische Gesundheit, explizieren diese aber unzureichend oder in keiner empirisch überprüfbaren Weise (s. unten). In epidemiologischen Untersuchungen wie in der klinischen Routine werden zur Fallidentifikation bzw. Diagnostik ganz wesentlich psychopathologische Auffälligkeiten herangezogen, die bei definierter Qualität, Schwere und Verlaufscharakteristik »Krankheitswert« besitzen. Die Entscheidung hierüber und damit eine etwaige therapeutische Indikationsstellung beziehen wesentlich das Ausmaß der (subjektiven und objektiven) Alltagsbeeinträchtigung, gestörte Rollenfunktionen etc. – kurz, die Beeinträchtigung von Lebensvollzügen –, aber auch die Wirksamkeit von Bewältigungsstrategien mit ein.

Gesundheitsmodelle

! Psychische Gesundheit wird daher in praxi als Fehlen definierter pathologischer Merkmale und – im Rahmen individueller Möglichkeiten und Lebensumstände – als subjektiv und objektiv weitgehend ungestörter Lebensvollzug operationalisiert.

toren gewinnt in der Psychiatrie zunehmend an Bedeutung. Das Salutogenese-Konzept (Antonovsky 1985) beinhaltet eine Beschreibung der Bedingungen, unter denen sich Gesundheit entwickelt und gefördert werden kann. Krankheit ist weniger Folge gesundheitsbeeinträchtigender Einflüsse, als Konsequenz unzulänglicher gesundheitserhaltender oder wiederherstellender Ressourcen.

Einige wenige Gesundheitsmodelle, die allenfalls bedingt einen wissenschaftlichen Anspruch reklamieren können, sind zu nennen (Tamm 1993). Religiöses Modell. Eines der ältesten ist das religiöse Mo-

dell, von so mannigfaltiger Gestalt wie es Religionen, Völker und Kulturen gibt. Geprägt von magisch-religiösen Begriffen und moralischen Aspekten wird Gesundheit als Harmonie zwischen Körper, Geist und Seele, Krankheit entsprechend als Ungleichgewicht zwischen Mensch und Natur oder zwischen Mensch und Göttern aufgefasst. Es findet sich nur noch innerhalb verschiedener Naturreligionen, bildet andererseits mit seinem Niederschlag in der christlichen Tradition auch heute noch eine Art philosophisches Grundkonzept unserer westlichen Kultur. Humanistisches Modell. Im Gegensatz hierzu erhebt das

humanistische Modell einen wissenschaftlichen Anspruch. Es entwickelte sich in Gegenbewegung zur traditionell psychopathologischen Orientierung der Psychoanalyse und zu einem mechanistisch geprägten Behaviorismus. Dieser insbesondere auf Maslow zurückgehende »holistische« Ansatz begreift den Menschen als biologischen und psychologischen Organismus in Interaktion mit seiner Umwelt, Gesundheit als gelungenen Interaktionsprozess. Phänomenologische Vorgehensweisen und qualitative Forschungsmethoden kennzeichnen das Modell. Transpersonales Modell. Aus der Weiterentwicklung hu-

manistischer (und existentieller) Modelle sowie deren Amalgamierung mit Theorien des Bewusstseins und fernöstlicher Religion entstand das transpersonale Modell. Das Interesse dieses Ansatzes gilt transzendentalen Erfahrungen. Als Protagonisten sind hier z. B. Maslow, Watts und Ornstein zu nennen. Einsicht und »mindfullness« werden als primäre Gesundheitsfaktoren angesehen. Menschliches Bewusstsein wird als ein sich selbst regulierendes, hierarchisch organisiertes System verstanden. »Ungesunde« mentale Faktoren sind u. a. Agitation und Sorge, die zum Zustand der Angst als Hauptmerkmal vieler psychischer Störungen führen. Als therapeutische Methode der Wahl gilt die Meditation. Das Modell ist wissenschaftlich nicht belegt. Salutogenese-Konzept. Die Betrachtung protektiver Fak-

35 2.2 · Krankheits- und Gesundheitskonzepte in der Psychiatrie

Die Sichtweise, »dass eine Stärkung gesundheitsfördernder Kompetenzen mehr zur Überwindung einer Krankheit beitragen kann, als die alleinige Behandlung der Symptomatik« (Haltenhof u. Vossler 1994), stellt allerdings eine nicht belegte Überschätzung protektiver Faktoren dar.

2.2.3

Psychische Krankheit

Begriffsbestimmung In Anlehnung an die WHO-Definition von Gesundheit wäre Krankheit als »Abwesenheit« körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens zu definieren. Ausschließlich subjektive Mißbefindlichkeit mit Krankheit gleichzusetzen, führte allerdings nicht nur zu weit ( Abschn. 2.2.2), sondern würde auch dem Anspruch auf ein mehrdimensionales Krankheitsverständnis zuwiderlaufen. Es ist daher entsprechend obiger Ausführungen – unabhängig von der Ätiopathogenese – auch das Vorliegen einer objektivierbaren Störung zu fordern. Das Sozialgesetzbuch V (SGB V) definiert – ebenso wie früher die Reichsversicherungsordnung (RVO) – Krankheit nicht explizit. Der §27 SGB V garantiert Versicherten den Anspruch auf Krankenbehandlung, »wenn sie notwendig ist, um eine Krankheit zu erkennen, zu heilen, ihre Verschlimmerung zu verhüten oder Krankheitsbeschwerden zu lindern«; dabei ist »den besonderen Bedürfnissen psychisch Kranker Rechnung zu tragen, insbesondere bei der Versorgung mit Heilmitteln und bei der medizinischen Rehabilitation«. Die Beurteilung einer »Regelwidrigkeit« geht vom »Leitbild« des gesunden Menschen aus, d. h. inwieweit die naturgegebenen körperlichen und geistigen Funktionen so ausgeübt werden können, wie das bei gesunden Menschen möglich ist; dabei können objektive und/oder subjektive Abweichungen vom Regelzustand auftreten, wobei aber eine Störung erst dann eine Leistungspflicht auslöst, wenn die Funktionseinschränkung so weit über eine bestimmte »Bandbreite individueller Verschiedenheiten« hinausgeht, dass sie nur durch Mithilfe des Arztes wiederhergestellt werden kann (Heinze 1989). Vor diesem Hintergrund sind die Behandlungs- und Versorgungserfordernisse psychisch Kranker einzuordnen. Während nach dem sog. realistischen Ansatz der objektive Behandlungs- und Versorgungsbedarf psychisch Kranker die Wirksamkeit, Verfügbarkeit und Finanzierbarkeit einer Behandlungsmethode mit einbezieht, orientiert sich der sog. humanitäre Versorgungsansatz am subjektiven Behandlungsbedürfnis leidender Menschen. Diese Unterscheidung verdeutlicht, dass in der konkreten Versorgungspraxis die Differenzierung von Gesundheit und behandlungsbedürftiger Erkrankung nicht ausschliesslich auf die subjektive Bewertung zurückgeführt werden kann. Eine ausführliche Diskussion der Proble-

matik des Gegenübers von (objektiv) diagnostizierendem Arzt und subjektiv seine Krankheit erleidendem Patienten findet sich bei Helmchen (2005) gewidmet. Diese Problematik ist in der Psychiatrie auch in anderer Hinsicht von Bedeutung, insofern als subjektives Krankheitsgefühl bzw. Krankheitseinsicht und objektive Behandlungsnotwendigkeit gerade bei schweren Störungen auseinanderklaffen können.

Krankheit vs. Störung: Die Krise nosologischer Konzepte Nosologie bedeutet Krankheitslehre. Die aus der Pathologie stammende Bezeichnung beinhaltet zum einen die Bestimmung und symptomatologische Beschreibung der Krankheiten (Nosographie), zum anderen deren systematische Ordnung zu Krankheitsgruppen (nosologische Klassifikation). Ziel einer nosologischen Klassifikation psychischer Krankheiten ist ein »natürliches« Klassifikationssystem, welches »Krankheitseinheiten« mit definiertem klinischem Bild, bekannter Verlaufscharakteristik, umrissener Ätiopathogenese und Therapieansprechbarkeit widerspiegelt. Psychiatrische Nosologie zielt demnach darauf ab, ausgehend von klinischen Phänomenen »transphänomenale« ätiopathogenetische und/ oder pathofunktionale Entitäten zu erfassen.

Historischer Überblick Nosologische Klassifikation, die »Aufstellung der ganzen Gruppe psychischer Krankheiten … aus einer symptomatologischen Betrachtungsweise« (Griesinger 1845) war das besondere Anliegen einer hirnpathologisch orientierten Psychiatrie im 19. Jahrhundert. »Die so durch Zusammenfassung der häufigsten coincidierend vorkommenden Symptome und durch rein empirische Abgrenzung sich ergebenden Gruppen von Krankheitsgestaltungen« – geordnet »nach der Methode der klinischen Pathologie« – sollten nicht nur valide prognostische Aussagen im Einzelfall ermöglichen, sondern schließlich auch klinischer Ausgangspunkt »für die anatomische Begründung der einzelnen Krankheitsformen« sein (Kahlbaum 1874). Kahlbaum (1874) vertrat die Auffassung, dass »der Psychiater sich ja mit der Symptomatologie erst die rechte, für ihn brauchbare Psychologie« geschaffen habe und die »psychischen Erscheinungen« – anders als in der deduktiv vorgehenden Psychologie – »zunächst ganz vorurtheilslos betrachtet und angesammelt werden« sollten. Die in diesem Zeitgeist entwickelte Nosologie hatte zum Ziel, »der Natur entsprechende Krankheitsbilder« aufzufinden (Kraepelin 1920). Sie hat bis heute im Wesentlichen ihre Gültigkeit behalten. Anfang des 20. Jahrhunderts setzte eine Krise des nosologischen Konzepts ein. Hoche (1912) äußerte sich kritisch, später auch Kraepelin (1920) selbst. Die »Erscheinungsformen des Irreseins« – so Kraepelin (1920) – seien »die natürliche Antwort der menschlichen Maschine«, die

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

»auf das Spiel vorgebildeter Einrichtungen unseres Organismus« durch Beeinträchtigung »gleicher Gebiete« zurückgehe. Dem liegt die Überzeugung zugrunde, dass es funktionell-anatomisch vorgebildete überindividuelle Reaktionsweisen geben müsse, die sich als »Grundstörungen« durch Abbauvorgänge im evolutiven »schichtmäßigen Aufbau der Seelengrundlagen« äußerten und am angemessensten durch Methoden der »vergleichenden Psychiatrie« zu studieren seien. Mit den im Wesentlichen durch Freud, später durch A. Meyer (biographischer Ansatz) und Menninger (Störungen der Ich-Funktion), durch lerntheoretisch-behaviorale und systemisch-interaktionelle Ansätze platzgreifenden psychodynamisch-psychologischen Konzeptionen entstand allmählich ein »antinosologisches« Klima (Akiskal 1978), in dem metapsychologisch-interpretative (deduktive, s. Kahlbaum 1874) gegenüber deskriptiv-empirischen (induktiven) Konzepten dominierten. Eine »dynamisch« orientierte Psychopathologie versuchte, Inhalt, Form und Mechanismus in einem theoretischen Modell unterzubringen (Berrios 1994). Das Unbehagen an einer symptomorientierten Diagnostik aufgrund geringer Reliabilität und prädiktiver Kraft sowie die Bevorzugung psychodynamischen »Verstehens« anstatt eines als sozial-schädlich angesehenen »Labeling« (Akiskal 1978) förderten die Ablehnung nosologischer Konzepte und gaben einer antipsychiatrischen Bewegung Auftrieb.

Moderne Klassifikationssysteme Vor dem Hintergrund dieser historischen Entwicklung ist der konzeptuelle Standort moderner Klassifikationssysteme zu sehen. Sie dienen nicht nur klinisch-pragmatischen Zwecken, sondern definieren das Feld der Störungen, mit dem sich das Fachgebiet der Psychiatrie beschäftigen soll (Mezzich u. Berganza 2005). Insofern geht die Etablierung eines Diagnose- und Klassifikationssystems in der Psychiatrie weit über das in den übrigen klinischen Fächern übliche hinaus. Ohne Krankheitskonzeption kann es eine solche weitreichende diagnostische Klassifikation nicht geben (Berganza et al. 2005). Insbesondere von Seiten der World Psychiatric Association (WPA) wird derzeit auf die Bedeutung eines personalen Ansatzes in Diagnostik und Klassifikation verstärkt hingewiesen. ICD-10. So weist ICD-10 (Dilling et al. 2000) darauf hin, dass der Begriff Störung (»Disorder«) den »problematischen Gebrauch von Ausdrücken wie ›Krankheit‹ und/ oder ›Erkrankung‹ weitgehend vermeiden soll«. Dabei soll vermieden werden, mit »Krankheit« assoziierte nosologische Konzepte beizubehalten, da der nosologische Status psychischer »Störungen« unklar sei. Störung soll in diesem Kontext »einen klinisch erkennbaren Komplex von Symptomen oder Verhaltensauffälligkeiten anzeigen,

der immer auf der individuellen und oft auch auf der Gruppen- oder sozialen Ebene mit Belastung und mit Beeinträchtigung von Funktionen verbunden ist, sich aber nicht auf der sozialen Ebene allein darstellt«. Um diesem Anspruch gerecht zu werden, hat die Weltgesundheitsvollversammlung 2001 die »International Classification of Functioning, Disability and Health (ICF)« (Klassifikation der Funktionsfähigkeit, Behinderung und Gesundheit) verabschiedet. Ihr liegt ein Konzept der funktionalen Gesundheit auf Grundlage eines biopsychosozialen Modells der Gesundheitskomponenten zugrunde, es ist ressourcen- und defizitorientiert, wobei die soziale Dimension und ihre Beeinträchtigung als ›Partizipation‹ i. S. der Wechselwirkung zwischen dem gesundheitlichen Problem (ICD) einer Person und ihren Umweltfaktoren definiert wird. DSM-IV. DSM-IV (Saß et al. 2000) weist zunächst kritisch

darauf hin, dass der Begriff »psychische Störung« »leider eine Unterscheidung zwischen ›psychischer‹ und ›körperlicher‹ Störung« impliziere, und betont, dass trotz dieses aus der Zeit des Leib-Seele-Dualismus stammenden »reduktionistischen Anachronismus« und der Tatsache, »dass psychische Störungen viel ›Körperliches‹ und körperliche Störungen viel ›Psychisches‹ enthalten«, der Begriff beibehalten werde, »da sich kein angemessener Ersatz fand«. DSM-IV führt weiter aus, dass es keine allgemeingültige, situationsübergreifend gültige operationale und zwischen gesund und krank grenzziehende Definition psychischer Störungen gibt. Ähnlich wie in der somatischen Medizin, wo krankhafte Zustände auf unterschiedlichem Abstraktionsniveau – wie der strukturellen Pathologie (z. B. Colitis ulcerosa), der Symptomatik (z. B. Migräne), der Abweichung von einer physiologischen Norm (z.B. Bluthochdruck) und der Ätiologie (z. B. Pneumokokkenpneumonie) – beschrieben werden, werden psychische Störungen durch eine Vielzahl unterschiedlicher Konzepte definiert, wie z. B. Leiden, Kontrollstörung, Benachteiligung, Behinderung, mangelnde Flexibilität, Irrationalität, Syndrommuster, Ätiologie oder statistische Abweichung. Trotz dieser Vorbehalte wird eine allgemeine Definition psychischer Störungen beibehalten, die aufgefasst werden »als ein klinisch bedeutsames Verhaltens- oder psychisches Syndrom oder Muster, das bei einer Person auftritt und das mit momentanem Leiden (z. B. einem schmerzhaften Symptom) oder einer Beeinträchtigung (z. B. Einschränkung in einem oder mehreren wichtigen Funktionsbereichen) oder mit einem stark erhöhten Risiko einhergeht, zu sterben, Schmerz, Beeinträchtigung oder einen tiefgreifenden Verlust an Freiheit zu erleiden«. Darüber hinaus darf es sich nicht um »eine verständliche oder kulturell sanktionierte Reaktion auf ein bestimmtes Ereignis« handeln, und es muss – unabhängig von dem »ursprünglichen Auslöser« – eine »verhaltensmäßige,

37 2.2 · Krankheits- und Gesundheitskonzepte in der Psychiatrie

psychische oder biologische Funktionsstörung« zu beobachten sein. Normabweichendes Verhalten (z. B. politischer, religiöser oder sexueller Art) oder Konflikte des einzelnen mit der Gesellschaft werden explizit von psychischen Störungen abgegrenzt, sofern es sich hierbei nicht um ein Symptom einer der genannten Funktionsstörungen bei der betroffenen Person handelt. Die hier ausführlicher dargestellte Definition des DSM-IV geht also von einer objektivierbaren psychobiologischen Funktionsstörung aus, die mit subjektivem Leiden oder einer bereits bestehenden oder drohenden Funktionseinschränkung bis hin zum Verlust von (innerer) Freiheit oder Leben verbunden ist. Dabei »wird nicht angenommen, dass jede Kategorie einer psychischen Störung eine diskrete Entität mit absoluten Grenzen ist, die sie von anderen Störungen und von der Normalität trennt«. Auch DSM-IV verzichtet damit auf ein nosologisches Konzept.

Validierungskriterien nosologischer Klassifikationen Trotz dieser historischen Entwicklung und des aktuellen Kenntnisstandes ist die Hoffnung auf eine nosologische Klassifikation psychischer Störungen nie aufgegeben worden. Im Gegenteil ist als Voraussetzung für eine derartige Entwicklung die Notwendigkeit einer streng deskriptiven Phänomenologie bekräftigt worden. Reliabilität der klinischen Syndrombeschreibung ist die Voraussetzung ihrer Validität: »There is no guarantee that a reliable system is valid, but assuredly an unreliable system must be invalid« (Spitzer u. Fleiss 1974; ein reliables System ist nicht notwendigerweise valide, aber ein unreliables System kann nicht valide sein). Als erforderliche Schritte eines Validierungsprozesses gelten (Robins u. Guze 1970; Guze 1992):  klinische Deskription (Einschlusskriterien),  Laborbefunde,  Abgrenzung gegenüber anderen Störungen (Ausschlusskriterien),  Follow-up-Studien,  Familienstudien. In einer Weiterentwicklung unter Einbezug biologischer Validierungskriterien wurde folgende diagnostische Systematik vorgeschlagen (Akiskal 1978):  klinische Phänomenologie,  Verlauf,  Heredität,  pharmakologische Response,  biochemische Korrelate,  neuro-/psychophysiologische Korrelate. Heute wäre hier sicher das gesamte Inventar neurobiologischer Forschungsmethoden zu nennen. Die verschie-

denen Validierungssysteme lassen allerdings den Bezug zu externen »Goldstandards«, die für eine Konstruktvalidierung entscheidend sind, vermissen. Allerdings sind Wege vorgeschlagen worden, wie auch ohne »Goldstandard« eine Valdierung der Konzeption psychischer Störungen möglich ist (Faraone u. Tsuang 1994).

Operationale Diagnostik und Klassifikation Bereits die Einführung von DSM-III brachte wichtige Neuerungen mit sich, etwa die Einführung expliziter und operational definierter diagnostischer Kriterien sowie ein multiaxiales Beschreibungssystem. Der deskriptive Ansatz unterstreicht das Bemühen um eine weitgehende Neutralität hinsichtlich ätiologischer Vorannahmen, der multiaxiale Ansatz dient einer systematischen Beurteilung psychischer Störungen unter Berücksichtigung medizinischer Krankheitsfaktoren, psychosozialer Probleme und des allgemeinen Funktionsniveaus. Neben einer besseren Organisation der Information sowie der Erfassung von klinischer Komplexität und Heterogenität fördert ein multiaxiales Klassifikationssystem die Anwendung eines biopsychosozialen Modells in Klinik, Ausbildung und Forschung. DSM-IV hält folgende 5 Achsen vor:  Achse I  klinische Störungen,  andere klinisch relevante Probleme;  Achse II  Persönlichkeitsstörungen,  geistige Behinderung;  Achse III  medizinische Krankheitsfaktoren;  Achse IV  psychosoziale oder umgebungsbedingte Probleme;  Achse V  globale Beurteilung des Funktionsniveaus. Die unabhängige Beurteilung der Achsen ermöglicht die breitgefächerte Dokumentation krankheitsassoziierter Merkmale ohne Hypostasierung kausaler Zusammenhänge. Auch mit der operationalen Klassifikation kann allerdings aufgrund einer polythetischen Kriteriologie der Systeme die Heterogenität der klassifizierten Individuen nicht völlig vermieden werden. Das heißt, unter dem »Etikett« der gleichen Diagnose können sich durchaus Personen mit heterogenen Symptombildern verbergen. Andererseits wäre selbst eine phänomenologisch homogene Klassifizierung aufgrund möglicher pleomorpher Syndromgestaltungen noch keine Garantie für eine homogene Nosologie (s. unten). Eine kategoriale – anstatt einer dimensionalen – Ordnung psychischer Störungen ist möglicherweise der Realität ohnehin nicht angemessen, hat sich aber in der Praxis bewährt. Von Fragen der Praktikabilität abgesehen ist beispielsweise unklar, welche Dimensionen als konstituierend herangezogen werden sollten. Aus wissenschafts-

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

theoretischer Sicht wird allerdings für die Taxonomie psychischer Störungen eine Entwicklung dimensionaler Funktionsmodelle antizipiert (Hempel 1965):

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»The development of taxonomic concepts in the study of mental disorder will probably show two trends: First, a continuation of the shift from systems defined by reference to observable characteristics to systems based on theoretical concepts; and second, a gradual shift from classificatory concepts and methods to ordering concepts and procedures, both of the non-quantitative and of the quantitative varieties«. (Übersetzung: »Die Entwicklung taxonomischer Konzepte psychischer Störungen wird sich wahrscheinlich auf zwei Wegen vollziehen: einerseits in einem weiteren Übergang von beobachtungsbasierten zu theoriebasierten Konzepten und andererseits in einem schrittweisen Wandel von klassifikatorischen hin zu dimensionalen Konzepten und Methoden, beide sowohl qualitativer wie quantitativer Natur«.)

Auf dem Weg zu ICD-11 und DSM-V Gegenwärtig sind von der American Psychiatric Association (APA) ausgehend Bestrebungen zur Neufassung der US-amerikanischen Diagnosekriterien in Gang, die etwa im Jahre 2011 mit der Publikation von DSM-V zum Abschluss kommen sollen. Bereits im Jahre 2002 wurde eine »Forschungsagenda« publiziert, die die wesentlichen Forschungsfelder absteckte, die zur Etablierung der DSM-V zunächst »abgearbeitet« werden müssen (Kupfer et al. 2002). Die Neufassung der WHO-Klassifikation (ICD-11) dürfte sich diesem Forschungs- und Reklassifizierungsprozess anschließen, und im Sinne einer Vereinheitlichung der Diagnosekriterien ist zu hoffen, dass hier ein Konsens möglich wird. Optionen für eine künftige Neuklassifikation bedienen sich entweder einer kategorialen Typologie, dimensionaler Modelle, oder empirisch ermittelter Prototypen (Jablensky 2005). Der Ruf nach einer ätiologisch basierten anstelle einer symptombasierten DSM-V-Klassifikation wird lauter (Phillips u. Frank 2006). Die klassifikatorische Diskussion wird besonders geprägt von den Fortschritten in der Genetik psychischer Störungen, z. B. von der Frage, inwiefern das klinischpsychopathologische »Psychose«-Konzept »dekonstruiert« werden muss. Diese Diskussion erfolgt auf dem Hintergrund der Erforschung genetischer Risikofaktoren von Schizophrenie und affektiven Störungen, wobei rasch klar wurde, dass die Genetik dieser Erkrankungen komplex ist, dass bisweilen dieselben Risikogene in beiden Erkrankungsgruppen verändert sind, dass bestimmte genetische Faktoren nur einen Teil des Erkrankungsrisikos vermitteln, und dass die Aufklärung der genetischen Risikomarker noch nicht zu einer klaren Kausalkette vom Gen zum Phänotyp geführt hat. Einige Genotyp-Phänotyp-Korrelationen kristallisieren sich jedoch heraus (Craddock et al. 2006) und Aspekte einer Gen-Umwelt-Interaktion, die theoretisch in der Psychiatrie schon immer eine große Rolle gespielt haben, finden hier eine völlig neue Betrach-

tungsebene, die Neurowissenschaftler, Genetiker, und psychiatrische Epidemiologen zusammenbringt (Cospi u. Moffitt 2006). Allerdings: Während man auf Vereinfachung hoffte, zeigte sich eine hochgradige Komplexität auf allen Untersuchungsebenen. Diskussionen um eine möglicherweise notwendig werdende Aufgabe der Kraepelin-Dichotomie schizophrener und (bipolarer) affektiver Störungen zeigen (Craddock et al. 2006), dass die Neurogenetik die Grundlagen der psychiatrischen Nosologie in Frage zu stellen beginnt. Selbstkritische Neurogenetiker, sowie einige Psychiater und Philosophen bezweifeln allerdings, dass genetische Untersuchungen allein überhaupt in der Lage sind, die komplexen Probleme der psychiatrischen Nosologie zu lösen (Kendler 2006; Robert u. Plantikow 2005). Neben den sicher erforderlichen klinisch-empirischen Forschungsbemühungen, die eine Konkretisierung der neurowissenschaftlichen Grundlagen der Pathophysiologie psychischer Störungen zur Aufgabe haben, ist daher dringend eine Vertiefung und Fortführung des Diskurses über die philosophischen Grundlagen psychopathologischer Phänomene und ihrer Interpretation im Rahmen psychiatrischer Klassifikationssysteme notwendig (Graham u. Stephens 1994; Heinze 2006). Die Zeit für einen Paradigmenwechsel hin zu ätiopathogenetisch fundierten psychiatrischen Klassifikationssystemen ist zumindest im Jahre 2006 noch nicht gekommen. Wichtiger erscheint derzeit die Erarbeitung von kurz-, mittel- und längerfristigen Forschungsstrategien. Dies geschieht im Rahmen des DSM-V-Entwicklungsprozesses noch bis 2007 in einer Serie von Forschungskonferenzen zu praktisch allen psychiatrischen Störungsgruppen. Hierbei deutet sich bereits an, dass aufgrund der Komplexität der Störungsbilder und ihrer möglichen Ätiopathogenesen trotz des gegenwärtig rasanten Erkenntniszuwaches in der Neurobiologie psychischer Störungen keine schnellen Fortschritte zu erwarten sind.

Störungsmodelle Hinsichtlich ihres konzeptuellen Ansatzes lassen sich 3 Arten von Störungsmodellen unterscheiden (Lipowski 1986):  biologische (somatische, organische),  psychische (psychologische, psychodynamische, psychosoziale),  biopsychosoziale. Während die beiden erstgenannten Ansätze vorrangig nur eine Klasse putativer Ätiologiefaktoren betrachten (und deshalb auch als reduktionistisch bezeichnet werden), gelten die an dritter Stelle aufgeführten Ansätze aufgrund ihrer Mehrdimensionalität als integrativ oder holistisch. Die hier gewählte Einteilung erscheint sinnvoller als die Unterscheidungen in biomedizinisch, existentiell und psychosomatisch (Tamm 1993) oder die in naturwissen-

39 2.3 · Ätiopathogenese

schaftlich, individualpsychologisch, interaktional und integriert (Alanen 1984), da sie aus den 3 möglichen konzeptuellen Ansätzen bereits spezifische Modellvorstellungen herausgreifen. Im Deutschland des frühen 19. Jahrhunderts standen »Psychiker« wie Heinroth oder Ideler den »Somatikern« wie Griesinger kontrovers gegenüber (Ackerknecht 1985). Der englische Psychiater Bucknill (vgl. Lipowski 1986) hat schon Mitte des 19. Jahrhunderts zwischen somatischen, psychischen und somatopsychischen Theorien unterschieden und letzteren den Vorzug gegeben. Eine adäquate Formulierung eines »psychobiologischen« Ansatzes erfolgte aber erst ein halbes Jahrhundert später durch A. Meyer, der den Patienten als mit der Umwelt interagierendes integriertes Ganzes – als Geist/Seele-Körper-Komplex – auffasste.

nale und kommunikationstheoretische Vorstellungen angelehnte psychosoziale Modelle einzubeziehen. Psychosomatisches Modell. Als Vorläufer biopsychosozi-

aler Modelle sei hier das in den 1930er Jahren entwickelte psychosomatische Modell erwähnt. Nach der Grundthese dieses insbesondere auf Helen Flanders Dunbar zurückgehenden Ansatzes gibt es keine somatische Erkrankung ohne emotionale und/oder soziale Antezedentien und psychische Erkrankung ohne somatische Symptome; Krankheit entsteht durch das Zusammenspiel physischer und psychischer Faktoren.

2.3

Ätiopathogenese

2.3.1

Ätiologische Grundkonzepte

Biomedizinisches Modell. Das biomedizinische Modell als

somatischer Ansatz mit Wurzeln in der altgriechischen Philosophie und Medizin beansprucht eine empirische, rationale und systematische, d. h. naturwissenschaftliche Grundlage seiner Krankheitsvorstellungen. Die Annahme, physikochemische Prozesse des Gehirns könnten schlussendlich alle mentalen Prozesse und deren Störungen erklären, schien bei entzündlichen und degenerativen Erkrankungen des Gehirns am ehesten erfolgreich. Prototyp einer hirnorganischen Erkrankung mit bekannter Ätiologie war die progressive Paralyse. Bei den sog. »endogenen«, v. a. aber bei den »psychogenen« Störungen konnte das biomedizinische Modell jedoch zunächst nicht den gleichen Erfolg aufweisen. Psychisches Modell. Nach Annahme des psychischen Mo-

dells sind mentale Phänomene und ihre Störungen nicht auf Gehirnprozesse reduzierbar, aber mit den Methoden und Konzepten der Verhaltenswissenschaften untersuchbar und erklärbar. Betrachtet wurden zunächst alle, später v. a. sog. psychogene oder funktionelle Störungen, deren Auftreten und Merkmale – je nach Zeitgeist – als Konsequenz unmoralischen Lebenswandels, gestörten Sexuallebens und/oder gestörter interpersonaler Beziehungen, insbesondere während früher individueller Entwicklungsstadien, aufgefasst wurden. Ein hermeneutischer, psychologisch-«verstehender« Zugang zur Psychopathologie hat das wissenschaftliche und therapeutische Denken in der Psychiatrie entscheidend geprägt. Erst dort, wo dieser Zugang nicht weiterführte, wo krankes Seelenleben nicht aus gesundem ableitbar erschien, wurden körperliche Ursachen angenommen und somatische Therapieverfahren einbezogen. In diese Konzeption sind auf Struktur- und Trieblehre Freuds aufbauende psychodynamische, an die Existenzphilosophie angelehnte daseinsanalytische, aus der Lernund Verhaltenstheorie abgeleitete behaviorale bzw. behavioral-kognitive sowie an systemtheoretische interaktio-

Bereits Griesinger (1845) hatte in seinem Lehrbuch »Die Pathologie und Therapie psychischer Krankheiten« deren »Ätiologie und Pathogenese« ein eigenes Kapitel gewidmet. In der »Ätiologie des Irreseins«, die »in der außerordentlichen Mehrzahl der Fälle nicht eine einzige specifische Ursache, sondern ein Complex mehrerer, zum Theil sehr vieler und verwickelter schädlicher Momente« ist, unterschied er eine allgemeine (z. B. Geschlecht, Alter) und individuelle Prädisposition (Erblichkeit, Erziehung, psychische und somatische Konstitution) sowie psychische, somatische und gemischte Ursachen. In Überschneidung mit den vorgenannten Krankheitsmodellen können allgemein als wissenschaftliche ätiologische Modelle herausgestellt werden (Zubin u. Spring 1977):  feldtheoretische Modelle (ökologische Faktoren),  sozialpsychologische Modelle (Entwicklung, Lernen),  biologische Modelle (Gene, Hirnfunktionen, »milieu interne«). Einfach-kausale Zusammenhänge, bei denen einer einzelnen Ursache eine allein entscheidende Wirkung zukäme, kommen – z. B. als monogene Erkrankungen – sowohl in der somatischen Medizin als auch in der Psychiatrie selten vor. Auch bei Infektionskrankheiten mit weitgehend aufgeklärtem pathogenetischem Mechanismus kommt Faktoren wie der Disposition, Immunitätslage, peristatischen Faktoren etc. eine manifestationsbestimmende und verlaufsbeeinflussende Bedeutung zu. Eine alleinige somatische »Ursache« (Gendefekt, Infektion, Perinataltrauma etc.) reicht in der Regel nicht aus, um die (oft mit Latenz auftretende und individuell geprägte) Krankheitsmanifestation schlüssig zu erklären. Während eine akute (primäre oder sekundäre) somatische Schädigung zu entsprechenden neuropsychiatrischen Irritationen oder Ausfallserscheinungen führen

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

kann (unmittelbare Ursache-Wirkungs-Beziehung), ist für die meisten psychischen Störungen eine unmittelbare somatische Noxe nicht erkennbar, sondern muss entweder durch zeitliche Summierung (chronischer Einfluss, Sensitivierung), neu aufgetretene bzw. dispositionell angelegte Fehlsteuerung (Demenz) oder zurückliegende Einwirkung (z. B. Perinatalschaden) mit konsekutiver Fehlentwicklung und/oder dispositioneller »Schwäche« unterstellt werden. In den letztgenannten Fällen bleibt das »freie Intervall« bis zur Krankheitsmanifestation zu erklären; hier werden z. B. Reifung sensibler Hirnregionen, Stressoren in kritischen Entwicklungsphasen oder vorzeitige Alterungsvorgänge als pathogenetische Zwischenglieder herangezogen. Erklärungsbedürftig ist weiterhin, warum einzelne Individuen trotz gleicher Exposition nicht oder weniger schwer erkranken bzw. ein besseres Regenerationspotenzial aufweisen. Derartige Beobachtungen widersprechen dem Konzept einfacher linearer Zusammenhänge zwischen Ätiologie, Pathogenese und Manifestation und erfordern die Einführung u. a. folgender Moderatorgrößen:  Disposition (Vulnerabilität, Suszeptibilität),  Art und Ausmaß der primären Noxe(n),  Einwirkungszeitpunkt (sensible Phase) und -dauer,  kritische Schädigungsregion(en),  kompensatorische (regenerative, reparative) Funktionen,  manifestationsfördernde/-hemmende Bedingungen (Risikofaktoren, protektive Faktoren),  verlaufsgestaltende (interne/externe) Faktoren. Psychosoziale Faktoren. Damit Modellelemente wie »Dis-

position« nicht nur »leere Worte für eine ganz unbekannte Sache« bleiben (Griesinger 1845), müssen entsprechende Indikatoren entwickelt werden (s. unten). Psychosoziale Faktoren können ebenfalls Noxencharakter haben. Der Einfluss von Umgebungsfaktoren bzw. Erfahrung auf das neuronale Substrat ist belegt (Kandel 1998; Hyman 2000), hier sind daher prinzipiell die gleichen Modellvorstellungen mit früher, später, akuter oder chronischer Schädigung anwendbar. Allerdings bedarf es der Berücksichtigung, dass an sich neutrale oder durchschnittlich belastende Lebensereignisse/-konstellationen erst aufgrund ihrer individuell-biographischen (symbolischen) Konnotation pathogene Bedeutung bekommen. Auch in diesem Denkansatz steht das biologische Modell im Zentrum. Therapiemöglichkeiten. Therapie kann allgemein auf al-

len Ebenen des biopsychosozialen Modells angreifen – dabei kann auf der psychosozialen Ebene unterschieden werden zwischen Therapie zur Konfliktbehebung, zum Konfliktmanagement oder zur Mitigierung »biologischer« Konfliktfolgen mit der Konsequenz einer besseren

Konfliktbewältigung. »Kausal« im eigentlichen Sinne wäre das Ausschalten oder Neutralisieren primärer Noxe(n) – d. h. Prävention. Alle anderen Therapieprinzipien können durch Eingriff in das komplexe Bedingungsgefüge Funktionsstörungen ausgleichend, modulierend oder kompensatorisch wirken.

2.3.2

Pathogenetische Grundkonzepte

Die Aufklärung der Pathogenese – auf Symptom- oder Syndromebene – ist nicht minder bedeutsam. Sie erlaubt ihrerseits Rückschlüsse auf Ätiologien, ermöglicht aber auch näher an der Krankheitsentstehung orientierte Therapieformen. Ohne Kenntnis des pathogenetischen Mechanismus sind letztlich die Wirkungen verschiedener Ätiologien und ihr Zusammenspiel bei Krankheitsmanifestation und -verlauf nicht verstehbar. Diese Aufklärung steht vor der Anforderung, zwischen verschiedenen Konzept- und Beschreibungsebenen zu vermitteln. Um diesen Brückenschlag zu ermöglichen, müssen zunächst die relevanten Ebenen, und auf diesen die krankheitsspezifischen Indikatoren definiert werden (s. unten). Dabei können der Einfachheit halber als Beschreibungsebenen Ätiologie, Pathogenese und klinische Symptomatik unterschieden werden, wobei 2 Prämissen zu beachten sind:  zeitlich/kausale Priorität von Ätiologieindikatoren,  definierte Assoziationsmodi zwischen den einzelnen Indikatorebenen. Auch wenn logischerweise Krankheitsursachen der Krankheitsmanifestation zeitlich vorangehen müssen, ist das zeitliche »vorher« noch kein ätiologischer Beweis. Oft schwere Abgrenzbarkeit des Krankheitsbeginns, Kausalitätsbedürfnis von Patient und Angehörigen etc. müssen bei der Hypothesenbildung berücksichtigt werden. Zu den Assoziationsmodi unterscheiden Tsuang et al. (1990) am Beispiel schizophrener Störungen die folgenden Modelle:  Homogenitätsmodell;  Heterogenitätsmodelle mit a) spezifischen Beziehungen zwischen den Ebenen, b) unspezifischen Beziehungen zwischen den Ebenen. Ausgehend von der Ebene der klinischen Symptomatik ist zu fragen, ob hinter einzelnen Symptomen oder Syndromen ein oder mehrere Pathomechanismen stehen, ob diese sich überlappen und jeweils für bestimmte Symptome/Syndrome spezifisch sind oder nicht. Ähnlich lässt sich fragen, ob zwischen Pathomechanismen und Ätiologie(n) spezifische oder unspezifische Zusammenhänge bestehen. Das Homogenitätsmodell geht von einer nosologischen Krankheitseinheit aus, während das Hete-

2

41 2.3 · Ätiopathogenese

rogenitätsmodell je nach Spezifität unterstellt, dass ein Symptommuster auf einen Pathomechanismus, aber mehrere Ätiologien (»common final pathway«), oder aber dass einzelne Bestandteile eines Symptommusters auf mehrere (teilweise überlappende) Pathomechanismen mit jeweils spezifischen Ätiologien zurückgehen. Ein Spezialfall sind symptomatisch unspezifische Pathomechanismen, die zum klinisch gleichen Bild führen können (Phänokopie). Natürlich gibt es hier verschiedene Übergangsmöglichkeiten zwischen den genannten Prägnanztypen. Empirisch zu überprüfen wäre, ob die Beziehung zwischen der Ebene biologischer Pathomechanismen und Symptomatik direkt hergestellt werden kann, oder ob dies nur für elementare Symptome möglich ist, während bei komplexeren Symptomen eine psychologische Erklärungsebene einbezogen werden muss. Gleichermaßen wäre zu prüfen, ob primär soziale Ätiologien über eine psychologische Zwischenebene zur direkten Krankheitsmanifestation führen können, oder ob dies nur über eine biologische Ebene möglich ist.

2.3.3

sitzt allgemeine Gültigkeit für die ätiopathogenetische Konzeption psychischer Störungen. Vulnerabilität und Stress werden als zentrale komplementäre ätiopathogenetische Faktoren bei der Krankheitsmanifestation aufgefasst (⊡ Abb. 2.2). Dabei ist Vulnerabilität die subklinische angeborene und/oder erworbene, d. h. ihrerseits multifaktoriell vermittelte Krankheitsdisposition (Erkrankungswahrscheinlichkeit), die in interindividuell und möglicherweise auch intraindividuell variierender Ausprägung vorliegt und erst durch das Hinzutreten zusätzlicher Faktoren (individuell kritische Ereignisse/Belastungen/Konflikte aus dem psychosozialen Umfeld, aber auch biologische »Stressoren«) die Störung über die Manifestationsschwelle treten lässt. Es wird eine kontinuierlich abgestufte Disposition (Diathese, Vulnerabilität) angenommen, die durch eine Kombination von Indikatoren psychophysiologischer, kognitiver und sozialer Auffälligkeiten definiert wird (s. unten), die gehäuft bei sog. »high-risk«-Kindern gefunden werden. Die Disposition ist nicht notwendig zeitstabil; insbesondere Personen mit einer ausgeprägten Disposition neigen beim Auftreten von Stressoren zur Fehlanpassung und schließlich zur psychophysiologischen Dekompensation, die über »intermediäre« Stadien (Nuechterlein 1987) bzw. pathogenetische Zwischenglieder zu einer zunehmenden Pathologisierung bereits prämorbid defizitärer psychophysiologischer und neuropsychologischer Funktionen (als Korrelate neurobiochemischer Entgleisungen) bis hin zur manifesten Krankheitsepisode führen. Pathogenetische Präkursoren bzw. Determinanten der Episodenmanifestation wären von solchen Veränderungen zu differenzieren, die erst als Folge einer Krankheitsepisode auftreten.

Integrative Modelle

Um neben Bedingungsfaktoren und Betrachtungsebenen im Querschnitt auch Manifestationsbedingungen und Verlaufsdynamik einer Erkrankung im Längsschnitt zu berücksichtigen, bedarf es eines Modells mit Prozesscharakteristik.

Vulnerabilitäts-Stress-Modell Das Vulnerabilitäts-Stress-Modell, zunächst für schizophrene Störungen entwickelt (Zubin u. Spring 1977), be-

⊡ Abb. 2.2. Funktionaler

Stressintensität

Zusammenhang zwischen Vulnerabilität, Stressintensität und protektivem Niveau (P). P1/P2 niedriges/hohes protektives Niveau. a/b niedrige/hohe Ausprägung der Vulnerabilität. Bei niedrig/hoch ausgeprägter Vulnerabilität führt eine hohe/ geringe Stressintensität zum Überschreiten der Grenze gesund/krank; dieser Zusammenhang wird durch das Ausmaß des protektiven Niveaus entsprechend beeinflusst. (In Anlehnung an Zubin u. Spring 1977)

P1 P2

gesund

a

krank

b

Vulnerabilität

42

Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

Familiär vermittelte Vulnerabilität. Neuere Versionen

2

dieses Modells betonen die familiär vermittelte Vulnerabilität (»liability«). Zeitlich stabile Indikatoren dieses Aspekts werden auch als »true vulnerability-markers« bezeichnet (Steinhauer et al. 1991). Eine erhöhte »liability« weisen alle Angehörigen Erkrankter auf, gleichgültig, ob sie z. B. den hypothetischen disponierenden Gentyp tragen oder nicht, und gleichgültig, ob sie später eine schizophrene Episode (oder andere Störungen) entwickeln oder nicht. Dieses Vulnerabilitätskonzept ist umfassender und zugleich unspezifischer als das Konzept der prämorbiden Disposition, die nur denen zukommt, die später manifest erkranken. Vulnerabilitätsmarker können auch eine subklinische Variante der Erkrankung darstellen.

Hypothetisches System »Patient« In regeltechnischer Konzeption und Begriffsbildung spielt die adaptive Kapazität des hypothetischen Systems »Patient« oder »Patient-Umwelt« eine Rolle, das je nach Ausgangszustand (prämorbides Niveau), Auslenkbarkeit (Labilität) und Rückstellkräften (Elastizität) nach einem auslenkenden Ereignis oder unter einer Dauerbelastung wieder einem Gleichgewichtszustand zustrebt. Die Homöostase des Systems kann entsprechend einem vorgegebenen Sollwert auf vorherigem, durch Sollwertverstellung auch auf neuem Niveau hergestellt werden – ihre Einstellung kann aber auch mißlingen. Hohe Systemlabilität (häufige Rezidive) oder geringe Systemelastizität bzw. Dauerbelastung (schubförmiger Verlauf, primär chronischer Verlauf) könnten z. B. einige Verlaufsformen erklären (vgl. Zubin et al. 1992), sofern die hypothetischen Systemeigenschaften in überprüfbare Modellkonzepte überführt werden können (⊡ Abb. 2.3 a–f). Bei der Konzeptualisierung adaptiver Systemeigenschaften (vgl. Zubin u. Spring 1977) können in Anlehnung an Piaget akkomodative und assimilative Verhaltensweisen unterschieden werden. Ihnen wiederum können reflex- oder instinkthafte Mechanismen sowie aktive Bewältigungsmechanismen auf dem Boden angeborener oder erworbener Bewältigungskompetenz (intellektuelle Ausstattung, Problemlösefähigkeit, prämorbide soziale Kompetenz etc.) zugrundeliegen. Protektive Faktoren können – wie Stressfaktoren – grundsätzlich psychobiologisch konzipiert werden; dabei spielen erfolgreiches Coping sowie positive Umgebungsfaktoren eine besondere Rolle (Nuechterlein 1987). Neben pathogenetischen sind demnach auch salutogenetische Aspekte in allen Phasen des Krankheitsprozesses stärker zu berücksichtigen. Die Berücksichtigung im Verlauf variierender Konstellationen der Einflussfaktoren dürfte eine bessere Verlaufsprädiktion (Gaebel 1996) und individuelle Abstimmung präventiver, therapeutischer und rehabilitativer Maßnahmen erlauben (⊡ Abb. 2.4).

⊡ Abb. 2.3 a–f. Verschiedene Verlaufsformen psychischer Störungen mit unterschiedlicher klinischer Ausprägung als Resultante von subklinischer Vulnerabilität (V), Stressoren (S) und protektiven Faktoren (P), a, b Bei gegebener Vulnerabilität hängt die Verlaufsform vom Gleichgewicht P/S ab; es kommt zu keiner oder nur einer kurzen subklinischen Episode. c–e Bei Ungleichgewicht P/S mit unterschiedlich lang nachwirkenden/persistierenden Stressoren (und/oder unzureichenden protektiven Mechanismen) resultieren klinisch ausgeprägte Episoden mit (un-)vollständiger Remission oder primär chronischem Verlauf. f Bei fehlenden protektiven Faktoren oder verminderter »Systemelastizität« kann ebenfalls ein primär chronischer Verlauf resultieren

43 2.3 · Ätiopathogenese

G

G

G

⊡ Abb. 2.4. Vereinfachtes Vulnerabilitäts-Stress-Modell mit potenziellen Verlaufsprädiktoren und therapeutischen Angriffspunkten

Das Modell stellt ein heuristisches Rahmenkonzept für die Aufstellung präziser Prüfhypothesen, u. a. zum neuronalen Substrat der postulierten Diathese, dar. Bisher nur partiell empirisch validiert, begründet es die Notwendigkeit prospektiver Mehrebenenuntersuchungen an initial gesunden Risikopopulationen.

2.3.4

Modulare Modelle

Grundlegende Funktionen der menschlichen Geistestätigkeit – angefangen von den elementaren Sinneseindrücken über die komplexe Verarbeitung von Wahrnehmungen im Gehirn bis zu den motorischen Äußerungen – sind in vielerlei Hinsicht modular aufgebaut, wobei der Grundgedanke des modularen Aufbaus der menschlichen Gehirnaktivität von Fodor erstmals systematisch untersucht wurde (Fodor 1983). Während Fodor einen modularen Aufbau in erster Linie für die »peripheren« Module postulierte, gingen in den folgenden Jahren insbesondere Vertreter der »evolutionären Psychologie« dazu über, auch »zentralen« Organisations- und Funktionseinheiten des Gehirns einen Modul-Charakter zuzusprechen. Dies ist die Hypothese der »massiven Modularität«: Das Gehirn besteht aus einer großen Zahl distinkter, jedoch miteinander verbundener Informationsprozessoren, die im Laufe der Evolution einen Anpassungsprozess erfuhren (bisweilen in diesem Kontext auch als »Darwin’sche Module« bezeichnet, da sie in ihrer Grundausstattung von den ursprünglichen Fodor-Modulen abweichen). In Anlehnung an die »Klinische Psychopathologie« von Kurt Schneider müssen dabei »seelische Funktionen« beeinträchtigt werden, aus deren Fehlfunktion sich psychiatrische Diagnosen aufbauen:

1. Arten des Erlebens:  Empfinden und Wahrnehmen,  Vorstellen und Denken,  Fühlen und Werten,  Streben und Wollen. 2. Grundeigenschaften des Erlebens:  Ich-Erlebnis,  Zeiterlebnis,  Gedächtnis,  seelische Reaktionsfähigkeit. 3. Umgreifungen des Erlebens:  Aufmerksamkeit,  Bewusstsein,  Intelligenz,  Persönlichkeit. Murphy und Stich haben die grundlegenden Überlegungen dazu vorgestellt, wie ein solches evolutionär-psychologisch geprägtes modulares Konzept der Gehirnaktivität als Grundlage für eine Klassifikation psychischer Störungen dienen könnte (Murphy u. Stich 2000). Interessanterweise korrespondiert dieses Modell in vielen Grundzügen mit den heutigen neurobiologischen Vorstellungen von Funktionsmodulen des Gehirns, sodass es als Grundlage für eine Hypothesenbildung zur Dysfunktion solcher Module bei psychischen Störungen herangezogen werden kann (Gaebel et al. 2006). Neben den »basalen« Modulen, wie z. B. den sensorischen oder motorischen Modulen, werden z. B. Module für »höhere« Hirnfunktionen wie das »Spracherwerbsmodul« oder Module für die soziale Kognition und die Wahngenerierung postuliert. Eine Erkrankung würde dann entstehen, wenn eine »schädliche Dysfunktion« (im Sinne Wakefields; Wakefield 1992) eines oder mehrerer solcher Module

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44

2

Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

auftritt. Dabei kann die Störung das Modul selbst beeinträchtigen, es können aber auch vor- oder nachgelagerte Module (Input-Module, Output-Module) gestört sein, was dann trotz normaler Funktion des zwischengeschalteten Moduls zu einer »Modulstörung« führen würde (»garbage in – garbage out«). Module können sogar ganz normal funktionieren und die ihnen von der Evolution zugedachten Aufgaben korrekt erfüllen. Das Ergebnis mag jedoch – wenn sich die Umwelt nur hinreichend rasch geändert hat, seit das Modul entstanden ist – nicht mehr in die Umwelt passen und daher »Symptomwert« bekommen. Die heutigen Diskussionen gehen in der Psychiatrie bei der Anwendung des Modulbegriffs weit über die klassischen »basalen« oder »peripheren« Module hinaus, sie umfassen immer mehr auch zentrale, hochkomplexe Funktionen. Allerdings muss die Hypothese der »Modularität« der menschlichen Gehirnaktivität in ihrer möglichen Bedeutung für die Nosologie und Taxonomie psychischer Störungen noch durch eingehende klinischwie experimentell-psychopathologische und neurobiologische Untersuchungen verifiziert werden.

2.4

Dimensionen der Störungsdiagnostik

Operational-deskriptive Diagnosesysteme können eine funktionsorientierte und empirisch validierte Krankheits- und Therapietheorie nicht ersetzen. Bisher sind allerdings die konzeptuellen und methodischen Voraussetzungen zur mehrdimensionalen Charakterisierung psychischer Erkrankungen nicht hinreichend entwickelt, um sie als empirischen Ausgangspunkt einer naturwissenschaftlich orientierten Ursachen-, Pathogenese- und Therapieforschung voll nutzen zu können. Dementsprechend sollen hier neben den Beschreibungskategorien des multiaxialen Ansatzes weitere Charakteristika psychischer Störungen einschließlich ihres Verlaufs und Verlaufsausgangs dargestellt werden, die einen systematischeren Zugang zur Störungsphänomenologie erlauben.

mehreren Beschreibungsebenen – z. B. intrinsischer Krankheitsprozess, Krankheitsverarbeitung, soziales Umfeld – adäquat zu erfassen sind. Allgemein lassen sich – je nach Weite oder Enge des angelegten Zeitrasters – makro- und mikrozeitliche formale Verlaufsaspekte unterscheiden:  makrozeitliche Verlaufsaspekte: – Verlaufsform (phasisch, schubförmig, chronisch), – Interepisodendauer, – Episodenfrequenz, – Verlaufsgesetzmäßigkeit (mono-, bipolar), – Richtungsprognose;  mikrozeitliche Verlaufsaspekte: – Krankheitsbeginn (akut, blande, primär chronisch), – Episodendauer, – Streckenprognose, – Tagesschwankungen. Krankheitsbeginn. Der eigentliche Krankheitsbeginn ist oft nicht sicher abgrenzbar, insbesondere bei sog. blandem oder primär chronischem Verlauf, v. a. aber bei einer (gleichzeitig bestehenden) Persönlichkeitsstörung. In diesen Fällen kann die Abgrenzung von »Krankheit« gegenüber einer prämorbid devianten Persönlichkeit schwierig sein, die ihrerseits eine gewisse Störungsspezifität aufweisen kann. Oft gehen der eigentlichen Krankheitsepisode unspezifische Prodromalsymptome voraus. Akuter Beginn mit zeitlich steilem psychopathologischem Gradienten – Ausdruck eines rasch de- wie restabilisierbaren »Systems« – prognostiziert in der Regel eine eher günstige Streckenprognose. Episode. Als Episode wird die zeitlich begrenzte psycho-

pathologische Dekompensation bezeichnet, die mit Restitution (Phase) oder Residualsymptomatik (Schub) abklingen, aber auch in einen chronischen Verlauf übergehen kann. Remission. Ist die Restitution vollständig, was bei gleich-

2.4.1

Verlaufsdiagnostik

Psychische Störungen entfalten sich im zeitlichen Verlauf und sind oft von lebenslanger Dauer. Dabei ist die enge Verflechtung mit dem Lebenszyklus des sich entwickelnden Individuums zu beachten. Die Verlaufscharakteristik einzelner Störungen, d. h. die spontane Verlaufsprognose, ist selbst als nosologisches Unterscheidungsmerkmal betrachtet worden (Dementia praecox vs. manischdepressive Erkrankung); unzweifelhaft muss aber der individuelle Verlauf als das Resultat einer Fülle von Einflussfaktoren aufgefasst werden, die ihrerseits nur auf

zeitig bestehender Persönlichkeitsstörung schwierig beurteilbar sein kann, wird von Remission gesprochen. Nicht immer ist eine Episode als zeitlich zusammenhängende Störung zu identifizieren; rasche Symptomwechsel, Symptomspitzen im Intervall oder zeitlich gehäufte Symptomcluster mit zwischenzeitlicher Symptomfreiheit oder verarbeitungsbedingtem Fehlverhalten sind weitere Muster akuter Symptomverläufe. Postakutes Verlaufsstadium. Mit Abklingen einer Episode beginnt das postakute Verlaufsstadium. Neben monoepisodischen werden v. a. rezidivierende Verlaufsformen beobachtet – mit unterschiedlich langem und mehr oder

45 2.4 · Dimensionen der Störungsdiagnostik

weniger symptomfreien interepisodischen Intervall, variierender Episodenfrequenz, wechselnder (affektiver) Polarität der einzelnen Episoden und unterschiedlicher Richtungsprognose über mehrere Episoden hinweg. Durch simultane oder sequenzielle Kombination verschiedener psychopathologischer Syndrome im Sinne der Komorbidität kann sich die Verlaufscharakteristik weiter komplizieren. Verlaufsausgang. Der Verlaufsausgang (»outcome«) ist

allgemein der zu einem bestimmten Zeitpunkt erfasste Status auf verschiedenen, insbesondere psychopathologischen und psychosozialen Beurteilungsebenen. Mit zunehmender Verlaufsdauer reflektiert er das Ergebnis des spontanen Krankheitsverlaufs und damit die durchschnittliche Richtungsprognose. Globale Beurteilungskriterien, wie »geheilt«, »gebessert« oder »verschlechtert«, werden der Komplexität des Verlaufsausgangs nicht gerecht, zumal die einzelnen »outcome«-Bereiche im Sinne offener teilverbundener Systeme (»open-linked systems«; Strauss et al. 1974) im Querschnitt nur locker assoziiert sind. Im übrigen erscheint das Konzept der »Heilung« in Anbetracht des rezidivierenden Verlaufs vieler psychischer Störungen nur insofern angebracht, als damit die dauerhafte – spontan einsetzende oder therapeutisch induzierte – Inaktivierung eines hypothetischen Krankheitsprozesses, eine (z. B. durch Entwicklungs- oder Lernprozesse bedingte) Reaktionsveränderung des psychobiologischen »Resonanzbodens« oder die (aktive bzw. passive) Mobilisierung hypothetischer »Gegenkräfte« verstanden wird (s. oben). Das Ergebnis ist häufig keine Restitutio ad integrum, sondern mit der Entwicklung maladaptiver Verhaltensmuster verbunden. Es dürfte deutlich geworden sein, dass die Frage nach den ätiopathogenetischen Modellen, die die verschiedenen Verlaufsfiguren erklären können, vorerst kaum zu beantworten ist. Ein deterministisches Modell, wonach mit einem bestimmten Krankheitsbild ein definierter Krankheitsverlauf verbunden ist, ist in der Regel nicht angemessen; gleichwohl gibt es krankheitsspezifische Verlaufsbesonderheiten, die – bei aller interindividuellen Heterogenität – auf nosologisch relativ homogene Zustands-Verlaufs-Einheiten verweisen.

2.4.2

Psychopathologische Funktionsdiagnostik

Funktionsdiagnostik ist hier im Sinne eines funktionalen, d. h. auf die zugrunde liegenden Funktionsstörungen zielenden, ätiopathogenetischen Verständnisses deskriptiver psychopathologischer Auffälligkeiten zu verstehen. Dieses zielt nicht primär auf nosologische Entitäten, son-

dern auf nosologieübergreifende Funktionsstörungen psycho-neurobiologisch determinierter Systeme, die bei ähnlichen Syndromen im Rahmen verschiedener Erkrankungen involviert sein können (van Praag et al. 1987). Die noch heute verwendete psychopathologische »Sprache« mit einem Kanon von Konzepten, Begriffen sowie grammatischen und syntaktischen Regeln zur Beschreibung psychischer Störungen bildete sich im Wesentlichen in der französischen und deutschen Psychiatrie zwischen 1815 und 1880 heraus (Berrios 1994). Der Symptomkatalog, der sich bei »vorurtheilloser Betrachtung« (Kahlbaum s. oben) in elementarer Form aus der Natur quasi von selbst ergab, hat bis heute Gültigkeit behalten. Formal kann die Grundstruktur psychopathologischer Symptome folgendermaßen definiert werden: »Symptoms are no more than systematic variations in the form and content of the patients‹ speech and habitual motility patterns« (Berrios 1994; Übersetzung: »Symptome sind nichts anderes als systematische Variationen von Form und Inhalt, von Sprache und Bewegungsmustern der Patienten.«).

Selten erfolgt allerdings in der Praxis eine rein phänomenologische Deskription – Voraussetzung einer funktionalen Korrelation –, sondern zumeist sind interpretative Anteile im Gefolge subjektiver oder interaktioneller Verarbeitung beigemengt: »Psychopathologic symptoms have two components: a biologic source (a dysfunction) that engenders a dislocation of behavior (›signal‹) and a psychosocial aspect (›noise‹) that relates to the interpretation of the behavioral dislocation by the patient or others« (Berrios 1994). [Übersetzung: »Psychopathologische Symptome haben 2 Komponenten: eine biologische Quelle (eine Dysfunktion), die eine Verhaltensstörung hervorruft (»Signal«) und einen psychosozialen Aspekt (»Geräusch«), der sich aus der Interpretation der Verhaltensänderung durch den Patienten und andere ergibt«.]

In diesem Sinne wird die Erfassung auf der Beobachterseite z. B. durch implizite nosologische Theorien (Sulz u. Gigerenzer 1982) oder durch implizite Plausibilitätskontrollen mit »Zurückweisungs«- und »Transformations«-Regeln (Berrios 1994) mitbestimmt. Dementsprechend kann von einer »vorurteilslosen« Erfassung nur bedingt die Rede sein. Als Konsequenz wird ein in Frage stehendes Symptom/Syndrom unterschiedlichen Grundprozessen attribuiert: Ein stärker »idiographisch« eingestellter Untersucher wird eher dazu neigen, psychopathologische Auffälligkeiten als Konsequenz der individuellen Lebens- und Lerngeschichte zu »verstehen«, während bei einer querschnittsbezogenen »nomothetischen« Sichtweise eher die Abweichung von einer überindividuellen Norm als »Erklärung« herangezogen werden dürfte. Hier ist Jaspers’ Unterscheidung von Form und Inhalt eines Symptoms von Bedeutung:

2

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

»Mental content is derived from contexts, symbolization, drives and cortical structures involved; the form of a symptom complex … is determined by etiologically-related antecedents. Thus form and content are applicable to different clinical operations; only form is relevant to diagnosis« (Akiskal 1978). (Übersetzung: »Mentale Inhalte leiten sich aus Kontext, Symbolisierung, Antrieben und involvierten kortikalen Strukturen ab; die Form eines Symptomkomplexes … wird von Voraussetzungen bestimmt, die mit der Ätiologie zusammenhängen. Form und Inhalt sind demnach auf unterschiedliche klinische Vorgänge bezogen; nur die Form ist für die Diagnosestellung von Bedeutung«.)

Die beiden Sichtweisen sind komplementär, erfordern aber beide zunächst eine möglichst vorannahmefreie deskriptive Erfassung des (formalen) Symptoms, bevor eine (inhaltliche) »Interpretation« oder »Erklärung« seines Auftretens angestrengt wird. »The demonstration that patients have psychodynamics, that they suffer with them, and that they deal with them ineffectively, does not necessarily tell us what is the matter with them, that is, why they are patients« (Meehl 1973). (Der Nachweis, dass Patienten eine Psychodynamik aufweisen, dass sie unter ihr leiden und sie unzureichend bewältigen, sagt noch nichts darüber aus, was ihnen fehlt, d. h. warum sie Patienten sind.)

Psychologische Kategorien Die geläufigen psychopathologischen Systeme und Skalen projizieren den gesamten Merkmalsraum auf ein kategoriales Koordinatennetz, das einer traditionellen Elementenpsychologie entlehnt ist. Die theoretischen Vorannahmen bestehen darin, dass Funktionen wie z. B. »Bewusstsein«, »Denken«, »Wahrnehmung«, »Affekt« etc. psychologische Kategorien darstellen, die unterscheidbar, operational beschreibbar und in ihrem jeweiligen Störungsgrad gegenüber der Norm abgrenzbar sind und auf der Störung einer identifizierbaren elementaren Funktion beruhen. Diese Annahmen sind nur bedingt erfüllt. So fehlt z. B. eine empirisch begründete operationale Definition und gegenseitige Abgrenzung normaler Funktionen, so dass eine klinisch eindeutige Zuordnung von Störungen zu den einzelnen Kategorien häufig unmöglich ist und zur Doppelkodierung von Merkmalen führt (z. B. AMDP 1997). Ebenso sind krankhafte von normalen Funktionen häufig nicht klar abgrenzbar. Rein theoretisch ist eine Abgrenzung qualitativ und/ oder quantitativ denkbar, wenn die Normalfunktion anhand spezifischer Indikatoren eindeutig definiert und in ihrem Normbereich umrissen ist (s. oben).

Psychopathologische Kategorien Interaktioneller Prozess Das Spektrum psychopathologischer Auffälligkeiten wird erst im interaktionellen Prozess unmittelbar oder mittelbar zugänglich. Eine Abweichung psychischer Funktionen wird vom Interaktionspartner entweder aus der direkten Verhaltensbeobachtung oder aus der Selbstschilderung des Patienten anhand mehr oder weniger expliziter formaler, inhaltlicher und zeitlicher Beurteilungskriterien erschlossen. Kommunikation ist in jedem Fall Voraussetzung einer adäquaten Erfassung und Abbildung psychopathologischer Merkmale: Verbales und nonverbales Wahrnehmungs- und Mitteilungsvermögen, d. h. die kommunikative Kompetenz auf beiden Seiten entscheidet über die Qualität der Kommunikation und ihre methodische Eignung als psychopathologisches Untersuchungsinstrument. Verzerrungen können – je nach Betrachtungsperspektive – auf allen Wahrnehmungskanälen bzw. durch deren Interferenz (Polzer u. Gaebel 1993) z. B. aufgrund unterschiedlicher »sozialer Codes«, durch individuelle Einstellungen und psychodynamisch begründete »Widerstände«, dyskommunikative soziokulturelle »Darbietungsregeln« sowie durch einen die Enkodierungs- und Dekodierungsleistungen direkt beeinträchtigenden pathologischen Prozess hervorgerufen werden. Eine Differenzierung der verschiedenen möglichen Determinanten eines (gestörten) kommunikativen Prozesses ist Voraussetzung für die formale Identifizierung eines psychopathologischen Merkmals.

Quantitative Normabweichungen wären dann als Hypooder Hyperfunktion, qualitative Abweichungen als Dysfunktion zu charakterisieren. Schließlich muss die Annahme, dass den unterschiedlichen psychopathologischen Kategorien (neuropsychologisch) definierte Funktionen korrespondieren, zumindest so lange in Frage gestellt werden, als nicht eine hinter den klinischen »Rohdaten« stehende Störung psychologischer »Grundfunktionen« identifiziert ist (Gaebel 1996). Auch kann eine Alteration psychischer Grundfunktionen mittels entsprechender Indikatoren noch nicht als primär oder sekundär identifiziert werden, da derartige Funktionsstörungen Ausdruck sowohl primär dysregulativer wie sekundär gegenregulatorischer Prozesse sein können. Hinzu kommt, dass einzelne Symptome oder Symptomkomplexe aufgrund unvollständiger, subklinischer oder atypischer Ausprägung, Maskierung und Kombination nicht oder fehlerhaft identifiziert werden, was zu diagnostischen Irrtümern Anlass geben kann. Psychopathologische Symptome/Syndrome erlauben beim gegenwärtigen Stand ihrer Erfassung noch keine sicheren Rückschlüsse auf die Pathophysiologie involvierter Funktionssysteme. Laborbefunde in der somatischen Medizin verweisen demgegenüber zwar bereits auf organübergreifende oder –spezifische Funktionszustände, sind aber in aller Regel ebenfalls mehrdeutig. Auch hier hilft erst eine bestimmte Befundkonstellation vor dem Hintergrund von Regelwissen bei der diagnostischen Differenzierung weiter. »Latente« Funktionsstö-

47 2.4 · Dimensionen der Störungsdiagnostik

rungen können oft erst durch funktionsspezifische Belastungstests aufgedeckt werden. Die Mehrdeutigkeit des pathologischen Ausfalls häufig hochkomplexer behavioraler Funktionstests (z. B. Wisconsin Card Sorting Test) muss hier allerdings gleichermaßen durch Berücksichtigung der Befundkonstellation wie hypothesengeleitete Analyse der Untersuchungsbedingungen und involvierten Teilfunktionen differenziert werden.

Bestandsaufnahme psychischer Grundfunktionen Ansätze zu einer experimentellen Reduktion klinischpsychopathologischer Phänomene auf deren »psychologischen« Kern bedürfen zunächst einer Bestandsaufnahme psychischer »Grundfunktionen« (vgl. Pöppel 1988). Eine Taxonomie derartiger Funktionen unter Berücksichtigung ihrer Interdependenz (z. B. ubiquitär intervenierende Aufmerksamkeits- und Gedächtnisprozesse) gilt es erst zu entwickeln. Verhaltensbesonderheiten, die zunächst möglichst theorieneutral deskriptiv erfasst werden, sind nur durch Berücksichtigung der externen und internen Stimulusbedingungen etc. »erklärbar« und damit »verstehbar«. Eine weitere Differenzierung ist durch Berücksichtigung longitudinaler (anamnestischer) Informationen sowie durch standardisierte Untersuchungsbedingungen bezüglich des im explorativen Screening herausgehobenen Merkmals möglich. Dabei müssen die verschiedenen Informationsquellen (subjektiv-verbal, motorisch, physiologisch) und methodischen Zugangsweisen (Selbst-, Fremdbeurteilung, Verhaltensbeobachtung, Verhaltenstest) der Psychopathologie voll genutzt werden (Gaebel u. Wölwer 1996). Mit Hilfe ergänzend durchgeführter biologischer Funktionstests wäre eine funktionale Klassifikation zu entwickeln, die von definierten Störungen psycho-neurobiologischer Systeme ausgeht. Derartige Überlegungen machen eine psychodynamische Perspektive nicht überflüssig, sondern bilden ihre Grundlage. Die diagnostische wie therapeutische Vernachlässigung der subjektiven Krankheitsbedeutung würde einem Sinnverlust in der therapeutischen Beziehung und subjektiven Krankheitsbewältigung Vorschub leisten (Gabbard 1992). Bei einer – vor dem Hintergrund traditioneller Diagnostik – stärker an psychodynamischen Fragestellungen interessierten operationalisierten psychodynamischen Diagnostik (OPD) wird neuerdings versucht, auch zentrale psychodynamische Konstrukte wie Krankheitserleben, Beziehung, Konflikt und Struktur operational zu erfassen (Arbeitskreis OPD 2001).

2.4.3

Soziale Funktionsdiagnostik

ICD-10 und DSM-IV unterscheiden sich wesentlich in der Gewichtung psychosozialer Kriterien (Saß et al. 1998). Während DSM-IV bei nahezu jeder Störung als Eingangskriterium klinisch bedeutsame »Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen« aufführt, versucht ICD-10 psychosoziale Kriterien bei der Diagnosestellung zu vermeiden und trägt damit der Ansicht Rechnung, dass die psychosozialen Auswirkungen psychischer Störungen auf einer gesonderten Klassifikationsachse in Form von Behinderung, Einschränkung und Funktionsstörung kodiert werden sollten. Psychosoziale Aspekte werden im Rahmen der klinischen Befunderhebung explizit berücksichtigt (z. B. Sozialanamnese), sozial-kommunikative Aspekte sind zumindest impliziter Bestandteil der psychopathologischen Befunderhebung. Sie sind zentraler Bestandteil einer psychodynamisch orientierten Beziehungsanalyse und stellen andererseits ein wesentliches »OutcomeKriterium« dar.

Einfluss sozialer Faktoren Zum Einfluss sozialer Faktoren auf Entstehung und Verlauf psychischer Störungen gibt es eine Reihe sozialwissenschaftlicher Untersuchungen, die im Kontext unterschiedlicher soziologischer Theorien (Eaton 1994) die Bedeutung von Schichtmerkmalen, »life events«, sozialem Netzwerk oder emotionalem Familienklima mit Hilfe entsprechender Erhebungsinstrumente überprüft haben, allerdings nur teilweise belegen konnten. Interkulturelle epidemiologische Vergleichsstudien weisen für Krankheitsverläufe eine beachtliche Umweltplastizität aus. Gesellschaftliche Einflüsse überformen die klinische Ausprägung von Symptomen psychischer Störungen in erheblichem Ausmaß (Kirmayer 2005). Trotz unbestrittenen Einflusses von Umgebungsfaktoren auf die strukturelle und funktionelle Hirnentwicklung (Eisenberg 1995), wird das Ausmaß von Umwelteinflüssen in der Ätiopathogenese psychischer Störungen kontrovers diskutiert. Während für die Manifestation schizophrener Störungen – aufgrund von Zwillingsbefunden Paradebeispiel für eine Anlage-Umwelt-Interaktion – auch die Möglichkeit einer rein genetischen Ursache diskutiert wird (McGuffin et al. 1994), wird für affektive Störungen die Möglichkeit einer – über Genexpression vermittelten – neurobiologischen Sensitivierung durch psychosoziale Stressoren (Verlustereignisse) wie durch biochemische Begleitwirkungen einer stattgefundenen Krankheitsepisode als Rezidivmechanismus erwogen (Post 1992). Umwelt-Gen-Interaktionen sind vermutlich die Grundlage langfristiger neurobiologischer Adaptationsvorgänge (neuronale Plastizität), die für (psycho- wie somato-)therapeutische Langzeiteffekte verantwortlich

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

sind (Hyman 2000). Wissenssoziologische Grundlagen sind von Bedeutung für das Verständnis der Entwicklung von Wissenssystemen, wie z. B. psychiatrischen Klassifikationssystemen (Eaton 1994). Bei multiaxialer Diagnostik mit dem DSM-IV werden deskriptiv auf Achse IV psychosoziale oder umgebungsbedingte Probleme, auf Achse V das globale Funktionsniveau erhoben. Die multiaxial konzipierte OPD (s. oben) erfasst auf Achse II das vom Patienten erlebte »habituelle« wie das in der diagnostischen Situation aktuelle Beziehungsverhalten, auf Achse III das Konfliktmuster mit weiteren interpersonellen Konfliktkonstellationen. Ethologische Konzeptionen haben jüngst zu der Forderung beigetragen, soziobiologische Aspekte als Grundlagenwissenschaft der Psychiatrie stärker zu berücksichtigen (Gardner 1996). Zu dieser Forderung scheinen u. a. Befunde zur sozialkommunikativen Bedeutsamkeit basolateraler Hirnstrukturen (»social brain«) zu berechtigen (Deakin 1994). Gerade diese letztere Entwicklung hat in jüngster Zeit enorme Forschungsanstrengungen zur Folge gehabt. Die »soziale Kognition« als Fähigkeit des Menschen, sich in andere Menschen hineinzuversetzen, aber auch im sozialen Kontakt »normal« zu funktionieren, ist mittlerweile eine durch viele neurowissenschaftliche Untersuchungen gut etablierte Grundfunktion des menschlichen Gehirns. Dabei interagieren in der »sozialen Kognition« psychologische und neurobiologische Prozesse (vgl. Übersicht in der Sonderausgabe der Zeitschrift »Brain Research«, Vol. 1079, 2006). Die Implikationen dieser neuen Sichtweise auf soziale Vorgänge für die Psychiatrie sind erheblich, weisen in ihrer ethisch-moralischen Dimension (Stichwort: Wie frei ist der Mensch bei sozial relevanten Entscheidungen?) jedoch weit über die Psychiatrie hinaus. Auch für die Ursachenforschung der Stigmatisierung psychisch Kranker bieten sich hier ganz neue Ansätze; so konnten beispielsweise neurophysiologische Grundlagen für Stereotypien und Vorurteile gefunden werden (Mitchell et al. 2006). Da Störungen der sozialen Kognition aber auch als wichtige Grundlagen für die Symptombildung psychischer Störungen anzusehen sind, gibt es bereits erste therapeutische Ansätze, die sich speziell mit einer psychotherapeutischen Verbesserung der sozialen Kognition bei psychischen Störungen beschäftigen (Wölwer et al. 2005; Choi u. Kwon 2006; Gevers et al. 2006).

2.4.4

Biologische Funktionsdiagnostik

Hier geht es um die Identifikation normabweichender Befunde bei psychischen Störungen auf verschiedenen Ebenen »unterhalb« des beobachtbaren Verhaltens (Neuropsychologie, Psychophysiologie, Neurophysiologie,

Hirnstoffwechsel/-durchblutung, Neurobiochemie, Hirnmorphologie, Molekularbiologie). Dabei muss differenziert werden, ob die entsprechenden Merkmale das Auftreten einer Krankheitsepisode, prämorbide Krankheitsbedingungen oder residuale Krankheitsfolgen charakterisieren bzw. auch bei klinisch gesunden Mitgliedern von Risikopopulationen beobachtbar sind (s. unten). Die Suche nach den neurobiologischen Determinanten psychischer Störungen zielt letztlich darauf ab, zwei konzeptuell und methodisch weit voneinander »entfernte« Beobachtungsebenen miteinander in Beziehung zu setzen: Die klinisch-phänomenologische Beschreibungsebene einerseits und die Ebene der als ätiologisch relevant postulierten Determinanten andererseits (z. B. genetische Faktoren). Dazwischen ist vermittelnd eine Reihe pathogenetisch relevanter Ebenen eingeschoben, deren Interrelation durch sog. Mehrebenenuntersuchungen unter standardisierten Bedingungen zu klären ist (Gaebel u. Maier 1993; Lopez-Ibor et al. 2002):  die Ebene der neuropsychologischen Leistung;  neurophysiologische und psychophysiologische Auffälligkeiten (z. B. evozierte Potenziale, autonomes Erregungsniveau, Augenfolgebewegungen);  neurobiochemische Abweichungen (z. B. Neurotransmitterstörungen, neuroendokrinologische, immunologische Befunde);  hirnfunktional mit bildgebenden Verfahren (SPECT, PET, fMRT) in vivo nachweisbare Auffälligkeiten (z. B. regionale Mangeldurchblutung, regionaler Hypometabolismus);  hirnmorphologisch mit bildgebenden Verfahren (CT, NMR) in vivo oder neuropathologisch post mortem feststellbare Normabweichungen (z. B. Ventrikelweite, Größe bestimmter Nuklei und Hirnregionen, Hemisphärenasymmetrien etc.);  molekularbiologische Analysen (z. B. Assoziationsund Kopplungsstudien, Genprodukte, postsynaptische Signaltransduktion, neuronale Plastizität). Als Ausgangspunkt korrelativer Studien (s. unten) ist allerdings noch unklar, ob der psychopathologische Phänotyp nicht durch einen neurobiologisch definierten Phänotyp (Endophänotyp; Gottesman et al. 1987) ersetzt bzw. ergänzt werden sollte, der z. B. mit dem familiären Auftreten der Störung assoziiert ist und eine größere Spezifität für den angenommenen Genotyp aufweist. Jenseits genetischer Forschung eröffnet sich im Aufsuchen neurobiologischer Krankheitskorrelate und in der Charakterisierung ihres Zusammenhangs untereinander sowie mit dem zeitlichen Verlauf bzw. Stadium der Erkrankung (Risikofaktor, Vulnerabilitätsmarker, Residualmarker etc.; s. unten) ein indirekter Weg zur Aufklärung der (Ätio-) Pathogenese.

49 2.5 · Forschungskonsequenzen

2.5

Forschungskonsequenzen

Die Umsetzung der genannten Konzepte in ein konkretes Forschungsdesign zur Ätiopathogenese psychischer Störungen erfordert forschungsstrategische Vorüberlegungen, ohne die Forschungsziele nicht erreicht und Forschungsressourcen verschwendet werden. Zunächst sollen einige begriffliche Klärungen vorangestellt werden, bevor 2 komplementäre Forschungsstrategien vorgestellt werden (vgl. Gaebel u. Maier 1993).

2.5.1

Terminologischer Exkurs

tig definiert. Einerseits wird darunter ein prämorbid feststellbarer Risikofaktor verstanden, der auch nach Erstmanifestation der Erkrankung persistiert; bei bereits manifest Erkrankten kann die Ausprägung dieses Merkmals u. U. die Rezidivneigung bzw. Neigung zur Chronifizierung voraussagen. Andererseits wird unter Vulnerabilitätsmarker ein Risikoindikator verstanden, dessen Validität durch die Differenzierung zwischen gesunden Angehörigen von Erkrankten und gesunden, familiär nicht belasteten Kontrollen belegt wird (»true vulnerability«-Marker; Steinhauer et al. 1991). Vulnerabilitätsindikatoren müssen nicht notwendig direkter Ausdruck der Ätiopathogenese des Krankheitsprozesses sein, sie können auch lediglich mit einem Risikofaktor assoziiert sein.

Korrelate – Indikatoren/Marker – Determinanten. Korre-

late sind zunächst statistisch assoziierte Merkmale psychischer Störungen, deren potenzielle ätiopathogenetische Bedeutung offenbleibt, sofern nicht forschungsstrategische Voraussetzungen (s. unten) eine nähere Charakterisierung des Zusammenhangs erlauben. Akiskal (1978) unterscheidet ätiologische, epiphänomenale und kovariierende Korrelate. Näher spezifizierte Indikatoren oder Marker (s. unten) haben über einen korrelativen Zusammenhang hinaus bereits einen gerichteten indikativen Status; sie fungieren als objektive transphänomenale, d. h. auf einen hypothetischen Krankheitsprozess bzw. dessen dispositionelle Grundlagen verweisende Zeichen, ohne dass ihnen selbst notwendig eine pathogenetische Bedeutung zukommt. Sie können auch lediglich mit einem Risikofaktor für die Erkrankung assoziiert sein. Zufriedenstellende Spezifität und Sensitivität vorausgesetzt, wären sie als eine Art diagnostischer Test einsetzbar. Determinanten schließlich sind konzeptuell und empirisch am weitesten entwickelte Merkmale; in einem pathophysiologischen Kontext käme ihnen die Bedeutung definierter (ätio-)pathogenetischer Bedingungskonstellationen zu. Risikofaktoren und Risikoindikatoren. Risikofaktoren zei-

gen bei Personen, die bisher nicht erkrankt sind, ein erhöhtes Manifestationsrisiko an. Risikoindikatoren kennzeichnen dagegen lediglich die Zugehörigkeit zu einer Risikogruppe, ohne dass jeder Träger dieser Eigenschaft ein tatsächlich erhöhtes Risiko für die Krankheitsmanifestation aufweisen muss; z. B. stellt die Verwandtschaft zu einem Erkrankten bei familiärer Häufung der Erkrankung einen Risikoindikator dar, obwohl bei monogener genetischer Übertragung nur eine Teilgruppe der Angehörigen tatsächlich Träger des Genotyps ist. Vulnerabilitätsmarker. Entsprechend der Mehrdeutigkeit

des Vulnerabilitätsbegriffs ist dieser Begriff nicht eindeu-

Genetische und andere ätiologische Marker. Diese Indi-

katoren kennzeichnen das Vorliegen eines Ursachenfaktors der Erkrankung. Indikatoren des prämorbiden Zustands bzw. dessen unspezifischer Folgezustände (z. B. reduziertes Ausbildungsniveau oder lediger Familienstatus, die häufig im Rahmen eines »vorauslaufenden Defekts« auftreten) oder Indikatoren der mangelnden Verfügbarkeit protektiver Mechanismen (z. B. Fehlen ausgeprägter Intelligenz) können zwar Risikofaktoren oder Vulnerabilitätsmarker, nicht aber ätiologische Marker darstellen. Ätiologische Marker sind demgegenüber Indikatoren von Determinanten der hypothetischen Vulnerabilität, d. h. »true vulnerability«-Marker. Von Markern im genetischen Sinn wird zudem gefordert, dass sie auf dem Genom lokalisierbar sind (z. B. DNA-Marker, Blutgruppen, Rot-Grün-Blindheit). Episoden- bzw. Verlaufsindikatoren. Treten Normabwei-

chungen eines Indikators nur bei manifest Erkrankten während der Episode auf, so handelt es sich um Episodenindikatoren. Um diesen Markertyp zu identifizieren, ist eine operationalisierte psychopathologische Episodendefinition erforderlich, wie sie z. B. für affektive Störungen entwickelt wurde (Frank et al. 1991). Das hierbei definitorisch zu berücksichtigende Gegenstück der Episode wäre die (Teil-)Remissionsphase. Da zu verschiedenen Verlaufszeitpunkten unterschiedliche Aspekte der Krankheitsphänomenologie im Vordergrund stehen, die nur partiell korrelieren und nicht synchron variieren, muss die Operationalisierung einzelner Verlaufsstadien mehrere Symptomdimensionen berücksichtigen. Residualmarker zeigen eine postepisodisch persistierende Symptomatik an; hier wären auch Folgezustände der Erkrankung zu subsumieren. Verlaufsindikatoren markieren ein bestimmtes Verlaufsstadium oder sagen den weiteren Verlauf, z. B. eine

2

50

Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

erhöhte Rezidivneigung, voraus; sie wären somit für den weiteren Verlauf von prognostischer Relevanz (Prädiktoren).

2

Akuitäts- bzw. Beeinträchtigungsindikatoren. Hier sind

Indikatoren zu subsumieren, die in Abhängigkeit von der Akuität der psychopathologischen Symptomatik (Zeitgradient) oder vom Schweregrad der damit einhergehenden psychosozialen Beeinträchtigung variieren und teilweise mit Episodenindikatoren überlappen. Insbesondere beim internosologischen Vergleich eines neurobiologischen Merkmals müssen Gruppenunterschiede hinsichtlich Beeinträchtigung und/oder Akuität kontrolliert werden, damit Ausprägungsunterschiede des untersuchten Merkmals nicht als Ausdruck nosologischer Spezifität fehlinterpretiert werden. State- bzw. Traitmarker. Diese Differenzierung betrifft die

zeitliche Variabilität der Ausprägung einer Indikatorvariablen. Besteht bei manifest Erkrankten oder bereits vor Auftreten der Erkrankung eine Normabweichung bezüglich der Indikatorvariablen, bleibt diese trotz Variation bzw. Remission der Symptomatik bestehen und ist nicht auf peristatische Faktoren (z. B. Medikation) zurückzuführen, so liegt ein zeitinvarianter Trait-Marker vor. Besteht die Normabweichung – krankheits- oder behandlungsbedingt – nur während der Krankheitsepisoden, so liegt ein State-Marker (nicht synonym mit Episodenmarker) vor. Die Trait-Qualität eines Indikators kann indirekt auch durch dessen deviante Ausprägungen bei gesunden Angehörigen erhärtet werden. Eine Trait-Variable sollte bereits im prämorbiden Stadium nachweisbar sein. State-Trait-Kontinuum. Häufig zeigen Indikatoren sowohl

State- als auch Trait-Eigenschaften (»mediating vulnerability factor«; Nuechterlein u. Dawson 1984): Es besteht eine zeitlich (auch außerhalb von Krankheitsepisoden) überdauernde Normabweichung bei Erkrankten, die beim Auftreten von Krankheitsepisoden ausgeprägter wird. Daher erscheint es (auch unter funktionalem Aspekt,  Abschn. 2.5.2) angemessener, von einem StateTrait-Kontinuum, anstatt von einer Dichotomie auszugehen. Jener Teil der zeitlichen Varianz der Indikatorausprägung über verschiedene Meßzeitpunkte, der nicht durch die synchrone Fluktuation der psychopathologischen Symptomatik erklärt werden kann, könnte als Maß für die »Trait«-Qualität eines Indikators angesehen werden.

2.5.2

Forschungsstrategien

Assoziationsstudien In einem ätiopathogenetisch orientierten Forschungsmodell werden die eingangs skizzierten »vertikal« organisierten Untersuchungsebenen (Helmchen 1988) im Sinne einer Mehrebenenanalyse im Querschnitt zueinander in Beziehung gesetzt. Zielsetzung dieser Forschungsstrategie ist zunächst das Auffinden von Krankheitskorrelaten über verschiedene Untersuchungsebenen hinweg. Zeitliche Dimension. Messzeitgleichheit mit neurobiolo-

gischen Merkmalen ist allerdings durch den in der Regel zeitversetzt stattfindenden und verschiedene Transformationsstufen durchlaufenden Erhebungsprozess psychopathologischer Merkmale nicht gewährleistet. Bisher fehlt der Erfassung psychopathologischer Merkmale die angemessene Berücksichtigung der zeitlichen Dimension (vgl. Berrios 1994). Tatsächlich werden Befunde mit versetzten Zeitkoordinaten unter der – unbewiesenen – Annahme in Beziehung gesetzt, dass die zum Zeitpunkt t1 bzw. t2 gemessenen Größen mindestens für den beide Messzeitpunkte umfassenden Zeitraum t1–t2 repräsentativ sind. Zur besseren Synchronisierung im Mikrobereich, insbesondere bei Verwendung zeitlich hochauflösender psychophysiologischer Untersuchungsmethoden (z. B. evozierte Potentiale), spielt der Einsatz behavioraler Indikatoren eine besondere Rolle. Konzeptuell ist zwar keine Untersuchungsebene einer anderen »epiphänomenal« untergeordnet, eine Aussage über die Validität biologischer Indikatoren im Sinne von Krankheitsdeterminanten oder -ursachen erlaubt dieser Ansatz aber zunächst nicht. Dem Vorwurf einer heuristischen »fishing-expedition« (Palm 1990) entgeht dieser Ansatz allerdings nur durch Berücksichtigung »horizontaler« Aspekte (Helmchen 1988) im Sinne einer prospektiv angelegten Verlaufsforschung im makro- und mikrozeitlichen Bereich. Sie erst erlaubt Aussagen über pathogenetisch oder ätiologisch relevante Prozesse, die der Episodenmanifestation vorauslaufen, sie begleiten oder überdauern. Dies wiederum setzt präzise Episodenindikatoren voraus. Eine Differenzierung zwischen dispositions- und zustandsgebundenen Krankheitskorrelaten erfordert deren longitudinale Untersuchung in prä-, intra- und postmorbiden Krankheitsstadien unter adäquater Berücksichtigung der fluktuierenden Psychopathologie. Vergleich neurobiologischer Parameter. Aberrationen neurobiologischer Parameter sind nur vergleichend zu identifizieren und interpretieren. Während intraindividuelle Vergleiche Aussagen zur State- bzw. Trait-Spezifität ermöglichen, erlauben erst interindividuelle Vergleiche Aussagen zur Krankheitsspezifität (krank vs. gesund),

51 2.5 · Forschungskonsequenzen

Syndromspezifität (z. B. Positiv- vs. Negativsymptomatik), Spektrumspezifität (z. B. Schizophrenie vs. schizotypische Persönlichkeit) oder Nosologiespezifität (z. B. Schizophrenie vs. Affektpsychose) eines Befundes. In Umkehrung dieses Ansatzes kann auch eine nosologieübergreifende »select-by-marker«-Strategie (Buchsbaum et al. 1976) angewandt werden, bei der homogene Gruppen anhand der Ausprägung neurobiologischer Merkmale gebildet und psychopathologische oder diagnostische Charakteristika als abhängige Variablen betrachtet werden. Dieses Vorgehen empfiehlt sich insbesondere in Zusammenhang mit dem unten diskutierten funktionalen Ansatz. Unterscheidung primärer vs. sekundärer Störungen.

Schwierig bis unmöglich ist derzeit die Unterscheidung primärer (krankheitsprozessabhängiger) Störungen von sekundären (reaktiven, kompensatorischen, reparativen etc.) Veränderungen auf den jeweiligen Untersuchungsebenen. Rückschlüsse auf eine quantitativ und/oder qualitativ gestörte Funktionscharakteristik psychobiologischer Systeme (Hypo-, Hyper-, Dysfunktion) aufgrund singulärer und einmalig erhobener Funktionsparameter scheinen ohne Kenntnis von deren normaler Regulationsdynamik verfrüht. Nur die vergleichende experimentelle Untersuchung einer mutmaßlich gestörten Funktion im Tiermodell, an gesunden Kontrollpersonen sowie an Patienten mit anderen psychiatrischen Krankheitsbildern kann hier künftig zum Ziel führen. Tiermodelle. Die Krankheitsmodellierung am Tier stellt eine Basismethode dar, mit deren Hilfe die Kausalität einzelner Faktoren hinsichtlich ätiopathogenetischer Fragestellungen empirisch evaluiert werden kann. Nur das Tiermodell erlaubt die experimentelle Variation von Faktoren, deren Untersuchung am Menschen lediglich in prospektiven Studien oder retrospektiven Analysen in konfundierter Form mit nur vergleichsweise schlecht zu kontrollierenden anderen Faktoren möglich ist. Trotz der eingeschränkten Übertragbarkeit von tierexperimentellen Befunden auf den Menschen sind auf der Ebene der Neurowissenschaften wesentliche Ergebnisse erzielt worden. Gleichwohl wird selbst nach Aufklärung der biologischen Prozesse und Mechanismen die Frage nach der Beziehung derselben zur Phänomenologie der Symptomatik sowohl auf der subjektiven Ebene des Erlebens als auch auf der Ebene des Verhaltens offenbleiben. Statistisches Modell der Korrelation. Bei der Wahl des

Auswertungsverfahrens ist zu berücksichtigen, dass das statistische Modell der linearen Korrelation dem Sachverhalt durchaus nicht angemessen sein muss, da Prozesse auf verschiedenen Ebenen jeweils eigenen, nichtlinearen Gesetzmäßigkeiten folgen können (z. B. kurvilineare Arousal-Leistungs-Beziehung).

Darüber hinaus ist mit Schwellenphänomenen zu rechnen, d. h. Funktionsstörungen auf einer Ebene treten möglicherweise erst nach Überschreiten der homöostatischen Regelbreite aus der Latenz und manifestieren sich dann auch auf anderen Ebenen. Pathologische Befunde sind hier erst unter nicht mehr kompensierbaren Belastungsbedingungen zu erwarten.

Funktionaler Ansatz Zielsetzung der oben geforderten Denosologisierung und funktionalen Orientierung der Diagnostik ist die Entwicklung der klinischen Psychopathologie zu einer pathopsychophysiologischen Funktionsdiagnostik. Ähnlich dem bisherigen Vorgehen in der Medizin muss der pathophysiologisch unspezifische Allgemeinbefund durch normierte Funktionsindikatoren ergänzt bzw. ersetzt werden, die über den Funktionszustand einzelner Organsysteme im zeitlichen Verlauf Auskunft geben. ! Wenn die Funktion zerebraler (Sub-)Systeme (neuronale Module, Transmittersysteme etc.) in der Gewährleistung bestimmter psychischer (Anpassungs-)Leistungen besteht, sind vorläufig, d. h. bis zur Entwicklung direkter neurobiologischer Indikatoren, Verhaltensindikatoren in standardisierten Untersuchungssituationen als Funktionsindikatoren heranzuziehen. Psychopathologische Syndrome/Symptome sind dementsprechend auf deviante verhaltenskorrelierte psychische Grundfunktionen zurückzuführen, deren Normabweichung insofern »unspezifisch« ist, als sie jenseits nosologischer Konzepte bei verschiedenen psychischen Erkrankungen vorkommen kann, bei denen die entsprechenden Grundfunktionen involviert sind. Als forschungsstrategische Konsequenz ergibt sich, neurobiologische Analysen des Krankheitsgeschehens im Kontext übergreifender psychobiologischer Funktionsmodelle anzusiedeln, die sowohl für krankhaftes wie gesundes Verhalten Gültigkeit haben. Homöostasemodell. Beispielsweise geht das Homöosta-

semodell (Bertalanffy 1974) davon aus, dass psychobiologische Funktionen innerhalb deren adaptiver Regelbreite der Anpassungsleistung des Organismus dienen. Informationsverarbeitung, Kommunikation, Problemlösung, Trieb- und Affektkontrolle etc. wären demnach funktionale Teilaspekte einer situativ differenzierten individuellen Anpassungsleistung (»Lebenstest«), deren Qualität unter gesunden wie krankhaften Bedingungen aus verschiedensten konzeptuellen und methodischen Perspektiven untersuchbar ist. In der klinischen Routinediagnostik werden derartige Aspekte aus anamnestischen Angaben erschlossen (z. B. »Knick in der Lebenslinie«), bei der Leistungsbewertung müssen die individuelle psychobiologische Entwicklungs-

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Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

phase und soziokulturelle Einbettung ebenso wie bestimmte Moderatorvariablen (z. B. Geschlecht) als pathoplastische Faktoren berücksichtigt werden. Grundsätzlich gilt allerdings, dass teleologische Gesichtspunkte bei der Analyse gesunden und kranken Verhaltens (»Fehlanpassung«) die eingehende (induktive) empirische Analyse von Teilfunktionen nicht ersetzen können (Hartmann 1959). Dementsprechend ist der Einsatz umschriebener funktionsdynamischer Forschungsmodelle erforderlich, die unter definierten Stimulusbedingungen die Integrität/ Störung von psychischen Elementarfunktionen (z. B. Informationsverarbeitung) und deren neurobiologischer Korrelate mittels funktionsadäquater Indikatoren untersuchen. Zunehmend werden z. B. hirnregional differenzierende neuropsychologische »Belastungstests« unter simultaner Hirnfunktionsmessung (z. B. rCBF, fMRI) eingesetzt (Berman 1987), die am ehesten eine wechselseitige Validierung gestörter psychischer und neuronaler Funktionen ermöglichen. Experimentelle Forschungsansätze mit pharmakologischen Belastungsprozeduren (z. B. Apomorphin-»Challenge«, Testdosismodell) können ebenfalls Auskunft über die Ansprechbarkeit definierter psychobiologischer Systeme im Sinne einer Funktionsdiagnostik geben. Hier werden künftig auch genetische Untersuchungen zur Stratifizierung von Probandenkollektiven eingesetzt werden, Beispiele aus der experimentellen Psychopathologie hierzu gibt es bereits (Cospi u. Moffitt 2006). Ganz neue Aspekte ergeben sich auch durch den Einsatz der funktionellen Kernspintomographie. So konnte beispielsweise bei Phobien und Zwangserkrankungen gezeigt werden, dass medikamentöse und psychotherapeutische Ansätze in ähnlicher Weise auf dieselben Hirnareale einwirken. Dies kann nun nicht nur der Objektivierung einer therapeutischen Wirksamkeit dienen, sondern eröffnet gerade der Psychotherapieforschung ganz neue Möglichkeiten der Validierung von Behandlungskonzepten und der Psychopathologieforschung neue Wege der Überprüfung von neurobiologischen Effekten bestimmter Belastungsprozeduren. Hierdurch wird eine Funktionsdiagnostik möglich, die über die klinische Phänomenologie hinausweist und zukünftig für die Diagnostik, die Prognoseeinschätzung und die Auswahl der geeignetsten Therapiemethode eine Rolle spielen dürfte (Linden 2006). Hieraus ergeben sich jedoch auch neue ethische Problemstellungen. So wird gegenwärtig diskutiert und untersucht, inwiefern aus der Aktivitätsmessung bestimmter Gehirnareale Rückschlüsse auf unbewusste oder nicht explizierte Denkinhalte möglich sind (Übersicht bei Haynes u. Rees 2006). Während dies künftig faszinierende neue Einblicke in bisher der objektiven Untersuchung unzugängliche mentale Prozesse erlauben dürfte (und zumindest für visuelle Informationen auch bereits möglich ist), sind die möglichen

ethischen Implikationen noch nicht abzusehen. Für die psychiatrische Nosologie stellt sich die Frage, ob damit ein erster Schritt getan ist, die rein subjektive psychopathologische Phänomenologie durch eine objektive »Gehirnmessung« zumindest ansatzweise zu komplementieren. Die hier angesprochenen Untersuchungsmöglichkeiten gehen dabei wesentlich über die reine Darstellung von aktivierten Hirnarealen, beispielsweise bei akustischen Halluzinationen, hinaus, da damit erstmals Rückschlüsse auf Denkinhalte der betroffenen Person möglich sind. Die bislang gültige Grenzziehung zwischen dem diagnostizierenden Psychiater und dem sein Erleben kommunizierenden Patienten, zwischen Krankheit und Kranksein werden durchlässig. Zwischen Neurobiologen, die in einem viel beachteten Manifest der Hirnforschung im 21. Jahrhundert ein neurobiologisch determiniertes Menschenbild skizzieren, und klinisch tätigen Psychiatern, die dem Menschen noch Raum für Subjektivität und Willensfreiheit einräumen, hat sich eine längst überfällige Diskussion um das Menschenbild im 21. Jahrhundert entwickelt (Maier et al. 2005), das Grundlage aller Konzepte über psychische Gesundheit und Krankheit ist.

2.6

Ausblick

Die vorstehenden Ausführungen zur Ätiopathogenese psychischer Störungen bilden einen konzeptuellen Rahmen, der durch empirische Untersuchungen weiter ausgefüllt werden muss. Die skizzierten Störungsdimensionen und ihre Indikatoren sowie die verfügbaren forschungsstrategischen wie untersuchungsmethodischen Möglichkeiten verweisen auf ein bisher nur unvollständig und kaum systematisch genutztes Forschungsinventar, durch dessen Einsatz die Aufklärung der ätiopathogenetischen Grundlagen psychischer Störungen voranzutreiben wäre. Störungsübergreifende heuristische Rahmenkonzepte müssen in empirisch überprüfbare Teilhypothesen übersetzt und auf ihre störungsspezifische Gültigkeit geprüft werden. Die Komplexität psychischer Störungen erfordert interdisziplinäres Denken und Handeln. Dabei kommt der Psychiatrie ein ihr eigenes ausgeprägtes Methodenbewusstsein zugute, das für die adäquate Formulierung und Umsetzung von Fragestellungen unerlässlich ist. Die damit verbundene Notwendigkeit der wissenschaftlichen Forschungskooperation und -koordination rückt die Psychiatrie wieder näher an die Medizin. Im Zentrum klinisch-psychiatrischer Tätigkeit steht die Begegnung mit dem Kranken; sie bildet nicht nur Grundlage und Ausgangspunkt wissenschaftlichen Fragens, ihr gelten auch die Antworten.

53 Literatur

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2

Kapitel 2 · Ätiopathogenetische Konzepte und Krankheitsmodelle in der Psychiatrie

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3 3 Psychiatrische Epidemiologie M. M. Fichter, I. Meller

3.1

Einleitung

– 56

3.2

Historische Aspekte

3.3

3.5.3

3.3.1 3.3.2 3.3.3

Einsatzgebiete und Betrachtungsebenen der psychiatrischen Epidemiologie – 57 Deskriptive Epidemiologie – 57 Analytische Epidemiologie – 57 Experimentelle Epidemiologie – 57

3.4 3.4.1 3.4.2 3.4.3 3.4.4

Methodik der Epidemiologie – 58 Stichproben und Grundgesamtheit – 58 Konzepte und Indizes – 59 Instrumente – 60 Falldefinition und Diagnose – 61

3.6

– 56

3.5 3.5.1 3.5.2

3.5.4

3.6.1 3.6.2 3.6.3 3.6.4 3.6.5

Ergebnisse von Feldstudien – 62 Frühe Feldstudien – 62 Große psychiatrisch-epidemiologische Studien der 3. Generation – 63 Gegenwärtige Entwicklungen in der psychiatrischen Epidemiologie – 65 Fragen und Probleme in der psychiatrischen Epidemiologie der Gegenwart – 66 Einige spezielle Erkrankungen und Risikofaktoren – 67 Schizophrenie – 67 Depressive Erkrankungen – 67 Demenzielle Erkrankungen – 68 Angststörungen – 68 Substanzmissbrauch/-abhängigkeit Literatur

– 69

> > Die Epidemiologie beschäftigt sich mit der Verteilung einer Krankheit in Zeit und Raum sowie mit Faktoren, die diese Verteilung beeinflussen (Cooper u. Morgan 1977). Seit ihren Anfängen als eigenständige Disziplin hat sie die Rolle einer Grundlagenwissenschaft des öffentlichen Lebens gespielt, da ihr Interesse traditionell der Bevölkerung gilt. Nach Gruenberg (1980) ist die Epidemiologie durch die Art ihrer Fragestellungen definiert, nicht durch ihre Methoden, darauf Antworten zu finden. Bei seinen Fragen geht der Epidemiologe von Modellen aus, welche die Bedingungen für Gesundheit und Krankheit im Kontext einer Wechselwirkung von Wirt, Agens und Umgebung betrachten. In den letzten Jahrzehnten sind diese Modelle durch Konzepte der klinischen Forschung, der Genetik, der Molekularbiologie, der Ökologie, der Psychologie und der Soziologie ergänzt worden. Die moderne Epidemiologie versucht somit, Untersuchungsansätze und Ergebnisse aus unterschiedlichen Forschungsgebieten in einen einheitlichen Bezugsrahmen zu integrieren. Die klinische Epidemiologie konnte mit dem Konzept begründet werden, definierte Populationen zu untersuchen.

– 68

56

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

3.1

3

Einleitung

Die psychiatrische Epidemiologie ist ein Zweig der allgemeinen Epidemiologie. Als solche ist sie eine medizinische Disziplin. Sie ist eine der Grundlagenwissenschaften desjenigen Fachgebietes, das den Inhalt ihrer Fragestellungen und das jeweilige Wissen um die zu untersuchenden Krankheitsbilder bereitstellt: der Psychiatrie. Vergleichbar den anderen Grundlagenwissenschaften der Psychiatrie, steht die psychiatrische Epidemiologie bezüglich ihres Erkenntnisfortschritts in Abhängigkeitsbeziehung zur Mutterdisziplin. Die Bearbeitung des größten Teils ihrer praktisch-relevanten Fragestellungen setzt Forschungsergebnisse der klinischen Psychiatrie voraus (Häfner 1978). In früheren Jahrzehnten wurde die psychiatrische Epidemiologie in enger Assoziation mit der Sozialpsychiatrie gesehen. In jüngster Zeit haben sich hier die Perspektiven der psychiatrischen Epidemiologie erweitert. Durch eine Zusammenführung genetischer Methodik (Zwillings-, Familienstudien, Molekulargenetik) und epidemiologischer Methodik wurde z. B. die genetische Epidemiologie begründet. Eine Verbesserung der psychiatrischen epidemiologischen Forschung ist in den letzten Jahren durch methodische Verbesserungen (z. B. explizite diagnostische Kriterien für psychische Erkrankungen, neue Untersuchungsinstrumente, Verfeinerung statistischer Analysetechniken) erfolgt. Epidemiologische Studien können entweder  als Primärerhebungen neuer Daten oder auch  als Sekundärerhebungen an bereits vorliegenden Daten durchgeführt werden. Sie können 3 wesentliche Arten von Information über Störungen liefern:  Raten (Prävalenz und Inzidenz),  Veränderungen dieser Raten über Person, Zeit und Ort,  Identifizierung von Risikofaktoren für bestimmte Erkrankungen.

3.2

Historische Aspekte

Die Geschichte der Epidemiologie reicht mehr als 2000 Jahre zurück. Hippokrates hat den Begriff Epidemie im Titel mehrerer medizinischer Werke verwendet und eine Reihe interessanter Überlegungen über die Beziehung zwischen Umweltfaktoren wie Lüfte, Gewässer, Orte und Krankheiten angestellt. Im Mittelalter erstellte der Astronom Halley 1693 die ersten Sterbetafeln für die Stadt Breslau. 1662 hatte der Kurzwarenhändler Graunt bereits aus den wöchentlichen Sterberegistern der Londoner Pfarreien die regionalen

Pest- und Pockenmortalitätsunterschiede ermittelt und sie als Hinweise für die frühzeitige Evakuierung der gefährdeten Bezirke benutzt (Häfner 1978). Choleraepidemie. Ein klassisches Beispiel dafür, wie epi-

demiologische Überlegungen zur Lösung von öffentlichen Gesundheitsproblemen beitragen können, sind die Beobachtungen von John Snow über die Choleraepidemie in London 1854. Sie hatten eine berühmtgewordene präventive Maßnahme zur Folge, die in der Entfernung des Handgriffs an der Wasserpumpe in der Broadstreet bestand (Jablensky 1989). Snow hatte während des Choleraausbruchs 1848 die Choleramortalität der Versorgungsgebiete der beiden Wasserwerke Southwark und Vauxhall und Lamberth im Süden Londons verglichen. Beide wiesen relativ hohe Mortalitätsraten auf. Zum nächsten Choleraausbruch 1853 war das Wasserwerk Lamberth weiter flusswärts verlegt worden, so dass sein Quellgebiet nunmehr vom Abwasser Londons frei blieb. Die Choleramortalität des Versorgungsgebietes von Lamberth war in der Epidemie des Jahres 1853 stark gesunken, während die Versorgungsgebiete von Southwark und Vauxhall hohe Raten behielten. Zur weiteren Prüfung der auf Gebietsebene vorgefundenen Beziehungen von Wasserversorgung und Erkrankungshäufigkeit gliederte Snow die Haushalte nach ihrer Versorgung der Wasserwerke und konnte mit dieser Feldstudie den epidemiologischen Beweis eines noch unbekannten krankheitserzeugenden Agens durch abwasserverseuchtes Trinkwasser erbringen. Dies führte vor Entdeckung der Choleravibrionen zur erfolgreichen Bekämpfung durch Trinkwassersanierung.

Anfänge der psychiatrischen Epidemiologie Der Beginn der psychiatrischen Epidemiologie im engeren Sinne lässt sich kaum auf einen bestimmten Zeitpunkt festlegen. In den Anfängen galt das Bemühen der Sammlung und Auswertung von Sekundärdaten aus administrativen Quellen, z. B. Krankenhaus- und Mortalitätsstatistiken (Esquirol in Frankreich 1838, Griesinger in Berlin 1867, Maudsley in London 1872, zitiert nach Häfner 1978). Die Geschichte der Prävention psychischer Erkrankungen kann bisher keine spektakulären Erfolge aufweisen; allerdings gibt es eine Reihe historisch interessanter bzw. für die Zukunft vielversprechender Ansätze. Eine der bedeutendsten Errungenschaften ist die durch Goldberger während und kurz nach dem Ersten Weltkrieg erfolgte Entdeckung der Ernährungsmängel, die zur Pellagra und der mit ihr verbundenen schweren Psychose und Demenz führen (Goldberger 1914, nach Jablensky 1989). Zu erwähnen ist auch die Arbeit von Gajdusek. Sie führte zu der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten Entdeckung, dass die Kuru-Krankheit durch eine Infektion (später als

57 3.3 · Einsatzgebiete und Betrachtungsebenen der psychiatrischen Epidemiologie

Prionen identifiziert) hervorgerufen wird und bereitete so den Weg für die Aufklärung übertragbarer Demenzerkrankungen durch eine geniale Verbindung von klinischen, anthropologischen und labortechnischen Methoden, die alle von einer epidemiologischen Analyse geleitet waren (Gajdusek u. Zigas 1959, zitiert nach Jablensky 1989).

3.3

Einsatzgebiete und Betrachtungsebenen der psychiatrischen Epidemiologie

Morris (1957) hat 7 Anwendungsmöglichkeiten der Epidemiologie zusammengefasst:  Historische Untersuchungen über Gesundheit und Krankheit,  Diagnostik im unmittelbaren Lebensumfeld,  Untersuchung der Wirksamkeit von Gesundheitsdiensten,  Bestimmung von individuellen Chancen und Risiken,  Erkennung von Syndromen,  Vervollständigung des klinischen Erscheinungsbildes von Krankheiten,  Ermittlung von Krankheitsursachen. Jedes dieser Anwendungsgebiete steht in einem mehr oder weniger deutlichen Zusammenhang mit der Prävention als letztlichem Ziel epidemiologischen Denkens und Wissens. Generell lassen sich für diese Anwendungsmöglichkeiten folgende 3 epidemiologische Betrachtungsebenen unterscheiden: 1. Deskriptive Ebene, 2. analytische Ebene, 3. experimentelle Ebene.

3.3.1

Deskriptive Epidemiologie

Sie stellt Zusammenhänge beschreibend dar. Unter deskriptiven Studien sind Gemeindestudien einzuordnen. Diese versuchen Anwort zu geben auf die Fragen, wie viele Personen in der Gemeinde psychische Erkrankungen aufweisen, welche Störungen am häufigsten vorkommen, inwieweit die Versorgungssituation gewährleistet ist. Die deskriptive Epidemiologie dient zur Vervollständigung des klinischen Bildes psychischer Erkrankungen. Manche Aspekte psychischer Erkrankungen sind nicht zu beantworten, so lange nur in Behandlung befindliche Patienten gesehen werden. Manche psychische Erkrankungen wie z. B. die Agoraphobie oder die soziale Phobie sind kaum in stationär-psychiatrischen Einrichtungen zu finden. Fragen der Komorbidität und der familiären Be-

lastung können am besten durch epidemiologische Studien beantwortet werden. Sie können Aussagen zur Ausprägung, zum Schweregrad psychischer Erkrankungen und zur Definition eines Falles anhand der Ausprägung treffen. Die deskriptive Epidemiologie kann auch zur Identifizierung neuer Syndrome beitragen, somit klinische diagnostische Kriterien erweitern.

3.3.2

Analytische Epidemiologie

Die analytische Epidemiologie arbeitet Risikofaktoren für eine spätere Erkrankung oder für eine Zustandsveränderung heraus, indem sie verschiedene Gruppen vergleicht. Als Risikofaktoren können sowohl soziodemografische Merkmale, Lebensereignisse als auch biologische, genetische und weitere Faktoren berücksichtigt werden. Statistische Techniken können das Ausmaß des Risikos abschätzen, verschiedene Risikofaktoren gewichten. Auf der Suche nach Risikofaktoren hat sich die analytische Epidemiologie mit historischen Trends beschäftigt: Zum Beispiel ergaben Studien, dass depressive Erkrankungen häufiger in der jüngeren Generation vorkommen oder möglicherweise in der zweiten Hälfte unseres Jahrhunderts früher beginnen (Klerman u. Weissman 1989). Um die Zunahme von Drogen und Suiziden in den letzten Jahrzehnten unter Jugendlichen zu erhellen, werden unter historischen Gesichtspunkten Risikofaktoren mittels der analytischen Epidemiologie untersucht.

3.3.3

Experimentelle Epidemiologie

Die experimentelle Epidemiologie beschäftigt sich mit der Einschätzung der Effektivität von präventiven und therapeutischen Gesundheitsmaßnahmen. Falls ein möglicher Risikofaktor identifiziert wurde und die Wahrscheinlichkeit einer Verursachung angenommen wird, ist es möglich, Interventionen vorzunehmen und zu überprüfen, wie effektiv die Intervention ist. Unter experimentellen Aspekten können therapeutische Maßnahmen, z. B. Medikation und Psychotherapie, hinsichtlich ihrer Effektivität überprüft werden. Innerhalb der Psychiatrie sind 2 Störungen, nämlich depressive Erkrankungen und Drogenmissbrauch für präventive Interventionen besonders geeignet. Die Methoden für präventive Maßnahmen entsprechen den therapeutischen Interventionen. Neben diesen Aspekten der klinischen Epidemiologie entwickelte sich analog die Evaluation von Gesundheitsdiensten, um zu bestimmen, ob Interventionen wie z. B. die Errichtung der Liaison-Psychiatrie oder der Einsatz von Selbstbeurteilungsbögen zur Erfassung von Depressionen in der Allgemeinpraxis die Qualität der Versorgung verbessern.

3

58

3

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

3.4

Methodik der Epidemiologie

3.4.1

Stichproben und Grundgesamtheit

Eine Besonderheit der epidemiologischen Konzeption ist, dass sie nicht primär von Individuen, sondern von (in der Regel größeren) Populationen ausgeht. Um eine Aussage zu der Frage machen zu können »Wie verbreitet ist Schizophrenie in Deutschland?« ist erforderlich, die Grundgesamtheit (Population) genau zu definieren (deutsche Staatsbürger, lange in Deutschland lebende Zuwanderer, kurzfristig in Deutschland sich aufhaltende Personen). Die Grundgesamtheit (Population) stellt die Summe aller Individuen dar, über die es quantitative Aussagen über die Verteilung psychischer Erkrankungen zu machen gilt. Weil es aus praktischen und kostenbedingten Gründen zumeist nicht möglich ist, die Grundgesamtheit insgesamt zu untersuchen, beschränkt man sich in der Regel auf die Auswahl einer für die Grundgesamtheit repräsentativen Stichprobe. Das Konzept der repräsentativen Stichprobe ist von eminenter Bedeutung und findet auch heute noch in wissenschaftlichen Untersuchungen in der Medizin nicht ausreichend Berücksichtigung. In sehr vielen Projekten will der Untersucher letztlich zu möglichst repräsentativen Aussagen gelangen. Eine Untersuchung jedes 10. konsekutiv in einer bestimmten Klinik aufgenommenen Patienten mit einer Schizophrenie kann letztlich nur für die Grundgesamtheit aller Schizophrenen, die in dem definierten Zeitraum in dieser Klinik behandelt wurden, repräsentativ sein; die Untersuchung wird kaum für alle (auch unbehandelte) Schizophrenen repräsentativ sein können. Ist die Grundgesamtheit groß genug, kann aus dieser nach dem Zufallsprinzip eine Stichprobe gezogen werden, die dann näher untersucht wird. Wenn bei der Erhebung an dieser Stichprobe hohe Ausfallquoten z. B. durch Nichtauffindung oder Verweigerung der Teilnahme vorliegen, kann nicht mehr davon ausgegangen werden, dass die Ergebnisse für die Stichprobe und damit die Grundgesamtheit repräsentativ sind. Ergebnisse, die keine Generalisierung auf die Grundgesamtheit zulassen, sind aus epidemiologischer Sicht wertlos. Bei der Festlegung einer Stichprobe muss gewährleistet sein, dass jede Person der Grundgesamtheit die gleiche Wahrscheinlichkeit hat, in die Stichprobe zu kommen. Untersuchungen an ausgelesenen Stichproben, deren Individuen leicht erreichbar und kooperativ sind (»samples of convenience«), erlauben keine Rückschlüsse auf die Grundgesamtheit. In die Grundgesamtheit einzubeziehen sind auch jene, die schwer erreichbar oder schwer für die Teilnahme an einer Untersuchung zu gewinnen sind. Stichprobenbeziehung. Die Erstellung einer kompletten

Liste der Personen der Grundgesamtheit und eine darauf aufbauende Stichprobenziehung ist in den meisten euro-

päischen Ländern durch das Vorliegen von Gemeinderegistern erheblich einfacher, als in nordamerikanischen Ländern. Haushaltsstichproben. In den meisten nordamerikanischen epidemiologischen Untersuchungen wurde deshalb meist von sog. Haushaltsstichproben (»household samples«) ausgegangen; nach bestimmten Festlegungen werden dabei bestimmte Personen eines Haushalts ausgewählt und dann näher untersucht. Hier kann es zu Verzerrungen kommen (Auswahlregeln, Haushaltsgrenzen und -größe). Auch sind bestimmte Personenkreise (Patienten in Kliniken, Heimbewohner, Gefängnisinsassen) dabei in der Regel nicht erfasst. Stratifizierte Stichprobe. Bei einer stratifizierten Stich-

probe können Personen einer bestimmten Strata (z. B. Männer im sehr hohen Alter) mit einer höheren Quote für die Stichprobe gezogen werden, so dass eine größere Datenbasis für diese sonst nur gering in der Stichprobe repräsentierten »Minoritätengruppe« vorliegt. Dies muss später bei der Berechnung von Morbiditätsraten durch entsprechende Gewichtung wieder berücksichtigt werden. Cluster-Sampling. Eine weitere Art der Stichprobenzie-

hung ist das Cluster-Sampling, das z. B. bei Multicenterstudien eingesetzt wird. Diese Technik ist vergleichsweise ökonomischer, doch ist sie meist weniger genau. Nicht selten werden Kombinationen dieser Methoden, z. B. stratifizierte Stichprobe und Cluster-Sampling, in der Epidemiologie eingesetzt.

Analytische Epidemiologie In der analytischen Epidemiologie, die sich u. a. mit der Identifizierung von Risikofaktoren beschäftigt, werden prospektive longitudinale Studien sowie sog. Case-control-Untersuchungen bevorzugt. Letztere beinhaltet eine retrospektiv aus dem Querschnitt erfolgende Datenerhebung bei mindestens 2 Stichproben. Eine davon besteht aus Fällen einer bestimmten Krankheit, die andere aus Personen, die von dieser Krankheit nicht betroffen sind. Die beiden Stichproben sollen im Hinblick auf eine Reihe von spezifischen Merkmalen vergleichbar sein, die bekanntermaßen das Auftreten oder den Verlauf der betreffenden Erkrankung beeinflussen. Sie sollen sich aber andererseits voneinander unterscheiden in bezug auf andere Variablen, deren Wirkung auf die Krankheit im Voraus nicht bekannt ist. Die Methode eignet sich besonders zur Prüfung von Hypothesen über Risikofaktoren. Bisweilen sind komplexe Gewichtungen einzelner Untergruppen der Stichprobe oder Fehlerkorrekturen durch die Art der Stichprobenbildung vorzunehmen, wofür statistische Softwareprogramme (z. B. SUDAAN) entwickelt wurden. Bei

59 3.4 · Methodik der Epidemiologie

Erhebungen an Geburtskohorten wird die Teilnahme an der Untersuchung durch das Geburtsjahr (oder durch ein Zeitintervall bis zu einem Jahrzehnt) bestimmt. Sie eignet sich beispielsweise zur prospektiven Prüfung von Hypothesen über die Auswirkung von Einflussfaktoren in aufeinanderfolgenden Lebensstadien.

Experimentelle Epidemiologie Die experimentelle Epidemiologie setzt klinische Prüfungen und Interventionsstudien ein. Diese Technik kann man als eine prospektive Erweiterung des Typs der Fallkontrollstudien betrachten. Die Krankheitsfälle und die Kontrollpersonen sollen im Hinblick auf das Vorhandensein einer bestimmten Krankheit und einiger weiterer Merkmale, die den Verlauf und den Ausgang beeinflussen können, übereinstimmen. Idealerweise ist die einzige Variable, welche die beiden Gruppen unterscheidet, die zu evaluierende Intervention. Durch eine gezielte Variation der therapeutischen Maßnahmen ist es möglich, kausale Hypothesen zu testen. Das natürliche Experiment in Form von Veränderungen der Umwelt (z. B. Naturkatastrophen), die eine große Zahl von Menschen betreffen, kann einzigartige Möglichkeiten für die experimentelle epidemiologische Beobachtung und Messung der Wirkung verschiedener Einflussgrößen auf die psychische Morbidität öffnen.

3.4.2

Konzepte und Indizes

Prävalenz (Häufigkeit einer Erkrankung) Mit dem Begriff Prävalenz bezeichnet man die Häufigkeit einer Erkrankung in einer definierten Stichprobe oder Population. Wegen der unterschiedlichen Verlaufstypen verschiedener Erkrankungen hat man mehrere Prävalenzarten im Hinblick auf den Zeitraum, im dem der Krankheitsfall zumindest kurz vorgelegen haben muss, definiert. Punktprävalenz. Sie ist das Verhältnis zwischen symptomatischen Fällen und der gesamten mit einem Risiko behafteten Bevölkerung an einem bestimmten Stichtag. Dies ist ein nützliches Maß für den Bedarf an Gesundheitsmaßnahmen, eignet sich aber weniger zur Identifikation von Risikofaktoren und zur Feststellung des Ergebnisses von Interventionen, weil sie sehr stark durch chronische Fälle mit einer langen Dauer geprägt wird, weil sie Erkrankungen mit intermittierendem, episodischem Verlauf unzureichend erfasst und weil sie gegenüber demografischen Vorgängen wie differenzielle Mortalität und Migration anfällig ist.

time«)prävalenz (Anzahl aller an einem bestimmten

Stichtag lebenden Personen, bei denen mindestens eine Episode psychischen Krankseins zu irgendeiner Zeit in ihrem Leben aufgetreten ist), umfassen größere Zeitintervalle. Dieser Index berücksichtigt die episodischen Störungen, ist aber im Übrigen denselben verfälschenden Einflüssen ausgesetzt, wie die Punktprävalenz. Prävalenzraten sollten mit der Information des Konfidenzintervalls oder der Standardabweichung versehen werden, um Signifikantstests für Unterschiede zwischen Prävalenzraten zu ermöglichen.

Inzidenz (Neuerkrankungen in definiertem Zeitraum) Das letztliche Ziel ärztlichen und wissenschaftlichen Handelns sollte darin liegen, das Vorkommen von Krankheiten so erfolgreich zu verhindern, dass sie gar nicht mehr auftreten (primäre Prävention) oder sie im Frühstadium des Auftretens zu heilen (sekundäre Prävention). Für diese Zielsetzung ist es sehr hilfreich, alters- und geschlechtsspezifische Inzidenzraten verfügbar zu haben. Die Anzahl von neu in einem definierten Zeitraum (z. B. 12 Monate) auftretenden Fällen (z. B. pro 1000 Personen) geben uns ein Maß für das Krankheitsrisiko. Die Inzidenzrate ergibt sich aus der Anzahl der innerhalb einer bestimmten Zeitperiode neuerkrankten Personen zu der ursprünglichen Risikopopulation, die frei von dieser Erkrankung ist. Eine Veränderung dieser »wahren« Inzididenz nach einer bestimmten Intervention kann (wenn repliziert) als Ausdruck der Auswirkung dieser Intervention auf die der Krankheit zugrundeliegenden Ursachen und Mechanismen gesehen werden. Da es in der Praxis kaum möglich ist, dass Personen exakt nach 12 Monaten nachuntersucht werden, sind kompliziertere Maße als die Inzidenzrate erforderlich, nämlich die Inzidenzdensität, die die Risikozeit berücksichtigt. Innerhalb des beobachteten Zeitraums ist die krankheitsfreie Zeit eines Individuums die »person time at risk«. Die Summe der individuellen »person time at risk« repräsentiert die »total person time at risk« (»population time at risk«) des beobachteten Zeitraums. Die Inzidenzdensität berechnet sich aus der Anzahl der Neuerkrankungen zu der »population time at risk«.

Morbiditätsrisiko (Krankheitserwartung) Die Krankheitserwartung steht in einer Beziehung zur Inzidenz und wird manchmal aus Inzidenzraten abgeleitet. Sie gibt die Wahrscheinlichkeit an, mit der eine Person in einer gegebenen Population eine bestimmte Krankheit erwerben wird, unter der Voraussetzung, dass sie ein definiertes Alter erreicht.

Periodenprävalenz. Die Periodenprävalenz (Zahl der Fäl-

Risikomaße

le), die zu irgendeiner Zeit innerhalb eines bestimmten Intervalls symptomatisch waren und die Lebenszeit(»life

Drei weitere eng miteinander zusammenhängende Indizes sind besonders nützlich für das Vorhaben zur Identi-

3

60

3

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

fizierung von Risikofaktoren oder zur Evaluation der Wirkung von Interventionen: Mit Odds-Ratio wird die Auswirkung einer Exposition gegenüber einem vermuteten Risikofaktor geschätzt. ⊡ Tab. 3.1 gibt ein Beispiel für die Berechnung der Odds-Ratio. Das Maß gibt anschaulich an, wieviel häufiger das Erkrankungsrisiko im Vergleich zu einer Referenzstichprobe ist. Der Index des relativen Risikos gibt das Ausmaß an, in dem ein Risikofaktor die Inzidenz der Krankheit beeinflusst. Mit dem Index des Attributable-Risk wird der Anteil von Krankheitsfällen in einer bestimmten Population abgeschätzt, der einem spezifischen Risikofaktor zugeordnet werden kann. Dieses Maß ist besonders geeignet für die Untersuchung von multifaktoriellen Erkrankungen, bei denen die Auspartialisierung von Einzelrisiken eine Grundlage für Präventionsversuche bilden kann.

3.4.3

Instrumente

Drei Arten von Messinstrumenten haben eine besondere Bedeutung in der Epidemiologie: 1. Screeninginstrumente, 2. diagnostische Instrumente, 3. Instrumente zur Beurteilung von Verlauf und Ausgang.

Screeninginstrumente Der Zweck eines Screeninginstruments ist die rasche Erkennung von Personen, die mit Wahrscheinlichkeit eine bestimmte Erkrankung aufweisen. Jedes Screeningverfahren in der Medizin sollte folgende Bedingungen erfüllen, die von Wilson u. Jungner (1968) zusammengefasst wurden:  Reliabilität (die dem Instrument selbst oder ihrem Anwender zuzuschreibende Variation),  Validität (die Fähigkeit eines Tests, Personen mit der gesuchten Erkrankung von den nicht davon betroffenen zu trennen),  Ausschöpfung (der Anteil vorher unerkannter Krankheitfälle, die durch das Screeningverfahren entdeckt werden),  Kosten (Aufwand an Zeit, Personal),  Akzeptanz (durch die dem Screeningverfahren unterworfenen Personen) und  Verfügbarkeit nachfolgender Behandlungsangebote. ⊡ Tab. 3.1. Berechnung der Odds-Ratio Risikofaktor

Fall

Nichtfall

Vorhanden

a = 45

b = 80

Nicht vorhanden

c = 65

d = 230

Odds-Ratio =

a c a d (45) (230) : = = = 1,99 b d b c (80) (65)

Reliabilität. Der diagnostische Prozess sollte dazu in der

Lage sein, bei gleichartigen Phänomenen konsistente Ergebnisse anlässlich gleicher Phänomene sowohl durch verschiedene Untersucher als auch zu verschiedenen Gelegenheiten zu produzieren (Reliabilität). Ein Maß für diese Konsistenz ist die Inter-Rater-Reliabilität (mehrere unabhängige Untersucher kommen zu übereinstimmenden Ergebnissen). Ein weiteres wichtiges Konsistenzmaß ist die Re-Test-Reliabilität (kurzfristige Wiederholung der Untersuchung am selben Probanden führt zu übereinstimmenden Ergebnissen). Ein zur Darstellung der Reliabilität in der Diagnostik häufig eingesetztes Maß ist der Kappakoeffizient. Ein κ-Koeffizient von über 0,75 gilt in der Regel als gut, ein geringerer als mäßig oder schlecht. Validität. Mit dem Begriff Validität wird das Ausmaß der

Gültigkeit einer diagnostischen Untersuchung bezeichnet, mit der diese auch das erfasst (z. B. Depression), was sie zu erfassen vorgibt. Man unterscheidet verschiedene Formen der Validität: Mit »face-validity« bezeichnet man die Augenscheinvalidität, die in der Regel von Experten beurteilte Übereinstimmung des Testergebnisses mit dem, was augenscheinlich Sache ist; mit »content-validity« wird die inhaltliche Übereinstimmung und ausreichende inhaltliche Abdeckung eines Bereiches (meist mit Expertenurteilen) bezeichnet; mit »Kriteriumvalidität« bezeichnet man das Ausmaß der Übereinstimmung einer (Test-)Untersuchung mit einer ähnlichen bekannten Untersuchung und Tests (= Kriterium); mit »predictive-validity« ist die Übereinstimmung eines (Test-)Untersuchungsergebnisses mit dem weiteren Verlauf bezeichnet. Sensitivität und Spezifität. Wichtige Begriffe für die Eignung eines Untersuchungsverfahrens sind die Sensitivität (Fähigkeit des Tests, die Personen mit der Erkrankung als positiv zu klassifizieren) und die Spezifität (Fähigkeit des Tests, die Personen ohne die Erkrankung als negativ zu klassifizieren). ⊡ Tab. 3.2 gibt ein Beispiel für die Berechnung von Sensitivität und Spezifität. In dem gegebenen Fall liegt sowohl eine ausreichende Sensitivität als auch eine ausreichende Spezifität vor, so dass sich dieses Untersuchungsverfahren (z. B. ein Screeningfragebogen im Rahmen einer zweistufigen Erhebung) eignen würde, Risikopersonen herauszufiltern, die im nächsten Schritt genauer untersucht werden könnten.

! Eine hohe Sensitivität beinhaltet eine geringe Rate falsch-negativer Fallzuordnungen; eine hohe Spezifität beinhaltet eine niedrige Rate falschpositiver Fallzuordnungen. Die Anwendung dieser Indizes auf Screeningintrumente für psychische Erkrankungen ist in der Regel an die Diagnose als Validitätskriterium gebunden. Ein auf Sensitivität und Spezifität aufbauender Quotient ist der »positive predictive value« (PPV). Dieses Maß eignet sich besonders für

61 3.4 · Methodik der Epidemiologie

⊡ Tab. 3.2. Sensitivität und Spezifität Zuordnung nach Ergebnissen eines zu evaluierenden Screeningfragebogens

»Wahre Ordnung z. B. aufgrund eines detailierten psychiatrischen Interviews«

Erkrankt

Nicht erkrankt

Mutmaßlich erkrankt (positiv)

a = 71

b = 15

a+b = 86

Mutmaßlich nicht erkrankt (negativ)

c=9 a+c = 80

d = 105 b+d = 120

c+d = 114 n = 200

Sensitivität =

Spezifität =

a 71 = = 0,887 a + c 80 d b+d

=

105

= 0,875

120

die Beurteilung, ob ein bestimmtes Untersuchungsverfahren (z. B. Screeningfragebogen) sinnvoll ist.

Diagnostische Instrumente Die Psychiatrie hat in den letzten Jahrzehnten erhebliche Fortschritte in der reliablen Erfassung von Diagnosen gemacht. Nachdem Diagnosen früher oft nur vage definiert oder sehr untersucherspezifisch waren, wurden detaillierte Kriterien für eine operationale Diagnose entwickelt. Frühe Entwicklungen dazu gehen zurück auf Wing et al. (1974) mit der Entwicklung des Present State Examination (PSE). Etwa parallel dazu entwickelte eine Arbeitsgruppe an der Washington University in St. Louis, USA, operationale Diagnosekriterien, die nach dem Erstautor als Feighner-Kriterien bezeichnet wurden (Feighner et al. 1972). Beide Ansätze gingen Mitte der 1970er Jahre in die Entwicklung der Research Diagnostic Criteria (RDC) und des in diesem Zusammenhang entwickelten Interviews Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (SADS) ein (Endicott u. Spitzer 1978). Mit der Formulierung der DSM-III-Kriterien (American Psychiatric Association 1980) wurde das NIMH-Diagnostic Interview Schedule (DIS) als standardisiertes Interview zur psychiatrischen Diagnostik speziell für den Einsatz in großen epidemiologischen Untersuchungen entwickelt, das auch von geschulten Laien angewandt werden kann (Robins et al. 1981). Mit Entwicklung der ICD-10 und DSM-III-R-/DSM-IV-Kriterien wurde das Composite International Diagnostic Interview (CIDI) entwickelt, das ebenfalls von geschulten Laien angewendet werden kann (Robins et al. 1988; Wittchen et al. 1991). Für die Verwendung durch entsprechend geschulte Fachleute wurde das Schedule for Clinical Assessment in Neuropsychiatry (SCAN) für DSM-III-R-/DSM-IV- und ICD10-Diagnosen entwikkelt (Wing et al. 1990). Zu dem gleichen Zweck, allerdings beschränkt auf DSM-III-R- bzw. DSM-IV-Diagnosen entwickelten Spitzer et al. (1992) das

Structured Clinical Interview (SCID). Einige dieser Instrumente können per Hand ausgewertet werden, für andere stehen Computeralgorithmen für die Auswertung zur Verfügung. Gegenwärtig ist eine Vielzahl von standardisierten Instrumenten verfügbar, von relativ einfachen bis zu systematischen, klinischen Interviews, die alle wichtigen psychopathologischen Bereiche abdecken. Hinsichtlich dieser diagnostischen Instrumente ist folgendes wesentlich: Mit dem Einsatz geeigneter Interviews ist auch in großen Studien eine reliable psychiatrische Diagnostik möglich. Auch sind die Ergebnisse zwischen einzelnen Untersuchungen bei Einsatz desselben Instrumentes sehr viel besser vergleichbar. Erst damit macht es wirklich Sinn, Morbiditätsraten für einzelne psychische Erkrankungen zwischen verschiedenen Ländern und Kulturkreisen zu vergleichen.

Instrumente zur Erfassung von Verlauf und Ausgang (Outcome) Zusätzlich zu einer oder mehreren Querschnittserhebungen des psychischen Gesundheitszustandes ist es erforderlich, den longitudinalen Aspekt der Krankheit und den Endzustand zu einem bestimmten Zeitpunkt messen zu können. Zu den Beispielen für solche Maße gehören Verlaufsmuster (z. B. chronisch, periodisch, remittierend). Wenn möglich sollte die Beurteilung mehr als eine Dimension der Krankheit berücksichtigen. So spielen neben dem Schweregrad der Symptomatik auch der Grad der Beeinträchtigung und das Ausmaß an sozialer Unterstützung eine Rolle.

3.4.4

Falldefinition und Diagnose

Der Begriff »Fall« hat in der Epidemiologie mehrere Bedeutungen. Als »Fall« bezeichnet man zum einen das Individuum, das eine bestimmte Krankheit oder eine vergleichbare Merkmalsgruppe aufweist (im Unterschied zu all jenen, die sie nicht aufweisen). Diese Definition liegt in der Regel bei Untersuchungen zugrunde, die sich mit der wahren Morbidität (Inzidenz, Prävalenz) – also bevölkerungsbezogen – befassen. Zum anderen wird der Begriff »Fall« auch für behandelte Fälle verwendet, da Krankheit in unterschiedlichen administrativen Systemen verschiedene Bedeutung haben kann (z. B. hinsichtlich Arbeitsunfähigkeit); man spricht hier von administrativer Prävalenz bzw. Inzidenz – sie ist nicht repräsentativ für die Bevölkerung. Es ist notwendig, den Definitionsmerkmalen des Falles in verschiedenen Statistiken sorgfältige Beachtung zu schenken. Ganz allgemein bezeichnet »Fall« schließlich diejenige Person, die wegen einer bestimmten Krankheit Hilfe bedarf oder bereits Hilfe erhält, im Unterschied zu den Gesunden oder Leichterkrankten, die keiner Hilfe bedürfen.

3

62

3

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

Die letztgenannte Definition hat eine enge Beziehung zur Bestimmung des Bedarfs an medizinischen, sozialen und pädagogischen Einrichtungen. Die Ermittlung der einer Behandlung oder anderweitigen Versorgung bedürftigen Fälle ist unter den aufgezählten Aufgaben der Epidemiologie eine der wichtigsten. Wenn Untersuchungsergebnisse, die auf Fallzahlen oder Raten basieren, zuverlässig und vergleichbar sein sollen, dann ist eine exakte Falldefinition die erste unerlässliche Bedingung epidemiologischer Forschung. Die Anforderungen an eine zureichende Falldefinition sind nach Cooper u. Morgan (1977) an 3 Voraussetzungen gebunden: 1. Sie muss adäquat für die geplante Untersuchung sein. Darunter ist zu verstehen, dass sie für die Fragestellung relevant ist und ihre Merkmale mit den Mitteln des Projekts objektiv zuverlässig fassbar sind. 2. Die Definition muss reliabel so präzise sein, dass dem Untersucher klar ist, welche Merkmale vorhanden sein müssen, oder nicht vorhanden sein dürfen, um einen Fall positiv zu identifizieren. 3. Für alle Krankheitszustände, die fließend in den gesunden Bereich übergehen, ist die Festlegung einer Grenze oder Schwelle für die Kategorisierung als Fall aus operationalen Gründen erforderlich. Tatsächlich wirft die scheinbar einfache Frage »Was ist ein Fall?« auch heute noch – nicht nur in der Psychiatrie – beträchtliche Schwierigkeiten auf. Die Entwicklung standardisierter oder strukturierter Interviewinstrumente mit spezifizierten Kriterien machte es möglich, einen neuen Standard variabler Diagnostik zu schaffen. Einen weiteren Fortschritt stellt besonders bei Studien mit großen Stichproben die computergestützte Diagnostik dar.

3.5

Ergebnisse von Feldstudien

3.5.1

Frühe Feldstudien

Europa Da die wahre Prävalenz bedeutend höher ist als die behandelte Prävalenz, sind reliable Daten über psychische Erkrankungen allein über Untersuchungen in repräsentativen Bevölkerungstichproben möglich. Cooper u. Morgan (1977) beschrieben eine frühe norwegische Untersuchung, die von gemeindebediensteten Pfarrern und Lehrern durchgeführt wurde. Sie kamen zu sehr niedrigen Morbiditätsraten (2,65‰ in städtischen und 3,03‰ in ländlichen Regionen). Allerdings richtete sich das Interesse im Wesentlichen auf psychotisch gestörte Personen. Eschenburg (1885) berichtete ebenfalls über Morbiditätsraten von ca. 3‰ für Geisteskranke in Lübeck (zitiert nach Fichter et al. 1990). Brugger berichtete 1931 über eine Geisteskrankenzählung in Thüringen und 1933 im Allgäu. Außerdem beschrieb er 1937 Ergebnisse einer Feldstudie

im Landkreis Rosenheim. Er berichtete eine psychiatrische Morbiditätsrate von 3,5%. Ein Großteil der Studien in früheren Jahren verließ sich auf Schlüsselinformanten, mehr als auf intensive Fallfindungstechniken. Daraus folgte, dass nur schwer gestörte, sichtbar sozial auffällige Personen als Fälle identifiziert wurden und die Morbiditätsraten für psychische Erkrankungen mit 3% angegeben wurden (Dohrenwend 1972). Die durchschnittliche Prävalenz für psychische Erkrankungen liegt nach Dohrenwend (1972) aufgrund von 33 Feldstudien, die nach 1950 durchgeführt wurden und auch leichtere psychische Störungen berücksichtigen, mit ungefähr 18% deutlich höher. Essen-Möller führte 1947 eine Feldstudie in Lundby durch (Essen-Möller 1956). In dieser Studie wurden so gut wie alle Einwohner eines umschriebenen Gebietes in Südschweden persönlich untersucht. Die Lundby-Studie wurde von Hagnell (n = 2550) fortgeführt (Hagnell 1966; Hagnell et al. 1982). Die Arbeitsgruppe von Schepank untersuchte im Rahmen einer repräsentativen Kohortenfeldstudie für die Altersjahrgänge 1935, 1945 und 1955 eine Stichprobe deutscher Erwachsener in der Stadt Mannheim. Es wurde über eine Morbiditätsrate von 25% für psychosomatische, neurotische und andere überwiegend psychogene Erkrankungen berichtet (Schepank 1982, 1987). Die Arbeitsgruppe um Angst untersuchte eine repräsentative Kohorte von 20-Jährigen im Kanton Zürich (Angst u. Dobler-Mikola 1984 a–c). Im Jahre 1978 wurde eine Stichprobe von 2201 Männern und 2346 Frauen in einem 2-stufigen Vorgehen untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Hopkins-Symptom-Checklist (SCL90) wurden 292 Männern und 299 Frauen mit besonders hohen bzw. niedrigen Werten auf der Skala für ein nachfolgendes halbstrukturiertes Interview ausgewählt. Die Studie wurde als Verlaufsuntersuchung fortgesetzt. Dilling u. Weyerer (1984) führten in den Jahren 1974– 1979 in einer Stichprobe von 1668 Probanden im Alter von 15 Jahren und älter eine epidemiologische Studie bei einer ländlichen Bevölkerungsstichprobe im Landkreis Traunstein durch. Fichter et al. (1990, 1996 a) nahmen dies als

Basis für eine longitudinale Bevölkerungsstudie (Upper Bavarian Study – UBS). Zur Schätzung der Prävalenzraten der 1980er Jahre wurde eine neue Stichprobe (Prävalenzstichprobe der 1980er Jahre) zusammengestellt (Fichter 1990). Die Prävalenzstichprobe der 1980er Jahre bestand aus 1979 Personen im Alter von 15 Jahren und älter; davon konnten 84,2% untersucht werden. Die Prävalenzrate (7Tage-Punktprävalenz/ICD-9) für psychische Erkrankungen für Personen ab 20 Jahren blieb konstant und betrug für die erste Querschnittsstichprobe 20,4%, für die zweite der 1980er Jahre 20,8%. Die höchsten Prävalenzraten fanden sich in der Altersgruppe der 45- bis 64-Jährigen. Deutliche Unterschiede über die Zeit ergaben sich beim Vergleich von einzelnen diagnostischen Gruppen

63 3.5 · Ergebnisse von Feldstudien

psychischer Erkrankungen. Eine Zunahme war hauptsächlich bei Alkoholabhängigkeit zu verzeichnen, affektive Störungen zeigten eine deutliche Abnahme.

Nordamerika Durch die Ereignisse des Zweiten Weltkrieges wurde das Interesse in Nordamerika geweckt, mit relativ einfachen Mitteln die Häufigkeit psychischer Erkrankungen in der Bevölkerung erfassen zu können - nicht zuletzt, um künftige Musterungsprozesse bei Kriegseinsätzen effektiver zu gestalten. Heute aus historischen Gründen sind folgende amerikanische Studien aus der Zeit nach dem Zweiten Weltkrieg von Bedeutung: In der klassischen Midtown-Manhattan-Studie wurde eine Stichprobe von 1660 Erwachsenen interviewt. Bei 23,4% der Bevölkerung wurde eine bedeutsame Beeinträchtigung durch psychische Erkrankungen festgestellt. Wurden leichtere Behinderungen durch psychische Symptome mit einbezogen, erhöhte sich die Morbiditätsrate gar auf 81,5% (Srole et al. 1962). Die Studie wurde wegen der weiten »inflationären« Fallidentifikation (»Manhattan Madness«) und der Tatsache, dass sie zwischen einzelnen psychiatrischen Diagnosen nicht unterschied, kritisiert. In der Baltimore-Morbidity-Studie (Commission on Chronic Illness 1957) wurden 809 Personen einer Stichprobe aus Haushalten in Baltimore von Ärzten untersucht. In der Studie wurden alle Altersgruppen nichtinstitutionalisierter Personen in der Stadt erfasst. Psychiatrische Diagnosen wurden mit dem internationalen Diagnoseschlüssel ICD gestellt und eine Prävalenzrate von 10,9% berichtet. In der Stirling-County-Studie untersuchte Leighton et al. (1963) 1010 erwachsene Bürger eines ländlichen Bezirks in Kanada. Auf der Basis ihrer Ergebnisse kamen sie zu der Schätzung, dass 20% der erwachsenen Bevölkerung eine behandlungsbedürftige psychische Erkrankung aufweist. Hervorzuheben ist hierbei der Versuch, implizite Kriterien des »Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders« (DSM-I) der American Psychiatric Association explizit in Itemformulierungen für das psychiatrische Interview zu fassen. Nach Reanalyse der Daten der Stirling-County-Studie ermittelte Murphy (1980) eine Prävalenzrate von 4,1% nach DSM-III-Kriterien für Major Depression.

3.5.2

Große psychiatrischepidemiologische Studien der 3. Generation

Die früheren Untersuchungen in Europa und USA wurden hinsichtlich der Fallidentifikation sehr kritisch in Frage gestellt, die auf einfache Rating-Skalen oder subjektive Einschätzung des Untersuchers auf der Basis eines wenig reliablen diagnostischen Systems beruhen. Über

Jahre erfolgte eine sehr bedeutsame Entwicklung operationalisierter diagnostischer Systeme, beginnend mit einer Arbeitsgruppe in St. Louis [USA (Feighner et al. 1972)]. In derselben Zeit wurden von Lee Robins et al. (1991) in St. Louis und getrennt davon am Institut of Psychiatry in London durch John Wing (Wing et al. 1974) versucht, reliable Interviews für die Erfassung operationalisierter psychiatrischer Diagnosen zu entwickeln. Dies führte zur Entwicklung der Present State Examination (PSE), von Wing später weiterentwickelt zum SCAN. Parallel entwickelten Lee Robins et al. das Diagnostic Interview Schedule DIS, das später zum Composit International Diagnostic Interview (CIDI) weiterentwickelt wurde. Die in ⊡ Tab. 3.3 dargestellten Ergebnisse mehrerer amerikanischer und deutscher epidemiologischer Untersuchungen an repräsentativen Bevölkerungsstichproben beruhen auf der operationalen Diagnostik nach DSM-III (American Psychiatric Association 1980) bzw. späteren Versionen des DSM sowie der Erfassung der Psychopathologie durch strukturierte Interviews. Man spricht von den psychiatrischen epidemiologischen Studien der ersten Generation (erste Krankenzählung) bis zum Ersten Weltkrieg. Studien nach dem Zweiten Weltkrieg, wie die Midtown-Manhattan-Studie und die Stirling-County-Studie, bezeichnet man als Studien der zweiten Generation. Psychiatrische epidemiologische Studien der dritten Generation basieren auf den operationalen Kriterien von DSM-III und folgenden Ausgaben oder ICD-10 sowie auf reliablen diagnostischen Interviews, deren Fragen zu einem Algorithmus führen, aus dem sich die Diagnosen ergeben.

Epidemiologic Catchment Area (ECA) Ende der 1970er Jahre wurde die groß angelegte Epidemiologic Catchment Area (ECA) des National Institute of Mental Health durchgeführt (Regier et al. 1984, 1988; Regier u. Kaelber 1995). Die Studie wurde multizentrisch in 5 Zentren durchgeführt. Ziele waren die Beschaffung von Informationen über die Morbiditätsraten einzelner psychischer Erkrankungen in der Bevölkerung, die Abschätzung des Versorgungsbedarfs für psychisch Kranke und die Erarbeitung von Inzidenzraten und Ausarbeitung von Risikofaktoren. Bei der Stichprobenziehung wurde sowohl von Haushalten, als auch von Personen in Heimen, Gefängnissen und Kliniken ausgegangen und als Interview den Diagnostic Interview Schedule (DIS) von Robins et al. (1991) verwendet, ein in hohem Maße strukturiertes Interview für relinierte Laieninterviewer. In 5 über die USA verstreuten Zentren wurden insgesamt 18.572 Personen untersucht. Aufgrund der Art der Stichprobenziehung, die mangels eines Gemeinderegisters erforderlich war (stratifizierte Household-Samples und Stichproben aus Institutionen), mussten (unter Berücksichtigung des US-Zensus für nichtinstitutionalisierte Personen von 1980) korrigierende Gewichtungen vorgenommen werden.

3

64

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

⊡ Tab. 3.3. Lebenszeitprävalenz psychischer Störungen nach DSM-III/-III-R/-IV in größeren US-amerikanischen und deutschen epidemiologischen Untersuchungen in der Bevölkerung Land

BRD

USA

USA

USA

BRD

Studie

UBS Upper Bavarian Studyb

E CA Epidemiologic Catchment Area Study

NCS National Comorbidity Study

NCS Replication

GHS German Health Survey

DSM-III

DSM-III, 3 sites

DSM-III-R

DSM-IV

DSM-IV

Goldberg Interview

DIS

UM-CIDI

WHO-CIDI

M-CIDI

3 Interview Autoren

Fichter u. Elton (1990)

Regier et al. (1998)

Kessler et al. (1994)

Kessler et al. (2005)

Jacobi et al. (2004)

%

%

(SE)

%

%

(SE)

%

(SE)

Affective (Mood) Störungen gesamt

8,7

9,3

(0,4)

19,3

20,8

(0,6)

18,6

(0,6)

– Majore-depressive Episode

1,7

7,2

(0,3)

17,1

(0,7)

16,6

(0,5)

17,1

(0,6)

– Manische Episode

–

–

1,6

(0,3)

–

– –

(SE)

– Dysthymia

5,9

3,6

(0,2)

6,4

(0,4)

2,5

(0,2)

– Bipolare I–II-Störung

0,2

–

–

3,9

(0,2)

1,0

(0,1)

Angststörungen gesamt

5,6

14,2

(0,4)

24,9

(0,8)

28,8

(0,9)

–

– Panikstörung

0,4

1,9

(0,2)

3,5

(0,3)

4,7

(0,2)

3,9

– Agoraphobie ohne Panikstörung – Soziale Phobie i y – Einfache Phobie t

–

–

5,3

(0,4)

1,4

(0,1)

–

1,6

(0,1)

13,3

(0,7)

12,1

(0,4)

–

11,3

(0,6)

12,5

(0,4)

–

(0,3)

5,7

(0,3)

–

–

– Generalisierte Angststörung

1,3 –

– –

5,1

– Posttraumatische Belastungsstörung

–

–

–

6,8

(0,4)

– Zwangsstörung

0,1

–

–

1,6

(0,3)

–

– Trennungsangststörung

–

–

–

5,2

(0,4)

–

– Somatoforme Störung

1,4

–

–

–

16,2

(0,7)

Substanzmissbrauch/-abhängigkeit gesamt i – Alkoholmissbrauch y – Alkoholabhängigkeit t i – Drogenmissbrauch y – Drogenabhängigkeit t

7,3

19,9

(0,5)

26,6

(1,0)

14,6

(0,6)

9,9

–

–

9,4

(0,5)

13,2

(0,6)

8,6

(0,4)

14,1

(0,7)

5,4

(0,3)

i y 8,5 t i y 2,1 t

5,9 1,4

–

–

4,4

(0,3)

7,9

(0,4)

4,8

(0,3)

7,5

(0,4)

3,0

(0,2)

(0,3)

(0,6)

(0,5) (0,2)

Sonstige – Anpassungsstörung

4,9

–

–

–

–

– Schmerzstörung

–

–

–

–

12,7

– Antisoziale Persönlichkeit

–

–

3,5

(0,3)

–

–

– Nonaffektive Psychosec

0,8

1,5

0,7

(0,1)

–

– Psychische Störung mit Einfluss auf körperlichen Zustand

11,5

–

–

–

2,3

(0,2)

Störungen der Impulskontrolle gesamt

–

–

–

24,8

(1,1)

–

(0,5)

– Oppositions- & Aufsässigkeitsstörung

–

–

–

8,5

(0,7)

–

– Verhaltensstörung

–

–

–

9,5

(8,8)

–

– AD(H)S

–

–

–

8,1

(0,6)

–

– Intermittierende explosive Störung

–

–

–

5,2

(0,3)

–

Mindestens eine der UBS-Störungen

42,1

–

–

–

–

36,1

(0,6)

–

–

–

Mindestens eine der NCS-Störungen

48,0

(1,1)

–

–

Mindestens eine der NCS-ReplicationStörungen

–

46,4

(1,1)

–

Mindestens eine der GHS-Störungen

–

–

42,6

(0,8)

Mindestens eine der ECA-Störungen

4,5a

(0,5)

– Nicht näher untersucht; a Möglicherweise psychotische Störung; b 5-Jahres-Prävalenz, alle Schweregrade s ≤1; c Beinhaltet Schizophrenie, schizophreniforme Störung, schizoaffektive Störung, Wahnstörung und atypische Psychose.

65 3.5 · Ergebnisse von Feldstudien

Nach den aus den 5 Zentren zusammengefassten Ergebnissen der ECA-Studien hatte jeder 5. Proband (19,1%) zum Zeitpunkt der Untersuchung (Sechsmonatsprävalenz) eine psychische Erkrankung nach DSM-III. Die vergleichsweise höchsten Sechsmonatsmorbiditätsraten zeigten sich für Angstsyndrome (8,9%), hauptsächlich bedingt durch phobische Erkrankungen (7,7%). Die zweithäufigste diagnostische Gruppierung waren Suchterkrankungen: 4,7% wiesen Alkoholmissbrauch oder Abhängigkeit und 2% Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit auf. Affektive Erkrankungen waren in 5,8% der Fälle zu finden. Die Sechsmonatsprävalenzrate für bipolare affektive Störungen wurde mit 0,5%, für Dysthymie mit 3,3%, für Schizophrenie mit 0,8%, für schizophrenieforme Störungen mit 0,1%, für somatoforme Störungen mit 0,1%, für antisoziale Persönlichkeit mit 0,8%, für schwere kognitive Störungen mit 1,3%, für die gesamte Population, zunehmend mit dem Alter (3% für 65- bis 79Jährige, 7% für 75- bis 80-Jährige und fast 16% für über 85-Jährige) angegeben. Nur ein Viertel der Betroffenen erhielten eine Behandlung.

ner großen repräsentativen Bevölkerungsstichprobe Deutschlands (n = 4181) mit Hilfe des vollstrukturierten computerassistierten klinischen Interviews (M-CIDI) durch. Die Ergebnisse basieren auf diagnostischen Klassifikationen nach DSM-IV (⊡ Tab. 3.3). Wittchen et al. (1998) führten auch eine weitere relevante epidemiologische Bevölkerungsstudie mit wiederholten Erfassungen bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen durch. Etwa zeitgleich mit der ECA-Studie in den USA führte die Arbeitsgruppe von Manfred Fichter die oberbayerische Verlaufsuntersuchung bei einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe von 1979 Personen im Alter von 15 Jahren und älter durch. Die höchsten Prävalenzraten fanden sich in der Altersgruppe der 45- bis 64-Jährigen (⊡ Tab. 3.3). Die Studie wurde als Langzeitverlaufsuntersuchung bei denselben Probanden 20 Jahre später erneut implementiert (Fichter 2006).

3.5.3

Gegenwärtige Entwicklungen in der psychiatrischen Epidemiologie

National Comorbidity Survey (NCS) Als weitere wichtige US-amerikanische Studie ist der National Comorbidity Survey (NCS) zu erwähnen (Kessler et al. 1994). Ergebnisse dieser Studie basieren auf dem Composite International Diagnostic Interview (UM-CIDI) für DSM-III-R-Diagnosen. Insgesamt 8098 Probanden zwischen 15 und 54 Jahren (nationale Stichprobe der USA) wurden untersucht. Davon berichteten 50% eine »life time disorder«, beinahe 30% litten innerhalb eines Jahres an einer psychischen Erkrankung. Die häufigsten Erkrankungen waren Major Depression und Alkoholabhängigkeit, gefolgt von sozialer bzw. einfacher Phobie (Kessler et al. 1994). Wie bereits in der ECA-Studie (Robins u. Regier 1991), die bei 75% aller Probanden mit einer »life time depressive episode« noch eine weitere psychische Störung feststellt, fanden Kessler et al. (1996), dass 61,8% aller Probanden mit einer Life-time-Major-Depression vor dem Beginn der Depression eine andere psychische Störung aufwiesen, vornehmlich Angststörungen und Substanzmissbrauch. Die NCS-Replikationsstudie, ebenfalls von Kessler et al. (2005) durchgeführt und veröffentlicht, beruht auf den DSM-IV-Kriterien, und Interviews erfolgten durch einen leicht veränderten CIDI (WHO-CIDI). Darüber hinaus wurden Störungen der Impulskontrolle erstmals detailliert erfasst.

Weitere Studien Die Arbeitsgruppe um Hans-Ulrich Wittchen (Jacobi et al. 2004) führte in Deutschland im Rahmen des »German National Health Interview and Examination Survey (GHS)«

eine psychiatrische epidemiologische Untersuchung ei-

Gegenwärtige Konzeptualisierungen und Untersuchungen in der psychiatrischen Epidemiologie gehen dahin, das Fundament in verschiedene Richtungen zu verbreitern. WHO-Psychiatric Disability Assessment Schedule. Zwar

ist eine klar formulierte operationale reliable und valide Diagnosestellung sehr wichtig, doch sagt sie nur begrenzt etwas über die durch die Störung bzw. Erkrankung bedingten Einschränkungen (z. B. Arbeitsunfähigkeit) und erforderlichen Behandlungen aus. Sie helfen dafür nur begrenzt für konkrete Planungen des Gesundheitswesens. Dies führte zur Entwicklung darüber hinausgehender Konzepte und Instrumente. Vor diesem Hintergrund wurde das »WHO-Psychiatric Disability Assessment Schedule« (WHO-DAS II) entwickelt, in dem Einschränkungen, Beeinträchtigungen und Behinderungen erfasst werden, die für die Einschätzung des Behandlungsbedarfs und für eine Quantifizierung des »Outcomes« relevant sind. International Classification of Functioning, Disabilities and Health. Ein weiterer Ansatz in diese Richtung ist die

Entwicklung der »International Classification of Functioning, Disabilities and Health« (ICF), eine Weiterentwicklung der »International Classification of Impairments, Disabilities, and Handicaps« (ICIDH). Die ICF geht von einer Interaktion zwischen Erkrankung, Person und sozialer Umwelt aus, und Einschränkungen (Disability) beinhalten Disfunktionen auf dem körperlichen, persönlichen und sozialen Level (Üstün et al. 2003; World Health Organisation 2001).

3

66

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

WHO Quality of Life Assessment. Ein weiterer Ansatz ist

3

tersuchen (World Mental Health Survey Consortium – Demyttenaere et al. 2004). ⊡ Tab. 3.4 gibt eine Übersicht über einen Teil der relevanten Ergebnisse zur Prävalenz psychischer Störungen nach DSM-IV in verschiedenen Ländern und Kontinenten auf der Basis von WHO-CIDIInterviews – eine Herausforderung für die Zukunft. Wie ⊡ Tab. 3.4 zeigt, sind die Prävalenzraten zum Teil sehr unterschiedlich. Für Amerika und Asien lässt sich ein Nord-Süd-Gefälle (mehr Sonnenlicht im Süden) aus den Daten herauslesen. Die niedrigsten Prävalenzraten fanden sich für Nigeria (Afrika) und Shanghai (China), die höchsten für USA, Frankreich und Deutschland. Künftige Untersuchungen werden zeigen müssen, inwieweit diese Ergebnisse Untersuchungsartefakte (in den USA entwickelte Instrumente in weltweitem Einsatz) oder wirkliche Unterschiede darstellen und wodurch diese bedingt sind (Genetik, Gesundheitssystem, soziokulturelle Bedingungen).

die Einbeziehung der Lebensqualität der mit Störung oder Krankheit betroffenen Personen, die z. B. erfasst werden mit dem WHO Quality of Life Assessment (Kuyken u. Orley 1995). Die Quantifizierung beruht in der Regel auf subjektiven Angaben der Betroffenen, was durch die Nichtberücksichtigung des eigenen Anspruchs zu Verzerrungen führen kann. Psychisch zu einem hohen Anteil erkrankte Obdachlose waren »im Großen und Ganzen mit ihrem Gesundheitszustand zufriedener« als Personen einer repräsentativen Bevölkerungsstichprobe der UBS (Fichter u. Quadflieg 2001). Global burden of disease. Die Auswirkung in einer Er-

krankung kann über die individuelle Ebene auch erweitert werden. Psychische Erkrankungen können nicht nur auf den Betroffenen, sondern auch auf Angehörige kommen, die auf das Gesundheitssystem und die Volkswirtschaft Auswirkungen haben. Es kann nicht nur die Lebensqualität, sondern auch die Arbeitsleistung durch funktionale Einschränkungen verloren gehen. Dieser »Global burden of disease« (Üstün u. Mezzich 2002) hat in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen.

Fragen und Probleme in der psychiatrischen Epidemiologie der Gegenwart

3.5.4

Einige wichtige Fragen und Probleme der psychiatrischen Epidemiologie der Gegenwart lassen sich aus ⊡ Tab. 3.3 und ⊡ Tab. 3.4 ersehen. ⊡ Tab. 3.3 enthält Ergebnisse von zwei mit moderner Methodologie durchgeführten nordamerikanischen Studien der 1980er Jahre (ECA-Programm) und der in den 1990er Jahren durchgeführten

World Mental Health Survey Consortium. In den letzten

Jahren hat man es auch unternommen, große Bevölkerungsstichproben in verschiedenen Ländern, Kontinenten und Kulturen mit derselben zeitgemäßen Erhebungsmethodik, koordiniert durch die WHO, zu un-

⊡ Tab. 3.4. Prävalenz psychischer Störungen nach DSM-IV, erfasst mit einheitlichem Interview (WHO-CIDI) in verschiedenen Ländern und Kontinenten (World Mental Health Survey Consortium: Demyttenaere et al. 2004) – gekürzt Kontinente/ Länder

12-MonatsPrävalenz

Lebenszeitprävalenz Angststörungen

Affektive (Mood) Störungen

Störungen der Impulskontrolle

Alkoholmissbrauch/ -abhängigkeit

Mindestens eine der genannten Störungen

Mindestens eine der genannten Störungen

%

(SE)

%

(SE)

%

(SE)

%

(SE)

%

(SE)

%

(SE)

14,1

(1,3)

10,9

(0,8)

2,3

(0,7)

6,2

(0,8)

25,0

(1,6)

8,6

(0,9)

22,0 10,9 10,0

(1,5) (0,9) (1,0)

23,3 10,2 11,6

(1,3) (0,6) (0,6)

3,4 1,1 1,2

(0,5) (0,3) (0,3)

5,8 1,2 2,9

(0,8) (0,3) (0,7)

37,9 18,1 19,7

(2,0) (1,1) (1,4)

14,3 7,2 8,4

(1,2) (0,7) (0,6)

Nordamerika (USA)

28,6

(0,9)

21,4

(0,8)

17,8

(0,7)

14,6

(0,6)

47,3

(1,1)

26,1

(0,9)

Mittelamerika (Mexiko)

11,9

(0,7)

10,0

(0,7)

5,0

(0,5)

8,0

(0,6)

25,3

(1,1)

12,5

(0,9)

Afrika (Nigeria)

5,8

(0,7)

3,2

(0,3)

0,2

(0,1)

4,2

(0,5)

11,8

(0,7)

4,9

(0,5)

8,4 5,9

(0,9) (1,2)

8,5 4,6

(0,7) (0,6)

3,2 4,1

(0,7) (1,2)

4,9 7,5

(0,9) (1,2)

19,8 17,4

(1,7) (2,4)

8,3 9,3

(1,1) (1,6)

3,9

(1,0)

3,7

(0,8)

0,9

(0,3)

1,9

(0,4)

8,6

(1,3)

4,5

(0,9)

Europa – Deutschland – Frankreich – Italien – Spanien

Asien – Japan – Peking (China) – Shanghai (China)

67 3.6 · Einige spezielle Erkrankungen und Risikofaktoren

National Comorbity Survey (NCS). Die Gesamtprävalenz betrug in der ECA-Studie 36,1% und in der NCS-Studie 48,0%. Diese sehr unterschiedlichen Ergebnisse hochsophistizierter psychiatrischer epidemiologischer Studien im selben Land führten zu Konfusionen und Diskussionen (Regier et al. 1998). Die Unterschiede ließen sich nicht wesentlich durch unterschiedliche Stichproben (keine Personen ≥55 Jahre in der NCS) oder durch die Veränderung des diagnostischen Manuals (DSM-III in der ECA-Studie und DSM-II-R in der NCS) erklären. Ein wesentlicher Unterschied schien nach genaueren Recherchen bedingt zu sein durch unterschiedliche ScreeningFragen (»Stem-Questions«), was Regier et al. (1998) im Detail ausführten. Dieser Befund ist sehr bemerkenswert, denn die verwendeten Interviews in beiden Studien waren sich ansonsten sehr ähnlich (DIS in der ECA, UM-CIDI in der NCS) und wurden beide von derselben Person (Lee Robins) federführend entwickelt, wobei das CIDI eine Weiterentwicklung der DIS darstellt. Es wurde gefolgert, dass Interviews zur Fallidentifikation noch zu einem sehr viel höheren Grad standardisiert werden müssten. Es stellt sich aber die Frage, ob die für die US-Bürger standardisierten Fragen in dieser hochstandardisierten Form in anderen Kontinenten und Kulturen wirklich das erfassen können, was sie erfassen sollen. ⊡ Tab. 3.3 zeigt auch, wie bereits in dem kurzen Zeitraum, in dem die aufgeführten Studien durchgeführt wurden, die diagnostischen Kriterien Änderungen erfuhren. Die simple Frage, ob eine bestimmte Erkrankung (z. B. Depression) in den letzten Jahrhunderten zu- oder abgenommen hat, ist fast unmöglich zu beantworten, da die diagnostischen Konzepte und Kriterien im Jahr 1930 andere waren als 1950, 1980 oder 1998. Die an sich sinnvolle Entwicklung der Fortentwicklung diagnostischer Konzepte erschwert den Vergleich von Studien über die Zeit und den Vergleich bei derselben Stichprobe in LangzeitLongitudinalstudien, wie der Upper Bavarian Study UBS (Fichter 2006). Bei der Interpretation der Ergebnisse epidemiologischer Untersuchungen (z. B. Prävalenz, Inzidenz) ist somit immer der Kontext aufs Engste zu berücksichtigen. Das wird komplex und schwierig, wenn wir Fachleute dieses medizinischen Laien, wie z. B. Politikern, für Planungen im Gesundheitswesen und gesamtökonomische Planungen vermitteln wollen. Auch hier gilt es, den wesentlichen Kontext mitzuvermitteln, da die Zahlen für sich nur begrenzt etwas aussagen.

3.6

Einige spezielle Erkrankungen und Risikofaktoren

3.6.1

Schizophrenie

Rössler et al. (2005) haben den Kenntnisstand zusammengefasst. Bei einer engen Definition von Schizophrenie

(im Wesentlichen Symptome ersten Ranges bei Ersterkrankung) ist die Neuerkrankungsrate (Inzidenz) recht gleich über die Welt verteilt (0,7–4,2 Fälle pro 10.000 Population/Jahr). Die Lifetime-Prävalenzrate liegt zwischen 0,5 und 1,6%. Das kumulative Lebenszeitrisiko für Männer und Frauen an Schizophrenie zu erkranken, ist nahezu gleich, wenngleich Männer häufiger in jüngerem Alter unter 40 Jahren erkranken. Obschon nicht häufig, ist Schizophrenie doch eine Erkrankung mit erheblichen Auswirkungen für die Betroffenen, die Angehörigen und die Gesellschaft. Die Lebenserwartung ist um ca. 10 Jahre reduziert, häufige Folge ist Suizid. Nach dem WHO World Health Report (2001) ist Schizophrenie aufgeführt als die achthäufigste Ursache für »Disability Adjusted Life Years (DALYs)« für die Altersgruppe 15–44 Jahre.

3.6.2

Depressive Erkrankungen

Paykel et al. (2005) fassten die Literatur zur majoren Depression für Europa zusammen und danach liegt die 1-Jahres-Prävalenz für majore Depression bei ca. 5%. Es zeigen sich erhöhte Prävalenzraten für Frauen, Menschen im mittleren Alter, weniger privilegierte Schichten und für jene mit »social adversity«. Es besteht eine hohe Komorbiditätsrate mit anderen psychischen und insbesondere auch körperlichen Erkrankungen. Depression ist eine wesentliche Ursache für Beeinträchtigung (Disability). Es bedarf z. B. in »Public Health Programs« besonderer Anstrengungen, um Häufigkeitsrate und Folgen depressiver Störungen zu senken. Weltweit schwanken die Prävalenzraten für affektive (mood) Störungen erheblich zwischen 3,2% in Nigeria und 23,2% in Frankreich (World Mental Health Survey Consortium: Demytthenaere et al. 2004; Andrade et al. 2003). Neue Ergebnisse zu bipolaren Störungen in Europa wurden von Pini et al. (2005) zusammengefasst: Die 12Monats-Prävalenz liegt bei 0,5–1,1% und ist (anders als andere depressive Störungen) bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig zu finden. Der Krankheitsbeginn liegt in der Regel in der Spätadoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter. Komorbidität mit anderen psychischen und körperlichen Erkrankungen ist relativ häufig. Die meisten Studien basieren auf einer mindestens so hohen Einschränkung (Disability) und Behinderung (Impairment) durch eine bipolare Störung im Vergleich zu majorer Depression und Schizophrenie. Depression im hohen Alter ist relativ weit verbreitet. Nach der Münchener Hochbetagten-Studie (Meller et al. 1996) haben 18,7% der über 85-Jährigen eine depressive Störung (17,6% der Frauen, 22,2% der Männer).

3

68

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

3.6.3

3

Demenzielle Erkrankungen

Erst in den letzten 40 Jahren wurde mit Zunahme der Lebenserwartung und damit verbundenen demenziellen Erkrankungen mit großer Intensität gerontopsychiatrische epidemiologische Forschung betrieben. Abhängig von der Stichprobe, den eingesetzten Instrumenten und der Falldefinition schwanken Prävalenzraten für demenzielle Erkrankungen zwischen 6,8% (Schoenberg et al. 1985) und 47,2% (Evans et al. 1989). Gerade die Anzahl leichterer demenzieller Störungen dürfte für die Schwankungsbreite verantwortlich sein. Nach Häfner u. Löffler (1991) zeigt die Prävalenz von mittleren bis schweren Fällen einen Anstieg von 2–3% bei den 65- bis 70-Jährigen, über 20% bei den 80- bis 90-Jährigen und über 30% bei über 90-Jährigen. Fratiglioni et al. (2000) zeigten auf der Basis von 8 Studien der EURODEM-Gruppe eine exponentielle Zunahme der Inzidenz und Demenz vom Alzheimertyp ab dem 65. Lebensjahr auf. In der Münchener HochbetagtenStudie litten 25,4% der befragten über 85-jährigen Probanden nach der GMSA-AGECAT-Computerdiagnose an einer Demenz (25,7% der Frauen, 24,4% der Männer). Bei 64,8% der hochbetagten dementen Probanden wurde eine leichte, bei 26,1% eine mittlere und bei 9,1% eine schwere Demenz diagnostiziert (Fichter et al. 1995; 1996 b). In den meisten europäischen und nordamerikanischen epidemiologischen Studien wird die AlzheimerDemenz als häufigste Form der Demenz angegeben.

3.6.4

Angststörungen

Die generalisierte Angststörung findet sich nach einer Übersichtsarbeit von Lieb et al. (2005) bei etwa 2% der erwachsenen Bevölkerung (12-Monats-Prävalenz). Bis zu 10% der Patienten in der Allgemeinmedizin weisen eine generalisierte Angststörung auf und werden dort aber als solche oft nicht erkannt. Wenig ist bekannt über den natürlichen Verlauf in unselektierten Stichproben, Risikofaktoren und Kosten für Betroffene und Gesellschaft. Nach den Daten einer großen amerikanischen Untersuchung (Grant et al. 2005) fand sich eine 12-Monats-Prävalenz von 2,1% für generalisierte Angststörung mit höheren Prävalenzwerten für Frauen, Menschen mittleren Alters, verwitweten, getrenntlebenden und geschiedenen Menschen und Menschen mit niedrigem Einkommen. Bei Amerikanern asiatischen, spanischen oder schwarzafrikanischen Ursprungs fanden sich niedrigere Prävalenzraten. Soziale Phobie findet sich in einer Übersichtsarbeit von Fehm et al. (2005) bei ca. 2% der Bevölkerung (12Monats-Prävalenz) mit höheren Raten für jüngere Menschen sowie Frauen im Vergleich zu Männern. Goodwin

et al. (2005) gaben eine Übersicht über 13 neuere europäische Studien zu Panikstörung und Agoraphobie. Die 12Monats-Prävalenz für Panikstörung war 1,8% (Range 0,7–2,2%) und für Agoraphobie ohne Panikstörung betrug sie 1,3% (Range 0,7–2,0%). Diese Erkrankungen waren gehäuft bei Frauen und der Erkrankungsbeginn lag in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter. Panikstörungen werden in der allgemeinärztlichen Versorgung häufig nicht als solche erkannt und behandelt.

3.6.5

Substanzmissbrauch/ -abhängigkeit

Eine Übersicht zur Alkoholabhängigkeit auf der Basis der DSM-III-R, DSM-IV oder ICD-10-Kriterien findet sich bei Rehm et al. (2005 a): Der gewichtetere, geschätzte Median für die 12-Monats-Prävalenz für Alkoholabhängigkeit lag für Männer (6,1%) deutlich höher als für Frauen (1,1%). Keine klaren Aussagen waren möglich hinsichtlich des Erkrankungsrisikos für verschiedene Altersgruppen sowie Unterschieden zwischen Stadt und Land. Diese Daten lassen Alkoholmissbrauch und seine Folgen noch unberücksichtigt. In einer anderen Übersichtsarbeit folgerten Rehm et al. (2005 b), basierend auf Bevölkerungsstudien und direkten Schätzungen, dass Missbrauch oder Abhängigkeit von Opioiden, Kokain und Amphetaminen in Bevölkerungsstichproben im Vergleich zu indirekten Methoden deutlich unterschätzt wird. In Europa lag nach indirekten Schätzungen die Häufigkeit des genannten Drogenmissbrauchs/-abhängigkeit bei 0,3–0,9%. Die Häufigkeit ist höher bei Männern im Vergleich zu Frauen im jüngeren Alter (18–25 Jahre).

Fazit Da die Verbesserungen der psychiatrischen Diagnostik und diagnostischen Klassifikation in den letzten 20 Jahren erhebliche Fortschritte machten, haben sie auch die psychiatrische Epidemiologie verändert und zu präziseren Ergebnissen geführt. Nachdem große Feldstudien das deskriptive Wissen über die Verteilung spezifischer psychischer Störungen in der Allgemeinbevölkerung belegt haben, ergeben sich für die Zukunft darüber hinausgehende Fragestellungen. Die Identifizierung von Risikofaktoren, daraus sich ergebende präventive Bemühungen sowie die Bedarfsanalyse notwendiger zu planender Gesundheitsdienste, machen die psychiatrische Epidemiologie zu einem wesentlichen Bestandteil der psychiatrischen Forschung für die Zukunft.

69 Literatur

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3

70

3

Kapitel 3 · Psychiatrische Epidemiologie

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4 4 Genetik psychischer Störungen W. Maier, A. Zobel, S. Schwab

4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.1.5 4.1.6 4.1.7 4.1.8 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3

Konzepte – 73 Warum Genetik und genetische Forschung in der Psychiatrie? – 73 Phänotypen – 73 Gene und genetische Variabilität – 74 Monogene und komplexe Störungen – 74 Genetische Heterogenität, Moderatorgene – 75 Intermediäre Phänotypen bzw. Endophänotypen – 75 Gen-Umgebungs-Interaktion und genetisch vermittelte Vulnerabilität – 76 Epigenetik – 77 Genetik spezifischer psychischer Störungen – 77 Untersuchungen bei Schizophrenie – 77 Untersuchungen bei affektiven Störungen – 83 Fortschritte in der molekulargenetischen Analyse von Schizophrenie und affektiven Störungen – 87

4.2.4 4.2.5 4.2.6

Untersuchungen bei Angsterkrankungen Untersuchungen bei Alkoholismus und Drogenabhängigkeit – 90 Untersuchungen zu Demenzen – 93

– 87

4.3

Diagnostische Spezifität und Unspezifität genetischer Einflussfaktoren – 95

4.4

Perspektiven

4.5

Zusammenfassung

4.6

Anhang – Methoden genetischer Forschung in der Psychiatrie – 98 Analyse der familiären Ähnlichkeit – 98 Suche nach molekular-genetischen Einflussfaktoren (DNA-Sequenzvarianten) – 100

4.6.1 4.6.2

Literatur

– 96 – 98

– 103

> > Die genetische Forschung hat in der Psychiatrie seit über 100 Jahren eine sehr wechselhafte Geschichte. So wurde über viele Jahrzehnte des 20. Jahrhunderts in Psychologie und Psychiatrie eine heftige, teilweise verbitterte Diskussion über »Gen oder Umwelt?« (»nature versus nurture«) bei psychischen Erkrankungen und Eigenschaften geführt: Sind Verhaltensdispositionen, psychische Anlagen und Eigenschaften, psychische Beschwerden und Störungen auf genetisch-konstitutionelle Faktoren oder psychosoziale Belastungen und andere Umwelteinflüsse zurückführbar? Diese Frage hat sich als nicht entscheidbar herausgestellt, solange nur die Analyse von familiären Ähnlichkeitsmustern von äußerlichen Merkmalen (Phänotypen) möglich war. Heute ist allgemein anerkannt, dass die Wahrheit in der Mitte liegt. Seit mehr als einem Jahrzehnt ist unstreitig: Verhaltensdispositionen und insbesondere psychische Störungen und zugrunde liegende Persönlichkeitseigenschaften und Reaktionsbereitschaften werden sowohl von genetischen Anlagen als auch von Umweltbedingungen und Erfahrungen beeinflusst; offene Forschungsfragen sind die Mechanismen der Interaktion beider Ebenen. Entscheidend haben zu den erreichten Erkenntnissen die technischen Möglichkeiten zur direkten Untersuchung der genetischen Information auf DNA-Ebene beigetragen. Eine Serie überraschender, nicht antizipierbarer Ergebnisse sind in Bezug auf psychische Störungen dabei erarbeiten worden ( Abschn. 4.2.1–4.2.6). Das gesamte Feld der psychiatrischen Genetik hat sich folgerichtig von der Analyse familiärer Ähnlichkeitsmuster in Familien-, Zwillings- und Adoptionsstudien von Merkmalen (inkl. Störungen) auf die molekulargenetische Analyse psychischer Störungen und Eigenschaften verschoben. Merkmalsunterschiede (Phänotypen; z. B. Auftreten einer Störung oder Ausprägungsunterschiede in Messweiten) werden dabei auf unter-

schiedliche Ausprägungen in der DNA-Sequenz (Genotypen) zurückgeführt oder zumindest damit in Relation gesetzt. Dieser rasch vollzogene Methodenwandel kann jedoch nicht darüber hinwegtäuschen, dass die Analyse familiärer Ähnlichkeitsmuster eine entscheidende Voraussetzung für die Anwendung molekulargenetischer Methoden in der Ursachenanalyse psychischer Störungen war und auch weiterhin bleibt (z. B. in Bezug auf die Definition und Priorisierung molekulargenetisch zu untersuchender Phänotypen). Der vollzogene methodische »Paradigmenwechsel« hat gleichwohl das Interesse an dem klinischen Forschungsfeld der psychiatrischen Genetik massiv gesteigert, da über diesen Weg die molekularen Bausteine seelischer und geistiger Prozesse und Abweichungen sichtbar werden. Die molekulargenetische Analyse ist zudem mittlerweile zu einer wesentlichen Erkenntnisquelle der Pathophysiologie und Neurobiologie psychischer Störungen und auch der Epidemiologie (z. B. in Form der molekularen und genetischen Epidemiologie und Gen-Umwelt-Interaktion) geworden.

73 4.1 · Konzepte

4.1

Konzepte

4.1.1

Warum Genetik und genetische Forschung in der Psychiatrie?

Ausgangspunkt der genetischen Analyse von äußerlichen Merkmalen ist der Nachweis familiärer Ähnlichkeit in Familienstudien. Intrafamiliäre Ähnlichkeit kann auf sozialen und psychologischen Lebensbedingungen beruhen, die Familienangehörige teilen, oder in der genetisch begründeten biologischen Ähnlichkeit. Liegt Familiarität (d. h. familiäre Ähnlichkeit) vor, ist zunächst abzuklären, ob genetische Faktoren die Ähnlichkeit vermitteln. Diese Aufgabe kann auf phänotypischer Ebene erfolgen, ohne molekulargenetische Mittel. Hierfür sind 2 Studienformen geeignet: 1. Zwillingsstudien (Nachweis genetischer Einflüsse durch systematische Variation genetischer Ähnlichkeit) und 2. Adoptionsstudien (Nachweis genetischer Einflüsse über systematische Variation von Sozialisationsbedingungen). Zwillingsstudien. Sie erlauben bei varianzanalytischen Modellannahmen die Abschätzung des relativen Anteils genetischer Einflüsse (Heritabilität) an der Gesamtmasse ätiologischer Einflussfaktoren. Eine Vielzahl solcher Studien hat in den vergangenen Jahrzehnten sicher belegen können, dass alle häufigen psychischen Störungen genetisch beeinflusst sind, wobei stets auch nichtgenetische Faktoren ätiologisch relevant sind. Analoges gilt für alle psychischen Eigenschaften (z. B. Persönlichkeitsdimensionen) und für das Ausmaß der psychischen Sensitivität in Bezug auf belastende oder traumatische Ereignisse.

relativen Risiko als jeder andere nichtfamiliäre Risikofaktor verbunden (z. B. Schizophrenie oder bipolare Erkrankung). Diese globalen Kennzeichen teilen psychische Störungen mit allen häufigen Störungen in der Medizin (wie beispielsweise Hypertonie, koronare Herzerkrankung, Diabetes mellitus, Morbus Crohn, Allergien). Polymorphismen. Genetische Einflüsse sind auf Polymor-

phismen (d. h. auf Positionen in der DNA, die interindividuell unterschiedlich ausgeprägt sein können) in der DNA-Sequenz spezifischer Gene zurückzuführen. Die Entdeckung dieser störungsrelevanten Gene und ihrer pathogenen Varianten ist durch molekulargenetische Methoden zunehmend möglich geworden. Das Feld der »psychiatrischen Genetik« ist mittlerweile durch molekulargenetische Methoden geprägt. Angriffspunkt für Therapeutika. Die Entdeckung von

krankheitsrelevanten Genen und die nachfolgende Aufdeckung zugrunde liegender krankheitsfördernder molekularer Mechanismen leisten nicht nur substanzielle Beiträge zur bisher weitgehend unbekannten Ätiologie und Pathogenese psychischer Störungen. Die dabei aufgedeckten krankheitsrelevanten Strukturen und Funktionskreise stellen vor allem Angriffspunkte für neu zu entwickelnde Therapeutika dar; diese versprechen effizientere Therapiestrategien, da sie an kausalen Mechanismen und nicht nur am symptomatischen Endprodukt ansetzen. Die Notwendigkeit der Aufdeckung solcher kausalorientierter möglicher Wirkmechanismen und ihre Umsetzung in die Medikamentenentwicklung ist angesichts der relativ hohen Chronifizierungsrate bei allen psychischen Störungen (trotz Behandlung) und der jeweils nur begrenzten therapeutischen Wirksamkeit derzeit verfügbarer Behandlungsstrategien offenkundig.

Komorbidität. Genetische krankheitsbezogene Forschung

kann bei der Aufdeckung der Ursachen für wichtige klinische Phänome gelten. Beispielhaft soll die Komorbidität, das überzufällig häufige Auftreten mehrerer häufiger Erkrankungen beim selben Individuum, betrachtet werden. Diese Konstellation ist bei allen psychischen Störungen untereinander gegeben. Eine Ursache für Komorbidität können genetische Ursachenfaktoren sein, die beiden komorbiden Störungen gemeinsam sind. Diese Konstellation wird auch tatsächlich oft angetroffen ( Abschn. 4.3). Eine Konsequenz gemeinsamer genetischer Ursachenfaktoren wäre z. B. das oft beobachtete, überzufällig häufige gemeinsame Auftreten beider Störungen in derselben biologen Familie (Kosegregation). Relatives Risiko. Bei psychischen Störungen stellt dieselbe Erkrankung bei einem monozygoten Zwillingspartner den stärksten Risikofaktor dar (Stärke definiert über relatives Risiko; Shih et al. 2004); sehr häufig ist auch bereits die Erkrankung eines Geschwisters mit einem höheren

4.1.2

Phänotypen

Genetisch beeinflusste bzw. determinierte, äußerlich beobachtete oder feststellbare Merkmale heißen Phänotypen; diese können vorübergehender (»state«) oder überdauernder (»trait«) qualitativer oder quantitativer Natur sein. Genetisch beeinflusste Phänotypen häufen sich in biologisch definierten Familien, die stets eine überzufällige Ähnlichkeit von DNA-Sequenz-Varianten zeigen. Eine zentrale Fragestellung der medizinischen Genetik ist der assoziative und der kausale (direkte) Zusammenhang zwischen DNA-Sequenzvarianten bzw. Genotypen und Phänotypen. Qualitative Phänotypen werden dabei in Fall-Kontroll-Studien untersucht, für quantitative Phänotypen sind zwei Strategien möglich:  durch Vergleich der Genotyp-Verteilung zwischen Extremgruppen in der Phänotypausprägung (definiert über obere/untere Quantile des Phänotyps) oder

4

74

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

 Vergleich der Ausprägungen zwischen verschiedenen Genotypen.

4

Die am häufigsten verwendeten Phänotypen in der medizinischen Genetik sind Krankheitsdiagnosen, (qualitative Phänotypen) bzw. Risikofaktoren wie z. B. Persönlichkeitsfaktoren (quantitative Phänotypen). In der Psychiatrie sind diese Phänotypen in der Regel psychopathologisch oder psychologisch definiert. Phänotypen, die nicht unmittelbar beobachtbar sind, sondern zugrunde liegende, nur experimentell oder indirekt abbildbare Prozesse abbilden, heißen »intermediäre Phänotypen«. Diese sind in der Regel quantitativer Natur ( Abschn. 4.1.6). Verschiedene familiäre, genetisch beeinflusste Phänotypen können gemeinsame genetische Wurzeln haben: entweder vollständige (Phänotypen) oder teilweise Übereinstimmung (Überlappung) in den genetisch einflussreichen DNA-Sequenz-Varianten. In beiden Fällen kommt es zu einer (teilweisen) gemeinsamen familiären Übertragung (Kosegregation).

4.1.3

Gene und genetische Variabilität

Mendel postulierte bereits 1865 das hypothetische Konzept der Übertragung phänotypischer Eigenschaften zwischen Generationen über materiale Strukturen, die wir heute »Gene« nennen. Craig und Watson haben vor ca. 50 Jahren die in den Zellkernen lokalisierte DNA (auch Nukleotide genannt) als reales Substrat genetischer Information entdeckt. Die Gesamtheit der DNA-Sequenzen heißt heute Genom. Das menschliche Genom umfasst ca. 3,2×109 Basenpaare auf autosomalen 22 Chromosomen und 2 Geschlechtschromosomen. Der Chromosomensatz ist paarig aufgebaut: von jedem autosomalen Gen liegen 2 Kopien, und zusätzlich 2 Geschlechtschromosomen in jedem Zellkern vor. Das Genom ist in ca. 30.000 Genen organisiert. Gene werden als Proteine exprimiert. Gene nehmen aber nur ca. 3% des Genoms ein. Die Funktion des verbleibenden Rests (97%) ist weitgehend unbekannt; jedenfalls enthält er sog. regulatorische Sequenzen, die die Genexpression steuern (⊡ Abb. 4.1). Gene untergliedern sich in exonische Bereiche (Exone), intronische und regulatorische Bereiche (u. a. Promotorbereich). Nur Exone werden in Proteine exprimiert; es resultieren durch Mechanismen der translatio-

⊡ Abb. 4.1. Prototypischer Aufbau eines Gens

nalen Modifikation mehr als 100.000 Proteine. Die Genexpression erfolgt in 2 Stufen: die Überschreibung (Transkription) der DNA-Sequenz in die MessengerRNA; diese wird dann in Proteine transformiert (Translation) oder bleiben »unübersetzt«. Verschiedene modifizierende Prozesse (z. B. Splicing) ermöglichen, dass die Anzahl der resultierenden Proteine um ein Mehrfaches über der Anzahl der Gene liegt. Im sog. »Humangenom«-Projekt wurde die menschliche DNA-Sequenz vollständig »entziffert«. Die Erforschung der genetischen Ursprünge häufiger Erkrankungen hat damit einen enormen Aufschwung erhalten. Die Basenpaarsequenz (DNA-Sequenz) ist zwischen zwei Menschen nur dann gleich, wenn beide ein monozygotes Zwillingspaar darstellen; die DNA-Sequenz-Variabilität ist also enorm und prägt die menschliche Individualität: Variabilität bedeutet dabei das Vorliegen verschiedener Ausprägungen (Allele) in der DNA-Sequenz. Liegen 2 oder mehr Allele mit einer jeweiligen Häufigkeit 1% vor, spricht man von einem Polymorphismus. Die Kartierung von DNA-Sequenzen einer Person wird mit Genotypisierung bezeichnet; hierfür werden immer effizientere molekulargenetische Techniken entwickelt (z. B. Hochdurchsatzverfahren auf Chip-Basis). Mit dem Abschluss des Großprojektes »Hap-Map« liegt heute eine umfassende Kenntnis über die Variabilität des menschlichen Genoms vor. Insgesamt 99,9% des Genoms sind zwischen den Menschen identisch und nur 0,1% sind zwischen Menschen variabel, was immerhin 3×106 variablen Positionen entspricht. Auf diese Orte im Genom lassen sich alle genetisch begründeten Unterschiede zwischen Menschen zurückführen – dazu gehören auch Anfälligkeiten (Vulnerabilität) für Krankheiten. Nur diese 0,1% der Orte auf dem Genom können auf genetischem Weg erklären, warum manche Menschen erkranken und andere gesund bleiben. Struktur und Funktion von Genen können hier nicht näher ausgeführt werden, hierfür sei auf Lehrbücher der Humangenetik verwiesen.

4.1.4

Monogene und komplexe Störungen

Die dominanten und rezessiven Erbgänge werden heute als »einfach« benannt. Dabei muss aber nicht jeder Anlageträger den Phänotyp in vollem Umfang zeigen: die »Penetranz« kann auch unvollständig sein. Genetisch beeinflusste oder verursachte Erkrankungen, denen kein einfacher Erbgang zugrunde liegt (in Form einer rezessiven oder dominanten Übertragung mit voll- oder unvollständiger Penetranz), werden heute »komplex« genannt. »Einfache« Erbgänge werden durch Mutationen in einem Krankheitsgen verursacht; folglich spricht man von kausalen Genen. Komplexen Störungen liegen dagegen in der

75 4.1 · Konzepte

Regel mehrere Gene, meist zusammen mit nichtgenetischen Ursachenfaktoren zugrunde. In genetischer Hinsicht handelt es sich also um so genannte poly- oder oligogene Störungen. Dabei sind stets nicht nur mehrere beeinflussende Gene, sondern auch zahlreiche begünstigende Umweltfaktoren anzunehmen. Dieses Krankheitsmodell heißt auch »multifaktoriell«. Die nicht-genetischen Einflussfaktoren werden meist unter dem globalen Begriff »Umgebungsfaktoren« zusammengefasst. Diese Konstellation von »komplexer« Störung ist bei allen häufigen Erkrankungen in der Medizin gegeben: einerseits zeigen Zwillingsstudien genetische Einflüsse, andererseits fehlt (von seltenen Unterformen abgesehen) die Evidenz für einen einfachen Erbgang. Eine einzelne krankheitsassoziierte Variante in einem Gen ist bei »komplexen« Störungen nicht hinreichend, um die Störung auszulösen; andererseits können sich die zahlreichen Einfluss- bzw. Ursachenfaktoren auch gegenseitig in ihrer krankheitsinduzierenden Wirkung vertreten, sodass auch Mutationen in einem spezifischen Gen für die Krankheitsauslösung nicht notwendig sind. Die zu komplexen Störungen beitragenden Gene können über ihre pathogenen Varianten die Krankheit nicht verursachen, sondern lediglich das Erkrankungsrisiko beeinflussen. Solche risikomodulierenden Gene werden (in Abgrenzung zu kausalen Genen) Suszeptibilitäts- oder Dispositionsgene genannt.

4.1.5

Genetische Heterogenität, Moderatorgene

»Genetische Heterogenität« kennzeichnet den Einfluss verschiedener genetischer Varianten auf dieselbe klinisch definierte Erkrankung. Der Begriff ist bei monogenen Erkrankungen entwickelt worden. Bei monogenen Störungen verursachen alternativ verschiedene kausale Gene über ihre Mutanten die Störung. Beispielsweise können früh beginnende Varianten der Alzheimer-Erkrankung – im Gegensatz zur spät beginnenden, häufigen Form – durch ein einzelnes Gen verursacht sein (d. h. sind monogen verursacht). Die früh beginnende (<60 Jahre) Alzheimer-Erkrankung kann alternativ sowohl durch Mutationen im APP-Gen wie auch in den Presenilin 1- und 2-Genen verursacht werden (s. unten). Mutationen in mehreren Genen können also dieselbe Störung hervorrufen (Locus-Heterogenität). Es können aber auch verschiedene Mutationen im selben Gen gleichermaßen dieselbe Erkrankung hervorrufen (allelische Heterogenität): z. B. sind eine große Anzahl von Mutationen im APP-Gen als Einzelursachen für die frühe Alzheimer-Erkrankung gefunden worden. Dabei können unterschiedliche Locus- oder Allelvarianten zu unterschiedlichen symptomatischen Ausformungen derselben Erkrankung führen.

Zusätzlich können auch genetische Varianten, die keinen ursächlichen oder risikosteigernden Effekt haben, die symptomatische Ausgestaltung von Erkrankungen beeinflussen. Solche phänotypisch relevanten Gene werden auch Moderatorgene genannt, z. B. kann eine allelische Variante des Apoproteins E, die ApoE4-Variante, das exakte Ersterkrankungsalter bei monogenen Formen der früh beginnenden Alzheimer-Erkrankung vorverlagern, ohne das kumulative Lebenszeitrisiko signifikant zu beeinflussen. Auf komplexe genetische Störungen, wozu die ganz überwiegende Mehrheit psychischer Störungen gehört, lassen sich diese Begriffe analog anwenden: Genetische Komplexität schließt per Definition eine monogene Krankheitsverursachung über eine einzelne DNA-Sequenz-Variante aus, so dass genetische Heterogenität die Regel darstellt. So sind für alle häufigen Störungen unterschiedliche Gene als Suszeptibilitätsgene sehr wahrscheinlich gemacht worden, wobei mutmaßlich bei der Mehrzahl der Erkrankten pathogene Varianten in mehreren Suszeptibilitätsgenen vorliegen. Es besteht also intraindividuelle Locus-Heterogenität; daneben ist auch allelische Heterogenität wahrscheinlich: innerhalb eines einzelnen Suszeptibilitätsgens beeinflusst nicht eine, sondern beeinflussen viele Varianten das Risiko. Neben den Suszeptibilitätsgenen spielen bei psychischen Störungen auch Moderatorgene eine Rolle. So ist für den Met-/Val-Polymorphismus des COMT-Gens einerseits ein Zusammenhang mit dem Erkrankungsrisiko für die Schizophrenie ausgeschlossen worden, andererseits wurde oft repliziert, dass die Val-Variante mit schlechteren Gedächtnisleistungen einhergeht (Craddock et al. 2006).

4.1.6

Intermediäre Phänotypen bzw. Endophänotypen

Das Konzept »intermediäre Phänotypen« (auch »Endophänotypen« genannt) hat in der Psychiatrie eine umso stärkere Beachtung gefunden, je komplexer und schwieriger sich die Suche nach den Suszeptibilitätsgenen für psychische Störungen erwiesen. Während nämlich unmittelbare Genwirkungen eher auf der Ebene von Zellen und Zellverbunden funktionell wirksam werden, sind psychiatrische Krankheitsdiagnosen ausschließlich psychopathologisch definiert. Neurobiologische Krankheitskorrelate mit hoher Spezifität und Sensitivität, die als sog. »Surrogatmarker« Krankheitsdiagnosen ersetzen oder ergänzen könnten, fehlen zudem (Ausnahme: AlzheimerErkrankung). Zwischen der zellulären und der psychopathologisch zugänglichen Ebene von Erleben und Verhalten liegen zahlreiche systemische Zwischenstufen, die wiederum sehr unterschiedlichen genetischen und nichtgenetischen Einflüssen unterliegen. Solche Zwischenebe-

4

76

4

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

nen sind aber jeweils direkter durch die Suszeptibilitätsgene beeinflusst als die Erkrankung selbst, weshalb sie eventuell bessere, erfolgversprechendere Ziele für die genetische Analyse darstellen (Gottesmann u. Gould 2003; ⊡ Abb. 4.2). Voraussetzung ist allerdings, dass sich in diesen Zwischenebenen spezifische Krankheitskorrelate finden, die selbst wieder stark genetisch beeinflusst sind, und zwar durch Faktoren, die auch auf die Erkrankung einwirken. Tatsächlich hat die neurobiologische Forschung in jüngster Zeit auch für alle nachfolgend diskutierten Störungen solche geeigneten »intermediären Phänotypen« herausgearbeitet. Bei allen Störungen gibt es sogar Belege oder Hinweise für mehrere, nicht eng miteinander korrelierte »intermediäre Phänotypen« ( Kap. 4.2). Unter diesem Konzept der »intermediären Phänotypen« stellen sich psychische Störungen als Kombination verschiedener neurobiologischer Prozesse dar. Letztere müssen nicht krankheitsspezifisch sein, tragen aber bei einer substanziellen Anzahl von Erkrankten zur Störung bei. Jeder dieser Prozesse kann durch »intermediäre«, neurobiologische Phänotypen charakterisiert werden. Diese alternativen Phänotypen sind zumindest teilweise genetisch beeinflusst; wenn sie unter demselben genetischen Einfluss wie die Erkrankung selbst stehen (d. h. von derselben pathogenen DNA-Sequenzvariante mitbedingt sind), vermitteln sie damit auch das genetische Krankheitsrisiko. Eine unmittelbare Konsequenz ist, dass der »intermediäre Phänotyp« nicht nur bei Erkrankten gehäuft auftritt, sondern auch bei nicht oder auch noch nicht erkrankten »Anlageträgern«, also z. B. bei Angehörigen von Erkrankten (Kosegregation). Die Validität eines »intermediären Phänotyps« wird im Rahmen dieses Konzeptes durch eine enge Korrelation von neurobiologischen Krankheitskorrelaten auf verschiedenen Ebenen belegt

⊡ Abb. 4.2. Hypothetische Beziehung zwischen Suszeptibilitätsgenen und dem Phänotyp der Erkrankung

(s. z. B. neuropsychologische und morphometrische Abweichungen; Cannon 2005; Zobel u. Maier 2004). Ein anderer wichtiger, zwischen diagnostischen und intermediären Phänotypen differenzierender Aspekt ist das »Skalierungsniveau«. Während erstere kategorialer Natur sind (vorhanden/nicht vorhanden), sind die letztgenannten in der Regel kontinuierlich bzw. quantitativ ausgeprägt. Da die Informativität eines Merkmals mit der Zahl seiner möglichen Ausprägungen steigt, können intermediäre Phänotypen die Genortsuche durch eine vermehrte »Power« erleichtern. Haben sich die Hoffnungen erfüllt, dass intermediäre Phänotypen/Endophänotypen in einem engeren Zusammenhang mit Dispositionsgenvarianten stehen als psychopathologisch definierte Diagnosen oder Verhaltensdispositionen? Geben Endophänotypen im Gegensatz zu Diagnosen oder Verhaltensdimensionen Hinweise auf genetisch vermittelte Pathogenese? Die Fragen können derzeit – trotz erster positiver Signale ( Abschn. 4.2.1) – noch nicht beantwortet werden.

4.1.7

Gen-Umgebungs-Interaktion und genetisch vermittelte Vulnerabilität

Bei allen häufigen Erkrankungen (inklusive allen psychischen) spielen sowohl genetische als auch nichtgenetische umweltbedingte Faktoren eine substanzielle Rolle. Wie wirken diese beiden qualitativ unterschiedlichen Bedingungsfaktoren zusammen, um das Erkrankungsrisiko zu formen? Wirken beide Varianzquellen unabhängig voneinander und interagieren sie (Gen-Umgebungs-Interaktion)? Für solche Interaktionen gibt es einige diskutierte Beispiele ( Abschn. 4.2.1 oder 4.2.2).

77 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

Besonders nützlich für die Interpretation von statistisch festgestellten Gen x-Umwelt-Interaktionen ist das folgende Modell: verschiedene DNA-Sequenzvarianten des Gens beeinflussen das Krankheitsrisiko nur unter bestimmten Umweltbedingungen (z. B. Belastungen, kritische Lebensereignisse). ! Bestimmte Genotypen des Gens vermitteln also eine vermehrte Vulnerabilität für die Erkrankung, die jedoch nur unter bestimmten Umgebungsbedingungen zur Krankheitsmanifestation führen.

4.1.8

Epigenetik

Während der Begriff »Gen-Umgebungs-Interaktion« die Modifikation der Übertragung der genetischen Information durch Umgebungsfaktoren benennt, bezieht sich der Begriff »Epigenetik« (Fazzari u. Greally 2004) auf die »Übertragung von nicht in DNA-Sequenzen gespeicherter Information von einer Zelle zur Tochterzelle oder von einer Generation zur anderen«. Eine besondere Variante in dieser Klasse von Prozessen stellen Veränderungen in der Regulation der Transkription aufgrund unterschiedlicher Voraussetzungen in der Chromatinstruktur dar, die zu unterschiedlicher DNA-Expression führen können. Diese nicht über DNA-Sequenz-Variationen, aber gleichwohl molekulargenetisch vermittelten Effekte, können u. a. durch Umweltfaktoren bedingt oder beeinflusst sein. Eventuell stellt dieser biologische Prozess der Modifikation von der DNA-Expression sogar einen Hauptweg in der ätiologischen Wirkung von Umweltfaktoren dar. So konnte z. B. modellhaft bei monozygoten Zwillingen (die identische DNA-Sequenzen aufweisen) gezeigt werden, dass sich die auf Messenger-RNA-Ebene exprimierten Mengen einer DNA-Sequenz (Gen) desto mehr unterschieden, je weniger Zeit die beiden Zwillinge miteinander verbrachten. Zu beachten ist also, dass die epigenetisch relevanten Gene das Krankheitsrisiko nicht – oder zumindest nicht notwendig – über DNA-Sequenzvarianten beeinflussen (Brena et al. 2006). Tierexperimentell konnte gezeigt werden, dass ungünstige Umgebungsbedingungen nach der Geburt zu überdauernden Veränderungen der transkriptionalen Aktivität spezifischer Gene (z. B. des Glukokortikoidrezeptorgens) führen. Diese überdauernde Reagibilität tritt vor allem unter Stressbedingungen auf und begründet die Vulnerabilität für depressionsanaloges Verhalten (Meaney 2001). Epigenetisch bedingte interindividuelle Unterschiede der Genexpression können also die unvollständige Konkordanz zwischen eineiigen Zwillingen erklären, bei denen einer unter einer psychischen Störung leidet, der andere aber nicht.

4.2

Genetik spezifischer psychischer Störungen

4.2.1

Untersuchungen bei Schizophrenie

Familiarität der Schizophrenie und ihrer Symptomatik Die ersten bahnbrechenden Studien zu Erkrankungshäufigkeiten bei biologischen Angehörigen von Patienten mit Schizophrenie wurden vor ca. 100 Jahren von Rüdin (1916) durchgeführt; seither ist Rüdins Hypothese der familiären Häufung der Diagnose »Schizophrenie« oftmals bestätigt worden: Die überwiegende Mehrheit der Familienstudien fand bei biologischen Angehörigen 1. Grades eine Erhöhung des Krankheitsrisikos um einen Faktor von ca. 5 (d. h. Lebenszeitrisiko bei Geschwistern von Patienten mit Schizophrenie 5% im Vergleich zu 1% in der Allgemeinbevölkerung; ⊡ Tab. 4.1; s. auch Shih et al. 2004). Die Suche nach klinisch definierten Subtypen, die ein spezifisches familiäres Häufungsmuster zeigen, verlief bislang meist erfolglos. Als besonders geeigneter Kandidat für eine Subtypisierung schizophrener Störungen wird v. a. das Ersterkrankungsalter diskutiert, das in der Mehrzahl der Familienstudien eine schwach positive Korrelation mit dem Ausmaß familiärer Belastung zeigte; die kategorial definierten Subtypen früh beginnender Schizophrenien stellen aber keine differenzierbare Gruppe dar (Kendler et al. 1996). Die klinischen Subtypen (paranoid, hebephren, kataton) zeigen keine sicher reproduzierbare familiäre und genetische Homogenität (McGuffin et al. 1984; Kendler u. Diehl 1993). Die beobachtete genetische Homogenität und starke genetische Determination von unsystematischen Schizophrenien und periodischen Katatonien im Sinne Leonhards (Beckmann et al. 1996; Franzek u. Beckmann 1996) bedürfen weiterer Abklärung in Replikationsstudien. Familienstudien belegen, dass v. a. Probanden mit ausgeprägter sog. Negativsymptomatik (sozialer Rückzug, bizarres Verhalten, formale Denkstörungen) familiär mit psychischen Störungen belastet sind (Kendler et al. 1995; Van Os et al. 1997). Probanden, die ausschließlich unter Halluzinationen und Wahnsyndromen leiden, zeigen eine niedrigere familiäre Belastung mit psychotischen Störungen. Bei der Fallidentifikation nach DSM-III, in der bevorzugt Probanden mit einer neben der Positivsymptomatik bestehenden Negativsymptomatik eingeschlossen werden, ließ sich in Zwillingsstudien ein genetischer Einfluss nachweisen, nicht jedoch für die bei ausschließlich auf das Vorhandensein von Positivsymptomatik erfolgende Fallidentifikation (definiert nach den Symptomen 1. Ranges nach K. Schneider; McGuffin et al. 1984; Franzek u. Beckmann 1996). Dementsprechend wurden besonders

4

78

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

⊡ Tab. 4.1. Altersadjustierte Wiederholungsrisiken für psychische Störungen bei Angehörigen 1. Grades im Vergleich zu Kontrollen aus der Allgemeinbevölkerung Diagnose

Literatur (Studie)

Schizophrenie

Coryell u. Zimmermann 1988 (RDC/DSM-III)

1,4

0

Gershon et al. 1988 (RDC/DSM-III)

3,1

0,6

Kendler et al. 1993 a (DSM-III-R)

8,0

1,1

Maier et al. 1993 a (RDC/DSM-III-R)

5,2

0,5

Parnas et al. 1993a (DSM-III-R)

16,2

1,9

Gershon et al. 1988 (RDC/DSM-III)

7,2

0,3

Maier et al. 1993a (RDC/DSM-III-R)

7,0

1,8

Gershon et al. 1988 (RDC/DSM-III)

16,7

6,7

Kendler et al. 1993 c (DSM-III-R)

31,1

22,8

Maier et al. 1993 a (RDC/DSM-III-R)

21,6

10,6

Winokur et al. 1995 (RDC)

10,4

4,9

Klein et al. 2001 (DSM-III-R)

33,9

21,2

Maier et al. 1993 b (DSM-III-R)

17,3

6,8

4

Bipolare Störung

Unipolare Depression

Alkoholabhängigkeit a

Wiederholungsrisiko (Lebenszeitprävalenz) für Erkrankung des Indexfalles bei Angehörigen 1. Grades (%)

Lebenszeitprävalenz in der Allgemeinbevölkerung (%)

Prospektive Untersuchung bei Kindern schizophrener Mütter und Kontrollen (Kopenhagener High-Risk-Studie).

hohe Konkordanzraten bei jenen eineiigen Zwillingen beobachtet, bei denen der Indexpatient eine ausgeprägte schizophrene Negativsymptomatik mit einer langen Episodendauer aufwies (Kendler u. Diehl 1993). In Familien Schizophrener findet sich aber nicht nur die Diagnose Schizophrenie gehäuft, sondern es finden sich auch andere psychotische und nichtpsychotische Störungen. So kommen auch schizoaffektive Störungen überzufällig häufig vor (Maier et al. 1993 a, Laursen et al. 2005). Andererseits kommen in Familien von Patienten mit schizoaffektiven Störungen auch gehäuft Schizophrenien vor. Ein analoges Verhältnis besteht zwischen der Schizophrenie und affektiven Störungen mit psychotischen Symptomen (Kendler et al. 1993 b) Diese familiären Zusammenhänge beruhen teilweise auf gemeinsamen genetischen Ursachenfaktoren (Farmer et al. 1987).

Das Konzept »Schizophrenie-Spektrum« Sorgfältige Familien- und Adoptionsstudien bei Indexfällen mit Schizophrenie haben bereits seit Beginn des 20. Jahrhunderts vielfach belegt, dass biologische Angehörige 1. Grades überzufällig häufig Verhaltensauffälligkeiten zeigen, auch wenn sie niemals im Leben an einer Schizophrenie leiden (Kety et al. 1983). Die können z. B.: a) Unter anderen Erkrankungen leiden oder b) nichtkrankheitswertige Auffälligkeiten zeigen. Insbesondere zeigen sich in den biologischen Familien von an Schizophrenie Erkrankten vermehrt die folgenden, nichtschizophrenen Erkrankungen bzw. die folgenden Auffälligkeiten: a) Nichtschizophrene psychotische Erkrankungen wie Wahnsyndrome oder schizoaffektive Störungen und affektive Störungen (v. a. mit psychotischen Symptomen) und

79 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

b) schizophrenieähnliche Einzelsymptome, ohne dass gleichzeitig akute Störungen vorlägen: magisches Denken, bizarres Verhalten, subklinische Denkstörungen, soziale Ängstlichkeit und Rückzug; diese Symptome bei Familienangehörigen von Patienten sind oft überdauernd vorhanden, ohne notwendigerweise zu akuten psychotischen Störungen oder zur Schizophrenie zu führen; diese Auffälligkeiten wurden wegen ihres häufig überdauernden Charakters als Persönlichkeitsstörungen (schizotype Persönlichkeitsstörungen) oder bei geringerer Ausprägung als Persönlichkeitstypus bzw. -dimension (Schizotypie) bezeichnet (z. B. Kinney et al. 1997; Maier et al. 1994 a; Kendler 1995). Diese Beobachtungen stellten die Grundlage für das sog. Spektrumkonzept dar. Zum sog. »schizophrenen Spektrum« gehören sowohl psychische Störungen als auch Persönlichkeitsstörungen oder auch Merkmale, die 1. bei biologischen Angehörigen von Patienten mit Schizophrenie häufiger als in der Allgemeinbevölkerung sind und 2. ein der Schizophrenie verwandtes Symptomprofil aufweisen. Zu diesem »schizophrenen Spektrum« gehören damit:  Andere psychotische Störungen,  affektive Psychosen,  die schizotype Persönlichkeitsstörung und  ggf. auch die Persönlichkeitsdimension »Schizotypie«. Das Konzept des »Spektrum« ist auf einer psychopathologischen Ebene definiert. Es hat auf neuropsychologischer-physiologischer Ebene eine Entsprechung: kosegregierende Merkmale, die die Kriterien von intermediären Phänotypen erfüllen (s. unten). Genetische Determination. Zahlreiche Zwillingsstudien

liegen zur Schizophrenie vor. Höhere Konkordanzraten für eine Diagnose bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingspaaren belegen übereinstimmend die Relevanz genetischer Faktoren für das Auftreten der Schizophrenie (⊡ Tab. 4.2). Die unvollständige Konkordanz monozygoter Zwillinge bezüglich der Schizophrenie (inkl. assoziierter Störungen) weist zudem auf die Relevanz nichtgenetischer Ursachenfaktoren hin. Adoptionsstudien beweisen ebenso eine genetische Teildetermination (Kendler u. Diehl 1993; Tienari et al. 2004). Die aus dem Verhältnis der Konkordanzraten ermittelte Schätzung für den Anteil der durch genetische Faktoren erklärbaren ätiologischen Varianz (Heritabilität) beträgt etwa 50% (Metaanalyse über alle publizierten Studien nach McGue u. Gottesman 1991). Bei Anwendung des DSM-III-R als Diagnosemanual wurde die maximale Heritabilität von Franzek u. Beckmann (1996) mit 87% beobachtet. Unter den verschie-

denen Optionen zur Definition der Schizophrenie variiert das Ausmaß an Heritabilität. Insgesamt ist dabei die DSM-III-/DSM-III-R-Definition im Mittel mit einem besonders hohen bzw. maximalen Ausmaß genetischer Determination assoziiert (z. B. McGuffin et al. 1984). Die Analyse von eineiigen Zwillingspaaren, die bezüglich der Diagnose »Schizophrenie« diskordant sind, haben im Vergleich zu diskordanen zweieiigen Zwillingen auch Phänotypen herausgearbeitet, die mit der Schizophrenie gemeinsame genetische Wurzeln teilen (Cannon 2005). Solche Phänotypen sind z. B.  Störungen des Arbeits- und episodischen Gedächtnisses (s. unten Intermediäre Phänotypen/Endophänotypen),  Reaktion der grauen Hirnsubstanz v. a. frontal. Familiäre Umgebungsfaktoren. Der Beitrag von nichtge-

netischen Umgebungsfaktoren zur Krankheitsentstehung kann adäquat vor allem in Adoptionsstudien ermittelt werden, denn diese variieren systematisch die sozialen Lebensbedingungen. Die Anzahl durchgeführter Adoptionsstudien liegt auch bei der Schizophrenie deutlich unter der Anzahl von Zwillingsstudien. Die jüngste, am nationalen Adoptionsregister in Finnland durchgeführte Studie (Tienari et al. 2004) ist besonders aussagekräftig und belegt neben einem deutlichen genetischen Faktor eine starke Umweltrelevanz. Erkrankungen des schizophrenen Spektrums traten nahezu ausschließlich unter dem gleichzeitigem Vorliegen zweier Bedingungen auf: einem erhöhten familiären Risiko (ein erkrankter Elternteil) und ungünstigen psychosozialen Sozialisationsbedingungen (psychologisch konflikthaftes und emotional restringiertes Adoptionsmilieu). Hieraus ist das Modell ableitbar, dass schizophrene Spektrumerkrankungen aus der Interaktion einer vorzugsweise genetisch vermittelten Vulnerabilität und von abträglichen Sozialisationsbedingungen und Einzelerfahrungen entstehen. Eine Konsequenz dieser Beobachtungen ist es auch, dass die genetisch vermittelte Vulnerabilität für Schizophrenie stumm bleiben kann (Gottesman u. Bertelsen 1989). ! Aus Zwillingsstudien resultieren meist keine familiären Umgebungsfaktoren, ganz im Gegenteil zu Adoptionsstudien. Bei diesem Widerspruch ist zu bedenken, dass Zwillingsstudien zwar genetische Einflussfaktoren systematisch variieren, nicht aber familiär-umgebungsbezogene; sie sind also für die Entdeckung familiärer, nichtgenetischer Einflussfaktoren gegenüber von Adoptionsstudien weniger sensitiv.

Intermediäre Phänotypen/Endophänotypen bei Schizophrenie Das Konzept des intermediären Phänotyps bzw. von Endophänotypen ist bei der Schizophrenie entwickelt und

4

80

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

Tab. 4.2. Ergebnisse neuerer Zwillingsstudien Diagnose des Indexfalles

Schizophrenie

4

Bipolare Störung

Unipolare Depression

Literatur (Studie)

Anzahl untersuchter Paare

Probandenweise Konkordanzraten (%)

MZ

MZ

DZ

Kringlen 1976 (ICD-7)

55

90

45

15

Farmer et al. 1987 (DSM-III-R)

21

21

48

10

Onstad et al. 1991 (DSM-III-R)

31

28

48

4

Franzek u. Beckmann 1996 (DSM-III-R)

21

18

75

11

Cannon et a. 1998 a (DSM-III-R/ICD-8)

134

374

46

9

Bertelsen et al. 1977 (ICD-7)

34

37

79

19

Kendler et al. 1993 d

13

22

39

5

Cardno et al. 1999

22

27

36

7

Torgersen 1986 (DSM-III)

28

46

25

11

McGuffin et al. 1991 (DSM-III)

62

79

53

28

Kendler et al. 1992 a (DSM-III)

b

b

49

42

Kendler et al. 1993 c (DSM-III-R)

b

b

48

42

McGuffin et al. 1996 (DSM-IV)

Alkoholabhängigkeit

DZ

68

102

46

20

Lyons et al. 1998

1874

1498

23

14

Bierut et al. 1999

1323

1339

42

35

Kendler u. Prescott 1999

1368

2422

39

30

50

64

59

36

861

653

48

34

31

24

25

5

26

12

Männliche Paare: Pickens et al. 1991c (DSM-III) Prescott u. Kendler 1999 Weibliche Paare: Pickens et al. 1991c (DSM-III) Kendler et al. 1992 d (DSM-III-R)

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MZ monozygot; DZ dizygot. Einzige epidemiologische Stichprobe aller in einer Region geborenen Zwillinge. b Zwillingsstudie in der weiblichen Allgemeinbevölkerung, diagnostisch unselektiert (MZ 510, DZ 440). c Alternative Auswertung dieser Stichprobe in McGue et al. 1992. a

vielfach bestätigt worden (Gottesmann u. Gould 2003). Mehrere quantitative neurobiologische Krankheitskorrelate der Schizophrenie a) fanden sich ebenso häufiger bei gesunden Personen mit erhöhtem Krankheitsrisiko (eineiige Zwillingspartner Erkrankter, Angehörige 1. Grades von Patienten) und b) erwiesen sich als genetisch beeinflusst und c) gehen der Erkrankung zeitlich voraus (Cannon 2005).

Intermediäre Phänotypen sollen neurobiologische Prozesse abbilden, die zur Erkrankung beitragen. Jeder dieser Prozesse umfasst verschiedene strukturelle und funktionelle Ebenen; daher stellen Korrelationen zwischen quantitativen Normabweichungen auf verschiedenen Ebenen (z. B. neuropsychologische Funktion und Hirnstruktur) ein wichtiges Validierungskriterium für intermediäre Phänotypen dar. Besonders gut bestätigte intermediäre Phänotypen sind (Cannon 2005):

81 4.1 · Konzepte

 Störungen des Arbeitsgedächtnisses: Diese neuropsychologische Leistung betrifft das Behalten räumlicher oder verbaler Information zum Zweck der kurzfristigen Verarbeitung; dabei ist v. a. das dorsolaterale Frontalhirn involviert, das bei Patienten und Risikopersonen zahlreiche strukturelle und funktionelle Normabweichungen aufweist.  Störungen des deklarativen bzw. episodischen Gedächtnisses: Dabei handelt es sich um die Aufnahme, das Speichern und den Abruf von kontextgebundenem Gedächtnismaterial (z. B. Wortassoziationen); diese Funktion wird wesentlich vom temporalen Korten und Hippokampus vollzogen; auch diese Hirnstrukturen zeigen bei Patienten und Risikopersonen eine Vielzahl struktureller und funktioneller Normabweichungen.  Die Bahnung der elektrophysiologischen Reaktion auf einen akustischen Reiz (P50) durch einen Vorreiz (Prepulse-Inhibition): Der Vorreiz führt zu einer Abfla-

chung der elektrophysiologischen Reaktion auf einen Reiz; diese Normabweichung geht mit einer Vielzahl anderer Störungen der Informationsverarbeitung und hirnstrukturellen Veränderungen einher; diese Antwortreduktion wird als Hinweis auf eine reduzierte Fähigkeit zur Ausbildung irrelevanter Reize gewertet.

Andere kosegregierende neuropsychologische Merkmale Bei biologischen Angehörigen Schizophrener, die selbst nie in ihrem Leben an einer psychischen Erkrankung litten, treten überzufällig häufig Normabweichungen in neuropsychologischen und -physiologischen Parametern auf, die sich auch bei Schizophrenen finden; diese im Folgenden genannten Auffälligkeiten stellen isolierte gruppenstatistische Abweichungen dar, die keine empirisch gesicherte Entsprechung in hirnstrukturellen Veränderungen haben. Daher werden sie hier nicht als »intermediäre Phänotypen« geführt (Cannon et al. 1994; Faraone et al. 1995). Als gesichert gilt die familiäre Häufung von Defiziten bei gesunden/nichtpsychiatrischen Angehörigen Schizophrener in folgenden psychologischen Funktionen:  Der langsamen Augenfolgebewegungen,  der Daueraufmerksamkeit,  der visuellen Informationsverarbeitung (»backward masking«),  spezifischer Gedächtnisfunktionen (u. a. räumliches Arbeitsgedächtnis und verbales Gedächtnis) und  der funktionellen zerebralen Asymmetrie (Friedman et al. 1988; Franke et al. 1994; Park et al. 1995; Green et al. 1997; Keefe et al. 1997). Die einzelnen neurokognitiven Funktionen zeigen ein uneinheitliches Korrelationsmuster, was auf unterschied-

liche, genetisch determinierte Komponenten von Dysfunktionen bei Schizophrenen und in Familien Schizophrener hinweist. Diese verschiedenen Komponenten werden offenbar auf unterschiedlichen Wegen intrafamiliär übertragen (Keefe et al. 1997). Langsame Augenfolgebewegungsstörungen. Besonders

gründlich wurden langsame Augenfolgebewegungsstörungen als Risikoindikatoren für eine genetisch vermittelte Vulnerabilität für Schizophrenie untersucht. Globale Defizite wurden auch in Familien affektiv Kranker beobachtet, dagegen zeigte v. a. die erhöhte Frequenz von antizipatorischen Sakkaden einen diagnostisch spezifischen Zusammenhang mit dem Status, ein gesunder biologischer Angehöriger eines Schizophrenen zu sein (Rosenberg et al. 1997). Der familiäre Zusammenhang der langsamen Augenfolgebewegungsstörungen mit der Schizophrenie beruht offenbar v. a. auf gemeinsamen genetischen Ursachenfaktoren; folglich wurde postuliert, dass die genetisch übermittelte Anlage zur Schizophrenie als langsame Augenfolgebewegungsstörung exprimiert wird (Holzman et al. 1988). Eine experimentell induzierte Steigerung der visuellen Aufmerksamkeit kann allerdings den Leistungsunterschied zwischen gesunden Risikopersonen und Kontrollpersonen deutlich reduzieren, was auf eine genetische Einschränkung visueller Aufmerksamkeitsleistung hinweist (Rosenberg et al. 1997). Diese visuelle Aufmerksamkeitsstörung, kosegregiert aber offenbar nicht mit anderen, genetisch vermittelten visuellen Aufmerksamkeitsstörungen (Keefe et al. 1997).

Molekulargenetische Befunde Die genetische Analyse psychischer Störungen auf der Ebene der DNA-Sequenz hat v. a. bei der Schizophrenie seit 2002 (Straub et al. 2002) enorme Forstschritte erreicht, die vorher nicht vorstellbar waren. Besonders erfolgreich war die konsequente Anwendung einer zweistufigen Strategie in der Genortsuche:  1. Stufe: Genomweite Kopplungsanalysen zur Identifikation von Kandidatenregionen, die wahrscheinlich Suszeptibilitätsgene enthalten,  2. Stufe: Suche nach diesen vermuteten Suszeptibilitätsgenen in den identifizierten Kandidatenregionen durch systematische Feinkartierung; die Kenntnis von Genen, die im Gehirn exprimiert werden und in diesen Regionen lokalisiert sind, ist dabei richtungsweisend. Die publizierten genomweiten Kopplungsuntersuchungen in ca. 20 Stichproben mit Familien mehrerer Erkrankter erbrachten zunächst wenig konsistente Befunde. Die anfänglich irritierende Ergebnislage war vermutlich auf die in einzelnen Studien jeweils zu geringe

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

Stichprobenumfrage zurückzuführen. Die anschließenden Metaanalysen zeigten erfreulicherweise trotz der Inkonsistenz der Einzelstudien belastbare Konsensusresultate: Die folgenden Chromosomenabschnitte beinhalten demnach mit hoher Wahrscheinlichkeit ein oder mehrere DNA-Sequenzvarianten, die zum Krankheitsrisiko beitragen: 6p24-22, 8p22-21, 13q14-22, 22q11-12, 1q21-22. Diese Befunde aus Metaanalysen von Kopplungsstudien erwiesen sich in der Folgezeit auch insofern als valide und richtungsweisend, als für fast alle genannten Regionen die Suche nach Suszeptibilitätsgenen erste Erfolge zeigte. Die folgenden 3 Kandidatengene könnten mittlerweile als Suszeptibilitätsgene der Schizophrenie wahrscheinlich gemacht werden: 1. In der metaanalytisch bestätigten Kandidatenregion in Chromosom 6 kurzer Abschnitt (p): 6p24-22; hier wurde 2002 als erstes mutmaßliches Suszeptibilitätsgen das Gen für das Dysbindin (DTNB1-Gen) postuliert (Straub et al. 2002). 2. In der metaanalytisch bestätigten Kandidatenregion 13q14-22 wurden der mutmaßliche Genort G72/930 als Suszeptibilitätsgen gefunden. Ebenso wurde das mit G72/G30 in vitro interagierende Gen für D-AminoAcid-Oxidase (DAAO) mehrfach mit Schizophrenie assoziiert gefunden, das Gen G72 wird daher auch DAAO-Aktivatur (DAOA) genannt (Chumakov et al. 2002); dieses Gen kommt möglicherweise nur beim Menschen vor. 3. In der gut bestätigten Kandidatenregion 8p22-p21 wurde das Gen für die verschiedenen Isoformen des Proteins Neuregulin 1 (NRg-1) als mutmaßliches Suszeptibilitätsgen postuliert (Stefansson et al. 2003). Metaanalysen haben gezeigt, dass in jedem dieser 3 mutmaßlichen Suszeptibilitätsgene verschiedene Allele mit dem Erkrankungsrisiko assoziiert sind. Dabei ist zu bedenken, dass auch sicher assoziierte genetische Marker nur die räumliche Nähe auf dem Genom (innerhalb des Kopplungsungleichgewichts) zu einer direkt auf die Krankheitsentstehung einwirkenden genetischen Variante anzeigen. Chromosomen werden nämlich stückweise von Eltern auf Kinder übertragen, so dass Allele an benachbarten Positionen nicht unabhängig voneinander übertragen werden. Es resultiert das sog. Kopplungsgleichgewicht. Replizierbare allelische Assoziationen bedeuten daher, dass entweder das assoziierte Allel einen direkten Effekt ausübt oder dass dieses mit dem pathogenen Allel in Kopplungsungleichgewicht steht. Kopplungsungleichgewicht besteht in europäischen Populationen über ca. 80.000 Basenpaare hinweg. Für keine der 3 genannten Gene ist jedoch bisher eine direkt pathogene Variante bekannt. Die Suche nach den pathogenen Varianten ist u. a. durch das Fehlen von kodierenden Sequenzvarianten erschwert, die zu einer Veränderung der Aminosäurese-

quenz und damit einer möglichen, leicht entdeckbaren Funktionsveränderung des resultierenden Proteins führen. Somit sind die direkt risikomodulierenden Varianten mutmaßlich in den Regulatorbereichen des Gens lokalisiert, wo sie eine Veränderung der Expressionsstärke (d. h. mehr oder weniger Protein in spezifischen Regionen) oder ein alternatives »Splicings« (d. h. mehr oder weniger Mengen einer Isoform im Vergleich zu anderen Isoformen) bewirken. Relativ geringe Risikosteigerungen. Bemerkenswert sind

die nur jeweils geringen relativen Risikosteigerungen, die mit den krankheitsassoziierten Varianten verbunden sind. In Metaanalysen werden relative Risiken von maximal 2,0 meist maximal 1,5 berichtet: d. h. das Lebenszeitrisiko eines Risikoallelträgers erhöht sich von 1% auf maximal 2%. Solche Risikosteigerungen sind nur in gruppenstatistischen Vergleichen verwertbar und eignen sich nicht für die Diagnose oder für die Prognose in einem spezifischen Einzelfall. Der Wert der geschilderten Entdeckungen liegt dagegen vor allem in der Aufklärung von Pathogenese und physiologie. Was ist über die Funktion der genannten mutmaßlichen Suszeptibilitätsgene bisher bekannt: 1. Die genannten Gene sind im Gehirn exprimiert u. a. auch in Schlüsselregionen für die Pathophysiologie der Schizophrenie wie Frontalhirn und/oder Temporallappen und Hippokampus. 2. Alle genannten Gene werden prä- oder postsynaptisch in der glutamatergen Synapse exprimiert (Dysbindin, Neuregulin-1-Gen) oder die Genprodukte (DAO-A) interagieren mit Enzymen (DAAO), die die Transmission in dieser Synapse beeinflussen; alle Gene tragen mit ihren exprimierten Proteinen zur Modulation eines spezifischen glutamatergen Rezeptors, des NMDA-Rezeptors bei (Harrison u. Owen 2003). Diese Beobachtungen sind auf dem Hintergrund der glutamatergen Hypothese interessant: Schizophrenie ist durch eine abgeschwächte glutamaterge Transmission (hypoglutamaterg) gekennzeichnet. Dieser hypothetische Zusammenhang wird durch zahlreiche neuropathologische, experimental psychologische, zellbiologische, tierexperimentelle, aber auch humanpharmakologische Studien gestützt. 3. Proteine erfüllen meist mehrere Funktionen, was auch zumindest für Dysbindin und Neuregulin 1 bekannt ist (Ross et al. 2006): So trägt Dysbindin nicht nur zur glutamatergen Transmission, sondern auch zum Funktionserhalt und zum Überleben von Nervenzellen bei (Nazarian et al. 2006). Neuregulin 1 ist schon lange ein als für die Hirnentwicklung und hier v. a. für die Markscheidenbildung (Myelinisierung) bedeutsames Eiweißmolekül untersucht worden. Hier ergeben sich hypothetische Zusammenhänge mit Befun-

83 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

den zur Volumenreduktion in der weißen Substanz bei der Schizophrenie. 4. Erste replizierte Befunde zeigen, dass Träger der mit der Schizophrenie assoziierten Allele bzw. Allelkombinationen spezifische klinische Prägnanztypen aufweisen: so gehen Risikovarianten des Dysbindin-Gens offenbar mit stärker ausgeprägten Negativsymptomen einher (Fanous et al. 2005).

Potenzielle Wirkungen und Relevanz möglicher Suszeptibilitätsgene Wie können diese Gene zum Erkrankungsrisiko beitragen? Interessanterweise sind bisher weder im DysbindinGen noch im NRG1-Gen DNA-Sequenzvarianten in dem für Proteine kodierenden Bereich gefunden worden. Die Aminosäuresequenzen der resultierenden Proteine sind also bei allen Menschen gleich. Diese Beobachtung lässt vermuten, dass die Suszeptibilitätsvarianten ihre funktionelle Bedeutung über die Modifikation der Genexpression vermitteln. Folglich wird auch intensiv nach Mengenunterschieden der von diesen mutmaßlichen Suszeptibilitätsgenen exprimierten RNA und Proteinen in krankheitsrelevanten Hirnarealen gesucht. So wurde auch für Dysbindin sowohl im Frontalhirn als auch im Hippokampus eine Reduktion der Genexpression im neuropathologischen Präparat bei verstorbenen Erkrankten gefunden. Für Neuregulin sind derzeit die Befunde noch weniger eindeutig (Lewis u. Gonzales-Burgos 2006).

4.2.2

Untersuchungen bei affektiven Störungen

Familiarität affektiver Störungen Alle Subtypen affektiver Erkrankungen – bipolare Störungen, unipolare Depressionen, Zyklo- und Dysthymien – zeigen in allen Familienstudien eine familiäre Häufung im Vergleich zu Familien gesunder Kontrollen (⊡ Tab. 4.1). Das berichtete familiäre Lebenszeitrisiko, d. h. das Risiko eines Angehörigen 1. Grades, irgendwann an einer affektiven Störung zu erkranken, variiert erheblich zwischen den Studien (Lebenszeitrisiken von 7% bis über 31% unter den Verwandten 1. Grades von Patienten); eine ähnlich breite Variation des Lebenszeitrisikos für unipolare Depression ist aus Allgemeinbevölkerungs- bzw. Kontrollstichproben bekannt (0–23%). Folgende Ergebnisse sind besonders relevant: a) Das Risiko für bipolar affektive Störungen ist um den Faktor 5–10 bei biologischen Angehörigen 1. Grades von bipolar affektiv Kranken erhöht. Unter der großen Gruppe bipolarer Störungen verbergen sich mehrere familiär homogene Untergruppen mit einer möglicherweise spezifischen genetischen Determination. Unter den Subtypen bipolarer Störungen induzieren

v. a. bestimmte Komorbiditätsmuster spezifische und homogene familiäre Häufungen: gleichzeitiges Vorliegen von Alkoholabhängigkeit, -abusus, Substanzmittelabusus, psychotische Symptome und Suizidalität; auch frühes Ersterkrankungsalter zeigt eine deutliche Familiarität (Schulze et al. 2006). b) Das Risiko für unipolare Major Depression (depressive Episode) ist bei biologischen Angehörigen 1. Grades von Patienten mit dieser Erkrankung ca. um den Faktor 2 erhöht; trotz der Geschlechterdifferenzen in den absoluten Prävalenzziffern ist diese Steigerung des relativen Risikos in der Mehrzahl der Studien für Männer und Frauen gleich. Es ist gut belegt, dass rezidivierende und chronische Depressionen im Mittel mit einer stärkeren familiären Belastung einhergehen als einzelne, zeitlich abgegrenzte Krankheitsperioden. Das Ersterkrankungsalter steht dagegen in keinem systematischen Zusammenhang mit dem Ausmaß der familiären Belastung bei der unipolaren Depression. Eine Ausnahme stellen lediglich Depression mit Ersterkrankungsalter nach 60 Jahren dar, die eine geringere familiäre Belastung aufweisen (Klein et al. 2004; Sullivan et al. 2000). c) Dysthymien und Zyklothymien zeigen ebenso eine familiäre Häufung; allerdings treten in Familien Dysthymer auch unipolare Depressionen häufiger auf, ebenso wie in Familien von Zyklothymien bipolare Störungen häufiger als in der Allgemeinbevölkerung zu finden sind (Klein et al. 2004). Genetische Determination. Zwillings- (⊡ Tab. 4.2) und

Adoptionsstudien belegen, dass das Auftreten unipolarer und bipolarer Störungen, insbesondere bipolar-affektiver Störungen, von genetischen Faktoren mitbestimmt wird (Propping 1989). Auch Zwillingsstudien bekräftigen die Validität der Unterscheidung unipolar-/bipolar-affektiver Störungen: Die Konkordanz des bipolaren Verlaufstyps bei eineiigen Zwillingen beträgt 80% im Vergleich zu weniger als 10% bei zweieiigen Zwillingen. Mehr als 80% der ätiologischen Varianz werden in modellabhängigen Varianzanalysen von Zwillingsstudien genetischen Faktoren zugeschrieben. Die Konkordanzrate bei eineiigen Zwillingen für unipolare Depressionen ist deutlich niedriger (maximal 50%), ebenso die durch genetische Faktoren erklärbare Varianz (Sullivan et al. 2000). Metaanalysen weisen eine genetisch erklärbare Varianz von weniger als 50% aus; darüber hinaus sind v. a. nichtgenetische Umgebungsfaktoren ursächlich relevant, die nicht von beiden Zwillingspartnern geteilt werden, sondern individueller Natur sind: z. B. kritische Lebensereignisse in der frühen Kindheit (wie Missbrauchserfahrungen) oder unmittelbar vor Krankheitsausbruch. Ein weiterer, sehr gut bestätigter Risikofaktor für unipolare Depressionen sind höhere Ausprägungen des Persönlichkeitsfaktors »Neurotizis-

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

mus«; dieser Risikofaktor unterliegt aber selbst genetischen Einflüssen, die auch wesentlich zur unipolaren Depression beitragen (Kendler et al. 1993 b). Bei monozygoten Zwillingspartnern unipolar Depressiver, die selbst nicht unter einen unipolaren Depression leiden (diskordante Zwillingspartner) treten aber auch andere Störungen (v. a. Angsterkrankungen und Essstörungen) häufiger auf als (a) bei Personen in der Allgemeinbevölkerung und (b) bei diskordanten dizygoten Zwillingspartnern. Diese Konstellation weist auf teilweise gemeinsame genetische Ursachenfaktoren von unipolaren Depressionen, Angst- und Essstörungen hin. Die unvollständige Konkordanz zwischen monozygoten Zwillingen bezüglich des Merkmals affektiver Störungen weist außerdem auf die Relevanz nichtgenetischer Faktoren hin, die offenbar bei unipolaren Depressionen ausgeprägter sind als bei bipolar-affektiven Störungen.

Familiär-genetischer Zusammenhang biund unipolarer Störungen Die diagnostische Differenzierung zwischen bipolaren Erkrankungen und unipolaren Depressionen (auch in Hinblick auf eine Abhebung bipolarer Depressionen von unipolaren in ätiologischer, psychogenetischer und therapeutischer Hinsicht) hat ihren Ausgangspunkt in der Analyse der familiären Häufungsmuster beider Störungstypen. Angst (1966), Perris (1966) und Winokur (1966) konnten nämlich durch voneinander unabhängige Familienstudien zeigen, dass bipolare Störungen in Familien unipolar Depressiver viel seltener als in Familien bipolar affektiv Kranker vorkommen. Sie zogen daraus den Schluss von zumindest teilweiser ätiologischer Unabhängigkeit zwischen bipolaren Störungen und unipolaren Depressionen; damit wurde die klassische, auf Kraepelin zurückgehende »nosologische« Einheit zwischen beiden affektiven Störungsgruppen erfolgreich in Zweifel gezogen. Nachfolgende Familien-, Zwillings- und Adaptionsstudien bestätigten die Position einer familiär-genetischen (jedenfalls partiellen) Dichtomie zwischen bipolaren Störungen und unipolaren Depressionen. Eine weiterführende Bekräftigung erhielt diese These von kontrollierten Familienstudien, die feststellten, dass bipolare Störungen unter Angehörigen unipolar Depressiver nicht häufiger als in der Allgemeinbevölkerung sind. Dagegen ist aber auch unstreitig, dass das Risiko unipolarer Depressionen unter Familienangehörigen 1. Grades von bipolar affektiv Kranken doppelt so häufig wie in der Allgemeinbevölkerung ist. Die damit festgestellte Kombination von diagnostischer Spezifität (bipolare Störungen gehäuft nur in Familien bipolar Kranker) und diagnostischer Unspezifität (unipolarer Depressionen gehäuft in Familien von Erkrankten mit jeder Unterform affektiver Störungen) weist auf teilweise ätiologische Spezifität (v. a. der bipolaren Störung) und auf teilweise ätiologische Unspezifität der

verschiedenen affektiven Störungen hin. Die einzige Zwillingsstudie, die als Indexfälle sowohl Patienten mit bipolaren Störungen als auch unipolaren Depressionen einschloss (McGuffin et al. 2003), ergänzte die genannten Befunde der teilweisen Spezifität und teilweisen Unspezifität von bipolaren und unipolar depressiven affektiven Störungen in Bezug auf familiäre Übertragung. Bipolare und unipolare Störungen zeigten erneut beide Aspekte: diagnostische Spezifität und Unspezifität. Die Ursachen für diesen komplexen Befund liegen in der genetischen Determination beider Störungsgruppen: Manien und Depression lassen sich auf einander überlappende genetische Varianzquellen zurückführen. Diagnostisch übergreifende Zwillingsstudien erlauben auch eine Quantifizierung der spezifischen und unspezifischen genetischen Komponenten: ca. 70% der genetischen Varianz der Manie sind syndromspezifisch, 30% werden mit der Depression geteilt.

Zusammenspiel genetischer und anderer Risikofaktoren: Gen x-Umgebungs-Interaktion bei der unipolaren Depression Die Kombination epidemiologischer und genetischer Forschung hat für unipolare Depressionen empirisch gestützte Modelle für eine Gen x-Umgebungs-Interaktion herausgearbeitet. Besonderes Interesse fanden dabei nichtgenetische Risikofaktoren wie kritische Lebensereignisse, einerseits in Form von unmittelbar vor Krankheitsausbruch auftretenden Belastungen wie andererseits auch frühkindliche Missbrauchserfahrungen. So konnten Zwillingsstudien zeigen, dass die krankheitsfördernde Wirkung kritischer Lebensereignisse umso stärker (z. B. früher Verlust eines Elternteils) mit dem Ausmaß familiär-genetischer Belastung steigt (Interaktion; Kendler et al. 1995); andererseits erwies sich, dass bestimmte genetisch determinierte Persönlichkeitsfaktoren (v. a. Neurotizismus) die Exposition zu kritischen, depressionsfördernden Lebensereignissen (z. B. Partnerschaftsproblemen) begünstigen (Korrelation; Silberg et al. 2001). Dagegen steht der Risikofaktor weibliches Geschlecht weder in einem korrelativen noch in einem interaktiven Verhältnis zur familiär-genetischen Belastung. Hieraus kann das Modell abgeleitet werden, das der genetisch beeinflusste Persönlichkeitsfaktor »Neurotizismus« die Vulnerabilität für die Depression trägt, die sich aber nur unter ungünstigen Lebensbedingungen in einer Depression manifestiert. Andererseits sind Personen mit geringer Vulnerabilität bei (niedrigem Neurotizismus) gegenüber Belastungen in Bezug auf die Entwicklung einer Depression »restistent«.

Kosegregierende Normabweichungen Affektive Erkrankungen gehen mit neurobiologischen Auffälligkeiten einher, die meist schon vor Erkrankungsausbruch feststellbar sind. Dabei handelt es sich um

85 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

quantitative Maße, die Gruppenunterschiede zwischen Erkrankten und Kontrollen zeigen. Sie kennzeichnen daher bei Gesunden eine erhöhte Krankheitsanfälligkeit (Vulnerabilität). Wenn auch Personen mit erhöhtem Erkrankungsrisiko (z. B. biologische Angehörige von Betroffenen) diese Gruppenunterschiede aufweisen, spricht man von Endophänotypen oder intermediäre Phänotypen ( Abschn. 4.1.2). Depressionsassoziierte intermediäre Phänotypen sind z. B. (Hasler et al. 2004, 2006): a) Verstärkte depressive Verstimmung nach Gabe von Tryptophan (Tryptophen-Test), der zu einer vorübergehenden Verarmung von Serotonin im Gehirn führt, b) reduzierte Fähigkeit zur Hemmung der HPA-Achse nach pharmakologischer Suppression mit Dexamethason, die mit stärkerer Stresssensitivität einhergeht, c) Verkleinerung des Volumens des Hippokampus, d) Depressionsähnliche Schlafmuster (Lauer et al. 1995), erhöhte REM-Dichte, geringerer Slow-wave-sleepAnteil, e) Überaktivität des autonomen Nervensystems bei definierter Belastung (Zahn et al. 1989). Bei bipolaren Störungen imponieren v. a. reduzierte verbale Gedächtnis- und Aufmerksamkeitsleistungen als intermediäre Phänotypen.

Molekulargenetik affektiver Störungen Auch bei affektiven Störungen sind verschiedene Strategien zur Suche nach risikomodulierenden Genen verfolgt worden, die nachfolgend dargestellt sind.

Kopplungsanalysen und die Entdeckung von Suszeptibilitätsgenen Kopplungsanalysen haben bei bipolar affektiven Störungen eine besonders lange Tradition. Eine besondere Beachtung erfuhren zu Beginn der 1980er Jahre die ersten Untersuchungen mit molekulargenetischen Markern in dem sehr stark mit bipolaren Störungen belasteten Stammbaum einer amerikanischen, genetisch homogenen Isolat-Bevölkerung, den Amish in der Region Lancaster (Kelsoe et al. 1989). Die dabei erzielten Ergebnisse hatten aber wegen mehreren methodischen Problemen und Besonderheiten keinen Bestand. Mittlerweile haben sich v. a. genomweite Kopplungsanalysen bei erkrankten Geschwisterpaaren, die in großen, aber genetisch weniger homogenen Bevölkerungen rekrutiert wurden, als richtungsweisend erwiesen. Die dabei jeweils erreichbaren begrenzten Stichprobenumfänge gewährleisten jedoch keine hinlängliche Replizierbarkeit »wahrer« Befunde, sodass erst die Kombination von Einzelstudien in Metaanalysen zur Herausarbeitung belastbarer Kopplungsregionen wegweisend wurde.

Die umfangreichste bisher verfügbare Metaanalyse über 11 genomweite Kopplungsstudien bei bipolaren Störungen brachte robuste Hinweise auf Kopplung für Regionen auf Chromosom 11q und Chromosom 8q (McQueen et al. 2005). In keiner dieser beiden Regionen wurden bisher polymorphe Kandidatengene gefunden, für deren Varianten über mehrere Studien hinweg konvergente, signifikante Assoziationen mit der Diagnose »bipolare Störung« festgestellt werden können. Eine weitere Region wurde in mehreren Kopplungsanalysen zu bipolaren Störungen wiederholt gekoppelt gefunden, ohne jedoch in der umfänglichsten, oben genannten Metaanalyse eindeutig gestützt zu werden: 12q2224. In dieser großen Region wurden jüngst krankheitsassoziierte Varianten des Gens P2RX7 gefunden (Barden et al. 2006). Diese Befunde bedürfen der Bestätigung durch mehrere weitere unabhängige Assoziationsstudien. Die Funktionen des Gens P2RX7 liegen nach derzeitigem Wissen v. a. in der Steuerung einer Immunantwort. Die Region 12q22-23 ist auch deshalb von besonderem Interesse, weil bisher zwei der bislang wenigen genomweiten Analysen in mehrfach belasteten Familien für unipolare Depression in diesem Chromosomabschnitt Kopplung berichten (McGuffin et al. 2005; Abkevich et al. 2003). Offenbar entwickelt sich diese Region zu einem für beide Untergruppen affektiver Störungen gleichermaßen bedeutsamen Chromosomenabschnitt, in dem möglicherweise auch Gene liegen, deren Variante beide affektiven Erkrankungsformen beeinflussen.

Parallelen zur Genetik der Schizophrenie Eine andere Forschungsstrategie geht von der Familienund Zwillingsstudien aus, die eine teilweise Identität der familiengenetischen Wurzeln der Schizophrenie und der affektiven Störungen nahelegen ( Abschn. 4.3). Die bei der Schizophrenie in mehreren unabhängigen Studien vorgeschlagenen Suszeptibilitätsgene wurden daher auch bei affektiven Störungen auf Krankheitsassoziation geprüft. Überraschenderweise ergaben sich für Allele und Haplotypen von jedenfalls 2 der oben gelisteten 3 mutmaßlichen Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie in mehreren Fall-Kontroll-Stichproben Assoziationsbefunde mit bipolaren Störungen; es handelt sich um Gene für  Neuregulin I (NRG1),  DAOA auch genannt: G72/G30. Teilweise, z. B. für das Neuregulin 1-Gen (Green et al. 2006), zeigten dieselben Allele gleichgerichtet Assoziationen für beide Störungen; es besteht damit die Möglichkeit, dass diese unterschiedlichen Krankheiten von denselben pathogenen Mutanten auf eine ähnliche Weise beeinflusst werden. Solche Spekulationen sind aber auf der Ebene der Assoziationsgenetik nicht beweisbar – hierzu bedarf es direkter funktioneller Nachweise.

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

Funktionelle Kandidatengene

Serotonintransportergen: Gen x-Umwelt-Interaktion. Die

Serotonintransportergen (Krankheitsassoziation). Be-

Heterogenität dieser Befundlage zur risikomodulierenden Rolle des Promotorpolymorphismus des 5HTT-Gens ist möglicherweise auf eine Interaktion zwischen den Varianten des Serotonintransportergens und Umweltfaktoren in Bezug auf die Depressionsentstehung zurückzuführen; liegen nämlich psychosoziale Belastungen vor, findet sich ein Zusammenhang zwischen Genvariante und Erkrankung, fehlen sie, so findet sich dieser Zusammenhang nicht. Eine solche Konstellation wurde erstmals von einer vielbeachteten longitudinalen allgemeinbevölkerungsbasierten Kohortenstudie (Caspi et al. 2003) beschrieben. Anschließend konnte eine größere Anzahl von Studien bestätigen, dass die kurze Variante des 5HTTLPR nur dann depressionsfördernd wirkt, wenn in der Kindheit oder Jugend körperliche oder schwere psychische Missbrauchserfahrungen erlitten werden mussten. Die kurze Variante des Promotorpolymorphismus erhöht in diesem Modell die Vulnerabilität; nur bei frühkindlichen Missbrauchserfahrungen entwickelt sich bei vulnerablen Personen (d. h. Träger der kurzen s-Variante des Polymorphismus eine Depression. Bei nicht vulnerablen Personen (d. h. ohne die kurze Variante des Polymorphismus) haben dieselben Erfahrungen keine Depression zur Folge. In einer Minorität von Studien – mit den jedoch weitaus größten Stichprobenumfängen – konnte dieses Modell jedoch nicht bestätigt werden. Entsprechend wurden neuerdings Zweifel an der Gültigkeit dieser Hypothese zur Gen x-Umgebungs-Interaktion erhoben (Zammit u. Owen 2006).

sonders zahlreich wurde bei affektiven Störungen der statistische Zusammenhang mit funktionell wirksamen DNA-Sequenz-Varianten in Genen untersucht, die für – aufgrund gegenwärtigen Wissens – pathophysiologisch relevante Proteine kodieren. Diese Strategie war bei der Suche nach krankheitsassoziierten Genorten bislang wenig erfolgreich: das stärkste Interesse erfuhr eine Variante im – nicht exprimierten – Promotorbereich des Gens für den Serotonin-Transportorts-5-HTTLPR; diese Variante moduliert in In-vitro-Modellen die Expressionsstärke des Gens (kurze, sog. s-Variante mit geringer Expression, lange, sog. l-Variante mit stärkerer Expression); die In-vivo-Relevanz dieser alleel-spezifischen Expressionsstärke ist allerdings weniger eindeutig (⊡ Abb. 4.3). Die Zusammenschau vorliegender Befunde schließt einen relevanten Einfluss dieser Variante auf das Risiko für bipolare Störungen aus. Bei unipolaren Depressionen wurde dieser Polymorphismus in sehr großen Stichprobenumfängen untersucht; ein schwacher risikosteigernder Effekt der kurzen Variante des 5HTTLPR-Polymorphismus konnte dabei nicht ausgeschlossen werden (Levinson 2006). Interessanterweise ist der genetische Zusammenhang mit einem der am besten bestätigten Risikofaktoren für unipolare Depression, mit verstärktem »Neurotizismus«, eindeutiger als mit der Störung selbst. Metaanalysen bestätigen, dass die mittlere Ausprägung des Persönlichkeitsfaktors »Neurotizismus« bei Trägern der kurzen Varianten des Promotorpolymorphismus um 1/2 Standardabweichung erhöht ist.

Abb. 4.3. Serotonintransportergen und Genprodukt

87 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

Serotonintransportergen: Pharmakogenetik. Der sta-

bilste Befund zur Relevanz des 5HTTLPR bei affektiven Erkrankungen ergab sich aus pharmakogenetischen Studien. Bei der unipolaren Depression konnten jüngste Metaanalysen sichern, dass die kurze Variante ein ungünstigeres kurz- und langfristiges Ansprechen auf Antidepressiva (v. a. SSRI) voraussagt (Seretti et al. 2007). Dieses Ergebnis ist insofern paradox, als Serotoninwiederaufnahmehemmer funktionell äquivalent zu einer Unterexpression des 5HTT-Gens wirken (was der In-vitro-Wirkung der kurzen Variante des 5HTTLPR entspräche; Levinson 2006). Weitere Gene (COMT, BDNF). Andere bei affektiven Stö-

rungen häufig untersuchte, funktionell relevante Varianten von Kandidatengenen haben jeweils einen Aminosäureaustausch zur Folge:  Der Val 108/158-Met-Polymorphismus des COMTGens, wobei die Met-Variante zu einem verstärkten Abbau von Dopamin im Frontalhirn führt.  Der Val 66-Met-Polymorphismus im BDNF-Gen. Assoziationen dieser DNA-Sequenz-Varianten mit unipolarer Depression und bipolaren Störungen wurden zwar initial postuliert, konnten aber letztlich nicht bestätigt werden (Farmer et al. 2007). Dagegen ist ein pathoplastischer Effekt jedoch wahrscheinlicher: für den BDNFPolymorphismus wurde wiederholt eine Assoziation zur Rapid-Cycling-Symptomatik gefunden.

4.2.3

Fortschritte in der molekulargenetischen Analyse von Schizophrenie und affektiven Störungen

Die Suche nach Genen, deren Varianten die Krankheitsentstehung beeinflussen, war in den letzten 5 Jahren (seit 2002) bei der Schizophrenie und mit Verzögerung auch bei bipolaren Störungen überraschenderweise enorm erfolgreich. Diese Erfolge sind in der kombinierten Anwendung der beiden Hauptstrategien zur Genortsuche, der Kopplungs- und der Assoziationsstrategie zurückzuführen: Dabei schält sich für die genannten Diagnosen das typische Profil häufiger genetisch beeinflussbar komplexer Erkrankungen heraus:  Offenbar gibt es nicht nur ein Gen, sondern viele Gene, die jeweils zur Erkrankungsentstehung beitragen,  keine der krankheitsbeeinflussenden Genvarianten ist für die Störung notwendig, keine ist hinreichend,  die Beiträge einzelner Varianten sind relativ gering und klären nur einen geringen ätiologischen Variantenteil auf,

 die Mehrzahl der zum Krankheitsrisiko beitragenden Gene ist noch nicht aufgedeckt; dieses Ziel erfordert neue, effizientere Suchstrategien,  es gibt auch keine bisher bekannten Subtypen dieser Störung, die durch die genetische Variation an einem Genort vollständig erklärt werden könnten. In einem polygenen Modell ( Abschn. 4.1.4) heißen krankheitsbeeinflussenden Gene Suszeptibilitätsgene. Dieser Begriff grenzt sich gegen die kausalen Gene ab, die durch eine (oder mehrere) DNA-Sequenzvarianten eine Erkrankung verursachen. Solche kausalen Krankheitsgene liegen sog. monogenen Störung zugrunde, die (vom Spezialfall der Sichelzallanämie in Afrika abgesehen) deutlich seltener sind (Lebenszeitprävalenz wesentlich kleiner als 1%). Die komplexe genetische Beeinflussung bei psychischen Störungen hat wesentlich zu der langjährigen Erfolglosigkeit bei der Entdeckung von Krankheitsgenen beigetragen. Die zugleich ätiologisch wirksamen Effekte von nichtgenetischen Umgebungsfaktoren erschweren diese Suche zusätzlich.

4.2.4

Untersuchungen bei Angsterkrankungen

Familiarität Angsterkrankungen zeigen ein familiär gehäuftes Auftreten, unabhängig von der angewandten Methode der Fallidentifikation und der diagnostischen Definitionen. Dabei kommen alle durch die gegenwärtige Subtypisierung nach DSM-IV möglichen diagnostischen Einzelkategorien von Angsterkrankungen familiär gehäuft vor:  Panikstörungen mit und ohne Agoraphobie,  Agoraphobie ohne Panikstörungen,  generalisierte Angststörung,  Soziophobie,  Zwangsstörung,  einfache Phobien,  posttraumatische Belastungsstörung (Noyes et al. 1986, 1987; Davidson et al. 1989; Fyer et al. 1990, 1995; Black et al. 1992; Weissman et al. 1993). Beispielhaft sind in ⊡ Tab. 4.3 Familienstudien zur Panikund Zwangsstörung dargestellt. Die absoluten Prävalenzraten in Familien von Erkrankten und in Kontrollkollektiven variieren zwischen den Studien erheblich. Diese hohe Variation der Prävalenzraten ist u. a. auf komplizierende Faktoren zurückzuführen, deren Ausprägung sich zwischen den Studien möglicherweise erheblich unterscheidet (z. B. Komorbidität und Ersterkrankungsalter): So zeigen z. B. Panikstörungen, die sekundär zu depressiven Störungen auftreten, eine geringere familiäre Häufung als primäre Panikstö-

4

88

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

⊡ Tab. 4.3. Neuere kontrollierte Familienstudien zu Panik- und Zwangsstörungen: Lebenszeitprävalenz bei Angehörigen in Abhängigkeit von Diagnose des Indexfalles Panikstörung

4

Fyer et al. 1996 (n = 236 vs. n = 380) Goldstein 1994 (n = 141 vs. n = 225) Mendlewicz 1993 (n = 122 vs. n = 130) Maier et al. 1993 (n = 174 vs. n = 309) Zwangsstörung Black et al. 2003 (n = 43 vs. n = 35) Grados et al. 2001 (n = 323 vs. n = 297) Nestadt et al. 2000 (n = 326 vs. n = 297) Pauls et al. 1995 (n = 466 vs. n = 113)

Angehörige 1. Grades von Patienten (in Prozent)

Kontrollen (in Prozent)

10

3

16,4

1,8

13,2

0,9

7,9

2,3

23,3

2,9

15,5

5,2

11,7

2,7

10,3

1,9

rungen; ebenso zeigen Panikstörungen mit frühem Erkrankungsbeginn (<20 Jahre) eine höhere Wiederholungsrate bei den biologischen Angehörigen 1. Grades als später beginnende Panikstörungen; eine analoge Aussage gilt für Zwangsstörungen. Stabiler als absolute Prävalenzwerte sind relative Risiken (RR; d. h. das Ausmaß der Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung); eine Ausnahme bilden hierbei lediglich Panikstörung und soziale Phobie:  Panikstörung – RR: 3,6–15,6,  generalisierte Angststörung – RR: 2,7–6,6,  Agoraphobie – RR: 3,0–3,5,  soziale Phobie – RR: 3,0–12,9,  einfache Phobie – RR: 2,0–5,0,  Zwangsstörung – RR: 1,0–5,0 (Noyes et al. 1987; Black et al. 1992; Maier et al. 1993 c; Mendlewicz et al. 1993; Fyer et al. 1995; Mannuzza et al. 1995, Pauls et al. 1995; Stein et al. 1998; Lieb et al. 2000; Merikangas u. Low 2005). Diese RR sind von verschiedenen Erkrankungscharakteristika abhängig. Die ausgeprägteste familiäre Häufung (höchstes relatives Risiko) wurde von Goldstein et al. (1997) für früh beginnende Panikstörungen (< 20 Jahre) beschrieben: Hier wurde ein 17-mal höheres Erkrankungsrisiko als in parallelisierten Allgemeinbevölkerungsstichproben beobachtet; im Gegensatz dazu fand sich bei später beginnenden Panikstörungen lediglich ein 6fach erhöhtes Risiko bei den Angehörigen der Probanden mit Panikstörung.

Genetische Determination. Die familiäre Häufung ist teilweise auf genetische Faktoren zurückzuführen. Diese These wird durch einige Zwillingsstudien belegt (Adoptionsstudien bei Panikstörungen wurden bisher nicht publiziert). In der Virginia-Zwillingsstudie, die in der Allgemeinbevölkerung durchgeführt wurde, können simultan die Heritabilitätsraten für die verschiedenen Erkrankungen errechnet werden (Heritabilität beschreibt dabei den Anteil der durch genetische Faktoren erklärbaren Varianz):  Panikstörung – zwischen 37 und 43%,  generalisierte Angststörung – zwischen 22 und 37%,  Agoraphobie – zwischen 37 und 39%,  soziale Phobie – zwischen 20 und 30%,  einfache Phobie (z. B. Tierphobie) – zwischen 25 und 30% (Kendler et al. 1992 c, 1993 d, 2001; Hettema et al. 2001; Scherrer et al. 2000).

Beispielhaft sind in ⊡ Tab. 4.4 Zwillingsstudien zur Panikund Zwangsstörung dargestellt. Die schwächste genetische Determination weisen mit einem Varianzanteil von 13–35% posttraumatische Belastungsstörungen (PTSD) auf (True et al. 1993). Zwillingsstudien bei Indexfällen mit klinisch definierten Zwangsstörungen fehlen bislang. Unter den nichtgenetischen Faktoren imponieren insbesondere die individuumspezifischen Umgebungsfaktoren als Risikofaktoren für die Angsterkrankungen; umgebungsbezogene, nichtgenetische Risikofaktoren, denen Zwillingspartnern gemeinsam ausgesetzt sind, spielen dagegen eine deutlich geringere Rolle. Eine mögliche Interpretation dieses Befundes ist, dass entgegen einer häufigen Lehrbuchmeinung das Lernen am Modell der Eltern für die Entwicklung von krankheitswertigem Vermeidungsverhalten keine entscheidende Rolle spielt. Einschränkend ist allerdings dar-

⊡ Tab. 4.4. Zwillingsstudien: Konkordanzraten zu Panik- und Zwangsstörungen (Angaben jeweils in Prozent)

Panikstörung Perna et al. 1997 (n = 26 vs. n = 34) Skre et al. 1993 (n = 12 vs. n = 18) Kendler et al. 1993 Zwangsstörung Carey u. Gottesman 1981 (n = 15 vs. n = 15) MZ monozygot; DZ dizygot

MZ

DZ

Heritabilität (genetisch beeinflusster Varianzteil)

73

0

–

42

17

–

24

11

14–19

87

47

89 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

an zu erinnern, dass die Schätzungen relativer Varianzanteile in Zwillingsstudien vom vorgegebenen Übertragungsmodell abhängen und damit nicht eindeutig möglich sind.

Kosegregierende Störungen und psychologische Normabweichungen Generalisierte Angststörungen und Depressionen. In Fa-

milien von Erkrankten mit Angsterkrankungen werden auch unipolare Depressionen häufiger beobachtet. Beide Störungen, generalisierte Angsterkrankungen und depressive Erkrankungen, sind genetisch teildeterminiert. Verschiedene Zwillingsstudien beschreiben nicht nur eine Überlappung der genetischen Komponenten für unipolare Depression und generalisierte Angststörung (wie sie für das Verhältnis unipolarer Depression und bipolarer Störungen bekannt ist). Sie legen die Identität beider genetischer Anlagen nahe (Kendler et al. 1992 b)! Der genetische Anteil bei beiden Störungen liegt dabei jeweils bei ca. 30–40%. Hieraus ist nicht nur das überhäufige Auftreten beider Diagnosen bei derselben Person erklärbar. Das Auftreten unterschiedlicher Diagnosen (generalisierte Angststörung bzw. unipolare Depression oder häufige Komorbidität zwischen beiden Störungen) ist also ausschließlich Umgebungsfaktoren geschuldet. Da familiäre Umgebungsfaktoren, die von beiden Zwillingen geteilt werden, für die Krankheitsentstehung gemäß der Varianzanalysen von Zwillingsstudien nicht relevant werden, geht die diagnostische Differenzierung bei vulnerablen Personen auf individuumspezifische Faktoren zurück. Psychologische Normabweichungen. Ein für affektive

und Angsterkrankungen gemeinsamer Risikofaktor sind höhere Ausprägungen des Persönlichkeitsfaktors »Neurotizismus«. Die deutliche genetische Beeinflussung dieses Faktors trägt zum genetischen Risiko für diese beiden Störungsgruppen bei und begründet damit deren gemeinsames häufigeres familiäres Auftreten und deren Komorbidität (Hettema et al. 2006). Auch unter den gesunden Familienangehörigen von Patienten mit Angsterkrankungen zeigen sich psychologische Normabweichungen, die nicht oder noch nicht diagnostisch relevant wurden: So konnte die Arbeitsgruppe von Kagan (Biederman et al. 1991) feststellen, dass Kinder von Patienten mit Angsterkrankungen häufiger Vermeidungsverhalten zeigen; dies gilt insbesondere für quasi-experimentelle Situationen, in denen neue, bisher unbekannte Objekte Kindern im ersten Lebensjahr präsentiert wurden: Eine abwehrende bzw. Rückzugsreaktion war positiv assoziiert mit einer Angsterkrankung bei einem Elternteil, wie auch mit einer späteren Angsterkrankung der Kinder, die neue Reize zu meiden trachten.

Phobien und Panikstörung. Zwillingsstudien konnten

zeigen, dass die genetischen Risikofaktoren für die verschiedenen phobischen Störungen hoch untereinander und zusätzlich mit der Panikstörung korrelieren (Kendler et al. 1992). In neueren Zwillingsstudien konnte nahe gelegt werden, dass es zwei unabhängige Gruppen genetischer Risikofaktoren bei Angsterkrankungen gibt: für ein generalisiertes Angstsyndrom und eine unipolare Depression einerseits und für phobische Störungen andererseits (Hettema et al. 2006).

Molekulargenetische Befunde Zu Angst- und Zwangsstörungen sind ebenso wie bei Schizophrenie und affektiven Störungen genomweite Kopplungsanalysen und anschließende Studien zur Eingrenzung der Kandidatenregionen durchgeführt worden. Die Anzahl der Studien war bisher jedoch geringer als bei anderen psychischen Störungen; diese Arbeiten sind zudem durch die häufige Komorbidität mit affektiven Störungen und Alkoholabusus/-abhängigkeit erschwert. So gab es bisher keine Ergebnisse, die so gut bestätigt wären, dass sie in einem psychiatrischen Lehrbuch zu diskutieren wären. Es liegen aber jüngste, sehr hoffnungsvolle Ergebnisse v. a. zu Panikstörungen und Zwangsstörungen vor (z. B. Fyer et al. 2006). Es sind jedoch derzeit konvergente Ergebnisse für den quantitativ ausgeprägten Persönlichkeitsfaktor »Ängstlichkeit« verfügbar. Zwillingsstudien belegen genetische Einflüsse auf die überdauernde Persönlichkeitseigenschaft »Ängstlichkeit« (»trait anxiety«). Angesichts der gut bestätigten Hypothesen zum Zusammenhang zwischen Serotoninmetabolismus und »Ängstlichkeit« stellt das Gen für den Serotonintransporter ein gut begründetes Kandidatengen dar. Dieses Gen wurde bereits bei affektiven Störungen vorgestellt. Es weist mit der Promotorvariante einen funktionellen Polymorphismus auf: die kurze Variante dieses Polymorphismus geht mit einer geringeren Expressionsstärke, d. h. geringeren Transporterdichte in vitro und damit vermutlich in vivo einher und würde in einer reduzierten Rückaufnahme von Serotonin resultieren. Die Untersuchungen zum Vergleich der Häufigkeit kurzer und langer Promotorvarianten des 5-HTT-Gens erbrachte zwar bei »Ängstlichkeit« keine konsistenten Befunde, die Metaanalysen zeigten aber einen geringen Effekt, der allerdings wegen des großen Stichprobenumfangs signifikant war: Die kurze Variante war bei ängstlichen Personen geringfügig häufiger (um 10% einer Standardabweichung). Trotz dieses größenmäßig geringen Unterschieds in Bezug auf den psychologisch definierten Phänotyp »Ängstlichkeit« ergab sich diesbezüglich eine überraschend konsistente Befundlage in der funktionellen Bildgebung: Je stärker der Durchblutungsanstieg in der Amygdala bei Exposition eines aversiven Stimulus,

4

90

4

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

desto ausgeprägter das Erleben subjektiver Angst. Mehrere Untersuchungen mit funktioneller Bildgebung (fMRT) haben zudem belegt, dass gesunde Träger der s-Variante des Promotors des 5-HTT-Gens eine stärkere Aktivierung der Amygdala zeigen; dieses fMRT-Signal entspricht einer vermehrten Angstbereitschaft (Heinz et al. 2005; s. a. Hariri et al. 2002). Bei s-Allelträgern wurde auch eine stärkere zusätzliche Aktivierung der Durchblutung im ventromedialen präfrontalen Kortex festgestellt; dabei wird die ausgeprägtere subjektive Psychopathologie durch die geringere Transporterdichte und die resultierende höhere Serotoninkonzentration im synaptischen Spalt erklärt (Heinz et al. 2005). Bemerkenswert sind in diesem Zusammenhang auch Befunde über die Prädiktion eines eher ungünstigen Verlaufs unter der antidepressiven Behandlung von Serotonintransporterinhibitoren (Serretti 2007).

4.2.5

Untersuchungen bei Alkoholismus und Drogenabhängigkeit

Familiär-genetische Determination Die Lebenszeitrisiken für Alkoholismus (-abhängigkeit oder -abusus) in der Allgemeinbevölkerung und bei Angehörigen von Alkoholikern variieren zwischen den publizierten Familien- und Zwillingsstudien erheblich und sind durch die Befragungstechnik, die Rekrutierungsmethoden und den kulturellen Kontext beeinflusst. Alle Familienstudien zeigen eine familiäre Häufung für beide Geschlechter (Maier 1995), das Ausmaß der Häufung ist in manchen Studien bei Männern ausgeprägter. Drei von 5 publizierten Zwillingsstudien berichten bei männlichen Zwillingspaaren über eine deutlich höhere Konkordanzrate bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen; weibliche Zwillingspaare zeigen dagegen niedrigere Konkordanzraten und Heredität. Diese Aussagen gelten auch für Folgeerkrankungen des Alkoholismus wie alkoholinduzierte Psychosen, Leberzirrhose, Pankreatitis. Adoptionsstudien belegen ebenfalls, dass die genetische Übertragung auch bei wegadoptierten Kindern Alkoholabhängiger zu einem erhöhten Erkrankungsrisiko führt.

Familiär-genetische Subtypen Ausgehend von schwedischen Adoptionsstudien und genetischen Befunden, nach denen die Disposition für die Entwicklung eines Kontrollverlusts unabhängig von der Disposition für die Entwicklung eines Alkoholismus ist (Cloninger 1987), postulierten Cloninger et al. (1981) die Existenz von 2 unterschiedlichen Alkoholismustypen:  Typ I ist gekennzeichnet durch einen vergleichsweise gutartigen Verlauf und das Vorliegen eines Kontrollverlusts. Dieser Typ tritt bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig auf, wobei die Milieufaktoren eine wichtige, ursächliche Rolle spielen.

 Typ II findet sich v. a. bei Männern mit familiärer Belastung durch Alkoholismus und ist gekennzeichnet durch einen früh einsetzenden Alkoholkonsum (d 20 Jahre) und die Unfähigkeit zur Abstinenz. Dieser Typ ist begleitet von (prämorbid) antisozialen Persönlichkeitszügen und tritt relativ unabhängig von Umweltfaktoren auf. Vor allem der früh beginnende Alkoholismus des Typ II ist stark genetisch beeinflusst: z. B. wird 88% der Varianz genetischen Faktoren zugeschrieben im Vergleich zu 21% beim später beginnenden Typ I (in einer Zwillingsstudie von Gilligan et al. 1987); auch nachfolgende Studien stützten diese genetisch begründete Typisierung des Alkoholismus (McGue et al. 1992). Der genetische Zusammenhang des früh beginnenden Alkoholismus mit antisozialen Persönlichkeitsstörungen ist auch jenseits dieser Typologie wiederholt bestätigt worden: diese Persönlichkeitsstörung wurde einerseits in Adoptions- und Zwillingsstudien als stark genetisch beeinflusst gefunden; andererseits hat sie den größten Teil ihrer genetisch begründeten Varianz mit dem früh beginnenden Alkoholismus gemeinsam (Hicks et al. 2004). Cadoret et al. (1985, 1995) postulierten aufgrund einer Varianzanalyse der Daten einer Adoptionsstudie 2 unterschiedliche Faktoren, die zum genetisch vermittelten Risiko beitragen: In einer Subgruppe entwickelt sich aus einer genetisch übertragenen antisozialen Persönlichkeitsstörung sekundär eine Alkoholabhängigkeit, während in einer anderen genetischen Subgruppe antisoziale Persönlichkeitszüge nicht relevant sind und die primäre Alkoholabhängigkeit übertragen wird. Die erste Variante entspricht dem Typ II, die letztere dem Typ I von Cloninger.

Genetische Determination des Trinkverhaltens Nicht nur die Ausbildung eines Abhängigkeitssyndroms oder des Missbrauchs von Alkohol, sondern auch das Trinkverhalten unterliegt genetischen Ursachen bzw. Teilursachen (Heath et al. 1991 a, b; Kaprio et al. 1992). Während irgendein Konsum von Alkohol nur geringfügig genetisch determiniert ist, ist dieser Einfluss auf die Trinkfrequenz deutlich ausgeprägt (Viken et al. 1999). Biometrische Analysen von Fragebogendaten eines großen australischen Zwillingskollektivs haben zudem belegt (Heath et al. 1991 a, b), dass verschiedene Charakteristika des Trinkverhaltens in unterschiedlicher qualitativer und quantitativer Form von verschiedenen genetischen und nichtgenetischen Determinanten beeinflusst werden:  Abstinenzverhalten (überdauernd oder intermittierend);  Frequenz des Trinkens über einen definierten Zeitraum und  die Menge des in einem Zeitraum konsumierten Alkohols;

91 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

Diese 3 Verhaltensdimensionen unterliegen unterschiedlichen Einflüssen. Dabei ist Abstinenz weitgehend nicht durch genetische, sondern durch nichtgenetische, gemeinsame Umgebungsfaktoren beeinflusst, die also meist beiden Zwillingen gemeinsam sind (sog. familiäre Umgebungsfaktoren wie z. B. religiöse Einstellungen). Die beiden anderen Dimensionen »Frequenz« und »Menge« unterliegen etwa zur Hälfte genetischen, zur anderen Hälfte Umgebungseinflüssen, die v. a. individuumspezifischer Art (z. B. kritische Lebensereignisse), die genetischen Faktoren für die beiden letztgenannten Dimensionen sind dabei nur schwach miteinander korreliert. Diese Aussagen gelten für alle Altersgruppen, obwohl das Trinkverhalten über Alterskohorten variiert (regelmäßiges Trinken v. a. im Alter, Trinkexzesse v. a. in der Jugend); mögliche Geschlechterunterschiede bedürfen dabei weiterer Abklärung (McGue et al. 1992). Andere Zwillingsstudien fanden, dass das Ausmaß der zeitlichen Stabilität des Alkoholkonsums genetisch determiniert ist (Kaprio et al. 1992). ! Ungeklärt ist bisher, in welchem Umfang die genetischen Ursachen der Alkoholabhängigkeit und die genetischen Ursachen des Trinkverhaltens identisch sind.

Familiär-genetische Determination von anderen Abhängigkeitserkrankungen Auch nichtalkoholbezogene Abusus- und Abhängigkeitserkrankungen finden sich in der biologischen Familie von Abhängigen häufiger. Hierzu zählen alle illegalen Drogen aber auch Nikotin- und Benzodiazepinabhängigkeit. Das familiäre Häufigkeitsmuster zeigt dabei eine substanzspezifische und eine substanzübergreifende Komponente (Merikangas et al. 1998). Die nahezu regelmäßige Komorbidität von verschiedenen suchtinduzierenden Substanzen erschwert in Familienstudien die Differenzierung substanzspezifischer und -übergreifender Komponenten. In der Elterngeneration von Drogenabhängigen kommt es vor allem zu einer erhöhten Rate von Alkoholabusus bzw. -abhängigkeit. Diese Beobachtung spricht für den Einfluss der Verfügbarkeit von abhängigkeitsinduzierenden Substanzen: bei substanzübergreifender Anlage zu Abhängigkeit und Abusus wird die Substanzwahl entsprechend der Verfügbarkeit getroffen. Drei große Zwillingsstudien, die auf Allgemeinbevölkerungsstichproben in den USA basieren, konnten übereinstimmend feststellen, dass sich die Abhängigkeit zu illegalen Substanzen aufgrund starker genetischer Komponenten entwickelt (Varianzanteil zwischen 20 und 45%), etwa gleichstark sind individuelle Umgebungsfaktoren wirksam (Tsuang et al. 2001). Im Gegensatz zu anderen psychischen Störungen können hier Umgebungsfaktoren, die beiden Zwillingspartnern gemeinsam sind, nicht ausgeklammert werden, diese nichtgenetische

Komponente stellt auch den für die Substanzwahl entscheidenden Faktor der Verfügbarkeit spezifischer Drogen dar (Kendler et al. 2003 a, b; Tsuang et al. 2001). Ein weiteres, allen diesen Zwillingsstudien gemeinsames Ergebnis, betrifft die Substanzspezifität dieser Einflussfaktoren: die genetischen wie umweltbezogenen Determinanten sind ganz überwiegend substanzübergreifend wirksam. Eine Ausnahme stellt aufgrund einer Studie (Tsuang et al. 1998) die Heroinabhängigkeit mit einer stärkeren substanzspezifischen genetischen Beeinflussung. Dies ist angesichts des unterschiedlichen Bindungsverhaltens an Rezeptoren bemerkenswert (Kreek 2001). Das Überwiegen substanzübergreifender Bedingungsfaktoren bei Suchterkrankungen, v. a. bei illegalen Drogen, hat eine wichtige klinische Bedeutung: auf dem Hintergrund dieser Befunde wird die ausgeprägte Komorbidität von substanzspezifischen Abhängigkeitssyndromen verständlich. Es ist auch bemerkenswert, dass nicht nur Abhängigkeitserkrankungen, sondern auch bereits der Gebrauch illegaler Drogen genetisch mitbegründet ist, wobei die Größe des durch genetische Faktoren erklärbaren Varianzanteils dem der Abhängigkeitserkrankungen gleicht (Kendler et al. 2003 a, b). Beim Drogengebrauch zeigt sich aber eine stärkere Substanzspezifität als bei Abhängigkeiten (Kendler et al. 2003 b). Diesem Ergebnis entspricht auch die Beobachtung, dass der Beigebrauch anderer Drogen bei spezifischen Abhängigkeitserkrankungen häufiger und stärker ausgeprägt vorkommt als beim Gebrauch spezifischer Drogen. Auch die Nikotinabhängigkeit zeigt ein stärkeres familiäres Häufigkeitsmuster. Die gemeinsame Analyse der zahlreichen Zwillingsstudien zur Nikotinabhängigkeit zeigt starke genetische Einflüsse, die zusammenfassend auf 67% geschätzt wurden (Sullivan u. Kendler 1999). Dabei unterliegen die Initiierung des Nikotingebrauchs und die Fortsetzung des Nikotingebrauchs zur Abhängigkeit gleichermaßen genetischen Einflüssen, die aber weitestgehend voneinander unabhängig sind. Es fallen auch gemeinsame familiäre Häufungsmuster der Nikotinabhängigkeit mit affektiven Störungen und Alkoholabhängigkeit/-abusus auf. Die gemeinsame familiäre Übertragung ist dabei auf eine teilweise Überlappung der genetischen Einflussfaktoren dieser beiden Störungen mit der Nikotinabhängigkeit zurückzuführen (Kendler u. Prescott 1999)

Kosegregierende psychische Störungen Zahlreiche Studien belegen gut, dass Alkoholabhängigkeit mit mehreren anderen Störungen gemeinsam übertragen wird (kosegregieren). Es kosegregieren die folgenden Störungen:  Andere stoffgebundene Abhängigkeitserkrankungen,  antisoziale Persönlichkeitsstörungen,

4

92

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

 Angsterkrankungen,  unipolare Depressionen.

4

Zwillingsstudien legen nahe, dass der familiäre Zusammenhang der Alkoholabhängigkeit mit den vorgenannten Störungen jedenfalls teilweise genetisch vermittelt ist. Insbesondere ist damit wahrscheinlich gemacht, dass die genetisch begründete Vulnerabilität dieser Erkrankungen mit der Vulnerabilität für Alkoholabhängigkeit gemeinsame Wurzeln aufweisen. Es wird auch ein familiär-genetischer Zusammenhang mit dem Alkoholabusus und bipolaren Störungen diskutiert (Nurnberger et al. 2004; Kendler et al. 1993 a; Goldstein et al. 1994). In einer schwedischen Stichprobe von wegadoptierten Alkoholabhängigen konnte zudem eine genetisch vermittelte Kosegregation eines Subtyps von Alkoholabhängigkeit (Typ I nach Cloninger) und somatoformen Störungen (v. a. Somatisierungsstörungen) belegt werden (Cloninger et al. 1981); dieser Befund ist jedoch nur unzureichend repliziert.

Intermediäre Phänotypen Bei Söhnen von Alkoholikern, die vorher noch nie mit Alkohol in Kontakt kamen, ist überzufällig häufig eine gesteigerte Empfänglichkeit für die positiven Effekte des Alkoholgenusses feststellbar: Die toxischen Effekte des Alkohols sind reduziert während gleichzeitig verstärkte hedonistische und entspannende Effekte des Alkohols sowie abgeschwächte endokrinologische Reaktionen (Kortisol, Prolaktin) beobachtbar sind. Söhne von Alkoholikern unterscheiden sich von Kontrollpersonen v. a. durch nach Alkoholbelastung geringere Veränderungen im EEG bzw. in den kortikal evozierten Potenzialen (Schuckit 1984 a, b; Schuckit et al. 1987). So wurde im EEG insbesondere eine erhöhte -Aktivität festgestellt, die als intermediärer Phänotyp gewertet wird (Begleiter et al. 1999). Söhne von Alkoholikern wiesen auch vermehrt persönlichkeitsgebundene und neuropsychologische Auffälligkeiten auf (Tarter et al. 1984). Wahrscheinlich handelt es sich dabei um Indikatoren einer erhöhten, familiär vermittelten Vulnerabilität, die sich zu einem späteren Zeitpunkt als Alkoholabhängigkeit manifestieren kann.

Molekulargenetische Befunde Kopplungs- und Assoziationsstudien. Kopplungsunter-

suchungen sind bei Alkoholabhängigkeit bisher in deutlich geringerem Umfang als bei Schizophrenie und bipolar-affektiver Störung durchgeführt worden. Diese Analysen wurden in Stichproben von Familien mit mehreren erreichbaren Erkrankten durchgeführt; diese können aber wegen der erhöhten Mortalität und geringeren Compliance bei Alkoholikern nur in geringerem Maße als bei Betroffenen mit anderen vergleichbar schweren psychischen Störungen rekrutiert werden. Eine Kopplungs-

studie untersuchte eine besonders informative Familienstichprobe und erhielt daher eine starke Aufmerksamkeit: die »Collaborative Study of the Genetics of Alcoholism« (COGA) hatte das Ziel, in 1020 Familien Gene, die das Risiko für Alkoholismus erhöhen, auf dem Genom zu lokalisieren und zu charakterisieren. Kandidatenregionen für Suszeptibilitätsgene konnten auf den Chromosomen 1, 2 und 7 nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte – mit geringer Sicherheit – auch ein »protektiver« Genort auf dem kurzen Arm von Chromosom 4q festgestellt werden. Dieser Genort liegt benachbart zur Lokalisation der Alkoholdehydrogenasegenorte (Reich et al. 1998; Foroud et al. 2000). Eine zweite Studie machte sich die Tatsache zu Nutze, dass in einer indianischen Bevölkerung im Südwesten der USA Alkoholismus relativ häufig auftritt. Kandidatenregionen konnten auf dem langen Arm von Chromosom 4p in der Nähe GABAA-Rezeptor-Gen-Clusters und auf Chromosom 11 in der Nähe des Dopmin-D4-Rezeptors nachgewiesen werden. Weiterhin wurde auch hier die Region der Alkoholdehydrogenasegenorte (s. unten) als mögliche Risikoregion gefunden (Long et al. 1998). Gene für metabolisierende Enzyme. Als Kandidatengene

wurden bisher v. a. Gene für Enzyme, die den Alkoholabbau steuern, und für Neurotransmitterrezeptoren untersucht. Die wichtigsten Enzyme für den Alkoholstoffwechsel sind die Alkoholdehydrogenase (ADH) und die Aldehyddehydrogenase (ALDH). Die Aldehyddehydrogenase (ALDH) kommt beim Menschen in 10 Subtypen mit jeweils unterschiedlichen Genen vor. Funktionell besonders relevant ist der Subtyp ALDH2; das zugehörige Gen liegt auf Chromosom 12q. Ein zum Aminosäureaustausch führender biallelischer Polymorphismus zeigt v. a. in Asien eine relevante Prävalenz (im Gegensatz zu Europa). Das Enzym kommt in 2 genetisch begründeten Varianten vor: ALDH2.1 und ALDH2.2. Dabei bewirkt die Variante ALDH2.2 eine Enzymhemmung, sodass Alkohol verzögert abgebaut wird und vermehrt toxisch wirkt. Die Personen mit dem Enzym ALDH2.2 reagieren beim Trinken von Alkohol aversiv mit Übelkeit und Gesichtsrötung, was zu geringerem Alkoholkonsum und geringerem Risiko für Alkoholabhängigkeit führt (Chen et al. 1997). Dieses Defektallel kommt in europäischen Populationen praktisch nicht vor und tritt in einer Allelfrequenz von 16 bzw. 22% bei Chinesen und Japanern besonders häufig auf. Das Risiko für Alkoholismus beträgt bei Homozygoten für dieses Defektallel 0,05 im Vergleich zu 18,3% bei fehlendem Defektallel in diesen Populationen (Higuchi et al. 1992). Verschiedene Gene kodieren für Untereinheiten Enzyme, die unter dem Namen »Alkoholdehydrogenase (ADH)« zusammengefasst werden; ADH trägt wesentlich zur Alkoholoxidation bei; die verschiedenen, jeweils sehr

93 4.2 · Genetik spezifischer psychischer Störungen

variantenreichen Gene sind in einem Cluster auf Chromosom 4q lokalisiert, und zwar in einer Region zu der auch eine Kopplung mit der Alkoholabhängigkeit gefunden wurde (Prescott et al. 2006; Reich et al. 1998). Für europäische Populationen wurden v. a. Assoziationen mit dem ADH4-Gen beschrieben (Higuchi et al. 2006). Gene für GABA-Rezeptoren. GABA-Rezeptoren kommen

in vielen Subtypen vor, einer davon ist GABAA mit 5 Untereinheiten auf Chromosom 4p, in einer Region, zu der eine Kopplung mit Alkoholabhängigkeit in mehreren genomweiten Kopplungsstudien beschrieben wurde. Hier liegt ein hochpolymorphes Cluster von Genen für GABAARezeptoren, darunter auch für die Untereinheit GABAα2. Einzelne DNA-Sequenz-Varianten des Gens für die GABAα2-Untereinheit sind mit Alkoholismus assoziiert. Mehrere Fallkontrollstudien, die Assoziationen der Alkoholabhängigkeit mit Varianten mit dem Endophänotyp der β-Frequenz-Band im Spontan-EEG und mit subjektiver Alkoholantwort bei gesunden Trinkern berichten, unterstützen die Validität dieser Befunde. Kodierende Varianten in diesem Gen sind ebenso wie Varianten mit Expressionsunterschieden der GABAα2-Untereinheit noch nicht gefunden, sodass die funktionelle Relevanz der Assoziationsbefunde derzeit unklar ist. Jedoch bestätigt die genetische Manipulation von GABA-RezeptorGenen deren funktionelle Rolle für die Entstehung der Alkoholabhängigkeit (Higuchi et al. 2006). Andere funktionelle Kandidatengene. Andere diskutierte

alkoholismusassoziierte Gene bzw. Genvarianten kodieren für den μ-Opoid-Rezeptor, den Serotonintransporter und das Neuropeptid Y. Obwohl für jede dieser Gene mindestens 2 unabhängige Studien mit krankheitsassoziierten Varianten vorliegen, bleibt die Befundlage inkonsistent (Higuchi et al. 2006; Edenberg u. Foroud 2006).

4.2.6

Untersuchungen zu Demenzen

Familiär-genetische Determination bei Alzheimer-Demenz Die Alzheimer-Erkrankung zeigt im Vergleich zu allen vorher diskutierten psychischen Störungen eine wichtige Besonderheit: es gibt familiäre Unterformen der Erkrankung, die nach einem Mendelschen dominanten Modell übertragen werden; diese Unterformen sind sämtlich durch einen sehr frühen Erkrankungsbeginn (unter 55 Jahre) gekennzeichnet. Unter den Betroffenen mit späterem Erkrankungsbeginn ist zwar auch eine familiäre Häufung zu bemerken, dominante Übertragungsmuster können aber nicht beobachtet werden. Bei der Mehrzahl der Erkrankten mit späterem Erkrankungsbeginn kommen keine Sekundärfälle

in der biologischen Familie vor; dabei spricht man von sporadischen Fällen. Trotz dieser Unterschiede in der Ätiologie und im Ersterkrankungsalter zeigen diese, nach Ersterkrankungsalter sortierten Unterformen keine relevanten Unterschiede in der Progredienz, Neuropathologie, Therapieansprechen oder der Pathophysiologie. Die sehr häufige spät beginnende Variante der Alzheimer-Erkrankung tritt familiär gehäuft auf: Familienstudien belegen, dass das Erkrankungsrisiko bei Geschwistern von Erkrankten um den Faktor 2 höher als in der Allgemeinbevölkerung ist (Heun et al. 2006). Diese Risikoerhöhung ist unabhängig vom Geschlecht; zu beachten ist dabei, dass das Erkrankungsrisiko bei Frauen höher als bei Männern ist. Das Erkrankungsrisiko der Angehörigen zeigt eine lineare Abhängigkeit vom Ersterkrankungsalter des Indexfalls. Zur spät beginnenden Alzheimer-Erkrankung liegen mittlerweile ca. 6 Zwillingsstudien vor, wobei die meisten auf nationalen Zwillingsregistern der Skandinavischen Staaten basieren (Gatz et al. 2006). Alle diese Studien belegen eine deutlich erhöhte Konkordanzrate bei eineiigen im Vergleich zu zweieiigen Zwillingen, wobei die absoluten Raten wegen der starken Altersabhängigkeit der Erkrankungsprävalenz und den unterschiedlichen Altersmittelwerten in verschiedenen Studien stark variieren. Maximale Konkordanzraten werden in der norwegischen Studie von Bergem et al. (1997) beschrieben: MZ 83%, DZ 46%, die geringsten Raten berichtet Kaprio et al. (2002) mit MZ 31% und DZ 9%. Die geschätzte Heritibilität ist jeweils substanziell: den niedrigsten genetischen Anteil an der Gesamtvarianz ermittelte Bergem et al. (1997) mit 58%, den höchsten Gatz et al. mit 79%. Sehr bemerkenswert ist, dass alle Studien, die die verbleibende Umgebungskomponente in gemeinsame (familiäre) und individuelle Anteile zerlegen, nichtvernachlässigbare Anteile der beiden Zwillingspartnern gemeinsamen Umgebungskomponente zuweisen und zwar in Höhe von 19–39% (Bergem et al. 1997; Kaprio et al. 2002; Gatz et al. 2006). In dieser Komponente könnte sich der für die Alzheimer-Erkrankung bekannte Risikofaktor eines niedrigen Bildungsniveaus niederschlagen, der ja bekanntlich aus sozialen Gründen eine hohe Familiarität aufweist. Bei der Alzheimer-Erkrankung ist die Unterscheidung zwischen familiären (gemeint ist genetisch determinierten) und sporadischen (d. h. nicht genetisch verursachten) Fällen üblich. Dabei wurden unter den genetisch determinierten Erkrankungsvarianten solche verstanden, die früh (d 60 Jahre) beginnen und einen einfachen Erbgang aufweisen (d. h. monogen verursacht sind). Mittlerweile ist anerkannt, dass wahrscheinlich alle oder jedenfalls fast alle Unterformen der Erkrankung, auch wenn sie nicht monogen verursacht sind, genetisch beeinflusst werden, auch wenn keine Sekundärfälle in der Familie vorkommen. In diesem Zusammenhang ist es besonders

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

bemerkenswert, dass auch solche Patienten mit Alzheimer-Erkrankung, in deren biologischer Familie die Störung noch nicht aufgetreten ist (nichtfamiliäre Fälle) eine höhere ApoE4-Häufigkeit aufweisen als gesunde Gleichaltrige (s. unten). Bei den sog. sporadischen Erkrankungsfällen liegen dabei – im Gegensatz zu monogenen Fällen – multifaktorielle Ursachenbedingungen zugrunde, wobei multiple, eventuell miteinander interagierende genetische Faktoren wie auch nichtgenetische Ursachenfaktoren eine Rolle spielen. Die klassische Gegenüberstellung genetisch vs. sporadisch hat damit ihre Grundlage verloren, die Wirksamkeit genetischer Einflussfaktoren muss sogar dort angenommen werden, wo keine familiäre Häufung von Diagnosen feststellbar ist. Genetische Faktoren stellen dabei allerdings keine Krankheitsursachen, sondern lediglich Einflussgrößen auf das Erkrankungsrisiko dar.

Molekulargenetische Untersuchungen Die monogen verursachten, früh beginnenden Subtypen der Alzheimer-Erkrankung sind zwar nur in wenigen Familien feststellbar und im Verhältnis zu spät beginnenden Subtypen sehr selten. Trotzdem war die Aufdeckung zugrunde liegender Genmutationen wegen des einfachen, dominanten Erbgangs relativ einfach. Bereits vor 10 Jahren war bekannt, dass die Mehrzahl dieser Erkrankungsfälle durch mehr als 100 verschiedenen Mutationen in einer von 3 Genen verursacht sind: Diese Gene kodieren für das Amyloid-Vorläufer-Protein (APP), Presenilin 1 (PS1) und Presenilin 2 (PS2). Obwohl Mutationen in diesen 3 Genen nicht bzw. nichtsubstanziell zu der später beginnenden Form der Erkrankung beitragen, hat es die Entdeckung dieser Gene und ihrer Genprodukte ermöglicht, die Pathophysiologie der Erkrankung – auch der spät beginnenden Unterformen – wesentlich zu erhellen. Diesen Erkenntnissen ist es zu verdanken, dass die sog. Amyloidkaskade als pathophysiologischer Kern der Erkrankung aufgedeckt wurde (Caselli et al. 2006). Amyloid-Precursor-Protein (APP). Die pathogenen Vari-

anten in allen 3 kausalen Genen weisen interessanterweise eine gemeinsame Endstrecke auf, die zum neuropathologischen Charakteristikum der Erkrankung führt: Alle Mutanten führen auf unterschiedlichen Wegen zur Erhöhung des Spaltprodukts Amyloid-β-Protein (Aβ) des überall im Gehirn vorhandenen membranständigen Amyloid-Precursor-Proteins (APP); im Gegensatz zum physiologischen Abbauprodukt verknüpfen sich verschiedene Aβ-Proteine zu Oligomeren und bilden schließlich Amyloid-Aggregate, die die Grundlage der neuropathologisch darstellbaren »Schollen« bzw. Plaques darstellen. Die sog. »Amyloid-Hypothese« postuliert, dass die pathogene Grundlage der Alzheimer-Erkrankung in der Anhäufung aggregierter Spaltprodukte (d. h. Polymere) des APP liegt. Diese Hypothese ist heute weitgehend ak-

zeptiert und kann die initiierenden Schritte in der Entstehung der Alzheimer-Erkrankung erklären. Ohne die Aufdeckung der Funktionen der, für die früh beginnende Alzheimer-Erkrankung kausalen Gene, wäre die Überzeugungskraft dieser Hypothese nicht gegeben. Sie wird auch für die spät beginnende Alzheimer-Erkrankung als gültig angesehen, obwohl dort Mutationen im APP, PS1bzw. PS2-Gen wahrscheinlich keine risikomodulierende Rolle spielen (Caselli et al. 2006). E4-Allel des Gens für Apolipoprotein E. Für die spät beginnende Alzheimer-Erkrankung ist jedoch ein anderer genetischer Risikofaktor entdeckt worden, der – aufgrund der Häufigkeit dieses Subtyps – sehr viel mehr Risikomasse dieser Erkrankung erklären kann, als die drei genannten kausalen Gene: das E4-Allel des Gens für Apolipoprotein E (ApoE) steigert das Risiko für die spät – nicht die früh – beginnenden Krankheitsfälle (Corder et al. 1993; Saunders et al. 1993). Motivierender Ausgangspunkt für die ersten genetischen Assoziationsstudien mit diesem Gen war u. a. der Befund einer Kopplung zu einer Region auf Chromosom 1q, die das ApoE-Gen enthält. Das Risiko für die Alzheimer-Erkrankung ist bei den Trägern einer ApoE4-Variante um den Faktor 2–4 erhöht. Trotz dieser relativ geringen Erhöhung des relativen Risikos hat die hohe Prävalenz dieser Variante (ca. 50% der Erkrankten sind Allel-Träger) zu der sicheren Replizierbarkeit des Assoziationsbefundes beigetragen. Diese Assoziationen konnten sowohl bei familiär belasteten als auch bei familiär nichtbelasteten Fällen mit Demenz vom AlzheimerTyp beobachtet werden. Das ApoE-Gen stellt dabei kein kausales Gen (wie APP) dar, sondern ein Suszeptibilitätsgen. Das Allel ApoE4 führt zu einer Veränderung der Aminosäuresequenz des resultierenden Apolipoproteins (differente Isoform). Die resultierende Proteinvariante ApoE4 hebt sich funktionell von den anderen ApoE-Isoformen ab: Sie steigert unter anderem die Aggregation von Aβ in Plaques. Hiermit trägt die genetische Variante ApoE4 nicht nur zum Lebenszeitrisiko für die Alzheimer-Erkrankung bei; sie induziert auch eine Linksverschiebung der Verteilung des Ersterkrankungsalters – also ein früheres Ersterkrankungsalter. Zudem beeinflusst APoE4 offenbar den Krankheitsverlauf, indem es einen schnelleren kognitiven Abbau nach Manifestation der Alzheimer-Erkrankung bewirkt. Offensichtlich haben aber bei gesunden Personen – vor allem im mittleren Erwachsenenalter – die genetischen ApoE4-Varianten keinen Einfluss auf die kognitive Leistungsfähigkeit. Das ApoE4-Allel steigert aber – neben der Alzheimer-Erkrankung – das Risiko für Herz-KreislaufErkrankungen. Möglicherweise trägt diese doppelte Krankheitsassoziation zu der erhöhten Komorbidität zwischen der Alzheimer-Erkrankung und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei.

95 4.3 · Diagnostische Spezifität und Unspezifität genetischer Einflussfaktoren

Modellfunktion von ApoE4 für die psychiatrische Genetik Der genetische Risikofaktor ApoE4 hat auch weiterhin eine einzigartige Modellfunktion in der psychiatrischen Genetik, obwohl er bereits vor ca. 15 Jahren entdeckt wurde: 1. Die krankheitsassoziierte Variante ApoE4 übt einen direkten pathogenen Einfluss aus: bei allen anderen genetisch beeinflussten häufigen psychischen Störungen sind bisher nur krankheitsassoziierte, nicht aber direkt für die Krankheitsentstehung relevante Allele bekannt. 2. Die Assoziation dieses Allels mit der Alzheimer-Erkrankung ist in allen, hinlänglich umfangreichen Studien in der europäischen bzw. europastämmigen Bevölkerung in ähnlicher Stärke bestätigt worden. 3. Trotz dieser sicher replizierbaren Assoziation sind die relativen Risiken nur relativ gering (Odds ratio 2,5– 3,5), wobei allerdings wegen des häufigen Vorkommens der Störung und des Allels das (für das populationsweite Auftreten der Erkrankung) attribuierbare Risiko beträchtlich ist; gleichwohl hat dieser allelische Risikofaktor – wegen des relativ geringen allelischen relativen Risikos – in die einzelfallbezogene Routinediagnostik noch keinen Eingang gefunden (Caselli et al. 2006). 4. Dieser assoziative Zusammenhang ist in der schwarzen Bevölkerung in Afrika deutlich geringer ausgeprägt; populationsspezifische Gen x-Umgebungs-Interaktionen werden als Erklärung für diese replizierte Befunddiskrepanz angeführt (Luchsinger 2002); zugleich zeigt diese Beobachtung die Populationsabhängigkeit von genetischen Assoziationsbefunden. 5. Die Entdeckung von ApoE4 als Risikoallel hat die intensive Untersuchung von Lipiden und ihren Funktionen in der Ätiologie und Pathophysiologie der Alzheimer-Erkrankung motiviert; diese durch den genetischen Befund angestoßene Forschungslinie war in den letzten 10 Jahren enorm erfolgreich. Aufgrund dieser Forschung sind heute Nahrungsfette als Risikofaktoren für Demenzen bekannt; in Entwicklung befindliche neue Therapiestrategien basieren heute teilweise auf der Modifikation des Lipidstoffwechsels im Gehirn. Dieses auf Chromosom 19 gelegene Suszeptibilitätsgen kann nur einen kleinen Teil der genetischen Varianz der spät beginnenden Alzheimer-Erkrankung erklären. Folglich legen Kopplungsanalysen Suszeptibilitätsgene auch in anderen Regionen nahe (z. B. Chromosome 10q und 12p; Myers et al. 2000). Kandidatengene in diesen Regionen werden intensiv untersucht, ohne dass es bisher zu replizierbaren Befunden gekommen wäre (Übersicht Mayeux 2006). Ebenso wurden andere Suszeptibilitätsgene aufgrund von Assoziationsstudien postuliert (z. B.

eine funktionelle Variante des Angiotensin-ConvertingEnzyms – ACE; Farrer et al. 2000).

Andere Demenzformen Weitere häufige Demenzformen sind die vaskulär bedingte Demenz und die Frontalhirndemenz. Die zuerst genannte zeigt als Gesamtgruppe eine deutlich geringere genetische Beeinflussung als die Alzheimer-Erkrankung (Bergem et al. 1997); es gibt jedoch seltene familiäre Unterformen mit Mendelschen Übertragungsmustern – wie z. B. die dominant übertragene CADASIL-Erkrankung, deren monogener Ursprung mittlerweile aufgeklärt ist. Die Frontalhirndemenzen – die ebenfalls in verschiedene klinische Unterformen zerfallen – sind durch fortschreitende und nicht rückbildungsfähige Veränderung im Sozialverhalten, in Sprach-, Wahrnehmungs- und kognitiven Funktionen charakterisiert; häufig kommen motorische Störungen hinzu. Diese Demenzformen zeigen einen wesentlich stärkeren familiär-genetischen Einfluss als die vaskulären Demenzen: 30% weisen eine deutliche familiäre Belastung auf, häufig auch einen dominanten Erbgang. Dieses familiäre Häufigkeitsmuster weist auf genetische Ursachen, nicht nur auf genetische Einflüsse hin. Und tatsächlich konnte in den vergangenen 10 Jahren festgestellt werden, dass alternativ verschiedene monogene Mutationen zugrunde liegen (genetische »Locus«Heterogenität), wobei 2 spezifische Gene besonders häufig betroffen sind: a) Das Gen des »microtubuli assoziierten Tau-Proteins« (MAPT) und b) das Progranulin-Gen (PGRN). Jede dieser beiden genetischen Unterformen von Frontalhirndemenzen kann durch unterschiedliche Mutationen im selben Gen verursacht werden (allelische Heterogenität innerhalb jeder Unterform). Jede der beiden Unterformen weist spezifische, pathogenomische, neuropathologische Veränderungen auf: Mutationen im MAPT gehen mit tau-positiven Einschlusskörpern, Mutationen im Gen für PgRN mit ubiquitinpositiven Einschlusskörpern in Nervenzellen des Frontalhirns einher (Baker et al. 2006; Cruts et al. 2006). Pathogene Mutationen in beiden Genen führen trotz dieses unterschiedlichen ätiologischen Ursprungs zu einer im Frontalhirn beginnenden Neurodegeneration, die mit ähnlicher klinischer Symptomatik einhergeht.

4.3

Diagnostische Spezifität und Unspezifität genetischer Einflussfaktoren

Familien-, Zwillings- und v. a. molekulargenetische Studien haben in den vergangenen 10 Jahren klar belegen können, dass verschiedene psychopathologisch definierte

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

Diagnosekategorien denselben genetischen Einflussfaktoren unterliegen können. Diese Schlussfolgerung stellt das früher, dominierende, auf Kraepelin zurückgehende Konzept der Diagnose als sog. »nosologische Krankheitseinheit« erheblich in Frage: dieses Konzept unterstellte nämlich eine zwar noch weitgehend unbekannte, aber diagnosenspezifische Ätiologie; die psychopathologische und verlaufsbezogene Homogenität (»Querschnitts-Verlaufs-Einheit«) sollte auch die ätiologische Homogenität und Spezifität sicherstellen! Die Relevanz der Infragestellung dieser über ca. 100 Jahre geltenden sog. »Nosologie« psychischer Störungen kann in historischer Hinsicht nicht hoch genug eingeschätzt werden. Dieser Erkenntnisfortschritt soll exemplarisch an 3 besonders bedeutsamen Beispielen im Bereich psychotischer und affektiver Störungen sowie Angsterkrankungen dargestellt werden.

Schizophrenie und affektive Störungen Einige kontrollierte Familienstudien wiesen schon seit über 20 Jahren auf eine Kosegregation (gemeinsame Übertragung) von psychotischen Störungen (inklusive Schizophrenie) und unipolaren wie auch bipolaren Störungen hin (z. B. Maier et al. 2002). Die einzige Zwillingsstudie, die Indexfälle sowohl mit Schizophrenie und als auch mit bipolaren Störungen einschloss, konnte zeigen, dass psychotische und manische Syndrome – auch wenn sie nicht intraindividuell gemeinsam auftreten – genetische Ursachenfaktoren teilen (Cardno et al. 1999). Diese aus Zwillingsstudien resultierende Schlussfolgerung erhielt durch jüngere molekulargenetische Untersuchungen eine nachhaltige Bekräftigung: 2 der 3 mittlerweile am besten bestätigten Suszeptibilitätsgene für die Schizophrenie zeigen auch allelische Assoziationen mit der bipolaren Störung; für das Gen Neuregulin 1 und DAOA sind sogar identische Allele mit beiden Störungen in Assoziation gefunden worden (Hattori et al. 2003; Green et al. 2005); somit sind pathogenetische Gemeinsamkeiten zwischen beiden Störungen wahrscheinlich. Besonders bemerkenswert sind dabei Befunde, die die Syndromspezifität im Kontrast zur Diagnosenspezifität betrachten: so wird z. B. nahe gelegt, dass die krankheitsassoziierten Allelkombinationen bei DAO-A über den diagnoseübergreifenden Zusammenhang mit affektiven Syndromen vermittelt werden (Williams et al. 2006), diese Beobachtung kann die simultane Assoziation sowohl zur Schizophrenie als auch zu bipolaren Störungen erklären. Zahlreiche Reviewartikel sind neuerdings dieser neuen Einsicht gewidmet (Craddock u. Owen 2005).

Unipolare Depression und generalisierte Angststörung Auch für diese Störungsgruppen wurde in Familienstudien eine Kosegregation beobachtet. Zwillingsstudien

können diese familiäre Überlappung auf gemeinsame diagnoseübergreifende, genetische Wurzeln zurückführen. Es wurde sogar postuliert, dass die genetischen Risikofaktoren für unipolare Depressionen und generalisierte Angststörung identisch sind, sodass die symptomatische Differenzierung zwischen beiden Störungen ausschließlich auf Umgebungseinflüsse zurückzuführen wäre. Für depressive Episoden und generalisierte Angststörungen wurde zudem ein gemeinsamer, genetisch beeinflusster Risikofaktor festgestellt (Fanous et al. 2002; Hettema et al. 2004): erhöhte Extremwerte des Persönlichkeitsfaktors »Neurotizismus«. Wie alle Persönlichkeitsfaktoren ist Neurotizismus mehrheitlich genetisch beeinflusst. Diese genetischen Ursachenfaktoren für »Neurotizismus« beeinflussen offenbar sowohl Angst- als auch depressive Störungen. Den einzigen gesicherten, mit allerdings geringer Erklärungskraft ausgestatteten beeinflussenden genetischen Polymorphismus stellt der Promotorpolymorphismus des 5HTT-Gens dar; es konnte jedoch für keine der beiden Störungen eine Krankheitsassoziation für diesen Marker bestätigt werden. Weitere, beide Störungsgruppen gemeinsam risikomodulierende genetische DNA-Sequenz-Varianten sind zurzeit noch nicht gesichert.

Panikstörung, Phobien, generalisierte Angststörung Zwischen allen Angsterkrankungen besteht eine erhebliche Komorbidität, die die Validität der diagnostischen Grenzen in Zweifel zieht. Diagnoseübergreifende Zwillingsstudien, die Indexfälle mit allen häufigen Diagnosen von Angsterkrankungen einbeziehen (Hettema et al. 2005; Kendler et al. 1995), konnten gemeinsame genetische Einflussfaktoren für einen substanziellen Anteil der Komorbidität unter verschiedenen Angsterkrankungen sicherstellen. Dabei zerfällt die Gesamtgruppe in 2 in genetischer Hinsicht homogene Untergruppen: Generalisierte Angsterkrankungen, Panikstörung und Agoraphobie bilden eine, alle spezifischen Phobien (jenseits der Agoraphobie) die andere Gruppe; die soziale Phobie liegt zwischen beiden Diagnosegruppen und ist mit beiden Untergruppen korreliert. In jeder Untergruppe sind die einzelnen Störungen auf nahezu dieselben genetischen Faktoren zurückzuführen.

4.4

Perspektiven

Genomierte Assoziationsstudien Die bisher besonders erfolgreiche Strategie zur Genortsuche für komplexe Störungen ging von genomweiten Kopplungsanalysen und den dabei identifizierten Kandidatenregionen aus, um anschließend durch Feinkartierung der DNA-Sequenz-Variabilität in diesen Regionen

97 4.4 · Perspektiven

Suszeptibilitätsgene zu finden. Die aus Fallkontrollvergleichen resultierenden genetischen Assoziationsbefunde reichen für keine der diskutierten Erkrankungen dazu aus, einen substanziellen Anteil des in Zwillingsstudien sichtbaren genetischen Einflusses auf die Erkrankungen zu erklären. Alternative, sensitivere Suchstrategien sind also nötig. Die jüngste Methodenentwicklung in der Molekulargenetik kommt diesem Bedarf sehr entgegen. Zwei miteinander zusammenhängende methodische Entwicklungen sind dabei erwähnenswert: a) Die zunehmend breite Verfügbarkeit von Hochdurchsatzverfahren, die die parallele Analyse von tausenden von genetischen Polymorphismen in großen Stichproben ermöglicht; besonders effizient sind dabei Typisierungen von biallelischen Polymorphismen, sog. SNPs möglich, die zahlreich (t 2 Mio.) und mit hoher Dichte auf dem menschlichen Genom vorkommen; die Genotypisierungskosten sinken dabei dank technischer Innovationen kontinuierlich; b) die umfassende Kartierung der DNA-Sequenz-Variabilität im Rahmen des mittlerweile abgeschlossenen Genome-Diversity-Programms (»Hap-Map«); damit ist die Variabilität entlang des Genoms in vielen Populationen bekannt und kann genutzt werden. Das Wissen um die Zusammenhangsstruktur und Evolutionsgeschichte der DNA-Sequenzvariabilität erlaubt eine ökonomische Reduktion der komplexen Variabilität. Damit können Genorte mit einer begrenzten Anzahl von Markern bei einer hypothesenfreien Suche lokalisiert werden (nicht aber kausale DNA-SequenzVarianten, deren Identifikation funktionelle Nachweise erfordert). Heute werden ca. 500.000 biallelische geeignet platzierte Varianten für ausreichend gehalten, um das Genom erschöpfend abzudecken. Wahre Assoziationen zwischen einem genetischen Marker und der Erkrankung zeigen an, dass eine genetische Variante im Kopplungsgleichgewicht mit dem Marker Einfluss auf das Erkrankungsrisiko nimmt. Aufgrund der geschilderten Fortschritte und unter Ausnutzung des Prinzips des Kopplungsungleichgewichts sind heute theoretisch und praktisch die hypothesenfreien genomweiten Vergleiche von Allelfrequenzen zwischen Fällen und Kontrollen (Assoziationsuntersuchungen) möglich. Voraussetzung für diese Strategie sind jedoch sehr umfangreiche Fallkontrollstichproben (z. B. mehr als 1000 Fälle und 1000 Kontrollen), um den Fehler von falsch-positiven Befunden der bei ca. 500.000 Einzelvergleichen anfällt, zu kontrollieren. Solche umfänglichen Fallkontrollstichproben sind mittlerweile für alle psychischen Störungen mehrfach verfügbar. Ein Vorteil dieser einstufigen, genomweiten Assoziationsstrategie ist gegenüber der an Kopplungsanalysen anknüpfenden, zweistufigen Strategie hervorzuheben:

Kopplungsanalysen in Familien mit mehreren Erkrankungsfällen entdecken vorzugsweise Genorte, die einen substanziellen Beitrag zur Krankheitsentstehung liefern; Assoziationsstudien haben dagegen eine höhere Sensitivität für weiniger einflussreiche Genorte; diese sind aber nach unseren heutigen Modellvorstellungen bei häufigen, polygenen Störungen besonders relevant. Somit ist es möglich, dass genomweite Assoziationsstudien in Zukunft eine Hauptrolle spielen werden. Erste Studien dieser Art werden derzeit publiziert (z. B. Grupe et al. 2007).

Pharmakogenetik/-genomik Die Pharmakogenetik repräsentiert ein relativ altes Konzept (Vogel 1959; Lerer 2002). Das Konzept geht von genetischen Einflüssen auf das Therapieansprechen aus, was auch durch frühere pharmakologische Familienstudien nahe gelegt wurde. Die Vision war und ist die Voraussage des individuellen Ansprechens auf Pharmakotherapie (in Bezug auf therapeutische wie unerwünschte Wirkungen) durch genetische Mittel – vorzugsweise durch die individuelle Ausprägung von DNA-SequenzVarianten. Ursprünglich standen vor allem die funktionell relevanten, genetischen Varianten von pharmakologischen Zielproteinen im Vordergrund. Das Konzept wurde mittlerweile zur »individualisierten Therapie« erweitert; die Erfassung der gesamten individuellen DNASequenz erlaubt die Voraussage des Ansprechens auf jede Pharmakotherapie; für dieses Konzept wird wegen der Berücksichtigung der DNA-Sequenz-Variabilität im gesamten Genom auch der Begriff Pharmakogenomik in Abhebung zur Pharmokogenetik verwandt. Letztere untersucht lediglich einzelne, vorher spezifizierte, funktionell relevante Gene und ihre Varianten. Diese Konzepte sind attraktiv und angesichts fehlender nichtgenetischer Prädiktoren des Therapieansprechens von enormem praktischem Interesse. Letzteres gilt umso mehr, je mehr sich die Therapieoptionen bei einzelnen Indikationen erweitern, was das Finden der besten Therapie für einen individuellen Patienten erschwert. Die intensiven pharmakogenetischen Forschungsaktivitäten haben jedoch bislang praktisch, d. h. für den Einzelfall verwertbare Ergebnisse, nur in Bezug auf die Voraussage der Höhe des Plasmaspiegels eines Präparats (bei freier oraler Dosis) erarbeitet (s. hierzu die pharmakologischen Kapitel dieses Buches). In Bezug auf die therapeutische Wirkung und Nebenwirkungen kann nur der bereits diskutierte Befund zur Voraussage des Therapieerfolges mit Serotoninwiederaufnahmehemmern durch den häufigen Kurz-/lang-Promotor-Polymorphismus des Gens für den Serotonintransporter als gesichert gelten (Seretti et al. 2007). Die Voraussagekraft ist aber so gering, dass sie nur im Gruppenvergleich bei größerem Stichprobenumfang sichtbar wird, nicht im Einzelfall anwendbar ist.

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

4.5

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Zusammenfassung

Das familiär gehäufte Auftreten und die teilweise genetische Determination aller häufigen psychischen Störungen zählen zu den sicheren Befunden psychiatrischer Ursachenforschung. Trotz der gut belegten genetischen Determination für alle hier diskutierten Störungen können monogene Erbgänge, die auf Mutationen in einem Gen zurückzuführen sind, für die überwiegende Mehrzahl von Erkrankten ausgeschlossen werden (Ausnahme: Sonderformen der Demenzen). Die von einzelnen, kausalen Genen verursachten schweren Verhaltensstörungen unterliegen dem Selektionsdruck und kommen daher in der Regel selten vor, wie z. B. das mit geistiger Behinderung verbundene fragile X-Syndrom. Dagegen unterliegen die häufigen psychischen Störungen dem Einfluss mehrerer Gene, wobei eine genetische Variante nicht ausreicht, um die Störung hervorzurufen. Mithilfe skizzierter molekulargenetischer Methoden ist es prinzipiell möglich, dass für die schizophrenen Störungen, die affektiven Störungen und für die Suchterkrankungen in den nächsten Jahren prädisponierende Gene identifiziert werden. Vom ALDH- und ADH-Polymorphismus bei Alkoholismus und dem ApoE-Polymorphismus bei Morbus Alzheimer abgesehen sind bei diesen Störungen bisher keine Suszeptibilitätsgene mit absoluter Sicherheit identifiziert. Bei der Schizophrenie und – in geringerem Maße auch bei bipolaren Störungen – sind sehr wahrscheinliche Suszeptibilitätsgene gefunden worden: Gene für Dysbindin (Schizophrenie), Neuregulin 1 (Schizophrenie, bipolare Störungen), DAO-A (Schizophrenie, bipolare Störungen) – früher G72/G30. Zum endgültigen Beweis sind die direkt risikomodulierenden Genvarianten in Mutationsanalysen noch zu identifizieren und der Nachweis der funktionellen Wirkung ist noch zu erbringen. Der rasche technische und methodische Fortschritt in der molekulargenetischen Analyse von komplexen Erkrankungen lässt in den nächsten Jahren die Entdeckung einer Vielzahl von Suszeptibilitätsgenen für psychische Erkrankungen erwarten. Die Diagnostik und Therapeutik psychischer Störungen dürften sich unter den zu erwartenden genetischen Erkenntnisfortschritten durchgreifend verändern.

4.6

Anhang – Methoden genetischer Forschung in der Psychiatrie

4.6.1

Analyse der familiären Ähnlichkeit

Familienstudien Familienstudien untersuchen die Merkmalsverteilung bei Angehörigen derselben Familie, soweit diese »blutsverwandt« sind; dabei muss zunächst offen bleiben, ob eine

beobachtete familiäre Ähnlichkeit genetisch oder durch soziale, nichtgenetische Gemeinsamkeiten innerhalb derselben Familie hervorgerufen wird. Merkmale können dabei diskrete (kategoriale, z. B. Diagnosen) oder kontinuierliche (dimensionale) Phänotypen (Merkmale) sein. So liegt z. B. eine familiäre Häufung von Erkrankungsdiagnosen dann vor, wenn in Familien von Merkmalsträgern oder Erkrankten eine höhere Prävalenz als in Familien von Kontrollpersonen beobachtet wird. Die Wahl der optimalen Kontrollgruppe ist manchmal schwierig zu treffen. Nach Möglichkeit sollten Kontrollpersonen aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert werden, wobei Merkmalsträger bzw. Erkrankte entsprechend ihrer Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt werden; damit kann der Gefahr begegnet werden, dass aufgrund einer Unterschätzung der Merkmalshäufigkeit in der Kontrollgruppe falsch-positive Häufungsbefunde resultieren. Aussagekraft von Familienstudien. Häuft sich ein Merkmal familiär, sagt dies natürlich noch nichts darüber aus, ob der Häufung genetische Faktoren oder andere Ursachenfaktoren zugrunde liegen, die verschiedene Mitglieder derselben Familie gleichermaßen betreffen (familiäre Umgebungsfaktoren). Trotz dieses Mangels kommt den Familienstudien aus folgenden Gründen eine zentrale Bedeutung in der klinischen Forschung zu:  Sie stellen ein wichtiges Validierungskriterium für Definitionen von psychischen Störungen dar, die familiär gehäuft auftreten.  Familienstudien, in denen verschiedene diagnosespezifische Gruppen von Indexfällen verglichen werden, erlauben Aussagen über das Verhältnis zwischen den Ursachen der untersuchten Erkrankungen. Anforderungen an Familienstudien. Bei der Durchfüh-

rung von Familienstudien sollten einige Anforderungen unbedingt eingehalten werden, die auch für andere nachfolgend geschilderte Untersuchungen von Phänotypen Gültigkeit haben:  Reliabilität der Fallidentifikation und der Charakterisierung des Phänotyps (z. B. persönliche Interviews durch trainierte Untersucher, strukturierte Interviews und operationalisierte Diagnosen bei Indexfällen und möglichst vielen Angehörigen, ansonsten fremdanamnestische Befragung möglichst mehrerer Informanten mit zumindest semistrukturierten Interviews der»family history method«).  Kontrollkollektiv: Das Kontrollkollektiv (d. h. psychisch gesunde Indexpersonen und deren Angehörige 1. Grades) sollte möglichst parallelisiert sein.  Blindbedingung: Diagnostik von Angehörigen sollte in Unkenntnis des Status der Indexperson erfolgen, was vor allem bei Prüfung der diagnostischen Spezifität wichtig ist.

99 4.6 · Anhang – Methoden genetischer Forschung in der Psychiatrie

 Diagnosestellung für Probanden und Angehörige: Für jede Person werden die oben genannten Informationen sowie die Krankenakten (soweit vorhanden) zusammengeführt, und ein erfahrener Kliniker führt auf dieser Grundlage die Klassifikation zu einer Konsensusdiagnose (»best estimate diagnosis«) durch.

Zwillingsstudien Zwillingsstudien vergleichen die Übereinstimmung (Konkordanz) zwischen ein- und zweieiigen Paaren. Die besondere Aussagekraft von Zwillingsstudien basiert auf der systematischen Variation des Ausmaßes genetischer Übereinstimmung bei weitgehend ähnlichen Umgebungsbedingungen zwischen beiden Partnern eines Zwillingspaars unabhängig von der Eiigkeit. Der Unterschied in der Übereinstimmung zwischen eineiigen und zweieiigen Zwillingspaaren (nach Bereinigung der zufallsbedingten Übereinstimmung) gibt Auskunft über das Ausmaß der genetisch determinierten Varianz. In der Regel kann aus Zwillingsstudien eine Schätzung des Varianzanteils der Gesamtheit a) genetischer Einflussfaktoren (Heritibilität), b) von familiären und c) individuellen Umgebungsfaktoren abgeleitet werden, ohne dass jedoch diese Faktoren näher spezifiziert werden können. Es ist aber auch die Spezifikation einzelner Umweltfaktoren, z. B. Erziehungsstile, kritische Lebensereignisse (Kendler 1993 b, c, d) möglich. Die Aussagekraft von Zwillingsstudien kann in mehrfacher Hinsicht begrenzt sein: Annahme der Gleichheit von Umgebungsbedingungen unabhängig von der Eiigkeit. Die Angemessenheit dieser

Annahme wird teilweise bezweifelt. So wird angeführt, dass sich eineiige Zwillinge eine Plazenta teilen können, d. h. die Blutkreisläufe beider Zwillingspartner sind intrauterin unmittelbar miteinander verbunden; dagegen liegen bei zweieiigen Zwillingsschwangerschaften regelmäßig 2 Plazenten vor. Infektionen der Mutter in der Schwangerschaft, die einen der beiden Zwillinge affizieren, werden bei nur einer Plazenta wegen des gemeinsamen Blutkreislaufes regelmäßig auch den Zwillingspartner betreffen, was bei unterschiedlicher Plazenta für jeden Zwillingspartner nicht regelmäßig der Fall ist. Es ist auch fraglich, ob sich Eltern gegenüber eineiigen Zwillingen, die einander aus genetischen Gründen besonders ähnlich sind, ebenso verhalten wie gegenüber den sich deutlicher unterscheidenden zweieiigen Zwillingen. Möglicherweise haben solche differenten Erziehungseffekte unterschiedliche Auswirkungen auf das manifeste Verhalten. Repräsentativität. Idealerweise sollten Zwillingspaare in

der Allgemeinbevölkerung rekrutiert werden. Stichpro-

ben von Zwillingen in sog. Inanspruchnahmekollektiven können nämlich verfälscht sein: Die Wahrscheinlichkeit der Rekrutierung eines Zwillingspaares, bei denen beide Zwillinge dasselbe Inanspruchnahmeverhalten zeigen, ist größer als die Wahrscheinlichkeit der Rekrutierung von Zwillingspaaren mit unterschiedlichem Inanspruchnahmeverhalten. Zwillingspaare unterscheiden sich auch in ihrer pränatalen Entwicklung, in ihren perinatalen Bedingungen sowie während ihrer Sozialisation von anderen Personen. Insbesondere kommen bei Zwillingen mehr Schwangerschafts- und Geburtskomplikationen vor, das Geburtsgewicht ist im Mittel geringer als bei Einzelgeburten, das Zusammenleben mit einem gleichaltrigen Geschwister schafft eine besondere Erziehungs- und Sozialisationssituation. Alle diese Faktoren beeinflussen möglicherweise die psychische Entwicklung und können damit die Repräsentativität von Zwillingsstichproben in Frage stellen.

Adoptionsstudien Der entscheidende Vorteil dieser Studienform im Vergleich zu Zwillingsstudien ist die systematische Variation familiärer Umgebungsfaktoren. Adoptionsstudien sind damit besonders geeignet, die Relevanz von Umgebungsfaktoren, aber auch von Gen-Umgebungs-Interaktionen zu prüfen. Für Adoptionsstudien stehen verschiedene Forschungsstrategien bereit:  Die Prävalenzraten einer Erkrankung oder die Ausprägung einer Verhaltensdifferenz können zwischen wegadoptierten Kindern von Merkmalsträgern und wegadoptierten Kindern von Eltern ohne dieses Merkmal verglichen werden.  Die Prävalenz der Erkrankung kann zwischen biologischen Eltern von erkrankten Adoptivpersonen und biologischen Eltern von gesunden Adoptivpersonen verglichen werden. Methodisch begründete Einschränkungen. Adoptions-

studien setzen voraus, dass die Auswahl der Adoptiveltern zufällig und unabhängig vom sozialen und Erkrankungsstatus der biologischen Eltern erfolgt. Bei der 3. Studienform wird angenommen, dass die Wegadoption des Kindes eines erkrankten Elternteils unabhängig vom Verhalten des Kindes erfolgt. Diese Annahmen treffen häufig nicht zu und schränken die Aussagekraft von Adoptionsstudien ein. Adoptionsstudien setzen voraus, dass die genetischen Bedingungen von den Umgebungsbedingungen im Adoptionshaushalt unabhängig sind. Bei der Vermittlung von Kindern wird meist versucht, einen der sozialen Schicht der biologischen Eltern entsprechenden Adoptivhaushalt auszuwählen (»selective placement«). Das soziale Milieu der biologischen Eltern ist aber vermutlich in verschiedener Hinsicht von den genetischen Voraussetzungen der biologischen Eltern abhängig (z. B. sind Intel-

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100

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

ligenz und soziale Schicht assoziiert, Intelligenzausprägung ist teilweise genetisch bedingt).

4.6.2

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Suche nach molekular-genetischen Einflussfaktoren (DNA-Sequenzvarianten)

Lokalisierung und Identifizierung von kausalen und Suszeptibilitätsgenen Das Auffinden von kausalen Genen ist bei monogenen Erbkrankheiten ein klar beschriebener Weg, beginnend mit der Kartierung durch Kopplungsstudien in Familien bis zum Nachweis von Mutationen in dem Gen, welches für die Erkrankung verantwortlich ist (⊡ Abb. 4.1). Die Kartierung der Krankheit auf einem bestimmten chromosomalen Abschnitt des Genoms erfolgt mithilfe von Kopplungsanalysen. Ist ein solcher Abschnitt lokalisiert, wird dieser in kleinere DNA-Fragmente unterteilt. Diese kleineren Fragmente werden auf Gene untersucht, die dann wiederum auf Mutationen (z. B. durch Sequenzanalyse) bei Kranken untersucht werden. Werden entsprechende Veränderungen nur bei Erkrankten und nicht bei Gesunden gefunden, so ist dies ein Hinweis darauf, dass dieses Gen die Ursache für die Erkrankung sein könnte. Bei komplexen Erkrankungen, zu denen die psychischen Erkrankungen gehören, kann im Prinzip der gleiche Weg beschritten werden, allerdings ist das Auffinden von krankheitsverursachenden Veränderungen schwieriger (z. B. Baron 1996). Hierfür sind folgende Gründe verantwortlich:  Der Übertragungsmodus genügt keinen Mendelschen Regeln und ist unbestimmt.  Der in Familien übertragene Phänotyp ist nicht eindeutig definiert und stattdessen unscharf begrenzt und möglicherweise inhaltlich heterogen.  Komplexe Störungen sind meist häufig auftretende Erkrankungen, so dass Phänokopien (d. h. der Störung liegen nichtgenetische Ursachen zugrunde) häufig sein können.  Genetische Heterogenität mit unterschiedlichen genetischen Mechanismen ist möglich.  Nichtgenetische Umgebungsfaktoren können ebenso relevant sein.  Häufig vorkommende Genvarianten können zum Risiko beitragen, wobei das daraus resultierende häufige Vorkommen dieser Varianten informationsreduzierend wirkt (Lander u. Schork 1994).

Strategien zur Identifizierung von genetischen Varianten bei psychischen Störungen Zwei Wege sind möglich, um auf Genomebene nach krankheitsverursachenden Veränderungen zu suchen:  Kopplungsuntersuchungen und  Assoziationsuntersuchungen.

Beide Ansätze werden bei der Suche nach Suszeptibilitätsgenen für komplexe Erkrankungen angewendet. Beide Ansätze gehen von einer kategorialen Kennzeichnung als »erkrankt« aus.

Kopplungsuntersuchungen Ziel der Kopplungsanalyse ist es, innerhalb von Familien die Kosegregation eines polymorphen Markers, von dem die Lokalisation bekannt ist, mit der Erkrankung nachzuweisen. Das Prinzip der Kopplungsanalyse beruht auf einem Vorgang, der in der Reifeteilung (Meiose) auftritt. In der Meiose kommt es nicht nur zum Austausch väterlicher und mütterlicher Chromosomen, sondern auch zum Austausch von Genabschnitten mit Hilfe des sog. »crossing over« (⊡ Abb. 4.4). Je näher 2 Genorte, z. B. ein bekannter Marker und der unbekannte Krankheitsgenort, zusammenliegen, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie zusammen vererbt werden. Die Wahrscheinlichkeit der gemeinsamen Vererbung von bekanntem Marker und unbekanntem Krankheitsgenort wird in Familien mit mehreren Erkrankten untersucht. Ein Maß für Kopplung ist der Lodscore, der Logarithmus der Wahrscheinlichkeit von Kopplung gegenüber Nichtkopplung. Ein Wert von +3 bedeutet, dass die Wahrscheinlichkeit für Kopplung 1000 : 1 beträgt, was ein starker Hinweis auf einen Genort für die Erkrankung ist. Voraussetzungen für die Kopplungsanalyse sind:  Hochinformative, polymorphe Marker,  Multiplexfamilien (mehr als ein Betroffener; mehr als eine Generation verfügbar).

Auswahl der genetischen Marker Prinzipiell stehen alle genetischen Polymorphismen als Marker für Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen zur Verfügung. Bei der Auswahl der genetischen Marker, die auf Kopplung untersucht werden, sind 2 Strategien

⊡ Abb. 4.4. Affected-Sib-Pair-Methode. Gemeinsame Vererbung von Marker und Genort. Bei voll informativem Genotyp der Eltern (beide Eltern heterozygot ohne gemeinsame Allele) ergeben sich die 3 verschiedenen Gentypkonstellationen bei den beiden erkrankten Kindern mit den in der Abbildung dargestellten Wahrscheinlichkeiten unter der Voraussetzung, dass der Markergenort und der Erkrankungsort unabhängig voneinander übertragen werden. Gekoppelte Übertragung wird in einer Abweichung von dieser Wahrscheinlichkeitsverteilung deutlich

101 4.6 · Anhang – Methoden genetischer Forschung in der Psychiatrie

möglich, der Kandidatengenansatz und der systematische Genomscan. Kandidatengenansatz. Polymorphismen von Genen, de-

ren Genprodukte wahrscheinlich für die Pathophysiologie der Störung relevant sind; die Auswahl der Marker erfolgt also analog den Assoziationsstudien. So stellen die Gene von Neurotransmitterrezeptoren Kandidatengene für Schizophrenie und Alkoholismus dar. Inzwischen ist eine Vielzahl von Varianten in kodierenden und nichtkodierenden Bereichen von Kandidatengenen durch direkte Mutationsanalyse identifiziert worden, die damit als genetische Marker in Kopplungs- und Assoziationsstudien fungieren können. Systematischer Genomscan. Dies sind eng platzierte, möglichst polymorphe Marker, die das gesamte Genom abdecken. Dabei sollte der Abstand zwischen 2 benachbarten Markern nicht mehr als 5–20 cM (Centi-Morgan) betragen. In Simulationsanalysen konnte nachgewiesen werden, dass dieser Abstand für den Nachweis einer Kopplung zwischen Markergenort und Krankheitsgenort genügt (Holmans u. Craddock 1997). Da das menschliche Genom etwa 3300 cM umfasst, würden also unter günstigen Bedingungen etwa 350 Marker genügen, um das Genom so abzudecken, dass stabile Kosegregationen zwischen einer Störung und einem Gen entdeckt werden können. Mit der Kopplungsanalyse ist es möglich, das Genom in größeren Bereichen auf Genorte abzusuchen. Im Gegensatz zur Assoziationsanalyse wird hier zunächst nach dem chromosomalen Bereich gesucht, welcher einen Genort enthält, und dieser anschließend auf das Vorhandensein von Kandidatengenen untersucht.

⊡ Abb. 4.5. Identifikation von SNPs (single nucleotide polymorphisms) und ihre Assoziation mit Erkrankungen

Lodscore-Methode in mehrfach belasteten Stammbäumen Die Auswertung der Analyse erfolgt mit Hilfe der Lodscore-Methode. Da diese Methode parameterabhängig ist, sind folgende Angaben nötig:  Erbgang (z. B. dominant oder rezessiv),  Krankheitsallelfrequenzen in der Bevölkerung,  Penetranz,  Markerallelfrequenzen. Da diese Parameter (mit Ausnahme der Markerallelfrequenzen) bei komplexen Erkrankungen häufig nicht exakt zu bestimmen sind, ist die klassische, parametrische Kopplungsanalyse für komplexe Erkrankungen nur bedingt geeignet. Besser geeignet sind hier Kopplungsmethoden, die keine Spezifikation des Übertragungsmodus erfordern (parameterfrei), wie die Affected-PedigreeMember-Methode oder die Affected-Sib-Pair-Methode. ⊡ Abb. 4.4 zeigt die parametrischen und nichtparametrischen Kopplungsmethoden in der Übersicht.

Assoziationsuntersuchungen Ziel der Assoziationsanalyse ist es, durch Vergleich einer Patienten- mit einer Kontrollstichprobe ein mit der Erkrankung assoziiertes genetisches Merkmal (eine Veränderung in der DNA-Sequenz) zu finden. Dazu werden Unterschiede in den Allelfrequenzen von bekannten Varianten in der DNA-Sequenz statistisch ausgewertet. Voraussetzung für diesen Ansatz sind jeweils Stichproben von nicht verwandten Probanden und Patienten; beide müssen der gleichen ethnischen Gruppe angehören (⊡ Abb. 4.5). Eine systematische Untersuchung aller Gene – sie werden auf etwa 30.000 geschätzt – mittels Assoziations-

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Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

studien war mit den bislang verfügbaren technischen Möglichkeiten nicht möglich, wird aber mit den sich entwickelnden Hochdurchsatzverfahren in nächster Zukunft realisierbar sein. Assoziationsuntersuchungen prüfen auf ein Kopplungsungleichgewicht zwischen Varianten eines Markergens und eines Krankheitsgens. Kopplungsungleichgewicht besteht im Mittel über ein kürzeres Intervall entlang dem Genom als eine Kopplung zwischen 2 polymorphen Genen. Daher sind für genomweite Assoziationsuntersuchungen besonders informative und möglichst einfache Markersysteme nötig, die einen Großteil der Sequenzvariation im Genom abdecken; solche Markersysteme stehen zunehmend zur Verfügung. Eine weitere unerlässliche Voraussetzung sind extrem große Stichproben von Fällen und Kontrollen (jeweils mehrere Tausend Probanden; Risch 2000). Die sich entwickelnde Chip-Technologie wird in Zukunft zu einer ökonomischen Realisierung genomweiter Assoziationsstudien beitragen. Bisher wurden v. a. Varianten von sog. Kandidatengenen auf Assoziation mit der Erkrankung untersucht. Kandidatengene exprimieren Proteine, die aufgrund gegenwärtigen Wissens für Ätiologie und Pathophysiologie der Störung relevant sind. Von besonderer Bedeutung sind DNA-Varianten, welche direkte funktionelle Auswirkungen haben. Derartige Varianten können entweder über eine veränderte Aminosäurensequenz für ein modifiziertes Protein verantwortlich sein oder über Variation in den regulatorischen DNA-Sequenzen den Grad der Expression des entsprechenden Proteins beeinflussen. Daher werden Kandidatengene auf funktionell relevante DNA-Sequenzvarianten hin untersucht. Im Mittelpunkt neuer Untersuchungen steht v. a. die Analyse von SNPs (single nucleotide polymorphisms); jeder dieser Polymorphismen weist 2 Varianten (Allele) auf, die durch einfache Basenpaarsubstitutionen gekennzeichnet sind. SNPs sind im menschlichen Genom extrem häufig; im Mittel weist jede 1000. Position einen solchen Polymorphismus auf. SNPs können in kodierenden und nichtkodierenden Bereichen des Genoms vorkommen; von besonderem Interesse sind SNPs, die funktionelle Konsequenzen haben. Durch die immer bessere Verfügbarkeit des Wissens über die Sequenz des menschlichen Genoms ist auch die Anzahl der verfügbaren Varianten (SNPs) enorm angewachsen. Gleichzeitig entwickelten sich neue technische Möglichkeiten für die Hochdurchsatzanalyse von derartigen Polymorphismen. Kandidatengene genomweit auf Assoziation zu untersuchen, rückt daher immer mehr in den Bereich des Möglichen.

Nachteile der Assoziationsanalyse Eine der Hauptschwierigkeiten dieser Methode liegt darin, eine geeignete Patienten- und Kontrollstichprobe zu finden. Die Häufigkeiten von Sequenzvarianten variieren oft stark in unterschiedlichen Bevölkerungsgruppen. Sind

die verwendeten Stichproben von unterschiedlicher ethnischer Abstammung, kann es zum Nachweis eines Unterschiedes kommen, der durch diese bedingt ist, aber mit der Erkrankung nicht in Verbindung steht. Neuerdings wurden zur Kontrolle solcher möglichen Verfälschungen in Fall-Kontroll-Stichproben auch molekulargenetische Verfahren zur Feststellung der populationsgenetischen Vergleichbarkeit vorgeschlagen (»genomic controls«).

Vergleichende Wertung: Kopplungsund Assoziationsstudien Kopplungs- und Assoziationsstudien sind prinzipiell komplementäre Methoden. Dabei sind Kopplungsanalysen im Vergleich zu Assoziationsanalysen umso effizienter, je größer der zu entdeckende Anteil eines Suszeptibilitätsgens ist. Insbesondere ist für die Sicherung der Aussagekraft von Kopplungsanalysen eine hinreichend ausgeprägte Familiarität (gemessen als Quotient zwischen Erkrankungsrisiko bei Erstgradverwandten von Betroffenen und Risiko in der Allgemeinbevölkerung) Voraussetzung (Risch 1990). So bieten sich für Kopplungsanalysen v. a. die Schizophrenie und bipolar-affektive Störungen an, weniger aber unipolare Depressionen (Risikoquotienten 5–10 bei der Schizophrenie und 1,5–2,5 bei den affektiven Psychosen). Assoziationsstudien (insbesondere familienbasierte) können mit relativ geringem Stichprobenumfang Allele entdecken, die nur ein mäßiges relatives Erkrankungsrisiko (< 4) tragen (Nöthen et al. 1993; Risch u. Merikangas 1996). Dagegen sind Kopplungsanalysen, v. a. die Affected-Sib-Pair-Methode, zur Entdeckung von Genen, die ein höheres Erkrankungsrisiko (sog. Hauptgene mit relativem Risiko > 4,0) transportieren, effizienter. Wie am Beispiel von Schizophrenie und bipolaren Störungen dargelegt ( Abschn. 4.2.1, 4.2.2), können bei der Genortsuche Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen als komplementäre Methoden betrachtet werden. Die Erfolge der Kombination beider Strategien (⊡ Abb. 4.6) kann als »Proof of principle« bewertet werden. Allerdings ist dieses Vorgehen nur soweit zielführend, wie das Auflösungsvermögen der Kopplungsanalysen reicht. Schwache »Signale« werden dabei oft nicht erkannt, so dass die Genortsuche bei polygenen Störungen nicht ohne genomweite Assoziationsstudien ( Abschn. 4.4) auskommen wird.

Phänotypcharakterisierung bei psychischen Störungen Kopplungs- und Assoziationsstudien erfordern es, den Phänotyp als »erkrankt« oder »nichterkrankt« auszuzeichnen. Eine der wichtigsten Voraussetzungen für die Suche nach den Ursachen der psychischen Erkrankungen ist daher eine gesicherte Diagnose. Für die Vergleichbarkeit von Ergebnissen ist entscheidend, dass die Diagnose ein

103 Literatur

⊡ Abb. 4.6. Zweistufiger Prozess zur Identifikation von Krankheitsgenen bei komplexen Erkrankungen: hypothesenfreier, genomweiter Ansatz

und derselben Person unabhängig vom Arzt immer die gleiche ist. Zum Beispiel sind in Familien, in denen gehäuft Schizophrenien auftreten, meist auch andere psychische Erkrankungen, wie z. B. andere Psychosen oder affektive Störungen, vorhanden. Die Konsequenzen falsch-positiver oder falsch-negativer Phänotypzuschreibungen sind für Kopplungs- und Assoziationsuntersuchungen unterschiedlich. Phänotypcharakterisierung bei Kopplungsanalysen. Sie

ist insofern besonders kritisch, als neben dem erkrankten Indexfall auch die anderen Familienmitglieder als »erkrankt« oder »nicht erkrankt« gewertet werden müssen. Die Ausgrenzung von Fällen, die auf dieselben genetischen Ursachen wie die untersuchte Störung zurückzuführen sind, kann bei Kopplungsanalysen zu einem Informationsverlust führen. Werden hingegen Phänotypen der Erkrankung zugerechnet, die auf der genetischen Ebene in keinem Zusammenhang mit der Erkrankung stehen (Phänokopien), so kann in der Kopplungsanalyse die statistische Power erheblich reduziert werden. Der zuletzt genannte Nachteil wiegt meist schwerer als der zuerst genannte. Diesem Problem kann Rechnung getragen werden  durch Vergabe verschiedener Definitionen (Krankheitsmodelle) von »erkrankt« und getrennte statistische Analyse für jedes Krankheitsmodell; dabei nimmt durch die mehrfache Durchführung statistischer Tests die Power ab;  durch ausschließliche Anwendung eines vorher spezifizierten Krankheitsmodells; bei Anwendung einer engen Phänotypdefinition kann dabei vermutlich die Rate falsch-positiver Phänotypzuordnungen minimal gehalten werden.

Phänotypcharakterisierung bei Assoziationsuntersuchungen. Hier ist nur über die Phänotypcharakterisie-

rung der Probanden zu entscheiden. Wird der Phänotyp »erkrankt« zu weit gefasst, so kann die genetische Heterogenität der Stichprobe zunehmen, sodass sich die Anwendung eng definierter Diagnosen empfiehlt. Die qualitative und quantitative Variation des familiär übertragenen Phänotyps und die nur begrenzte Reliabilität der klinischen psychiatrischen Diagnosen erfordern eine extensive und standardisierte Erfassung der psychiatrisch relevanten Anamnese und eine standardisierte und operationalisierte Diagnosenzuordnung. Hierfür sind umfangreiche Erhebungsinstrumente zur klinischen Symptomatik entwickelt worden (Nurnberger et al. 1994).

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106

4

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

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4

108

4

Kapitel 4 · Genetik psychischer Störungen

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5 5 Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen B. Bogerts

5.1 5.1.1

5.1.2 5.1.3 5.1.4

5.2 5.2.1 5.2.2 5.2.3 5.3

Funktionell-neuroanatomische Grundlagen psychischer Störungen – 110 Grundlagen der zerebralen Informationsverarbeitung und Bedeutung des limbischen Systems – 110 Analogien zwischen funktioneller Neuroanatomie und Tiefenpsychologie – 111 Kortikale Kontrolle von Emotionen – 111 Plastizität von Hirnstruktur und Hirnfunktion – 112 Organische Psychosyndrome – 113 Psychosen bei Hirnläsionen – 113 Alkoholbedingte Hirnschäden – 115 Morbus Alzheimer – 115

Problematik der neuropathologischen Erforschung psychischer Krankheiten – 116 5.3.1 Neuropathologische Befunde bei psychischen Erkrankungen – 116 5.3.2 Historische Aspekte der neuropathologischen Psychoseforschung – 117

5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4

Schizophrenien – 117 Entwicklung der hirnpathologischen Schizophrenieforschung – 117 Befunde der neueren Schizophrenieforschung – 118 Ätiopathogenetische Aspekte – 122 Interpretation der hirnstrukturellen Befunde bei Schizophrenen – 123

5.5

Histopathologische Untersuchungen bei affektiven Störungen – 124

5.6

Zusammenfassung und Ausblick Literatur

– 125

– 124

110

5

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

5.1

Funktionell-neuroanatomische Grundlagen psychischer Störungen

5.1.1

Grundlagen der zerebralen Informationsverarbeitung und Bedeutung des limbischen Systems

In der Neuropathologie und Pathophysiologie von Schizophrenien, affektiven Störungen, symptomatischen Psychosen, Angsterkrankungen sowie des Morbus Alzheimer und des amnestischen Syndroms spielt das limbische System eine zentrale Rolle. Die anatomische Lage der wichtigsten limbischen Strukturen ist in ⊡ Abb. 5.1 dargestellt. Die Bedeutung des limbischen Systems liegt darin, dass in ihm Informationen aus dem gesamten Assoziationskortex konvergieren, emotional bewertet werden, ins Gedächtnis überführt und mit Strukturen des Hirnstamms verschaltet werden.

Prinzipien der kortikalen Informationsverarbeitung Alle Sinneseindrücke treffen zunächst nach Durchlaufen der spezifischen Sinnesbahnen (Sehbahn, Hörbahn, Körperfühlbahn) und nach Passage thalamischer Schaltstati-

⊡ Abb. 5.1. Konnektivität zwischen Assoziationskortex, limbischen

System und Hirnstamm. 1 Hippokampus, 2 Mandelkern, 3 entorhinaler Kortex, 4 Gyrus cinguli, 5 Septum, Area subcallosa, 6 Orbitalhirn

onen in den primären sensorischen Kortexarealen (Hörrinde, Sehrinde, somatosensible Rinde) ein (⊡ Abb. 5.1.). Von dort wird die Information in die den primären Kortex umgebenden sekundären unimodalen sensorischen Assoziationsareale weitergeleitet. In diesen unimodalen Assoziationsarealen werden Reize der gleichen Sinnesqualität synthetisiert; hier erfolgt z. B. die Erkennung von Worten oder räumlicher Muster. Von den sekundären Arealen wird die unimodal assoziierte Information in polymodale kortikale Assoziationsareale des Frontal-, Parietal- und Temporalhirns geleitet. In diesen tertiären Neokortexbezirken konvergieren Informationen verschiedener Sinnesqualitäten, z. B. Seh- und Höreindrücke, am gleichen Neuron. Dies ist die hirnanatomische Grundlage dafür, dass verschiedene Sinnesqualitäten trotz getrennter peripherer Kanäle als Sinneseinheit wahrgenommen werden. Der tertiäre Assoziationskortex projiziert weiter zu supramodalen kortikalen Assoziationsregionen in der präfrontalen und temporalen Rinde, in denen die eingehende Information auf noch höherer Ebene mit bereits Erlerntem integriert und assoziiert wird. Nach dem kaskadenförmigen Durchlaufen von unimodalem, polymodalem und supramodalem Assoziationskortex konvergiert letztlich alle Information in den limbischen Schlüsselstrukturen des medialen Temporallappens, das sind Hippokampus und Mandelkern. Den limbischen Strukturen kommt eine zentrale Bedeutung in der Ausfilterung unwichtiger Informationen, dem »sensory gating« zu, indem sie in Zusammenarbeit mit dem vorgeschalteten Kortex und durch Vergleich vergangener mit der gegenwärtigen Erfahrung die eingehende Umweltinformation auf deren emotionale Relevanz hin bewerten. Was emotional bedeutsam ist, beeinflusst weiter die Hirnaktivität, was redundant ist, wird gelöscht (Mesulam 1986; Gray 1982; Millner 1992). Außerdem stimulieren oder hemmen dieselben zentralen temporolimbischen Strukturen über mehrere Bahnen die Aktivitäten des Hypothalamus, in dem die neuronalen Generatoren der phylogenetisch alten Trieb- und Emotionalsphäre liegen (Palkovits u. Zaborski 1979). Elementare Triebe wie Aggression, Flucht, Sexualität, die im Hypothalamus-Septum-Bereich auch durch direkte elektrische Stimulierung aktivierbar sind (Hess 1949), werden durch Afferenzen von Amygdala und Hippokampus gesteuert und zwar in Abhängigkeit von der Information, den letztere Strukturen vom sensorischen Assoziationskortex bekommen. Der Hypothalamus reguliert seinerseits über lange absteigende vegetative Bahnen (Fasciculus longitudinalis dorsalis) den dorsalen Vaguskern, der für die parasympathische Innervation fast des gesamten Körpers zuständig ist, und die Sympatikuszentren der Medulla und damit alle peripher-vegetativen Reaktionen (Palkovits u. Zaborski 1979; Nieuwenhuis 1985).

111 5.1 · Funktionell-neuroanatomische Grundlagen psychischer Störungen

Damit ist die Kette der sensorischen Informationsverarbeitung vom Sinnesorgan über kortikale Assoziation und Integration, limbische Bewertung, Aktivierung oder Hemmung des Hypothalamus bis hin zur peripheren sympathischen oder parasympathischen Reaktion vollständig.

Psychoanalytische vs. neuroanatomische Dreiteilung Diese funktionelle Dreiteilung zeigt eine erstaunliche Parallele zur Einteilung des psychischen Apparates durch Freud in Über-Ich, Ich und Es. Über-Ich. Das Über-Ich, das erlernte ethisch-soziale Nor-

5.1.2

Analogien zwischen funktioneller Neuroanatomie und Tiefenpsychologie

Die an der Informationsverarbeitung beteiligten Hirnsysteme lassen sich in die 3 folgenden miteinander verbundenen phylogenetisch verschieden alten Funktionsschichten gliedern:  den phylogenetisch jungen Neokortex, der für höhere kognitive Prozesse zuständig ist,  den phylogenetisch sehr alten Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereich, in dem die neuronalen Substrate archaischer Triebe und Emotionen zu suchen sind und  das phylogenetisch und strukturell dazwischen gelagerte limbische Endhirnsystem, das aufgrund seiner afferenten und efferenten Verschaltung zwischen Neokortex und Hypothalamus/Hirnstamm vermittelt (McLean 1952). Direkte Verbindungen zwischen Neokortex und Hypothalamus gibt es nicht; eine gegenseitige Beeinflussung dieser Hirnteile ist nur über Vermittlung der limbischen Schlüsselstrukturen (Hippokampus, Mandelkern, z. T. auch Orbitalhirn) möglich.

⊡ Abb. 5.2. Analogie zwischen Hirnphysiologie und Psychoanalyse

men repräsentiert, setzt die Existenz eines hochentwickelten Neokortex mit einer ausreichenden Speicherkapazität für die ethisch-moralischen Postulate unserer sozialen Umwelt voraus. Es. Mit Es umschreibt Freud die archaischen Triebe, die

neurophysiologisch gesehen durch Aktivierung des Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereiches entstehen. Ich. Freud postulierte, dass es eine zerebrale Instanz ge-

ben müsse, die zwischen Über-Ich und Es vermittelt und nannte diese Instanz Ich. Damit nahm er die Erkenntnisse der späteren Hirnforschung intuitiv vorweg, die in den limbischen Strukturen eine Vermittlerinstanz zwischen neokortikalen kognitiven Aktivitäten und emotionalen Stammhirnreaktionen erkannte (⊡ Abb. 5.2).

5.1.3

Kortikale Kontrolle von Emotionen

Alle visuellen, akustischen und somatosensiblen Sinneseindrücke werden vor Eintreffen in den primären sensorischen Kortexarealen im Thalamus umgeschaltet (⊡ Abb. 5.3). Vom Thalamus führt eine direkte Bahn zum Mandelkern, über die sensorische Informationen unter Umgehung des Neokortex direkt in dieses limbische Zen-

Hirnstruktur

Hirnfunktion

Psychoanalyse

Assoziationskortex

Höhere Assoziationen, erlernte moralischsoziale Normen

Hippokampus, Amygdala, Orbitalhirn

Neuronale Vermittlung zwischen Kognition und Emotion

Ich

Hypothalamus, Septum, Hirnstamm

Archaische Triebe

Es

Über-Ich

5

112

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

⊡ Abb. 5.3. Schema kortikaler Kontrolle emotionaler Reaktionen. 1 Primäre rasche Signaltransduktion vom Thalamus zum Mandelkern und visuellen Kortex, 2, 3, 4 sekundäre kortikale Kontrolle amygdalärer Angstreaktion

5 trum zur raschen emotionalen Bewertung des Wahrgenommenen geleitet werden. Zugleich werden von dem primären sensorischen Kortexareal die eintreffenden Sinnesimpulse an kortikale Assoziations- und Integrationszentren im Parietal-, Temporal- und Frontallappen weitergeleitet. Von dort erfolgt in zeitlicher Verzögerung eine kortikal-kognitive Kontrolle (vorwiegend Hemmung) der primären amygdalären Reaktion (z. B. Angst) auf den thalamischen Input. Kommt es zu einer Fehlfunktion der kortikalen Kontrolle der primären amygdalären Aktivität, kann eine Affektstörung (z. B. Angsterkrankung) resultieren.

5.1.4

Plastizität von Hirnstruktur und Hirnfunktion

In der neuropathologischen Erforschung psychischer Erkrankungen werden ausschließlich reduktionistische Strategien, mit deren Hilfe die klinische Symptomatik auf eine primär gestörte Hirnbiologie zurückgeführt werden soll, angewandt. Dennoch darf nicht übersehen werden, dass durch ein pathogenes psychosoziales Umfeld auch ein primär gesundes Gehirn in seiner Neuroanatomie

⊡ Abb. 5.4. Plastische Prägung neuronaler Verschaltung durch frühe Erfahrung und zerebrale Aktivierung. Bei Geburt im Überschuss angelegte Synapsen werden nach dem Motto »Use it or lose it« verstärkt

krankhaft verändert werden kann. Untersuchungen zur Hirnplastizität zeigen eindrucksvoll, dass eine abnorme Reizkonstellation der Umwelt eine nachhaltige Störung der normalen Hirnentwicklung in funktioneller und morphologischer Hinsicht haben kann. Ein Beispiel für psychosoziale Ursachen morphologischer Veränderungen ist das Auftreten von teilweise irreversiblen Schädigungen von Hirnstruktur und -funktion nach sensorischer Deprivation insbesondere in frühen Phasen der postnatalen Hirnentwicklung (Braun u. Bogerts 2001). Bei Geburt sind die synaptischen Kontaktstellen im Hirn im Überschuss angelegt. Es werden im Laufe der weiteren Hirnentwicklung nur solche Synapsen erhalten und verstärkt, die aktiviert werden; nichtgebrauchte Kontaktstellen werden eliminiert. Auf diese Weise kommt es in Abhängigkeit von der Art der frühen Erfahrung zur plastischen Ausbildung »fest verdrahteter« neuronaler Netzwerke, die spätere Denkkonzepte, Verhaltensstrategien und emotionale Reaktionen prägen (⊡ Abb. 5.4).

Prinzipien der Hirnplastizität In den letzten 20 Jahren konnte v. a. durch eine umfangreiche Deprivationsforschung nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von Hirnstruktur und -funktion nicht

oder eliminiert. Dadurch erfolgt die Festlegung von Denkkonzepten, Verhaltensstrategien und emotionale Prägung. (Mod. nach Vorlage von Prof. H. Scheich, Der Spiegel Nr. 27 vom 1.7.2002)

113 5.2 · Organische Psychosyndrome

nur von genetischen Faktoren abhängt, sondern auch von Umwelteinflüssen wesentlich mitbestimmt wird (Braun u. Bogerts 2001). Die Ergebnisse sind auf andere Hirnsysteme übertragbar. Durch diese Forschungen wurden folgende Prinzipien der Hirnplastizität aufgestellt:  Funktionelle Inaktivierung (sensorische Deprivation) von Hirnsystemen in frühen postnatalen kritischen Entwicklungsphasen führt zu irreversiblen oder nur partiell reversiblen morphologischen und funktionellen Ausfällen;  nach Abschluss der kritischen Phasen sind durch eine Aktivierung der durch vorherigen Funktionsentzug unterentwickelten Hirnsysteme keine oder nur minimale Nachholeffekte zu erreichen. Umgekehrt hat nach Abschluss der kritischen Phase eine Inaktivierung von früher bereits ausreichend stimulierten und somit normal entwickelten Hirnsystemen nur geringfügige und reversible Funktionseinbußen zur Folge;  die kritischen, d. h. für Funktionsentzug vulnerablen Zeitspannen sind für einzelne Hirnsysteme unterschiedlich und fallen mit den postnatalen Entwicklungsabschnitten zusammen, in denen die genetisch determinierte Reifung der betroffenen Systeme abgeschlossen ist und die entsprechenden Fähigkeiten normalerweise erlernt werden (z. B. bei Primaten 3.–6. postnatale Woche für binokuläres Sehen).

Frühe emotionale Deprivation und psychische Störungen Nach den Ergebnissen der Deprivationsforschung ist nach Abschluss der sensiblen Phasen wegen der dann stark eingeschränkten Plastizität der betroffenen Hirn⊡ Abb. 5.5. Psychosyndrome bei Schädigung kortikaler Areale. (Mod. nach Mesulam 1986)

systeme therapeutisch eine vollständige Wiederherstellung der normalen Struktur und Funktion kaum noch erreichbar. Das erklärt die mangelhafte spätere therapeutische Beeinflussbarkeit psychischer Störungen als Folge massiver früher Deprivation (Braun u. Bogerts 2001). Bei der Diskussion über die Ursachen subtiler neuroanatomischer Substanzdefekte, die bei psychiatrischen Syndromen oft angetroffen werden, sollte unter dem Aspekt der Hirnplastizität auch an eine mögliche Verursachung durch eine unzureichende frühe sensorische Aktivierung gedacht werden.

5.2

Organische Psychosyndrome

5.2.1

Psychosen bei Hirnläsionen

Während Läsionen primär sensorischer oder motorischer Hirnareale oder des extrapyramidalmotorischen Systems mit Symptomen einhergehen, die in das Gebiet der Neurologie fallen, verursachen Störungen des höheren Assoziationskortex und des limbischen Systems klinische Bilder, die in den Bereich der psychiatrischen Symptomatologie gehören. Läsionen einfacher unimodaler kortikaler Assoziationsareale, die anatomisch und funktionell zwischen dem primären sensorischen oder motorischen Kortex und dem höheren Assoziationskortex liegen, manifestieren sich klinisch in einem neurologisch-psychiatrischen Übergangsbereich (z. B. Agnosien, Aphasien, Apraxien, sog. Werkzeugstörungen; Mesulam 1986; ⊡ Abb. 5.5).

5

114

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Stirn- und Temporalhirn

5

Stirn- und Temporalhirn bestehen überwiegend aus polymodalen und supramodalen Assoziationsarealen. Das erklärt, dass selbst größere Tumoren, Infekte, Traumata, vaskuläre Schäden und degenerative Veränderungen im Stirn- und Schläfenlappen ohne motorische oder sensorisch-neurologische Symptome auftreten (Ausnahme olfaktorische Symptome bei Stirnhirntumoren oder -traumata), dass Stirn- und Schläfenhirnsyndrome aber regelmäßig mit einer Einbuße an höheren kortikalen Funktionen oder limbischen Funktionsstörungen verbunden sind (Übersicht s. Förstl 2005). Läsionen des Stirnhirns. Schädigungen des Stirnhirns ver-

ursachen unabhängig von der Ätiologie Persönlichkeitsveränderungen, die gekennzeichnet sind durch Motivationsverlust, Apathie, Urteilsschwäche, fehlende antizipatorische Fähigkeiten, soziale Enthemmung, reduzierte Impulskontrolle oder Rückzug sowie psychomotorische Verlangsamung. Läsionen temporolimbischer Areale. Zerstörungen tem-

porolimbischer Areale verursachen Amnesien oder psychotische Symptome. Komplette bilaterale Ausfälle des Hippokampus heben die Erinnerungsfähigkeit für neu eintretende Ereignisse auf, die Überführung des Kurzzeitgedächtnisses in das Langzeitgedächtnis ist nicht mehr möglich; beidseitige Läsionen des Mandelkerns verursachen das Klüver-Bucy-Syndrom. Dieses ist gekennzeichnet durch die Unfähigkeit einer adäquaten emotionalen Einstufung des sensorisch Wahrgenommenen, oft verbunden mit Hypersexualität und verminderter Aggressivität (Mesulam 1986). Geringgradigere Läsionen temporolimbischer Strukturen, z. B. Anfangsstadien von Tumoren und Infekten, gehen oft mit einer schizophrenieähnlichen Symptomatik einher. Läsionen des medialen Temporallappens. Virale Infekte

mit einer hohen Affinität zum medialen Temporallappen, wie die Herpes-simplex-Enzephalitis oder die Rabies ver-

ursachen in den Frühstadien schwere emotionale Alterationen verbunden mit Angst, Schreckhaftigkeit, Überreaktionen, Aggressivität oder Apathie, abnormen Sexualverhalten, Wahn und Halluzinationen (Greenwood et al. 1983). Das gleiche Symptomspektrum kann bei Traumata, Tumoren und Durchblutungsstörungen des medialen Temporallappens auftreten (Davison u. Bagley 1969; Hillbom 1951) sowie bei Temporallappenepilepsie (Slater et al. 1963), insbesondere wenn der Fokus auf der linken Seite liegt und die zugrunde liegende Läsion angeboren ist (Flor-Henry 1969; Perez et al. 1984). In den Frühstadien werden solche Erkrankungen limbischer oder paralimbischer Regionen des Temporaloder Frontalhirns oft als Schizophrenie oder affektive Psychose fehldiagnostiziert. ⊡ Tab. 5.1 gibt einen Überblick über die hirnregionale Verteilung von Tumoren und Verletzungen, in deren Folge schizophreniforme Psychosen auftraten. Am häufigsten ist das Frontal- und Temporalhirn betroffen, also die Hirnteile, in denen die ausgedehntesten limbischen und paralimbischen Regionen (Hippokampus, parahippokampale Rinde, Mandelkern, Temporalpol, Gyrus cinguli, Orbitalkortex) liegen (⊡ Abb. 5.6a–c und ⊡ Abb. 5.7a,b).

⊡ Tab. 5.1. Häufigkeit der Lage von Hirnläsionen bei schizophreniformer Symptomatik als Folge von Hirnverletzungen und Hirntumoren (Angaben in %) Hirnverletzungen (Hillbom 1951)

Hirntumoren (Davison u. Bagley 1969)

Temporal

40

35

Frontal

23

19

Parietal

14

–

Lage

Okzipital Dienzephal

8 –

2 19

Zerebellär

–

6

Basalganglien

–

1

Hirnstamm

–

3

Andere

15

15

⊡ Abb. 5.6a–c. Beispiele limbischer Hirnsubstanzdefekte bei Verdachtsdiagnose »Schizophrenie«. a Meningeom (Verdachtsdiagnose »Hebephrenie«). b Multiple Sklerose (Sklerosierung im Hippokampus und Gyrus cinguli). c Arachnoidalzyste vorderer Temporallappen

115 5.2 · Organische Psychosyndrome

⊡ Abb. 5.7a,b. Ausgedehnte linkstemporale (a) und frontobasale (b) Substanzdefekte (nach alter Kontusion) bei einem inhaftierten Gewalttäter

5.2.2

Alkoholbedingte Hirnschäden

Wernicke-Enzephalopathie Der hirngewebszerstörende Einfluss chronischen Alkoholmissbrauchs wurde bereits von Wernicke 1881 beschrieben. Die bekannteste neuropathologische Folge des Alkoholismus ist die Wernicke-Enzephalopathie, die charakterisiert ist durch degenerative Veränderungen, Gliose und kleine Einblutungen mit Schwerpunkt im Zwischenund Mittelhirn. Besonders betroffen sind dienzephale limbische Strukturen, die um den 3. Ventrikel und den Aquädukt herumliegen (medialer Thalamuskern, Corpus mammillare, Tegmentum des Mittelhirns) und eine enge Beziehung zum limbischen Endhirn haben, außerdem das Kleinhirn. Das klinische Bild des Wernicke-KorsakowSyndroms, nämlich Amnesie, Störungen der Augenmotilität, Ataxie, emotionale Verflachung und Desorientierung kann aus der hirnregionalen Verteilung der Pathologie und der daraus resultierenden Störung der betroffenen funktionellen Systeme im Zwischen-, Mittelund Kleinhirn hergeleitet werden. Andere neuropathologische Veränderungen bei chronischem Alkoholismus sind zentrale pontine Myelinolyse, Marchiafava-Syndrom und fetales Alkoholsyndrom (Mann u. Widmann 1995).

Morphologische Befunde Morphometrische Untersuchungen des Kleinhirns von Alkoholikern ergaben signifikante Verminderungen der Purkinje-Zellen im Kleinhirn und Schrumpfungen der molekularen und granulären Zellschichten; eine zerebelläre Atrophie wird etwa bei der Hälfte der Alkoholiker angetroffen. Alkohol allein kann zerebelläre Schäden verursachen; bei der Wernicke-Enzephalopathie wurde ein ernährungsbedingter Thiaminmangel mitverantwortlich gemacht (Victor et al. 1989). Erweiterungen kortikaler Sulci und der Ventrikel sind ein häufiger Befund im CT und MRT von Alkoholikern

(Mann u. Widmann 1995). Dem entsprechen reduzierte Nervenzellzahlen im frontalen Kortex und ein geschrumpftes Einzelzellvolumen im zingulären, motorischen und temporalen Kortex. Die kortikale Atrophie ist bis zu einem gewissen Grad nach längerer Abstinenz reversibel (Mann u. Widmann 1995), besonders bei jüngeren Individuen und bei kurzer Abhängigkeitsdauer. Bereits eingetretene Verluste an zerebellären und kortikalen Neuronen sowie die morphologischen Schäden im Zwischen- und Mittelhirn bei Wernicke-Enzephalopathie sind aber irreversibel. Die Hippokampusformation scheint besonders empfindlich gegenüber Alkoholmissbrauch in der Adoleszenz zu sein. Bei jugendlichen Trinkern wurde nach längerem Alkoholmissbrauch eine signifikante Volumenreduktion dieser Struktur kernspintomografisch nachgewiesen (De Bellis et al. 2000).

Menge des konsumierten Alkohols und Hirnschädigung Von beträchtlichem Interesse ist die Frage, ob bereits moderates, aber regelmäßiges Trinken Hirnschäden verursachen kann. Da die Definition von dem, was als moderates Trinken anzusehen ist, erheblichen soziokulturellen Einflüssen unterliegt, wurde für wissenschaftliche Zwecke ein täglicher Alkoholkonsum von 40–80 g als »moderat« definiert. In einer Post-mortem-Studie wurden bei »moderaten« Trinkern ein nichtsignifikanter Trend zur Hirngewebsschrumpfung und eine signifikante Retraktion an Dendriten kortikaler Neurone beschrieben (Harper et al. 1985).

5.2.3

Morbus Alzheimer

Im Hinblick auf die umfangreiche Literatur über die hirnpathologischen Grundlagen der Alzheimer-Krankheit

5

116

5

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

und auf mehrere exzellente Übersichtsarbeiten wird an dieser Stelle auf eine eingehendere Darstellung verzichtet. Herausgehoben werden hier aber neuere Befunde, die eine Einteilung der Krankheit in Schweregrade auf hirnpathologischer Basis und eine Verbesserung der Diagnostik mit bildgebenden Techniken ermöglichen.

5.3

Problematik der neuropathologischen Erforschung psychischer Krankheiten

5.3.1

Neuropathologische Befunde bei psychischen Erkrankungen

Bedeutung der senilen Plaques und Neurofibrillenveränderungen

Schizophrenien und affektive Psychosen

Die wichtigsten mikroskopischen Merkmale der Erkrankung, die im Zwischenzellraum liegenden amyloidhaltigen Plaques und die in den Nervenzellen liegenden neurofibrillären Entartungen haben eine unterschiedliche hirnregionale Verteilung. Während die Plaques ubiquitär in der Hirnrinde verteilt sind, sind die Fibrillen im Anfangsstadium der Erkrankung fast ausschließlich in der parahippokampalen Region anzutreffen. Sie breiten sich von hier aus über den Hippokampus, den übrigen limbischen und paralimbischen Kortex und schließlich auf das gesamte Gehirn aus, behalten ihren Schwerpunkt aber im limbischen mesiotemporalen Bereich (Braak u. Braak 1991). Der Beginn der Erkrankung im limbischen System erklärt, dass unter den klinischen Erstsymptomen neben mnestischen Problemen häufig emotionale und wahnhafte Symptome angetroffen werden, die die differenzialdiagnostische Abgrenzung zu depressiven Syndromen der zweiten Lebenshälfte, paranoiden Entwicklungen und Spätschizophrenien sehr schwierig machen können.

Molekularbiologische Grundlagen Auch auf molekularbiologischer Ebene differieren Plaques und Fibrillen. Der im Zentrum der Plaques liegende Amyloidanteil besteht aus aggregiertem β-A4-Protein; dieses entsteht durch pathologische Abspaltung aus dem Amyloid-Vorläuferprotein (APP), dessen Gen auf dem Chromosom 21 lokalisiert ist. Die Entstehung der Plaques beansprucht einen Zeitraum von Jahrzehnten und geht dem Auftreten der ersten klinischen Symptome lange voraus. Die Hauptkomponente der Neurofibrillenbündel ist das τ-Protein, dem unter physiologischen Bedingungen eine stabilisierende Funktion der intraneuronalen Transportwege, der Mikrotubuli, zugesprochen wird. Durch pathologische Phosphorylierung des τ-Proteins kommt es zur Bildung der Fibrillenbündel und Unterbrechung des intraneuronalen Transports. Für die Ätiologie der Alzheimer-Krankheit ist ein inhomogenes Ursachengefüge anzunehmen. Für den kleinen Teil erblich bedingter Erkrankungen mit Genmutationen auf den Chromosomen 21, 14 und 1 liefert die Amyloidkaskaden-Hypothese eine plausible Erklärung (Frölich u. Hoyer 2002). Für den größeren Teil sporadischer Alzheimer-Fälle wurde bislang keine eindeutige Ätiologie gesichert.

Bei Schizophrenien und affektiven Psychosen dominierte lange Zeit die Meinung, dass neuropathologische Substrate nicht existierten. Die neuere Forschung konnte aber durch morphometrisch-statistische und neuere histochemische postmortale Untersuchungen wie auch in vivo mit struktur- und funktionsbildgebenden Verfahren nachweisen, dass bei vielen dieser Patienten moderate Veränderungen in bestimmten Hirnregionen vorhanden sind. Das Ausmaß der beschriebenen makroskopischen oder histologischen Veränderungen reicht aber an das, was wir von bekannten hirnorganischen Erkrankungen kennen, nicht heran; die Veränderungen sind inhomogen (d. h. Art und Lage differiert) und sind nur bei einem Teil der bisher als »endogen psychotisch« diagnostizierten Patienten anzutreffen. Oft bedarf es aufwändiger statistischer Verfahren, um Gruppendifferenzen zu psychisch gesunden Vergleichsfällen nachzuweisen. Es gibt deutliche Überlappungen zwischen Patienten- und Kontrollgruppen und die untersuchten morphologischen Parameter vieler Patienten liegen im Normbereich. Pathognomonische Hirngewebsalterationen, anhand derer die nach den gängigen Klassifizierungssystemen definierten schizophrenen und affektiven Erkrankung sicher differenzialdiagnostisch abgegrenzt werden könnten, wurden bis jetzt nicht gefunden. Es liegt hier somit eine ganz andere Qualität hirnpathologischer Veränderungen vor als wir sie von Krankheiten aus dem Gebiet der Neurologie oder von Hirnabbauprozessen her kennen.

Neurosen und Persönlichkeitsstörungen Im Gegensatz zur großen Zahl von hirnstrukturellen Untersuchungen an schizophrenen Patienten, gibt es kaum neuropathologische und relativ wenige strukturbildgebende Untersuchungen bei affektiven Psychosen. Bei den sog. Neurosen oder Persönlichkeitsstörungen wurden bislang noch überhaupt keine hirnpathologischen Studien durchgeführt. Das ist nicht verwunderlich, da hier psychosoziale Faktoren oder Variationen normaler Persönlichkeitszüge (aber auch genetische Faktoren!) als Ursachen angenommen werden. Auch bei den letztgenannten Krankheitsgruppen sind hirnstrukturelle Vulnerabilitätsfaktoren durchaus denkbar oder zumindest nicht widerlegt, da diesbezügliche Post-mortem-Studien fehlen. Jedoch konnte durch CT-Untersuchungen eine Erweiterung äußerer Liquorräume bei Patienten mit Agoraphobie nachgewiesen werden (Wurthmann et al. 1999).

117 5.4 · Schizophrenien

Erklärungsmodelle zur inhomogenen Hirnpathologie Es gibt mehrere Erklärungsmöglichkeiten für den Mangel an offensichtlichen und homogenen hirnpathologischen Substraten bei den genannten psychiatrischen Krankheitsbildern. Eine Erklärung liegt darin, dass – im Gegensatz zu den klassischen hirnorganischen Psychosyndromen – Schizophrenien und affektive Psychosen keine Krankheitseinheiten, sondern durch Konventionen geschaffene diagnostische Konstrukte sind, deren hirnbiologische Ursachen so verschiedenartig sein können wie die klinischen Symptome. Wie von internistischen Erkrankungen bekannt, können ähnlicher Symptomatik unterschiedliche hirnbiologische Substrate mit gemeinsamer funktioneller Endstrecke zugrunde liegen (vgl. z. B. Fieber, Bluthochdruck). Andererseits ist es denkbar, dass die Gehirne vieler dieser Patienten eine völlig normale Struktur haben, dass aber reversible neurochemische Störungen oder stressabhängige Transmitter- oder Neurohormonveränderungen die psychische Erkrankung verursachen. Eine andere Erklärung ist, dass histopathologische Veränderungen bei den typischen psychischen Erkrankungen so subtil sind, dass sie von den traditionellen auf qualitativer Hirngewebsbeurteilung beruhenden Methoden neuropathologischer Forschung übersehen wurden oder dass sie in Hirnarealen oder Neuronen- oder Gliazelltypen oder Nervenzellfortsätzen liegen, die bisher nicht untersucht wurden. Ein Beispiel für ein lange Zeit übersehenes Hirnsystem ist das limbische System, dessen funktionelle Bedeutung erst in den 1950er Jahren voll erkannt wurde (McLean 1952) und das in der Hirnpathologie und Pathophysiologie psychischer Störungen derzeit zunehmend an Bedeutung gewinnt. Die intrazerebralen Neurotransmittersysteme wurden erst in den 1960er Jahren entdeckt (Dahlström u. Fuxe 1964), 10 Jahre später die neuropeptidhaltigen Zellgruppen (Übersicht s. Nieuwenhuis 1985). Trotz der enormen Bedeutung für die Theorie und Pharmakologie psychischer Erkrankungen wurden erst in letzter Zeit systematische histopathologische Untersuchungen dieser Zellgruppen durchgeführt.

5.3.2

Historische Aspekte der neuropathologischen Psychoseforschung

Der Grund für das lange Zeit zurückhaltende Interesse der Hirnpathologie an psychischen Erkrankungen ist zum einen in der Erfolglosigkeit der neuropathologischen Schizophrenieforschung in der ersten Hälfte dieses Jahrhunderts zu suchen, zum andern wohl auch darin, dass in der Psychiatrie dualistische Einstellungen zum GehirnGeist-Problem weit verbreitet waren.

Historische Daten zur hirnpathologischen Erforschung von Geisteskrankheiten, durch die dualistische Sichtweisen relativiert wurden, sind in ⊡ Tab. 5.2 dargestellt. Folgende bahnbrechende Fortschritte, die auch zum besseren Verständnis der Hirnbiologie psychotischer Syndrome beigetragen haben, seien hervorgehoben:  Hess entdeckte 1949, dass elementare Triebe und Emotionen durch direkte elektrische Stimulation des Zwischenhirns hervorgerufen werden können;  McLean erkannte 1952 die Bedeutung des limbischen Systems für die neuronale Modulation der Gefühle und Emotionen;  die intrazerebralen Neurotransmitter Dopamin, Noradrenalin und Serotonin wurden erstmals 1964 von Dahlström und Fuxe lokalisiert;  die neuroanatomischen Grundlagen der kortikalen Integration und Assoziation sensorischen Inputs wurden 1970 von Jones und Powel beschrieben;  das erste integrative, mehrdimensionale Modell, das hirnphysiologische, psychologische, verhaltensbiologische und pharmakologische Aspekte eines psychischen Symptoms zusammenfasste, wurde 1982 von Gray am Beispiel der Angst vorgestellt.

5.4

Schizophrenien

5.4.1

Entwicklung der hirnpathologischen Schizophrenieforschung

Nachdem sich auf dem ersten Internationalen Kongress für Neuropathologie, der 1952 in Rom stattfand, die Meinung durchgesetzt hatte, dass hirnanatomische Alterationen bei schizophrenen Patienten nicht nachweisbar seien, kam es in der Folgezeit – bis Anfang der 1980er Jahre – zu einem Stillstand dieser Forschungsrichtung; statt dessen rückten tiefenpsychologische sowie transmitterchemische Erklärungsversuche der Erkrankung in den Vordergrund. Das Interesse an der Hirnstruktur Schizophrener wurde durch die Einführung der Computertomografie in die Psychiatrie wieder belebt. 1976 konnten Johnstone et al. erstmals computertomografisch nachweisen, dass Schizophrene im statistischen Mittel weitere innere Liquorräume haben als neuropsychiatrisch Gesunde und bestätigten damit ältere pneumenzephalografische Untersuchungen (Huber 1961). Nachdem die ersten CT-Befunde bestätigt wurden, kam es zu einer Flut von Computer- und später kernspintomografischen Untersuchungen der inneren sowie äußeren Liquorräume Schizophrener. Über diese Studien liegen mittlerweile mehrere Metaanalysen vor, in denen überzeugend nachgewiesen werden konnte, dass trotz Abweichungen in Einzelergebnissen in computertomografischen Untersuchungen ca. 30–50%

5

118

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

⊡ Tab. 5.2. Daten zur Geschichte der Hirnanatomie und Psychiatrie

5

6.–4. Jh. v. Chr.

Vorsokratiker: Demokrit: Denken und Empfinden haben eine materielle Grundlage Hippokrates: Epilepsien und Psychosen sind Folgen einer Gehirnirritation

4. Jh. v. Chr.

Aristoteles: Herz ist Sitz von Verstand und Empfindung, Gehirn ist Kühlorgan, sondert Nasenschleim ab

8. Jh. n. Chr.

Galen: Entdeckung der Hirnkammern

1662

Descartes: Zirbeldrüse vermittelt zwischen Geist und Körper

Ende 18. Jh.

Gall: Phrenologie und Kranioskopie Flourens: Hirn-Holisten vs. -Regionalisten Seelenheilkunde: Somatiker vs. Psychiker

1822

Bayle: Beschreibung der progressiven Paralyse

1861

Broca: Fall Leborgne, motorische Aphasie

1867

Griesinger: Geisteskrankheiten sind Hirnkrankheiten

1868

Harlow: Fall Phineas Gage, Stirnhirnsyndrom

1874

Darwin: Körper und Geist sind Produkte einer biologischen Evolution

Jahrhundertwende

Cajal, Golgi, Nissl: Neuronenlehre (Nobelpreis 1906) Sherrington: Konzept der Synapse Alzheimer: Beschreibung der hirnanatomischen Grundlagen der Demenzen, der Epilepsien, der progressiven Paralyse und der Psychosen Kraepelin: Systematik psychischer Erkrankungen Freud: Psychoanalyse Pawlow, Thorndike: klassisches und operantes Konditionieren, Grundlagen der Verhaltenstheorie und -therapie

1949

Hess: Intrahypothalamische Stimulation (Auslösung elementarer Triebe und Emotionen durch elektrische Reizung des Gehirns)

1952

McLean: Konzept des limbischen Systems, 1. Internat. Kongress für Neuropathologie, Einführung antipsychotisch wirksamer Neuroleptika

1965

Dahlström, Fuxe: Entdeckung der intrazerebralen Transmittersysteme

1970

Jones, Powel: Neuroanatomische Grundlagen der kortikalen Informationsverarbeitung

1975

Huges, Kosterlitz: Entdeckung der Endorphine (Neuropeptide)

Etwa seit 1980

Struktur- und funktionsbildgebende Untersuchungen des Gehirns durch Computertomografie (CT), Kernspintomografie (MRT), Positronenemissionstomografie (PET) und Single-Photon-Emissionstomografie (SPET)

Etwa seit 1990

Funktionskernspintomografie (fMRT) und Magnetenzephalografie (MEG)

der Schizophrenen eine Erweiterung der Seitenventrikel um im Mittel 30%, des 3. Ventrikels und der zerebralen Sulci sowie in kernspintomografischen Studien eine Verminderung des Gesamthirnvolumens (3%), der Temporallappen bilateral (links 6%, rechts 9,5%) und des Amygdala-Hippokampus-Komplexes ebenfalls bilateral (ca. 8% beidseits) aufweisen (Lawrie u. Abukmeil 1998; Wright et al. 2000; ⊡ Abb. 5.8). Nach dem überzeugenden Nachweis geringgradiger, aber hochsignifikanter Erweiterungen des Ventrikelsystems bei schizophrenen Patienten durch computertomografische Untersuchungen, erwachte Mitte der 1980er Jahre wieder das Interesse an der postmortalen Forschung an Gehirnen Schizophrener.

5.4.2

Befunde der neueren Schizophrenieforschung

Neben den häufig replizierten Befunden zu Erweiterungen der inneren und äußeren Liquorräume stehen heute Untersuchungen an limbischen Strukturen, am Thalamus, zur kortikalen Architektur, an den Basalganglien, Dendriten und Synapsen sowie Befunde einer gestörten kortikalen Strukturasymmetrie im Zentrum des Interesses. In den letzten 15 Jahren wurden etwa 50 neuropathologische oder MRT-Studien limbischer Strukturen publiziert (Übersichtsarbeiten s. Bogerts 1999; Harrison 1999). Die große Mehrzahl dieser Studien beschrieben in limbischen Arealen subtile Strukturdefekte wie Volumenreduktionen, verminderte Zellzahlen, zytoarchitektonische Veränderungen oder Konfigurationsanomalien im Hippokampus, der parahippokampalen Rinde, dem Mandelkern, im Gyrus cinguli, im Septum sowie im Orbitalhirn. Es wurde auch über pathologische Alterationen in Bezir-

119 5.4 · Schizophrenien

Abb. 5.8a–e. Hirnsubstanzreduktion bei schizophrenen Patienten (alle Pat.<30 Jahre). a Erweiterung der seitlichen Hirnkammern, b Erweiterung der 3. Hirnkammer, c Arachnoidalzyste links mit Temporalhornerweiterung, d kortikale Sulkuserweiterung, e Hippokampushypoplasie

ken des Thalamus und des Kleinhirns berichtet, die mit dem limbischen System in enger Beziehung stehen (Pakkenberg 1990; Katsetos et al. 1997). Temporolimbische Strukturen. Seit Mitte der 1990er Jahre

wurde eine große Zahl neuropathologischer oder MRTStudien an limbischen Strukturen publiziert (Übersichtsarbeiten s. Bogerts 1997; Wright et al. 2000; Narr et al. 2001; Harrison 2004). Bei weitem die meisten dieser Studien beschrieben in limbischen Arealen subtile Strukturdefekte wie Volumenreduktionen, verminderte Zellzahlen, zytoarchitektonische Veränderungen oder Konfigurationsanomalien im Hippokampus, in der parahippokampalen Rinde, dem Mandelkern, dem Gyrus cinguli, im Septum sowie im Orbitalhirn. Dabei wurde ein signifikanter Zusammenhang zwischen verringertem Hippokampusvolumen und Geburtskomplikationen festgestellt (McNeil et al. 2000). Aufgrund schizophrenieähnlicher Symptome bei organischen Läsionen des limbischen Systems wird seit langem vermutet, dass bestimmte Hirnfunktionsstörungen Schizophrener in limbischen Strukturen, insbesondere im medialen Temporallappen, zu suchen sind. Wie oben dargestellt, liegen dort die zentralen limbischen Schlüsselstrukturen als zentrale Konvergenzstellen von Informationen aus den höheren kortikalen Assoziationsarealen, des Frontal-, Temporal- und Parietalhirns (⊡ Abb. 5.8c,d). Sie spielen eine zentrale Rolle in der Analyse von situativem Kontext, in der Reizausfilterung und beim Vergleich von vergangener mit gegenwärtiger Erfahrung. Diese Strukturen sind als höchste kortikale Integrations- und Assoziationsareale anzusehen und nehmen zugleich eine Vermittlerstellung zwischen neokortikal-kognitiven Aktivitäten

und entwicklungsbiologisch alten neuronalen Reaktionsweisen des Septum-Hypothalamus-Hirnstamm-Bereiches ein. Es ist deshalb vorstellbar, dass Struktur- und Funktionsstörungen in temporolimbischen Arealen zu einer Dissoziation zwischen höheren kognitiven Prozessen und elementaren emotionalen Reaktionsformen führen. In dieser Entkopplung von Kognition und Emotion sah Bleuler eine Grundstörung schizophrener Erkrankungen. Kortikale Volumenreduktion. Es mehren sich Hinweise,

dass zusätzlich zu temporolimbischen Alterationen ausgedehntere kortikale Volumenreduktionen bei Schizophrenen vorliegen. Durch mehrere kernspin- und computertomografische Arbeiten (Raz 1993; Schlaepfer et al. 1994) konnte gezeigt werden, dass der heteromodale Assoziationskortex (dorsolateraler präfrontaler Kortex, unterer Parietallappen und obere Temporalwindung), nicht aber die okzipitalen und sensomotorischen kortikalen Volumina verkleinert sind. Eine Volumenreduktion des heteromodalen Assoziationskortex scheint spezifisch für schizophrene Kranke zu sein; bei affektiven Psychosen konnten derartige Veränderungen nicht gefunden werden. Der Befund unterstützt die Auffassung, dass bei Schizophrenen neben limbischen Funktionen auch die Funktion höherer kortikaler Assoziationsareale gestört ist. Eine Reihe anderer Untersuchungen zeigte, dass auch makroskopische Parameter des Hirns geringgradig reduziert sind. Ein um wenige Prozentpunkte verringertes Hirnvolumen, ein verringerter anterior-posteriorer Durchmesser sowie eine diffuse Erweiterung des äußeren Liquorraumes wurden mehrfach beschrieben (Steen et al. 2006).

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120

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Thalamus. Neben Befunden im Frontalkortex und lim-

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bischen System wurde auch über pathologische Auffälligkeiten in Kernen des Thalamus berichtet, die mit dem frontalen Kortex und limbischen System in enger Beziehung stehen (Pakkenberg 1990; Young et al. 2000). Insbesondere der Nucleus anterior des Thalamus, der dem limbischen System zuzurechnen ist und zum Gyrus cinguli projiziert, sowie der mediodorsale Thalamuskern, der bidirektional mit dem präfrontalen Kortex verbunden ist, scheinen in den Krankheitsprozess miteinbezogen zu sein. Im vorderen Thalamuskern wurde eine selektive Reduzierung von Parvalbumin-haltigen Neuronen (inhibitorische Projektionsneurone) um 40% nachgewiesen (Danos et al. 1998). Weiterhin gelangen Nachweise von Substanzdefekten im periventrikulären Grau des Thalamus (Lesch u. Bogerts 1984) sowie einer verminderten Dichte von Glutamat-(NMDA-)Rezeptoren im Thalamus (Ibrahim et al. 2000). Der Befund einer geringgradigen Volumenreduktion des thalamischen Gesamtvolumens kann mittlerweile auch kernspintomografisch als gesichert gelten (Staal et al. 1998). Neuropil und inhibitorische Interneurone. Eine Studie

von Zelldichten und Kortexdicke im dorsolateralen präfrontalen Kortex ergab eine Gewebsschrumpfung bei erhaltener Zellzahl, was auf einen Verlust des interzellulären Gewebes, des sog. Neuropils, bestehend aus Nervenfasern, Synapsen, Axonen und Dendriten, hinwies (Selemon u. Goldman-Rakic 1999; ⊡ Abb. 5.9) Dies war keine Folge neuroleptischer Behandlung, da Neuroleptika entgegengesetzte Effekte zeigten. Außerdem sprechen weitere Indizien dafür, dass es sich bei den Veränderungen im Frontalkortex nicht um Zellausfälle – wie bei klassischen neurodegenerativen Erkrankungen – handelt, sondern um subtilere Alterationen im subzellulären, synaptischen und dendritischen Bereich (Jarskog 2006). Da-

bei sind hauptsächlich inhibitorische Komponenten und Interneurone betroffen. Dies ergibt sich aus den folgenden Befunden:  Reduzierte Interneuronenzahlen im Gyrus cinguli (Benes 1995),  veränderte Expression Parvalbumin- und Calbindinhaltiger inhibitorischer Neurone (Woo et al. 1997),  Verminderung synaptischer Proteine und dendritischer Spines an frontalen Pyramidenzellen und im Hippokampus (Glantz u. Lewis 1997, 2000; Sawada et al. 2005),  Störung der präfrontalen GABAergen Neurotransmission (Lewis et al. 2005),  Reduktion des für die Signaltransduktion wichtigen Proteins GSK-3 (Kozlovsky et al. 2000),  verminderte Expression des GABA-synthetisierenden Enzyms Glutamatdecarboxylase in einer Untergruppe frontaler Interneurone (Dracheva et al. 2004; Akabarian u. Huang 2006) sowie  verminderte inhibitorische Axonterminale der sog. Chandelier-Neurone (Konopaske et al. 2006). Somit kann kein Zweifel daran bestehen, dass zumindest in dem bislang am meisten untersuchten frontalen Bereich, dem dorsolateralen präfrontalen Kortex, Defekte auf histologischer Ebene in den zwischen den Nervenzellkörpern liegenden neuronalen Schaltelementen, insbesondere inhibitorische Interneurone betreffend, vorliegen (Bogerts 2002). Gliazellen. Tradierter Schwerpunkt der neuropathologischen Schizophrenieforschung auf histologischer Ebene waren stets die Neurone, d. h. die Nervenzellkörper mit ihren Fortsätzen, was verständlich erscheint, da in den Nervenzellen das hirnbiologische Substrat höherer kognitiver und emotionaler Aktivitäten gesehen wird. Typische pathologische Veränderungen an Nervenzellen, wie sie von anderen Hirnerkrankungen bekannt sind (degenerative Alterationen, Apoptose verbunden mit Zellausfällen und gliöser Reaktion) konnten aber weder durch die umfangreiche ältere noch die neuere hirnpathologische Schizophrenieforschung trotz erheblichen Aufwandes gefunden werden.

! Die Art der bei Schizophrenen vorliegenden Hirnpathologie differiert somit grundsätzlich von der, wie sie von gut definierten Hirnkrankheiten bekannt ist.

⊡ Abb. 5.9. Geschrumpfte Zwischenzellsubstanz (Neuropil) im präfrontalen Kortex Schizophrener. (Mod. nach Selemon u. GodmanRakic 1999)

Lange Zeit unbeachtet blieb die bei weitem häufigste Zellart im Gehirn, dass sind nicht die Nervenzellen sondern die Gliazellen. Die Glia (griechisch: Leim, Kitt) wurde lange Zeit ausschließlich als eine Art Füllsubstanz zwischen den Neuronen angesehen, die dem Hirn seinen Halt gibt. Die einzelnen Gliazelltypen sind aber in eine Vielzahl von metabolischen mit den Neuronen interagierenden Pro-

121 5.4 · Schizophrenien

zessen eingebunden: Die Astroglia umgibt die Synapsen und greift in die dort stattfindende Neurotransmission ein, den Astrozyten kommen auch umfangreiche neurotrophe Funktionen zu, insbesondere an der NMDA-Synapse; zudem bilden ihre Ausläufer die Blut-Hirn-Schranke. Die Oligodendrozyten sind zuständig für die Myelinisierung und neuronale Migration, die Mikroglia ist an der intrazerebralen Immunmodulation beteiligt (Übersicht s. Cotter et al. 2001 b). In Gegensatz zur reaktiven Gliose, wie sie bei degenerativen, vaskulären und entzündlichen Hirnerkrankungen vorliegt, wurde in mehreren kortikalen und limbischen Regionen sowohl im Nissl-Bild als auch mit immunhistochemischen Färbemethoden eine Abnahme von Astroglia und Oligodendroglia berichtet (Cotter et al. 2001 a; Moises et al. 2002; Rajkowska et al. 2002). Eines der Kandidatengene für Schizophrenie, nämlich Neuregulin-1, ist wichtig für die Steuerung der Ologodendrogliafunktion und Myelinisierung; mehrere Microarray-Studien konnten übereinstimmend zeigen, dass die Expression von Genprodukten, die bei der Myelinisierung bedeutsam sind, gestört ist (Miklos u. Maleszka 2004). Studien, die hypothesenfrei DNA- und mRNA-Profile mittels Microarray-Techniken untersuchten, fanden im frontalen Kortex Defekte mehrerer Myelinisierungs-relevanter Gene, die an Oligidendroglia gebunden sind (Bahn 2002; Hof et al. 2002). Das lässt darauf schließen, dass die Feinstruktur und Funktion der großen markhaltigen intrazerebralen Bahnen beeinträchtigt ist. Mittels DTI (»diffusion tensor imaging«) konnten tatsächlich Alterationen der Fasertrakte, die Frontal- und Temporalhirn verbinden demonstriert werden (Kubicki et al. 2002). Das astrozytäre Protein S100B, das in neuronale und gliale Zelldifferenzierungsvorgänge eingreift, ist bei Schizophrenen erhöht, was als allgemeiner Hinweis auf eine bei Schizophrenen vorliegende Hirnpathologie gewertet wurde (Rothermundt et al. 2004). Derzeit zeichnet sich eine Situation ab, die es immer wahrscheinlicher erscheinen lässt, dass ein Schwerpunkt der zytolopathologischen Hirngewebsalterationen bei Schizophrenen nicht in neuronalen Veränderungen liegt, sondern in den Zellpopulationen, die lange Zeit ignoriert wurden, nämlich den Gliazellen.

Dopaminerge, glutamaterge und GABAerge Neurone Dopamin. Bei der Beurteilung der Bedeutung von Dopa-

min in der Pathophysiologie psychotischer Symptome ist zu beachten, dass dieser Transmitter in verschiedenen Hirnsystemen sehr unterschiedliche Wirkungen entfaltet. Die Dopamin-synthetisierenen Neurone, die ausnahmslos im ventralen Mittelhirn liegen (Substantia nigra, Area tegmenti ventralis) beeinflussen im nigrostriatalen System (Projektionsorte hier sind hauptsächlich Caudatum und Putamen) extrapyramidalmotorische Funktionen, im mesolimbischen System (Projektionsorte: Nucleus ac-

cumbens, Mandelkern, Hippokampus, parahippokampale Rinde) emotionale und Gedächtnisfunktionen, im hypothalamischen System endokrine und vegetative Regulationen und im mesokortikalen System (Projektionsorte sind frontaler und temporaler Neokortex) kognitive Funktionen. Wegen der hirnregionalen Verteilung der oben erwähnten pathomorphologischen Befunde bei Schizophrenen liegt es nahe, dass eine Dysfunktion der mesolimbischen und mesokortikalen Anteile des Dopaminsystems in der Pathophysiologie und Pharmakotherapie schizophrener Psychosen eine bedeutsamere Rolle spielen als die striatalen und hyothalamischen Zielorte. Die Dopamintheorie, in deren ursprünglichen Form angenommen wurde, dass die erhöhten Konzentrationen von Dopaminrezeptoren oder von Dopamin selbst Krankheitsursache seien, konnte so nicht aufrechterhalten werden. Direkte Messungen von Dopamin oder dessen Metaboliten im postmortalen Hirngewebe von Schizophrenen erbrachten keine replizierbaren Konzentrationserhöhungen; anfängliche Berichte über eine erhöhte Dichte von D2- oder D4-Rezeptoren konnten entweder nicht bestätigt werden oder erwiesen sich als Folge neuroleptischer Behandlung. Mehrere Studien bestimmten die Konzentration von D2-Rezeptoren mit Hilfe verschiedener Radioliganden mittels Positronemissionstomografie, wobei überwiegend das Corpus striatum als Areal mit der höchsten D2-Rezeptordichte untersucht wurde. Auch hier konnten anfängliche Befunde erhöhter Werte bei Patienten nicht bestätigt werden oder erwiesen sich als Kunstprodukt einer neuroleptisch bedingten Hochregulation (Abi-Dargham et al. 2000; Laruelle 2003). Glutamat. Glutamat ist als wichtigste exzitatorische neu-

ronale Überträgersubstanz des Gehirns der Transmitter der gesamten von den Pyramidenzellen ausgehenden efferenten und afferenten intrakortikalen und kortikofugalen sowie der thalamisch-kortikalen Signaltransduktion. Von daher kann erwartet werden, dass selbst geringgradige Störungen der glutamatergen Neurotransmission eine erhebliche Desorganisation höherer Hirnfunktionen zur Folge hat. Die beste Modellpsychose für schizophrene Erkrankungen ist die Phencyclidin(PCP)-Psychose. PCP reduziert die glutamaterge Übertragung am N-methyl-DAspartrat-(NMDA-)Subtyp der Glutamatrezeptoren. Ähnliche Wirkung hat Ketamin, ebenfalls ein NMDA-Rezeptorantagonist. Deshalb wurde vermutet, dass psychotische Symptome mit einer Hypofunktion von NMDARezeptoren zusammenhängen (Übersicht s. Moghaddam u. Krystal 2002). Mehrere Post-mortem-Studien fanden eine Reduktion des NMDA-Subrezeptors NR1 im Temporalkortex oder Thalamus, sowie des Glutamat-AMPAoder -kainat-Rezeptors im Hippokampus und Temporallappen (Meador-Woodruff et al. 2001). Das Neuropeptid N-acetylaspartyly-Glutamat (NAAG), das Ligand für einige Glutamatrezeptor-Subtypen ist, soll im Post-mortem-

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122

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

Gehirn von Schizophrenen erhöht sein, verbunden mit einer Reduktion des dieses Peptid abbauenden Enzyms NAALADase in Hippokampus und präfrontalem Kortex (Coyle 2004). Eine modifizierte Theorie zur NMDA-Rezeptor-Hypofunktion zur Schizophrenie besagt, dass es hierdurch zur mangelhaften Aktivierung inhibitorischer Interneurone im limbischen Kortex kommt und infolge dessen zu einer durch chronische Überfunktion der nachgeschalteten Neurone verursachten Struktur- und Funktionsschädigung des limbischen Systems (Olney u. Farber 1995),.

5

GABA. Gamma-aminobuttersäure (GABA) ist ein ubiqui-

tär im Hirn vorkommender hemmender Neurotransmitter. GABA ist im Kortex, limbischen System und Thalamus in Interneuronen enthalten und wird dort aus Glutamat durch das Enzym Glutamat-Decarboxylase (GAD) hergestellt. Etwa 20% der kortikalen und thalamischen Nervenzellen sind inhibitorische GABAerge Interneurone (Benes u. Berretta 2001). Im Corpus striatum (bestehend aus Caudatum, Putamen und Nucleus accumbens) hingegen ist die überwiegende Mehrzahl der Nervenzellen GABAerg und projiziert zu Pallidum und Substantia nigra. Die Vermutung liegt nahe, dass psychotische Symptome wie Halluzinationen, beeinträchtigte Ausfilterung unrelevanter Reize, Desorganisation der Denkvorgänge, sowie die bei Schizophrenen anzutreffende verminderte Präpulse-Hemmung durch eine Beeinträchtigung inhibitorischer zerebraler Prozesse und deshalb durch eine Störung GABAerger Mechanismen mitverursacht sein könnte. Somit lag es auf der Hand, Indikatoren der inhibitorischen Neurotransmission wie den Transmitter GABA selbst, das synthetisierende Enzym GAD (Isoformen GAD65 und GAD67), GABA-Rezeptoren oder bestimmte Neuropeptide, die mit GABA in Interneuronen kolokalisiert sind, das sind die kalziumbindenden Proteine Parvalbumin, Calretinin und Calbindin, in Hirnen Schizophrener zu untersuchen. Einige Untersuchungen ergaben reduzierte mRNA für GAD65 oder GAD67 im Hippokampus und Frontalkortex sowie des GABA-Transporters GAT in inhibitorischen Synapsen des Frontalkortex (Volk et al. 2001). Umgekehrt wurde eine Hochregulation von GABAA-Rezeptoren im Hippokampus beschrieben und diese wiederum auf einen Verlust GABA-haltiger Synapsen und Neurone zurückgeführt (Benes u. Beretta 2001). Andere Arbeiten berichten über unveränderte Marker für GABA oder sogar erhöhte Konzentrationen, sodass die Befundlage auch für diesen Neurotransmitter sehr widersprüchlich bleibt. Gut repliziert ist eine frontale und temporale Verminderung der Expression von Parvalbumin, das in einer Subklasse inhibitorischer Interneurone lokalisiert ist, sowie des Peptides Reelin, das in Interneuronen der äußersten Kortexschicht liegt und während der Hirnentwicklung bei der Steuerung der Nervenzellmigration eine Rolle spielt (Impagnatiello et al. 1998).

Gen-Expression von Neuregulin und Dysbindin. In den

letzten Jahren wurden mehrere Kandidatengene für schizophrene Störungen identifiziert. Gut repliziert sind Polymorphismen für das Neuregulin-1-Gen und das Dysbindin-Gen. Deshalb stellte sich die Frage, ob im Hirngewebe Schizophrener eine veränderte Expression der Produkte dieser Gene nachweisbar ist und damit ein Brückenschlag zwischen Molekulargenetik und Pathohistologie möglich wird (Harrison u. Weinberger 2005). Mehrere Arbeiten berichteten eine erhöhte Expression des Neuropeptides Neuregulin-1 (Hashimoto et al. 2004; Hahn et al. 2006), wohingegen das Peptid Dysbindin im Frontalhirn eine leichte Reduktion aufweist (Weickert et al. 2004).

5.4.3

Ätiopathogenetische Aspekte

Schizophrenie als Hirnentwicklungsstörung In der Anfangsphase der hirnmorphologischen Schizophrenieforschung überwog die Auffassung, dass die Ventrikelerweiterungen und die Volumenreduktion nicht progredient seien; da in ersten Publikationen keine Korrelation zur Krankheitsdauer nachgewiesen wurden. Zudem konnte in den betroffenen Hirnarealen keine gliöse Reaktion gefunden werden, wie sie bei im Erwachsenenalter auftretenden Hirnerkrankungen erwartet werden müsste (Falkai et al. 1999). Deshalb erschienen progressive degenerative Veränderungen in limbischen Strukturen unwahrscheinlich; eine früh erworbene limbische Hypoplasie war mit diesen Befunden aber vereinbar (Bogerts 1999; McCarley et al. 1996). Somit sprechen frühe Befunde für die Theorie einer frühen Hirnentwicklungsstörung (Allin u. Murray 2002). Dagegen mehren sich Befunde, die dafür sprechen, dass die kortikale Pathologie progressiv ist (Zipurski et al. 1994; Gur et al. 1998). Bei kataton-schizophrenen Patienten konnte sogar eine eindrucksvolle linkshemisphärische Progression temporaler und frontaler Sulcuserweiterungen mit zunehmender Krankheitsdauer festgestellt werden (Northoff et al. 1999). Auch andere strukturbildgebende Untersuchungen konnten in Follow-up-Untersuchungen eine geringgradige über die Altersnorm hinausgehende progressive Erweiterung innerer und äußerer Liquorräume und eine diskrete Volumenabnahme frontaler und temporolimbischer Strukturen in frühen Krankheitsstadien nachweisen werden, was nahe legt, dass zu eine Hirnentwicklungsstörung eine progressive Komponente hinzukommt (de Haan u. Bakker 2004) Andererseits sind zytoarchitektonische Veränderungen in limbischen und präfrontalen kortikalen Regionen wichtige Hinweise auf eine frühe Störung der Hirnentwicklung, auch wenn die ersten Berichte von Migrationsstörungen von Zellgruppen in der parahippokampalen Region (Jakob u. Beckmann 1986; Arnold et al. 1991) wegen methodischer Probleme kontrovers diskutiert wer-

123 5.4 · Schizophrenien

den (Falkai et al. 1988 a, b; Heinsen et al. 1996; Akil u. Lewis 1997; Bernstein et al. 1998 a). Eine abnorme Anordnung und Verteilung von Nervenzellen im Hippokampus, im zingulären, frontalen und temporalen Kortex und den daran angrenzenden Schichten des subkortikalen Marklagers (Benes u. Bird 1987; Akbarian et al. 1996; Beckmann et al. 2006) passt zu früheren Befunden einer gestörten Zytoarchitektur bei Schizophrenen und ist ebenso wie ein gehäuftes Vorkommen eines Cavum septi pellucidi (Degreef et al. 1992 a) und eine abnorme kortikale Gyrifizierung (Vogeley et al. 2000) ein weiteres Indiz für eine Hirnentwicklungsstörung (Beckmann et al. 2006) Andere Untersuchungen mit strukturbildgebenden Verfahren deuteten darauf hin, dass neben genetischen Faktoren und Geburtskomplikationen auch saisonale Effekte (erhöhtes Risiko einer viralen Exposition in den Wintermonaten) eine Rolle bei den makroskopisch feststellbaren hirnanatomischen Veränderungen Schizophrener spielen (Amato et al. 1994; Cannon et al. 1993; Geddes u. Lawrie 1995; McNeil et al. 2000; Allin u. Murray 2002).

Hinweise auf eine frühe Hirnentwicklungsstörung bei Schizophrenen  Fehlen einer Gliose in limbischen und kortikalen Strukturen  Zytoarchitektonische Veränderungen im temporalen und frontalen Kortex  Vermehrtes Auftreten eines Cavum septi pellucidi (⊡ Abb. 5.10a,b)  Aufgehobene kortikale Strukturasymmetrie  Fehlende Korrelation zwischen Strukturveränderung und Krankheitsdauer  Keine Progression in Follow-up-Studien

⊡ Abb. 5.10a,b. Septumzyste und Cavum vergae im MRT (a) und Post-mortem-Schnitt (b) bei schizophrenem Patienten als Zeichen einer früh erworbenen Dysplasie

5.4.4

Interpretation der hirnstrukturellen Befunde bei Schizophrenen

Eine Erklärung für die Uneinheitlichkeit der hirnstrukturellen Veränderungen bei Schizophrenen ist in der biologischen und klinischen Heterogenität der Erkrankung zu suchen. Ein klarer, d. h. durch mehrere Arbeiten replizierter Zusammenhang zwischen den einzelnen Typen der Hirnsubstanzanomalien und psychopathologischen Untergruppen konnte bislang nicht etabliert werden. Eine Ausnahme macht hier das Zusammentreffen von linkstemporaler Liquorraumerweiterung und positiv-schizophrenen Symptomen (Degreef et al. 1992 b). Erweiterungen der Seitenventrikel und des 3. Ventrikels, der kortikalen Sulci sowie pathomorphologische Befunde im limbischen System sind die am besten dokumentierten morphologischen Alterationen bei Schizophrenen. Darüber hinaus wurden Substanzdefizite in kortikalen Assoziationsarealen außerhalb des limbischen Systems wiederholt beschrieben. Strukturveränderungen in heteromodalen kortikalen Assoziationsarealen sowie die aufgehobene Strukturasymmetrie des Frontal- und Okzipitallappens konnten bislang nur bei Schizophrenen, nicht aber bei affektiven Psychosen und neurotischen Patienten gefunden werden. Es scheint hier also eine gewisse Krankheitsspezifität vorzuliegen. Geht man von den neueren hirnstrukturellen Studien aus, dann sind Schizophrenien Erkrankungen des gesamten Gehirns, bei denen aber limbische Regionen und damit in enger funktioneller Verbindung stehende kortikale Assoziationsareale besonders betroffen sind. Die Ventrikelerweiterungen und limbischen Strukturdefekte Schizophrener können weder den variablen Krankheitsverlauf noch den typischen Beginn der klinischen Symptomatik im frühen Erwachsenenalter erklären. Sie sind deshalb als Vulnerabilitätsfaktoren zu betrachten, die zusammen mit anderen Faktoren (psychosoziale, biochemische, unspezifische Stressoren) Voraussetzungen zum Entstehen der Erkrankung sind.

5

124

Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

5.5

5

Histopathologische Untersuchungen bei affektiven Störungen

Im Gegensatz zu den mehr als 100 neuropathologischen Arbeiten zur Schizophrenie, die seit der Jahrhundertwende publiziert wurden, blieb das Interesse an hirnpathologischen Untersuchungen von Patienten mit affektiven Psychosen bis heute vergleichsweise gering. Ein Grund hierfür mag darin gelegen haben, dass man unter dem Einfluss dualistischer Sichtweisen des Körper-Geist-Problems weniger geneigt war, der Emotionalsphäre hirnorganische Mechanismen beizumessen als schizophrenen Denk- und Wahrnehmungsstörungen. Erst seit wenigen Jahren gibt es morphometrisch-statistisch kontrollierte Post-mortem-Studien, die subtile neurohistologische Defekte in solchen Hirnarealen nachweisen, die mit der neuronalen Modulation unserer Gefühle in Zusammenhang gebracht werden (Baumann u. Bogerts 2001). Im hypothalamischen Nucleus paraventricularis wurde eine erhöhte Zahl Kortikotropin-ReleasingFaktor-(CRF-)haltiger Neuronen beschrieben, ein Befund, der den Hyperkortisolismus erklären könnte (Raadsheer et al. 1994). Bei Depressiven wie auch bei Schizophrenen wurde ebenfalls im Hypothalamus eine verminderte Innervation durch das Neuropeptid β-Endorphin, ein endogenes Opioid, festgestellt (Bernstein et al. 2002) sowie eine Reduktion der Immunreaktion von Neuronen mit Stickoxid-(NO-)synthetisierendem Enzym (Bernstein et al. 1998 b). Stickoxid wird u. a. eine Rolle bei der synaptischen Plastizität zugesprochen. Auch die noradrenergen und serotonergen Zellgruppen des Hirnstamms, deren Dysfunktion bei affektiven Störungen seit langem vermutet wird, weisen diskrete neurohistologische Defizite auf: Die Expression des Noradrenalin-synthetisierenden Enzyms Tyrosinhydroxylase ist bei unipolaren nichtsuizidalen Depressiven im Locus coeruleus vermindert, bei bipolaren Patienten jedoch erhöht, wodurch auf biologischer Ebene die Unipolar-bipolar-Dichotomie unterstützt wird (Baumann et al. 1999 a, b). Auch die Ursprungszellen des anderen für die Pathophysiologie wichtigen Transmittersystems des Hirnstamms, nämlich die serotonergen Neurone im dorsalen Raphekern, zeigen numerische Defizite (Baumann et al. 2002). Im vorderen Gyrus cinguli, der ein Teil des limbischen Kortex ist, wurde bei Depressiven eine verminderte Gliazelldichte und reduzierte Neuronengröße beschrieben (Cotter et al. 2001 a). Somit gibt es erste Befunde, die sowohl in den monoaminergen Zellgruppen des Hirnstamms als auch im Hypothalamus und im limbischen Kortex auf feingewebliche Veränderungen bei affektiven Erkrankungen hinweisen.

Putamen, Nucleus accumbens) und des Hippokampus kernspintomografisch (Campbell et al. 2004) und durch neuropathologische Analysen bei unipolar depressiven Patienten mehrfach repliziert werden (Bielau et al. 2005). Hier scheint der limbische Teil der Basalganglien, der Nucleus accumbens, besonders betroffen zu sein. Dass den Basalganglien nicht nur eine Bedeutung bei der Steuerung der Motorik, sondern auch in der neuronalen Modulation der Affekte zukommt, wird auch durch die Beobachtung unterstützt, dass vaskulär bedingte Schädigungen der Basalganglien häufig eine depressive Symptomatik zur Folge haben (Herrmann et al. 1993).

5.6

Zusammenfassung und Ausblick

Neuere Erkenntnisse zur funktionellen Neuroanatomie des Gehirns, insbesondere zu den Stadien der kortikalen Informationsverarbeitung und der Bedeutung des limbischen Systems tragen wesentlich zu einem besseren Verständnis der Hirnbiologie psychischer Erkrankungen bei. Eine besondere Rolle spielen die limbischen Endhirnstrukturen im medialen Temporallappen, die aufgrund ihrer anatomischen Verbindungen eine Vermittlerfunktion zwischen Neokortex und Hirnstamm und somit zwischen höheren kognitiven Prozessen und archaischen Emotionen einnehmen. Teilt man das Hirn vereinfachend in primäre und höhere Areale der sensorischen Informationsverarbeitung ein, dann geht aus den klassischen hirnpathologischen Arbeiten und der neueren hirnstrukturellen Psychoseforschung hervor, dass Schädigungen primärer sensorischer und motorischer Kortexareale Symptome verursachen, die dem Gebiet der Neurologie zugerechnet werden können, dass hingegen Störungen der höheren kortikalen Integrations- und Assoziationsorgane des Frontalhirns, Temporalhirns und des limbischen Systems psychiatrische Syndrome hervorrufen. Eine Pathologie dieser mehr psychiatrierelevanten Hirnbereiche spielt eine zentrale Rolle bei organischen Psychosyndromen (Morbus Alzheimer, symptomatische Psychosen) wie auch bei den bisher so bezeichneten »endogenen« Psychosen. Beim Wernicke-Korsakow-Syndrom sind Strukturen des limbischen Zwischen- und Mittelhirns besonders betroffen, bei affektiven Psychosen scheinen auch limbische Teile der Basalganglien gestört zu sein. Mnestische Störungen, Denkstörungen, abnorme Realitätsinterpretation, sowie die psychosetypische Dissoziation zwischen Kognition und Emotion lassen sich aus der Dysfunktion der höheren Kortexorgane und des limbischen Systems herleiten.

Perspektiven Volumenreduktion der Basalganglien. Weiterhin konnte

ein reduziertes Volumen der Basalganglien (Kaudatum,

Die hirnpathologische Erforschung der Schizophrenien und mehr noch der affektiven Psychosen steht noch im

125 Literatur

Anfangsstadium, hat aber nach dem Scheitern der hirnbiologischen Psychoseforschung in der ersten Hälfte des Jahrhunderts beachtliche Fortschritte erzielt. Die Mehrzahl der Studien berichtete über mäßiggradige, aber statistisch signifikante und replizierbare Substanzverluste makroskopisch gemessener Areale. Detailliertere histologische und zytologische Analysen dieser Areale sowie neuronaler Systeme und Zelltypen, die bisher nur unzureichend oder noch gar nicht untersucht worden sind, aber für die Theorie der Syndrome von Bedeutung sind, sind eine wichtige Aufgabe der Zukunft. Bei Schizophrenen, wahrscheinlich auch bei affektiven Störungen, sind die hirnpathologischen Befunde als Vulnerabilitätsfaktoren zu werten. Gänzlich unbekannt ist, welche anderen nichtmorphologischen biologischen Faktoren (z. B. alters- und stressabhängige) den Krankheitsverlauf der durch eine strukturelle Vorschädigung vulnerabel gewordenen Gehirne psychotischer Patienten bestimmen. Gelänge in dieser Frage ein Durchbruch, dann würde sich die therapeutische Situation entscheidend verbessern.

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Kapitel 5 · Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

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