GK2 Kompakt - Das Zweite, Grundlagen

Springer-Lehrbuch Grundlagen U. Fetzner, K.-J. Paquet Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuch...

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Springer-Lehrbuch

Grundlagen U. Fetzner, K.-J. Paquet

Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung J. Bremer, H. Neitzel

Humangenetik J. Pöss, O. Kessler, J. Haybäck

Pathologie W. Kroukis

Hygiene, Mikrobiologie, Virologie S. Schieder, F. Kollmann-Jehle, S. Barlage

Klinische Chemie, Labordiagnostik S. Wohlmann

Pharmakologie und Toxikologie Mit 105 größtenteils farbigen Abbildungen und 113 Tabellen

123

Reihenherausgeber Dr. med. Klaus-Peter Schaps Rostocker-Str. 21 26388 Wilhelmshaven

Dr. med. Oliver Kessler Leisibüelstr. 128 CH-8708 Männedorf

Ulrich Fetzner Von-Lobdeburg-Str. 4 97688 Bad Kissingen

ISBN-13 978-3-540-46344-3 Springer Medizin Verlag Heidelberg Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Springer Medizin Verlag springer.de © Springer Medizin Verlag Heidelberg 2008 Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürfen. Planung: Peter Bergmann, Heidelberg Projektmanagement: Axel Treiber, Heidelberg Lektorat: Dr. med. Susanne Meinrenken, Bremen, Ursula Illig, Stockdorf Layout und Umschlaggestaltung: deblik Berlin Satz: Fotosatz-Service Köhler GmbH, Würzburg SPIN 11885207 Gedruckt auf säurefreiem Papier

15/2117 – 5 4 3 2 1 0

V

Vorwort Das Hammerexamen: die letzte große Hürde vor dem Traumberuf »Arzt«. So mag es all jenen vorkommen, die sich kurz vor dem Hammerexamen befinden. Der gesamte klinische Stoff – und noch dazu im PJ – wie soll das gehen? Daher hat sich der Springer Medizin Verlag entschlossen, eine neue Repetitorien-Reihe ins Leben zu rufen. Ideal für das Lernen auf die 2. Ärztliche Prüfung hin – gerade während des PJ – und für das kurze Repetieren vor dem Examen bieten die 9 Bände alle Krankheitsbilder und die Gesundheitsstörungen des aktuellen Gegenstandskataloges. Das Besondere daran: Die Krankheitsbilder, die in den ersten 8 Bänden behandelt werden, werden nach wie vor nach Fächern geordnet angeboten – ganz so, wie es jeder Student aus dem klinischen Studienabschnitt kennt. In Lerntexten, die größtenteils von Studenten und jungen Assistenzärzten verfasst und von Fachärzten der jeweiligen Disziplinen gegengelesen wurden, wird all das noch mal kurz wiederholt, was in der 2. Ärztlichen Prüfung angewandt werden soll. Nach jedem GK-Krankheitsbild findet sich eine Zusammenfassung für das schnelle Repetieren an den Tagen unmittelbar vor dem Examen. Für grafische Lerner stellen große Übersichtsschaubilder, die »Mindmaps«, komplexe Sachverhalte übersichtlich dar. Der 9. Band enthält die Gesundheitsstörungen: Jede Gesundheitsstörung wird durch einen Fall lebendig gemacht und vom Leitsymptom ausgehend die Differentialdiagnose entwickelt. Zusätzlich finden sich am Ende jeder Gesundheitsstörung noch eine Wiederholung der häufigsten Krankheitsbilder, die diese Störung hervorrufen, eine grafische Darstellung der Differentialdiagnostik und einige Fragen zur Selbstprüfung. »GK2 Das Zweite – kompakt« ist die ideale Reihe, um sich das Grundwissen anzueignen, das man zum Lösen der Probeexamina in schwarzer oder gelber Reihe und natürlich zum Bestehen der 2. ÄP benötigt. Allen Mitwirkenden, den Herausgebern, Herrn Dr. Schaps, Herrn Dr. Kessler und Herrn Fetzner, allen Autoren und Fachärzten und auch allen studentischen Testlesern sei an dieser Stelle von Seiten des Springer Medizin Verlags noch einmal sehr herzlich für Ihre Mitarbeit am Entstehen dieses Projektes gedankt. Wir hoffen alle sehr, den Studenten mit diesem Werk eine echte »erste Hilfe« zum Bestehen des »Hammerexamens« an die Hand gegeben zu haben. Auszüge aus Vorabrezensionen: »Aufgrund der oben genannten Aspekte finde ich das neue Konzept hervorragend!! Der GK wird erfüllt; ich kann systematisch vorgehen und gleichzeitig verknüpfen, wiederholen und die neue Fragestellung üben. Von dem Arbeitsbuch-Charakter des letzten Bandes »Gesundheitsstörungen« halte ich sehr viel. Der Platz für eigene Notizen, ein einprägsames Bild und die 2-Farbigkeit setzen das sehr gut um.« »Das Konzept ist vernünftig und schlüssig. Auch die Aufteilung der Themen ist meiner Meinung nach gelungen. … Die Sprache finde ich sehr gut getroffen, … das Lesen fällt leicht, was das Arbeiten mit dem Text angenehm gestaltet. … Auch das Layout der einzelnen Seiten wirkt übersichtlich, nicht voll gepackt und ist durch Absätze, Tabellen und die farbliche Gestaltung ansprechend und übersichtlich.« Springer Medizin Verlag Heidelberg im Frühjahr 2008

Das Zweite – kompakt: Grundlagen

Leitsystem: Schnelle Orientierung über alle Kapitel

Mindmap: Grafische Übersicht komplexer Sachverhalte

Inhaltliche Struktur: Klare Gliederung durch alle Kapitel

Aufzählungen: Lerninhalte übersichtlich präsentiert

Cave: Vorsicht! Bei falschem Vorgehen Gefahr für den Patienten

Navigation: Seitenzahl und Kapitelnummer für die schnelle Orientierung

Tabellen: Klare Übersicht der wichtigsten Fakten

Wichtig Zentrale Informationen auf einen Blick

In Kürze: Wiederholung der wichtigsten Fakten zu jedem Krankheitsbild zum schnellen Repetieren kurz vor dem Examen

Zahlreiche Abbildungen veranschaulichen komplizierte und komplexe Sachverhalte

VIII

Mitarbeiterverzeichnis S. Barlage

W. Kroukis

Dr. med. Laboratoriumsmedizin MVZ Leverkusen Paracelsusstr. 13 51375 Leverkusen

Waldthausenstr. 66 55126 Mainz

H. Neitzel

U. Fetzner

Prof. Dr. med. Abt. f. Zytogenetische Diagnostik und Molekulare Zytogenetik Charité – Campus-Virchow-Klinikum Augustenburger Platz 1 13353 Berlin

Von-Lobdeburgstr. 4 97688 Bad Kissingen

K.-J. Paquet

J. Bremer Frohburgstr. 34 CH-8006 Zürich

J. Haybäck Dr. med. University Hospital of Zurich Institute of Neuropathology Schmelzbergstr. 12 CH-8091 Zurich

Prof. Dr. med. Lessingstr. 8 97688 Bad Kissingen/Garitz

J. Pöss Doerschbachstr. 34a 66292 Riegelberg

O. Kessler

S. Schieder

Dr. med. Leisibüelstr. 128 CH-8708 Männedorf

Stollenweg 2a 93053 Regensburg

S. Wohlmann F. Kollmann-Jehle Fischmarkt 1 93047 Regensburg

Lange Bögen 20 97074 Würzburg

IX

Gegenstandskatalog Teil 1: Gesundheitsstörungen 7 Band Gesundheitsstörungen Teil 2: Krankheitsbilder A00-A09

Infektiöse Darmkrankheiten

2

A15-A19

Tuberkulose

3

A20-A28

Bestimmte bakterielle Zoonosen

A20

Pest

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.3.11, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche

A22

Anthrax [Milzbrand]

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.4.1, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

A23

Brucellose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.3.4

A27

Leptospirose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.8.3

A30-A49

Sonstige bakterielle Krankheiten

A31

Infektion durch sonstige Mykobakterien

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.5.1

A32

Listeriose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.4.3

A35

Sonstiger Tetanus, (Wundstarrkrampf )

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.4.2, 7 Band Querschnittsbereiche

A36

Diphtherie

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.4.3, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Querschnittsbereiche

A37

Keuchhusten

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.3.3, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Querschnittsbereiche

A38

Scharlach

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.1.2, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Querschnittsbereiche

A39

Meningokokkeninfektion

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.2.1

A40

Streptokokkensepsis

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.1.2, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

A41

Sonstige Sepsis

A42

Aktinomykose

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.6.2

A46

Erysipel [Wundrose]

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.1.2

A48

Sonstige bakterielle Krankheiten, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Gasbrand, Legionellose, Toxisches Schocksyndrom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap.. 4.1.6.2, 7 Kap. 4.3.4.2, 7 Kap. 4.3.3.7

A49

Bakterielle Infektion nicht näher bezeichneter Lokalisation

(z.B. Helicobacter-Infektion)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.3.9

5

A50-A64

Infektionen, die vorwiegend durch Geschlechtsverkehr übertragen werden

(z.B. Syphilis, Gonokokkeninfektion, Chlamydienkrankheiten, Ulcus molle [venereum], Infektionen des Anogenitalbereiches durch Herpesviren [Herpes simplex], Condylomata acuminata, Trichomoniasis)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.8.1, 7 Kap. 4.3.2.1, 7 Kap. 4.3.3.1

6

A65-A69

Sonstige Spirochätenkrankheiten

A69

Sonstige Spirochäteninfektionen (z.B. Lyme-Krankheit)

7

A70-A74

Sonstige Krankheiten durch Chlamydien

(z.B. Infektion durch Chlamydia psittaci, Trachom)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.7.2

8

A75-A79

Rickettsiosen

(z.B. Zeckenbissfieber, Q-Fieber)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.3.2

9

A80-A89

Virusinfektionen des Zentralnervensystems

A80

Akute Poliomyelitis [Spinale Kinderlähmung]

A81

Atypische Virus-Infektionen des Zentralnervensystems

A82

Tollwut [Rabies]

A84

Virusenzephalitis, durch Zecken übertragen

A90-A99

Durch Arthropoden übertragene Viruskrankheiten und virale hämorrhagische Fieber

4

10

(z.B. Salmonellenenteritis, Lebensmittelvergiftung durch Staphylokokken, Enteritis durch Rotaviren)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.3.13, 7 Kap. 4.6.7.19, 7 Kap. 6.4.2, 7 Band Innere Medizin

1

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.5.1, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche

(z.B. Sepsis durch Staphylococcus aureus, Systemic inflammatory response syndrome [SIRS])

7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.1.4.4

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.8.2

7 Band Grundlagen 7Kap. 4.6.7.16 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Querschnittsbereiche (z.B. Creutzfeldt-Jakob-Krankheit)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.20 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.9 7 Band Querschnittsbereiche

(z.B. FSME)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.3.1, 7 Kap. 4.6.7.2 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.8

X

Gegenstandskatalog

B00-B09

Virusinfektionen, die durch Haut- und Schleimhautläsionen gekennzeichnet sind

12

B15-B19

Virushepatitis

7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.4 7 Band Innere Medizin

13

B20-B24

HIV-Krankheit [Humane ImmundefizienzViruskrankheit]

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.15

B20

Infektiöse und parasitäre Krankheiten infolge HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.15

B24

Nicht näher bezeichnete HIV-Krankheit [Humane Immundefizienz-Viruskrankheit]

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

14

(z.B. Herpesenzephalitis, Varizellen, Zoster, Masern, Röteln, Viruswarzen, Mollusca contagiosa, Dreitagefieber, Ringelröteln)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.31, 7 Kap. 4.6.7 7 Band Gynäkoloige, Pädiatrie

11

B25-B34

Sonstige Viruskrankheiten

B25

Zytomegalie

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.2 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

B26

Mumps

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.11 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

B27

Infektiöse Mononukleose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.2 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

B30

Viruskonjunktivitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

B35-B49

Mykosen

B35

Dermatophytose [Tinea]

B36

Sonstige oberflächliche Mykosen

B37

Kandidose

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.5.2.2 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

B44

Aspergillose

7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.5.2.3 7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

B45

Kryptokokkose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.5.2.2 7 Band Innere Medizin

16

B50-B64

Protozoenkrankheiten

17

B65-B83

Helminthosen

15

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.5.2.1 (z.B. Pityriasis versicolor)

(z.B. Malaria, Leishmaniose, Toxoplasmose, Pneumozystose)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.5.2.2

7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.5, 7 Kap. 4.4.1, 7 Kap. 4.5.2 7 Band Innere Medizin

B65

Schistosomiasis [Bilharziose]

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.2.2

B67

Echinokokkose

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.2.3 7 Band Innere Medizin

B68

Taeniasis

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.2.4

B69

Zystizerkose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.2.4

B77

Askaridose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.2.1

B80

Enterobiasis

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.2.1

B85-B89

Pedikulose [Läusebefall], Akarinose [Milbenbefall] und sonstiger Parasitenbefall der Haut

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap.4.4.3.2

B85

Pedikulose [Läusebefall] und Phthiriasis [Filzläusebefall]

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.3.2 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

B86

Skabies

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.4.3.1 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

19

C00-C14

Bösartige Neubildungen der Lippe, der Mundhöhle und des Pharynx

20

C15-C26

Bösartige Neubildungen der Verdauungsorgane

C15

Bösartige Neubildung des Ösophagus

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.13

C16

Bösartige Neubildung des Magens

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.14

C17

Bösartige Neubildung des Dünndarmes

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.15, 7 Kap. 3.2.16

C18

Bösartige Neubildung des Kolons

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie und Unfallchirurgie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.6 7 Band Innere Medizin

18

(z.B. Bösartige Neubildung der Parotis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

XI Gegenstandskatalog

C19

Bösartige Neubildung am Rektosigmoid, Übergang

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.6

C20

Bösartige Neubildung des Rektums

7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.6

C21

Bösartige Neubildung des Anus und des Analkanals

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.6

C22

Bösartige Neubildung der Leber und der intrahepatischen Gallengänge

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.10

C23

Bösartige Neubildung der Gallenblase

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.22.3

C24

Bösartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter Teile der Gallenwege

C25

Bösartige Neubildung des Pankreas

C30-C39

Bösartige Neubildungen der Atmungsorgane und sonstiger intrathorakaler Organe

C32

Bösartige Neubildung des Larynx

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.2

C33

Bösartige Neubildung der Trachea

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

C34

Bösartige Neubildung der Bronchien und der Lunge

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.12

C40-C41

Bösartige Neubildungen des Knochens und des Gelenkknorpels

C40

Bösartige Neubildung des Knochens und des Gelenkknorpels der Extremitäten

(z.B. Osteosarkom des Femurs)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Grundlagen 7 Kap. 3.2.32.3

C41

Bösartige Neubildung des Knochens und des Gelenkknorpels sonstiger und nicht näher bezeichneter Lokalisationen

(z.B. Chondrosarkom, Ewing-Sarkom des Beckens)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.32.3

C43-C44

Melanom und sonstige bösartige Neubildungen der Haut

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

C43

Bösartiges Melanom der Haut

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.31

C44

Sonstige bösartige Neubildungen der Haut

(z.B. Basalzellenkarzinom, Plattenepithelkarzinom)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.31

24

C45-C49

Bösartige Neubildungen des mesothelialen Gewebes und des Weichteilgewebes

(z.B. Pleuramesotheliom, Kaposi-Sarkom, Liposarkom)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Chirurgie, Orthopäadie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.34.1

25

C50

Bösartige Neubildung der Brustdrüse [Mamma]

26

C51-C58

Bösartige Neubildungen der weiblichen Genitalorgane

C51

Bösartige Neubildung der Vulva

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.6

C52

Bösartige Neubildung der Vagina

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 kap. 3.2.28.5

C53

Bösartige Neubildung der Cervix uteri

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.4

C54

Bösartige Neubildung des Corpus uteri

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.3

C56

Bösartige Neubildung des Ovars

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.1

21

22

23

(z.B. Gallenwegskarzinom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.22.3 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.23.4

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Grundlagen 7 Grundlagen 7 Kap. 3.2.30.4

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

C57

Bösartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter weiblicher Genitalorgane

27

C60-C63

Bösartige Neubildungen der männlichen Genitalorgane

(z.B. Peniskarzinom, Prostatakarzinom, Hodenmalignom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.2

28

C64-C68

Bösartige Neubildungen der Harnorgane

(z.B. Nierenzellkarzinom, Wilms-Tumor, Urothelkarzinom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Innere Medizin 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.29.8

29

C69-C72

Bösartige Neubildungen des Auges, des Gehirns und sonstiger Teile des Zentralnervensystems

C69

Bösartige Neubildung des Auges und der Augenanhangsgebilde

(z.B. Retinoblastom, Aderhautmelanom)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.29.8

XII

Gegenstandskatalog

C71

Bösartige Neubildung des Gehirns

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.15

C72

Bösartige Neubildung des Rückenmarkes, der Hirnnerven und anderer Teile des Zentralnervensystems

7 Band Chirurgie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.5

C73-C75

Bösartige Neubildungen der Schilddrüse und sonstiger endokriner Drüsen

C73

Bösartige Neubildung der Schilddrüse

C74

Bösartige Neubildung der Nebenniere

(z.B. Neuroblastom, Phäochromozytom)

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.5.4

31

C76-C80

Bösartige Neubildungen ungenau bezeichneter, sekundärer und nicht näher bezeichneter Lokalisationen

(z.B. Metastasen, Paraneoplastisches Syndrom)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.6.6, 7 Kap. 3.1.6.5, 7 Band Innere Medizin

32

C81-C96

Bösartige Neubildungen des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes

C81

Hodgkin-Krankheit [Lymphogranulomatose]

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.2

C82

Follikuläres [noduläres] Non-Hodgkin-Lymphom

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.2

C83

Diffuses Non-Hodgkin-Lymphom

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.2

C84

Periphere und kutane T-Zell-Lymphome

C90

Plasmozytom und bösartige PlasmazellenNeubildungen

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.2

C91

Lymphatische Leukämie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.8.3

C92

Myeloische Leukämie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.8.3

C96

Sonstige und nicht näher bezeichnete bösartige Neubildungen des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes

30

33

34

35

D00-D09

In-situ-Neubildungen

D00

Carcinoma in situ der Mundhöhle, des Ösophagus und des Magens

D04

Carcinoma in situ der Haut

D10-D36

Gutartige Neubildungen

D12

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.5.2

(z.B. Mycosis fungoides)

(z.B. Abt-Letterer-Siwe-Krankheit)

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.2, 7 Kap. 3.2.21.7

7 Band Innere Medizin 7 Band Grund lagen 7 Kap. 3.2.9.3

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. M. Bowen)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

Gutartige Neubildung des Kolons, des Rektums, des Analkanals und des Anus

(z.B. Polyposis coli)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chrirugie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.6.2

D13

Gutartige Neubildung sonstiger und ungenau bezeichneter Teile des Verdauungssystems

(z.B. Gutartige Tumoren der Leber)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.11.10

D14

Gutartige Neubildung des Mittelohres und des Atmungssystems

(z.B. Adenomatöse Polypen)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

D16

gutartige Neubildung des Knochens und des Gelenkknorpels

(z.B. Osteochondrom, Osteoid-Osteom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.32.3

D17

Gutartige Neubildung des Fettgewebes

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

D18

Hämangiom und Lymphangiom

7 Band Innere Medizin 7 Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.34.1

D21

Sonstige gutartige Neubildungen des Bindegewebes und anderer Weichteilgewebe

D22

Melanozytennävus

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

D25

Leiomyom des Uterus

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.3

D32

Gutartige Neubildung der Meningen

(z.B. Meningeom)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7Kap. 3.2.1.5

D33

Gutartige Neubildung des Gehirns und anderer Teile des Zentralnervensystems

(z.B. Akustikusneurinom)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

D35

Gutartige Neubildung sonstiger und nicht näher bezeichneter endokriner Drüsen

D37-D48

Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens

D44

Neubildung unsicheren oder unbekannten Verhaltens der endokrinen Drüsen

D46

Myelodysplastische Syndrome

D47

Sonstige Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes

(z.B. Hautfibrome)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.34.1

7 Band Innere Medizin

(z.B. »Inzidentalome« [Nebenniere, Hypophyse], Kraniopharyngeom)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.5 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.8.3

(z.B. Myelofibrose)

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.8.3

XIII Gegenstandskatalog

36

D50-D53

Alimentäre Anämien

D50

Eisenmangelanämie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche

D51

Vitamin-B12-Mangelanämie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 6.2 7 Band Querschnittsbereiche

D52

Folsäure-Mangelanämie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 6.2 7 Band Querschnittsbereiche

37

D55-D59

Hämolytische Anämien

(z.B. Hereditäre Sphärozytose, Autoimmunhämolytische Anämien)

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.13

38

D60-D64

Aplastische und sonstige Anämien

(z.B. Akute Blutungsanämie, Tumoranämie)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

39

D65-D69

Koagulopathien, Purpura und sonstige hämorrhagische Diathesen

(z.B. Disseminierte intravasale Gerinnung, Hämophilie A, Willebrand-JürgensSyndrom, Allergische Vaskulitis)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.6, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

40

D70-D77

Sonstige Krankheiten des Blutes und der blutbildenden Organe

(z.B. Agranulozytose, Methämoglobinämie, Hypersplenismus, sekundäre Polyglobulie)

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 6.4.2

41

D80-D90

Bestimmte Störungen mit Beteiligung des Immunsystems

D83

Variabler Immundefekt [common variable immunodeficiency]

D84

Sonstige Immundefekte

7 Band Querschnittsbereiche (z.B. Hereditäres Quincke-Ödem)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

D86

Sarkoidose

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche

D90

Immunkompromittierung nach Bestrahlung, Chemotherapie und sonstigen immunsuppressiven Maßnahmen

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

E00-E07

Krankheiten der Schilddrüse

E10-E14

Diabetes mellitus

E10

Primär insulinabhängiger Diabetes mellitus [Typ-1-Diabetes]

7 Band Innere Medizin

E11

Nicht primär insulinabhängiger Diabetes mellitus [Typ-2-Diabetes]

7 Band Innere Medizin

E14

Nicht näher bezeichneter Diabetes mellitus

7 Band Innere Medizin

E15-E16

Sonstige Störungen der Blutglukose-Regulation und der inneren Sekretion des Pankreas

44 45

(z.B. Endemische Struma, Hypothyreose, Hyperthyreose, Thyreoiditis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.5.2

42 43

(z.B. Hypoglykämie)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche

E20-E35

Krankheiten sonstiger endokriner Drüsen

E21

Hyperparathyreoidismus und sonstige Krankheiten der Nebenschilddrüse

E23

Unterfunktion und andere Störungen der Hypophyse

E24

Cushing-Syndrom

E25

Adrenogenitale Störungen

E26

Hyperaldosteronismus

(z.B. Conn-Syndrom)

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.5.4

E27

Sonstige Krankheiten der Nebenniere

(z.B. Nebennierenrinden-Insuffizienz)

7 Band Innere Medizin

E28

Ovarielle Dysfunktion

E29

Testikuläre Dysfunktion

E30

Pubertätsstörungen, anderenorts nicht klassifiziert

E31

Polyglanduläre Dysfunktion

E34

Sonstige endokrine Störungen

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.5.3 (z.B. Hypopituitarismus, Diabetes insipidus)

7 Band Innere Medizin 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.5.4 7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie (z.B. Pubertas praecox, Pubertas tarda)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Innere Medizin

(z.B. Karzinoid-Syndrom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin 7 Band Querschnittsbereiche

46

E40-E46

Mangelernährung

47

E50-E64

Sonstige alimentäre Mangelzustände

48

E65-E68

Adipositas und sonstige Überernährung

E66

Adipositas

49

E70-E90

Stoffwechselstörungen

E70

Störungen des Stoffwechsels aromatischer Aminosäuren

E78

Störungen des Lipoproteinstoffwechsels und sonstige Lipidämien

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.13

E79

Störungen des Purin- und Pyrimidinstoffwechsels

7 Band Innere Medizin

E80

Störungen des Porphyrin- und Bilirubinstoffwechsels

7 Band Innere Medizin

E83

Störungen des Mineralstoffwechsels

E84

Zystische Fibrose

(z.B. Vitamin-D-Mangel)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

(z.B. Phenylketonurie)

(z.B. Hämochromatose)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.4

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.4, 7 Kap.3.2.21.7, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.4, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

XIV

50

Gegenstandskatalog

F00-F09

Organische, einschließlich symptomatischer psychischer Störungen

F00

Demenz bei Alzheimer-Krankheit

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.9

F01

Vaskuläre Demenz

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche

F02

Demenz bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

F05

Delir, nicht durch Alkohol oder andere psychotrope Substanzen bedingt

F06

Andere psychische Störungen aufgrund einer Schädigung oder Funktionsstörung des Gehirns oder einer körperlichen Krankheit

(z.B. Organische Halluzinose)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F07

Persönlichkeits- und Verhaltensstörung aufgrund einer Krankheit, Schädigung oder Funktionsstörung des Gehirns

(z.B. Organische Persönlichkeitsstörung)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

51

F10-F19

Psychische und Verhaltensstörungen durch psychotrope Substanzen

(z.B. Psychische und Verhaltensstörungen durch Alkohol, Opioide und Cannabinoide, Entzugssyndrom mit Delir)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 6.4.2, 7 Kap. 6.2.13.1

52

F20-F29

Schizophrenie, schizotype und wahnhafte Störungen

53

54

55

56

(z.B. bei Creutzfeldt-Jacob-Krankheit, HIV-Krankheit)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.6 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F20

Schizophrenie

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F22

Anhaltende wahnhafte Störungen

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F25

Schizoaffektive Störungen

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F30-F39

Affektive Störungen

F31

Bipolare affektive Störung

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F32

Depressive Episode

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F33

Rezidivierende depressive Störung

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F34

Anhaltende affektive Störungen

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F40-F48

Neurotische, Belastungs- und somatoforme Störungen

F40

Phobische Störungen

F41

Andere Angststörungen

F42

Zwangsstörung

F43

Reaktionen auf schwere Belastungen und Anpassungsstörungen

F44

Dissoziative Störungen [Konversionsstörungen]

F45

Somatoforme Störungen

F50-F59

Verhaltensauffälligkeiten mit körperlichen Störungen und Faktoren

F50

Essstörungen

F51

Nichtorganische Schlafstörungen

F52

Sexuelle Funktionsstörungen, nicht verursacht durch eine organische Störung oder Krankheit

F54

Psychologische Faktoren oder Verhaltensfaktoren bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

F60-F69

Persönlichkeits- und Verhaltensstörungen

F60

Spezifische Persönlichkeitsstörungen

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik (z.B. Panikstörung, Generalisierte Angststörung)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

(z.B. Akute Belastungsreaktion, Posttraumatische Belastungsstörung, Anpassungsstörungen)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik (z.B. Hypochrondrische Störung)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

(z.B. Anorexia nervosa, Bulimia nervosa)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche

(z.B. Erektile Dysfunktion)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

(z.B. Dissoziale Persönlichkeitsstörung, Emotional instabile Persönlichkeitsstörung)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

57

F70-F79

Intelligenzminderung

58

F80-F89

Entwicklungsstörungen

59

F90-F98

Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend

F90

Hyperkinetische Störungen

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F91

Störungen des Sozialverhaltens

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F93

Emotionale Störungen des Kindesalters

F94

Störungen sozialer Funktionen mit Beginn in der Kindheit und Jugend

60

(z.B. des Sprechens und der Sprache, schulischer Fertigkeiten; Frühkindlicher Autismus)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik (z.B. Elektiver Mutismus)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

F95

Ticstörungen

F98

Andere Verhaltens- und emotionale Störungen mit Beginn in der Kindheit und Jugend

(z.B. Nichtorganische Enuresis)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G00-G09

Entzündliche Krankheiten des Zentralnervensystems

(z.B. Meningitis, Enzephalitis, Myelitis, Enzephalomyelitis, Intrakranielle und intraspinale Abszesse und Granulome)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

XV Gegenstandskatalog

61

62

63

64

65

66

67

68

G10-G13

Systematrophien, die vorwiegend das Zentralnervensystem betreffen

G10

Chorea Huntington

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.10, 7 Kap. 3.2.1.9

G11

Hereditäre Ataxie

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G12

Spinale Muskelatrophie und verwandte Syndrome

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G20-G26

Extrapyramidale Krankheiten und Bewegungsstörungen

G20

Primäres Parkinson-Syndrom

G21

Sekundäres Parkinson-Syndrom

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G23

Sonstige degenerative Krankheiten der Basalganglien

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G24

Dystonie

G25

Sonstige extrapyramidale Krankheiten und Bewegungsstörungen

G30-G32

Sonstige degenerative Krankheiten des Nervensystems

G30

Alzheimer-Krankheit

G35-G37

Demyelinisierende Krankheiten des Zentralnervensystems

G35

Multiple Sklerose [Encephalomyelitis disseminata]

G40-G47

Episodische und paroxysmale Krankheiten des Nervensystems

G40

Epilepsie

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G41

Status epilepticus

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G43

Migräne

G44

Sonstige Kopfschmerzsyndrome

G45

Zerebrale transitorische Ischämie und verwandte Syndrome

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G46

Zerebrale Gefäßsyndrome bei zerebrovaskulären Krankheiten

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

G47

Schlafstörungen

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G50-G59

Krankheiten von Nerven, Nervenwurzeln und Nervenplexus

G50

Krankheiten des N. trigeminus [V. Hirnnerv]

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

G51

Krankheiten des N. facialis [VII. Hirnnerv]

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G52

Krankheiten sonstiger Hirnnerven

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G54

Krankheiten von Nervenwurzeln und Nervenplexus

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G56

Mononeuropathien der oberen Extremität

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

G57

Mononeuropathien der unteren Extremität

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G60-G64

Polyneuropathien und sonstige Krankheiten des peripheren Nervensystems

G61

Polyneuritis

G62

Sonstige Polyneuropathien

(z.B. Alkoholneuropathie)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G63

Polyneuropathie bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

(z.B. Diabetische Polyneuropathie)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G70-G73

Krankheiten im Bereich der neuromuskulären Synapse und des Muskels

G70

Myasthenia gravis und sonstige neuromuskuläre Krankheiten

G71

Primäre Myopathien

(z.B. Muskeldystrophien, Myotone Syndrome)

7 Band Grundlagen 7 Kap.2.8.3.6, 7 Kap. 3.2.2, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G72

Sonstige Myopathien

(z.B. Arzneimittelinduzierte Myopathie)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

(z.B. Demenz mit Lewy-Körperchen bei Parkinson-Syndrom)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.9

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik (z.B. Restless-Legs-Syndrom)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.9

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.7

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik (z.B. Cluster-Kopfschmerz, Vasomotorischer Kopfschmerz, Spannungskopfschmerz, Chronischer posttraumatischer Kopfschmerz, Arzneimittelinduzierter Kopfschmerz)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.2

XVI

69

70

71

72

73

74

75

Gegenstandskatalog

G80-G83

Zerebrale Lähmung und sonstige Lähmungssyndrome

G80

Infantile Zerebralparese

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

G81

Hemiparese und Hemiplegie

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

G82

Paraparese und Paraplegie, Tetraparese und Tetraplegie

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

G83

Sonstige Lähmungssyndrome

G90-G99

Sonstige Krankheiten des Nervensystems

G90 G91

(z.B. Cauda-equina-Syndrom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

Krankheiten des autonomen Nervensystems

(z.B. Multisystem-Atrophie)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

Hydrozephalus

(z.B. Normaldruckhydozephalus)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.2

G95

Sonstige Krankheiten des Rückenmarkes

(z.B. Syringomyelie)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

H00-H06

Affektionen des Augenlides, des Tränenapparates und der Orbita

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H00

Hordeolum und Chalazion

H02

Sonstige Affektionen des Augenlides

H04

Affektionen des Tränenapparates

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H10-H13

Affektionen der Konjunktiva

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H10

Konjunktivitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H15-H22

Affektionen der Sklera, der Hornhaut, der Iris und des Ziliarkörpers

H15

Affektionen der Sklera

H16

Keratitis

H18

Sonstige Affektionen der Hornhaut

H20

Iridozyklitis

H22

Affektionen der Iris und des Ziliarkörpers bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

H25-H28

Affektionen der Linse

H25

Cataracta senilis

H26

Sonstige Kataraktformen

H30-H36

Affektionen der Aderhaut und der Netzhaut

H30

Chorioretinitis

H32

Chorioretinale Affektionen bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

(z.B. Ektropium, Entropium, Ptosis)

(z.B. Skleritis, Episkleritis)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

(z.B. Keratokonus)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

(z.B. Iridozyklitis bei Zoster, bei Spondylitis ankylopoetica)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, (z.B. Cataracta traumatica)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

(z.B. bei Toxoplasmose)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H33

Netzhautablösung und Netzhautriss

H34

Netzhautgefäßverschluss

H35

Sonstige Affektionen der Netzhaut

(z.B. Hypertensive Retinopathie, Retinopathia praematurorum, Altersbedingte Makuladegeneration [AMD], Retinopathia pigmentosa)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H36

Affektionen der Netzhaut bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

(z.B. Diabetische Retinopathie, Atherosklerotische Retinopathie)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

76

H40-H42

Glaukom

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche

77

H43-H45

Affektionen des Glaskörpers und des Augapfels

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO,

78

79

80

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H43

Affektionen des Glaskörpers

(z.B. Glaskörperblutung)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H44

Affektionen des Augapfels

(z.B. Endophthalmitis, Intraokularer Fremdkörper)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H46-H48

Affektionen des N. opticus und der Sehbahn

H46

Neuritis nervi optici

H47

Sonstige Affektionen des N. opticus [II. Hirnnerv] und der Sehbahn

(z.B. Anteriore ischämische Optikusneuropathie (AION), arteriosklerotisch)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H48

Affektionen des N. opticus [II. Hirnnerv] und der Sehbahn bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

(z.B. bei Multipler Sklerose)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H49-H52

Affektionen der Augenmuskeln, Störungen der Blickbewegungen sowie Akkommodationsstörungen und Refraktionsfehler

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H49

Strabismus paralyticus

H50

Sonstiger Strabismus

H52

Akkommodationsstörungen und Refraktionsfehler

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H53-H54

Sehstörungen und Blindheit

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

(z.B. Strabismus concomitans)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

XVII Gegenstandskatalog

81

82

83

84

H60-H62

Krankheiten des äußeren Ohres

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H60

Otitis externa

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.4.1

H65-H75

Krankheiten des Mittelohres und des Warzenfortsatzes

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H65

Nichteitrige Otitis media

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H66

Eitrige und nicht näher bezeichnete Otitis media

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H68

Entzündung und Verschluß der Tuba auditiva

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H70

Mastoiditis und verwandte Zustände

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H71

Cholesteatom des Mittelohres

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H72

Trommelfellperforation

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H80-H83

Krankheiten des Innenohres

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H80

Otosklerose

H81

Störungen der Vestibularfunktion

(z.B. Ménière-Krankheit)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H83

Sonstige Krankheiten des Innenohres

(z.B. Lärmschwerhörigkeit)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeit- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

H90-H95

Sonstige Krankheiten des Ohres

H90

Hörverlust durch Schalleitungs- oder Schallempfindungsstörung

(z.B. Angeborene Taubheit)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

H91

Sonstiger Hörverlust

(z.B. Altersschwerhörigkeit)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

85

I00-I02

Akutes rheumatisches Fieber

86

I05-I09

Chronische rheumatische Herzkrankheiten

I05

Rheumatische Mitralklappenkrankheiten

I06

Rheumatische Aortenklappenkrankheiten

I10-I15

Hypertonie [Hochdruckkrankheit]

I10

Essentielle (primäre) Hypertonie

7 Band Innere Medizin 7 Band Querschnittsbereiche

I11

Hypertensive Herzkrankheit

7 Band Innere Medizin

I12

Hypertensive Nierenkrankheit

7 Band Innere Medizin

I15

Sekundäre Hypertonie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

87

88

89

90

7 Band Innere Medizin

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

I20-I25

Ischämische Herzkrankheiten

I20

Angina pectoris

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.4

I21

Akuter Myokardinfarkt

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.4

I22

Rezidivierender Myokardinfarkt

7 Band Innere Medizin

I25

Chronische ischämische Herzkrankheit

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.4

I26-I28

Pulmonale Herzkrankheit und Krankheiten des Lungenkreislaufes

I26

Lungenembolie

I27

Sonstige pulmonale Herzkrankheiten

I30-I52

Sonstige Formen der Herzkrankheit

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie. 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.11.5 (z.B. Cor pulmonale)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.8 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.6

I30

Akute Perikarditis

I31

Sonstige Krankheiten des Perikards

I34

Nichtrheumatische Mitralklappenkrankheiten

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.3

I35

Nichtrheumatische Aortenklappenkrankheiten

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.3

I38

Endokarditis, Herzklappe nicht näher bezeichnet

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.3.

I39

Endokarditis und Herzklappenkrankheiten bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

7 Band Innere Medizin

I40

Akute Myokarditis

7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.5

I41

Myokarditis bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

7 Band Innere Medizin

I42

Kardiomyopathie

7 Band Innere Medizin

I44

Atrioventrikulärer Block und Linksschenkelblock

7 Band Innere Medizin

I45

Sonstige kardiale Erregungsleitungsstörungen

(z.B. Chronische Perikarditis)

(z.B. Rechtsschenkelblock, PräexitationsSyndrom)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.6.6

7 Band Innere Medizin

XVIII

91

92

93

94

95

Gegenstandskatalog

I46

Herzstillstand

I47

Herzstillstand

I48

Vorhofflattern und Vorhofflimmern

I49

Sonstige kardiale Arrhythmien

I50

Herzinsuffizienz

(z.B. Plötzlicher Herztod)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Innere Medizin

(z.B. Kammerflimmern, Sick-SinusSyndrom)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Innere Medizin 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.11.8

I60-I69

Zerebrovaskuläre Krankheiten

I60

Subarachnoidalblutung

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.3

I61

Intrazerebrale Blutung

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.3

I62

Sonstige nichttraumatische intrakranielle Blutung

I63

Hirninfarkt

I65

Verschluss und Stenose präzerebraler Arterien ohne resultierenden Hirninfarkt

I66

Verschluss und Stenose zerebraler Arterien ohne resultierenden Hirninfarkt

I67

Sonstige zerebrovaskuläre Krankheiten

I69

Folgen einer zerebrovaskulären Krankheit

I70-I79

Krankheiten der Arterien, Arteriolen und Kapillaren

I70

Atherosklerose

(z.B. Spontane subarachnoidale Blutung)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.3

(z.B. Basilaristhrombose)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

(z.B. Hirnatherosklerose, Hirnvenenthrombose)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.7.1, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

I71

Aortenaneurysma und -dissektion

I72

Sonstiges Aneurysma

(z.B. Aneurysma der A. carotis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.7.2

I73

Sonstige periphere Gefäßkrankheiten

(z.B. Raynaud-Syndrom, Thrombangiitis obliterans, Claudicatio intermittens)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

I74

Arterielle Embolie und Thrombose

I80-I89

Krankheiten der Venen, der Lymphgefäße und der Lymphknoten, anderenorts nicht klassifiziert

I80

Phlebitis und Thrombophlebitis

7 Band Innere Medizin, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

I81

Pfortaderthrombose

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

I82

Sonstige venöse Embolie und Thrombose

(z.B. Thrombophilie wie Protein-S-Mangel, Protein-C-Mangel, APC-Resistenz)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.11.4

I83

Varizen der unteren Extremitäten

(z.B. Ulcus cruris venosum)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Innere Medizin

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

I84

Hämorrhoiden

I85

Ösophagusvarizen

I86

Varizen sonstiger Lokalisationen

(z.B. Magenvarizen, Varikozele)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

I87

Sonstige Venenkrankheiten

(z.B. Postthrombotisches Syndrom, Venöse Insuffizienz)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Innere Medizin

I88

Unspezifische Lymphadenitis

I89

Sonstige nichtinfektiöse Krankheiten der Lymphgefäße und Lymphknoten

J00-J06

Akute Infektionen der oberen Atemwege

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J00

Akute Rhinopharyngitis [Erkältungsschnupfen]

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J01

Akute Sinusitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J02

Akute Pharyngitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap.3.2.10.3

J03

Akute Tonsillitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J04

Akute Laryngitis und Tracheitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.2

J05

Akute obstruktive Laryngitis [Krupp] und Epiglottitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

J06

Akute Infektionen an mehreren oder nicht näher bezeichneten Lokalisationen der oberen Atemwege

J10-J18

Grippe und Pneumonie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

7 Band Innere Medizin, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.1 (z.B. Lymphödem)

(z.B. Grippaler Infekt)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Innere Medizin

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche 7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.12

XIX Gegenstandskatalog

96

97

98

99

100

101

102

103

104

105

J20-J22

Sonstige akute Infektionen der unteren Atemwege

J20

Akute Bronchitis

J21

Akute Bronchiolitis

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.5 (z.B. RSV-Infektion)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.5, 7 Kap. 4.6.7.11

J30-J39

Sonstige Krankheiten der oberen Atemwege

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J30

Vasomotorische und allergische Rhinopathie

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J31

Chronische Rhinitis, Rhinopharyngitis und Pharyngitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J32

Chronische Sinusitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

J33

Nasenpolyp

J34

Sonstige Krankheiten der Nase und der Nasennebenhöhlen

J35

Chronische Krankheiten der Gaumen- und Rachenmandeln

J38

Krankheiten der Stimmlippen und des Kehlkopfes, anderenorts nicht klassifiziert

J40-J47

Chronische Krankheiten der unteren Atemwege

J41

Einfache und schleimig-eitrige chronische Bronchitis

J43

Emphysem

J44

Sonstige chronische obstruktive Lungenkrankheit

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. Nasenfurunkel)

7 Band Chirurgie, Orthopädie,Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

(z.B. Stimmlippenknötchen)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.5 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.6 (z.B. COPD)

7 Band Innere Medizin

J45

Asthma bronchiale

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.5

J46

Status asthmaticus

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Innere Medizin

J47

Bronchiektasen

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.5

J60-J70

Lungenkrankheiten durch exogene Substanzen

J61

Pneumokoniose durch Asbest und sonstige anorganische Fasern

(Asbestose)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.4.1

J62

Pneumokoniose durch Quarzstaub

(z.B. Silikose)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

J67

Allergische Alveolitis durch organischen Staub

(z.B. Farmerlunge)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

J80-J84

Sonstige Krankheiten der Atmungsorgane, die hauptsächlich das Interstitium betreffen

J81

Lungenödem

J84

Sonstige interstitielle Lungenkrankheiten

J85-J86

Purulente und nekrotisierende Krankheitszustände der unteren Atemwege

J86

Pyothorax

J90-J94

Sonstige Krankheiten der Pleura

7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.11.3, 7 Kap. 3.2.10.6 (z.B. Hamman-Rich-Syndrom)

7 Band Innere Medizin

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Pleuraerguss, anderenorts nicht klassifiziert Pleuraerguß bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

7 Band Innere Medizin

J93

Pneumothorax

7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

J95-J99

Sonstige Krankheiten des Atmungssystems

J98

Sonstige Krankheiten der Atemwege

K00-K14

Krankheiten der Mundhöhle, der Speicheldrüsen und der Kiefer

K10 K11

(z.B. Exsudative Pleuritis)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.1.3.4

J90 J91

(z.B. Atelektase, Interstitielles Emphysem, Mediastinitis)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.6

Sonstige Krankheiten der Kiefer

(z.B. Kieferosteomyelitis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Krankheiten der Speicheldrüsen

(z.B. Sialolithiasis)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

K12

Stomatitis und verwandte Krankheiten

(z.B. Rezidivierende orale Aphthen)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

K13

Sonstige Krankheiten der Lippe und der Mundschleimhaut

(z.B. Cheilitis, Leukoplakie)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.10.2

K20-K31

Krankheiten des Ösophagus, des Magens und des Duodenums

K20

Ösophagitis

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.13

K21

Gastroösophageale Refluxkrankheit

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.13

K22

Sonstige Krankheiten des Ösophagus

(z.B. Erworbene Divertikel, Mallory-WeissSyndrom, Perforation)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthiopädie, Urologie

XX

106

107

108

109

110

111

112

Gegenstandskatalog

K25

Ulcus ventriculi

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.14.3

K26

Ulcus duodeni

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbetis- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.15

K29

Gastritis und Duodenitis

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.14.2

K30

Dyspepsie

7 Band Querschnittsbereiche

K35-K38

Krankheiten der Appendix

K35

Akute Appendizitis

K40-K46

Hernien

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.17

K40

Hernia inguinalis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K41

Hernia femoralis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K42

Hernia umbilicalis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K43

Hernia ventralis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K44

Hernia diaphragmatica

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K50-K52

Nichtinfektiöse Enteritis und Kolitis

K50

Crohn-Krankheit [Enteritis regionalis] [Morbus Crohn]

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie und Unfallchirurgie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.3

K51

Colitis ulcerosa

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.3

K55-K63

Sonstige Krankheiten des Darmes

K55

Gefäßkrankheiten des Darmes

(z.B. Mesenterialinfarkt, Ischämische Kolitis)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.16

K56

Paralytischer Ileus und mechanischer Ileus ohne Hernie

(z.B. Invagination, Bridenileus)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K57

Divertikulose des Darmes

7 Band Innere Medizin, 7 Chirurgie, Orthopädie und Unfallchirurgie, Urologie

K58

Reizdarmsyndrom

7 Band Innere Medizin

K60

Fissur und Fistel in der Anal- und Rektalregion

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.3

K61

Abszess in der Anal- und Rektalregion

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.3

K62

Sonstige Krankheiten des Anus und des Rektums

(z.B. Analpolyp, Analprolaps)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

K63

Sonstige Krankheiten des Darmes

(z.B. Darmabszess, Darmfistel)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

K65-K67

Krankheiten des Peritoneums

K65

Peritonitis

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.24.1

K70-K77

Krankheiten der Leber

K70

Alkoholische Leberkrankheit

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.7

K71

Toxische Leberkrankheit

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.7

K72

Leberversagen, anderenorts nicht klassifiziert

7 Band Innere Medizin

K74

Fibrose und Zirrhose der Leber

7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.2, 7 Band Chirurgie, Orthopädie,Urologie, 7 Band Innere Medizin

K75

Sonstige entzündliche Leberkrankheiten

(z.B. Leberabszess, Autoimmune Hepatitis)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.3

K76

Sonstige Krankheiten der Leber

(z.B. Fettleber)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.21.7

K80-K87

Krankheiten der Gallenblase, der Gallenwege und des Pankreas

K80

Cholelithiasis

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K81

Cholezystitis

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.22.1 (z.B. Gallengangsverschluss)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

K83

Sonstige Krankheiten der Gallenwege

K85

Akute Pankreatitis

K86

Sonstige Krankheiten des Pankreas

113

K90-K93

Sonstige Krankheiten des Verdauungssystems

K90

Intestinale Malabsorption

114

L00-L08

Infektionen der Haut und der Unterhaut

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO,

L00

Staphylococcal scalded skin syndrome [SSS-Syndrom]

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.1.1

L01

Impetigo

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädiee, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.23.2 (z.B. Chronische Pankreatitis)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.23.2

(z.B. Zöliakie)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

XXI Gegenstandskatalog

115

116

117

118

119

120

121

L02

Hautabszess, Furunkel und Karbunkel

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

L03

Phlegmone

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

L04

Akute Lymphadenitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.9.1

L05

Pilonidalzyste

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

L08

Sonstige lokale Infektionen der Haut und der Unterhaut

(z.B. Pyodermie, Erythrasma)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L10-L14

Bullöse Dermatosen

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L10

Pemphiguskrankheiten

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L12

Pemphigoidkrankheiten

L13

Sonstige bullöse Dermatosen

L20-L30

Dermatitis und Ekzem

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L20

Atopisches [endogenes] Ekzem

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.31

L21

Seborrhoisches Ekzem

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L22

Windeldermatitis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

L23

Allergische Kontaktdermatitis

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L24

Toxische Kontaktdermatitis

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L27

Dermatitis durch oral, enteral oder parenteral aufgenommene Substanzen

(z.B. Arzneimittelexanthem)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L30

Sonstige Dermatitis

(z.B. Nummuläres Ekzem)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L40-L45

Papulosquamöse Hautkrankheiten

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L40

Psoriasis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L41

Parapsoriasis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L42

Pityriasis rosea

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L43

Lichen ruber planus

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L50-L54

Urtikaria und Erythem

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L50

Urtikaria

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.31

L51

Erythema exsudativum multiforme

L52

Erythema nodosum

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L55-L59

Krankheiten der Haut und der Unterhaut durch Strahleneinwirkung

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L55

Dermatitis solaris acuta

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche

L56

Sonstige akute Hautveränderungen durch Ultraviolettstrahlen

(z.B. Polymorphe Lichtdermatose)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche

L57

Hautveränderungen durch chronische Exposition gegenüber nichtionisierender Strahlung

(z.B. Aktinische Keratose)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. Dermatitis herpetiformis Duhring)

(z.B. Toxische epidermale Nekrolyse)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L60-L75

Krankheiten der Hautanhangsgebilde

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L60

Krankheiten der Nägel

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L63

Alopecia areata

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L64

Alopecia androgenetica

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L70

Akne

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO,

L71

Rosazea

L72

Follikuläre Zysten der Haut und der Unterhaut

(z.B. Atherom)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

L73

Sonstige Krankheiten der Haarfollikel

(z.B. Hidradenitis suppurativa)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche

L80-L99

Sonstige Krankheiten der Haut und der Unterhaut

L80

Vitiligo

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L82

Seborrhoische Keratose

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L83

Acanthosis nigricans

L85

Sonstige Epidermisverdickung

L88

Pyoderma gangraenosum

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L89

Dekubitalgeschwür

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

L90

Atrophische Hautkrankheiten

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. Cornu cutaneum, Akrale Hyperkeratosen)

(z.B. Lichen sclerosus et atrophicus, Narben, Striae cutis atrophicae)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

XXII

Gegenstandskatalog

Granulomatöse Krankheiten der Haut und der Unterhaut

L93

Lupus erythematodes

L94

Sonstige lokalisierte Krankheiten des Bindegewebes

M00-M03

Infektiöse Arthropathien

M00

Eitrige Arthritis

M01

Direkte Gelenkinfektionen bei anderenorts klassifizierten infektiösen und parasitären Krankheiten

(z.B. Arthritis bei Lyme-Krankheit)

7 Band Innere Medizin

M02

Reaktive Arthritiden

(z.B. Reiter-Krankheit)

7 Band Innere Medizin

M03

Postinfektiöse und Reaktive Arthritiden bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

123

M05-M14

Entzündliche Polyarthropathien

124

M15-M19

Arthrose

7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.33.2

M15

Polyarthrose

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M16

Koxarthrose [Arthrose des Hüftgelenkes]

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M17

Gonarthrose [Arthrose des Kniegelenkes]

M19

Sonstige Arthrose

M20-M25

Sonstige Gelenkkrankheiten

M20

122

125

126

127

128

129

130

(z.B. Granuloma anulare, Nekrobiosis lipoidica)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

L92

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. Sclerodermia circumscripta)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.33.1

7 Band Innere Medizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie , Urologie (z.B. Chronische Polyarthritis, Arthritis psoriatica, Juvenile Arthritis, Gicht, Begleitarthropathien)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen 7 kap. 3.2.33.1

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie (z.B. Omarthrose)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Erworbene Deformitäten der Finger und Zehen

(z.B. Hallux valgus)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M21

Sonstige erworbene Deformitäten der Extremitäten

(z.B. Fallhand)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M22

Krankheiten der Patella

M23

Binnenschädigung des Kniegelenkes [internal derangement]

(z.B. Meniskusschädigung)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M24

Sonstige näher bezeichnete Gelenkschädigungen

(z.B. Freier Gelenkkörper)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M25

Sonstige Gelenkkrankheiten, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Hämarthros, Gelenkinstabilität, Gelenksteife)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M30-M36

Systemkrankheiten des Bindegewebes

M30

Panarteriitis nodosa und verwandte Zustände

(z.B. Kawasaki-Krankheit)

7 Band Innere Medizin 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

M31

Sonstige nekrotisierende Vaskulopathien

(z.B. Hypersensitivitätsangiitis, Riesenzellarteriitis)

7 Band Innere Medizin, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

M32

Systemischer Lupus erythematodes

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

M33

Dermatomyositis-Polymyositis

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

M34

Systemische Sklerose

M35

Sonstige Krankheiten mit Systembeteiligung des Bindegewebes

M40-M43

Deformitäten der Wirbelsäule und des Rückens

M40

Kyphose und Lordose

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M41

Skoliose

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M42

Osteochondrose der Wirbelsäule

M43

Sonstige Deformitäten der Wirbelsäule und des Rückens

M45-M49

Spondylopathien

M45

Spondylitis ankylosans

M46

Sonstige entzündliche Spondylopathien

M47

Spondylose

M48

Sonstige Spondylopathien

M50-M54

Sonstige Krankheiten der Wirbelsäule und des Rückens

M50 M51

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. Polymyalgia rheumatica)

7 Band Innere Medizin

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie (z.B. Spondylolisthesis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie (z.B. Spondylodiszitis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.33.2

(z.B. Lumbale Spinalstenose)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Zervikale Bandscheibenschäden

(z.B. zervikale Myelopathie)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Sonstige Bandscheibenschäden

(z.B. Lumbaler Bandscheibenvorfall)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M53

Sonstige Krankheiten der Wirbelsäule und des Rückens, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Zervikobrachial-Syndrom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M54

Rückenschmerzen

(z.B. Lumboischialgie)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M60-M63

Krankheiten der Muskeln

M60

Myositis

7 Band Innere Medizin

M61

Kalzifikation und Ossifikation von Muskeln

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

XXIII Gegenstandskatalog

131

132

133

134

M65-M68

Krankheiten der Synovialis und der Sehnen

M65

Synovitis und Tenosynovitis

M70-M79

Sonstige Krankheiten des Weichteilgewebes

M70

Krankheiten des Weichteilgewebes im Zusammenhang mit Beanspruchung, Überbeanspruchung und Druck

(z.B. Schnellender Finger)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

(z.B. Bursitis praepatellaris)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

M72

Fibromatosen

(z.B. Nekrotisierende Fasziitis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M75

Schulterläsionen

(z.B. Läsionen der Rotatorenmanschette)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M76

Enthesopathien der unteren Extremität mit Ausnahme des Fußes

(z.B. Tractus-iliotibialis-Syndrom)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M77

Sonstige Enthesopathien

(z.B. Epicondylitis radialis humeri)

7 Band Chirurgie, Orthopädie und, Urologie

M79

Sonstige Krankheiten des Weichteilgewebes, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Fibromyalgie, Neuralgie)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

M80-M85

Veränderungen der Knochendichte und -struktur

7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.32.3

M80

Osteoporose mit pathologischer Fraktur

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Querschnittsbereiche

M81

Osteoporose ohne pathologische Fraktur

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Querschnittsbereiche

M85

Sonstige Veränderungen der Knochendichte und -struktur

(z.B. Knochenzyste)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

M86-M90

Sonstige Osteopathien

M86

Osteomyelitis

M87

Knochennekrose

M88

Osteodystrophia deformans [Paget-Krankheit]

M89

Sonstige Knochenkrankheiten

(z.B. Komplexes regionales Schmerzsyndrom)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

135

M91-M94

Chondropathien

(z.B. M. Perthes, Osteochondrosis dissecans)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

136

M95-M99

Sonstige Krankheiten des Muskel-SkelettSystems und des Bindegewebes

M99

Biomechanische Funktionsstörungen, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Knöcherne Stenose des Spinalkanals, Stenose des Spinalkanals durch Bandscheiben)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

137

138

139

140

141

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie,7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.32.1 (z.B. Idiopathische aseptische Knochennekrose)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

N00-N08

Glomeruläre Krankheiten

N00

Akutes nephritisches Syndrom

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.25.3

N01

Rapid-progressives nephritisches Syndrom

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.25.3

N02

Rezidivierende und persistierende Hämaturie

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

N03

Chronisches nephritisches Syndrom

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

N04

Nephrotisches Syndrom

7 Band Chirurgie, Orthopädie Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.25.3

N10-N16

Tubulointerstitielle Nierenkrankheiten

N10

Akute tubulointerstitielle Nephritis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

N11

Chronische tubulointerstitielle Nephritis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

N13

Obstruktive Uropathie und Refluxuropathie

N15

Sonstige tubulointerstitielle Nierenkrankheiten

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie (z.B. Nierenkarbunkel, Paranephritis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

N17-N19

Niereninsuffizienz

N17

Akutes Nierenversagen

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

N18

Chronische Niereninsuffizienz

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Querschnittsbereiche

N20-N23

Urolithiasis

N20

Nieren- und Ureterstein

N21

Stein in den unteren Harnwegen

N25-N29

Sonstige Krankheiten der Niere und des Ureters

N26

Schrumpfniere, nicht näher bezeichnet

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie (z.B. Blasenstein)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.25.2

XXIV

Gegenstandskatalog

N28

142

143

144

145

146

Sonstige Krankheiten der Niere und des Ureters, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Niereninfarkt)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.25.4

N30-N39

Sonstige Krankheiten des Harnsystems

N30

Zystitis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

N31

Neuromuskuläre Dysfunktion der Harnblase, anderenorts nicht klassifiziert

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

N32

Sonstige Krankheiten der Harnblase

N34

Urethritis und urethrales Syndrom

N35

Harnröhrenstriktur

N39

Sonstige Krankheiten des Harnsystems

(z.B. Blasenhalsobstruktion)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

(z.B. Stressinkontinenz, Urgeinkontinenz, Harnwegsinfektion, Urosepsis)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

N40-N51

Krankheiten der männlichen Genitalorgane

N40

Prostatahyperplasie

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie,7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.27.7

N41

Entzündliche Krankheiten der Prostata

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.27.7

N43

Hydrozele und Spermatozele

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.27.5

N44

Hodentorsion und Hydatidentorsion

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

N45

Orchitis und Epididymitis

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.27.3

N46

Sterilität beim Mann

7 Band Chirurgie, Orthopädie und Urologie

N47

Vorhauthypertrophie, Phimose und Paraphimose

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

N48

Sonstige Krankheiten des Penis

(z.B. Balanoposthitis, Priapismus, Impotenz organischen Usprungs, Penisfraktur)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

N49

Entzündliche Krankheiten der männlichen Genitalorgane, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Fournier-Gangrän)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

(z.B. Fibrozystische Mastopathie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N60-N64

Krankheiten der Mamma [Brustdrüse]

N60

Gutartige Mammadysplasie

N61

Entzündliche Krankheiten der Mamma [Brustdrüse]

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N70-N77

Entzündliche Krankheiten der weiblichen Beckenorgane

7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.30

N70

Salpingitis und Oophoritis

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.2

N71

Entzündliche Krankheit des Uterus, ausgenommen der Zervix

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N72

Entzündliche Krankheit der Cervix uteri

N73

Sonstige entzündliche Krankheiten im weiblichen Becken

N75

Krankheiten der Bartholin-Drüsen

N76

Sonstige entzündliche Krankheit der Vagina und Vulva

N80-N98

Nichtentzündliche Krankheiten des weiblichen Genitaltraktes

N80

Endometriose

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie (z.B. Parametritis, Pelveoperitonitis)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

(z.B. Akute Kolpitis)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.3 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N81

Genitalprolaps bei der Frau

N85

Sonstige nichtentzündliche Krankheiten des Uterus, ausgenommen der Zervix

N86

Erosion und Ektropium der Cervix uteri

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.4

N87

Dysplasie der Cervix uteri

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.28.4

N89

Sonstige nichtentzündliche Krankheiten der Vagina

(z.B. Hochgradige Dysplasie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N90

Sonstige nichtentzündliche Krankheiten der Vulva und des Perineums

(z.B. Atrophie der Vulva)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N91

Ausgebliebene, zu schwache oder zu seltene Menstruation

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N92

Zu starke, zu häufige oder unregelmäßige Menstruation

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N94

Schmerz und andere Zustände im Zusammenhang mit den weiblichen Genitalorganen und dem Menstruationszyklus

(z.B. Glanduläre Hyperplasie, Adenomatöse Hyperplasie)

(z.B. Dyspareunie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N95

Klimakterische Störungen

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

N97

Sterilität der Frau

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

XXV Gegenstandskatalog

147

O00-O08

Schwangerschaft mit abortivem Ausgang

O00

Extrauteringravidität

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

O01

Blasenmole

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

O03

Spontanabort

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

O10-O16

Ödeme, Proteinurie und Hypertonie während der Schwangerschaft, der Geburt und des Wochenbettes

O14

Gestationshypertonie [schwangerschaftsinduziert] mit bedeutsamer Proteinurie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

O15

Eklampsie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

O20-O29

Sonstige Krankheiten der Mutter, die vorwiegend mit der Schwangerschaft verbunden sind

O20

Blutung in der Frühschwangerschaft

O24

Diabetes mellitus in der Schwangerschaft

O26

Betreuung der Mutter bei sonstigen Zuständen, die vorwiegend mit der Schwangerschaft verbunden sind

(z.B. Übermäßige Gewichtszunahme, Herpes gestationis)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

150

O30-O48

Betreuung der Mutter im Hinblick auf den Feten und die Amnionhöhle sowie mögliche Entbindungskomplikationen

(z.B. Mehrlingsschwangerschaft, Übertragene Schwangerschaft, Polyhydramnion)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

151

O60-O75

Komplikationen bei Wehentätigkeit und Entbindung

(z.B. Abnorme Wehentätigkeit, Geburtshindernis)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

152

O85-O92

Komplikationen, die vorwiegend im Wochenbett auftreten

O91

Infektionen der Mamma [Brustdrüse] im Zusammenhang mit der Gestation

153

O95-O99

Sonstige Krankheitszustände während der Gestationsperiode, die anderenorts nicht klassifiziert sind

(z.B. Infektionskrankheiten während der Schwangerschaft, Schwangerschaftsdermatosen)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

154

P00-P04

Schädigung des Feten und Neugeborenen durch mütterliche Faktoren und durch Komplikationen bei Schwangerschaft, Wehentätigkeit und Entbindung

(z.B. Schädigung des Kindes durch Placenta praevia)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

155

P05-P08

Störungen im Zusammenhang mit der Schwangerschaftsdauer und dem fetalen Wachstum

P05

Intrauterine Mangelentwicklung und fetale Mangelernährung

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

P07

Störungen im Zusammenhang mit kurzer Schwangerschaftsdauer und niedrigem Geburtsgewicht, anderenorts nicht klassifiziert

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

156

P10-P15

Geburtstrauma

157

P20-P29

Krankheiten des Atmungs- und Herz-Kreislaufsystems, die für die Perinatalperiode spezifisch sind

(z.B. Intrauterine Hypoxie, Atemnot-Syndrom und Aspirationssyndrome beim Neugeborenen, Angeborene Pneumonie, Bronchopulmonale Dysplasie bei Frühgeburtlichkeit, Herzrhythmusstörung beim Neugeborenen, Persistierender Fetalkreislauf )

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

158

P35-P39

Infektionen, die für die Perinatalperiode spezifisch sind

(z.B. Angeborene Sepsis)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

159

P50-P61

Hämorrhagische und hämatologische Krankheiten beim Feten und Neugeborenen

P53

Hämorrhagische Krankheit beim Feten und Neugeborenen

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

P55

Hämolytische Krankheit beim Feten und Neugeborenen

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

148

149

160

161

P57

Kernikterus

P59

Neugeborenenikterus durch sonstige und nicht näher bezeichnete Ursachen

P70-P74

Transitorische endokrine und Stoffwechselstörungen, die für den Feten und das Neugeborene spezifisch sind

P70

(z.B. Drohender Abort)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie (z.B. Hyperbilirubinämie bei Frühgeburtlichkeit)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

Transitorische Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels, die für den Feten und das Neugeborene spezifisch sind

(z.B. Syndrom des Kindes einer diabetischen Mutter)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

P74

Sonstige transitorische Störungen des Elektrolythaushaltes und des Stoffwechsels beim Neugeborenen

(z.B. Dehydratation beim Neugeborenen)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

P75-P78

Krankheiten des Verdauungssystems beim Feten und Neugeborenen

P75

Mekoniumileus

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

P77

Enterocolitis necroticans beim Feten und Neugeborenen

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

XXVI

162

163

Gegenstandskatalog

P90-P96

Sonstige Störungen, die ihren Ursprung in der Perinatalperiode haben

P90

Krämpfe beim Neugeborenen

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Querschnittsbereiche

P91

Sonstige zerebrale Störungen beim Neugeborenen

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

P92

Ernährungsprobleme beim Neugeborenen

Q00-Q07

Angeborene Fehlbildungen des Nervensystems

Q05

Spina bifida

Q07

Sonstige angeborene Fehlbildungen des Nervensystems

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.1.1 (z.B. Arnold-Chiari-Syndrom)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

164

Q10-Q18

Angeborene Fehlbildungen des Auges, des Ohres, des Gesichtes und des Halses

(z.B. Angeborene Fehlbildungen des Tränenapparats)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO,

165

Q20-Q28

Angeborene Fehlbildungen des Kreislaufsystems

(z.B. Transposition der großen Gefäße, Septumdefekte, Klappenstenosen und Klappeninsuffizienzen, Hypoplastisches Linksherzsyndrom, Offener Ductus Botalli, Aortenisthmusstenose, Lungenvenen-Fehleinmündungen, Hirngefäßaneurysma)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

166

Q30-Q34

Angeborene Fehlbildungen des Atmungssystems

Q30

Angeborene Fehlbildungen der Nase

(z.B. Choanalatresie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

167

Q35-Q37

Lippen-, Kiefer- und Gaumenspalte

168

Q38-Q45

Sonstige angeborene Fehlbildungen des Verdauungssystems

Q39

Angeborene Fehlbildungen des Ösophagus

(z.B. Ösophagusatresie, Ösophagusdivertikeln)

7 Band Chirurgie, Orthopädi, Urologie, 7 Band Innere Medizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

Q40

Sonstige angeborene Fehlbildungen des oberen Verdauungstraktes

(z.B. Angeborene hypertrophische Pylorusstenose)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Gynäkologie, Pädiatire

Q43

Sonstige angeborene Fehlbildungen des Darmes

(z.B. Meckel-Divertikel, HirschsprungKrankheit)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Grundlagen 7 Kap. 3.2.18.1

Q50-Q56

Angeborene Fehlbildungen der Genitalorgane

Q51

Angeborene Fehlbildungen des Uterus und der Cervix uteri

(z.B. Uterusaplasie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

Q52

Sonstige angeborene Fehlbildungen der weiblichen Genitalorgane

(z.B. Hymenalatresie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie

Q53

Nondescensus testis

169

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q54

Hypospadie

Q55

Sonstige angeborene Fehlbildungen der männlichen Genitalorgane

(z.B. Pendelhoden)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

170

Q60-Q64

Angeborene Fehlbildungen des Harnsystems

(z.B. Nierenzyste, Zystische Nierenkrankheit, Nierenbecken-Abgangsstenose, Megaureter, Ektope Niere, Epispadie, Harnblasenekstrophie)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Innere Medizin

171

Q65-Q79

Angeborene Fehlbildungen und Deformitäten des Muskel-Skelett-Systems

Q65

Angeborene Deformitäten der Hüfte

(z.B. Hüftdysplasie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q66

Angeborene Deformitäten der Füße

(z.B. Pes equinovarus congenitus)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q67

Angeborene Muskel-Skelett-Deformitäten des Kopfes, des Gesichtes, der Wirbelsäule und des Thorax

(z.B. Angeborene Skoliose)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

172

Q71

Reduktionsdefekte der oberen Extremität

(z.B. Spalthand)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q72

Reduktionsdefekte der unteren Extremität

(z.B. Spaltfuß)

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q73

Reduktionsdefekte nicht näher bezeichneter Extremität (en)

(z.B. Dysmelie, Phokomelie)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q75

Sonstige angeborene Fehlbildungen der Schädel- und Gesichtsschädelknochen

(z.B. Kraniosynostose)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q76

Angeborene Fehlbildungen der Wirbelsäule und des knöchernen Thorax

(z.B. Spina bifida occulta, Angeborene Kyphose)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q78

Sonstige Osteochondrodysplasien

(z.B. Osteogenesis imperfecta)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.3.13, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q79

Angeborene Fehlbildungen des Muskel-Skelett-Systems, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Omphalozele, Gastroschisis)

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

Q80-Q89

Sonstige angeborene Fehlbildungen

Q80

Ichthyosis congenita

Q82

Sonstige angeborene Fehlbildungen der Haut

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO (z.B. Mastozytosen, Angeborener nichtneoplastischer Nävus)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

XXVII Gegenstandskatalog

Q85

Phakomatosen, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Neurofibromatose)

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Grundlagen, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

Q86

Angeborene Fehlbildungssyndrome durch bekannte äußere Ursachen, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Alkohol-Embryopathie [mit Dysmorphien])

7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.10.2.2

173

Q90-Q99

Chromosomenanomalien, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Down-Syndrom, Turner-Syndrom, Klinefelter-Syndrom, Syndrom des fragilen X-Chromosoms)

7 Band Grundlagen 7 Kap. 2.8.2.1, 7 Kap. 2.8.2.2, 7 Kap. 2.8.3.10

174

R95-R99

Ungenau bezeichnete und unbekannte Todesursachen

R95

Plötzlicher Kindstod

175

S00-S09

Verletzungen des Kopfes

176

S10-S19

Verletzungen des Halses

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

177

S20-S29

Verletzungen des Thorax

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

178

S30-S39

Verletzungen des Abdomens, der Lumbosakralgegend, der Lendenwirbelsäule und des Beckens

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

179

S40-S49

Verletzungen der Schulter und des Oberarmes

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

180

S50-S59

Verletzungen des Ellenbogens und des Unterarmes

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

181

S60-S69

Verletzungen des Handgelenkes und der Hand

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

182

S70-S79

Verletzungen der Hüfte und des Oberschenkels

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

183

S80-S89

Verletzungen des Knies und des Unterschenkels

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

184

S90-S99

Verletzungen der Knöchelregion und des Fußes

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

185

T00-T07

Verletzungen mit Beteiligung mehrerer Körperregionen

186

T08-T14

Verletzungen nicht näher bezeichneter Teile des Rumpfes, der Extremitäten oder anderer Körperregionen

(z.B. Wirbelsäulenfraktur, Rückenmarksverletzung ohne Höhenbezeichnung)

7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie

187

T15-T19

Folgen des Eindringens eines Fremdkörpers durch eine natürliche Körperöffnung

(z.B. Fremdkörper in den Atemwegen)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche

188

T20-T32

Verbrennungen oder Verätzungen

7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeitsund Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche

189

T33-T35

Erfrierungen

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

190

T36-T50

Vergiftungen durch Arzneimittel, Drogen und biologisch aktive Substanzen

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 6.4.1, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

191

T51-T65

Toxische Wirkungen von vorwiegend nicht medizinisch verwendeten Substanzen

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 6.4.2

192

T66-T78

Sonstige und nicht näher bezeichnete Schäden durch äußere Ursachen

T67

Schäden durch Hitze und Sonnenlicht

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

T68

Hypothermie

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

T69

Sonstige Schäden durch niedrige Temperatur

T71

Erstickung

T74

Missbrauch von Personen

(z.B. Kindesmisshandlung)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Gynäkologie, Pädiatrie, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik

T75

Schäden durch sonstige äußere Ursachen

(z.B. Ertrinken, Schäden durch elektrischen Strom)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO

T78

Unerwünschte Nebenwirkungen, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Anaphylaktischer Schock, Angioneurotisches Ödem, Kuhmilchproteinintoleranz)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, 7 Band Innere Medizin

T79

Bestimmte Frühkomplikationen eines Traumas, anderenorts nicht klassifiziert

(z.B. Luftembolie, Schock, Kompartmentsyndrom)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Grundlagen, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin (z.B. Schädel-Hirn-Trauma)

(z.B. Frostbeulen)

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Dermatologie, Augenheilkunde, HNO 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

XXVIII Gegenstandskatalog

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Grundlagen

193

T80-T88

Komplikationen bei chirurgischen Eingriffen und medizinischer Behandlung, anderenorts nicht klassifiziert

194

U00-U49

Vorläufige Zuordnungen für Krankheiten mit unklarer Ätiologie

195

U04

Schweres akutes respiratorisches Syndrom [SARS]

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.6.7.15

196

U80-U85

Infektionserreger mit Resistenzen gegen bestimmte Antibiotika oder Chemotherapeutika

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.7.11

U80

Erreger mit bestimmten Antibiotikaresistenzen, die besondere therapeutische oder hygienische Maßnahmen erfordern

7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.7.11, 7 Band Querschnittsbereiche

U82

Mykobakterien mit Resistenz gegen Antituberkulotika (Erstrangmedikamente)

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Grundlagen 7 Kap. 4.3.5.1

197

V01-X59

Unfälle

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin, 7 Band Chirurgie, Orthopädie, Urologie

198

X60-X84

Vorsätzliche Selbstbeschädigung

7 Band Querschnittsbereiche, 7 Band Neurologie, Psychiatrie, Psychosomatik, 7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

199

X85-Y09

Tätlicher Angriff

7 Band Allgemeinmedizin, Anästhesie, Arbeits- und Sozialmedizin, Rechtsmedizin

(z.B. Septikämie, Transfusionsreaktion)

XXXI

Inhaltsverzeichnis 1

Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . .

U. Fetzner, K.-J. Paquet 1.1 Definitionen, Einführung . . . . . . . . . . 1.2 Allgemeine Anamneseerhebung . . . . . 1.2.1 Ebenen, Aufgaben, Ziele der Anamnese . 1.2.2 Fremdanamnese . . . . . . . . . . . . . . . . 1.2.3 Grundlagen der Anamnesetechnik . . . . 1.2.4 Die schematische Anamnese . . . . . . . . 1.3 Grundlagen der klinischen Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.4 Der Erhebung des allgemeinen Status des Patienten . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.5 Kopf, Hals . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.6 Thorax, Atemwege, Lunge . . . . . . . . . 1.7 Herz, Gefäße, Kreislauf . . . . . . . . . . . 1.8 Abdomen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.9 Hals-Nasen-Ohren . . . . . . . . . . . . . . 1.10 Haut und Anhangsgebilde (Haare, Nägel, Talg- und Schweißdrüsen) . . . . . 1.11 Augen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.12 Bewegungsapparat . . . . . . . . . . . . . . 1.13 Neuropsychiatrische Anamneseerhebung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.13.1 Gezielte Anamnesefragen, Schwerpunkt Neurologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.13.2 Gezielte Anamnesefragen, Schwerpunkt Psychiatrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.14 Untersuchung des somatischen Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . . . 1.15 Weibliche Geschlechtsorgane, Mammae, geburtshilfliche Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . 1.16 Nieren,-Harntrakt . . . . . . . . . . . . . . . 1.17 Männliche Geschlechtsorgane . . . . . . 1.18 Neugeborene, Kinder, Jugendliche . . . . . 1.19 Besonderheiten der Anamnese und Untersuchung bei alten Menschen 1.20 Besonderheiten der Anamnese und Untersuchung bei Notfallpatienten 1.21 Ärztliche Dokumentation . . . . . . . . . . 1.22 Technische Zusatzdiagnostik . . . . . . .

2 2.1 2.1.1 2.1.2

Humangenetik . . . . . . . . . . . . . . . . Bremer, H. Neitzel Molekulare Grundlagen der Vererbung Genom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . DNA-Replikation . . . . . . . . . . . . . . . .

1 3 6 6 7 7 8 14 16 18 19 20 21 25 28 31 32 33 33 34 34

34 40 40 40 42 42 42 46 47 49 49 51

2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6 2.2 2.2.1 2.2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.4 2.4.1 2.4.2 2.5 2.6 2.6.1 2.6.2 2.6.3 2.7 2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4 2.8 2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4 2.9 2.9.1 2.10 2.10.1 2.10.2 2.11 2.12 2.13 2.13.1 2.13.2 2.14

Transkription und Translation . . . . . . . . 51 Genregulation bei Eukaryonten . . . . . . 52 Proteom . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 Begriffsdefinitionen . . . . . . . . . . . . . . 54 Methoden der genetischen Diagnostik 55 Methoden zytogenetischer Diagnostik . 55 Methoden molekulargenetischer Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57 Genetische Beratung . . . . . . . . . . . . 58 Indikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58 Aufklärung und Beratung . . . . . . . . . . 59 Anamnese und Stammbaumerstellung . 59 Genetische Diagnostik . . . . . . . . . . . . 59 Aussagekraft von Testergebnissen, Quantifizierung genetischer Risiken . . . 59 Pränatale Diagnostik . . . . . . . . . . . . . 60 Indikationen für die pränatale Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 Methoden der pränatalen Diagnostik . . 61 Präimplantationsdiagnostik (PID) . . . . 63 Abstammungsgutachten . . . . . . . . . . 63 Untersuchte Systeme . . . . . . . . . . . . . 63 Anforderungen an die Analytik . . . . . . . 63 Beurteilung und Schlussfolgerung . . . . 63 Mutationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 Grundlagen und Definitionen . . . . . . . 63 Symptome bei Chromosomenaberrationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64 Numerische Chromosomenaberrationen 64 Strukturelle Chromosomenaberrationen 65 Genetisch bedingte Erkrankungen . . . 67 Formale Genetik/Mendelsche Gesetze . . 67 Erkrankungen durch Chromosomenaberration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 Monogene Erkrankungen . . . . . . . . . . 70 Multifaktorielle Vererbung . . . . . . . . . . 84 Epigenetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Imprinting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 Kongenitale Fehlbildungen . . . . . . . . 88 Einteilung von kongenitalen Anomalien 88 Ursachen kongenitaler Fehlbildungen . . 89 Zwillinge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 Populationsgenetik . . . . . . . . . . . . . 91 Immunogenetik . . . . . . . . . . . . . . . . 93 MHC (»major histocompatibility complex«) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93 Blutgruppensysteme . . . . . . . . . . . . . 94 Genetische Aspekte bei Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

XXXII

2.14.1 2.14.2 2.14.3 2.15 2.15.1

Inhaltsverzeichnis

DNA-Reparaturmechanismen . . . . . . Protoonkogene und Onkogene . . . . . Tumorsuppressorgene . . . . . . . . . . . Pharmakogenetik . . . . . . . . . . . . . . Genetische Unterschiede in der Arzneimittelmetabolisierung . . . . . . . . . . . 2.15.2 Genetische Unterschiede in der Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . .

. . . .

95 96 96 99

.

99 3.2.22

. 100

3

Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101

3.1

Allgemeine Pathologie . . . . . . . . . . . J. Pöss, O. Kessler Grundbegriffe . . . . . . . . . . . . . . . . . Zell- und Gewebereaktionen . . . . . . . . Zell- und Gewebeschäden . . . . . . . . . . Exogene Noxen . . . . . . . . . . . . . . . . . Zellersatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Entzündung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Immunpathologie . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen der Stoffwechsel-/Speichererkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen der Pathologie des Respirationstrakts . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen der Pathologie des Kreislaufs . . . . . . . . . . . . . . . . . . Grundlagen von Erkrankungen der Leber und des Verdauungstrakts . . . . . . . . . . . Grundlagen von Erkrankungen der Niere und der Ausscheidung . . . . . . . . . . . . Grundlagen von Erkrankungen des Nervensystems . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Pathologie . . . . . . . . . . . . . J. Haybäck Nervensystem. . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen der Skelettmuskulatur (Myopathien) . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen der Sinnesorgane – Auge (7 Augenheilkunde) . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen der Sinnesorgane – Ohr . . Neuroendokrines System . . . . . . . . . . Herz und Koronargefäße . . . . . . . . . . . Gefäßsystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathologie von Blut und Knochenmark . Lymphatisches System . . . . . . . . . . . . Respirationstrakt . . . . . . . . . . . . . . . . Pleura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen von Mund, Zähnen und Speicheldrüsen . . . . . . . . . . . . . . Ösophagus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Magenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . Duodenum . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erkrankungen von Jejunum und Ileum . .

3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 3.1.9 3.1.10 3.1.11 3.1.12 3.1.13 3.1.14 3.2 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.2.9 3.2.10 3.2.11 3.2.12 3.2.13 3.2.14 3.2.15 3.2.16

3.2.17 3.2.18 3.2.19 3.2.20 3.2.21

103 103 104 105 110 113 114 121 125

3.2.23 3.2.24 3.2.25 3.2.26 3.2.27 3.2.28 3.2.29

129

3.2.30 3.2.31 3.2.32 3.2.33 3.2.34

131

4

131 138

4.1 4.1.1 4.1.2

139

4.1.3

139 139

4.1.4

139 148 148 149 150 153 155 157 159 161 167 167 169 170 172 173

4.1.5 4.1.6 4.1.7 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.3 4.3.4 4.3.5 4.3.6 4.3.7 4.3.8 4.4 4.4.1

Appendix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Erkrankungen von Kolon und Rektum . . 174 Milz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 Thymus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177 Erkrankungen der Leber und der intrahepatischen Gallenwege . . . . . . . 177 Erkrankungen der Gallenblase und der extrahepatischen Gallenwege . . 181 Erkrankungen des Pankreas . . . . . . . . . 181 Erkrankungen des Peritoneums . . . . . . 182 Nierenerkrankungen . . . . . . . . . . . . . 183 Erkrankung der ableitenden Harnwege . 186 Erkrankungen der männlichen Genitalorgane . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Erkrankungen des weiblichen Genitale . 190 Erkrankungen in Schwangerschaft, Perinatalperiode und im Kindesalter . . . . . 196 Erkrankungen der Mamma . . . . . . . . . 199 Hauterkrankungen . . . . . . . . . . . . . . 202 Knochenerkrankungen . . . . . . . . . . . . 206 Gelenkserkrankungen . . . . . . . . . . . . 208 Weichgewebserkrankungen . . . . . . . . 210

Hygiene, Mikrobiologie, Virologie . . . W. Kroukis Allgemeine Bakteriologie – Übersicht . Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Die bakterielle Normalflora des Menschen. . . . . . . . . . . . . . . . . . Morphologie und Feinstruktur der Bakterien . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pathogenität und Grundtypen bakterieller Infektionen . . . . . . . . . . . Bakteriengenetik . . . . . . . . . . . . . . . . Faktoren und Mechanismen mikrobieller Krankheiterreger . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antibakterielle Therapie. . . . . . . . . . . Einteilung der Antibiotika . . . . . . . . . . Antibiotikaresistenz . . . . . . . . . . . . . . Empfindlichkeit und Resistenz – Resistenztestung . . . . . . . . . . . . . . . . Spezielle Bakteriologie . . . . . . . . . . . Grampositive Kokken . . . . . . . . . . . . . Gramnegative Kokken . . . . . . . . . . . . Gramnegative Stäbchen . . . . . . . . . . . Grampositive Stäbchen . . . . . . . . . . . Säurefeste Stäbchen . . . . . . . . . . . . . Verzweigte Stäbchen . . . . . . . . . . . . . Zellwandlose Bakterien . . . . . . . . . . . . Spirochäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Einführung in die Parasitologie . . . . . . Protozoen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

213 214 214 214 215 222 223 224 230 232 232 234 234 235 235 239 240 252 255 256 257 258 263 263

XXXIII Inhaltsverzeichnis

4.4.2 4.4.3 4.5 4.5.1 4.5.2 4.6 4.6.1 4.6.2 4.6.3 4.6.4 4.6.5 4.6.6 4.6.7 4.7 4.7.1

Helminthen (parasitäre Würmer) . . . . Arthropoden (parasitierende Gliederfüßer) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pilze (Fungi, Mycetes) . . . . . . . . . . Morphologie . . . . . . . . . . . . . . . . Erreger von Mykosen . . . . . . . . . . . Virologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Morphologie und Struktur der Viren . Klassifizierung der Viren . . . . . . . . . Virusvermehrung . . . . . . . . . . . . . Virale Pathogenese . . . . . . . . . . . . Virologische Diagnostik . . . . . . . . . Antivirale Therapie . . . . . . . . . . . . Viren als Infektionserreger (Auswahl) . Hygiene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Arbeitsgebiete der Hygiene . . . . . . .

5

Klinische Chemie, Labordiagnostik . . 315

5.1 5.1.1 5.1.2 5.2 5.2.1 5.2.2 5.3 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.4.6 5.5 5.6 5.6.1 5.6.2 5.6.3 5.6.4 5.7 5.7.1 5.7.2 5.7.3 5.8 5.8.1 5.8.2 5.8.3 5.8.4 5.8.5

. . 269 . . . . . . . . . . . . . .

S. Schieder, F. Kollmann-Jehle, S. Barlage Allgemeine klinische Chemie . . . . . . Der klinisch-chemische Befund . . . . . Grundlegende Analyseverfahren . . . . Liquordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Betrachtung des Liquors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mikroskopische Betrachtung des Liquors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Herz- und Skelettmuskel . . . . . . . . . Niere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Makroskopische Beurteilung des Urins . Messung von pH, Proteinen und Blut . . Mikroskopische Harnuntersuchung . . . Kreatinin und Kreatinin-Clearance . . . . Teststreifenuntersuchung . . . . . . . . . Harnsteine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Maligne Erkrankungen, Tumordiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenstoffwechsel . . . . . . . . . . . Kalzium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Phosphat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Knochenaufbau . . . . . . . . . . . . . . . Knochenabbau . . . . . . . . . . . . . . . . Entzündungen . . . . . . . . . . . . . . . . Entzündungsindikatoren . . . . . . . . . Antikörper bei entzündlichen Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . Autoantikörper . . . . . . . . . . . . . . . . Endokrines System . . . . . . . . . . . . . Grundlagen der Hormonbestimmung . Hypothalamus und Hypophyse . . . . . Schilddrüsenhormone . . . . . . . . . . . Nebennierenrindenhormone . . . . . . . Sexualhormone . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . .

273 277 277 277 283 284 285 285 289 292 292 293 305 305

5.8.6 5.9 5.9.1 5.9.2 5.9.3 5.10 5.10.1 5.10.2 5.11 5.12 5.13 5.14 5.15 5.16 5.17

6 . . . .

317 317 319 319

. 319 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

319 321 323 323 324 325 325 326 326 327 329 329 330 330 330 331 331 333 334 334 334 335 335 337 338

6.1 6.1.1 6.1.2 6.1.3 6.2 6.2.1 6.2.2 6.2.3 6.2.4 6.2.5 6.2.6 6.2.7 6.2.8 6.2.9 6.2.10 6.2.11 6.2.12 6.2.13 6.2.14 6.2.15 6.2.16 6.2.17

Biogene Amine . . . . . . . . . . . . . . . . . Gastrointestinaltrakt . . . . . . . . . . . . . Pankreasdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . Blut im Stuhl . . . . . . . . . . . . . . . . . . Überprüfung der intestinalen Resorption Hämostaseologie, Hämatologie . . . . . Hämostaseologie . . . . . . . . . . . . . . . Hämatologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . Elekrolyt-, Wasser-, Säure-BaseHaushalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Fettstoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . Nukleinsäurestoffwechsel . . . . . . . . . Aminosäuren, Proteine . . . . . . . . . . . Kohlenhydrate . . . . . . . . . . . . . . . . . Drugmonitoring und toxikologische Analytik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

339 339 339 340 340 340 340 344

Pharmakologie und Toxikologie . . . . S. Wohlmann Allgemeine Pharmakologie . . . . . . . . Einführung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . Pharmakodynamik . . . . . . . . . . . . . . Spezielle, systematische Pharmakologie. . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf das sympathische Nervensystem . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf das parasympathische Nervensystem . . . . . Medikamente, die mit biogenen Aminen interferieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Vasodilatanzien . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf die Herzfunktion . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf das Blut . . Vitamine/Mineralien . . . . . . . . . . . . . Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf die Magendarmfunktion . . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf das motorische System . . . . . . . . . . . . . . Antipyretische Analgetika/nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID)/COX-2-Hemmer Lokalanästhetika . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf das zentrale Nervensystem . . . . . . . . . . . . Medikamente mit Einfluss auf das endokrine System . . . . . . . . . . . . . . . Lipidsenker . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Medikamentöse Behandlung der Gicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Antiinfektiva . . . . . . . . . . . . . . . . . .

365

347 350 352 354 354 356 358

366 366 366 369 372 372 376 378 380 386 389 391 393 395 397 398 400 401 411 420 421 422

XXXIV Inhaltsverzeichnis

6.2.18 Medikamente mit Einfluss auf das Immunsystem . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.19 Medikamente zur Therapie maligner Erkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . 6.2.20 Phytopharmakologie und Homöopathie . . . . . . . . . . . . . . . . 6.3 Allgemeine Toxikologie . . . . . . . . . 6.3.1 Einführung, Definitionen . . . . . . . . . 6.3.2 Therapeutische Optionen der akuten Intoxikation . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . 438

6.4 6.4.1

Spezielle Toxikologie . . . . . . . . . . . . . 447 Auswahl häufiger Arzneimittelvergiftungen/-überdosierungen . . . . . . 447 Auswahl weiterer Gifte . . . . . . . . . . . . 449

. . 440

6.4.2

. . 443 . . 443 . . 443

Farbabbildungen zu Kapitel 3: Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 457

Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459 . . 444

1 Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung U. Fetzner, K.-J. Paquet

1.1

Definitionen, Einführung

–3

1.2

Allgemeine Anamneseerhebung –6

1.2.1 1.2.2 1.2.3 1.2.4

Ebenen, Aufgaben, Ziele der Anamnese Fremdanamnese –7 Grundlagen der Anamnesetechnik –7 Die schematische Anamnese –8

1.3

Grundlagen der klinischen Untersuchung –14

1.4

Der Erhebung des allgemeinen Status des Patienten –16

1.5

Kopf, Hals

1.6

Thorax, Atemwege, Lunge

1.7

Herz, Gefäße, Kreislauf

1.8

Abdomen –21

1.9

Hals-Nasen-Ohren

–6

–18 –19

–20

–25

1.10 Haut und Anhangsgebilde (Haare, Nägel, Talg- und Schweißdrüsen) –28 1.11 Augen

–31

1.12 Bewegungsapparat

–32

1.13 Neuropsychiatrische Anamneseerhebung –33 1.13.1 Gezielte Anamnesefragen, Schwerpunkt Neurologie –33 1.13.2 Gezielte Anamnesefragen, Schwerpunkt Psychiatrie –34

1.14 Untersuchung des somatischen Nervensystems –34 1.15 Weibliche Geschlechtsorgane, Mammae, geburtshilfliche Untersuchung –34 1.16 Nieren,-Harntrakt –40 1.17 Männliche Geschlechtsorgane

–40

1.18 Neugeborene, Kinder, Jugendliche –40 1.19 Besonderheiten der Anamnese und Untersuchung bei alten Menschen –42 1.20 Besonderheiten der Anamnese und Untersuchung bei Notfallpatienten –42 1.21 Ärztliche Dokumentation –42 1.22 Technische Zusatzdiagnostik

–46

3 1.1 · Definitionen, Einführung

Trotz rasantem Zuwachs von Verfahren und Qualität technischer Diagnostik (»Zeitalter der Videokapselendoskopie«) verlieren Befragung und klinische Untersuchung des Patienten keineswegs an Bedeutung, sie erfahren im Gegenteil einen Bedeutungszuwachs. Diagnostisch nicht weiterführende, unnütze oder in die Irre führende technische Diagnostik ist kostspielig und kann mit Risiken/Belastungen der Patienten verbunden sein. Anamnese und Untersuchung bleiben unverzichtbare Basis jeden ärztlichen Handelns. 1.1

Definitionen, Einführung

Anamnese. Griechisch: anamnesis = »Erinnerung«: das systematische Befragen, das Gespräch mit dem Patienten über seine Erkrankung und gesundheitliche Vorgeschichte. > Über 90% der Diagnosen (z. B. in der Allgemeinmedizin) kann ein erfahrener Arzt allein anhand einer sorgfältigen Anamnese stellen, weitere Untersuchungen dienen dann nur noch der Diagnosesicherung bzw. der Differenzialdiagnose.

Klinische Untersuchung. Die körperliche Untersu-

chung des Patienten erfolgt mit den Sinnesorganen (Sehen, Berühren, Tasten, Klopfen, Hören) und dies ohne oder nur mit einfachsten technischen Hilfsmitteln (Stethoskop, Reflexhammer, Otoskop etc.) (. Abb. 1.1). > Sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sind effizient, schnell und günstig. Beides initiiert und festigt ein Vertrauensverhältnis zwischen Arzt und Patient; sie sind Grundlage einer »persönlichen« Medizin.

Symptom. »Krankheitszeichen«. Hierbei kann es sich um eine »Beschwerde« (geäußerte Gesundheitsstörung, z. B. Bauchschmerzen, Schwindel (Vertigo), Übelkeit) oder einen »Befund« handeln, der objektiv bei der Untersuchung ermittelt wird (z. B. Resistenz linker Unterbauch, Pigmentstörung etc.). Leitsymptom (»focal point«). Besonders hervorste-

chendes, definierbares, i. d. R. gut lokalisierbares, organspezifisches Symptom und/oder für eine Erkankung typische Beschwerde/Befund, z. B. Heiserkeit, akuter Harnverhalt. Dabei handelt es sich also um ein Symptom mit diagnostisch hoher Vorhersagekraft. Syndrom. Kombination, Konstellation von Sympto-

men. Es hat für sich alleine u. U. Bedeutung und Thera-

1

piebedarf (»HWS-Syndrom«) oder aber es deutet auf ein definiertes Krankheitsbild hin. Diagnose. Der Prozess der Zuordnung der Patienten-

symptome, des Syndroms zu einem definierten Krankheitsbild nennt man Diagnosestellung. Diagnostische »Negativa«. Hiermit sind verneinte

Fragen nach Beschwerden gemeint bzw. nicht erhobene Befunde, also Normalbefunde. > Negativa sind bei differenzialdiagnostischen Überlegungen u. U. wertvoll und sollten deshalb auch dokumentiert werden. Beispiel »schmerzloser Ikterus« oder »Fieber und Kopfschmerz ohne Nackensteifigkeit«.

Arbeitsdiagnose. Vorläufige Diagnose, unter der z. B. bereits die Therapie beginnt. Zur Festigung werden i. d. R. weitere Untersuchungen angesetzt. Arbeitsdiagnosen sind durchaus gerechtfertigt, um einen Therapiebeginn bei wahrscheinlicher Ursache nicht zu verzögern (z. B. schwere Infektionszeichen ohne Erregernachweis). Therapie ohne Diagnose? Nicht immer haben die Götter vor die Therapie eine exakte Diagnose gesetzt! Bei der Arbeitsdiagnose »Meningitis« z. B. setzt der Arzt eine vermutlich geeignete Antibiose an, muss aber gleichzeitig auf den mikrobiologischen Endbefund (»Diagnose«) warten. Vor allem auch in der Allgemeinmedizin werden oft zunächst ausschließlich Symptome behandelt und nicht Diagnosen. Beispiel ist eine harmlose Durchfallerkrankung. Es ist hier weder üblich noch notwendig, eine präzise Diagnose (mikrobiologischer Stuhlbefund, Virustypbestimmung) als Grundlage der Erkrankung vorliegen zu haben, da das Symptom sehr häufig und die Ursache meist (nicht kausal behandelbare) Darmviren sind. Es ist bei einem harmlosen einmaligen Durchfall auch nicht notwendig, indiziert und finanzierbar, den ganzen Körper aufgrund möglicher anderer Ursachen durch zu untersuchen (hunderte Erkrankungen können zu Diarrhö führen). Im Beispiel würde man eine Diagnose erst bei Begleitbeschwerden verlangen, die auf Vorliegen keiner Bagatellerkrankung schließen lassen (z. B. Blut im Stuhl) oder wenn sich das Symptom nicht binnen weniger Tage und unter ggf. symptomatischer Therapie (Elektrolytersatz) bessert.

Differenzialdiagnose. Differenzialdiagnosen umfas-

sen die bei einer bestimmten, infrage kommenden Symptomatik/Befunden Diagnosen. Denkprozesse wie: »Was kann es denn anhand der Symptome alles sein und was kann man ausschließen?«, »Was frage ich den Patienten, was untersuche ich und was veranlasse

4

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

1

. Abb. 1.1. Mindmap Körperliche Untersuchung: Palpation, Auskultation, Hautbefund. (Nach Paquet u. Dieckhöfer 1993; Anschütz 1992)

5 1.1 · Definitionen, Einführung

ich weiter für Diagnostik, um in einer Entscheidung diesbezüglich weiterzukommen?« gehören in diesen Bereich. Differenzialdiagnostisch Denken kann nur derjenige, der hinreichende theoretische und praktische Kenntnisse von den möglicherweise in Frage kommenden Erkrankungen hat. Wichtig ist ebenfalls ein gewisses Maß an Abstraktionsfähigkeit, da Erkrankungen selten den idealisierten Lehrbuch-Darstellungen gleichen. > Häufige Krankheiten sind immer am wahrscheinlichsten, von seltenen muss man aber dennoch gehört/ gelesen haben.

Prognose. Als Prognose gelten ärztliche Aussagen, wissenschaftliche Angaben zu dem voraussichtlichen Verlauf, dem Ausgang der Erkrankung mit/ohne Therapie und der späteren Lebensaussicht. Es lassen sich im Hinblick auf die Prognose verschiedene Therapieformen miteinander vergleichen (»Goldstandard«). Technische Diagnostik. Dazu gehören Verfahren wie Laboruntersuchungen, EKG, Röntgen, MRT, Sonographie, virologische Untersuchung etc. Als Sensitivität bezeichnet man die Fähigkeit eines diagnostischen Testverfahrens, Personen mit einer bestimmten Erkrankung auch tatsächlich als krank zu erkennen – also sozusagen keinen Erkrankten zu übersehen. Beispiel: ein Patient mit Schmerzen im Bereich des Brustkorbs links, bei dem es um die Myokardinfarkt-Diagnostik geht. Als Spezifität bezeichnet man die Fähigkeit eines bestimmten Testverfahrens, gesunde Menschen auch als gesund zu erkennen – also sozusagen niemanden fälschlicherweise als krank zu diagnostizieren. Berechnung von Sensitivität und Spezifität 4 Die Sensitivität eines Tests ergibt sich aus dem Quotienten der Anzahl der Personen mit positivem Testergebnis und der Gesamtzahl der Kranken. 4 Die Spezifität eines Tests ergibt sich aus dem Quotienten Anzahl der Personen mit negativem Testergebnis und der Gesamtzahl der Nichtkranken. Anzustreben sind bei einem Test natürlich eine möglichst hohe Sensitivität und Spezifität, aber beide verhalten sich in der Regel gegenläufig.

Allgemeinsymptome. Darunter sind unpräzise, keinem Organ eindeutig zuzuordnende Beschwerden bzw. Befunde gemeint, z. B. Fieber, Mattigkeit, Schlafstörungen, Appetitmangel, Konzentrationsstörungen, Ganzkörperschmerz.

1

Der Weg vom Symptom zur Diagnose. Er verläuft meist folgendermaßen: Manche Symptome werden bei fast allen Erkrankungen erhoben (Mattigkeit, Fieber etc.). Es gilt daher durch die wesentliche Hauptbeschwerde bzw. den Hauptbefund in Kombination mit damit assoziierten Begleitbeschwerden und möglicherweise Nebenbefunden zu einem Syndrommuster zu gelangen. Durch theoretische und praktische Kenntnis (medizinisches Lernen) kann der Arzt durch die Syndrommuster zunächst zu einer (vorläufigen) Arbeitsdiagnose gelangen. Evtl. beginnt er bereits mit der Therapie. Durch technische Diagnostik und differenzialdiagnostische Überlegungen verifiziert der Arzt seine Arbeitsdiagnose fortlaufend kritisch. Auch das Nichtanschlagen einer Therapie kann dazu führen, die gestellte Diagnose erneut zu evaluieren. > Bereits bei Anamnese und Untersuchung (Symptomerhebung) müssen fundierte theoretische und praktische Grundlagen über Krankheitsbilder vorhanden sein, sonst kann sie im Grunde nicht gelingen. Auch können Diagnosen nur unter dieser Prämisse gestellt werden.

Wie umfangreich Anamnese und Untersuchung stattfindet und in welche Richtung Vertiefung stattfindet, ist hochgradig von der Erfahrung, dem theoretischem Wissen des Arztes, von der Situation (Sprechstunde, Erstkontakt, stationäre Aufnahme), von dem Fachgebiet und der individuellen Behandlungssituation (Schwere der Erkrankung, Gesundheitsstatus des Patienten) und v. a. auch vom Patientenwunsch abhängig. Ein Grundgerüst jedoch hat Gültigkeit, es sollten im Verlauf einer längeren Patientenbetreuung auch alle Punkte angemessene Klärung finden. ! Cave Bei jeder stationären Aufnahme sollte ein Patient sorgfältig befragt und untersucht werden! Ebenso sollte bei einem hausärztlichen Erstkontakt der Patient umfassend befragt und von Kopf bis Fuß untersucht werden.

Im Notfall und bei akuten Erkrankungen kann sich die Anamnese und Untersuchung auf ein Minimalprogramm (z. B. bezüglich Vitalfunktionen oder gefährdeten Organfunktionen) konzentrieren. Im Verlauf der Hospitalisation kann sukzessive nachgeholt und ergänzt werden.

6

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Sorgfältige Anamnese trotz Zeitdruck im Klinikalltag Sorgfältige Anamnese und klinische Krankenuntersuchung bedürfen Zeit und Geduld. Beides ist durch die aktuelle Entwicklung im Gesundheitswesen eingeschränkt. Aus der gegebenen Situation dennoch das Beste zu machen, kann heute als wichtigster Eckpfeiler guten ärztlichen Handelns gesehen werden. Es bleibt zu hoffen, dass künftig das Sprechen mit dem Patienten, das Ansehen, Berühren und Abhören von Leistungsträgern nicht geringer erachtet wird als schematisiertes Anordnen einer MRT, Ankreuzen einer Liste gewünschter Laborbefunde oder das Aufsetzen eines Schallkopfes. Professionelle Anamnese und klinische Untersuchung wirken zudem einer Entfremdung, Verlorensein der Patienten in einer technisierten, hochspezialisierten, unpersönlichen und unmenschlichen Medizin entgegen.

1.2

Allgemeine Anamneseerhebung

1.2.1 Ebenen, Aufgaben, Ziele

der Anamnese Aufgaben und Ziele der Anamnese sind: 4 Information 4 Interaktion 4 Interpretation 4 Integration 4 Gesundheitsberatung Information Durch die Befragung des Patienten gewinnt der Arzt wichtige Informationen über den Patienten und seine Erkrankung. Diese äußert er teilweise spontan, teils müssen sie gezielt und systematisch erfragt werden. Interaktion Die Anamnese stellt jedoch erheblich mehr dar, als nur einen rein sachlichen Informationsgewinn. Sie ist Basis des möglichen Aufbaus eines Vertrauensverhältnisses zwischen Arzt und Patient, einer positiven Arzt-Patient-Beziehung. Nur einem kompetenten Arzt, dem sie vertrauen, offenbaren Patienten u. U. wichtige behandlungsrelevante Informationen (bzw. das Problem überhaupt) und verlieren auch evtl. unbegründete Ängste vor Untersuchung und Therapie. Ein gesundes ArztPatient-Verhältnis beeinflusst die Compliance (Befolgen ärztlicher Anweisungen, Therapietreue, v. a. bei langwierigen Behandlungen) positiv. Das Gespräch selbst mit dem Patienten an sich wirkt sich auch auf die Gesundung des Patienten aus.

Therapeutischer Wert des Placebo Es ist heute bekannt, dass der Erfolg selbst einer antihypertensiven Therapie mit somatisch hochpotenten Pharmaka zu einem gewissen Prozentsatz dennoch auch auf einer Placebowirkung beruht. Die Placebowirkung ist ein Produkt aus Arztvariablen (Kompetenz, positive Autorität, Empathie, Vermittlung von Hoffnung) und Patientenvariablen (Sukzeptabilität, Suggestabilität, Leidensdruck etc.). Hier spielen also auch Anamnese und Umgang mit dem Patienten eine wichtige Rolle: Eine echte Interaktion bedeutet kein Vorbeireden, keine einseitigen Monologe, keine »Floskeln«, sondern ein professionelles Eingehen auf den Patienten!

Interpretation Aufgabe des Arztes ist es, die gewonnenen Informationen in ihrer Bedeutung zu ordnen und z. B. Beschwerden korrekt zu interpretieren. Integration Die Fülle von Einzelinformationen muss in der Gesamtschau des Patienten gesehen werden, der Teil sozusagen in das Ganze integriert werden. »Fachbereiche« versus Mensch als Ganzes Ein Hauptvorwurf an die moderne Medizin ist deren Fokus auf kleine Bereiche (Phlebologe, Nephrologe, Gefäßchirurg) und die nicht seltene Vernachlässigung der Bereitschaft, den gesamten, individuellen Menschen zu sehen. Dies ist nicht gleichbedeutend mit dem Suchen und Behandeln von noch so geringen Beschwerden, Befunden. Gerade davor, vor einem »zuviel an Medizin« müssen Patienten auch geschützt werden.Vor allem bei älteren Patienten sollten nicht alle Beschwerden, Befunde überbewertet, umgekehrt aber auch nicht alle Beschwerden/Befunde auf das Alter geschoben werden.

Gesundheitsberatung Immer wieder werden in Anamnesegesprächen auch allgemeine Fragen des Patienten eingestreut, oft bieten sich umgekehrt direkte Hinweise des Arztes zu Gesundheit, Prävention, Lebensführung an. Nicht selten ist dies auch die eigentliche Konsultationsursache. Der Arzt sollte sich heute bei zunehmender Spezialisierung und Komplexität (Medizindschungel) immer als Patientenanwalt, Gesundheitsberater des Patienten verstehen, der ihn auch berät und schützt – z. B. vor unseriösen Heilern »aus dem Internet« mit ausschließlich pekuniären Interessen. > Trotz wachsender klinischer Erfahrung dürfen Anamnese und Untersuchung nicht vernachlässigt werden!

7 1.2 · Allgemeine Anamneseerhebung

1.2.2 Fremdanamnese Grundsätzlich findet der Arzt-Patient Kontakt unter 4 Augen statt, nicht immer kann/muss dies allerdings gegeben sein. Evtl. ist die Einbeziehung Dritter (Zeugen, Angehörige, ärztliche Kollegen und andere Quellen) indiziert, die sog. »Fremdanamnese«: Dies gilt für folgende Situationen: 4 Bewusstlosigkeit, Bewusstseinsgetrübte 4 Bewusstlosigkeit zum Zeitpunkt eines Ereignisses (z. B. Befragen von Zeugen danach, wie genau der Patient »umfiel« – Sturzanamnese) 4 Notfallsituationen unter Zeitdruck 4 Bei Sprachbarrieren (hier: Dolmetscher) 4 Angehörige, nahe stehende Personen, welche der Patient um sich haben möchte 4 Partner, nahe stehende Personen, die befragt werden müssen z. B. bei Wesensveränderungen des Patienten, Apnoephasen in der Nacht etc. 4 Neugeborene, Kinder 4 Demente, psychisch kranke Patienten, geistig Behinderte (cave: körperlich behindert ungleich geistig behindert!) 4 Neurologisch Erkrankte (Amnesie, Intoxikationen) 4 Patienten mit eingeschränktem Hör- und Sprachvermögen Grundsätzlich (Ausnahme Notfälle, Bewusstlose) muss der Patient befragt werden und dahingehend einwilligen, ob er mit der Einbeziehung Dritter in das Anamnesegespräch (wie überhaupt auch der Einsicht in Krankenunterlagen) einverstanden ist. Dazu gehört auch die Einsicht von Unterlagen/Rückfragen bei ärztlichen Kollegen. > Der Arzt unterliegt der Verschwiegenheit, die er nur mit Erlaubnis des Patienten selbst oder unter gewissen Umständen (Strafrecht etc.) brechen darf. Auch der umgekehrte Informationsfluss, die Information von Dritten über patientenbezogene Daten darf (mit obigen Ausnahmen) nur mit Einverständnis des Patienten erfolgen. Jugendlichen und Kindern sollte nicht erst ab dem 14. Lebensjahr der Wunsch gestattet werden, auch einmal alleine mit dem Arzt zu sprechen.

1.2.3 Grundlagen der Anamnesetechnik Räumliche und persönliche Voraussetzungen Die Atmosphäre des Arzt-Patienten-Kontakts muss der Situation gerecht werden: wichtig ist ein ruhiger, ungestörter, freundlicher und zweckdienlicher

1

Raum. Der Arzt enthält sich nach seinem Berufethos jeglichen moralischen, politischen, finanziellen, rassistischen und religiösen Anschauungen und Wertungen. Hektik und Zeitdruck sind vor dem Patienten fehl am Platze, was jedoch nicht bedeutet, das sich jedes Anamnesegespräch über lange Zeit erstrecken muss. > Der Arzt sollte Empathie (Einfühlungsvermögen) nicht nur zeigen, sie sollte auch Prämisse des Handelns sein. Verhalten des Arztes Selbstverständlichkeiten sollten sein: Professionelles Auftreten, Händedruck, Wärme, Takt, Zuwendung (auch körperlich), Zuverlässigkeit, Pünktlichkeit, Sorgfalt, Verständnis, Eingehen und geduldiges Zuhören, genauso aber auch wie nötige Entschlossenheit, Kompetenz (lebenslange Weiterbildung), Bestimmtheit, Sicherheit und korrekte Distanz. Dies gilt gleichermaßen für die sich anschließende körperliche Untersuchung. Ältere Menschen werden nicht als »Opi« und »Omi« behandelt, übertriebenes Mitleid ist fehlplatziert, »Heiler-Auftreten« und Überlegenheitsdarstellungen gelten als durchschaut. Visiten sollen patienten- und problembezogen ausgerichtet sein und weder Selbstzweck/Eigendynamik entfalten und auch keine universitäre Theateraufführung darstellen. Eine besondere Herausforderung an den Arzt stellen u. a. aggressive, demütige, traurige, fordernde und hypochondrische Patienten. > Von dem Arzt kann allerdings auch kein »Verbiegen« seiner Persönlichkeit, Allmacht und Aufgeben eigener Interessen (»honorarfreie[r] Arbeitstag und -nacht«, »Helfersyndrom«) erwartet werden.

Sprachstil und Anamnese Letztlich ist die Anamneseerhebung eine besondere Kommunikationsform. Im Sprachstil, Sprechtempo und Informationsbedürfnis passt der Arzt sich dem Patienten an, so dass dieser ihn auch versteht. Die unbedingte Klarheit im Ausdruck, eine Mischung aus Abstraktion, Vereinfachung – und trotzdem Konkretisierung, wenn es nötig ist – bei dennoch stets erhaltener Korrektheit und Wahrhaftigkeit sind keine grundsätzlich ärztlichen Eigenschaften. Dies gilt v. a. auch bezüglich der Anpassung an Aufnahmebereitschaft und -vermögen des Patienten aufgrund seiner aktuellen Erkrankung. Es ist z. B. nicht nur unhöflich, sondern v. a. belastend und gefährdend, Myokardinfarktpatienten Fragelisten zu Versicherungsdaten, ausführliche Anamnesen, Wunsch zum Essen, Bedienung von TV, Telefon zu erläutern.

8

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

> Fachtermini sind eher dem Gespräch unter Kollegen dienlich. Wer etwas – auch noch so Komplexes – wirklich verstanden hat, kann es auch mit einfachen Worten jedermann und jederfrau erklären.

Zu unterscheiden sind folgende Fragetypen: 4 Offene bzw. »Sondierungsfragen« (z. B. »Wie fing denn das Ganze an mit ihrem Beschwerden?«) 4 Gezielte Fragen (z. B. »Wie viele Meter genau können Sie gehen?«) 4 Auswahlfragen (z. B. »Ist der Urin rötlich, gelb oder bierbraun gefärbt?«) 4 Geschlossene Fragen (z. B. »Ja oder nein?«) Eine Mischung diesen Fragetypen ist nötig, um einerseits den Patienten Raum zu geben, andererseits aber auch das Gespräch zu lenken, ggf. ausschweifende Berichte abzukürzen und die nötigen Informationen zu erlangen. Über die Wirkung von Suggestivfragen (»leading questions«), die die Antwort vorschlagen (»suggerieren«), z. B. »Es tut Ihnen seit der Therapie nicht mehr weh, oder?«, muss sich der Arzt stets bewusst sein. Suggestivfragen können aber auch sinnvoll sein: z. B. »Glauben Sie nicht, dass der Verzicht auf Nikotin Ihnen gut tun würde?«. Viele Patienten müssen immer wieder ermutigt werden zu berichten, oder gebeten werden ihre Beschwerden zu präzisieren (z. B. was der Patient genau unter »taumelig« versteht – Drehschwindel, Schwankschwindel, Synkope etc.). Von Zeit zu Zeit sollten Inhalte der Anamnese zusammengefasst werden und Zwischenfragen erfolgen (hat man den Patienten richtig verstanden?). Dies ist schon deshalb zwingend nötig, um zu präzisieren, genau zu erfahren, was genau der Patient vor seinem Bildungs-, Sprach- und persönlichen Hintergrund unter bestimmten Beschwerden versteht (»Was verstehen Sie genau unter ...«). Das geplante weitere diagnostische Vorgehen, das Prozedere und auch Therapievorschläge müssen dem Patient vorgeschlagen, mit ihm besprochen, diskutiert werden. Auch »bloße« Pharmakotherapie ist eine Therapie, über die der Patient aufgeklärt werden und in die er einwilligen muss. Die Therapie muss weiter überwacht und betreut, fortgeführt oder beendet werden. > Monologe sind auf keiner der beiden Seiten zuzulassen! Nur ein eingehender Dialog und eine echte Diskussion sind eine echte Interaktion.

Kein Verhör Ein Arzt muss auch keine »kriminalistischen« Eigenschaften an den Tag legen. Was der Patient nicht mitteilen möchte, muss er nicht! Die Arztkonsultation ist eine freiwillige Angelegenheit des Patienten. Möchte der Patient gewisse Dinge in der Anamnese ausklammern oder besteht der Patientenwunsch nach Fokussierung auf eine Hauptbeschwerde, muss dies unbedingt respektiert werden. Von Notfällen abgesehen hat der Arzt keine Behandlungspflicht.

Gegen Ende bietet sich eine Frage an, ob denn nun alles gesundheitlich Relevante aus Sicht des Patienten angesprochen wurde, oder ob es vielleicht noch einen Bereich gibt, der ausgeklammert wurde, nicht genügend zu Sprache kam. Eine vollständige Anamneseerhebung ist bei jeder Mehrfachkonsultation nicht möglich und auch nicht sinnvoll. Hier bietet sich aber eine einmalige gründliche Erhebung an, die dann immer wieder ergänzt wird und z. B. eingeleitet wird mit der Frage nach Veränderungen des Gesundheitsstatus und neu aufgetretenen Beschwerden seit der letzten Konsultation. 1.2.4 Die schematische Anamnese Die Strukturierung des Gespräches, die sog. schematische Anamnese, hat sich in der nachfolgend dargestellten Form bewährt, weil sie für eine gewisse Vollständigkeit und Reproduzierbarkeit bürgt. Viele Patienten kennen aus vorhergehenden Krankenhausaufenthalten und Arztkonsultationen den Ablauf. Anamnese- und Untersuchungsbögen sind dabei hilfreich, um kein Thema zu vergessen und auch zeitnah zu dokumentieren. In der Regel erfolgt dann nach der Konsultation ein Übertrag/Diktat in die elektronische Krankenakte. Die schematische Anamnese gliedert sich in folgende Punkte: 4 Patientendaten 4 Jetzige, aktuelle Beschwerden (z. B. inkl. Schmerzanamnese) 4 Begleitbeschwerden 4 Eigenanamnese 4 Systemanamnese 4 Medikamentenanamnese 4 Genussmittel-/Noxenanamnese 4 Biographische/sozioökonomische Anamnese 4 Sexualanamnese 4 Familienanamnese 4 spezielle Anamnese

9 1.2 · Allgemeine Anamneseerhebung

Patientendaten Patientenname, Geschlecht, Geburtsdatum und Alter müssen immer neu evaluiert werden. Viele Ärzte ergänzen weiter Berufs- und Wohnortsangabe. Diese Daten geben einen Einstieg und erste Anhaltspunkte für möglicherweise vorliegende Dispositionen (Altersgipfel, Geschlechterverteilung, Berufsexposition, Herkunftsland). Der Patient sollte mit seinem Namen begrüßt werden, der Arzt sollte sich ebenso namentlich und im Klinikbetrieb mit seiner dortigen Position/Funktion vorstellen. Es empfiehlt sich schon vor dem Erstkontakt kurz einen Blick in evtl. vorhandene Unterlagen, Befunde, Diagnosen, Vorinformation über Konsultationsursache bzw. Einweisungsdiagnose etc. zu werfen. Es ist dabei kein Zeichen von Misstrauen, sondern Zeichen einer Sorgfalt für den Patienten, wenn bereits dokumentierte Beschwerden dennoch neu erfragt und Befunde neu erhoben werden. Technische Diagnostik hingegen, soweit verwertbar (Aktualität, Qualität, Wertigkeit etc.) muss wenn immer möglich kein zweites Mal durchgeführt werden (z. B. Strahlenbelastung, Invasivität). > Ein bloßes Übernehmen von Diagnosen ist unverantwortlich dem Patienten gegenüber, genau wie eine voreingenommene Haltung und dem folgenden bloßen Suchen nach Beschwerden und Befunden, die zu dem »vom Arzt gewünschten Krankheitsbild« passen.

Aktuelle Beschwerden Es muss nicht immer ein »Was führt Sie zu mir?« sein, jedoch sollte man dem Patienten zum Einstieg in jedem Falle »Raum« geben, die aktuelle Konsultationsursache einzuleiten (sog. spontaner, freier Bericht). Es gilt die aktuelle Konsultationsursache (Hauptbeschwerde) zu erfassen und diese präzise zu ermitteln. Relevantes, das der Patient schildert, muss präzisiert werden: 4 Was genau? 4 Seit wann? Auslösesituation? 4 Lokalisation: Wo? Ausstrahlung? Gewebetiefe, »wandernd«? 4 Qualität? Wie genau, z. B. stumpf, spitz? 4 Stärke (Leicht? Ertragbar? Unerträglich? Frequenz, Quantifizierbar? Vergleiche?) 4 Zeitlicher Verlauf? Ständig, wann? Zunahmen, Abnahme, Entwicklung, immer? Akut, chronisch, Schübe, Veränderungen? 4 Begleiterscheinungen? Vegetativ? Körperfunktionen? 4 Im Zusammenhang mit was? Nach dem Essen, nach Sport? Tageszeit? Im Stehen, Liegen? 4 Subjektives Empfinden, Ängste, Emotionen? Leidensdruck, Auswirkungen auf Leben, Alltag?

1

4 In Vergangenheit ähnliche Beschwerden erlitten? 4 Bereits unternommene Therapieversuche? 4 Bei Frauen im gebärfähigen Alter: Besteht eine

Schwangerschaft? Nicht immer müssen »Beschwerden« Konsultationsursache sein. Auch Prävention kann der Grund eines Arztbesuches sein (Check), Fragen zu Lebensführung etc. Schmerzanamnese Da Schmerzen die häufigste Konsultationsursache und auch die häufigste »aktuelle Beschwerde« darstellen dürften kommt einer präzisen Schmerzanamnese bei Erhebung der jetzigen Beschwerden besondere Bedeutung zu. Starke Schmerzen gehen immer mit einer Beeinträchtigung des Lebens und des Alltages einher. Möglich sind begleitende vegetative Symptome (Unruhe, Schwitzen, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen) bis hin zur völligen Fokussierung auf den Schmerz (Krümmen, Schonhaltung, Bewegungsdrang) und Handlungsunfähigkeit. Chronische Schmerzen führen regelhaft zu psychischen Veränderungen und selbstverstärkenden Überlagerungen. Die Schmerzanamnese umfasst folgende Punkte: 4 Lokalisation, Ausstrahlungen 4 Beginn, Dauer, Verlauf 4 Qualität, Charakter (brennend, dumpf, pochend, stechend) viszeral, somatisch 4 Quantität (Intensität) z. B. Schmerzskalen, Vergleiche 4 Wann (bei Belastung, in Ruhe, nach dem Essen etc.) 4 Begleitbeschwerden durch Schmerzen (Angst, Schwitzen) 4 Depressivität bei chronischen Schmerzen 4 Besserung, Beeinflussbarkeit der Schmerzen durch (z. B. Ruhe, Wärme etc.)? ! Cave Hinsichtlich Schmerztoleranz und dem Schmerzerleben gibt es erhebliche individuelle Unterschiede! Schmerzarten Unter nozizeptivem Schmerz versteht man somatische Schmerzen, z. B. der Haut, Mukosa, Muskulatur, des parietalen Bauch- und Brustfells (stechend, scharf, brennend, gut lokalisierbar). Viszeraler Schmerz geht z. B. von Organen aus (dumpf, unscharf, kolikartig, ausstrahlend, schlecht lokalisierbar). Neuropathischer Schmerz tritt als Schmerz bei Para-/Tetraplegikern oder auch als Phantomschmerz auf. Fortgeleitete Schmerzen werden in Dermatomen empfunden, z. B. bei Nervenwurzelreizung (Head-Zonen).

10

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Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Begleitbeschwerden Unter Begleitbeschwerden versteht man Beschwerden, die eng zu der erhobenen Hauptbeschwerde passen. Diese werden z. B. vom Patienten spontan genannt; der Arzt muss diese dann hierarchisch ordnen und werten im Hinblick auf einen möglichen Zusammenhang mit der Hauptbeschwerde. Der Arzt kann diese aber auch gezielt – unter pathophysiologischer und klinischer Kenntnis der vermutlichen differenzialdiagnostischen Krankheitsbilder – erfragen. Erhobene Begleitbeschwerden müssen analog präzisiert werden (s. oben – »Aktuelle Beschwerden«).

Vollständigkeit der Eigenanamnese Bei der Eigenanamnese muss immer wieder Einiges erwähnt – d. h. dem Patienten »angeboten« – werden, z. B. Benennung jedes Organs, Frage nach »Krebserkrankungen« (in der Sprache des Patienten). Patienten verneinen beispielsweise oft die Frage nach einer Hepatitis, erwähnen aber später, dass sie einmal an »ansteckender Gelbsucht« litten. Patienten mit »großer medizinischer Vorgeschichte« erinnern sich oft spontan nicht einmal an alle Krankenhausaufenthalte. Nicht selten wird die Frage nach Operationen verneint, im Anschluss findet sich bei der körperlichen Untersuchung eine mediane Laparatomienarbe.

! Cave

Zu fragen ist zudem nach dem Gebrauch von Hilfsmitteln, z. B. Prothesen, Sehhilfen (Kontaktlinsen, Brille, Dioptrienzahl, Plus/Minus, Astigmatismus). Sofern kein vollständiger Impfpass vorliegt, ist eine Impfanamnese zu erheben. Bei vielen Menschen bestehen Nahrungsmittelunverträglichkeiten (z. B. Kuhmilchintoleranz). Eventuell hält der Patient eine spezielle Diät ein (vegetarisch, veganisch, sonstiges). Bei Hinweisen auf abnorme Essgewohnheiten (Art, Menge) sollte sich eine Ernährungsanamnese anschließen. Bei der Frage nach bestehenden Allergien meinen Patienten häufig etwas anderes als der Arzt. Nicht immer ist ein Allergiepass vorzeigbar. Ergeben sich Hinweise, müssen also präzise die Art der Reaktion (Ausschlag, Atemnot, Schock) und die genaue Substanz eruiert werden.

Die Differenzialdiagnostik beginnt bereits bei der Anamneseerhebung und nicht erst später, wenn dem Patienten u. U. keine sofortigen Rückfragen mehr gestellt werden können.

Eigenanamnese Die Eigenanamnese ist die gesundheitliche Vorgeschichte des Patienten. Der Arzt fragt nach Diagnosen, die in der Vergangenheit erhoben wurden (auch in der Kindheit, auch psychiatrische und psychosomatische Krankheiten) und erkundigt sich nach vergangenen und laufenden Behandlungen. Wurde der Patient schon einmal operiert oder wurden schon einmal diagnostische Eingriffe durchgeführt? Sind Konsultationen in der Vorgeschichte relevant in Hinblick auf die aktuelle Beratungsursache sollten Dokumentationen (Kollegen, Kliniken, Operationsberichte) angefordert werden. ! Cave Unklare Patientenangaben sollten nicht einfach selbst interpretiert werden. Wenn der Patient nur eine »Herzoperation« angibt, sollte man nicht »BypassOperation« vermuten und dokumentieren, sondern die Worte des Patienten wiedergeben: »Herzoperation 1974«.

Krankenhausaufenthalte, Unfälle, Transfusionen, Transplantationen, Kuren, Rehabilitationen, Fehlzeiten in Schule, Unterbrechungen der Ausbildung, Umschulungen sind den Patienten oft erinnerlicher als die reine Frage nach Vorerkrankungen. Bei der Frage nach schweren, durchgemachten Krankheiten und/oder evtl. bestehenden chronischen Erkrankungen kann der Arzt unterstützend alle Organsysteme benennen. Nach Infektionserkrankungen sollte explizit gefragt werden (z. B. HIV, Tbc, Hepatitis, Geschlechtskrankheiten etc.).

! Cave Schwerste Allergien auf Penicillin werden oft nur als »Unverträglichkeit« beschrieben, harmlose Nebenwirkungen (Diarrhö) anderer Medikamente hingegen oft als »Allergie«.

Systemanamnese (Orientierung über alle Organsysteme) Gelegentlich werden Erkrankungen (die aber evtl. wesentlich wären) ganz vergessen oder werden von dem Patienten nicht in Zusammenhang mit der aktuellen Beratung gebracht und daher für nicht erwähnenswert erachtet. Sie werden häufig erst dann erinnert, wenn man dem Patienten »etwas anbietet«. Aus diesem Grund sollte sich der Vollständigkeit halber der Eigenanamnese eine orientierende Fragensammlung, eine Systemanamnese zu allen Organsystemen anschließen (. Tab. 1.1). Die Systemanamnese ist auch ein gutes Instrument dafür, den Patienten ganzheitlich zu betrachten. Evtl. stehen die weiter erhobenen Beschwerden auch nicht in Zusammenhang mit den Hauptbeschwerden, können sich aber durchaus als behandlungsbedürftig erwei-

11 1.2 · Allgemeine Anamneseerhebung

. Tab. 1.1. Auswahl1 an Gesundheitsstörungen, die auf Erkrankungen der Organe hinweisen können Organe/ Organsysteme

Orientierende Fragen an den Patienten

Lunge, Atemwege, Kehlkopf

Atemnot, Husten, Auswurf (Farbe, Konsistenz), Heiserkeit, Stimmveränderungen

Herz

Brustschmerz, Atemnot, Ödeme (z. B. Beine), nächtliches Wasserlassen, Herzrasen, Herzrhythmusstörungen

Kreislauf

Schwarzwerden vor Augen, Synkopen, Schwindel, Blässe, Extremitätenschmerz, Zyanose, Ödeme

Leber

Juckreiz, gelbe Haut, Bauchwassersucht

Nervensystem psychisch

Depressivität, Angst, Agitiertheit, Schlafstörungen2, Gedächtnisstörungen, Stimmung, Intellekt, Persönlichkeitsveränderungen, Verhalten, Alltagsbewältigung, Konzentration, Antrieb, Denken, Emotionen

Nervensystem somatisch

Bewusstseinsstörungen, Vigilanz, Gefühlsstörungen, Lähmungen, Störungen des Geschmacks und des Geruchs, Gehstörungen, Kopfschmerz, Muskelschwäche, Veränderungen von Sprechen und/oder Verstehen, Rigor, Spastik, Krämpfe, Tremor, Störungen des Gleichgewichtes

Augen

Sehstörungen (Visus, Gesichtsfeld, Blitze etc.), Sehhilfen, Photophobie, Schmerzen, Doppelbilder, Tränenträufeln

Ohren

Hörstörungen, Ohrgeräusche, Ausfluss, Ohrenschmerzen

Magen, Darm

Übelkeit, Erbrechen, Appetitstörung, Bauchschmerz, Gewichtsverlust, Diarrhö, Obstipation, Stuhlabnormalitäten (Konsistenz, Blut, Entfärbung, Teer, Schleim), Refluxbeschwerden (z. B. Sodbrennen, Schmerz hinter dem Brustbein, Bronchitis), Meteorismus, Schluckbeschwerden, Fötor, Nahrungsmittelunverträglichkeiten

Niere

Flankenschmerz, Harnabnormalitäten (Menge, Farbe, Trübung), Schmerzen beim Wasserlassen, Trinkmenge pro Tag.

Allgemeinsymptome

Fieber, Gewichtsverlust (gewollt, ungewollt, Zeitraum), Mattigkeit, Infektanfälligkeit, Nachtschweiß, Leistungsfähigkeit, Lymphknotenschwellungen

Bewegungsapparat

Gelenkschmerz, Gelenkschwellung, Beweglichkeitsveränderungen, Morgensteifigkeit, Wirbelsäulenschmerz (HWS, BWS, LWS), Rückenschmerz, Extremitätenschmerz

Endokrine Organe

Durst, Libido, Herzrasen, Schwitzen, Gewichtszu-/-abnahme, Struma

Geschlechtsorgane, Brustdrüse

Schwangerschaft? Harnverhalt, Inkontinenz, erektile Dysfunktion, Menstruationsstörungen, Ausfluss, Blutungen, Brennen beim Wasserlassen, Dyspareunie (Schmerzen beim Geschlechtsverkehr), Mammaveränderungen

Haut

Juckreiz, Trockenheit, Pigmentveränderungen, Ausschlag, Schuppen, Haarausfall, Hautveränderungen

Immunsystem

Infektneigung, Allergien

Blut

Neigung zu blauen Flecken, Blässe, Infektneigung

Vegetativum

Schwitzen, Schlaf2, Appetit, Sexualität

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Orientierende Fragen, die bei Hinweisen präzisiert, vertieft und ergänzt werden müssen. Viele Fragevorschläge sind auch bei anderen Organsystemen als notiert sinnvoll, dies würde aber den Rahmen dieser Tabelle sprengen. Bei Hinweis auf Schlafstörungen präzise Schlafanamnese!

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Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

sen; zumindest verweist der Arzt den Patienten dann darauf, sich bezüglich dieser Beschwerden an einen anderen Kollegen zu wenden. Erhebt der Arzt Beschwerden bei der Systemübersicht, müssen diese auch präzisiert werden. Die orientierenden Fragen in der Systemanamnese sollten in der Patientensprache und nicht in der medizinischen Terminologie gestellt werden (z. B. »Haben Sie Atemnot?« und nicht »Haben Sie Dyspnoe?«). > Es wirkt sich sehr motivierend auf die Patientenmitarbeit aus, wenn man bei der Systemanamnese auf mögliche pathophysiologische/pathogenetische Zusammenhänge mit der aktuellen Konsultationsursache verweist. > B-Symptomatik: Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiß. Dies kann ein Hinweis für Malignome oder chronische Entzündungen sein.

Medikamentenanamnese Anhand der Befragung des Patienten, welche Medikamente er regelmäßig (Dauermedikation) oder gelegentlich (Bedarfsmedikation) einnimmt bzw. in der Vergangenheit eingenommen hat, werden nicht selten bislang unbekannte Diagnosen zu Tage gefördert. Viele Patienten besitzen einen Medikamentenpass. Auch von den Patienten als »harmlos«, »pflanzlich« oder »selbstverständlich« (Schmerzmittel, Laxanzien, Lipidsenker, Antikonzeption, Schlafmittel etc.) eingestufte Medikamente können höchst relevante Neben-/ Wechselwirkungen haben oder gar in kausalem Zusammenhang zu der Erkrankung stehen (z. B. Magenblutung). ! Cave Die Einnahme sog. »selbstverständlicher« Medikamente (z. B. Azetylsalizylsäure) wird spontan oft gar nicht geäußert.

Anlässlich der Medikamentenanamnese bietet es sich an, wiederholend nach Arzneimittelallergien, Unverträglichkeiten (Penicilline etc.) zu fragen. Häufig werden anlässlich der Medikamentenanamnese auch Fragen vom Patienten gestellt (Fortsetzen, Wechseln einer Therapie, Nebenwirkungen etc.) oder ärztlicherseits ist Aufklärung nötig (chronischer Gebrauch, Interferenzen, korrekte Arzneimitteltherapie etc.). Genussmittel-/Drogenanamnese Alkoholmissbrauch, Nikotinabusus (Zigaretten, Zigarren, Pfeife, Kautabak; Schnupftabak) und Gebrauch von Drogen (Cannabinoide, Opioide, Stimulanzien,

Dopingmittel etc.) erhöht die Disposition zu Erkrankungen, kann Ursache sein, in jedem Falle aber nachteilige Auswirkung auf Gesundheit, Verlauf und Therapie haben. Der Substanzmissbrauch selbst schließlich ist eine gravierende Erkrankung, die Menschen (einschließlich ihres sozialen Umfeldes) körperlich und geistig völlig zerstören kann. Bei den »Genussmitteln« Alkohol (Menge, Getränkeart, Häufigkeit) und »Nikotin« (aktuell oder in Vergangenheit) gilt es präzise nach der Menge/Dauer zu fragen. > 1 Packyear = Konsum von einer Schachtel Zigaretten pro Tag über ein Jahr.

Bestehen Hinweise auf Missbrauch oder entgleisenden Gebrauch, werden die Fragen vertieft (Alkohol- und Rauchentwöhnungsversuche, Trinkgewohnheiten, z. B. wann wird getrunken: morgens, abends, in Gesellschaft, alleine, heimlich, auf der Arbeit. Wie weit geht das Trinken (»Filmriss«, Bewusstlosigkeit?), körperliche Symptome (Hepatitis, Tremor, Pankreatitis etc.). Bei positiver Drogenanamnese sollte der Arzt weiter präzisieren (Dauer, Menge, Art der Drogen, Beschaffung der Drogen etc.). Bei entsprechendem Verdacht muss auch in Richtung Infektionskrankheiten, sozioökonomische Anamnese gedacht werden. ! Cave Nicht jeder dem »Stigma« entsprechende Jugendliche nimmt Cannabinoide oder Ectasy-Tabletten ein, aber etliche »seriös« wirkende Menschen in Lebensmitte nehmen Stimulanzien, Kokain ein.

Übermäßiger Kaffeegenuss kann den Magen reizen und ist bei manchen kardialen, ophthalmologischen oder hypertensiven Erkrankungen schädlich. Biographische/Sozioökonomische Anamnese Einen Blick in das Leben des Patienten zu werfen, kann Hinweise, Dispositionen und Ursachen von Erkrankungen ergeben. Folgende Bereiche z. B. können gesundheitliche Auswirkungen haben: 4 Familienstand (verheiratet, alleinstehend, geschieden, verwitwet, Anzahl Kinder) 4 Schul- und Ausbildung 4 Beruf (Tätigkeit, Noxen, Arbeitszeiten, Arbeitsklima, Veränderungswünsche) 4 Finanzielle Situation (geregelt, Schulden, Zufriedenheit) 4 Soziales Gefüge (Familie, Freundeskreis, Vereine) 4 Wohnsituation (Wohnung, Haus, rollstuhlgängig) 4 Haustiere (Hund, Vögel, anderer Tierkontakt)

13 1.2 · Allgemeine Anamneseerhebung

4 4 4 4 4

Lebensgewohnheiten »Life events« (Traumata, Wendepunkte) Reisen, Fernreisen (Reiseziele) Sportarten Noxenexposition (Hobby, Freizeit)

Der frühere oder aktuelle Beruf kann Hinweis auf Berufskrankheiten bzw. Ätiologien geben (evtl. Einleiten von Verfahren nötig). > Belastungen am Arbeitsplatz sind häufig kausal für körperliche und psychische Fehl- und Überlastungen und Noxenexposition verantwortlich.

Bei psychosomatischen und psychiatrischen Krankheitsbildern erlangen die Fragen zum Leben des Patienten zentrale Bedeutung (7 Kap. Psychiatrie, Psychotherapie). Die Frage nach Berentung/Rentenbegehren, Schulattest, Arbeitsunfähigkeit, Schmerzensgeld, Ansprüche kann Hinweise auf möglicherweise beabsichtigten Krankheitsgewinn (finanziell, situativ) geben. Beim »Münchhausen-Syndrom« und »MünchhausenStellvertreter-Syndrom« (Vorspiegeln von Krankheit z. B. beim Kind) hingegen liegen schwere psychische Störungen vor. Weiterreichende Unterstützung Sich nicht nur um die organische Erkrankung des Patienten zu sorgen, sondern eine gewisse weiterreichende, humane Sorge beinhaltet auch nicht nur bei älteren und behinderten Menschen die Frage zur zukünftigen evtl. Pflegesituation, Heim-, Rehabilitationsaufenthalt, Haushalt, dem betreuendenUmfeld,denWohnverhältnissen,derVersorgungssituation. Dies sind essenzielle Fragen von hilfsbedürftigen Menschen (Alte, Paraplegiker etc.), die u. U. Unterstützung oder Vermittlung von Hilfe benötigen.

Sexualanamnese Als zentrales Thema, Grundtrieb des Lebens, beeinflussen Störungen der Sexualität den Gesundheitszustand und umgekehrt äußern sich viele Erkrankungen in Störungen der Sexualität. Sexuelle Störungen sind eine nicht seltene Konsultationsursache in allgemeinmedizinischen, gynäkologischen und urologischen Praxen (v. a. erektile Dysfunktion, Libidoverlust, Anorgasmie etc.). Häufig ergeben sich zudem im Zusammenhang mit anderen gesundheitlichen Problemen auch Situationen wie z. B. diese: Ein Mann, der wegen einer Prostataresektion Furcht vor anschließender erektiler Dysfunktion hat, oder eine Frau, die nach Mammaablation keine Sexualität mehr mit ihrem Partner erleben möchte.

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> Die Annahme, dass Sexualität nur bei Jugendlichen und bis zum mittleren Lebensalter eine größere Rolle spielt, ist eine weit verbreitete Fehlannahme.

Es ist in diesem Bereich besonders taktvolles Vorgehen angezeigt, ein Ausloten, was der Patient an Befragung und Beratung möchte und wo er für sich die Grenzen sieht. Besteht die Möglichkeit, dass (z. B. innerhalb Praxisgemeinschaft, Klinikbetrieb) derartige Fragen auf Wunsch mit einem gleichgeschlechtlichen Arzt besprochen werden können, sollte dies immer angeboten werden. Mögliche Themenfelder der Sexualanamnese sind: 4 Störungen der Sexualität? 4 Art der Partnerschaft (homo-, hetero-, bisexuell, fester Partner) 4 Erfüllung der eigenen sexuellen Bedürfnisse? Wie oft sexuelle Betätigung? 4 Zufriedenheit des Partners, Leidensdruck? 4 Erklärungsversuche (Disharmonie der Partnerschaft, Überlastung, Entfremdung, Vergewaltigung, Missbrauch)? 4 Änderungswünsche (bei sich, Partner)? 4 Eher »organische« Probleme wie Erektionsmangel, -schwäche, gestörte Ejakulation (keine, zu früh, Anorgasmie, Schmerzen beim Verkehr, Lubrifikation, Scheidenkrampf?) 4 Bereits Hilfe gesucht? 4 Einbeziehung des Partners in eine Beratung (Paarberatung)? Interdisziplinäres Gebiet der Sexualstörungen Sexualdeviationen, Transsexualismus, psychologische Probleme in Zusammenhang mit der Sexualität sind Bereiche der Psychosomatik und Psychiatrie. Die eher organisch bedingten Dysfunktionen und reproduktiven Störungen Domänen der Urologie und Gynäkologie. Die Sexualmedizin ist ein interdisziplinärer Ansatz. Der Allgemeinmediziner muss hier häufig – alles was ihm selbst nicht in der Macht steht zu behandeln – an die entsprechenden Kollegen verweisen.

Familienanamnese Für Darmkrebs, Brustkrebs, Diabetes und andere Stoffwechselstörungen, Atopien, psychische Erkrankungen, Herzinfarkt, Schlaganfall und viele weitere Erkrankungen sind bei sog. positiver Familienanamnese u. U. erheblich erhöhte Dispositionen gesichert. Von Interesse sind nahe Verwandte wie Großeltern, Eltern, Geschwister, Zwillinge, Kinder des Patienten. Seltener sind exakte weitergehende Stammbaumanalysen (7 Kap. Humangenetik) bei nach den klassischen Erbgängen vererbbaren Krankheiten (z. B. Hämophilie) erforderlich.

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Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Der Arzt fragt, ob oben genannten Verwandtengrade noch leben, nach außergewöhnlich frühen (vor Erreichen der Lebenserwartung) natürlichen Todesfällen, gar bekannten Erbkrankheiten in der Familie, nach dem aktuellen Gesundheitszustand der Verwandten. Umgekehrt muss er bei entsprechenden Erkrankungen des Patienten (z. B. Polyposis coli u. v. a.) u. U. die Familie hinsichtlich eines strafferen Vorsorgeprogrammes beraten. > Bei gewissen Infektionskrankheiten, aber auch Intoxikationen (z. B. Lebensmittelvergiftung), muss auch das (auch nicht verwandte) Umfeld in die Behandlung einbezogen oder für Isolation, Schutz, Beratung gesorgt werden (Läusebefall, Meningitis, Salmonellen, HIV-Infektion, Mykosen etc.). Eventuell besteht Meldepflicht schon bei Verdacht.

1.3

Grundlagen der klinischen Untersuchung

Die klinische Untersuchung schließt sich an die Anamnese an. In Kombination mit der Anamnese führt sie fast immer (von einigen Spezialdisziplinen abgesehen) zumindest zu einer korrekten Arbeitsdiagnose. Die klinische Untersuchung ist wie die Anamneseerhebung auch per se wichtig für das Arzt-Patient-Verhältnis und per se Teil der Therapie. Durch Professionalität und Sorgfalt gewinnt der Patient Vertrauen in den Arzt. Es ist von unschätzbarer Wichtigkeit, die körperliche Untersuchung gründlich zu erlernen und auch strukturiert, zügig und reproduzierbar durchzuführen. Es gelten die gleichen räumlichen, kommunikativen und menschlichen Grundregeln wie bei der Anamneseerhebung. Nicht selten werden bei der Untersuchung Befunde erhoben, die dann eine weitere Befragung erfordern, oder der Patient berichtet während der Untersuchung von weiteren Beschwerden. Grundausrüstung für eine körperliche Untersuchung Für eine gründliche Körperliche Untersuchung braucht es nicht viele Gerätschaften: Reflexhammer (Reflexuntersuchung), Blutdruckmanschette mit Manometer (RR-Messung), Lightpen (Pupillen-, enorale Untersuchung), Stethoskop (Auskultation), Holzspatel (enorale Untersuchung), Einmalpins (neurologische Untersuchung), Otoskop (Trommelfell, Gehörgang), Ophthalmoskop (Augenhintergrund), Glasspatel (Hautuntersuchung), Bandmaß (Umfangsmessungen), Gradmesser (Gelenkfunktionsuntersuchung), Stimmgabel (Tiefensensibilität; HNO-Untersuchung). Eine Reihe weiterer einfacher Hilfsmittel findet sich untenstehend bei der organbezogenen körperlichen Untersuchung.

! Cave Bei Tätigkeiten mit potenziellem Kontakt mit Blut, Körperflüssigkeiten, Schleimhaut und Wunden müssen Handschuhe im Sinne von Arzt und Patient getragen werden (Infektionsgefahr!).

Eine gewisse Reihenfolge bei der Untersuchung hat sich bewährt: 1. Inspektion 2. Palpation 3. Perkussion 4. Auskultation 5. Gegebenenfalls Funktionsprüfung (z. B. Bewegungsapparat) Die Untersuchung findet grundsätzlich am entkleideten Patienten in Rückenlage statt. Der Arzt sitzt an der rechten Seite des Patienten an der Bettkante. Von dieser Regel und Position zu Beginn gibt es etliche Ausnahmen (zunächst Stehen, Gehen von orthopädischen Patienten). Während der Untersuchung muss vielfach die Position auch variiert werden: Auskultation im Sitzen oder Auskultation in Linksseitenlage u. v. m. Wichtig ist es, dass man eine eigene, spezielle Systematik entwickelt, z. B. von Kopf bis Fuß o. ä., um keine Körperregion zu vergessen. Vielfach müssen Seitenvergleiche (Vergleich mit gesunder Körperhälfte) angestellt werden. Erhobene Befunde müssen analog zu den Beschwerden genau präzisiert werden (Deskription). Grundlagen der Inspektion > »Was ist das Schwerste von allem? Was dir am leichtesten dünkt: Mit den Augen zu sehen was vor den Augen Dir liegt.« (Johann Wolfgang von Goethe)

Eine Fülle von Informationen bietet sich durch bloßes Ansehen, Beobachtung des Patienten. Die meisten Erkrankungen gehen mit einer pathologischen, von außen sichtbar veränderten Morphologie einher: z. B. Haut (Ikterus, Zyanose, Fettverteilung, Hautbefunde), z. B. Deformierungen (Rheuma). Zu Beginn der Untersuchung ist auf folgende Punkte zu achten: 4 Gesamterscheinung 4 Geschlecht 4 Biologisches Alter 4 Habitus/Haltung 4 Fehl-, Missbildungen, Asymmetrien, Dysmorphien, Amputationen 4 Bewegungsablauf (Gangbild, Tremor etc.) 4 Bewusstseinszustand 4 Allgemeinzustand 4 Schwellungen

15 1.3 · Grundlagen der klinischen Untersuchung

1

4 Veränderungen der Haut 4 Mimik, Gestik 4 Psyche und Körpersprache

! Cave

»Blickdiagnose« Vor allem mit zunehmender ärztlicher Erfahrung und Wissen können anhand eines ersten Blickes auf den Patienten hochgradige Verdachtsdiagnosen, gar definitive Diagnosen erhoben werden (»Blickdiagnosen«, »Prima vista«), z. B. sofortiges Erkennen des Morbus Basedow, eines Ikterus, Morbus Bechterew etc. Diese »intuitiven« (beginnt bereits bei Anamneseerhebung) ärztlichen Fähigkeiten werden verstärkt und belohnt durch die Korrektheit der Diagnose, die sich im weiteren Verlauf herausstellt. Dennoch darf der (durchaus wichtigen) Intuition die Systematik der Anamnese und Untersuchung nicht völlig weichen! Diagnosen müssen immer kritisch hinterfragt und evtl. durch weitergehende – auch technische – Untersuchungen abgesichert werden.

Grundlagen der Perkussion Das Beklopfen erlaubt durch entsprechend resultierende Geräuschphänomene (Klopfschall) Rückschlüsse auf die Dichte bzw. Eigenschaft (»Material«) des darunter liegenden Gewebes. Durch die bimanuelle Perkussion lässt sich Gewebe von etwa einer Tiefe bis 5 cm grob beurteilen.

Bei der Inspektion befundet und dokumentiert man Größe, Form, Farbe etc., vielfach im Seitenvergleich. Um Pathologisches inspizieren zu können, sollte man die Norm kennen (Auge, Haut etc.). Auch wird das Auge erst durch das Bildgedächtnis vieler Erkrankungen und ihrer Ausprägung geschult. > »Man sieht nur, was man schon kennt«.

Einer guten Tageslichtbeleuchtung (Farbtemperatur) kommt bei der Inspektion besondere Bedeutung zu. Bezüglich der Deskription dessen, was man sieht, gibt es folgende Regel: man solle versuchen, einem blinden Kollegen zu beschreiben was man sieht, sodass dieser sich ein Bild des Patientenkörpers machen kann. Geruch Körpergeruch und Foetor ex ore können auf diverse Erkrankungen hindeuten (s. unten). Grundlagen der Palpation Die wohl häufigste Palpation ist das Ertasten des arteriellen Pulses des Patienten sowie das Fühlen der Körpertemperatur (Handrücken). Beim Palpieren achtet man weiter auf Größe, Form, Konsistenz, Elastizität, Oberfläche, Resistenz, Verschieblichkeit des palpierten Gewebes. Druckschmerzhaftigkeit und Vibrationen (Stimmfremitus, Schwirren) können ebenso palpiert werden wie der Turgor der Haut. Erfühlt oder ertastet man pathologische Befunde, müssen diese genau beschrieben und dokumentiert werden.

Schmerzhafte Palpationen werden nur weitergeführt, wenn dies diagnostisch weiterführend ist!

Technik der Perkussion Der Arzt legt i. d. R. den Mittelfinger der linken Hand fest auf das zu perkultierende Areal und beklopft mit Mittelund Zeigefinger oder nur Mittelfinger der rechten Hand seinen eigenen linken Mittelfingerrücken (End-, Mittelglied). Man spricht von der »indirekten« Perkussion. Die Bewegung erfolgt »locker« aus dem Handgelenk. Direkte Perkussion: direktes Beklopfen (ohne »Zwischenfinger«) des Patientenkörpers.

Physiologische Perkussionsschallqualitäten sind: 4 Tympanitisch: über Hohlorganen, z. B. luftgefüllte Darmschlingen 4 Sonor = ungedämpft: über lufthaltigen Geweben, z. B. gesunde Lunge 4 Schenkelschall: über dichten (Flüssigkeitsreichen) Geweben, z. B. Oberschenkelmuskulatur, Leber, Herz Pathologische Perkussionsschallqualitäten sind hingegen: 4 Hyposonor: gedämpft: z. B. über Lunge mit vermindertem Luftgehalt (Erguss, Pneumonie) 4 Hypersonor: z. B. über Lunge bei vermehrtem Luftgehalt (Emphysem) Bei der Perkussion unterscheidet man die abgrenzende (z. B. Ermittlung von Organgrenzen, wie Herzgröße, Befundgrenzen) und die vergleichende (z. B. Seitenvergleich rechter, linker Lungenlappen) Perkussion. Plessimeter und Perkussionshämmerchen Die Benutzung von Plessimeter (Auflage auf Haut) und Perkussionshämmerchen ist weitgehend verlassen worden und wirkt heute antiquiert. Die theoretisch bestehenden Vorteile sind v. a. in Zeiten der Sonographie praxisfern, daher ist es ein obsoletes Verfahren.

Ein Klopfschmerz bei Perkussion kann an Wirbelsäule und im Nierenlager Hinweise auf pathologische Prozesse/Verletzungen geben.

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Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Grundlagen der Auskultation Geräuschphänomene in der Medizingeschichte Erstaunlicherweise ist das Stethoskop und dessen Benutzung (als symbolischer »Inbegriff« ärztlicher Diagnostik) erst 1819 von dem französischen Arzt Laennec beschrieben und durch Skoda (1805–1881) auf eine Verwendung in der Medizin verbreitet worden. Geräuschphänomene als Hinweise auf Krankheit waren jedoch bereits Hippokrates bekannt (»Lederknarren« der Brustfellentzündung und vieles mehr).

Mittels Auskultation (Hören) erfasst man physiologische Funktionsgeräusche von Organen (Herz, Darm, Lunge) oder pathologische Geräusche (z. B. arterielle Strömungs- bzw. Stenose/Turbulenzgeräusche, Arrythmie usw.). Ebenso ist es auskultatorisch möglich, Lokalisationen (Herzklappen), Organausdehnungen erfassen (z. B. »Kratzauskultation« der Leber, Lunge). Je nach Untersuchung muss die Lage des Patienten variiert werden (Herzauskultation im Liegen, Sitzen etc.) Stethoskope mit großem Membranteil (Fläche) geben hohe Frequenzen besser, Stethoskope mit kleiner Fläche oder Trichterkopf besser tiefe Frequenzen wieder. Daher empfiehlt sich die wechselnde Auskultation mit Doppelkopfstethoskopen. Audiometrisch (qualitativ) günstig sind starre, kurze und englumige Schläuche. Elektronisch verstärkende, modulierende Stethoskope sind im Handel und können für erfahrene Kardiologen Vorteile erbringen. Auskultation der Lunge

Normalbefunde bei der Lungenauskultation sind: 4 Vesikuläres Atemgeräusch in der Lungenperipherie 4 Bronchiales Atemgeräusch über dem Brochialbaum, Trachea Beispiele pathologischer Befunde bei Lungenauskultation sind folgende Geräusche: 4 Bronchiales Atemgeräusch in der Lungenperipherie z. B. bei Pneumonie 4 Lederknarren bei Pleuritis 4 »Rasselgeräusche« bei Pneumonie, Lungenödem 4 Stridor z. B. exspiratorisch bei Asthma 4 Giemen, Brummen, Pfeifen, z. B. bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung Auskultation des Herzens

Bei der Herzauskultation befundet man beim Gesunden »Herztöne« (physikalisch nicht korrekt), beim Kranken Herzgeräusche. Diese entstehen durch Wirbelbildung, Blutdurchtritt durch Stenosen, Rückflüsse, verstärkte Blutdurchtritte. Funktionelle Geräusche

sind z. B. bei Jugendlichen, Graviden und Sportlern auftretende (meist systolische) Geräusche ohne Krankheitswert. Grundlagen der Funktionsprüfung Vor allem in der Orthopädie werden alle Gelenke hinsichtlich ihrer Funktion, z. B. nach der Neutral-NullMethode, überprüft. Man achtet auf Bewegungseinschränkungen und Bewegungsschmerz. Von Funktionsprüfung kann man (unabhängig vom untersuchten Körperbereich) sprechen, wenn der Patient aktiv zur Mitarbeit aufgefordert werden muss. Die Funktionsüberprüfungen können schmerzhaft sein, daher sollten sie immer am Ende der jeweiligen Untersuchung stattfinden. 1.4

Der Erhebung des allgemeinen Status des Patienten

Die Erhebung einiger Punkte beginnt bereits beim ersten Kontakt mit dem Patienten bzw. wird während des Anamnesegesprächs offenkundig (. Tab. 1.2). Weiteres schließt sich an die Anamneseerhebung an. Viele der angesprochenen Themen werden bei der nachfolgend organbezogenen Untersuchung präzisiert. Zu jedem allgemeinen Status gehört auch die Messung der »Vitalparameter« Blutdruck, Puls (Herzfrequenz) und Körpertemperatur. Analog zur Anamnese sollte der Arzt auch die Befunde nach deren Wichtigkeit ordnen (Hauptbefund, Nebenbefunde). Die Konstitutionstypen nach Kretschmer (pyknisch, asthenisch, leptosom, athletisch) gelten heute als überholt und nicht weiterführend. Körpergewicht Erhebliches Übergewicht begünstigt viele Erkrankungen (Bewegungsapparat, endokrine, kardiovaskuläre Erkrankungen). Übergewicht ist meist ein »Bilanzproblem« durch zu hohe Kalorienaufnahme bei zu geringem Kalorienverbrauch. Vor allem der unbeabsichtigte (ohne Diät etc.), größere Gewichtsverlust in wenigen Wochen muss an einen Tumor, chronische Infektionserkrankung oder chronische Entzündung denken lassen. Kurzfristige Gewichtszunahme kann ein Hinweis auf Ödeme (Wassereinlagerung), z. B. durch Herz-/Leber-/Niereninsuffizienz sein. Die Bestimmung des Körpergewichtes sollte möglichst immer am entkleideten, nüchternen Patienten nach Miktion stattfinden, um vergleichbare Bedingungen vorliegen zu haben. Als guter Referenzwert hat sich die Bestimmung des BMI (Body-Mass-Index) bewährt.

17 1.4 · Der Erhebung des allgemeinen Status des Patienten

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. Tab. 1.2. Klinische Untersuchung – allgemeiner Status Aspekt

Auswahl möglicher Befunde

Bekleidung

Verwahrlosung, gepflegt

Körperhaltung, Gangbild, Motorik, Konstitution

Fehlhaltungen, Lage im Bett, Gangstörungen, Tremor, motorische Störungen, eingeschränkte Beweglichkeit

Bewusstsein

Somnolent (schläfrig), soporös (noch weckbar), komatös, Orientierung zu Raum und Zeit

Mimik, Gestik, Verhalten, Persönlichkeit, Gesichtsfarbe

Freundlich, kooperativ, depressiv, Schmerz, Amimie, Agitiertheit, Aggressivität, Fazialisparese, Rötung des Gesichtes, Akromegalie, nonverbale Kommunikation

Sprache

Sprachstörungen, Heiserkeit, Stottern, Monotonie

Kräftezustand

Gut, reduziert, normal, schwach

Ernährungszustand

Normal, adipös, kachektisch

Allgemeinzustand

Gut, reduziert, stark reduziert. »Summierung« vieler Eindrücke, insbesondere der Leistungsfähigkeit, der Vitalfunktionen und dem Krankheitsgefühl

Geruchsphänomene

Uringeruch (Niereninsuffizienz, Inkontinenz), Obstgeruch (Leberinsuffizienz), Alkoholgeruch, Azeton-Ketonkörpergeruch (Hunger, Diabetes), fauliger Geruch (schlechte Oralhygiene)

Körpergewicht

Kachexie, Anorexie, Untergewicht, Übergewicht, Adipositas, Fettverteilung (z. B. CushingSyndrom, gynoider, androider Typus, Waist-Hip-Ratio), Ödeme, ungewollter Gewichtsverlust

Haut

Ödeme, Ikterus, Zyanose

Körpergröße

Minderwuchs, Normalwuchs, Hochwuchs

Der Allgemeinzustand (AZ) ist eine Zusammenschau somatischer und psychischer Aspekte. Es gibt keine fixen Kriterien, er muss vielmehr mit klinischer Erfahrung beurteilt werden.

> 4 BMI = Körpergewicht in Kilogramm geteilt durch Körpergröße in Metern im Quadrat; Normwert 19–25 4 Kachexie: »Auszehrung« des Körpers mit starkem Untergewicht, allgemeiner Schwäche, z. B. bei fortgeschrittener Tumorerkrankung, schweren Infektionskrankheiten

Übergewicht, Adipositas, Untergewicht und Anorexie sind keine fest definierten Begriffe. Es gilt immer die Zusammenschau mit anderen Aspekten (Leistungsfähigkeit, Erkrankungen etc.). Die Inspektion der Fettverteilung und die Unterhautfettmessung (z. B. an Trizeps, Abdomen) sind Verfahren, um weitere Informationen und Kausalzusammenhänge einer Adipositas zu ermitteln. Messung des Blutdrucks Der arterielle Blutdruck ist ein elementarer Vitalparameter – sowohl in akuten Erkrankungssituationen als auch in der langfristigen, allgemeinen und präventiven Betreuung von Patienten.

Die indirekte manuelle Messung des arteriellen Blutdruckes nach Riva-Rocci Eine Manschette am Oberarm des Patienten wird mit einem Druck von etwa 25 mmHg über dem zu erwartendem systolischen Druck aufgeblasen; dadurch wird der Zufluss von Blut durch die A. brachialis völlig unterbunden. Der Manschettendruck wird dann langsam abgelassen (ca. 5 mmHg/ s) und dabei über der A. brachialis unterhalb der Manschette auskultiert. Mit nachlassendem Druck gelangt dann wieder Blut durch die sich öffnende Arterie: Hier treten erstmals pulsierende Flussgeräusche auf (Korotkow-Geräusch) und es wird der systolische Druckwert abgelesen (hier ist erstmals der Manschettendruck etwas kleiner als der systolische Blutdruck). Wenn die Geräusche wieder verschwinden, liest man den diastolischen Druckwert ab. Nur den systolischen Wert erhält man bereits bei Füllen der Manschette: Beim Verschwinden des Pulses an der A. radialis lässt sich der systolische Wert ablesen.

Die einmalige Blutdruckmessung ist eine Momentaufnahme. Eine Blutdruckmessung muss unter optimalen

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Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Bedingungen mehrfach erfolgen. Weitere Bedingungen sind: 4 Optimale Manschettengröße (Umfang, Breite – Kleinkinder, Kinder, Erwachsene, Adipöse) 4 Messung auf Herzniveau 4 Messung in Ruhe, im Sitzen 4 Seitenvergleich beider Arme > Die Normwerte für den Blutdruck liegen bei bis zu 150/90 mmHg (genauere Definition 7 Kap. Innere Medizin). Unter dem Begriff Weißkittelhypertonie versteht man erhöhte RR-Werte in Praxis, Klinik, die durch Aufregung der Patienten bedingt sind.

Für Mehrfachmessung über 24 h stehen heute portable Geräte zur Verfügung. Oszillometrische Blutdruckautomaten lösen zunehmend die Messung per Hand ab. Bei Intensivpatienten wird in jedem Falle eine regelmäßige oszillometrische Messung durchgeführt oder gar kontinuierlich und direkt (»blutig«) über eine Drucksonde in der A. radialis gemessen. Pulsmessung Die Messung des Pulses erfolgt üblicherweise palpatorisch an der A. radialis über 1 min. Information erhält man weiter auch über den »Füllungszustand« des Kreislaufes. Ist der periphere Puls gut tastbar, muss auch der Blutdruck über einem gewissen Niveau liegen (schnelle Notfallorientierung). > Ruhepuls (Herzfrequenz): Normwert 60–70/min

Temperaturmessung Bei der Messung der Körpertemperatur können nicht nur Einzelmessungen, sondern insbesondere auch der Verlauf Hinweise auf Erkrankung und Erkrankungsverlauf geben (Fieberkurven s. unten). Die Zusammenschau des Fiebers mit organspezifischen Befunden/Beschwerden führt zu der möglichen Ursache des Fiebers. Pathophysiologie der Körpertemperatur und Temperaturmessung Pathophysiologisch kommt es zu einer Sollwertverstellung des Wärmeregulationszentrums und konsekutiver Wärmeproduktion durch Pyrogene (Bakterien, Viren, Tumoren, Proteinzerfall), seltener durch direkte Schädigung des Hypothalamus. Der Körper kann den »Wärmebehalt« durch Vasokonstriktion und Muskelzittern steuern. Die Messung erfolgt immer noch mit Quecksilber-/Alkoholthermometern oder elektronisch über 5 min. Bei Intensiv6

überwachung kommt kontinuierliches Monitoring (rektal, Pulmonaliskatheter) in Frage. Die Messung sollte in körperlicher Ruhe und bei normaler Umgebungstemperatur erfolgen, um eine Hyperthermie-Überdeckung auszuschließen.

Messverfahren und Uhrzeit (zirkadiane Rhythmik, Krankheitsrhythmik) sollten immer mit dokumentiert werden. 4 Rektal (zuverlässigste Messung der Körperkerntemperatur) 4 Sublingual, oral (Werte etwa 1°C unter den Rektalwerten) 4 Axillär (Werte liegen etwa 1°C unter den Rektalwerten) 4 Äußerer Gehörgang (ungenau) > 4 Normwerte: rektal 36,5–37,5°C (Tagesrhythmik, abends höher, abhängig vom Menstruationszyklus) 4 Subfebrile Temperatur: rektal 37,5–38°C 4 Fieber: rektal >38°C 4 Schüttelfrost: schneller, hoher Fieberanstieg mit ununterdrückbarem Muskelzittern (»Wackelndes Bett«)

Fieber wird stets von einer Tachykardie als Ausdruck des gesteigerten Stoffwechsels und der erhöhten HerzKreislauf-Belastung begleitet. Jedes Grad Temperaturerhöhung erhöht den Puls um etwa 10 Schläge. Fieberverlauf als diagnostisches Kriterium Dem Studium der Fieberverläufe wurde in Vergangenheit größte Bedeutung beigemessen. Heute sind sie von Wichtigkeit insbesondere bei Verdacht auf Sepsis, tropischen Erkrankungen (z. B. Malaria) (7 Kap. Hygiene, Mikrobiologie, Virologie). Unterschieden werden folgende Verläufe: 4 Febris continua (kontinuierliches Fieber) 4 Febris remittens/intermittens/recurrens (regel-/unregelmäßig wiederkehrende Fieberschübe verschiedener Ausprägung) 4 Febris tertiana (Fieber an jedem 3. Tag) 4 Febris quartana (Fieber an jedem 4. Tag) 4 Febris undulans (wiederkehrende mehrtägige Fieberschübe im Verlauf von Wochen)

1.5

Kopf, Hals

Die nachfolgende organbezogene Einführung in Anamnese und Untersuchung ist insofern inkomplett, als die Untersuchungstechniken zwar genannt werden,

19 1.6 · Thorax, Atemwege, Lunge

aber häufig keine detaillierte praktische Durchführungsanleitung beinhalten. Im Rahmen dieses Repetitoriums kann dies jedoch nicht eingehend erfolgen. Es sei auf die klinischen Fachgebiete im Gesamtwerk und auf weitergehende Literatur, Atlanten und die Untersuchungskurse verwiesen. Die Auflistung erfolgt daher mehr im Sinne einer Gedächtnisstütze. Anamnese Anamnestisch ist nach folgenden Punkten zu fragen: 4 Kopf-, Gesichtsschmerzen 4 HWS-Schmerzen 4 Herzklopfen, Unruhe, Schwitzen 4 Eingeschränkte Beweglichkeit der HWS 4 Halsschmerz, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden, Globusgefühl Befunderhebung > Eine normale Schilddrüse ist nicht sichtbar und nicht palpabel (. Tab. 1.3).

1.6

Thorax, Atemwege, Lunge

Anamnese Zur Anamnese bei Erkrankungen von Thorax, Atemwegen und Lungen gehören folgende Punkte: 4 Dyspnoe (subjektive Atemnot), in Ruhe, bei Belastung, im Liegen (Orthopnoe), Schweregrad 4 Stridor 4 Auswurf, Sputum (Menge, Art – klar, Farbe: gelb, grün, blutig, Konsistenz) 4 Hämoptyse (blutiges Sputum), Hämoptoe (Bluthusten), 4 Husten, trocken (»Reizhusten«), »produktiv« 4 Brustschmerz (atemabhängig, dauernd, Lokalisation, Charakter, belastungsabhängig) 4 Schluckauf (Singultus) 4 Asthma bekannt? Allergien 4 Inhalative Noxen (Nikotinabusus – auch in Vergangenheit, Beruf – auch frühere Berufe) 4 Auslandsreise, Tierkontakt

. Tab. 1.3. Befunderhebung an Kopf und Hals Untersuchung/Organsystem

1

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Inspektion der Morphologie, Haut, Behaarung, Lippen

Form, Symmetrie, Hautveränderungen, Schwellungen, Farbe

Herabhängende Mundwinkel bei Fazialisparese »Mitralbäckchen« bei Erkrankung der Herzklappe zwischen linkem Vorhof und linker Herzkammer Akromegalie bei Wachstumshormonüberproduktion

Palpation, Perkussion des Kopfes

Druck-, Klopfschmerz, Lymphknoten, Speicheldrüsen, Trigeminusaustrittspunkte (supraorbital, infraorbital, mental)

Frontaler, maxillärer Klopfschmerz bei Sinusitis

Inspektion

Kontur, Morphologie, Hautveränderungen, venöse Stauung, Struma

Schiefhals bei HWS-Syndrom

Palpation Schilddrüse (z. B. bimanuelle Palpation von dorsal)

Knoten, Schwellungen, auch der Lymphknoten, generell, einseitig, Kehlkopf (Patient schlucken lassen), Druckschmerz, Hals- und Trapezmuskulatur (Myogelosen)

Euthyreote Struma

Morphologie

Stiernacken

Morbus Cushing

Beweglichkeit

Einschränkungen, Schmerzen, Nackenschmerz, Meningismuszeichen

HWS-Syndrom, Meningitis

Kopfregion

Hals

20

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

> Über Wochen bestehender Husten bedarf sorgfältiger diagnostischer Abklärung, da dies auf ein Malignom hinweisen kann.

Befunderhebung Die Erhebung der Befunde an Thorax, Lunge und Atemwegen fasst . Tab. 1.4 zusammen. ! Cave Lungenerkrankungen zeigen sich auch an anderen Körperregionen: Uhrglasnägel, Zyanose etc.

1.7

Herz, Gefäße, Kreislauf

Anamnese Zur Anamnese bei Erkrankungen von Herz, Gefäßen und Kreislauf gehören folgende Punkte: 4 Dyspnoe (bei Belastung, in Ruhe, im Liegen (Orthopnoe) 4 Husten (»Herzasthma«), Sputum (Herzfehlerzellen) 4 Brustschmerz, retrosternal, Enge-, Druckgefühl, Angina-pectoris-Beschwerden bei Belastung oder Kälte 4 Ausstrahlende Schmerzen in Rücken, Oberbauch, Extremität, Hals, Schulter

. Tab. 1.4. Befunderhebung an Thorax, Atemwegen, Lunge Untersuchung/ Organsystem

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Inspektion des Thorax

4 Form (Fassthorax, Kielthorax, Hühnerbrust, Trichterbrust, Emphysematikerthorax) 4 Thorakale Einziehungen 4 Mammae (Gynäkomastie) 4 Hautveränderungen 4 Ernährungszustand (Rippen) 4 BWS-Anatomie 4 Atembeweglichkeit 4 Stabilität 4 Zyanose, Atemhilfsmuskulatur, Orthopnoe (=Atemnot, die der Patient nur im Sitzen unter Einsatz der Atemhilfsmuskulatur ertragen kann)

4 Fassthorax bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung

Atmung

4 Spontanatmung, Rhythmus, Frequenz, Tachypnoe, Bradypnoe 4 Atemtyp (Biot, Kussmaul, Cheynes-Stokes) 4 Verhältnis Inspiration:Exspiration 4 Einseitig schleppende Atmung

4 Kussmaul-Atmung bei diabetischem Koma (Azidoseatmung)

Palpation des Thorax

4 4 4 4

4 Kompressionsschmerz bei Rippenfraktur

Stimmfremitus

4 Patient wird aufgefordert, »99« zu sagen: Fühlen der Vibration mit beiden Handflächen auf dem Rücken

4 Abgeschwächter Fremitus bei Pneumothorax, verstärkt bei Pneumonie

Perkussion

4 Seitengleiche vergleichende Perkussion von kranial nach kaudal, Bestimmen der Lungengrenzen (Norm sonor). Untersuchung der Atemverschieblichkeit (Norm: 5 cm)

4 Einseitiger tympanitischer Perkussionsschall bei Pneumothorax 4 Dämpfung bei Pneumonie

Auskultation

4 Vergleichende Auskultation aller Lungenfelder beidseits von dorsal und ventral. Patient atmet mit offenem Mund ein und aus. Norm: vesikuläres Atemgeräusch 4 Bronchophonie: Patient spricht, Arzt auskultiert über Lungenfeldern. Deutlich hörbare Sprache ist pathologisch (positive Bronchophonie)

4 Rasselgeräusche, Bronchialatmen bei Pneumonie, Lungenödem 4 Fehlendes Atemgeräusch bei Pneumothorax 4 Giemen, Brummen, Pfeifen bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) 4 Exspiratorischer Stridor bei Asthma 4 Pleurareiben (»Lederknarren«) bei Pleuritis 4 Positive Bronchophonie bei Pneumonie

Lymphknoten (axillär, supraklavikulär) Stabilität Druck-, Kompressionsschmerz Mammae (auch beim Mann)

21 1.8 · Abdomen

4 Bewusstseinstörungen (Synkopen, wann?) 4 Herzklopfen (Palpitationen), Herzrasen, Herzjagen, Rhythmusstörungen bekannt? 4 Schwindel 4 Nächtliches Wasserlassen (Nykturie) 4 Arteriosklerose-Risikofaktoren (Hypertension, Hyperlipidämie, Übergewicht, Nikotin, familiäre Vorgeschichte, Diabetes mellitus) 4 Vorerkrankungen (Infarkt, Embolie, Thrombose, Gefäßoperationen) 4 Familiäre Anamnese (Kardiovaskuläre Erkrankungen) 4 Ödeme in Extremitäten, einseitige Schwellungen 4 »Schaufensterkrankheit« (Claudicatio intermittens) – eingeschränkte Gehstrecke (<1000 m) 4 Belastbarkeit körperlich (NYHA I–IV) 4 Kälteintoleranz, Wärmegefühl, Parästhesien 4 Meteorismus, Potenzstörungen Befunderhebung ! Cave 4 Zentrale Zyanose: blaue Zunge 4 Periphere Zyanose: blaue Finger, Lippen

Herzauskultation Eine Auskultation im gehaltenen Exspirationszustand erleichtert die Beurteilung (. Abb. 1.1). Herzgeräusche werden nach ihrer Lautheit in 6 Stufen klassifiziert. 1/6 bedeutet ein sehr leises Geräusch, 6/6 Geräusch ist ohne Stethoskop zu hören. Nach zeitlichem Auftreten unterscheidet man folgende Geräusche: 4 Systolische (Systolikum) 4 Diastolische (Diastolikum) 4 Frühdiastolische Innerhalb der Phase ihres Auftretens können die Geräusche crescendo, decrescendo, spindelförmigen oder konstanten Charakter haben. Die Qualität wird oft mit Begriffen wie »gießend«, »rumpelnd«, »rau« u. v. m. bezeichnet. Auskultierte Herzgeräusche werden an den Ort des lautesten Auftretens verfolgt und dokumentiert (Punctum maximum). Ebenso wird nach Fortleitungen (z. B. Mitralklappenprozesse in Axilla, Aortenklappenprozesse in die Karotiden) und Lageabhängigkeiten (Linksseitenlage, Sitzend) gefahndet. > Physiologische »Herztöne« sind: 4 1. Herzton: Schluss der Mitral-/Trikuspidalklappe: Beginn der Austreibungsphase (Systole) 4 2. Herzton: Schluss der Aorten-/Pulmonalklappe (evtl. bei Inspiration gespaltener Herzton hörbar): Ende der Austreibungsphase (Systole)

1

Inspektion, Palpation etc. Weitere Schritte zur Befunderhebung an Herz, Gefäßen und Kreislauf stellt . Tab. 1.5 dar. ! Cave Keine beidseitige Palpation des Karotispulses. Neben der möglichen Minderversorgung des Gehirns besteht zudem die Gefahr, eine Bradykardie auszulösen (Drucksensoren Glomus caroticum).

1.8

Abdomen

Das Abdomen muss als »funktionelle Einheit« gesehen werden. Organläsionen verschiedenster Art münden letztlich häufig in eine generelle »Abdominalsymptomatik«. Extraabdominale Erkrankungen können sich ebenso in den Bauchraum projizieren: Leberstauung bei Herzinsuffizienz, Oberbauchschmerz bei Herzinfarkt etc. Bei Frauen muss differenzialdiagnostisch immer an gynäkologische Erkrankungen gedacht werden. Häufig sind auch urologische Erkrankungen ursächlich. Anamnese Zur Anamnese bei Symptomen im Bereich von Abdomen gehören folgende Punkte: 4 Übelkeit, Erbrechen (was wurde erbrochen? Blut, Mageninhalt, Kot (Miserere); wann wurde erbrochen?) 4 Bauchschmerzanamnese (retrosternal, Epigastrium, Hypogastrium, Suprapubikum, Oberbauch, periumbilikal, Unterbauch, Mittelbauch, Flanke, Leiste); vielerorts wird das Abdomen vereinfachend in 4 Quadranten eingeteilt, seltener in 9 Segmente 4 Postprandialer Schmerz 4 Tenesmen (krampfhafter, schmerzhafter Stuhldrang), Koliken, Pseudokoliken 4 Dyspepsie (Verdauungsbeschwerden) 4 Stuhlgang (Veränderungen, Frequenz, Konsistenz (hart, fettig [Steatorrhö], wässrig), Farbe (grau, schwarz, hell), Auflagerungen (Schleim, Blut) 4 Habituelle Obstipation, Diarrhö 4 Ernährungsanamnese 4 Appetit 4 Perianaler Pruritus, Nässen 4 Flatulenz (Windabgang), Meteorismus (stark geblähtes Abdomen) 4 Dysphagie, Aufstoßen, Reflux, »Sodbrennen«, Regurgitationen 4 Gewicht, Gewichtsverlust 4 Voroperationen im Bauchbereich 4 Schwellungen, z. B. Leiste

22

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.5. Befunderhebung an Herz, Gefäßen, Kreislauf Untersuchung/ Organsystem

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Inspektion der Haut

4 Zyanose, Blässe, glänzende, dünne Haut, »Mitralbäckchen«, Nagelveränderungen (z. B. Uhrglasnägel), Mikroembolien (Osler-Knoten) an Akren, Nekrosen, Gangrän, chronische Wunden, Ulzera 4 Jugularvenen (Puls, Füllung)

4 Ulzera/Gangrän bei arterieller/venöser Verschlusskrankheit 4 Halsvenenstauung bei Rechtsherzinsuffizienz

Inspektion der unteren Extremität, (Sakralregion bei liegenden Patienten)

4 Varizen, Ödeme (untere Extremität, sakral im Liegen)

4 Sakrales Ödem bei bettlägerigem Patient mit Herzinsuffizienz

Extremitäten

4 Umfangsdifferenzen, Ödeme

4 Umfangszunahme bei tiefer Beinvenenthrombose

Inspektion der Herzregion

4 »Voussure« (Herzbuckel), sichtbarer Herzspitzenstoß

4 z. B. »Herzbuckel« bei angeborenen Herzvitien

Palpation der Pulse

4 A. radialis, A. carotis, Aorta abdominalis (bei schlanken Menschen), A. femoralis, A. poplitea, A. dorsalis pedis, A. tibialis posterior 4 Frequenz (Norm: Ruhe 60–70 bpm; Tachykardie, Bradykardie) 4 Rhythmus, Arrhythmie (z. B. Extrasystolen), totale Arrythmie bei Vorhofflimmern 4 Spannung (durus, mollis) 4 Füllung (flach, filiformis, alternans, verstärkt) 4 »Höhe« (altus, parvus) 4 Pulslosigkeit 4 Homogenität (z. B. Pulsus paradoxus) 4 Druckanstieg/Abfall (Pulsus celer, tardus)

4 Einseitig fehlende Puls der A. dorsalis pedis und A. tibialis posterior bei pAVK 4 Pulsierende Bauchaorta bei Aneurysma abdominalis

Pulsdefizit (Differenz Herztöne–Pulswelle)

4 Gleichzeitige Auskultation und Pulspalpation

4 Pulsdefizit z. B. bei Vorhofflimmern (absoluter Arrhythmie)

Palpation der Herzregion

4 Herzspitzenstoß (Norm 5. ICR medioklavikulär)

4 »Hebend« bei Linksherzhypertrophie, Fieber

Palpation der Extremitäten

4 Temperaturunterschiede, Ödeme (teigig, wegdrückbar), ggf. Umfangsmessung 4 Tests bei Verdacht auf tiefe Beinvenenthrombose: 4 Meyer-Test (Wadenkompressionsschmerz) 4 Payr-Test (Fußsohlenkompressionsschmez) 4 Homans-Zeichen (Wadenschmerz bei Dorsalflexion des Fußes)

4 Einseitig kalter Unterschenkel bei pAVK

4 Grobe Methode zur Größenbestimmung (relative, absolute Herzdämpfung)

4 Abweichungen in Größe bei hypertensiver Myokarddilatation

Inspektion

Palpation

Perkussion Perkussion der Herzgegend 6

23 1.8 · Abdomen

1

. Tab. 1.5 (Fortsetzung) Untersuchung/ Organsystem

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Auskultation des Herzens

4 4 4 4 4 4 4

4 Lautes Systolikum rechts parasternal 2. ICR, in die Karotiden fortgeleitet bei Aortenstenose 4 3. Herzton bei Herzinsuffizienz, Infarkt etc. (»Galopprhythmus«)

Auskultation der Gefäße

4 A. carotis, Aorta. Reibegeräusche

4 Stenosegeräusche bei Arteriosklerose, fortgeleitete Herzgeräusche bei Klappenerkrankungen

Schellong-Test

4 »Kreislauftest«. Puls- und Blutdruck wird während Liegen über 10 min gemessen, danach während 10-minütigem Stehen. Die Werte dürfen sich nicht gravierend unterscheiden im Sinne eines Blutdruckabfalls und einer Tachykardie im Stehen

4 Pathologischer SchellongTest bei orthostatischer Dysregulation

Ratschow-Lagerung

4 Rückenlage, Beine senkrecht nach oben. Patient kreist 2–3 min mit Füßen, dann sitzende Position. Während Fußkreisen kein Schmerz und Ermüdung, bei Herabhängen schnelle Rötung (reaktive Hyperämie) und Venenfüllung binnen 15 s 4 Weitere Tests: Allen, Faustschlussprobe, Perthes, Trendelenburg, Ochsner-Mahorner, Lowenberg)

4 Einseitiger Ischämieschmerz bei Bewegung, verzögerte Rötung und stark verzögerte Venenfüllung bei pAVK

Gehstrecke

4 Strecke in Metern bis zum starken Schmerzeintritt, der zum Stehenbleiben zwingt 4 Einteilung nach LaFontaine Grad I bis IV (I. unauffällige Gehstrecke, IIa >200 m, IIb <200 m, III Schmerz in Ruhe, IV Gangrän/Nekrose)

4 Stark limitierte Gehstrecke bei pAVK

Auskultation Auskultationspunkte: Erb (3./4. ICR links parasternal) Herzspitze Aortenklappe (2. ICR rechts parasternal) Pulmonalklappen (2. ICR links parasternal) Trikuspidalklappe 4./5. ICR rechts parasternal Mitralklappe 5. ICR medioklavikulär links)

Gefäßfunktionstests

4 Nahrungsunverträglichkeiten (Fett, Milch) 4 Diabetes mellitus bekannt? Durst? 4 Familiäre Darmerkrankungen (z. B. Kolonkarzinom, Polyposis coli) 4 Miktion, Harnveränderungen (z. B. bierbrauner Urin) 4 Gebrauch von Laxanzien, ASS, anderer chronischer Medikamentengebrauch (Leber) 4 Juckreiz, Müdigkeit, Gelbsucht (auch in Vergangenheit) 4 Alkoholabusus 4 Blutabgang aus Darm: hellrot, dunkelrot (Hämatochezie), schwarz (Teerstuhl – Meläna)

4 Hämatemesis (»Kaffeesatz«?, hellrot?) 4 Reise-, Auslandsanamnese (Diarrhö, Hepatitis etc.) > Unter Teerstuhl (Meläna) versteht man einen schwarzen, pechartigen Stuhl. Die Blutungsursache liegt auf Höhe des Ösophagus (oder höher), Magen, Duodenum, Jejunum. Durch Kontakt mit Salzsäure des Magens färbt sich das Blut schwarz.

Befunderhebung Bei der Abdomenpalpation ist stets am nicht schmerzhaften Punkt zu beginnen (. Tab. 1.6).

24

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.6. Untersuchung des Abdomens Region/ Untersuchung

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Inspektion des Abdomens

4 Form, Haut (Narben, Ikterus, »Bauchglatze«, Hirsutismus, Striae sichtbare Tumoren, Ikterus, Hernien, Aszites, Kollateralkreisläufe

4 Im Stehen sichtbare Nabelhernie

Palpation des Abdomens

4 Systematische oberflächliche und tiefe Palpation. Mit einer Hand oder bimanuell, Rückenlage, entspannte Bauchdecke 4 Bauchwandspannung, Druckdolenzen (auch »Loslassschmerz«, Konsistenz (weich, Resistenzen (Ort, Größe, Konsistenz, Oberfläche, Verschieblichkeit, Hernien, Organgrößen (meist nur bei pathologischen Veränderungen), Aortenpuls

4 Resistenz im rechten Unterbauch bei Tumor 4 Loslasschmerz und Abwehrspannung bis zu völliger Rigidität der Bauchwand bei Peritonitis

Perkussion des Abdomens

4 Luftgehalt, Aszites (Folgt der Schwerkraft, lageverschieblich), Flüssigkeitswellenpalpation kontralateral, Lebergröße

4 Tympanitischer Perkussionsschall bei Meteorismus, Gedämpft bei Aszites

Auskultation des Abdomens

4 Auskultieren der physiologischen Darmperistaltik (rhythmisch, 5–10 Sensationen/min, lebhaft) oder Pathologien (fehlend, spärlich, klingend, verstärkt) 4 Gefäßauskultation im Abdomen ist unzuverlässig!

4 »Totenstille« auch nach »Anstoßen« der Bauchdecke über mind. 3 min bei Ileus 4 Klingend bzw. hochgestellt bei beginnendem, mechanischen Ileus

Inspektion

4 Untersuchung im Stehen und im Liegen. Schwellungen, Rötungen, Suche nach Leisten-, Femoralhernien, Skrotalhernie 4 Patienten wird zur Bauchpresse aufgefordert (Hustenstoß)

4 Sichtbare, im Stehen prolabierende Inguinalhernie

Palpation

4 Leistenregion oberhalb und unterhalb des Leistenbandes, Skrotum, Hustenversuch, ggf. Repositionsversuch, Test auf Druckschmerz. Lymphknotenpalpation in Leistengegend (Vergrößerung, Druckdolenz)

4 Palpaple Leistenhernie, reponabel, Druckschmerzhaft

Allgemein

Leiste

Speiseröhre, Magen, Dünn- und Dickdarm Palpation

4 Zervikale, supraklavikuläre, inguinale Lymphknoten (»Virchow-Drüse«), abdominale Resistenzen, Verschieblichkeit, Druckschmerz

4 Derbe Resistenz im linken Unterbauch, schlecht verschieblich bei Kolonkarzinom

Rektale Untersuchung

4 Inspektion der Perianalregion (Fissuren, Hautveränderungen, Marisken, äußere Hämorrhoiden, Darmprolaps, Palpation der Ampulle, Prostata, (Tumor, Druckschmerz, Blut. Sphinktertonus, Douglas-Raum)

4 Schmerzhafte Palpation bei Peritonitis 4 Tastbarer Tumor 5 cm ab ano, Blut am Fingerling bei tiefem Rektumkarzinom

6

25 1.9 · Hals-Nasen-Ohren

1

. Tab. 1.6 (Fortsetzung) Region/ Untersuchung

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Inspektion

4 Sog. »Leberhautzeichen«: Palmarerythem, Lackzunge, Caput medusae (varizenartige Venen an Bauchwand durch Kollateralbildung), Spider-Naevi (Spinnwebartige Teleangieektasien am oberen Körperstamm), Ikterus, Purpura, »Geldscheinhaut«, Gynäkomastie, Ödeme, Aszites, Tremor, abdominale Glatze (Mann) 4 Foetor hepaticus (süßlicher Obstgeruch)

4 Leberzirrhotiker nach jahrzehntelangem Ethylabusus mit Gynäkomastie, Beinödemen, Spider-Naevi, fulminantem Aszites, Kollateralbildung an vorderer und lateraler Abdominalwand

Palpation

4 Lebergrößenbestimmung. Druckschmerz. Palpation bei Inspiration. Oberfläche, Konsistenz, Knoten, Tumoren. Normbefund: kein Druckschmerz, tastbarer Leberrand unter Rippenbogen bei Inspiration, glatte Oberfläche, weiche Konsistenz 4 Palpation der Gallenblase nur bei pathologischer Vergrößerung möglich (Entzündung, Tumor). Druckschmerz bei Cholezystitis 4 Courvoisier-Zeichen: prall-elastische, palpable schmerzlose Gallenblase 4 Murphy-Zeichen: Druckschmerz in Gallenblasenregion bei tiefer Inspiration, z. B. bei Mirizzi-Syndrom (Verschluss des D. cysticus und D. hepatocholedochus durch Steinkompression)

4 Vergrößerte Leber, höckerige Oberfläche, Druckschmerz bei Palpation bei sekundären Lebertumoren 4 Courvoisier-Zeichen bei Gallengangskarzinom

Perkussion und Auskultation zur Lebergrößenbestimmung

4 Perkussion der Lebergrenzen in Medioklavikularniveau (Angabe in cm, Querfinger). Kratzauskultation. Norm: 6. ICR bis Rippenbogen. Leber ca. 10 cm

4 Deutliche Lebervergrößerung 15 cm unter dem Rippenbogen

4 Bimanuelle Palpation möglichst in Linksseitenlage. Größe, Konsistenz, Druckschmerz. Norm: nicht tastbar, kein Druckschmerz

4 Bis zum Umbilikus bzw. unterhalb des Rippenbogens reichende, vergrößerte, druckschmerzhafte, derbe Milz bei Leukämie, portaler Hypertension

Leber und Gallenblase

Milz Palpation

! Cave Peritonitiszeichen (Loslasschmerz, Abwehrspannung) und akutes Abdomen (stärkste Bauchschmerzen, die »zum Arzt führen«): akuter Handlungsbedarf.

Ikterus stellt das Leitsymptom von Leber- und Gallenwegserkrankungen dar. Die Gelbfärbung ist zunächst an den Skleren (ab 2 mg/dl Bilirubin) sichtbar, später am gesamten Integument (ab 3 mg/dl Bilirubin). Die so genannte Charcot-Trias: Fieber, Ikterus, Oberbauchschmerz ist wegweisend für die biliäre Entzündung. > Bis zu 1/3 aller Kolontumoren sind einer digitalen rektalen Untersuchung zugänglich.

1.9

Hals-Nasen-Ohren

Zur Basisausrüstung gehören zur Beurteilung von Hals, Nase und Ohren zusätzlich ein Stirnspiegel mit Lichtquelle, Einmalohrtrichter, Frenzel-Brille zur Untersuchung des Vestibularapparates. Nasenspekulum, Mundspatel, Spiegel (indirekte Laryngoskopie, posteriore Rhinoskopie) Anamnese Die Anamnese bei Beschwerden von Hals, Nase und Ohren sollte folgende Punkte klären: 4 Ohrenschmerz, Ausfluss (serös, putride, blutig, fötide) 4 Verminderung des Hörempfindens, bekannte Fälle familiärer Taubheit

26

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

4 Trauma (Knall, Schlag) 4 Ohrgeräusche (Brummen, Summen, Sausen, »Tinnitus«), Ohrdruck 4 Lärmbelastung am Arbeitsplatz 4 Schwindel (unspezifisch, spezifisch), Gleichgewichtsstörungen

4 Vorausgegangene Ohrerkrankungen (z. B. Mittelohrentzündung) 4 Nasale Atmungsbehinderung, Riechstörungen, Ausfluss aus Nase (serös, eitrig, blutig), Veränderung der Nasenschleimhaut 4 Schnarchen, Sprachstörungen (Näseln)

. Tab. 1.7. Klinische Untersuchung der Ohren und des Vestibularapparats Region/Untersuchung

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Äußeres Ohr, Mastoid, Umgebung Inspektion

4 Form der Ohrmuschel, Hautveränderungen, Schwellungen, Sekretionen

4 Gichttophi an Helix, z. B. Rötung hinter dem Ohr bei Mastoiditis

Palpation, Perkussion

4 Tragus, Perkussion des Mastoids, periaurikuläre Lymphknoten

4 Tragusdruckschmerz bei Otitis externa 4 Klopfdolenz bei Mastoiditis

4 Zug der Helix nach hinten-oben, um den Gehörgang anzupassen: 4 Stenosen, Rötung, Schwellung, Veränderungen 4 Perforationen, Einziehungen des Trommelfells 4 Umbo, Hammergriff, Lichtreflex, Transparenz, Struktur, ohne Rötung, Verfärbungen

4 Cerumen obturans im äußeren Gehörgang 4 Perforation des Trommelfells bei Cholesteatom

4 Zuhalten der Nase, Druck ausüben lassen. (normal: Patient spürt Druckerhöhung, otoskopisch sichtbare Vorwölbung des Trommelfells)

4 Pathologisch bei Infekten, Mittelohrentzündung

Einfache Hörtests

4 Rascheln, Flüstern vor dem Patienten, vergleichend an beiden Ohren (Hörweiteprüfung)

4 Pathologisch bei Leitungs- und/ oder Innenohrschwerhörigkeit

Audiometrie

4 Bestimmung der Tonschwellen (dB), Spezialuntersuchungen

4 Hochton-Hörverlust bei Presbyakusis

Spezielle Untersuchung zur Differenzialdiagnose Mittel-/Innenohrläsion mittels Stimmgabel

4 Weber (Norm: mittig), Rinne (Norm: Luftleitung > Knochenleitung)

4 Weber pathologisch (lateralisiert) bei einseitiger Innenohrschwerhörigkeit 4 Rinne pathologisch (negativ) bei Schallleitungsstörung

Inspektion der Augen

4 Nystagmus (Benennung nach schneller Komponente). Physiologisch (thermische Reize des Gehörganges), Spontan-, Provokations-(Lagerungs-, Fingerfolgenystagmus).

4 Spontannystagmus bei Vestibularschaden

Funktionstests von Gleichgewicht, Koordination

4 Romberg, Unterberger-Tretversuch, Laufen auf »Strich«

4 Gangabweichung bei Alkoholintoxikation

Gehörgang, Trommelfell Otoskopie

Tuben, Mittelohr Valsalva-Pressversuch

Innenohr

Vestibularapparat

27 1.9 · Hals-Nasen-Ohren

4 Gehäufte Epistaxis (Nasenbluten, u. U. Hinweis auf Gerinnungsstörungen und/oder arterielle Hypertonie) 4 Allergien, Asthma, chronische Rhinitis, Sinusitis 4 Schmerzen beim »Nachvornebeugen« des Kopfes (Druckanstieg Nasennebenhöhlen) 4 Heiserkeit, Halsschmerzen, Räusperzwang (Sekretion), Hypersalivation, Husten 4 Veränderungen in der Mundhöhle, Kieferklemme, Zungenbrennen

4 Schluckstörungen, Globusgefühl, Auswurf, Dyspnoe 4 Zahnprothetik, Fötor 4 Nikotinabusus 4 Berufliche Stimmanforderung (Sänger etc.) Befunderhebung Die Schritte der klinischen Untersuchung des HalsNasen-Ohren-Bereichs fassen . Tab. 1.7 und . Tab. 1.8 zusammen.

. Tab. 1.8. Klinische Untersuchung von Nase, Mundhöhle und Rachenbereich Region/Untersuchung

Charakteristik

Erkrankungsbeispiel

Inspektion

4 Äußere Nase und Umgebung: Schwellungen, Rötungen, Hautveränderungen

4 Schwellung, Rötung bei Nasenbeinfraktur

Palpation, Perkussion

4 Nasensattel, Perkussion über Nasennebenhöhlen (Stirn, Kiefer)

4 Klopfdolenz bei Sinusitis

Rhinoscopia anterior

4 Mittels Nasenspekulum: Mukosa, Choanen, Nasengänge, Septum

4 Septumdeviation

Inspektion

4 Perioralregion, Lippen, Mundhöhle (Vestibulum, Boden, Zunge, Zungenbelag, Gaumen, Gaumensegel, Tonsillen [Mukosa- und Morphologieveränderungen, Tonsillitis?], Speicheldrüsenausführungsgänge (Parotis, Sublingualis) 4 Zahnstatus 4 Gingiva

4 Angina tonsillaris

Inspektion der Mundhöhle

4 Leukoplakien, Rötung Rachenring, »Schleimstraße«

4 »Schleimstraße« bei Pharyngitis

Palpation

4 Mundhöhle, Oropharynx

4 Druckschmerzhaftigkeit bei Tonsillitis

Nase, Nasennebenhöhlen

Mundhöhle

Oro- und Nasopharynx Inspektion

4 Rachenhinterwand (Sekretstraße, Rötung etc.)

Rhinoscopia posterior

4 Spiegelung peroral von Vomer, Rachendach, Tonsilla pharyngea, Tubenostien, Choanen. Schwellungen, Mukosaveränderungen

4 Adenoide Wucherung (»Polypen«) im Rachendach

4 Spiegelung des Larynx peroral. Zungengrund, Hypopharynx, Sinus piriformes, Epiglottis, Glottis, Subglottisregion, Stimmlippen: Anatomie, Mukosa. Beobachtung bei Atmung, Schlucken, Lautbildung

4 Verdickte Stimmbänder, gerötete Mukosa bei Laryngitis

Hypopharynx, Kehlkopf (Larynx) Indirekte Laryngoskopie1

1

1

Indirekt, da der Untersuchende ein seiten- und höhenverkehrtes Spiegelbild sieht

1

28

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

1.10

Haut und Anhangsgebilde (Haare, Nägel, Talgund Schweißdrüsen)

Der Betrachtung bei Tageslicht bzw. mit Kunstlicht von Tageslicht-Temperatur kommt bei der Untersuchung des Integuments besondere Bedeutung zu (z. B. Differenzialdiagnose des Ikterus). Glasspatel (z. B. zur Differenzialdiagnose Rötung, Blutung) und Lupe bzw. Dermatoskop (Vergrößerung) gehören zur Basisausrüstung bei der dermatologischen Untersuchung. Gezielte Anamnesefragen Geht es um Erkrankungen der Haut, sind anamnestisch folgende Punkte abzuklären: 4 In der Vergangenheit aufgetreten Hautkrankheiten 4 Angeborene Veränderungen der Haut 4 Frage nach bekannten Allergien und Medikamentenunverträglichkeiten (z. B. Arzneimittelexanthem, Urtikaria, Atemnot) 4 Trockenheit 4 Juckreiz (Pruritus)

4 Wärmegefühl 4 Vermehrtes Schwitzen 4 Bei ansteckenden und v. a. Geschlechtskrankheiten (Venerologie) Umfeld (Partner, Familie) nach Erkrankungen fragen, ggf. eine Behandlung empfehlen 4 Haut als »Barriere zur Umwelt«: Befragung nach Noxen (UV-Licht, Gifte, Kosmetik etc.) 4 Schmerzen, Brennen in Dermatomen (HerpesZoster-Infektion) > In der Morphopathologie der Haut schlagen sich viele internistische Krankheitsbilder nieder! Hauterkrankungen sind keineswegs immer »harmlos«, sie können auf vitale Bedrohungen hinweisen.

Spezielle Untersuchung Die Deskription des dermatologischen Untersuchungsbefundes erfolgt nach der Terminologie der sog. »Effloreszenzenlehre« (. Abb. 1.1), die in Primäreffloreszenzen (originäre Hautveränderung) und sekundäre Effloreszenzen (entstehen meist in Folge der Primäref-

. Tab. 1.9. Klinische Untersuchung der Haut Untersuchung/Region

Präzisierung

Erkrankungsbeispiele

4 Ikterus (gelbliche Hautfarbe); gelb (Flavin), rötlich (Rubin), grünlich (Verdin)

4 Bilirubinerhöhung aufgrund prähepatischer (Hämolyse), hepatischer (Hepatitis) oder posthepatischer (Gallengangsverschluss) Ursache; Sklerenikterus bereits ab 2 mg/dl

4 Zyanose (bläuliche Verfärbung von Haut, Schleimhaut) Sichtbarwerden nicht mit O2 gesättigten Hämoglobins (>6 g/100 ml); zentral–peripher 4 Pulmonale, kardiale oder zirkulatorische Ursache

4 Zentral: Ursache in Oxygenierungsstörungen (Lunge, Herz) 4 Peripher: Ursache in peripherer Strömungsstörung (Schock, Akren, Extremitäten)

4 Blässe der Haut, auch auf Schleimhäute achten!

4 Anämie, Schock, Durchblutungsstörungen

4 Rote, braune Haut

4 Rötlich z. B. bei Hypertonie, Fieber, u. v. m. 4 Bräunlich z. B. bei Hämochromatose

4 Makula z. B. Erythem1 (lokale Rötung)

4 Entzündung

4 Lokales Erythem z. B. Handfläche, Leukoplakie

4 Lebererkrankung, im Gesicht bei Alkoholismus

4 Pigmentstörungen

4 Naevi, schwarzes Melanom

Inspektion Hautfarbe

6

29 1.10 · Haut und Anhangsgebilde (Haare, Nägel, Talg- und Schweißdrüsen)

. Abb. 1.2. Primäre und sekundäre Effloreszenzen

1

30

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.9 (Fortsetzung) Untersuchung/Region

Präzisierung

Erkrankungsbeispiele

Morphologie

4 Crusta, Squama, Erosion, Striae, Narben, Atrophien, Rhagaden (Risse)

4 Mundwinkelrhagaden bei Vitaminmangel

Blutungen (Purpura)

4 Flächig (Sugillationen, Suffusionen), petechial (punktförmig)

4 Flächig z. B. bei Hämophilie 4 Petechial z. B. bei Stauung, Thrombozytopenie

Nägel, Haare, Talgdrüsen

4 Trommelschlegelfingernägel, Uhrglasnägel bei chronischer O2-Minderversorgung, Nagelveränderung, Alopezie, Behaarungstypen

4 Herzfehler, Tüpfelnägel bei Psoriasis, Hirsutismus 4 Talgzysten

Erhabenheiten

4 Nodus, Urtika, Bulla, Papel, Pustel, Vesikula, Ulkus

4 7 Kap. Dermatologie

Temperatur, Feuchtegrad

4 Warm/kalt

4 Warme Haut z. B. bei Entzündungen, Hyperthyreose

Lage, Konsistenz, Verschieblichkeit

4 Intra-, subepidermal, subkorneal 4 Derb, weich 4 Verschieblich, nicht verschieblich

4 Tumor

Lymphknoten (Leiste, axillär, zervikal, retroaurikulär, submandibulär, infraklavikulär), Tumoren

4 Lokal, generalisiert, Vergrößerung, Nichtverschieblichkeit, Konsistenz, Druckschmerzhaftigkeit, Seitenvergleich

4 Infekte, Lymphom, gastrointestinale Tumoren, Metastasen 4 Melanom, Basaliom

Ödeme (Flüssigkeitsansammlung im Gewebe) Exsikkose, Turgor

4 Teigig, derb; »wegdrückbar« (Stauung) oder nicht wegdrückbar (Myxödem), generalisiert (z. B. beide Beine), lokal (Extremität, Gesicht, Lider, Insektenstichstelle) 4 Stehende Hautfalten

4 Generalisiert z. B. bei Herzinsuffizienz, Hypothyreose, Hypoproteinämie 4 Lokalisiert z. B. bei Venenthrombose 4 Exsikkose bei Wassermangel des Körpers

Provokationstests, Dermographismus, Spezialtests (7 Kap. Dermatologie)

4 Temperatureinwirkung, Exposition, Bestreichen mit Holzspatel (rote, weiße Strichbildung als Reaktion)

4 Weißer Dermographismus bei atopischem Ekzem 4 Roter Dermographismus bei vegetativer Dysregulation

Palpation

1

Erythrodermie: Rötung des gesamten Integuments

floreszenz) unterscheidet. Größenausdehnung, Begrenzung (scharf, unscharf), Gruppierung (disseminiert, gruppiert), Verteilung und Lokalisation werden dokumentiert (. Tab. 1.9).

4 Sekundäreffloreszenzen: Erosio (oberflächlicher Defekt, Schürfung), Ulkus (Geschwür, tiefer Defekt), Squama (Schuppung), Krusta (Auflagerung), Nekrosis (abgestorbene, schwarze Haut), Keratosis (Verhornung).

Einteilung der Effloreszenzen 4 Primärefflorenzenzen: Nodus (Knoten), Papel (kleiner Knoten), Bulla (Blase), Vesikula (kleine Blase), Pustel (eitrig gefüllte Erhabenheit), Urtika (Quaddel), Makula (Fleck). 6

Exanthem (z. B. Arzneimittelexanthem) bedeutet zunächst nur eine generalisierte Hautveränderung (verschiedenste Effloreszenzen), »Hautausschlag« (Enanthem bei Auftreten an Schleimhäuten). Ein Ekzem ist eine Hautreaktion, bezeichnet also Effloreszenzen im weitesten Sinne, z. B. auf Noxen.

31 1.11 · Augen

> Es sollte stets das gesamte Integument von Kopf bis Fuß untersucht werden, einschließlich hinter den Ohren, interdigital, perianal, intertriginal, Genitalregion, Schleimhäute (Mund, Auge, Nase, Axilla).

! Cave Liegt eine Anämie vor, ist eine Zyanose evtl. nicht sichtbar.

1.11

Augen

Das Auge wird nicht nur von den Ophthalmologen als »Fenster zum Körper« bezeichnet, da nicht nur Augenerkrankungen per se, sondern auch viele internistische, neurologische Erkrankungen anhand einer sorgfältiger Augenuntersuchung erkannt werden können.

Gezielte Anamnesefragen Bei Beschwerden der Augen sind folgende Punkte zu erfragen: 4 Ein-/beidseitige Beschwerden 4 Sehverschlechterung, Sehstörungen (Farben, Blitze); Blendung, Gesichtsfeldausfälle 4 Doppelbilder 4 Juckreiz, Brennen, Epiphora, Fremdkörpergefühl 4 Brille, Kontaktlinsen 4 Vorerkrankungen, Operationen 4 Augenschmerzen (Glaukomanfall) 4 Augentropfen, -salben 4 Internistische Erkrankungen (Diabetes, Hypertonie) Spezielle Untersuchung Die Schritte der Untersuchung der Augen fasst . Tab. 1.10 zusammen.

. Tab. 1.10. Untersuchung der Augen Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

4 Lidhaut, Lidspalte, Lidschluss, Lidschlag

4 Lidentzündung (z. B. Phlegmone, Hordoleum), Lidödem, Xanthelasmen 4 Fehlstellungen (z. B. Ptosis, Horner-Syndrom), Asymmetrien, Lähmungen etc.

Lider, Orbitalregion Inspektion

Bulbus, Schieltests, Augenbewegung Inspektion der Lage der Bulbi in der Orbita

4 Blick über die Stirn, von oben oder unten, Hornhautreflex

4 Exophthalmus (z. B. Morbus Basedow), Enophthalmus

Strabismusuntersuchung

4 Abdecktest, Aufdecktest

4 Begleitschielen, latentes Schielen, manifestes Schielen

Motilitätstests

4 Fingerversuche, Beobachtung von kompensatorischen Kopfbewegungen

4 Hirnnervenläsionen

4 Rötung (Injektion), Sekretion (Eiter, Sekret)

4 Bakterielle/virale Konjunktivitis

4 Farbveränderungen, Injektion

4 Sklerenikterus bei Cholestase

4 Inspektion, Floureszein-Test, Sondierung (Facharzt!), SchirmerTests (Lackmuspapier)

4 Dakryozystitis

Konjunktiven Inspektion des unteren und oberen Bindehautsackes (Ektropionieren) Sklera Inspektion Tränenapparat Untersuchung von Tränendrüse, Tränenwegen

6

1

32

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.10 (Fortsetzung) Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Hornhaut, Iris, vordere Augenkammer, Linse, Glaskörper 4 Hornhautoberfläche, -transparenz, Irispigmente, Trübungen der Linse etc., Augendruck (Norm 10–20 mmHg), Sensibilitätsuntersuchung mit Wattestäbchen

4 Grauer Star, Fremdkörper der Hornhaut, Glaukom etc.

Direkte Ophthalmoskopie

4 Blick mit Ophthalmoskop (16fach vergrößert) in das erweiterte Auge (Mydriatikum)

4 Stauungspapille, Gefäßveränderungen durch Diabetes, Hypertonie, Retinaablösungen, Pigmentstörungen etc.

Indirekte Ophthalmoskopie

4 Lupenglas + Ophthalmoskop

Untersuchung mit der Spaltlampe (Facharzt!), Palpatorische Augeninnendruckmessung, Tonometrie, Sensibilitätsuntersuchung Augenhintergrund (Fundus)

Gesichtsfeld 4 Einfache Fingertests, Perimeter (kinetisch, statisch)

4 Skotome durch Läsionen in Retina, Sehbahn, Hemianopsie

Refraktionsbestimmung

4 Mittels vorgehaltener Linsen und Lochblende werden Sehzeichen betrachtet

4 Kurz-, Weitsichtigkeit

Visusbestimmung(Sehschärfe)

4 Vorgehaltene Sehzeichen (unkorrigiert, korrigiert) Fernvisus, Nahvisus. Mittlere Sehschärfe = IstEnfernung geteilt durch Soll-Entfernung (Norm 1,0)

4 Kurz-, Weitsichtigkeit, Astigmatismus

4 Farbtafeln, Anomaloskop

4 Erbliche Rot-Grün-Blindheit

Untersuchung des Gesichtsfeldes mit Perimeter Refraktion, Visus

Farbensehen Farbtests

1.12

Bewegungsapparat

Gezielte Anamnesefragen Bei der Anamnese bezüglich Erkrankungen des Bewegungsapparats geht es um folgende Punkte: 4 Schmerzanamnese (Gelenk-, Knochen-, Muskel-, Anlauf-, Ruheschmerz) 4 Verletzungen 4 Einschränkungen der Beweglichkeit (einzelne/alle Gelenke, Morgensteifigkeit) 4 Schwellungen an Gelenken, Deformitäten 4 Sport-, Freizeitverhalten, Beruf 4 Familienanamnese (rheumatischer Formenkreis) 4 Angeborene Fehlbildungen (Hüftdysplasie) 4 Neurologische Ausfälle (sensibel, motorisch)

Spezielle Untersuchung Die Untersuchung des Bewegungsapparats stellt . Tab. 1.11 dar. Neutral-Null-Stellung Die Neutral-Null-Stellung geht aus von der aufrechten anatomisch korrekten Stellung des Menschen. Dabei lassen sich Funktionsprüfungen der Beweglichkeit durchführen (Winkelmesser), die in Werten nach dem Schema Wert x – 0 – Wert y angegeben werden. Dabei gibt die Null die Position der Neutral-Null-Stellung an. Kann diese gar nicht eingehalten werden (z. B. Kontrakturen) wird von der 0 abweichend ein Wert der Extension, Flexion in Ruhestellung angegeben. Die Werte X und Y geben die Endausschläge (z. B. Extension, Flexion) an.

33 1.13 · Neuropsychiatrische Anamneseerhebung

1

. Tab. 1.11. Klinische Untersuchung des Bewegungsapparates Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

4 Hinken, Einbeinstand

4 Schwanken bei Polyneuropathie

Inspektion

4 Kontur, Hautveränderungen, Schwellungen, Muskulatur (Atrophie, Hypertrophie), Deformitäten, Symmetrie, Beckenstand, Stabilität, Kontrakturen, Erguss, Luxation, Amputationen, Frakturzeichen, Längenmessung der Extremitäten an definierten Punkten

4 Ulnardeviation der Fingergrundgelenke bei rheumatoider Arthritis

Palpation

4 Wärme, Frakturzeichen, Erguss, Druckschmerz (auch an Insertionen, Schwellungen, Gelenkspalt, (Konsistenz: derb, fluktuierend = Erguss). Muskulatur (Tonus, Myogelosen, Druckschmerz). Sehnen, Palpation des Skelettes unter Haut

4 Schwellung, Rötung, Wärme, stark Druckschmerz bei akuter Arthritis

Funktionsprüfung der Beweglichkeit, Kraft

4 Widerstand, Schmerzangabe 4 Bewegungsumfangmessung nach der Neutral-NullMethode 4 Überbeweglichkeit, Aktive, passive Bewegungseinschränkungen 4 Spezialuntersuchungen der Schulter, Meniski, Hüftgelenk etc.

4 »Painful arc« bei Impingement-Syndrom des Schultergelenkes

Stand, Gang Inspektion von Stand, Gangbild Gelenke, Extremitäten

Wirbelsäule, Iliosakralgelenke (ISG) Inspektion

4 Haut, Haltung, Beweglichkeit, Skoliose, Kyphose, Gibbus, Lordose. Inspektion im Stand, bei Vornüberbeugen (Skoliosezeichen, Asymmetrie).

4 BWS-Kyphose bei Morbus Bechterew

Palpation, Perkussion

4 Dornfortsätze, Klopfschmerz, Druckschmerz

4 Klopfschmerz über BWS, LWS bei stabiler Wirbelkörperstauchungsfraktur

Funktionsprüfung

4 Beweglichkeit nach der Neutral-Null-Methode, Finger-Boden-Abstand, Schober-Test (LWS-Mobilität), Ott-Test (BWS-Mobilität), Mennell-Test (ISG-Mobilität)

4 Eingeschränkte Beweglichkeit bei Morbus Bechterew

1.13

Neuropsychiatrische Anamneseerhebung

Selbsterklärend stehen bei der Untersuchung des Psychiaters die Exploration und Befragung des Patienten im Vordergrund. Dennoch gilt es auch körperliche Ursachen psychiatrischer Erkrankungen zu bedenken und auszuschließen (Hypothyreose, Herzinsuffizienz etc.). Befragung und Untersuchung gehen auch beim Neurologen in jedem Falle ineinander über und können nicht mehr strikt getrennt werden.

1.13.1 Gezielte Anamnesefragen,

Schwerpunkt Neurologie Bei neurologischen Patienten stehen anamnestisch folgende Punkte im Vordergrund: 4 Bewusstsein: wach, benommen, verlangsamt, somnolent, soporös, komatös (Grad I–IV) 4 Vigilanz 4 Orientierung (Zeit, Raum/Ort, Personen, Situation) 4 Konzentrationsfähigkeit 4 Gedächtnis (Kurz-, Langzeitgedächtnis)

34

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

4 Sprache (Tempo, Inhalt, Melodie, Rhythmus, Artikulation, Struktur, Deutlichkeit), Sprachverständnis 4 Agnosie: Erkennungsstörungen (akustisch, visuell) 4 Psychomotorik: Stupor, Agitation, Apraxie Gestörte Handlungs- und Bewegungsabläufe 4 Parästhesien (Kribbeln, Brennen, Taubheit, »komisches Gefühl«) 4 Sensible Ausfälle 4 Schmerzen 4 Schwindel 4 Muskelschwäche, Lähmung 4 Sehstörungen, Doppelbilder, Gesichtsfeldausfälle 4 Übelkeit, Erbrechen 4 Neurologische Erkrankungen bekannt auch in der Familie (Epilepsie) 4 Risikofaktoren für neurologische Erkrankungen durch Hypertonus, Hypercholesterinämie, Diabetes mellitus 4 Drogenabusus > 4 Aphasie: zentrale Sprechstörung (Sprache,), sensorisch (Sprachverständnis) oder motorisch, anamnestisch (z. B. Wortfindungsstörungen), global (Verständnis und Produktion gestört) 4 Dysarthrie: periphere motorische Sprechstörung.

Koma Ist ein Patient auch durch starke Schmerzreize nicht mehr weckbar, befindet er sich definitionsgemäß in einem Koma. Hier gibt es verschiedene Grade der Ausprägung: 4 Grad I: noch Muskelbewegungen auf Reize 4 Grad II: noch erhaltene Atmung, enge Pupillen, Streckreaktionen auf Reize, erhaltene Hirnreflexe 4 Grad III: Streckkrämpfe, noch flache Atmung, weite Pupillen 4 Grad IV: reduzierte Hirnreflexe: Keine Spontanatmung, keine Hirnreflexe, schlaffer Muskeltonus

4 Stimmung: (heiter, traurig, Euphorie, Ängste) 4 Emotionen (Affektivität): keine, Freude, Hoffnung, Liebe, inkontinent, labil 4 Soziobiographie: Partner, Freunde, Familie, Kollegen 4 Antrieb: Interessen, Tatendrang, Durchsetzungs-, Durchhaltevermögen, enthemmt, impulsiv, verlangsamt, keiner 4 Denken (Ideenflucht, ausschweifend, zerfahren, verwirrt, gehemmt, gesperrt, perseverierend, Abstraktionsfähigkeit) 4 Distanz (angemessen, überangepasst etc.) 4 Familienanamnese »Geisteskrankheiten« 1.14

Untersuchung des somatischen Nervensystems

Die klinische Untersuchung des somatischen Nervensystems fasst . Tab. 1.12 zusammen. Bei der Pupillenuntersuchung geht darum, folgende evtl. Auffälligkeiten zu beurteilen: 4 Isokorie, Anisokorie 4 Direkte, indirekte (konsensuelle) Lichtreaktion 4 Naheinstellungsreaktion (Konvergenz, Miosis) 4 Weite: Mydriasis (Atropin), Miosis (Opiate) Sensibilitätsuntersuchungen (Berührung, Tastsinn) erfolgen mit Wattestäbchen, Schmerzsensibilitätsuntersuchungen mit Einmalpins. > 4 Parkinson-Syndrom: Rigor, Ruhetremor, Akinese 4 Bei zentraler Fazialisparese ist die Fähigkeit zum Stirnrunzeln auch auf der erkrankten Seite erhalten, bei rein peripherer Parese nur auf der gesunden Seite.

1.15

Weibliche Geschlechtsorgane, Mammae, geburtshilfliche Untersuchung

1.13.2 Gezielte Anamnesefragen,

Schwerpunkt Psychiatrie Bei psychiatrischen Patienten stehen anamnestisch folgende Punkte im Vordergrund: 4 Wahrnehmung, Empfinden (anästhetisch, hyperästhetisch) 4 Verhalten (kooperativ, distanzlos, autistisch, überangepasst, situationsangepasst) 4 Intellekt (debil, hochbegabt) 4 Triebe: Hunger, Durst, Sexualität, kontrolliert? unkontrolliert? 4 Persönlichkeit: Selbstwertgefühl, Egoismus

1.15.1 Besonderheiten im Umgang mit der Frau Mehr als in anderen medizinischen Bereichen bedarf es bei Befragung und Untersuchung der Frau Empathie, Takt, Professionalität und Kompetenz, um das der Situation angemessene nötige Vertrauensverhältnis herzustellen. Aus juristischen Gründen führen viele Ärzte die gynäkologische Untersuchung grundsätzlich nur im Beisein eines Dritten durch. Am dem 12. Lebensjahr ist bei Mädchen mit der Menarche zu rechnen, ab diesem Zeitpunkt sind auch sie grundsätzlich gynäkologisch zu befragen und ggf. zu untersuchen.

35 1.15 · Weibliche Geschlechtsorgane, Mammae, geburtshilfliche Untersuchung

. Tab. 1.12. Klinische Untersuchung des somatischen Nervensystems Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

N. olfactorius (I)

4 Riechprüfung mit Riechstoffen (Zimt, Pfefferminz) 4 Differenzialdiagnose Trigeminusreizstoffe (z. B. Ammoniak) bei Verdacht auf Simulation

4 Anosmie nach Schädel-Hirn-Trauma

N. opticus (II)

4 Sehtests (Gesichtsfeld, Visus, Pupillenfunktion). Einseitige Anopsie bei peripherer Läsion. Hemianopsien bei Läsionen in Region des Chiasmas und zentral

4 Bitemporale Hemianopsie bei Läsion des Chiasma opticum

N. oculomotorius (III)

4 Augenmotilitätstests (Inspektion, Fingerfolgebewegungen) 4 Pupillenfunktion 4 Lidmotilität

4 Einseitige Adduktion (Drehung zur Nasenspitze) des Bulbus nicht möglich bei einseitiger peripherer Läsion des Okulomotorius (z. B. Druck von Aneurysma)

N. trochlearis (IV)

4 Augenmotilitätstest

4 Doppelbilder, da Innendrehung nicht möglich bei Läsion des N. trochlearis (z. B. nach Schädel-HirnTrauma)

N. trigeminus (V)

4 Sensibilität des Gesichtes (auch Konjunktiven, der Kornea) 4 Nasen- und Mundschleimhäute (»Frau mit Kopftuch«) 4 Kornealreflex 4 Kaumuskulatur (inkl. Masseterreflex) 4 Trigeminusdruckpunkte (supraorbital, infraorbital, mental) 4 Neurotrophische Hautstörungen

4 Sensibilitätsausfälle nach Schädelbasisfraktur

N. abducens (VI)

4 Augenmotilitätstest

4 Abduktion (Blickrichtung Schläfe) nicht möglich bei Läsion des N. abducens (z. B. durch Tumorkompression, -arosion)

N. facialis (VII)

4 Inspektion und Funktionsprüfung der mimischen Muskulatur (Lidschluss, Stirnrunzeln, Backen aufblasen, Pfeifen, Augenkneifen, Zähne zeigen) 4 Geschmacksprüfung vordere 2/3 der Zunge mit entsprechenden Lösungen lingual (süß, sauer, salzig, bitter (z. B. Zucker, Salz) 4 Hörtests 4 Tränensekretion

4 4 4 4

N. vestibulochochlearis/statoacusticus (VIII)

4 Untersuchung von Gehör (Hörtest) und Gleichgewicht

4 7 Kap. HNO

N. glossopharyngeus (IX)

4 Rachensensibilität, Geschmackssensibilität (hinteres 1/3 der Zunge), Pharynxmuskulatur

4 Ausbleiben des Würgereflexes bei Berührung der Rachenhinterwand 4 Asymmetrie des Gaumensegels 4 Kulissenphänomen 4 Dysphagie bei einseitiger Läsion

1

Hirnnervenuntersuchung

6

Herabhängende Mundwinkel Gestörte Geschmacksempfindung Hyperakusis »Trockenes Auge« bei peripherer Fazialisparese nach viraler Infektion

1

36

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.12 (Fortsetzung) Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

N. vagus (X)

4 Untersuchung der Rachen- und Kehlkopfmuskulatur: Symmetrie (z. B. Gaumensegel) 4 Motorik (auch beim Schlucken und Sprechen) 4 Heiserkeit

4 Heiserkeit nach totaler Thyroidektomie oder seltener nach bilateraler Schilddrüsenresektion

N. accessorius (XI)

4 Kopfwenden (M. sternocleidomastoideus), Schulterhochziehen (M. trapezius)

4 Einseitige Schwäche des M. trapezius (Schulterheben kaum möglich) nach Neck dissection oder/und iatrogener Nervenverletzung, z. B. nach Lymphknotenexstirpation

N. hypoglossus (XII)

4 Inspektion der Zunge: Atrophien, Untersuchung der Zungenbeweglichkeit, Abweichung stets zur gelähmten Seite 4 Sprache (Kehlkopfmuskulatur)

4 Abweichen der Zunge nach links, nach linksseitiger Nervenläsion z. B. nach Schädel-Hirn-Trauma

Untersuchung des vestibulu-okulären Reflexes, Sakkaden 4 Passive Bewegung des Patientenkopfes bei Augenfixation (Normalbefund: Augenbewegungen entgegengesetzt der Kopfbewegungen) 4 Sakkaden: physiologische Augenfolgebewegungen (horizontal, vertikal)

4 7 Kap. Neurologie

Untersuchung auf Meningismus, erhöhten Hirndruck Inspektion

4 Schmerzbedingte Fehlhaltungen, Krümmungen

4 7 Kap. Neurologie

Funktionsprüfung

4 Untersuchung der Kopfbeweglichkeit (v. a. Beugung zum Kinn, Drehen) 4 Nervendehnungszeichen: Nackensteife (Geradehaltung des Kopfes durch Kontraktur der Nackenmuskulatur) 4 Lasègue-Zeichen (Anheben des gestreckten Beines im Ligen verursacht Schmerz im Glutealregion und dorsalem Oberschenkel 4 Kernig-Zeichen (schmerzbedingte Flexion des Kniegelenkes bei Anheben des gestreckten Beins im Liegen 4 Brudzinski (bei Beugung im Nacken reflektorische Hüftbeugung, Kniebeugung)

4 Positive Nervendehnungszeichen bei Meningismus 4 Lasègue-Zeichen bei Bandscheibenprotrusion

Hirndruckzeichen

4 Ophthalmoskopie

4 Beidseitige Stauungspapille bei intrakranieller Drucksteigerung

Untersuchung der Muskulatur, Motorik, Psychomotorik Inspektion, Palpation

6

4 Muskulatur (Atrophien, Faszikulationen) 4 Neurotrophische Störungen der Haut 4 Muskeltonus (schlaff, hypoton, atonisch, spastisch, hyperton, rigide) 4 Atmung

4 Schlaffer Tonus bei peripherer Lähmung (Parese: Schwächung, Paralyse/Plegie: Lähmung) 4 Spastischer Tonus bei zentraler Lähmung. Akinesie (Bewegungsarmut) bei Morbus Parkinson

37 1.15 · Weibliche Geschlechtsorgane, Mammae, geburtshilfliche Untersuchung

. Tab. 1.12 (Fortsetzung) Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Funktionsprüfung

4 Untersuchung der Grobkraft, Feinkraft von ausgewählten Muskelgruppen. Einteilung in 6 Kraftgrade (1 nur sichtbare Kontraktion, 6 volle Kraft) 4 Halte- bzw. Positionsversuche (zur Differenzialdiagnose zentrale Parese versus periphere Parese) 4 Bewegungsprüfung anhand einfacher und komplexerer Bewegungsmuster

4 Rechtsseitige Kraftminderung (M2–3) in oberer Extremität nach HWS-Fraktur

Untersuchung der Reflexe, Pyramidenbahnzeichen Eigenreflexe (Reizort = Erfolgsorgan, monosynaptisch)

4 Untersuchung mit dem Reflexhammer, bzw. manuell (Trömner), evtl. »Reflexbahnung (z. B. durch Zähne zusammenbeißen, Jendrassik-Handgriff ): Bizepssehnen-, Trizepssehnen-, Trömner-, Radiusperiost[reflektorische Beugung im Ellbogen], Patellarsehnen-, Achillessehnenreflex. Abschwächung, Symmetrie, Fehlen der Reflexe, Verbreiterte Reflexzone. Normbefund: lebhaft, seitengleich

4 Fehlende einseitige Muskeleigenreflex durch Läsion des peripheren Nerven 4 Gesteigerte Eigenreflexe bei zentraler Parese (z. B. nach Querschnitttrauma)

Fremdreflexe4 (Reizort nicht Erfolgsorgan, polysynaptisch)

4 Bauchhautreflex (Bestreichen der Bauchhaut von lateral nach medial, Anspannung der Bauchmuskulatur der gereizten Seite) 4 Analreflex (Sphinkterkontraktion bei Bestreichen der perianalen Haut) 4 Kremasterreflex (Bestreichen der Haut am medialen, proximalen Oberschenkel: Elevation des gleichseitigen Hodens)

4 Ausfall der distalen Bauchhautreflexe bei Läsion des Halsmarkes bei kompletter Tetraplegie

Pyramidenbahnzeichen3

4 Kloni2 4 Positive (pathologische) Reaktion stellt bei den folgenden Tests auf Pyramidenbahnzeichen immer eine tonische Dorsalextension der Großzehe dar: 4 Babinski: Bestreichen der lateralen Fußsohle von proximal nach distal 4 Gordon: kräftige Wadenkompression 4 Oppenheim: Bestreichen der Tibiakante von proximal nach distal

4 Läsion des 1. motorischen Neurons bei zentraler Lähmung (Trauma, Blutung im ZNS, Rückenmark)

Koordinationsuntersuchung Inspektion

6

4 Haltung, Stand- und Gangbild, Gehtests (Gehen auf Strich, Zehenspitzen, Hackengang, Gehen, Stehen, Sitzen mit geschlossenen Augen) 4 Fallneigung, Tremor (Ruhe-, Halte-, Intentionstremor) 4 Chorea, Hemiballismus (unwillkürliche, plötzliche und nicht andauernde Bewegungen durch Muskelkontraktionen) 4 Hyperkinesen (überschießende Bewegungen), Dystonie (tonische Muskeldauerkontraktionen, z. B. Lidkrampf, Schreibkrampf, Schiefhals), Mimik, Tics

4 Wernicke-Mann-Gangbild nach ischämischem Insult mit zentraler Hemiplegie 4 Ataxie (ungeordnete Bewegungen) bei Tabes dorsalis (Lähmung des Rückenmarks durch Spätstadium der Syphiliserkrankung)

1

38

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.12 (Fortsetzung) Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Funktionssuntersuchung

4 Finger-Nase-Versuch (Berühren der Nasenspitze mit Indizes bei gechlossenen Augen) 4 Knie-Hacke-Versuch (Entlangstreichen an Tibiakante mit Ferse) 4 Diadochokinese (rasch wechselnde Pro-, Supination der Hand – Glühbirne eindrehen) 4 Romberg-Stehversuch (Stehen mit geschlossenen Augen) 4 Unterberger-Tretversuch (1 min auf der Stelle treten bei geschlossenen Augen)

4 Gravierende Drehabweichung (>45°) bei Unterberger-Tretversuch bei einseitiger Kleinhirnläsion

Sensibilität, Tiefensensibilitöt Berührungs-, Schmerz-, Temperatur-, 2-PunkteDiskrimination, Vibrationsempfindung, Bewegung, Gelenkstellung; neurotrophische Störungen der Haut

1 2

3 4

4 Systematisches Untersuchen von Dermatomen mit Holzspatel, Einmalpins 4 Heiß-/Kaltreize 4 Zirkelbestimmung des minimalen Abstandes, den Patient als 2 Reize auflösen kann (Norm je nach Region zwischen 2 mm Fingerbeere und 5 cm Rücken) 4 Stimmgabel (prominente Knochenvorsprünge); Patient gibt an, wann er Vibration nicht mehr verspürt (Norm 6–7/8) 4 Gelenkstellungsempfindung durch passive Bewegungen mit geschlossenen Augen

4 Verminderte Tiefensensibilität durch ethyltoxisch bedingte Polyneuropathie oder fortgeschrittenen Diabetes mellitus

Bei Befunden stets auch zentrale Läsionen kausal möglich (7 Kap. Neurologie) Klonus: Erschöpflich oder unerschöpfliches Anhalten von Muskeleigenreflexen bei Dehnung des betreffenden Muskels, Zeichen einer Pyramidenbahnläsion Die Erwähnung der Vielzahl von beschriebenen Pyramidenbahnzeichen ist an dieser Stelle nicht angebracht. Eine Vielzahl an pathologischen Fremdreflexen sind (meist bei schweren Hirn- oder Rückenmarksläsionen beschrieben (7 Kap. Neurologie).

Gezielte Anamnesefragen Bei den Erkrankungen der weiblichen Geschlechtsorgane sind anamnestisch folgende Punkte zu klären: 4 Antikonzeption (Medikamente, Dauer, seit wann) 4 Hormontherapien (Substitution) 4 Gehabte Graviditäten (Besonderheiten, Verlauf, Dauer) 4 Schwangerschaft (bei Zweifel Test) 4 Risikofaktoren für Schwangerschaft 4 Geburten (Zeitpunkt, Gewicht, Geburtsmodus (vaginal, Zange, Sectio, Vakuum), Komplikationen, Fehlgeburten, Aborte, Interruptio, Totgeburten 4 Frage zu Gesundheit der Kinder 4 Menstruationsanamnese 4 Blutungen 4 Schmerzanamnese (vaginal, abdominal, zyklusabhängig, -unabhängig)

4 Pruritus 4 Menarche (erste Regel), Zyklusdauer, Menstruationsdauer, Menopause (letzte Regel), Dysmenorrhö (Schmerzen), Menstruationsstörungen, Zwischenblutungen (Metrorrhagie), Amenorrhö, Oligo-, Polymenorrhö, Hyper-, Hypomenorrhö, Schmierblutungen (Spotting) 4 Ausfluss (Fluor), Farbe, Konsistenz, Geruch 4 Sterilität 4 Dyspareunie, Kontaktblutungen 4 Frühere gynäkologische, Unterbaucherkrankungen 4 Gynäkologische Operationen, Untersuchungen, Vorsorgeuntersuchungen 4 Brustveränderungen (Schmerz, Knoten, Spannungsgefühl, Vorsorgeuntersuchungen, Mammillenveränderung, Mamillensekretion)

39 1.15 · Weibliche Geschlechtsorgane, Mammae, geburtshilfliche Untersuchung

4 Sexualanamnese (Frigidität, Sterilität) 4 Familienanamnese: Fälle von Brustkrebs 4 Miktions-, Defäkationsbeschwerden, Veränderungen von Urin und Stuhlgang > 4 Primäre Amenorrhö: noch nie eingetretene Regelblutung 4 Sekundäre Amenorrhö: Sistieren der Regelblutung nach vorherigen Menstruationsblutungen

Bei Vorliegen einer Schwangerschaft stehen Bestimmung des Geburtstermins, Erfragung aktuellen Erkrankungen und von Schwangerschaftsrisiken und vorausgegangene Geburten, Schwangerschaften im Zentrum. Zur Anamnese der jetzigen Schwangerschaft 7 Kap. Frauenheilkunde und Geburtshilfe. Spezielle gynäkologische Untersuchung Die Schritte bei der gynäkologischen Untersuchung fasst . Tab. 1.13 zusammen.

. Tab. 1.13. Gynäkologisch-klinische Untersuchung Untersuchung, Region

1

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Vulva, Vagina, perianale Region Inspektion, Spekulumuntersuchung

4 In Steinschnittlage Inspektion von Unterbauch (Narben?), Mons pubis, Perianalregion, Vulva, Introitus vaginae, Urethramündung, Vagina: Haut- und Schleimhautveränderungen, Entzündungen, Fluor (Farbe, Geruch, Konsistenz), Schwellungen, Vorwölbungen

4 Vaginalmykose mit Rötung, weißlichen, wegwischbaren Belägen

Palpation

4 Knoten, Tumoren, Rekto-, Zystozele (Hustenversuch)

4 Tastbarer, reponierbarer Deszensus

Uterus, Portio, Adnexe, Douglas-Raum Inspektion, Spekulumuntersuchung

4 Portio: Veränderungen der Oberfläche

4 Leukoplakie der Portio bei Karzinom

Palpation

4 Bimanuelle (Zeige-, Mittelfinger vaginal, andere Hand abdominal) Tastuntersuchung: Organgrößen, Uterusstellung (Norm: Anteversio, Anteflexio) Form, Konsistenz, Verschieblichkeit, Druckdolenz. Tumoren, Deskription der Oberfläche von Befunden

4 Druckschmerzhaft vergrößerte Adnexe bei Eileiterschwangerschaft

Inspektion

4 Im Liegen, Stehen: Größe, Symmetrie (Größendifferenz, Einziehungen, Mamillen (Sekretion), Schwellungen, Ulzerationen, Hautveränderungen

4 Sezernierende Mamille unter Neuroleptikatherapie

Palpation

4 Untersuchung aller 4 Quadranten: Verschieblichkeit, palpapler Tumor, Konsistenz, Lymphknoten axillär, supra-, infraklavikulär 4 Komprimierung – Sekretionstest Mamille 4 Druckschmerz

4 Derber, schlecht verschieblicher palpabler Knoten meist im äußeren oberen Quadranten bei Mammakarzinom

Mammae

Geburtshilfliche Untersuchung Inspektion

4 Äußeres Genitale, Vagina, Portio, untere Extremitäten (Ödeme, Varikosis)

4 Riss im Muttermund

Palpation, Perkussion

4 Uterus, Adnexe, Bestimmung des Fundusstand mittels Leopold-Handgriffen und Maßband, Kindsbewegungen, Lageanomalien, Abdomen, Mammae

4 7 Kap. Frauenheilkunde, Geburtshilfe

Auskultation

4 Fetale Herztätigkeit

40

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

> Jeder tastbare Knoten der Mamma bedarf einer sorgfältigen bildgebenden Abklärung (Sonographie, Mammographie, MRT).

1.16

Nieren,-Harntrakt

Gezielte Anamnesefragen Zur Anamnese bei Erkrankungen von Nieren und Harntrakt gehören folgende Punkte: 4 Schmerzanamnese: Koliken, Flankenschmerz, Unterbauchschmerz, Rückenschmerzen 4 Harndrang (Strangurie), Brennen beim Wasserlassen (Algurie) 4 Miktionsstörungen: 5 Harnverändeurngen (Farbe, Geruch, Blut) 5 Dysurie (Schmerzen bei Wasserlassen) 5 Nykturie (mehrmaliges nächtliches Wasserlassen) 5 Pollakisurie (gesteigerte Miktionsfrquenz) 5 Oligurie (Harnmenge unter 500 ml) 5 Anurie (Sistieren der Ausscheidung) 5 Polyurie (gesteigerte Harnmenge) 4 Harnverhalt, Miktionserschwernis 4 Inkontinenz (Urge, Stress) 4 Ausfluss aus der Urethra (Blutung, Hämaturie – Makro-, Mikrohämaturie) 4 Gehäufte Harnwegsinfekte 4 Frühere Nierenerkrankungen, Steinerkrankungen Spezielle Untersuchung Die Schritte der Untersuchung zur Funktionsprüfung der ableitenden Harnwege fasst . Tab. 1.14 zusammen.

1.17

Männliche Geschlechtsorgane

Gezielte Anamnesefragen Bei Erkrankungen der Geschlechtsorgane beim Mann sind anamnestisch folgende Punkte zu klären: 4 Hodenvergrößerung, Hodenschmerzen 4 Traumen in Skrotalgegend 4 Prostatabeschwerden (Harnstrahl, Harnwegsinfekte) 4 Angeborene, erworbene Hodenerkrankungen, Erkrankungen des Penis, evtl. operativ behandelt (Hypospadie, Epispadie, Nondeszensus, Kryptorchismus) 4 Erektionsstörungen (Dysfunktion, Priapismus) 4 Ejakulationsstörungen (Sekret, Ausstoßen) 4 Fertilität 4 Hämatospermie 4 Libido Spezielle Untersuchung Die Schritte zur Untersuchung der männlichen Geschlechtsorgane fasst . Tab. 1.15 zusammen. 1.18

Neugeborene, Kinder, Jugendliche

Grundlegendes Die Untersuchung von Kindern bedarf Geduld und Einfühlungsvermögen, da Kinder den Sinn ärztlicher Behandlung oft noch nicht verstehen können, und daher manchmal mit Angst und Abwehr reagieren. Bei der Erhebung der Anamnese handelt es sich meist, aber nicht ausschließlich, um die Fremdanamnese der anwesenden Eltern. Sowohl Angaben des Kindes als auch die der Eltern sind häufig subjektiv und müssen relativiert und objektiviert werden! Vor dem 4. Lebensjahr ist man

. Tab. 1.14. Klinische Untersuchung des Harnapparates Untersuchung

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

Inspektion

4 Lider, Haut 4 Foetor uraemicus bei Nierenversagen

4 Lidödem bei nephrotischem Syndrom

Palpation

4 Bimanuelle Palpation der Nierenlager 4 Normbefund: Nieren selten palpabel, keine schmerzhafte Nierenloge

4 Rechtsseitig vergrößerte palpable Zystenniere

Perkussion

4 Perkussion der vollen Blase (Schenkelschall) suprapubisch 4 Normbefund: keine Klopfdolenz im Nierenlager

4 Deutliche Klopfdolenz über linkem Nierenlager bei Pyelonephritis

41 1.18 · Neugeborene, Kinder, Jugendliche

1

. Tab. 1.15. Klinische Untersuchung der männlichen Geschlechtsorgane Untersuchung/Region

Charakteristik

Erkrankungsbeispiele

4 Haut-, Schleimhautveränderungen an Glans penis, Präputium, Peniskorpus 4 Vorhautretraktion

4 Nicht reponables Präputium, Schmerz bei Phimose

Inspektion

4 Haut, Größe 4 Diaphanoskopie (Lichtquelle an Skrotum zur Differenzialdiagnose blutiger versus seröser Erguss)

4 Vergrößertes Skrotum, Diaphanoskopie nicht durchleuchtend (klar) bei Hämatom nach Trauma

Palpation

4 Hodengröße, Konsistenz, Tumoren, Hernie, Nebenhoden, Hodenstand, Schmerz bei Palpation, Samenstrangpalpation bis inguinal

4 Tastbarer, druckdolenter, einseitig vergrößerter Hoden bei Hodenmalignom

4 Rektale Untersuchung: Größe, Form, Konsistenz, Oberfläche, Verschieblichkeit der rektalen Mukosa 4 Blut am Fingerling

4 Unilobulär vergrößerte Prostata, derber Knoten, Blut am Fingerling, kein Druckschmerz bei Prostatakarzinom

Penis Inspektion, Palpation

Skrotum, Hoden

Prostata Palpation

seitens des Kindes v. a. auf nonverbale Äußerungen des Kindes angewiesen. Das Kind sollte nicht bedrängt, aber auch nicht übergangen werden! Eine investierte Zeit, um Vertrauen zu gewinnen, zahlt sich in Zuwendung, Mitarbeit und Compliance des Kindes aus. Die Sprache sollte dem Verständnis des Kindes angepasst, aber nicht ins kindische gehen. Mehr als von anderen Fachrichtungen wird vom Pädiater sichere Kompetenz erwartet. Mit Heranwachsen richtet sich Anamnese immer mehr an das Kind selbst, der Wunsch von Jugendlichen, auch alleine mit dem Arzt zu sprechen, muss dringend respektiert werden. Gezielte Anamnesefragen Zur Anamnese bei Kindern gehören folgende Punkte: 4 Aktuelle Beschwerden (z. B. Schmerzen, Diarrhö, Erbrechen, Fieber etc.) 4 Aktuelle und vorangegangene Erkrankungen, Therapien, Diagnostik, Klinikaufenthalte, Operationen, Unfälle 4 Infektionskrankheiten (Anzahl, Art, Schwere der Infekte, durchgemachte Kinderkrankheiten, Impfanamnese) 4 Medikamentenanamnese 4 Vegetative Anamnese (z. B. Schlafstörungen)

4 Ernährungsanamnese (Mahlzeiten, Appetit, Unverträglichkeiten, Besonderheiten bei der Nahrungsaufnahme, Stuhlbeschaffenheit, Nahrungsergänzung, Körpergewicht) 4 Familienanamnese (Erbkrankheiten, erkrankte Familienmitglieder, chronische Erkrankungen in der Familie 4 Familiäres und Soziales Umfeld (leibliche Eltern, Sorgerecht, Probleme, Erziehung des Kindes, Wohnsituation, Interaktion Eltern-Kind, soziales Verhalten des Kindes) 4 Psychische Verfassung des Kindes (stabil, Essstörungen, Ängste, Hyperaktivität, Aggressionsabbau) 4 Fragen zu Schwangerschaft und Geburt (Noxen, Erkrankungen der Mutter in der Schwangerschaft, vorausgegangene Schwangerschaften und Geburten, Tragzeit, Geburtsmodus, Geburtskomplikationen oder -traumata, Geburtsgewicht, Geburtsgröße, Kopfumfang) 4 Entwicklungsanamnese (Erkrankungen in der perinatalen Periode, Fehlbildungen, angeborene Erkrankungen, Größenentwicklung, Sprach- und motorische Entwicklung, Stilldauer, Kontinenz, Zahnentwicklung, Entwicklung in Schule und Kindergarten)

42

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Spezielle Untersuchung Die körperliche Untersuchung (Inspektion, Auskultation, Perkussion, Palpation) des Kindes unterscheidet sich grundsätzlich nicht von der Erwachsenenuntersuchung, allerdings unterscheiden sich Anatomie (z. B. Lebergrenzen) und Physiologie (z. B. Herzfrequenz bei Neugeborenen in Ruhe bis 150 pro Minute, Blutdruck 90/40 mmHg, Atemfrequenz 50/min) erheblich. > Die Untersuchung sollte stets von angenehmen Schritten (Auskultation) zu unangenehmen (z. B. Otoskopie, Blutentnahme) erfolgen.

Es werden daher hier auch nur pädiatrische Besonderheiten und die regelmäßigen und empfohlenen U-Untersuchungen aufgelistet (. Tab. 1.16). Die Untersuchungssituation sollte kindgerecht sein (spielerisch-ablenkendes Vorgehen, kindgerechte Gestaltung der Untersuchungsräume, nicht-autoritäre Bekleidung). Der anwesende Elternteil hilft beim Entkleiden, Untersuchen des Kindes mit (z. B. Abhören des Rückens auf dem Arm der Mutter). Symptomatik und Beschwerdeangabe bei Kindern sind oft diffus und können letztlich nur durch große klinische Erfahrung präzisiert und relativiert werden. ! Cave Es ist möglich, dass Kinder Schmerzen in entfernten Körpergebieten (z. B. Ohrenschmerz im Bauchbereich) angeben! Bauchschmerzen hingegen äußern sich nicht selten nur im allgemeinen Schreien (SchreiWeinen) und ungerichteten motorischen Reaktionen des Kindes. > Bei Beurteilung der Kindesentwicklung müssen immer die Schwangerschaftsdauer und evtl. vorliegende Entwicklungsrückstände bedacht werden!

Technisch kommen in der Pädiatrie, auch ohne Krankheitshinweise, Ultraschall- (Hüftsonographie) und labormedizinische Untersuchungen (Phenylalanin etc.) zur Anwendung. 1.19

Besonderheiten der Anamnese und Untersuchung bei alten Menschen

Häufig spielen u. a. folgende Themen in der speziellen Behandlungssituation von älteren Menschen eine erhebliche Rolle: 4 Scham 4 Indolenz

4 Incompliance 4 Mangelndes Verständnis für und von Diagnostik/ Therapieformen 4 Tabuthemen 4 Schlechtes Gehör 4 Angst Ist man sich der möglichen Konfrontation mit diesen und anderen Themen nicht ständig bewusst, gerät die Konsultation/Behandlung in Gefahr erfolglos/sinnlos zu werden. Man muss sich folglich immer wieder vergegenwärtigen, mit älteren Menschen konfrontiert zu sein. 1.20

Besonderheiten der Anamnese und Untersuchung bei Notfallpatienten

Eingeschränkte Ausrüstung, u. U. ungünstige Umgebung (z. B. Bahnhofstoilette) und insbesondere Zeitmangel bei Vorliegen massiv bedrohter Vitalfunktionen lassen die Anamnese und körperliche Untersuchung meist auf das symptombezogene Erkennen von Störungen der Vitalfunktionen (Atmung, Bewusstsein, Zirkulation) reduzieren: 4 Falls möglich knappe Patientenangaben, z. B. wo Schmerzen? Luftnot? Medikamente? Was ist passiert? Vorerkrankungen? Beschwerden? 4 Fremdanamnese 4 Inspektion (Integument, Verletzungen, Blutungen) 4 Auskultation (Lunge, Cor, Abdomen) 4 Palpation (Pulse, Verletzungen, Frakturen, Abdomen) 4 Technische Untersuchung (EKG, Blutzucker etc.) Dies ist auch gerechtfertigt, da eine Ursachenermittlung, wo immer möglich wichtig, im Falle bedrohter Vitalfunktionen allerdings sekundär ist. Oft ist der Patient bewusstlos, daher kann eine Fremdanamnese (Sturzanamnese, Intoxikationen etc) wichtige Hinweise geben. Der Grad der Bewusstseinsstörung lässt sich mit der Glasgow Coma Scale beurteilen (. Tab. 1.17). 1.21

Ärztliche Dokumentation

Der Arzt muss sich über die Behandlungssituation schriftliche Aufzeichnungen machen (Dokumentationspflicht). Wie genau und wie umfangreich die Dokumentation zu erfolgen hat, ist nicht geregelt.

43 1.21 · Ärztliche Dokumentation

. Tab. 1.16. Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen des Kindes U-Nr., Zeitpunkt der Untersuchung

Untersuchungsinhalte

Erkrankungsbeispiele

U1: 1. Tag der Geburt

4 Postnatale Adaptation (Apgar-Index1, NabelvenenpH) 4 Reifezeichen (Haut, Lanugobehaarung, Labien, Fingernägel, Testes im Skrotum, Ohrknorpel, Mamillen, Fußsohle) 4 Ausschluss Geburtstraumata

4 Nabelvenen-pH <7,0 (schwere Azidose bei Geburtsverzögerung) 4 Lähmungen der oberen Extremität bei Plexusparese nach Klavikulafraktur unter der Geburt

U2: 3. bis 10. Tag

4 4 4 4 4

Bestimmung von KL, G, KU2 Anpassungsstörungen, Fehlbildungen/Dysmorphien Gründliche Untersuchung der einzelnen Organsysteme Stoffwechsel: TSH, Phenylketonurie, Galaktosämie, Homozystinurie u. a. Bewegungsapparat: Motorik, Muskeltonus, Torticollis, Wirbelsäule (Skoliose, Spina bifida occulta?), Hüfte (Hüftsonographie3), Füße (Spitz-, Hacken-, Klumpfuß etc.) Nieren: Sonographie Haut: Farbe, Turgor, Lymphknoten Kopf: Asymmetrien, Dysmorphien, Fontanellen, Ossifizierung, Kraniotabes Augen: Fehlbildungen, Strabismus, Pupillenreaktion Nase: Nasenatmung, Choanalatresie Mund-Rachen: Gaumenspalte, Zunge Ohren: Hörtest (Schreckreflex bei Händeklatschen o. ä.), Trommelfellinspektion Hals: Schilddrüse, Fistelung, Halszyste, Geburtstraumata (z. B. Torticollis) Thorax, Lunge: Dyspnoezeichen (Nasenflügeln, jugulare, sternale Einziehungen), Auskultation Herz, Kreislauf: Inspektion der Haut, Auskultation, Pulspalpation Abdomen: Inspektion (Nabelregion, Rektale Untersuchung), Palpation der Organgrenzen, Auskultation Genitalregion: Fehlbildungen, Deszensus Nervensystem: Muskeltonus, physiologische Neugeborenenreflexe (Schreit-, Landau-, Saug-, Galant-, oraler Such-, Moro-, Hand-Fuß-Greif-Reflex, positiver Babinski u. v. m.)

4 Makrozephalus (KU >38 cm) bei Hydrozephalus 4 Pathologischer Ikterus bei Morbus haemolyticus neonatorum 4 Blasse Haut bei Asphyxie 4 Systolikum bei persistierendem Fetalkreislauf 4 Fehlende oder stark abgeschwächte periphere Pulse der unteren Extremität bei Aortenisthmusstenose 4 Kryptorchismus 4 Abduktionshemmung der unteren Extremität und ungleiche Beinlänge bei Hüftdysplasie

4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

U3: 4. bis 6. Woche

4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Neugeborenenreflexe Grob- und feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung

4 7 Kap. Pädiatrie

U4: 3. bis 4. Monat

4 4 4 4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Neugeborenenreflexe Grob- und feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung, Spielverhalten Haltungsstörungen Zahnentwicklung Impfungen

4 7 Kap. Pädiatrie

6

1

44

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

. Tab. 1.16 (Fortsetzung) U-Nr., Zeitpunkt der Untersuchung

Untersuchungsinhalte

Erkrankungsbeispiele

U5: 6. bis 7. Monat

4 4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Grob- und feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung Zahnentwicklung Impfungen

4 Nicht möglicher »Pinzettengriff« des Kindes mit Daumen und Zeigefinger

U6: 10. bis 12. Monat

4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Grob- und feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung Zahnentwicklung

4 Persistierende Neugeborenenreflexe bei hirnorganischen Erkrankungen

U7: 20.-24. Monat

4 4 4 4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Hörtest Grob- und Feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung Zahnentwicklung Fußfehlstellungen, X-und O-Beine, Skoliose Verhalten

4 Wutanfälle des Kindes, Schlafstörungen

U8: 43. bis 48. Monat

4 4 4 4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Hörtest Sehtest Grob- und feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung Zahnentwicklung Tuberkulose-Hauttest

4 Enuresis, Enkopresis nach dem 4. Lebensjahr

U9: 60. bis 64. Monat

4 4 4 4 4 4 4 4

(KL, G, KU) Hörtests Sehtest Grob- und feinmotorische Entwicklung Sprachentwicklung Soziale Entwicklung Zahnentwicklung Blutdruck

4 Stottern und Stammeln bei 5-jährigem Kind

J1: 12. bis 13. Lebensjahr

4 4 4 4 4 4

1 2

3

Soziale Entwicklung Zahnentwicklung Pubertätsentwicklung Blutdruck Cholesterinwerte Impfung der Mädchen gegen Rötelninfektion (falls noch nicht im 2. Lebensjahr geschehen) 4 Ggf. HPV-Impfung

4 Primäre Amenorrhö bei Mädchen >16 Jahre

Apgar-Index: Atmung, Puls, Muskeltonus, Hautfarbe, Reflexe KL = Körperlänge, G = Gewicht, KU = Kopfumfang; Darstellung in Perzentilenkurven, Durchschnittsgeburtsdaten bei regelrechter Schwangerschaftsdauer KG 3300 g, KL 0,5 m, KU 34 cm. Normbereich zwischen 97. und 3. Perzentile Die klinische, sog. Ortolani-Untersuchung (provoziertes Hüftschnappen) gilt als überholt!

45 1.21 · Ärztliche Dokumentation

. Tab. 1.17. Glasgow Coma Scale

1

Bei der Dokumentation geht es um folgende Punkte: 4 Dokumentation von Befragung, Untersuchung, Diagnostik, Procedere 4 Verlaufsdokumentation 4 Absicherung des Arztes bei späteren Rückfragen 4 Kenntnis des Patienten, um bei erneuten Konsultation zu wissen, um was es geht 4 Weitergabe von Information an Kollegen, Kolleginnen 4 Abrechnung 4 Qualitätssicherung 4 Wissenschaftliche Auswertung u. v. m.

Kriterium

Reaktion

Punktewert

Augen öffnen

Spontan

4

Nach Aufforderung

3

Nach Schmerzreiz

2

Nicht möglich

1

Prompt, klar

5

Desorientiert

4

Unverständlich

3

Stöhnen

2

Nicht möglich

1

In Praxis wie in der Klinik hält immer mehr die elektronische Dokumentation mit entsprechender Praxisoder Kliniksoftware Einzug. Die Vorteile, v. a. im sofortigen Auffinden auch alter Unterlagen, überwiegen mittlerweile Sicherheitsbedenken.

Auf Aufforderung

6

! Cave

Gezielte Abwehr auf Schmerz

5

Ungezielte Abwehr auf Schmerz

4

Beugemechanismen auf Schmerz

3

Streckmechanismen auf Schmerz

2

So wird beispielsweise dokumentiert: »Patient gibt Schmerz hinter dem Brustbein an« und nicht Patient gibt »Angina pectoris« an. Es wird dokumentiert »Patient gibt an, vor einigen Jahren einmal gelb geworden zu sein« und nicht »Zustand nach Hepatitis«.

Keine

1

> Beschwerden: subjektiv, Befunde: objektiv.

Verbale Antwort

Motorik

Bei einer Punktesumme unter 8 muss von einem schweren Schädel-Hirn-Trauma oder einer Hirnerkrankung ausgegangen werden

> Ein externer Facharzt muss sich anhand der Dokumentation ein gutes Bild der Behandlungssituation machen können. Die Dokumentation hat wahrhaft, vollständig und zeitnah zu erfolgen. Bedeutung einer genauen Dokumentation Eine strukturierte, gute Dokumentation spart dem Arzt später Zeit bei Verfassen von Entlassbriefen, Epikrisen oder der Korrespondenz mit Leistungsträgern. Wer als diensthabender Arzt im Nachtdienst aufgrund eines Notfalls auf die Dokumentation seiner Kollegen vom Tagesdienst angewiesen war, wird künftig wissen, wie wertvoll eine knappe, auf das Wesentliche beschränkte, aber vollständige Dokumentation ist. Herbei geht es dann auch um die Sicherheit des Patienten. Von Ausnahmen abgesehen, gewinnt die Dokumentation nicht durch Länge des Textes!

Als Kardinalfehler gilt es, in Anamnesebögen »Diagnosen« des Patienten und »Interpretationen« des Arztes zu schreiben.

Bei der Anamnese dokumentiert man nur dies, was der Patient sagt und in dessen Sprache. Bei der klinischen Untersuchung geht es nur um das, was man selbst sieht und erhebt und nicht, was man gerne sehen, hören, tasten würde, bzw. was in vorausgehenden Arztbriefen steht oder der Patient suggeriert. Negativa in Anamnese, bei Untersuchung und technischen Befunden (Normalbefunde), sollten nur dokumentiert werden, wenn sie diagnostisch oder therapeutisch wertvoll sind. Bei akuten Erkrankungen ist es wichtig, auch Datum und Uhrzeit der Befunderhebung zu dokumentieren. Schweigepflicht Patientendokumentation (einschließlich Befunden, Bildern etc.) dürfen nicht an Dritte weitergegeben werden, es sei denn der Patient entbindet den Arzt von seiner Verschwiegenheit. Auf Wunsch darf der Patient in alle Behandlungsunterlagen, Dokumentationen Einsicht nehmen, Abschriften anfertigen (auf eigene Kosten). Ton, Bild und Videoaufzeichnungen des Patienten bedürfen dessen Einverständniserklärung.

46

1

Kapitel 1 · Allgemeine Anamneseerhebung und allgemeine klinische Untersuchung

Im sog. Verlauf/Procedere (ggf. unterteilt in subjektiv, objektiv) beschreiben der Arzt die Entwicklung der Beschwerden und Befunde, die Ergebnisse von weitergehender Diagnostik und die Erfolge/Misserfolge von Therapieformen. Da dies zur ärztlichen Seite gehört, können Fachtermini Verwendung finden. 1.22

Technische Zusatzdiagnostik

Nur zielgerichtete technische Zusatzuntersuchungen sind sinnvoll, vertretbar und finanzierbar. Zu solchen Untersuchungen zählen: 4 Mikrobiologische Untersuchungen 4 Pathologische Untersuchungen 4 EKG, EEG, EMG, EOG 4 Bildgebung 4 Endoskopie u. v. m. Die sog. Apparate- und Labormedizin ist hervorragend und nicht mehr wegzudenken, muss jedoch immer un-

ter der Prämisse stehen, dass Anamnese und Untersuchung vorausgegangen sind. > Bei der technischen Diagnostik müssen das Risiko für den Patienten und die Kosten gegenüber dem voraussichtlichen diagnostisch-therapeutischen Aussagewert, also dem Nutzen (Benefit) für den Patienten abgewogen werden. Die meisten reinen »Screenings« sind (von Ausnahmen abgesehen) sinnlos, teuer und belastend.

! Cave Frauen in gebärfähigem Alter sind stets nach einer möglicherweise bestehenden Schwangerschaft vor bildgebender Diagnostik zu befragen.

Die Diagnostik, welche man anordnet, muss man kennen, den Patienten über die Risiken aufklären, den Ablauf und Sinn und die Ergebnisse erklären. Ergebnisse müssen immer kritisch hinterfragt werden (Fehler, Wertigkeit) und in Zusammenschau mit dem klinischen Bild gesehen werden.

2 Humangenetik J. Bremer, H. Neitzel 2.1

Molekulare Grundlagen der Vererbung

2.1.1 2.1.2 2.1.3 2.1.4 2.1.5 2.1.6

Genom –49 DNA-Replikation –51 Transkription und Translation –51 Genregulation bei Eukaryonten –52 Proteom –54 Begriffsdefinitionen –54

–49

2.2

Methoden der genetischen Diagnostik

2.2.1 2.2.2

Methoden zytogenetischer Diagnostik –55 Methoden molekulargenetischer Diagnostik –57

–55

2.3

Genetische Beratung

2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5

Indikationen –58 Aufklärung und Beratung –59 Anamnese und Stammbaumerstellung –59 Genetische Diagnostik –59 Aussagekraft von Testergebnissen, Quantifizierung genetischer Risiken –59

–58

2.4

Pränatale Diagnostik

2.4.1 2.4.2

Indikationen für die pränatale Diagnostik –60 Methoden der pränatalen Diagnostik –61

–60

2.5

Präimplantationsdiagnostik (PID) –63

2.6

Abstammungsgutachten

2.6.1 2.6.2 2.6.3

Untersuchte Systeme –63 Anforderungen an die Analytik –63 Beurteilung und Schlussfolgerung –63

–63

2.7

Mutationen

2.7.1 2.7.2 2.7.3 2.7.4

Grundlagen und Definitionen –63 Symptome bei Chromosomenaberrationen –64 Numerische Chromosomenaberrationen –64 Strukturelle Chromosomenaberrationen –65

2.8

Genetisch bedingte Erkrankungen

2.8.1 2.8.2 2.8.3 2.8.4

Formale Genetik/Mendelsche Gesetze –67 Erkrankungen durch Chromosomenaberration Monogene Erkrankungen –70 Multifaktorielle Vererbung –84

–63

–67 –67

2.9

Epigenetik

2.9.1

Imprinting

–87 –87

2.10 Kongenitale Fehlbildungen

–88

2.10.1 Einteilung von kongenitalen Anomalien –88 2.10.2 Ursachen kongenitaler Fehlbildungen –89

2.11 Zwillinge

–91

2.12 Populationsgenetik 2.13 Immunogenetik

–91

–93

2.13.1 MHC (»major histocompatibility complex«) 2.13.2 Blutgruppensysteme –94

–93

2.14 Genetische Aspekte bei Tumorerkrankungen

–95

2.14.1 DNA-Reparaturmechanismen –95 2.14.2 Protoonkogene und Onkogene –96 2.14.3 Tumorsuppressorgene –96

2.15 Pharmakogenetik

–99

2.15.1 Genetische Unterschiede in der Arzneimittelmetabolisierung –99 2.15.2 Genetische Unterschiede in der Pharmakodynamik –100

49 2.1 · Molekulare Grundlagen der Vererbung

2

2.1

Molekulare Grundlagen der Vererbung

4 2 Purine: Adenin (A) und Guanin (G) 4 2 Pyrimidine: Cytosin (C) und Thymin (T)

2.1.1

Genom

Aus der Verbindung zwischen einem Zucker und einer der o. g. Basen entstehen Nukleoside (Adenosin, Guanosin, Cytidin und Thymidin). Durch Hinzufügen eines Phosphats an ein Nukleosid entsteht ein Nukleotid (Adenosinmonophosphat [AMP] etc.). RNA besteht auch aus Rückgrat und Basen, anstelle der Desoxyribose der DNA (keine OH-Gruppe am C2Atom) handelt es sich bei dem Zucker der RNA um Ribose (mit OH-Gruppe am C2-Atom), anstelle von Thymin wird die Pyrimidinbase Uracil (U) eingebaut. Während RNA im Allgemeinen als einzelsträngiges Molekül in einer Zelle vorliegt, bildet DNA eine Doppelhelix aus 2 Molekülen mit Wasserstoffbrückenbindungen zwischen den Basen (2 zwischen Adenin und Thymin und 3 zwischen Guanin und Cytosin). Die beiden Stränge sind antiparallel angeordnet, d. h. ein DNA-Molekül hat an einem Ende ein freies 3’Ende, während der komplementäre Strang an diesem Ende der Doppelhelix ein freies 5’-Ende aufweist. Durch die spezifische Paarbildung zwischen den Basen kann aus der Sequenz eines Stranges auf die im anderen geschlossen werden.

Träger der menschlichen Erbinformation sind Nukleinsäuren in Form von doppelsträngigen Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Molekülen. Das Genom ist die Gesamtheit des genetischen Materials einer Zelle oder eines Organismus und umfasst neben Genen auch große Abschnitte nicht kodierender DNA z. T. mit regulatorischer oder unbekannter Funktion. Die genetische Information kann durch Replikation mitotisch und meiotisch weitergegeben werden. Durch Transkription und Translation wird die Information der Gene von DNA über Ribonukleinsäure (RNA) in Proteinstruktur übersetzt. 2.1.1.1

Genetischer Code

> Das Prinzip, nach dem die Basensequenz der Gene in die Aminosäuresequenz der Proteine übersetzt wird, bezeichnet man als genetischen Code.

Eine Aminosäure (AS) wird durch die Abfolge von 3 Basen (Basentriplett oder Kodon) bestimmt. Da es vier verschiedene Basen in der DNA gibt und Tripletts kodierend sind, ergeben sich 43 = 64 mögliche Kodons, von denen 61 für die 20 natürlichen Aminosäuren kodieren. Mit Ausnahme von Methionin und Tryptophan gibt es für jede Aminosäure 2–6 verschiedene Kodons, die sich meist nur in der dritten und letzten Base unterscheiden. So sinkt die Wahrscheinlichkeit für den Einbau einer falschen AS bei nur einer falsch gelesenen Base. Man bezeichnet den genetischen Code deshalb als degeneriert. Für 3 Kodons gibt es keine passende tRNA (transferRNA) bzw. AS. Dies sind Stoppkodone, die das Ende des proteinkodierenden Genabschnitts bedeuten. 2.1.1.2 DNA- und RNA-Struktur DNA-Moleküle sind Polymere aus »Rückgrat« (Desoxyribose-Zuckermoleküle + negativ geladene Phosphatreste) und Basen. Ein Zuckermolekül hat fünf Kohlenstoff-Atome: C1–C5. Die N-haltigen Basen sind kovalent über nukleosidische Bindungen an die C1-Atome der Zuckermoleküle gebunden. Phosphatreste verbinden über Phosphodiesterbindungen an C3 bzw. C5 je 2 Zuckermoleküle. Jedes DNA-Molekül hat an einem Ende ein freies C3-Atom (3’-Ende) und am anderen Ende ein freies C5-Atom (5’-Ende), alle anderen C3und C5-Atome sind mit Phosphaten verbunden. Im DNA-Molekül kommen v. a. 4 verschiedene Basen vor:

2.1.1.3

Gene

Bestandteile proteinkodierender Gene 4 Exon: DNA-Abschnitt, der für die Polypeptidsequenz kodiert. 4 Intron: Nichtkodierender DNA-Abschnitt, der während der RNA-Prozessierung vor Translation entfernt wird. 4 Promotor: Beinhaltet den Transkriptionsstartpunkt, der oft eine TATA-Box (T- und A-reicher Sequenzabschnitt, an den für die Transkription nötige Proteine binden) sowie von Gen zu Gen unterschiedliche Bindungsstellen für Transkriptionsfaktoren enthält. 4 Enhancer: DNA-Abschnitt, der bis zu Tausende von Basenpaaren von dem durch ihn regulierten Gen entfernt liegen kann, wobei er »upstream« (Richtung 5’-Ende), »downstream« (Richtung 3’-Ende) oder innerhalb dieses Gens lokalisiert sein kann. Die Bindung bestimmter Faktoren an den Enhancer kann die Transkriptionsrate des Gens erhöhen. 4 Silencer: Negativ-regulatorischer DNA-Abschnitt, der ebenfalls weit entfernt sein kann. Die Transkriptionsrate eines Gens kann durch 6

50

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Bindung bestimmter Faktoren an den Silencer reduziert werden. 4 Insulator: DNA-Abschnitt, der ein Gen vor dem Einfluss von Enhancern und Silencern anderer nahegelegener Gene schützt.

2.1.1.4 Arten von DNA DNA kommt im Zellkern und in den Mitochondrien vor. Die mitochondriale DNA ist ringförmig und doppelsträngig (mtDNA) und kodiert für mitochondriale RNA und 13 Proteine der Atmungskette und der oxidativen Phosphorylierung. Der genetische Code der Mitochondrien ist geringfügig anders als der der nukleären DNA. Nur die Oozyten geben die Mitochondrien an die Nachkommen weiter, was zu der maternalen Vererbung mitochondrial-kodierter Krankheiten führt. Nukleäre DNA hat kodierende und nichtkodierende Abschnitte. > Das menschliche Genom enthält 20.000–25.000 proteinkodierende Gene, die als Einzelkopie vorliegen oder zu Multigenfamilien gehören.

Der Großteil der nukleären DNA besteht aus nichtkodierenden Sequenzen, die oft repetitiv sind oder unvollständige Kopien funktioneller Gene (Pseudogene und Genfragmente) darstellen. Pseudogene sind Sequenzen genomischer DNA mit großer Ähnlichkeit zu normalen Genen, die aber nicht transkribiert und/oder translatiert werden und damit nicht der Proteinsynthese dienen. Vermutlich gibt es mehr Pseudogene als Gene im Genom.

2.1.1.5 Chromosomenstruktur Die gesamte menschliche DNA einer Zelle wäre über einen Meter lang, wenn sie nicht in Form von Chromatin »verpackt« wäre. > Bei Eukaryonten liegt die DNA in kondensierter Form mit Histonen und Nicht-Histonen assoziiert im Kern als Chromatin vor.

Histone sind basische Kernproteine, die für die Chromatinstruktur der Erbinformation essenziell sind, die Ladung des DNA-Moleküls neutralisieren und an der Regulation der Genexpression beteiligt sind. Aus dem Chromatin gehen die während der Zellteilung sichtbaren Chromosomen (griech. chromos: Farbe und soma: Körper; also anfärbbares Körperchen) hervor. Ein Chromosom ist damit ein langer, kontinuierlicher Strang aus DNA, der als Doppelhelix um Histone herumgewickelt und mehrfach zu einer kompakten Form spiralisiert ist (. Abb. 2.1). Nukleosomen sind sich wiederholende morphologische Grundeinheiten des Chromatins, 146 Basenpaare der DNA-Doppelhelix wickeln sich in 1,75 Windungen um ein Oktamer aus Histonen, sog. Nukleosomencore aus je 2 Dimeren der Histone H2a mit H2b sowie H3 mit H4. Die nächsthöhere strukturelle Einheit des Chromatins ist das Solenoid. Dabei wickelt sich die Nukleosomenkette spulenförmige zu einer 30 nm dicken Faser auf. Die Verbindungs-DNA zwischen den Nukleosomen ist mit Histon H1 assoziiert. Das Solenoid wird durch gerüstbildende saure Nicht-HistonProteine in lange DNA-Schleifen gefaltet, die weiter kondensiert werden.

Repetitive DNA »Tandem repeats« sind nichtkodierende DNA-Sequenzen mit variabler Anzahl von 2 oder mehr sich direkt hintereinander wiederholenden Nukleotiden. Hier werden folgende Subtypen unterscheiden: 4 Satelliten-DNA: Lange einfache oder komplexe repetitive Sequenzen, v. a. in der Zentromerregion von Chromosomen lokalisiert. 4 Minisatelliten: Kurze repetitive Sequenzen, die gehäuft in der Nähe vom oder am Telomer (terminaler Chromosomenabschnitt) vorkommen. 4 Mikrosatelliten: Sehr kurze Repetitionen, kommen im gesamten Genom vor, sind hoch polymorph und werden in Genkopplungsanalysen untersucht. »Interspersed elements« (eingestreute Elemente) sind mit etwa 30% des humanen Genoms die häufigsten repetitiven Elemente.

. Abb. 2.1. Chromosomenstruktur

51 2.1 · Molekulare Grundlagen der Vererbung

Die Organisation der genetischen Information in Form von Chromosomen ermöglicht deren Weitergabe während der Zellteilung bzw. an die nächste Generation. Die Chromosomenzahl ist ein artspezifisches Merkmal. Mit Ausnahme der Geschlechtschromosomen beim heterogameten Geschlecht (beim Menschen der Mann) sind die Chromosomen in der befruchteten Eizelle und in allen menschlichen Körperzellen doppelt vorhanden (diploider Chromosomensatz). In den Keimzellen ist nach den Reifungsteilungen (Meiose) nur ein einfacher (haploider) Chromosomensatz vorhanden. Chromosomen haben die Fähigkeit, sich identisch zu verdoppeln. Nach der Replikation besteht jedes Chromosom aus 2 identischen Schwesterchromatiden, die am Zentromer verbunden sind. Zentromere bestehen aus repetitiver DNA. Das Zentromer dient als Ansatzstelle für die Spindelfasern bei der Zellteilung. > In der menschlichen Zelle befinden sich normalerweise 46 Chromosomen, darunter 22 Paare homologer Autosomen und 2 Gonosomen (Geschlechtschromosomen).

Gonosomen sind das X- und das viel kleinere Y-Chromosom (Männer: XY; Frauen: XX). Das Y-Chromosom hat relativ wenig Gene von funktioneller Bedeutung, darunter SRY (»testis determining factor«); andere Gene sind wichtig für die Spermatogenese. Die männliche (Körper-)Größe wird vielleicht auch durch das Y-Chromosom mitbestimmt. Die Frau besitzt normalerweise ein X-Chromosom mehr als der Mann, die Menge der Genprodukte ist aber nahezu gleich. Durch Inaktivierung eines X-Chromosomens kommt es zur Gen-Dosis-Kompensation. > Lyon-Hypothese: Bei doppelt oder mehrfach vorhandenen X-Chromosomen ist nur eines genetisch aktiv, alle weiteren sind inaktiviert.

In weiblichen Interphasekernen liegt das inaktivierte X-Chromosom als Geschlechtschromatin oder BarrKörper vor. Dies sind der Kernmembran anliegende umschriebene Chromatinverdichtungen. Die Zahl der X-Chromosomen ist um 1 größer ist als die Zahl der Barr-Körperchen. Die Anzahl der Barr-Körperchen ist demnach: 4 bei der Frau und beim Klinefelter-Syndrom: 1 4 beim Mann: 0 4 bei Vorliegen von 3 X-Chromosomen: 2 In ca. 30–70% der Mundschleimhautzellen kann man bei der Frau mit »normalem« Genom Geschlechtschro-

2

matin zur Geschlechtsbestimmung nachweisen. Beim Menschen wird es am 12. bzw. 16. Tag der Embryonalentwicklung sichtbar. Es bleibt dem Zufall überlassen, ob das inaktivierte X-Chromosom einer Zelle väterlicher oder mütterlicher Herkunft ist, in davon abstammenden Zellen ist stets das X-Chromosom derselben Herkunft von der irreversiblen Inaktivierung erfasst. Bei Individuen mit mindestens 2 X-Chromosomen entsteht so ein Mosaik. Heterozygote Konduktorinnen einer Xchromosomalen Erbkrankheit besitzen dann sowohl normale als auch defiziente Zellen nebeneinander. Als Y-Chromatin bezeichnet man das im Ruhekern fluoreszenzmikroskopisch nachweisbare Y-Chromosom. 2.1.2 DNA-Replikation > Damit die genetische Information mittels Zellteilung an 2 Tochterzellen weitergegeben werden kann, muss sie erst verdoppelt, d. h. repliziert werden. Dies erfolgt in der S-Phase des Zellzyklus.

Unter Mitwirkung der Enzyme Helikase und Topoisomerase entwindet sich zunächst die Doppelhelix. An jedem Einzelstrang vollzieht sich dann die spezifische komplementäre Basenpaarung. Die Basen werden durch die DNA-abhängige DNA-Polymerase zu einem neuen Strang verknüpft. Da die Synthese nur in 5’–3’ Richtung erfolgen kann, wird nur ein Strang, »leading strand« kontinuierlich gebildet. Auf der anderen Seite der Replikationsgabel (Ort der Replikation, an dem die Stränge getrennt sind) wird der »lagging strand« diskontinuierlich synthetisiert, es entstehen kurze Stücke (Okazaki-Fragmente), die durch das Enzym Ligase verknüpft werden. Am Ende sind 2 Doppel-Stränge entstanden, die je aus einem alten und einem neuen Strang bestehen, deshalb wird diese Art der Replikation auch als semikonservativ bezeichnet. Eine Primase erzeugt zu Beginn der Replikation kleine, später wieder entfernte RNAPrimer, deren freie OH-Gruppe am C3-Atom von der DNA-abhängigen DNA-Polymerase für die Einleitung der DNA-Synthese benötigt wird. 2.1.3 Transkription und Translation ! Cave Der Syntheseweg DNA – mRNA – Protein ist fast ausnahmslos unidirektional. Transkription ist die Umschreibung von DNA – mRNA, Translation die Umschreibung von mRNA – Protein.

52

2

Kapitel 2 · Humangenetik

In . Abb. 2.2 dargestellt ist der DNA-Code-Strang eines Gens. Als markierte Boxen sind die Exons gezeichnet, die später in Protein translatiert werden. Die Introns entsprechen den Linien. Die Transkription beginnt am Transkriptionsstartpunkt, der sich im Promoterbereich des Gens befindet. Die heller markierten Abschnitte werden später nicht translatiert, da sie vor bzw. nach dem Translations-Startbzw. Stoppkodon lokalisiert sind. Durch Transkription entsteht das primäre Transkriptionsprodukt, es handelt sich um mRNA. Bei der Transkription wird der zum DNA-Code-Strang komplementäre kodogene DNA-Strang angelesen, so dass das primäre Transkriptionsprodukt in seiner Sequenz dem CodeStrang entspricht. Noch im Kern erfolgt die Prozessierung der RNA. Dabei werden die Introns durch Splicing entfernt. Am 5’-Ende wird ein methyliertes Guanosintriphosphat angehängt (Capping), am 3’-Ende erfolgt die Polyadenylierung, beides ist farbig hervorgehoben. Die prozessierte mRNA verlässt den Kern. Am Ribosomen erfolgt die Proteinbiosynthese. Die Translation beginnt am Startkodon (AUG). Ein Basentriplett der mRNA wird dabei von einem spezifischen tRNA-Molekül erkannt. Dieses trägt eine bestimmte Aminosäure (farbig). Das Protein wird fortlaufend bis zm Stoppkodon synthetisiert. 2.1.3.1

Transkription

> Die genetische Information wird von DNA in RNA umgeschrieben. Ähnlich wie bei der DNA-Synthese wird der DNA-Doppelstrang gespalten. Die RNA-Polymerase synthetisiert einzelsträngige RNA in 5’–3’ Richtung. RNA Polymerase II ist für die Bildung proteinkodierender RNA verantwortlich, deren Synthese am Transkriptionsstartpunkt beginnt.

Der DNA-Strang, an dem die RNA synthetisiert wird, heißt kodogener Strang, »template«, Antisense-Strang, Matrizenstrang oder Minusstrang. Die entstandene Basensequenz der RNA ist bis auf Uracil statt Thymin identisch mit der Basensequenz des Code-Strangs, Sense-Strangs oder Plusstrangs. Code-Strang und kodogener Strang sind also komplementär. Produkt der Transkription ist zunächst das primäre Transkriptionsprodukt, aus dem neben messengerRNA (mRNA) auch nicht-proteinkodierende RNA entsteht: 4 Ribosomale RNA (rRNA als ribosomales Strukturelement) 4 Transfer-RNA (tRNA für den Transport von AS und ihre Positionierung während der Proteinbiosynthese) u. v. a.

rRNA und tRNA werden aus größeren Vorläufern durch Nukleasen herausgeschnitten. Die Erzeugung von mRNA aus dem primären Transkriptionsprodukt (sog. hnRNA = heterogene nukleäre RNA) findet statt, bevor die RNA den Kern verlässt. Diesen Prozess bezeichnet man als Posttranskriptionale Modifikation (RNA-Editierung oder Prozessierung); er beinhaltet folgende Schritte: 4 RNA-Splicing: Herausschneiden von Introns (nichtkodierende Nukleinsäureabschnitte) 4 5’-Capping: Anknüpfung von methylierten Guanosintriphosphat zum Schutz der mRNA vor Abbau durch Nukleasen, Erleichterung des mRNATransports durch Kernporen und Anheftung an die Ribosomen 4 3’-Polyadenylierung: Anheftung von 50–200 Adenylresten an das 3’-Ende der mRNA, »Poly(A)Schwanz« ebenfalls zum Schutz vor enzymatischem Abbau und Erhöhung der mRNA-Halbwertszeit 2.1.3.2

Translation

> Die Umschreibung von mRNA in Protein findet am Ribosom statt. Der Prozess wird Proteinbiosynthese genannt.

Substrate sind AS, die ATP-abhängig an die 3’Basensequenz CCA der AS-spezifischen kleeblattförmigen tRNA gebunden wurden. Jede tRNA hat ein Antikodon aus 3 Basen, das komplementär zum Kodon der mRNA ist (. Abb. 2.2). Die Proteinbiosynthese umfasst 3 Schritte: 4 Initiation: Zusammensetzung des funktionellen Ribosoms aus den beiden Untereinheiten –50S und 30S bei Eukaryonten 4 Elongation: Verlängerung der Peptidkette am Carboxylende des Peptids 4 Termination: Abbruch der Proteinbiosynthese, sobald ein Stoppkodon auf der Aminoacyl-Stelle des Ribosoms liegt und Freisetzung der Peptidkette Zahlreiche Proteine (Initiations-, Elongations-, Terminationsfaktoren) sowie Spaltung von GTP sind beteiligt. 2.1.4

Genregulation bei Eukaryonten

Da sich alle Zellen des menschlichen Körpers aus einer Eizelle entwickeln, haben sie (theoretisch) alle den gleichen Satz Gene. Regulation der Genexpression sorgt dafür, dass sich im Embryo verschiedene Zellarten entwickeln können, aus denen die verschiedenen Organe

53 2.1 · Molekulare Grundlagen der Vererbung

. Abb. 2.2. Mindmap Transkription, Prozessierung der RNA und Proteinbiosynthese

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54

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Kapitel 2 · Humangenetik

hervorgehen. Je nach Zeitpunkt in Entwicklung oder Differenzierung bzw. je nach Zelltyp (nach abgeschlossener Differenzierung) und müssen dafür verschiedene Gene an- oder ausgeschaltet bzw. hoch- oder herunterreguliert werden. Auch wenn sich das Milieu verändert, z. B. bei Anwesenheit eines Hormons, kann über Rezeptoren und Signaltransduktion die Genexpression verändert werden.

Möglichkeiten der Genregulation 4 Veränderung der Transkriptionsrate eines Gens: – Chemische Modifikation: DNA-Methylierung – Strukturelle Modifikation: Spiralisierungsgrad der DNA (zunächst temporäre Transkriptionsregulation). Euchromatin ist im Gegensatz zum Heterochromatin entspiralisiert und kann transkribiert werden. Wichtig für die Spiralisierung ist das Vorhandensein von Histonen. Histon-Modifikationen sind verantwortlich für permanente Veränderungen des Expressionslevels einer Zelle. – Transkriptionsfaktoren (TF). Genexpression zu einem bestimmten Zeitpunkt oder in einer bestimmten Zellart kann reguliert werden durch Regulation der Konzentration von TF oder der Struktur der TF (z. B. Phosphorylierung) 4 Veränderung der RNA-Prozessierungsrate 4 Veränderung der mRNA Stabilität (Rate der mRNA Degradierung)

Zudem kann die Translationsrate am Ribosom verändert werden. »Housekeeping«-Gene werden dagegen immer und in allen Zellen exprimiert, z. B. Zytoskelettproteine. 2.1.5 Proteom > Proteom = Gesamtheit der genetisch kodierten Proteine eines Organismus

Bei nur 20.000–25.000 proteinkodierenden Genen wird derzeit eine wesentlich größere Anzahl an Proteinen vermutet. Posttranslationale Proteinmodifikation wie Hydroxylierung, Methylierung, Glykosylierung, Proteolyse trägt zu dieser Komplexität bei.

2.1.6 Begriffsdefinitionen Allele sind die verschiedenen Formen eines Gens, die an korrespondierenden Genloci (Genorten) der homologen Chromosomen vorkommen. Eine Allelkombination nennt man Genotyp, das entsprechende Merkmal ist das Erscheinungsbild oder der Phänotyp. Der Karyotyp beschreibt die Chromosomenebene. Existieren für ein Gen mehr als 2 Allele, spricht man von multipler Allelie. Autosomal vererbte Allele liegen auf Autosomen, X-chromosomal vererbte auf dem X-Chromosom. Enthalten homologe Chromosomen an korrespondierenden Genloci dasselbe Allel, nennt man dies reinerbig oder homozygot. Enthalten sie verschiedene Allele, so nennt man dies heterozygot. Da der Mann normalerweise nur ein X-Chromosomen besitzt, werden bei ihm nahezu alle rezessiven Allele auf diesem Chromosomen phänotypisch sichtbar und die Allele befinden sich im hemizygoten Zustand. Überdeckt bei einem heterozygoten Genotyp die Wirkung eines Allels die des anderen, so bezeichnet man das Phänotyp bestimmende Allel als dominant – Bezeichnung mit Großbuchstaben (A), das andere Allel ist rezessiv – Kleinbuchstabe (a). Der Genotyp ist dann entsprechend AA (homozygot dominant), Aa (heterozygot) oder aa (homozygot rezessiv). Werden die Informationen zweier Allele eines Gens gemeinsam ausgeprägt, bezeichnet man diese als kodominant (z. B. im AB0-Blutgruppensystem die Allele der Merkmale A und B). Konduktor (Überträger): Individuum, das ein Gen von der vorausgehenden Generation auf die nächstfolgende überträgt, ohne selbst zu erkranken. Die Bezeichnung Konduktorin wird insbesondere für Frauen verwendet, die heterozygot für ein X-chromosomal-rezessives Gen sind. 50% ihrer Söhne zeigen statistisch das X-chromosomal-rezessive Merkmal, 50% der Töchter werden Konduktorinnen. Unter Polyphänie (= Pleiotropie) versteht man die gleichzeitige Beeinflussung mehrerer Merkmale durch ein Gen, z. B. beim Marfan-Syndrom. Dabei kann eine pleiotrope Mutation in Bezug auf ein Merkmal rezessiv und gleichzeitig in Bezug auf ein anderes dominant sein. Heterogenie (= Genokopie): Ein identischer oder nicht sicher differenzierbarer Phänotyp kann durch verschiedene nicht-allele Gene entstehen, z. B. Taubstummheit, Ichthyosis congenita. Crossing over bezeichnet den Mechanismus, der zum Austausch von Chromosomenabschnitten zwischen homologen Chromosomen in der Prophase der Meiose (Reifeteilung zur Erzeugung von Keimzellen

55 2.2 · Methoden der genetischen Diagnostik

mit haploidem Chromosomensatz) führt. Gekoppelte Gene werden getrennt und neu kombiniert (rekombiniert). Ein Chiasma ist das im Mikroskop sichtbare morphologische Korrelat des Crossing over (Verklebungs- und Überkreuzungsstellen der Chromatiden). Unter genetischer Koppelung versteht man die gemeinsame Übertragung von auf einem Chromosom gelegenen Genen an die Nachkommen; durch Crossing over kann die Kopplung wieder durchbrochen werden.

2

Da die Wahrscheinlichkeit für ein Crossing over vom Abstand der beiden Genorte abhängt, ist die genetische Kopplung verschieden eng. Dieses Phänomen kann man zur Genkartierung nutzen (Lokalisierung von Genen auf Chromosomen), entsprechende Abbildungen der chromosomalen Anordnung von Genen heißen Genkarten. Durch Rekombination kann Genkopplung aufgehoben werden und neue Genkombinationen entstehen.

In Kürze Molekulare Grundlagen der Vererbung 4 Träger der menschlichen Erbinformation sind DNA-Moleküle. Eine Aminosäure eines Proteins wird durch die Abfolge von je 3 Basen durch den genetischen Code bestimmt. Die genetische Erbinformation kann durch Replikation mitotisch und meiotisch weitergegeben werden. 4 Durch Transkription wird die Information der Gene von DNA in mRNA umgeschrieben. Mit Hilfe der mRNA wird in der Translation ein durch das jeweilige Gen kodiertes Protein synthetisiert. Dieser Vorgang wird auch als Proteinbiosynthese bezeichnet. Zur Komplexität des Proteoms, also der Gesamtheit der Proteine einer Zelle, trägt die posttranslationale Modifikation bei.

2.2

Methoden der genetischen Diagnostik

Der Mensch lässt sich auf 3 Ebenen genetisch untersuchen: 4 Phänotyp 5 Klinisch: z. B. Café-au-lait-Flecken bei Neurofibromatose I 5 Bildgebend: z. B. Zystennieren bei autosomaldominanter polyzystischer Nierenerkrankung im Ultraschall 5 Apparativ: z. B. EMG bei myotonischer Dystrophie 5 Biochemisch: Nachweis der Konzentration von Metaboliten oder Enzymaktivitäten, z. B. Gerinnungsfaktoraktivitäten bei Hämophilie 4 Chromosom: Bestimmung des Karyotyps mittels zytogenetischer Methoden 4 Gen: Bestimmung des Genotyps mittels molekulargenetischer Methoden

4 Die Genregulation ermöglicht die koordinierte Transkription von Genen zu bestimmten Zeitpunkten der Entwicklung, des Zellzyklus bzw. in bestimmten Geweben und Zellen. 4 Die Assoziation der DNA mit Histonen und NichtHistonen in Form von Chromatin ermöglicht die Kondensation zu kompakten Chromosomen und damit die Weitergabe der Erbinformation während der Zellteilung. 4 Der Mensch besitzt normalerweise 46 Chromosomen, 22 Paare homologer Autosomen und 2 Gonosomen. In den weiblichen Interphasekernen liegt das inaktivierte X-Chromosom als Geschlechtschromatin oder Barr-Körper vor.

2.2.1

Methoden zytogenetischer Diagnostik

> Die zytogenetische Diagnostik dient der Untersuchung der Zahl und Struktur der Chromosomen.

2.2.1.1

Klassische Zytogenetik

> Karyotyp = systematische, geordnete Darstellung der Gesamtheit der Chromosomen einer Zelle

Die Bezeichnung erfolgt auf Grundlage der aktuellen ISCN (»International System for Human Cytogenetic Nomenclature«). Ein Karyotyp wird folgendermaßen beschrieben (. Tab. 2.1): Gesamte Chromosomenzahl – Komma – Geschlechtschromosomenkonstitution – ggf. Komma und Aberrationen (d. h. Abweichung vom Normalen) Beim Karyotyp unterscheidet man folgende Arten: 4 Konstitutiver Karyotyp (auch konstitutioneller Karyotyp) 4 Nicht-konstitutiver Karyotyp (erworbener Karyotyp)

56

Kapitel 2 · Humangenetik

. Tab. 2.1. Beispiele für normale bzw. pathologische Karyotypen

2

Normal Frau/Mann

46,XX/46,XY

Klinefelter-Syndrom

47,XXY

Trisomie 21, männlich

47,XY,+21

Klinefelter-Mosaik

mos 47,XXY[30]/46,XY[20] [n = gezählte Metaphase-Zellen]

Translokation

46,XX,t(9;22)(q11;q34) Erste Klammer: beteiligte Chromosomen, zweite Klammer: Bruchpunkte auf den beteiligten Chromosomen

Deletion

46,XX,del(2)(q23q32) Erste Klammer: betroffenes Chromosom; zweite Klammer: Bruchpunkte

Indikationen für die Abklärung des konstitutiven Karyotyps sind genetischer Art, z. B. der Verdacht auf Vorliegen einer Chromosomenaberration. Der erworbene Karyotyp kann bei Neoplasien untersucht werden, z. B. Philadelphia-Chromosom bei chronisch myeloischer Leukämie. Die Untersuchung solider Tumoren erfolgt gegenwärtig v. a. auf experimenteller und weniger auf diagnostischer Basis. Den Karyotyp kann man aus einem Karyogramm ermittelt. Dafür erfolgt meist eine Chromosomenpräparation aus peripheren Lymphozyten, Haut, Knochenmark, Chorionzotten oder Amnionzellen. T-Lymphozyten werden durch Gabe von Phythämagglutinin zur Zellteilung angeregt. Colchicin hemmt dann die Ausbildung des Spindelapparates und damit die Trennung der Metaphasechromosomen. > Karyogramm = geordnete Darstellung der durch ein Mikroskop fotografierten Metaphase-Chromosomen eines diploiden Chromosomensatzes

Chromosomen werden normalerweise zu 22 homologen Paaren und den 2 Geschlechtschromosomen angeordnet. Morphologische Kriterien zur Einteilung der Chromosomen in die 7 Gruppen A-G sind: 4 Länge 4 Lage des Zentromers: metazentrische, submetazentrische und akrozentrische Chromosomen 4 Vorhandensein oder Abwesenheit von Satelliten (stielartige Anhänge akrozentrischer Chromosomen) Durch spezifische Anfärbung der Chromosomen werden Banden sichtbar, die jedes Chromosom eindeutig charakterisieren. Da Mosaike vorkommen (evtl. nicht

alle Zellen betroffen sind), müssen immer in mehrere Metaphasen analysiert werden. Idiogramm nennt man die schematisierte graphische Darstellung der Bänderung der Chromosomen des haploiden Chromosomensatzes. 2.2.1.2 Molekulare Zytogenetik Molekulare Zytogenetik wird eingesetzt bei: 4 mikroskopisch nachweisbaren Chromosomenaberrationen, die sich jedoch aufgrund der Bänderung nicht genau definieren lassen, 4 Verdacht auf Chromosomenaberration, die mikroskopisch nicht nachweisbar ist (submikroskopische Aberrationen), bei Mikrodeletionssyndromen. In-situ-Hybridisierung (ISH) Eine markierte einzelsträngige DNA-Sonde wird mit denaturierter chromosomaler DNA hybridisiert, so dass sie spezifisch an die komplementäre DNA des Chromosoms binden kann. Bei Fluoreszenz-ISH (FISH) wird die Sonde fluoreszenzmarkiert (. Abb. 2.3). Mittels ISH nachgewiesene Regionen sind typischerweise kleiner als mittels zytogenetischer Diagnostik, aber größer als die mittels molekulargenetischen Methoden erfassbaren. FISH kann als »pränataler Schnelltest« mit Fruchtwasserzellen in der Interphase durchgeführt werden, wobei 80–90% der numerischen Chromosomenaberrationen nach 24 h erkannt werden. Bei Kontamination des Fruchtwassers mit mütterlichen Zellen (z. B. Blut) oder bei Mosaik ist die Aussagekraft eingeschränkt. Auch in der Tumorzytogenetik kann Interphase-FISH-Diagnostik eingesetzt werden. Mittels FISH kann man die Zusammensetzung von Markerchromosomen bestimmen, d. h. aus welchen Chromosomenabschnitten zusätzliche Chromosomen hervorgegangen sind.

57 2.2 · Methoden der genetischen Diagnostik

a

2

b

. Abb. 2.3a,b. Interphase-FISH. a Amnionzellkern eines Feten mit dem normalen Karyotyp 46,XX nach Fluroreszenz-insitu-Hybridisierung (FISH) mit einer Chromosom-18-spezifischen Sonde. Es sind zwei Signale sichtbar. b Die Amnionzellkerne dieses Feten wiesen drei Signale mit der Chromosom-18-spezifischen Sonde auf; die Karyotyp-Analyse (47,XY, +18) bestätigte, das es sich hier um eine Trisomie 18 handelte. (Aus Raem et al. 2001)

2.2.2

Methoden molekulargenetischer Diagnostik

In der molekulargenetischen Diagnostik werden genetische Tests zur Analyse von relativ kurzen DNA-Abschnitten eingesetzt. 2.2.2.1 Direkte Gentests Direkte Gentests ermitteln Veränderungen der DNASequenz, die unmittelbar Ursache einer Krankheit sind, bei monogenen Erkrankungen dienen sie zur Bestimmung des Genotyps. 4 Die DNA-Sequenzierung bestimmt die Basenfolge eines DNA-Abschnitts. 4 Die Polymerasekettenreaktion (PCR) dient der Amplifikation bestimmter DNA-Abschnitte (. Abb. 2.4). 4 Im Southern Blot können im Gegensatz zur PCR auch größere DNA-Abschnitte untersucht werden. 2.2.2.2 Indirekte Gentests Wenn bei einer monogenen Erkrankung die krankheitsverursachende Genmutation (noch) nicht bekannt ist, aber die chromosomale Lokalisation, bedient man sich des indirekten Gentests. Dabei werden DNA-Abschnitte in der Nähe des krankheitsvermittelnden Gens untersucht, die gekoppelt vererbt werden. Sinnvollerweise werden DNA-Abschnitte ausgewählt, die in der Bevölkerung in unterschiedlichen Varianten vorkommen, z. B. polymorphe Mikrosatelliten mit repetitiven Basenwiederholungen. Diese gekoppelten und polymorphen DNA-Abschnitte kann man als Marker verwenden.

. Abb. 2.4. Genotypisierung mit der Polymerase-KettenReaktion. Genomische DNA von Mitgliedern dieser Familie wurde mit CFTR-Exon 10-spezifischen Primern amplifiziert und auf ein Agarose-Gel aufgetragen. Beim Vorliegen der zur CF (Mukoviszidose) führenden Mutation F508 (eine 3-Basenpaar-Deletion) wird ein 94 bp langes Produkt (M) generiert, während das normale Produkt (N) eine Länge von 97 bp aufweist (H = artifiziell entstandene Heterodimere). Vater (2), Mutter (4) und eine Tochter (6) sind heterozygot für die Deletion, der betroffene Sohn (3) ist homozygot für die Deletion. Die im Rahmen einer vorgeburtlichen Diagnostik analysierte fetale DNA (1) weist ebenso wie die der gesunden Tochter (5) eine Homozygotie für das Normalallel auf. Das erwartete Kind wird nicht von einer CF betroffen sein. (Aus Raem et al. 2001)

Kopplungsanalyse/Haplotypenanalyse. In einer betroffenen Familie kann mit diesen Markern eine Kopplungsanalyse durchgeführt werden. Voraussetzung ist, dass genügend Familienmitglieder einschließlich Betroffener am Leben sind, die auf entsprechende Marker untersucht werden können. Es wird überprüft, welche Variante des Markers mit dem Vorhandensein der Krankheit assoziiert ist. Es kann eine prädiktive ggf. auch pränatale Risikoabschätzung bezüglich Vorhandenseins der Krankheitsanlage gemacht werden, indem man »nur« die Variante des Markers bestimmt. Eine derartige Familienuntersuchung wird auch Haplotypenanalyse genannt. Es muss dabei berücksichtigt werden, dass sich gekoppelte DNA-Abschnitte durch Rekombination auch wieder trennen können. Die Rekombinationswahrscheinlichkeit kann durch Auswahl von Markern, die innerhalb des Gens oder flankierend lokalisiert sind, minimiert werden.

58

Kapitel 2 · Humangenetik

Restriktionsfragmentlängenpolymorphismus (RFLP).

2

Polymorphe DNA-Abschnitte können unterschiedliche Anzahl und Lage von Restriktionsenzym-Schnittstellen haben. Es ergeben sich unterschiedlich lange DNA-

Fragmente, die nach elektrophoretischer Auftrennung unterscheidbar sind. RFLP wird heute praktisch nicht mehr eingesetzt.

In Kürze Genetische Diagnostik Ebene der Diagnostik

Testverfahren/Methodik

Fragestellung

Phänotyp

4 4 4 4

4 Hinweise auf eine genetische Erkrankung im Befund?

Chromosom

4 Klassische Zytogenetik 4 Karyogramm zur Bestimmung des Karyotyps 4 Idiogramm

4 Mikroskopisch nachweisbare Chromosomenaberration?

4 Molekulare Zytogenetik 4 In-situ-Hybridisierung

4 Mikroskopisch nachweisbare, aber nicht genau definierbare Chromosomenaberration? 4 Submikroskopische Aberration?

4 Molekulargenetischen Diagnostik 4 Direkter Gentest: PCR, Sequenzierung, Southern Blot 4 Indirekter Gentest: Kopplungsanalyse, RFLP

4 Genmutation? 4 Kopplungsanalyse

Gen

2.3

Anamnese und klinischer Befund Bildgebung Weitere apparative Diagnostik Klinische Chemie/Biochemie

Genetische Beratung

2.3.1 Indikationen > Die genetische Beratung und Diagnostik wird derzeit gezielt bei bestimmten Fragestellungen bzw. in bestimmten Familien durchgeführt, in der Regel bei erhöhtem Risiko für eine genetische bedingte Erkrankung.

Indikationen bestehen in folgenden Fällen: 4 Familien mit genetischen Erkrankungen oder Krankheitsprädispositionen. Beispiel: Ein Kind hat eine autosomal-rezessive Krankheit und die Eltern haben weiteren Kinderwunsch. Die Eltern können eine Mutationsanalyse oder eine indirekte DNAAnalyse in Anspruch nehmen und ggf. eine Pränataldiagnostik des ungeborenen Kind durchführen lassen. 4 Bevölkerungsgruppen mit gehäuftem Vorkommen bestimmter Allele, v. a. wenn sich durch frühe

Diagnostik die Manifestation der Krankheit vermeiden oder besser behandeln lässt. 4 Gesamtbevölkerung (generelles Screening) in Zukunft evtl. denkbar z. B. für genetische Prädispositionen für Darm- und Brustkrebs oder monogenen Erkrankungen wie Hämochromatose. 4 Individuen ohne erhöhtes Risiko, wenn starke Verunsicherung besteht. 4 Eine genetische Erkrankung kann auch akzidentell entdeckt werden, z. B. zufällige Entdeckung eines α1-Antitrypsinmangel bei einem Neugeborenen mit physiologischem Neugeborenenikterus. Besondere Indikationen können sein: 4 Pharmakogenetische Untersuchung: Erkennung von besonderen Formen der Auseinandersetzung zwischen Organismus und Medikamenten u. a. chemischen Stoffen wie Nahrungsmittel, Noxen in Umwelt oder am Arbeitsplatz. 4 Untersuchungen auf überdurchschnittliche Krankheitsresistenz oder besondere körperliche

59 2.3 · Genetische Beratung

Leistungsfähigkeit, z. B. erhöhte Muskelmasse bei Mutation im Myostatin-Gen »Schwarzenegger Gen« oder relative Resistenz gegenüber HIV-1-Infektion bei Mutation im Chemokinrezeptor CCR5. Heterozygotentests testen gesunde Menschen auf Heterozygotie. Sie werden bei Erkrankungen durchgeführt, die sich nur bei Homozygoten (autosomal-rezessiver Erbgang) oder Hemizygoten (X-chromosomalrezessiver Erbgang) manifestieren. Die Heterozygoten haben selbst in der Regel keine erhöhte Erkrankungswahrscheinlichkeit, können das Allel aber an die Nachkommen weitergeben. Heterozygotentests werden von Paaren mit positiver Familienanamnese für rezessive Erkrankungen in Anspruch genommen. In manchen Ländern oder Populationen, in denen entsprechende Erkrankungen gehäuft vorkommen, werden Heterozygotentest vom Gesundheitssystem angeboten, z. B. β-Thalassämie im Mittelmeerraum oder Tay-SachsKrankheit bei aschkenasischen Juden.

2

2.3.4 Genetische Diagnostik Die genetische Diagnostik ist Basis für die Bestimmung der Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer genetischen Erkrankung oder dient der Diagnosesicherung bei klinisch bereits manifester erblicher Erkrankung.

Genetische Diagnostik 4 Einteilung nach technischen Kriterien – Phänotyp – Chromosom – Gen 4 Einteilung nach dem Zeitpunkt – Präkonzeptionell – Präimplantativ – Pränatal – Postnatal – Prädiktiv am klinisch Gesunden zur Erkennung der Krankheitsanlage und Ermittlung des Risikos – Diagnosesicherung bei klinisch manifester erblicher Erkrankung

Genetische Test bei Minderjährigen Solche Tests sollten auch mit Zustimmung der Sorgeberechtigten generell nur durchgeführt werden, wenn sich daraus präventive oder therapeutische Maßnahmen ableiten, z. B. präventive Thyroidektomie bei nachgewiesener multipler endokriner Neoplasie 2 (MEN-2). In seltenen Fällen kann die Untersuchung eines Kindes auch nötig sein, um eine Aussage über Überträgerstatus oder Erkrankungswahrscheinlichkeit eines anderen Familienangehörigen treffen zu können.

2.3.5 Aussagekraft von Testergebnissen,

2.3.2 Aufklärung und Beratung

Penetranz. Die nach dem Testergebnis zu treffende

Vor und nach der Durchführung genetischer Diagnostik muss der Patient über die Untersuchung, Aussagekraft des Tests und v. a. umfassend über die Krankheit (Ursache, Prognose, Prävention, Therapie, mögliche psychologische und sozialer Hilfe) aufgeklärt werden. Er kann sich frei für oder gegen die Durchführung des Testes entscheiden. 2.3.3 Anamnese und

Stammbaumerstellung Zunächst erfolgen Eigen- und Familienanamnese, aus den Informationen kann man einen Stammbaum erstellen, ggf. mit Ergänzung von Ergebnissen genetischer Diagnostik. Dadurch kann man oft schon wichtige Hinweise auf die Diagnose erhalten und evtl. Risiken für weitere Familienangehörige ableiten.

Quantifizierung genetischer Risiken Zur Risikoeinschätzung für eine bestimmte Erkrankung müssen Testparameter wie Sensitivität, Spezifität, positiv und negativ prädiktiver Wert beachtet werden.

Aussage bezüglich des Erkrankungsrisikos hängt auch von der Penetranz einer Erkrankung ab. Darunter versteht man die Manifestationswahrscheinlichkeit eines Allels; also den Anteil der Merkmalsträger bezogen auf die Gesamtzahl der Genträger, die durch ihre genetische Konstitution das Merkmal zeigen könnten. Unvollständige Penetranz kann durch Umwelteinflüsse oder Interaktion mit anderen Genen ausgelöst werden und ist bei dominanten Erkrankungen des Menschen häufig. 100% Penetranz bedeutet, dass ein Genotyp immer zu einem bestimmten Phänotyp führt, z. B. Auftreten von Huntington-Krankheit bei Nachweis einer Repeat-Vermehrung im Huntingtin-Gen. Expressivität. Expressivität beschreibt den Grad der

Ausprägung eines erblichen Merkmals, dem ein einzelnes Gen zugrunde liegt. Auch sie kann unterschiedlich sein und von anderen modifizierenden Genen und Umweltfaktoren beeinflusst werden, z. B. interindividu-

60

2

Kapitel 2 · Humangenetik

ell unterschiedliche Ausprägung des Marfan-Syndroms. Gelegentlich kann der Träger eines dominanten Allels sogar merkmalsfrei sein (unvollständige Penetranz) und erst in der nächsten Generation manifestiert sich die Erkrankung wieder. Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Nur bei einigen hoch-

penetranten Erkrankungen besteht ein enger Zusammenhang zwischen Genotyp und Krankheitsverlauf bzw. Prognose. So korreliert z. B. die Anzahl der CAGWiederholungen mit dem Manifestationsalter bei Huntington-Erkrankung. Bei vielen anderen Erkrankungen ist bei ausschließlicher Kenntnis des Genotyps eine Aussage über Verlauf und Prognose nur bedingt oder gar nicht möglich. Wahrscheinlichkeit einer Erkrankung beim Einzelnen.

In Familien mit genetisch bedingten Erkrankungen kann man das Risiko errechnen, mit dem Nachkommen die Erkrankung erben oder geerbt haben. Dabei unterscheidet man A-priori-Wahrscheinlichkeit und posteriore Wahrscheinlichkeit.

> 4 Die A-priori Wahrscheinlichkeit gibt die Wahrscheinlichkeit an, die unabhängig von der Erfahrung ist. 4 Die posteriore Wahrscheinlichkeit berücksichtigt auch Aspekte, die durch Erfahrung/Beobachtung bekannt sind. Die reale Wahrscheinlichkeit für ein weiteres Kind, zu erkranken, ist z. B. geringer, je mehr gesunde Kinder bereits geboren sind oder bei autosomal-dominanten Erkrankungen (insbesondere bei verminderter Penetranz oder spätem Beginn der Erkrankung) je älter die Eltern werden, ohne dass Krankheitssymptome aufgetreten sind.

Zur Berechnung der posterioren Wahrscheinlichkeit wird das Bayes-Theorem herangezogen. In die Berechnung der posterioren Wahrscheinlichkeit fließen auch Ergebnisse molekulargenetischer Untersuchungen ein. Bei klinischem Verdacht auf zystische Fibrose wird die posteriore Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen der Erkrankung durch Ausschluss der in der Population häufigsten Mutationen mittels Gentests geringer.

In Kürze 4 Die genetische Beratung und Diagnostik wird gezielt bei bestimmten Fragestellungen bzw. für bestimmte Zielgruppen durchgeführt, in der Regel bei erhöhtem Risiko. Nach dem Zeitpunkt der genetischen Diagnostik unterscheidet man präkonzeptionelle, präimplantative, pränatale, und postnatale Diagnostik. Die Diagnostik kann am klinisch Gesunden zur Erkennung der Krankheitsanlage und zur Risikoermittlung durchgeführt werden und ist dann prädiktiv, bei klinisch manifester Erkrankung dient sie der Diagnosesicherung.

2.4

Pränatale Diagnostik

Die pränatale Medizin dient der Betreuung der ratsuchenden Schwangeren und des Ungeborenen. Interdisziplinäre Zusammenarbeit ist dabei wichtig. Pränatale Diagnostik ist ein wesentlicher Bestandteil, sie untersucht morphologische, strukturelle, funktionelle, chromosomale und molekulare Störungen vor der Geburt. Störungen der embryonalen oder fetalen Entwicklung sollen so möglichst früh erkannt werden, um eine optimale Behandlung einzuleiten. Vor und nach Durchführung der pränatalen Diagnostik muss die Schwangere umfassend aufgeklärt werden und zuvor in die Untersuchung einwilligen. Bei pathologischem Befund

4 Zur Risikoeinschätzung für eine bestimmte Erkrankung müssen Testparameter wie Sensitivität, Spezifität, positiv und negativ prädiktiver Wert beachtet werden. Dabei sind auch Penetranz und Expressivität einer Erkrankung wichtig. 4 Die A-priori Wahrscheinlichkeit gibt die Wahrscheinlichkeit an, die unabhängig von der Erfahrung ist. Die posteriore Wahrscheinlichkeit berücksichtigt auch Erfahrung bzw. Beobachtung.

erhält sie weitere Information und Beratung zu medizinischen und sozialen Therapien und Förderungsmöglichkeiten für ein betroffenes Kind und ggf. Hilfe bei der Entscheidung über Fortsetzung oder Abbruch der Schwangerschaft. 2.4.1 Indikationen für die pränatale

Diagnostik In den nach den Mutterschaftsrichtlinien durchgeführten Vorsorgeuntersuchungen in der Schwangerschaft durch den Gynäkologen können in Anamnese und Befund Risikofaktoren für bzw. Anzeichen von

61 2.4 · Pränatale Diagnostik

Entwicklungsstörungen beim Kind festgestellt werden (7 Kap. Gynäkologie, Geburtshilfe). Weitere pränatale Diagnostik ist angezeigt, wenn die Mutter ein erhöhtes Risiko hat (z. B. Diabetes oder Epilepsie), oder wenn in den Vorsorgeuntersuchungen Entwicklungsstörungen des Kindes auffallen. Weitere gezielte Ultraschalluntersuchungen können erforderlich sein. Bei Verdacht auf Infektion der Schwangeren kann das mütterlich Blut bzw. Serum auf Erreger und Antikörper untersucht werden.

Indikationen für eine invasive pränatale Diagnostik 4 Positive Familienanamnese genetisch bedingter und pränatal diagnostizierbarer Erkrankungen 4 Erhöhtes Alter der Schwangeren: Ab dem 35. Lebensjahr spricht man von mittlerem Risiko. 4 Auffällige Serummarker (z. B. im sog. TripleTest: AFP, HCG und Östradiol in der 16. SSW kann auf ein erhöhtes Risiko für eine Trisomie 21 hinweisen) 4 Fehl- und Totgeburten, habituelle Aborte, angeborene Fehlbidungen oder Fehlentwicklungen in Familien- und Schwangerenanamnese 4 Elterliche strukturelle Chromosomenaberration 4 Auffällige sonographische Befunde: Bei 60% der Kinder mit chromosomaler Störung ist in der 11. bis 14. SSW eine erhöhte Nackentransparenz nachweisbar. Es gibt aber Assoziationen mit Trisomien oder anderen Fehlbildungen, v. a. Trisomie 21. 4 Exposition gegenüber mutagenen, teratogenen, fetotoxischen Agenzien wie Infektionen, ionisierende Strahlen, prä-, peri- und postkonzeptionelle Einnahme von Medikamenten, Genussmitteln, Drogen

2.4.2

Methoden der pränatalen Diagnostik

2.4.2.1 Triple-Test Das mütterliches Serum wird in der 16. SSW untersucht auf: 4 Alpha-Fetoprotein (AFP) 4 Choriongonadotropin (HCG) 4 Unkonjugiertes (= freies) Östradiol

2

Unter Berücksichtigung von mütterlichem Alter, Gewicht und der genauen Schwangerschaftsdauer lässt sich das Risiko für eine Trisomie 21 berechnen. AFP wird v. a. im Dottersack und in der fetalen Leber gebildet und kann im fetalen Serum ab der 4. SSW nachgewiesen werden. Es gelangt über fetalen Urin ins Fruchtwasser und ins mütterliche Serum. Bei Trisomie 21 sind AFP und unkonjugiertes Östriol durchschnittlich um ¼ reduziert, die Konzentration von HCG ist etwa doppelt so hoch. Der Test erkennt die meisten Fälle von Trisomie 21, allerdings ist die Rate falsch-positiver Ergebnisse hoch. 2.4.2.2

Methoden der invasiven pränatalen Diagnostik (. Tab. 2.2) Weitere Untersuchungen des gewonnenen Materials beinhalten die Bestimmung der Konzentration von AFP und Azetylcholinesterase (AChE) im Fruchtwasser. Ursachen für AFP-Erhöhung im Fruchtwasser können sein: 4 Neuralrohrdefekte, z. B. Spina bifida, Anenzephalie (Abgabe mit dem Liquor cerebrospinalis ins Fruchtwasser, Erhöhung kann auch im mütterlichen Serum nachweisbar sein und im Rahmen des TripleTests auffallen) 4 Fetale Proteinurie bei kongenitaler Nephrose 4 Schluckstörungen 4 Intestinale Resorptionsstörungen 4 Mehrlingsschwangerschaften Vermindert ist AFP bei Trisomie 21. Der Nachweis von AChE im Fruchtwasser kann ebenfalls Hinweise auf Anenzephalie oder Spina bifida liefern. > Eine zytogenetische Untersuchung erfolgt aus Trophoblasten, Amnionzellen, fetalen Organgeweben oder Blut.

Die Kurzzeitkultur liefert 1–2 Tage nach Chorionzottenbiopsie ein vorläufiges Ergebnis bezüglich Geschlechtschromosomen-Konstitution und Karyotyp. FISH als »pränataler Schnelltest« erfolgt aus unkultivierten fetalen Zellen aus der Amnionflüssigkeit. Die Langzeitkultur liefert Ergebnisse nach 1–2 Wochen bei Chorionzottenbiopsie bzw. 2–3 Wochen bei Amnionzentese. Weitere Optionen sind biochemische oder enzymatische Analysen sowie molekulargenetische Diagnostik.

62

Kapitel 2 · Humangenetik

. Tab. 2.2. Methoden der invasiven pränatalen Diagnostik Amnionzentese (Standardmethode zur Untersuchung des fetalen Karyotyps)

Chorionzottenbiopsie (1. Trimenon) bzw. Plazentapunktion (2./3. Trimenon)

Chordozentese/Nabelschnurpunktion

Fetoskopie

Zeitpunkt

Frühamnionzentese ab 14. SSW; Standardamnionzentese ab 15. SSW

Ab 12. SSW – wegen Risiko von Extremitätenfehlbildungen nicht früher

Ab 18. bis 20. SSW

Am besten zwischen 17.-20. SSW

Zugangsweg

Transabdominal unter Ultraschallkontrolle

Transabdominal oder transzervikal unter Ultraschallkontrolle

Transabdominal unter Ultraschallkontrolle

Transabdominale Einführung des Fetoskops über Trokar

Gewonnenes Material

Amnionzellen (fetale Fibroblasten u. a. Zellen) und Fruchtwasser

Trophoblastenzellen

Fetales Blut, Bestimmung von fetalem Hämoglobin, Hämatokrit, Bilirubin und fetaler Antikörperproduktion möglich

Direkte Betrachtung des Fetus; heute meist durch Ultraschalluntersuchung ersetzt; möglich sind auch Haut-, Leber-, Muskelbiopsie

Abortrisiko

0,5–1%

0,5–1%

1%, indikationsabhängig, z. B. bei Hydrops fetales höher

2–3% in Verbindung mit Hautbiopsie

Kurzzeitkultur

Keine, aber FISHSchnelltest möglich

1–2 Tage

Kultur 2–3 Tage

Langzeitkultur

2–3 Wochen

ca. 2 Wochen

Mosaikrate im Karyotyp

–

1,5–2% schwer interpretierbare Mosaikbefunde (Karyotyp von Trophoblasten und fetalen Zellen unterschiedlich)

2

–

–

In Kürze

Indikationen für invasive pränatale Diagnostik 4 Positive Familienanamnese genetischer Erkrankungen 4 Hohes Alter der Schwangeren 4 Auffällige Serummarker (z. B. im sog. Triple-Test) 4 Fehl- und Totgeburten, habituelle Aborte, angeborene Fehlbildungen oder Fehlentwicklungen in Familien- und Schwangerenanamnese 4 Elterliche strukturelle Chromosomenaberration 4 Auffällige sonographische Befunde

4 Exposition gegenüber mutagenen, teratogenen, fetotoxischen Agenzien Methoden der invasiven pränatalen Diagnostik 4 Amnionzentese 4 Chorionzottenbiopsie (1. Trimenon) bzw. Plazentapunktion (2./3.Trimenon) 4 Chordozentese 4 Fetoskopie

63 2.7 · Mutationen

2.5

Präimplantationsdiagnostik (PID)

Die Präimplantationsdiagnostik (PID) kann bei Invitro-Fertilisation embryonale Zellen auf genetische Faktoren untersuchen, bevor sie in den Uterus zurücktransferiert werden. In Deutschland gilt die Rechtseinschätzung, dass PID aufgrund des Embryonenschutzgesetzes anders als in anderen europäischen Ländern und den USA nicht erlaubt ist. Ein Gesetz zur genauen Regelung der PID wird gefordert. 2.6

Abstammungsgutachten

Es hat den Zweck, eine vermutete Verwandtschaftsbeziehung festzustellen oder auszuschließen, z. B. Vaterschaftsgutachten, also den Nachweis bzw. Ausschluss der Erzeugerschaft eines Mannes. In der Presse findet man Angaben, dass etwa 5–10% oder sogar bis 20% der Väter nicht die biologischen Väter/Erzeuger ihrer Kinder sind. Um eine Vaterschaft vor Gericht an- bzw. aberkennen zu lassen, muss ein Vaterschaftsgutachten vorliegen. Ein Abstammungsgutachten kann von Gerichten, Behörden oder Privatpersonen in Auftrag gegeben werden. Ohne richterlichen Beschluss darf die Abstammung einer Person nur nach deren Einwilligung bzw. der Einwilligung des Sorgeberechtigten untersucht werden. Es wird entweder eine Blutprobe oder ein Mundschleimhautabstrich für die Untersuchung verwendet. Heimlich in Auftrag gegebene Vaterschaftstests sind in Deutschland gerichtlich als Beweismittel nicht anerkannt. 2.6.1 Untersuchte Systeme Systemkategorien für Abstammungsgutachten sind: 4 Restriktions-Fragment-Längenpolymorphismus (RFLP) 4 Mikrosatelliten-Polymorphismus: mindestens Tetramere (»short tandem repeat«) 4 HLA-System 4 Kombinationen aus: 5 Erythrozytenmembranantigenen wie AB0 und Rhesusblutgruppeneigenschaften 5 Serumproteinen 5 Erythrozytenenzymen

2

4 DNA-Fingerprinting: genetischer Fingerabdruck, gleichzeitige Untersuchung vieler Loci, wobei eine oder mehrere DNA-Sonden eingesetzt, die an hochpolymorphe Stellen des Genoms binden (Sichtbarmachung ähnlich dem Southern-Blot-Verfahren) 2.6.2

Anforderungen an die Analytik

Die eingesetzten analytischen Verfahren müssen eine kombinierte allgemeine Vaterschafts-AusschlussChance von mindestens 99,9% erreichen. Mindestens 12 voneinander unabhängige Loci auf mindestens 10 verschiedenen Chromosomen bzw. deren Produkte werden untersucht. 2.6.3

Beurteilung und Schlussfolgerung

2.6.3.1 Ausschluss der Abstammung Mindestens 3 Ausschlusskonstellationen auf verschiedene Chromosomen erlauben die Aussage, dass die Abstammung vom Präsumptiv-(angenommen) Vater ausgeschlossen ist, d. h. das Kind kann die genetische Information weder von Mutter noch vom Präsumptivvater bekommen haben, andere genetische Information muss »mitgewirkt haben«. Bei weniger als 3 Ausschlusskonstellationen muss eine statistische Bewertung unter Einbeziehung von möglichen Neumutationen erfolgen. 2.6.3.2 Nichtausschluss der Abstammung Bei Nichtausschluss müssen die Befunde durch statistische Maßzahlen (Likelihood-Quotient, Paternity Index etc.) quantifiziert werden. Parameter wie Allelfrequenz, Mutationsraten, Vorliegen stummer Allele und Häufigkeit eines Merkmals in der entsprechenden ethnischen Gruppe etc. werden berücksichtigt und ein Wahrscheinlichkeits-Wert für die Vaterschaft angegeben. Ist dieser Wert mindestens 99,9%, ist die »Vaterschaft praktisch erwiesen«. 2.7

Mutationen

2.7.1

Grundlagen und Definitionen

> Die Untersuchung der »short tandem repeats« stellt derzeit das wichtigste System dar.

> Eine Mutation stellt eine Veränderung des genetischen Materials dar.

Eingesetzte Methoden: 4 DNA-Profiling: aufeinanderfolgende Untersuchung einzelner Loci

Einteilung nach der Ursache: 4 Spontanmutation ohne erkennbare äußere Ursache

64

2

Kapitel 2 · Humangenetik

4 Induzierte Mutation durch exogene Einflüsse wie 5 Chemische Substanz 5 Infektion 5 Physikalischer Einfluss wie ionisierende oder UV-Strahlen Einteilung nach betroffenen Zellen: 4 Somatische Mutationen betreffen bestimmte Körperzellen und lassen ein somatisches Mosaik entstehen, sie sind nicht vererbbar, können aber für die Tumorentstehung entscheidend sein. 4 Generative Mutationen betreffen Keimzellen und können an die Nachkommen weitergegeben werden und bei diesem zu einer genetisch bedingten Schädigung führen. > Eine Mutation kann für ein Individuum ohne erkennbare Folgen bleiben, eine Erkrankung auslösen oder sogar letal sein. Folge für die Population kann die Entstehung eines Polymorphismus sein.

Mögliche Folgen bei Mutation im proteinkodierenden Bereich eines Gens sind: 4 Stumme Mutation: DNA kodiert noch für die gleiche AS-Sequenz (unverändertes Genprodukt). 4 Missense Mutation: AS-Austausch mit oder ohne pathologische funktionelle oder strukturelle Folgen. 4 Nonsense-Mutation: Verfrühtes Stoppkodon führt zu einem verkürzten Protein. 4 Zusätzlichen bzw. fehlende AS ohne Veränderung des Leserahmens durch Insertion bzw. Deletion einer Basenzahl, die ganzzahlig durch 3 teilbar ist. 4 Verschiebung des Leserahmens, wenn die Zahl der Basen bei Insertion oder Deletion nicht ganzzahlig durch 3 teilbar ist. 4 Translokation kann zu einem Fusionsprotein führen (Philadelphia Chromosom). Mögliche Folgen von Mutationen in nicht-proteinkodierenden Bereichen sind: 4 Quantitative (nicht qualitative) Veränderung der Genexpression, wenn die Mutation Genexpressionregulierende DNA-Abschnitte betrifft, 4 Veränderungen beim RNA-Spleißen, wenn die Mutation intronische DNA (»splice-sites«) betrifft. > Je nach betroffener Struktur unterscheidet man: 4 Chromosomale Mutation (mikroskopisch sichtbar) – Numerische Chromosomenaberration: Veränderung der Anzahl der Chromosomen 6

– Strukturelle Chromosomenaberration: Veränderung der Struktur von Chromosomen 4 Genmutation – Punktmutation: Austausch einer einzelnen Base, z. B. Purinbase gegen eine andere Purinbase (Transition) oder gegen eine Pyrimidinbase (Transversion) – Deletion: Verlust einer oder mehrerer Basen – Insertion: Einfügen einer oder mehrerer Basen

Besonderheiten ergeben sich bei Mutationen mitochondrialer DNA. 2.7.2 Symptome bei

Chromosomenaberrationen Chromosomenanomalien können zu Fehlgeburten oder Erkrankungen des Betroffenen führen. Etwa 50% aller spontanen Aborte weisen Chromosomenaberrationen auf. Symptome, bei deren Vorliegen man an eine ursächliche Chromosomenanomalie denken sollte, sind: 4 Pränatale Dystrophie, Minderwuchs, postnatale Gedeihstörungen 4 Multiple morphologische Stigmata (Dysmorphien) und Fehlbildungen 4 Angeborene Herzfehler 4 Typische Papillarmuster und Handfurchen 4 Geistige Retardierung 2.7.3 Numerische

Chromosomenaberrationen > Mutationen der Chromosomenzahl nennt man Genommutationen oder numerische Chromosomenaberrationen.

Einteilung numerische Aberationen: 4 Polyploidie: Vervielfachung kompletter Chromosomensätze 4 Aneuploidie: Verlust bzw. Vervielfachung einzelner Chromosomen Polyploidie ist bei Pflanzen häufig. Beim Menschen findet man polyploide Embryonen unter Spontanaborten oder als somatische Mosaike bei Tumoren. Polyploidien sind Folge von Nondisjunction (Nichttrennung) von Chromatiden in der Mitose oder Nondisjunction von homologen Chromosomen oder Chromatiden in der Meiose mit Entstehung diploider Keimzellen. Häufig entstehen Triploidien durch Di-

65 2.7 · Mutationen

spermie, also dem Eindringen zweier Spermien in eine Eizelle. Aneuploidien beim Menschen können Spontanaborte v. a. in der Frühschwangerschaft oder körperliche und geistige Fehlbildungen verursachen. Autosomen oder Gonosomen können betroffen sein. Meist ist die Ursache eine meiotische Nondisjunction. Bei der Trisomie ist ein Chromosom dreimal, bei der Monosomie nur einmal vorhanden. Wenige Aneuploidi-

2

en führen zu lebensfähigen Individuen mit bestimmten Syndromen. 2.7.4 Strukturelle

Chromosomenaberrationen Mutationen der Chromosomenstruktur entstehen durch Bruch- und Fusionsereignisse von Chromosomen.

Strukturelle Chromosomenaberrationen 4 Deletion (del): führt zum DNA-Verlust und zu partieller Monosomie. 4 Ringbildung (r) mit Doppelendstückverlust 4 Inversion (inv): Ein Chromosomenstück wird umgekehrt in ein Chromosomen wieder eingefügt, ändert die Abfolge von Genen oder Genabschnitten. – Perizentrische Inversion: mit Einbeziehung des Zentromers, metazentrische können zu submetazentrischen Chromosomen umgewandelt werden – Parazentrische Inversion: ohne Einbeziehung des Zentromers 4 Insertion (ins) 4 Duplikation (dup): Durch ungleiches Crossing over zwischen Chromatiden homologer Chromosomen wird ein Chromosomenstück in einem Chromosomen verdoppelt und geht in dem anderen verloren. Folge: partielle Trisomie bzw. Monosomie.

> Eine unbalancierte Translokation bewirkt eine partielle Monosomie oder Trisomie.

Als Mosaik (mos) bezeichnet man die Präsenz von genetisch unterschiedlichen Zellklonen in einem Individuum, die von einer Ursprungszelle (Zygote) abstammen. Chromosomale Mosaike werden gewöhnlich durch Nondisjunction in einer frühen embryonalen Mitose verursacht, wobei mehr als eine Zelllinie persistiert. Man unterscheidet: 4 Somatisches Mosaik: Mutation in einem Teil der Körperzellen 4 Keimzellmosaik: Mutation in einem Teil der Keimzellen. Chimärismus bezeichnet das Vorkommen von genetisch unterschiedlichen Zellklonen in einem Individuum, die von unterschiedlichen Ursprungszellen (Zygoten) abstammen. Dies kann vorkommen, wenn 2 Eizellen

4 Markerchromosom (mar): zusätzliches Chromosom, das mit zytogenetischen Standardtechniken nicht identifiziert werden kann. 4 Translokation (t): Ein Chromosomenstück wird infolge eines ungleichen Crossing over zwischen Chromatiden nicht-homologer Chromosomen auf ein anderes übertragen. – Balancierte Translokation: Umlagerungen von Chromosomenstücken innerhalb eines insgesamt vollständigen Chromosomensatzes. Sie erfolgt reziprok durch Austausch zwischen 2 nicht homologen Chromosomen und hat in der Regel keine Folgen für den Träger, kann an ein Kind des Trägers unbalanciert vererbt werden (partielle Monosomie oder Trisomie). – Robertson-Translokation (zentrische Fusion): 2 akrozentrische Chromosomen (z. B. Chromosom 21) verschmelzen unter Verlust ihrer kurzen Arme am Zentromer (. Abb. 2.5).

von 2 Spermien befruchtet werden und die Zellen zu einem Embryo verschmelzen, z. B. beim echten Hermaphroditismus (Zwittertum). Eine weitere Möglichkeit ist der Austausch von Zellen über die Plazenta bei genetisch nicht identischen Zwillingen (Blutchimärismus). In Kürze 4 Mutationen sind Veränderungen genetischen Materials, die spontan auftreten oder chemisch, infektiös oder physikalisch induziert werden. Die Folgen von Mutationen sind je nach betroffener Struktur sehr unterschiedlich. 4 Man unterscheidet somatische Mutationen von Körperzellen von generativen Mutationen der Keimzellen. 4 Bei chromosomalen Mutationen unterscheidet man numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen.

66

Kapitel 2 · Humangenetik

2

. Abb. 2.5a,b. Karyotyp bei Robertson-Translokation. a Balancierte Translokation 14/21. b Translokationstrisomie 21. (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

67 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

2

2.8

Genetisch bedingte Erkrankungen

Mutation, z. T. können jedoch unterschiedliche Mutationen zugrunde liegen.

2.8.1

Formale Genetik/Mendelsche Gesetze

2.8.2.1 Autosomale Aneuploidien Trisomie 21 (Down-Syndrom) Epidemiologie. 1:650 Geburten, starke Abhängigkeit vom Alter der Mutter (1:1500 bei 20-Jährigen, 1:30 bei 45-Jährigen durch Zunahme der NondisjunctionWahrscheinlichkeit).

Gregor Mendel präsentierte 1865 Ergebnisse aus jahrelangen Kreuzungsexperimenten mit Erbsen und anderen Pflanzen. Er sprach noch nicht von Genen, definierte aber dominante und rezessive Elemente.

Ätiopathogenese. 95% freie Trisomie des Chromosoms

1. Mendelsches Gesetz (Uniformitätsgesetz) Kreuzt man 2 reinerbige Individuen einer Art, die sich in einem Merkmal unterscheiden, so sind alle Nachkommen in der F1- (1. Filial- oder Tochter-) Generation bezüglich dieses Merkmals gleich und genetisch mischerbig. Dies gilt unabhängig vom Geschlecht der Eltern bei der Kreuzung (Reziprozitätsgesetz).

21 infolge Nondisjunction meist in der 1. Reifungsteilung in der Meiose, in 80–90% der Fälle stammt das zusätzliche Chromosom 21 von der Mutter. 4% Translokationstrisomie oder Robertson-Translokation mit familiären Fällen vom Down-Syndrom (. Abb. 2.5). Das zusätzliche Chromosom 21 oder ein Stück davon ist an ein anderes Autosom (meist Chromosom 14, 21 oder 22) transloziert. 1% Mosaik mit variabler Symptomausprägung.

2. Mendelsches Gesetz (Spaltungsgesetz) Kreuzt man diese F1-Nachkommen untereinander, so spalten bei Nachkommen der F2-Generation die Merkmale in bestimmten Zahlenverhältnissen auf, beim dominant-rezessiven Erbgang im Verhältnis 3:1 (Voraussetzung ist eine ausreichend große Anzahl von Nachkommen).

Symptomatik. Häufig kommt es zu spontanen Fehlge-

3. Mendelsches Gesetz (Gesetz der Neukombination) Unterscheiden sich die Parentalpflanzen in 2 Merkmalen, spricht man von dihybridem Erbgang. Kreuzt man 2 Individuen einer Art, die sich in mehr als einem Merkmal reinerbig unterscheiden, so gelten für jedes Merkmal unabhängig das Uniformitäts- sowie das Spaltungsgesetz. Neben den Merkmalskombinationen der P-(Parental-)Generation treten in der F2-Generation neue Merkmalskombinationen auf. Das Gesetz gilt nicht für gekoppelte Gene. Andersherum kann man aus der Neukombination in F2 (Ausnahme Rekombination) auf die unabhängige Weitergabe von Genen schließen. ! Cave Die Ergebnisse von Mendel sind nur bei monogener Vererbung gültig.

2.8.2

Erkrankungen durch Chromosomenaberration

burten. Werden die Kinder geboren, können sie durch Hypotonie oder Schläfrigkeit auffallen. Typisch sind: 4 Geistige Behinderung (IQ meist 25–75) 4 Kraniofaziale Dysmorphie: rundlicher, kurzer Kopf (Brachyzephalus), Minderwuchs, lateral-kranial ansteigende Lidachsen, Epikanthus, Hypertelorismus, breite Nasenwurzel, tiefsitzende Ohren, meist offener Mund mit vermehrter Speichelsekretion und großer, gefurchter Zunge, Zahnanomalien, verspäteter knöcherner Schluss der Schädelnähte und der Fontanellen, Brushfield-Flecken (kleine weiße Flecken in der Iris der Säuglinge) 4 Extremitäten: kurze Finger, Vierfingerfurche in den Handflächen (in ca. 60%), Einwärtskrümmung (Klinodaktylie) der Endglieder des 5. Fingers, Fußfehlbildungen (Sandalenlücke – breiter Abstand zwischen 1. und 2. Zehe), Überstreckbarkeit der Gelenke 4 Herzfehler: in 40–60% der Fälle (Atrioventrikularkanal, Vorhof- oder Ventrikelseptumdefekt, auch persistierender Ductus arteriosus) 4 Sonstiges: Infektanfälligkeit, erhöhtes Leukämierisiko, Gastrointestinaltrakt: Analatresie, Duodenalatresie, M. Hirschsprung, Cutis laxa, tiefstehender Nabel (oft mit Hernie), Mädchen fertil, Jungen infertil, erhöhtes Risiko für Alzheimer im späteren Leben (vermutlich deshalb, weil das »amyloid precursor protein« auf Chromosom 21 kodiert ist) Diagnostik. Befund, zytogenetischer Nachweis, ggf.

Die Einteilung in numerische und strukturelle Chromosomenaberrationen erfolgt hier nach der häufigsten

pränatale Diagnostik (Triple-Test, Amnionzentese, Chorionzottenbiopsie)

68

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Therapie. Individuelle Förderung der geistigen Fähigkeiten, Behandlung von Infektionskrankheiten, operative Korrektur von körperlichen Fehlbildungen, Krankengymnastik und orthopädische Maßnahmen bei körperlichen Behinderungen durch Muskel- und Bindegewebsschwäche sowie Gelenkfehlstellungen. Prognose. Früher starb ein Großteil der Patienten noch vor der Pubertät vor allem an kongenitalen Herzfehlern und Infekten, heute erreichen Betroffene oft ein höheres Lebensalter.

Prognose. Schlecht; meist sterben betroffene Kinder in den ersten 3 Lebensmonaten.

2.8.2.2 Gonosomale Aneuploidien Turner-Syndrom Epidemiologie. 1:2500 Neugeborene; tritt aber bei 1:100 Konzeptionen auf und ist damit oft Ursache von Spontanaborten v. a. 1.Trimester.

Wiederholungsrisiko. Bei freier Trisomie ist das Wiederholungsrisiko abhängig vom mütterlichen Alter. Bei Translokationstrisomie ist das Wiederholungsrisiko abhängig davon, ob ein Elternteil Träger der Translokation ist; wenn nicht, liegt das Risiko bei ca. 2%, da ein Keimbahnmosaik bei den Eltern vorliegen kann. Bei familiärer Translokation ist das Risiko für weitere Nachkommen 1–3%, wenn der Vater Träger ist und 10–15% bei mütterlichem Trägerstatus.

Ätiopathogenese. 55% Monosomie X (Karyotyp 45,X0), überwiegend bedingt durch Nondisjunction in der väterlichen Meiose. 45% Mosaikbildung oder strukturelle Chromosomenaberration, kann bei partieller Deletionen des zweiten X-Chromosoms vorkommen, z. B. Isochromosom Xq (Isochromosom bestehen aus 2 gleichen oder langen q Armen) oder Ringchromosom X. Hier ist die Symptomatik meist milder ausgeprägt. Der Verlust eines Chromosoms (meist eines aberranten, wie einem Isochromosom Xq) in der Embryogenese kann zu Entstehung eines Mosaiks führen.

Trisomie 13 (Pätau-Syndrom)

Symptomatik. Typische Befunde sind:

Epidemiologie/Ätiopathogenese. 1:10.000 Lebendge-

4 Pränatal können im Ultraschall ein generalisiertes Ödem (Hydrops fetales) oder ein lokalisiertes Nackenödem auffallen. 4 Phänotypisch sind Betroffene im Allgemeinen weiblich (Ausnahme bei Mosaiken). 4 Neugeborene sind meist unauffällig, können aber durch periphere kongenitale Lymphödeme auffallen. 4 Kleinwuchs: Länge und Gewicht sind bereits bei Geburt im Durchschnitt vermindert, ohne Therapie Endgröße ca. 145 cm. 4 Primärer Hypogonadismus: ausbleibende Entwicklung von sekundären Geschlechtsmerkmalen, primäre Amenorrhö und Infertilität, die rudimentären Gonade liegen als bindegewebige »streak gonades« vor. 4 Herzfehler (typisch ist Aortenisthmusstenose) 4 Cubitus valgus 4 Nierenfehlbildungen 4 Hypothyreose 4 Tiefer Nackenhaaransatz (. Abb. 2.6) 4 Pterygium colli (Hautfalte am Hals zwischen Warzenfortsatz und Akromion) 4 Kurzer Hals 4 Schildthorax mit weitem Mamillenabstand 4 Gedrungener Körperbau 4 Normale geistige Entwicklung

borenen (Zunahme mit dem Alter der Mutter); meist handelt es sich um eine freie Trisomie, häufiger mütterlichen Ursprungs, seltener Translokation oder Mosaik. Symptomatik. Schwere geistige Behinderungen bei multiplen Hirnfehlbildungen; faziale Dysmorphie (Mikro- oder Anophthalmie, LKG-Spalte, Ohrmuschelfehlbildungen), häufig Fehlbildungen anderer Organe (z. B. Herzfehler, Nierenfehlbildungen), Polydaktylie. Diagnostik. Befund, Zytogenetik. Prognose. Schlecht; meist sterben betroffene Kinder in

den ersten 3 Lebensmonaten. Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) Epidemiologie/Ätiopathogenese. Ca. 1:5000 Lebendgeborene; meist handelt es sich um eine freie Trisomie, seltener Translokation oder Mosaik. Symptomatik. Schwere psychomotorische Entwick-

lungsstörungen, typische Gesichtsdysmorphien, ausladendes Hinterhaupt, typische Beugekontrakturen der Finger mit Überkreuzen der Finger, »Tintenlöscherfuß« mit prominentem Kalkaneus und Fehlbildungen innerer Organe (z. B. Herz, Niere, Ösophagusatresie). Diagnostik. Befund, Zytogenetik.

Diagnostik. Befund und Zytogenetik, fehlendes Geschlechtschromatin, Urin: vermehrte Ausscheidung

69 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

b

a

2

c

. Abb. 2.6a–c. Ullrich-Turner-Syndrom. a Turner-Phänotyp mit Pterygium colli. b Tiefer Haaransatz. c Hygroma colli bei einem Fötus mit Turner-Syndrom. (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

von Gonadotropinen, verminderte Ausscheidung von 17-Ketosteroiden und Östrogenen. Therapie. Gabe von weiblichen Geschlechtshormonen

für die Entwicklung weiblicher Geschlechtsmerkmale, ggf. operative Korrektur von Fehlbildungen, subkutane Gabe von Wachstumshormon ab dem Kleinkindalter zur Steigerung der Endgröße. Klinefelter-Syndrom (meist 47, XXY) Epidemiologie/Ätiopathogenese. 1:1000 Männer. Bei männlichem Chromosomensatz mit zusätzlichem XChromosom (47, XXY) stammt das zusätzliche XChromosom genauso wahrscheinlich von der Mutter wie vom Vater. Bei mütterlicher Herkunft nimmt die Häufigkeit im Alter zu, auch ein Mosaik (46,XY/47,XXY) kommt vor. Selten und dann mit klinisch ausgeprägterer geistiger Retardierung sind 48,XXXY und 49,XXXXY. Symptomatik. 75% aller XXY-Männer werden nie karyotypisiert und sind demnach phänotypisch unauffällig. In der Kindheit fallen evtl. Ungeschicklichkeit und Lernschwierigkeiten auf, Erwachsene können eunuchoiden Hochwuchs, Gynäkomastie und weiblichen Behaarungstyp zeigen. Es kommt zum hypergonadotropen Hypogonadismus, kleinen Gonaden, Infertilität (Azoospermie), erhöhtem Risiko für Osteoporose, Ulcus cruris und Brustkrebs. Die Intelligenz ist meist normal, Lernschwierigkeiten können vorkommen. Diagnostik. Die Diagnose wird oft erst im Rahmen von Fertilitätsabklärungen, dann v. a. zytogenetisch gestellt.

Therapie. Therapeutische Optionen sind:

4 Testosteron ab der Pubertät für die Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale 4 Ggf. ICSI (intrazytoplasmatische Injektion von Sperma) bei Kinderwunsch 4 Ggf. psychisch-pädagogische Betreuung Wiederholungsrisiko. Aufgrund von Infertilität auf natürlichem Wege gering. Weitere gonosomale Aneuploidien 4 Triplo-X-Syndrom (Karyotyp 47,XXX). 1:1000 weibliche Neugeborene. In 95% der Fälle stammt das X-Chromosom von der Mutter (Nondisjunction in der 1. Teilung der Meiose). Betroffene Frauen haben weiblichen Phänotyp mit variablen Symptome (2/3 der Fälle ohne klaren Phänotyp). 4 XYY-Syndrom. 1:1000 männliche Neugeborene. Ursache ist eine Nondisjunction der Chromatiden des YChromosoms in der väterlichen 2. Reifeteilung der Meiose oder postzygotisch. Die Betroffenen fallen auf durch Hochwuchs, normale bis gering reduzierte Fertilität, evtl. emotionale Störungen (psycholabile Persönlichkeit); der IQ ist normal.

2.8.2.3

Weitere strukturelle Chromosomenaberrationen Deletionssyndrome Ursache von Deletionssyndromen sind mikroskopisch sichtbare Deletionen; die Diagnose erfolgt zytogenetisch oder molekularzytogenetisch. Beispiel ist das Katzenschrei-Syndrom (5p-) mit einer Häufigkeit ca.

70

2

Kapitel 2 · Humangenetik

1:50.000. Typisch sind katzenschreiartige, hohe, schrille Lautäußerungen in den ersten Lebensmonaten, rundes Gesicht mit Hypertelorismus, Epikanthus und nach lateral abfallender Lidachse, Minderwuchs, schwere psychomotorische Retardierung, evtl. Begleitfehlbildungen innerer Organe, v. a. Herz. Mikrodeletionssyndrome Submikroskopische Deletionen können durch kombinierten Verlust benachbarter Gene zu Syndromen führen. Im Englischen werden sie »contiguous gene syndroms« (Syndrome benachbarter Gene) genannt. Die Vererbung erfolgt dominant. Die Diagnose erfolgt mittels FISH. Beispiele sind:

4 WAGR-Syndrom = Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Anomalien, Retardierung von Wachstum und Entwicklung 4 DiGeorge- oder CATCH-22-Syndrom = »cardiac defects« (Anomalien des kardialen Ausflusstrakts), abnormale Gesichtsmorphologie, Thymus-Entwicklungsstörungen mit Störung der zellulären Immunität, »cleft palate« (Gaumenspalte) und Hypokalzämie mit Tetanie aufgrund eines primären Hypoparathyroidismus. Die Expressivität ist extrem variable, z. T. fehlen phänotypische Auffälligkeiten. Bei familiärem Auftreten von Herzfehlern sollte diese Mikrodeletion ausgeschlossen werden.

In Kürze Genetische Erkrankungen durch Chromosomenaberration Erkrankung

Charakteristika

Trisomie 21 (DownSyndrom)

4 Ätiopathogenese: 95% freie Trisomie, 4% Translokationstrisomie oder Robertson-Translokation mit familiären Fällen, 1% Mosaik 4 Diagnostik: Phänotyp und Zytogenetik (Karyogramm), ggf. pränatale Diagnostik: Triple-Test, Amnionzentese, Chorionzottenbiopsie 4 Wiederholungsrisiko: 4 Bei freier Trisomie abhängig vom mütterlichen Alter 4 Bei Translokationstrisomie, wenn die Eltern nicht Träger der Mutation sind: 2% 4 Bei Translokationstrisomie, wenn der Vater Träger der Mutation ist: 1–3% 4 Bei Translokationstrisomie, wenn die Mutter Trägerin der Mutation ist: 10–15%

TurnerSyndrom

4 Ätiopathogenese: 55% Monosomie X (Karyotyp 45,X0), 45% Mosaikbildung oder strukturelle Chromosomenaberration 4 Diagnostik: Phänotyp und Zytogenetik (Karyogramm), fehlendes Geschlechtschromatin; Urin: vermehrte Ausscheidung von Gonadotropinen, verminderte Ausscheidung von 17-Ketosteroiden und Östrogenen

KlinefelterSyndrom

4 Ätiopathogenese: meist männlicher Chromosomensatz mit einem zusätzlichen X-Chromosom (47, XXY), z. T. Mosaik (46,XY/47,XXY), selten 48,XXXY und 49,XXXXY 4 Diagnostik: oft erst im Rahmen von Fertilitätsabklärungen, dann Zytogenetik (Karyogramm) 4 Wiederholungsrisiko: aufgrund von Infertilität auf natürlichem Wege gering

2.8.3

Monogene Erkrankungen

Monogene Erkrankungen können auf ein mutiertes Gen zurückgeführt werden. 2.8.3.1

Autosomal-dominante Vererbung

> Bei autosomal-dominanter Vererbung manifestieren sich die Erkrankungen bereits bei Heterozygoten. Ihr Auftreten kann oft über Generationen hinweg verfolgt werden: »vertikale Transmission«.

Ursachen für das Neuauftreten einer autosomal-dominanten Erkrankung bei den Nachkommen, ohne dass die Eltern betroffen sind: 4 Neumutation in der Keimbahn, z. B. oft bei Achondroplasie; Neumutationen finden sich gehäuft bei erhöhtem väterlichen Alter. 4 Unvollständige Penetranz: Erkrankung überspringt eine oder mehrere Generationen. 4 Variable Expressivität 4 Der Präsumptivvater ist nicht der biologische Vater.

71 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

2

. Tab. 2.3. Punnett-Quadrat bei autosomal-dominanter Vererbung Erkranktes heterozygotes Elternteil (Aa) Gameten

Nichterkranktes Elternteil (aa)

Gameten

A

a

a

Aa Krank

aa Gesund

a

Aa Krank

aa Gesund

Selten sind Erkrankte hierbei homozygot, dann kann die Erkrankung schwerer ausgeprägt sein (Achondroplasie), sich früher manifestieren (familiäre Hypercholesterinämie) oder scheinbar gleich ausgeprägt ist (Chorea Huntington).

4 Augen: (Sub)Luxation der Linsen, Kugellinse, Achsenmyopie, Glaukom, Netzhautablösung, Dysmorphie der Cornea Diagnostik/Therapie. 7 Pädiatrie, Kap. 2.6.1.2, 7 Orthopädie, Kap. 2.5.5.5.

> Wiederholungsrisiko: Bei Heterozygoten enthält jede zweite Keimzelle in der Regel das krankheitsverursachende Allel, woraus sich unter Annahme von vollständiger Penetranz und gleicher Befruchtungswahrscheinlichkeit der Keimzellen ein Erkrankungsrisiko von 50% bei den Nachkommen ergibt (. Tab. 2.3).

2.8.3.2

Beispiele autosomal-dominant vererbter Krankheiten Marfan Syndrom Epidemiologie/Ätiopathogenese. Betroffen sind 1:5000–1:10.000 Neugeborene. 75% der Fälle sind familiär bedingt, 25% Folge einer Neumutation. Es handelt sich um eine generalisierte Bindegewebeerkrankung mit Fibrillindefekt bei variabler Expressivität. Symptomatik. Typischerweise betroffen sind:

4 Habitus: dysproportionierter Hochwuchs mit Dolichostenomelie, d. h. grazile, überlange Röhrenknochen und lange, schmale Extremitäten und Arachnodaktylie; Trichter- oder Hühnerbrust, Kyphoskoliose, langer schmaler Kopf, Überstreckbarkeit der Gelenke, Striae distensae, Leistenhernien 4 Kardiovaskuläres System: Mitralinsuffizienz, Mitralklappenprolaps, progressive Erweiterung der Aorta ascendens mit Aorteninsuffizienz oder dissezierendem Aortenaneurysma mit Rupturgefahr (v. a. in der Schwangerschaft bei Durchmesser >4 cm)

Achondroplasie Epidemiologie/Ätiopathogenese. Betroffen sind 1:15.000–1:40.000 Neugeborene. Über 80% der Fälle basieren auf Neumutation (die Eltern sind gesund). Somit ist das Wiederholungsrisiko für ein weiteres Kind dieser Eltern gering. Die Penetranz ist 100%. Es liegt eine Mutation im FGFR3-Gen (»fibroblast growth factor receptor-3 gene«) vor, die eine gestörte enchondrale Ossifikation hervorruft. Symptomatik. Phänotypisch fallen Erkrankte auf

durch: dysproportionierten Minderwuchs mit rhizomeler Mikromelie, d. h. Verkürzung v. a. der proximalen Extremitäten, dichte Kortikalis (normale periostale Ossifikation), eingeschränkte Streckfähigkeit der Ellenbogengelenke, Genu varum, Spreizung zwischen 3. und 4. Finger (»Dreizackhand«), großer Schädel, Mittelgesichtshypoplasie, prominente Stirn, verengtes und plattes Becken, verstärkte Lendenlordose ab Beginn des Laufens. Die geistige Entwicklung ist normal. Endgröße für Männer liegt bei ca. 130 cm, für Frauen ca. 125 cm. Die Lebenserwartung ist meist normal. Diagnostik/Therapie. 7 Orthopädie, Kap. 2.5.5.1, 7 Pädiatrie, Kap. 2.6.1.1.

Prognose. Die Lebenserwartung ist meist normal, mögliche Komplikationen sind: respiratorische Insuffizienz durch adenoide Vegetationen und schmalen Thorax sowie zervikomedulläre Kompression durch zu kleines Foramen magnum, woran auch Homozygote früh sterben.

72

Kapitel 2 · Humangenetik

2.8.3.3

2

Autosomal-rezessive Vererbung

> Autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen manifestieren sich bei Homozygoten. Heterozygote Anlageträger erkranken nicht. Das Auftreten kann meist nicht über Generationen hinweg verfolgt werden, sondern tritt in einer Generation und dann oft bei mehreren Geschwistern auf (statistisch in 25%): »horizontale Transmission«.

Wiederholungsrisiko. Meist sind die Eltern von er-

krankten Kindern heterozygot und damit phänotypisch gesund. Von jedem Elternteil wird entweder das normale oder das veränderte Allel weitergegeben. Es ergibt sich aus den möglichen Gametenkombinationen eine Wahrscheinlichkeit für ein Kind von 1/4 (25%), homozygot und krank zu sein, und eine Wahrscheinlichkeit von 1/2 (50%), heterozygoter Anlageträger zu sein. Daraus ergibt sich weiter, dass 3/4 der Kinder klinisch gesund sind und 2/3 der Gesunden heterozygote Anlageträger sind (. Tab. 2.4). Seltene Ausnahmen der Heterozygotie beider Eltern von betroffenen Kindern sind: Neumutation oder uniparentale Disomie. Wahrscheinlichkeit der Vererbung Bekommt ein gesundes Geschwisterkind eines Betroffenen mit einem nicht-verwandten Gesunden ein Kind, so ist das Risiko für sein erstes Kind: 2/3 × 2pq × 1/4 (Heterozygotie-Wahrscheinlichkeit des gesunden Geschwisterkindes × Heterozygotenfrequenz in der Allgemeinbevölkerung [7 Hardy-Weinberg-Gesetz] × Homozygotierisiko für das Kind im Falle der Heterozygotie beider Eltern). Die Wahrscheinlichkeit für das Geschwisterkind eines Heterozygoten selbst heterozygot zu sein, ist 50%, da ein Elternteil selbst heterozygot ist und das betroffene Allel in 50% an einen Nachkommen weitergibt.

Bei seltenen autosomal-rezessiven Erkrankungen sind die Eltern betroffener Kinder häufig konsanguin, d. h. verwandt. Eltern von Kindern mit Alkaptonurie sind in etwa ¼ der Fälle Verwandte ersten Grades. Bei der in Westeuropa relativ häufigen zystischen Fibrose ist die Konsanguinität unter Eltern von Betroffenen dagegen nur geringfügig höher als in der Allgemeinbevölkerung. Erbliche Stoffwechselstörungen aufgrund von Enzymmutationen werden meist autosomal-rezessiv vererbt, da bei Heterozygoten noch ausreichend Enzym synthetisiert wird. Nur selten ist die synthetisierte Menge Enzym nicht ausreichend und Krankheitssymptome entwickeln sich (HaploinsuffizienzMutation mit dann dominanter Vererbung). Wird das Genprodukt gebildet und ist das Genprodukt Teil eines multimeren Proteinkomplexes, kann der ganze Komplex und auch die Funktion des normalen Allels durch das mutierte Protein gestört werden (dominant negative Mutation). Besonderheiten 4 Pseudodominanz ist ein Phänomen bei autosomalrezessivem Erbgang, wenn ein Heterozygoter mit einem Homozygotem Nachkommen hat, ist das Aufspaltungsmuster wie bei dominantem Erbgang: 50% der Kinder erkranken. 4 Taubstummheit wird häufig autosomal-rezessiv vererbt, aber unterschiedliche Gene können verantwortlich sein (Heterogenie). Taube Eltern können normal hörende Kinder haben, die doppelt (an 2 Loci) heterozygot und gesund sind. Auch Umweltfaktoren, z. B. Rötelnembryopathie, können Auslöser von angeborener Taubstummheit sein. 4 Viele monogene Erkrankungen werden durch unterschiedliche Mutationen in dem betroffenen Gen ausgelöst. Sind die Eltern von Kindern mit autosomal-rezessiver Erkrankung konsanguin, ist die Mutation in 6

. Tab. 2.4. Punnett-Quadrat bei autosomal-rezessiver Vererbung Nichterkranktes heterozygotes Elternteil (Aa) Gameten

Nichterkranktes heterozygotes Elternteil (Aa)

Gameten

A

a

A

AA Nichterkrankt, kein Anlageträger

Aa Nichterkrankter heterozygoter Anlageträger

A

Aa Nichterkrankter heterozygoter Anlageträger

aa Krank, homozygot

73 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

beiden Allelen in der Regel gleich. In anderen Fällen tragen beide Allele verschiedene Mutationen. Betroffene erkranken, da beide Genprodukte in unterschiedlicher Weise in ihrer Funktion beeinträchtigt sind. Man spricht dann von Compound-Heterozygotie (z. B. bei zystischer Fibrose).

2.8.3.4

Beispiele autosomal-rezessiv vererbter Krankheiten Hereditäre Hämochromatose (klassische adulte Form) Epidemiologie/Ätiopathogenese. Sie ist bei einer Prävalenz homozygoter Anlageträger von 1:300 eine sehr häufige monogene Stoffwechselerkrankung in Europa. Die Penetranz ist jedoch niedrig. Ursächlich ist eine Mutation im Hfe-Gen auf Chromosom 6. In Deutschland haben >90% der Betroffenen eine spezifische Punktmutation (C282Y) in homozygoter Form. In 5% liegt Compound-Heterozygotie vor. Durch die Mutationen wird die Affinität von Transferrin zu seinem Rezeptor verändert, Eisen akkumuliert intrazellulär und wird vermehrt aus der Nahrung absorbiert. Symptomatik. Mit zunehmendem Alter kommt es zu

Eisenüberladungen v. a. in Leber und Milz (Leberzirrhose, Hepatosplenomegalie), Haut und Pankreas (Diabetes mellitus, dunkle Hautpigmentierung, »Bronzediabetes«), Herzmuskel (Kardiomyopathie mit Rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz), Gelenken (schmerzhafte Arthropathie), Hoden und Hypophyse (endokrine Störungen). Männer entwickeln etwa im Alter von 40–60 Jahren Symptome, Frauen nach der Menopause. Diagnostik. Im Labor sind Transferrinsättigung und

Serumferritin erhöht. Ein direkter Gentest ist bei klinischem Verdacht und bei Familienangehörigen von Betroffenen möglich (7 Innere Medizin, Kap. 5.2.4.1). Therapie. 7 Innere Medizin, 7 Kap. 5.2.4.1. Hämochromatose-Screening Aus einer durchgeführten Gentest-Reihenuntersuchung an 4000 Versicherten in Deutschland wurde eine positive Bilanz gezogen. Damit ist die Einführung von Früherkennungsprogrammen für alle Versicherten in der Zukunft denkbar.

Zystische Fibrose (CF, Mukoviszidose) Epidemiologie. 1:2000–1: 3000 Neugeborene, Heterozygotenfrequenz 1:25. Die hohe Inzidenz ist möglicherweise erklärbar durch einen Heterozygotenvorteil gegenüber bakteriell induzierter Diarrhö mit Cl-Sekretion (Cholera).

2

Ätiopathogenese. Genmutation des CFTR (»cystic

fibrosis transmembrane regulator«), dieser Cl-Transporter ist vorwiegend in der Membran epithelialer Zellen lokalisiert und transportiert normalerweise aktiv Cl-Ionen aus der Zelle heraus. Folge der Mutation sind zähe Sekrete. In etwa 70% liegt die sog. ΔF508-Mutation (Δ = Deletion von 3 Basen, kodierend für F = Phenylalanin an Position 508) vor, es sind aber ca. 1000 unterschiedliche Mutationen bekannt, z. T. mit unterschiedlicher klinischer Ausprägung. Symptomatik. Typische Befunde sind:

4 Exokrine Pankreasinsuffizienz mit Maldigestion und Durchfällen (Eiweißverlust – Albumin im Mekonium oft erhöht) 4 Diabetes mellitus 4 Sekretionsstörung intestinaler Drüsen (10% der betroffenen Neugeborenen haben einen Mekoniumileus) 4 Cholestase (Icterus prolongatus bei Neugeborenen) und biliäre Zirrhose 4 Sekretionsstörungen bronchialer Drüsen (keuchhustenähnlicher Husten, rezidivierende bronchopulmonale Infekte (v. a. mit Staph. aureus, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia), Bronchiektasien und Emphysem, Cor pulmonale, allergische bronchiopulmonale Aspergillose) 4 Infertilität bei fast allen Männern (Ductus-deferens-Atresie) 4 Nasenpolypen, Rektumprolaps, Invagination Diagnostik. Wichtig ist die Bestimmung von Trypsin im Blut von Neugeborenen (erhöhte Konzentration), der Schweißtest (erhöhte Elektrolytkonzentration von Na+ bzw. Cl-), in Gentests werden zunächst PCR-basiert die häufigsten Mutationen untersucht, so können 85% aller Anlageträger detektieren werden. Bei andere Mutationen oder in der Pränataldiagnostik nutzt man auch die indirekte Genanalyse. Therapie. 7 Pädiatrie, Kap. 2.17.1. Ansätze einer Genthe-

rapie zeigten bisher kaum Erfolg. Störungen im Aminosäurestoffwechsel – Phenylketonurie (PKU) Epidemiologie/Ätiopathogenese. 1:10.000. Mehr als 70 verschiedene Mutationen sind bekannt. Inaktive Phenylalaninhydroxylase verursacht Stoffwechselblock mit Tyrosinmangel sowie Erhöhung der Phenylalaninkonzentration und seiner Metabolite (z. B. Phenylbrenztraubensäure), die im Urin ausgeschieden werden (charakteristischer Geruch).

74

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Symptomatik. Symptome manifestatieren sich nach der ersten Milchnahrung; unbehandelt kommt es zu starker psychomotorischer und mentaler Retardierung, Krampfanfällen; durch gestörte Melaninsynthese haben die Kinder oft blonde Haare und blaue Augen. Diagnostik. Wird im Rahmen des Neugeborenen-

Screenings am 4. bis 6. (7.) Tag (früher Guthrie-Test) untersucht. Therapie/Prognose. Unter Therapie mit phenylalaninarmer (nicht phenylalaninfrei!) und tyrosinreicher Diät erfolgt eine normale Entwicklung. Die Diät ist mindestens in den ersten 10 Jahren einzuhalten, evtl. lebenslang. ! Cave Frauen mit PKU müssen im fertilen Alter Diät einhalten, um bei Schwangerschaft eine PhenylalaninEmbryopathie zu verhindern. Weitere Störungen im Aminosäurestoffwechsel 4 Alkaptonurie. Häufigkeit: 1–4:1 Mio. Durch Mutation im Homogentisat 1,2-Dioxygenase-Gen wird Tyrosin nur bis zur Homogentisinsäure abgebaut, die dann im Urin ausgeschieden wird. Urin färbt sich bei längerem Stehen oder nach Alkalisierung dunkel. Folgen sind schwärzliche Pigmentablagerungen (Ochronose) in Knorpel (Ohrknorpel, Gelenkknorpel großer Gelenke und WS, Bandscheiben), in Sehnen, Bändern, Sklera, Koronararterien, Mitral- und Aortenklappe. Arthritis bzw. Arthropathie mit Gelenkschmerzen treten in der 3. bis 4. Dekade auf. 4 Homozystinurie. Häufigkeit: 1:200.000. Homocystinurie ist eine Sammelbezeichnung für mehrere autosomal-rezessiv erbliche seltene Stoffwechselstörungen mit erhöhter Konzentration der schwefelhaltigen Aminosäure Homozystin und Methionin in Urin und Blut. Die Homozysteinämie führt zu Endothelschäden und Störungen der Blutgerinnung mit erhöhtem Arteriosklerose- und Thromboserisiko (erhöhtes Risiko auch für Heterozygote). Typ I: Mutation der Zystathionin-β-Synthetase. Die Symptomatik erinnert z. T. an Marfan-Syndrom: Hochwuchs, Linsenluxation und Myopie, marfanoide Arachnodaktylie, Skoliose; psychomotorische und mentale Retardierung (nicht typisch für Marfan-Syndrom), Hellhäutigkeit, feines spärliches Haar.

Kongenitales adrenogenitales Syndrom (AGS) Definition/Ätiopathogenese. Gruppe von Stoffwechselkrankheiten mit gestörter Kortisolsynthese.

In 90% liegt ein Defekt der 21-Hydroxylase zugrunde. Dies führt zu Kortisolmangel, dadurch zu vermehrter Bildung von ACTH, Nebennierenrindenhyperplasie und erhöhter Konzentration u. a. von 17-OH-Progesteron. Epidemiologie. Vom klassischen AGS sind 1:10.000 betroffen, das nicht-klassische AGS betrifft etwa 1% der Bevölkerung, abhängig von der ethnischen Zusammensetzung auch mehr, es ist also sehr häufig (7 Innere Medizin, Kap. 8.3.3, 7 Pädiatrie, Kap. 2.6.6.2). Symptomatik. Symptome des klassischen AGS sind:

4 Bei Jungen Pseudopubertas praecox 4 Bei Mädchen Virilisierung: Pseudohermaphroditismus femininus mit äußerer Vermännlichung und primärer Amenorrhö 4 Bei Totalausfall der Enzymfunktion kommt es durch einen zusätzlichen Mangel an Aldosteron zu einem Salzverlustsyndrom (Na niedrig, K erhöht, Erbrechen, Durchfälle, Exsikkose im Neugeborenenalter), die Symptome manifestieren sich meist nach den ersten Lebenswochen 4 In 1/3 der Fälle kommt es nicht zum Salzverlust: »Simple virilizing«-Form Beim nicht-klassischen oder »Late-onset«-AGS besteht ein milder Enzymmangel. Ein Salzverlust tritt nicht auf. Die Erkrankung manifestiert sich erst im späteren Kindes- oder Erwachsenenalter und ist durch einen Überschuss an Androgenen gekennzeichnet. Bei Defekt der 11-Hydroxylase (5%) kommt es neben der Virilisierung zur Salzretention und Hypertonie. Diagnostik/Therapie. 7 Pädiatrie, Kap. 2.6.6.2.

Sichelzellenanämie Definition/Ätiopathogenese. Hämoglobinopathie, die

bei Afrikanern und Afroamerikanern häufig auftritt. Symptomatisch wird die Erkrankung in der Regel bei Homozygotie oder doppelter Heterozygotie. Zugrunde liegt eine Punktmutation, die zum Austausch der 6. AS in der Hb-β-Kette führt (Glu >Val) = HbS. Symptomatik. Bei niedrigem Sauerstoffpartialdruck

werden die Erythrozyten sichelförmig (Sichelzellen), die Blutviskosität erhöht sich. Es kommt zu Stase in den kleinen Gefäßen mit schmerzhafter und funktionsbeeinträchtigender Infarzierung von Organen (u. a. Niere, Lunge, Knochen, Milz). Heterozygote haben eine normale Lebenserwartung und sind relativ resistent gegen Malaria.

75 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

anderen Populationen (vor Einführung von Screening Programmen) 4 Adenosindesaminasemangel: führt zur Immundefizienz (eine Ursache der »severe combined immune deficiency«; SCID) 4 Morbus Wilson: 1:30.000 4 Biotinidasemangel: 1:20.000–1:100.000

Weitere autosomal-rezessiv vererbte Krankheiten 4 Okulokutaner Albinismus (OCA): OCA 1:40.000. Mutation der Tyrosinase mit gestörter Synthese von Melanin aus Tyrosin; fehlendes Pigment in Haut, Haar, Iris und Retina Ahornsirupkrankheit: gestörter Abbau verzweigtkettiger AS Leucin, Isoleucin und Valin: <1:200.000 4 Galaktosämie: 1:40.000 4 Fruktoseintoleranz: 1:10.000–20.000 4 Glykogenosen außer Typ VI, der u. a. X-chromosomal vererbt wird 4 Mukopolysaccharidosen (MPS I = Hurler, MPS III = Sanfilippo): Enzymdefekte im Glykosaminoglykanabbau mit intrazellulärer, lysosomaler Speicherung von Glykosaminoglykanen in ZNS, Skelett, Leber u. a. 4 Sphingolipidosen: lysosomale Enzymdefekte: TaysSachs-Krankheit, M. Gaucher und Niemann-Pick-Krankheit sind bei aschkenasischen Juden durch Gründereffekt besonders häufig: z. B. zeigt sich eine 100-mal höhere Inzidenz von Tays-Sachs = 1: 3600 im Vergleich zu 6

2.8.3.5

X-chromosomal-rezessive Vererbung

> Das betroffene Gen bei dieser Art der Vererbung liegt auf dem X-Chromosomen. In der Regel erkranken nur hemizygote Männer. Übertragung des Gens erfolgt meist von gesunden heterozygoten Frauen (Konduktorinnen). Ein kranker Mann überträgt sein X-Chromosom auf jede Tochter, die dann selbst Überträgerin ist, in der Regel nicht aber auf seinen Sohn.

Bekommt eine Überträgerin mit einem gesunden Mann Kinder, so ist die Wahrscheinlichkeit für einen Sohn zu erkranken 1:2 (50%) und für eine Tochter, Überträgerin zu sein ebenfalls 1:2 (50%) (. Tab. 2.5, . Tab. 2.6).

. Tab. 2.5. Punnett-Quadrat bei X-chromosomal-rezessiver Vererbung. Nichterkrankter Vater und Überträgerstatus der Mutter Nichterkrankter Vater (XY) Gameten X h

Überträgerin (X X)

Gameten

X

h

Y

h

X

XX Überträgerin

XhY Kranker Sohn

XX Normale Tochter

XY Normaler Sohn

Xh = Mutations-tragendes X-Chromosom

. Tab. 2.6. Punnett-Quadrat bei X-chromosomal-rezessiver Vererbung. Erkrankter Vater und nichterkrankte Mutter Erkrankter Vater (XhY) Gameten

Nichterkrankte Mutter (XX)

Gameten

Xh = Mutations-tragendes X-Chromosom

2

Xh

Y

X

Überträgerin XY

Gesunder Sohn

X

XhX Überträgerin

XY Gesunder Sohn

76

Kapitel 2 · Humangenetik

Besonderheiten X-chromosomaler Vererbung

2

Einige X-chromosomale Erkrankungen können nicht oder nur sehr selten von betroffenen Männern weitergegeben werden, da sie das Reproduktionsalter nicht erreichen. Bei Muskeldystrophie Typ Duchenne sterben z. B. betroffene Männer meist vor dem 20. Lebensjahr. Tritt bei einem Jungen ohne positive Familienanamnese Muskeldystrophie Duchenne auf, sind die Mütter in ca. 66% Überträgerinnen, ca. 10% haben ein gonadales Mosaik und 25–30% hatten eine meiotische Neumutation. Heterozygote Frauen haben durch den Prozess der XInaktivierung ein Mosaik und zeigen selten Krankheitssymptome. Eine Frau kann an einer X-chromosomal-rezessiven Erkrankung leiden, wenn sie außerdem ein TurnerSyndrom hat oder wenn eine unbalancierte Translokation zwischen X-Chromosom und Autosom vorliegt. Dann kann zur Aufrechterhaltung der normalen autosomalen Disomie in allen Zellen das gleiche X-Chromosom inaktiviert sein, dies wurde bei Muskeldystrophie Duchenne und Hämophilie A beobachtet.

2.8.3.6

Beispiele X-chromosomal-rezessiv vererbter Krankheiten Muskeldystrophien Typ Duchenne (DMD) und Typ Becker-Kiener (BMD) Epidemiologie. Von diesen Erkrankungen sind fast nur Männer betroffen; die Häufigkeiten liegen für DMD bei 1:3500 Männer (. Abb. 2.7), für BMD bei 1: 20.000 Männer. Ätiopathogenese. Ursächlich sind Mutationen im

Dystrophin-Gen, in 2/3 Deletion eines oder mehrerer Exons- bei DMD meist mit, bei BMD meist ohne Leserahmenverschiebung (7 Neurologie, Kap. 1.11.2). Rot-Grün-Blindheit Epidemiologie. Betroffen sind ca. 8% der Männer. Hämophilie A (Faktor-VIII-Mangel), Hämophilie B (Faktor-IX-Mangel) Epidemiologie. Es sind fast nur Männer betroffen Hämophilie A: 1:5000 Männer, Hämophilie B: 1:40.000 Männer.

. Abb. 2.7. Junge mit Muskeldystrophie Typ Duchenne. Typische pseudohypertrophe Wadenmuskulatur (mit freundlicher Genehmigung von Prof. E. Kuhn, Heidelberg). (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

Hämophilie A unter 15%, ist sie relativ leicht: Blutung nur nach großem Trauma oder Operation. Bei Aktivität unter 1% ist die Hämophilie schwer, es kommt spontan zu Blutungen in Nabelschnur, großflächig in die Haut (keine Petechien!), in Muskeln und Gelenke v. a. Knie mit Arthropathiegefahr. Innerhalb einer Familie ist der Schweregrad oft etwa gleich. Konduktorinnen haben häufig eine Aktivität von 50%. Sie können eine leichte Blutungsneigung haben. Diagnostik. Neben Anamnese und Befund ist diagnostisch die Bestimmung von PTT und Gerinnungsfaktoraktivität wichtig. Pränataldiagnostik und Bestimmung des Überträgerstatus ist durch direkte und indirekte Genanalyse möglich.

Ätiopathogenese. Verschiedene Mutationen in den X-

chromosomal lokalisierten Gerinnungsfaktor-Genen führen zu Gerinnungsstörungen des intrinsischen Wegs. 2/3 der Fälle sind vererbt und 1/3 Spontanmutationen (7 Innere Medizin, Kap. 7.6.1.1). Symptomatik. Die Symptomatik von A und B ist

ähnlich, der Schweregrad korreliert mit der Reduktion der Gerinnungsfaktoraktivität. Liegt sie bei

Therapie. Therapeutisch können die Gerinnungsfakto-

ren substituiert werden. Wiederholungsrisiko. Alle Töchter eines Bluters sind

Konduktorinnen. Alle Söhne eines Bluters mit einer genetisch gesunden Frau sind gesund. Eine Konduktorin gibt ihr krankes X-Chromosom mit 50% Wahrscheinlichkeit an die Kinder weiter.

77 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

Favismus Favismus (Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel) betrifft etwa 400 Mio. Menschen weltweit, v. a. in MalariaGebieten in Afrika und im Mittelmeerraum, da Heterozygote einen Vorteil bei Malaria haben. Die Bildung von reduzierendem NADPH und infolgedessen reduzierendem Glutathion ist vermindert. Letzteres schützt normalerweise die Erythrozyten vor Oxidationsschäden. Hauptprobleme sind hämolytische Anämie und hämolytische Krisen, die durch oxidativen Stress ausgelöst werden: Infektion, Genuss von Saubohnen (Favabohnen) und bestimmte Medikamente (u. a. Antimalariamittel, Analgetika/Antipyretika und Sulfonamide). Es bilden sich Heinz-Innenkörperchen (Denaturierungsprodukt des Hämoglobins) in den Erythrozyten. Die genannten Substanzen sind zu meiden. Neugeborene können durch Ikterus prolongatus auffallen. Testikuläre Feminisierung Es besteht eine Intersexualität bei normalem XY-Karyotyp (Pseudohermaphroditismus masculinus) durch Mutation des Androgenrezeptor-Gens. Unterschieden werden: 4 Komplette testikuläre Feminisierung (Hairless-woman-Syndrom), Häufigkeit: 1–5:100.000. Es besteht eine vollständige Resistenz der Androgenrezeptoren in den Endorganen bei normaler oder erhöhter Testosteronkonzentration im Serum. Folgen sind weiblicher Habitus mit normaler Brustentwicklung und weiblichen äußerem Genitalen, aber blind endender Vagina, Fehlen von Uterus, Tuben und Ovar sowie fehlende Sekundärbehaarung, Abdominal- oder Inguinalhoden mit gestörter Spermatogenese. Das psychische Geschlecht ist meist weiblich 4 Partielle Form: z. B. Reifenstein-Syndrom, GilbertDreyfus-Syndrom

2.8.3.7 X-chromosomal dominante Vererbung X-chromosomal-dominante Vererbung ist selten. Stammbäume ähneln denen von autosomal-dominanten Erbgängen. Söhne und Töchter haben eine 50%-ige Wahrscheinlichkeit, die Erkrankung von der Mutter zu erben. Kranke Männer können die Erkrankung an die Töchter, aber nicht an ihre Söhne weitergeben, dadurch sind in einer Familie in der Regel Frauen häufiger als Männer, aber oft weniger schwer erkrankt. Beispiel: Vitamin-D-resistente Rachitis. 2.8.3.8 Y-chromosomale Vererbung Es sind nur Männer betroffen, Mikrodeletionen des YChromosoms können ein Oligo-Asthenospemie-Teratozoospermie-Syndrom oder eine Azoospermie mit Infertilität verursachen. Durch ICSI (»intracytoplasmatic sperm injection«) können betroffene Männer Kinder haben, von denen die Söhne erneut, die Töchter

2

nicht betroffen sind. Dass behaarte Ohren Y-chromosomal vererbt werden, wird heute als eher unwahrscheinlich angesehen. 2.8.3.9

Nichtklassische Mendelsche Vererbung Die nichtklassische Vererbung nach Mendel kommt in folgenden Fällen vor: 4 Erkrankungen durch Expansion von BasentriplettRepeats 4 Mitochondriale Vererbung 4 Somatische Mosaike z. B. segmentale Ausprägung der Neurofibromatose 4 Uniparentale Disomie und Imprinting 2.8.3.10

Erkrankungen durch Expansion von Basentriplett-Repeats Beispiele für solche Erkrankungen sind: 4 Chorea Huntington 4 Syndrom des fragilen X-Chromosoms 4 Myotonische Dystrophie Typisch ist hierbei die Antizipation, d. h. eine genetische Erkrankung tritt durch Expansion in nachfolgenden Generationen immer früher oder schwerer ausgeprägt auf. Die Expansion erfolgt bei fra(X)-Syndrom und myotoner Dystrophie v. a. in der maternalen Meiose, bei Chorea Huntington v. a. in der paternalen Meiose. Chorea Huntington Epidemiologie/Ätiopathogenese. Die Chorea Huntington (Chorea major, Veitstanz) betrifft 3–7:100.000 in Westeuropa. Ursache ist eine autosomal-dominant vererbte Repeat-Expansion (CAG)n im HuntingtinGen auf Chromosoms 4 mit genetischer Antizipation. Letztere tritt v. a. bei Vererbung vom Vater auf, die Instabilität der Repeats ist größer in der Spermiogenese als in der Oogenese. Es kommt zu einem progressiven Neuronenverlust in Basalganglien (v. a. Nucleus caudatus) (7 Neurologie, Kap. 1.6.2.2). > Bei der Chorea major kommt es ab einer bestimmten Repeat-Zahl im Huntingtin-Gen zur vollen Penetranz; je länger die Repeat-Expansion ist, desto früher der Beginn und desto schwerer ist der Verlauf. Die Repeat-Expansion kann mittels PCR oder Southern Blot identifiziert werden.

Wiederholungsrisiko. Nachkommen eines Erkrankten haben ein A-priori-Risiko von 50% zu erkranken. Mit zunehmendem Alter ohne Krankheitssymptome sinkt die reale Wahrscheinlichkeit, das Allel geerbt zu haben und zu erkranken, mit 70 Jahren ist es etwa 6%. Prädiktive

78

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Tests bei asymptomatischen Erwachsenen mit 50%igem Risiko sollten gut überlegt werden, da es keine Therapie gibt, asymptomatische Kinder sollten nicht prädiktiv getestet werden. Eine pränatale Diagnostik ist verfügbar.

vitätssyndrom, auffällige Fazies (langes ovales Gesicht, große Ohren, Progenie), Bindegewebsschwäche, Hodenvergrößerung, Epilepsie. Diagnostik. Erfolgt im Rahmen der Differenzialdiag-

Fragiles-X-Syndrom (Fra(X)-Syndrom, Martin-Bell Syndrom, Marker-X Syndrom) Epidemiologie/Ätiopathogenese. 1:2000 männliche Neugeborene. Das X-Chromosom von Betroffenen neigt unter bestimmten Kultivierungsbedingungen an einer bestimmten Stelle (FRAXA) zu mikroskopisch erkennbaren Chromatidbrüchen, ist also fragil. Die CGG-Repeat-Expansion liegt im nicht-translatierten Abschnitt des FMR1-Gens (»fragile X mental retardation 1«) (. Abb. 2.8). Symptomatik. Jungen sind schwerer betroffen als

Mädchen. Die Hälfte der Frauen und in der Regel alle Männer mit Vollmutation haben intellektuelle und körperliche Defizite: Entwicklungsrückstand, Lernschwierigkeiten bis zu schwerer geistiger Behinderung, Autismus, Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperakti-

a

nostik bei intellektuellen Defiziten oder zur Bestimmung des Anlageträgerstatus bei potenziellen und obligaten Überträgerinnen. Die Triplettzahl eines Elternteils kann ermittelt werden, um das Wiederholungsrisikos für ein weiteres Kind zu beurteilen. Pränataldiagnostik ist bei familiären Fällen möglich. Methoden: PCR als Screening, Southern Blot ist Goldstandard zum Nachweis von Prä- und Vollmutation sowie zur Bestimmung des Methylierungsstatus. Therapie. Erfolgt symptomatisch; Anwendung finden Verhaltenstherapie, Ergotherapie, Musiktherapie und logopädische Betreuung. Wiederholungsrisiko. Ein geerbtes vollmutiertes Allel stammt stets von der Mutter, die Mutter hat evtl. selbst nur das prämutierte Allel, das prämeiotisch in den Oo-

b

c . Abb. 2.8a-d. Martin-Bell-Syndrom. a Im Kindesalter, b als heranwachsender Junge. c Darstellung des fragilen X-Chromosoms. d Southern Blot bei Fragiles-X-Syndrom von 4 Pati-

d enten und Kontrollperson. Von links nach rechts: Kontrollperson K, 1, 2 und 4 Patienten, 3. Patientin mit Vollmutation. (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

79 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

gonien expandieren kann, so dass ein Kind die Vollmutation erbt. Bei Übertragung vom Vater auf die Tochter kommt es nicht zur Vollmutation, da die Expansion vermutlich in den Oogonien stattfindet. ! Cave Die Prämutation kann von beiden Geschlechtern an die Nachkommen weitergegeben werden, von der Mutter an Sohn oder Tochter und vom Vater an die Tochter. Aber: Bei Kindern von betroffenen Vätern kann ein vollmutiertes Allel nicht von Vater kommen.

Myotone Dystrophie (Curshmann-Steinert-Batten-Syndrom) Epidemiologie/Ätiopathogenese. Die Prävalenz liegt bei etwa 55:100.000. Diese autosomal-dominant vererbte Krankheit hat eine variable Expressivität. Ursache ist eine CTG-Repeat-Expansion im nicht translatierten Abschnitt eines Proteinkinase-Gens (DMPK). Meist wird sie von der Mutter übertragen. Symptomatik. Beginn und Schwere sind abhängig von

der Repeat-Zahl, man unterscheidet milde, klassische und kongenitale Form (7 Neurologie, Kap. 1.11.1). Diagnostik. Der Nachweis Repeat-Expansion erfolgt

mittels PCR (<100 Repeats) und Southern Blot (>100 Repeats); eine pränatale Diagnostik ist möglich. Therapie. 7 Orthopädie, Kap. 2.6.6.1.

2.8.3.11

Mitochondriale Erkrankungen und mitochondriale Vererbung

> Mitochondriale Erkrankungen beruhen auf Störungen der Atmungskette oder der oxidativen Phosphorylierung. Das nukleäre Genom kodiert die Mehrheit der mitochondrialen Proteine, einige werden jedoch durch mitochondriale DNA (mtDNA) kodiert. Dementsprechend beobachtet man bei mitochondrialen Erkrankungen entweder den Mendelschen Erbgang oder eine zytoplasmatische/ mitochondriale Vererbung. Bei letzterer wird die Information von der Mutter an die Nachkommen weitergegeben = »maternale Vererbung«, da die Mitochondrien aus der Oozyte stammen.

Mitochondrien sind polyploid, da eine Zelle hunderte von Mitochondrien und jedes Mitochondrium 2–10 mtDNA-Moleküle hat. Normalerweise besteht der mitochondriale Genotyp eines Individuums aus Kopien einer mtDNA (Homoplasmie). Mutationen führen zur Koexistenz von Wildtyp- und mutierter mtDNA in einer Zelle (Heteroplasmie). Die Vertei-

2

lung der Mitochondrien an die Tochterzellen in der Zellteilung erfolgt zufällig. Mutierte mtDNA kann sich anreichern und ab einem Schwellenwert manifestiert sich die Erkrankung. Durch Unterschiede in Mutationsart, Menge mutierter mtDNA und Gewebsverteilung erklärt sich die variable Expression mitochondrialer Erkrankungen. Am häufigsten präsentieren sich die Patienten mit neurologischen Symptomen. Das Manifestationsalter reicht vom Neugeborenen- bis ins Erwachsenenalter. Insgesamt häufig betroffen sind: visuelles System (Pigmentretinopathie), auditives System (Gehörverlust), ZNS (Ataxie, Krampfanfälle), PNS (Polyneuropathie), Herz, Skelettmuskel (myopathische Symptome: Schwäche, Anstrengungsintoleranz), endokrines System (endokriner Pankreas mit Diabetes mellitus, Hypoparathyroidismus), Leber und Niere. Bei Manifestation in der Kindheit kommt es zu psychomotorischer Entwicklungsverzögerung, generalisierter Hypotonie, Laktatazidose und kardiovaskulären Störungen. Mikroskopisch können »ragged red fibres« erkennbar sein (in der Muskulatur akkumulierte abnormale Mitochondrien). Nur manchmal gelingt der diagnostische Nachweis der Genmutationen bei mitochondrialen Erkrankungen. Syndrome mit Mutationen der mtDNA (Beispiele) sind: 4 Kearns-Sayre-Syndrom: Das Kind einer erkrankten Mutter hat ein Erkrankungsrisiko von nur etwa 5%. Vermutlich ist es deshalb relativ gering, da Keimzellen mit dieser Mutation sich nicht weiterentwickeln oder nicht zur Befruchtung kommen. Meist tritt die Erkrankung sporadisch auf. 4 Progressive externe Ophthalmoplegie 4 MELAS: mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und »stroke-like episodes« 4 MERFF: Myoklonus-Epilepsie mit »ragged red fibres« 2.8.3.12 Stammbaumanalyse In der Stammbaumanalyse werden bestimmte Symbole verwendet (. Abb. 2.9 bis 2.14). 2.8.3.13

Monogene Erkrankungen mit unterschiedlichem Vererbungsmodus Hereditäre Sphärozytose Epidemiologie/Ätiopathogenese. Häufigkeit von 1:5000. Die autosomal-rezessive Form weist einen Spektrin-Defekt auf, die autosomal-dominante Form einen Ankyrin-Defekt.

80

Kapitel 2 · Humangenetik

. Abb. 2.9. In der Stammbaumanalyse verwendete Symbole

2

. Abb. 2.10. Stammbaumanalyse: autosomal-dominante Vererbung

Symptomatik/Diagnostik. Im Kindesalter treten Anämie und Ikterus auf, weiterhin hämolytische Krisen, Splenomegalie, Bilirubin-Gallensteine. Diagnostische Hinweise sind Kugelzellen im Blutausstrich und typische Verminderung der osmotischen Resistenz der Erythrozyten (7 Innere Medizin, Kap. 7.2.2.2).

Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit) Definition/Ätiopathogenese. Gruppe von Erkrankungen mit 4 Typen. Ursächlich sind genetisch bedingte Defekte in der Kollagen-I-Biosynthese. Die Knochenbrüchigkeit ist erhöht. Symptomatik. Die Symptomatik ist je nach Typ unter-

schiedlich. Typisch sind Frakturen, Knochendeformierungen, Dentiogenesis imperfecta, Hörverlust, blauen Skleren. Bei Typ II sterben Betroffene meist schon im 1. Lebensjahr (7 Orthopädie, Kap. 2.5.5.1). Diagnostik/Therapie. 7 Orthopädie, Kap. 2.5.5.1.

Familiäre Lipidstoffwechselstörungen/Hyperlipoproteinämien (7 Innere Medizin, Kap. 8.8.1) Folgende Aspekte können auf familiäre Lipidstoffwechselstörungen hinweisen: 4 Koronare Herzkrankheit insbesondere bei jungen Menschen (bei Hypercholesterinämie) 4 Pankreatitis unklarer Genese (bei Hypertriglyzeridämie) 4 Auftreten von Xanthomen, Arcus lipoides cornea (insbesondere bei jungen Menschen), Fettleber 4 Positive Familienanamnese spricht für ursächliche genetische Faktoren Einteilungen von Lipidstoffwechselstörungen: 4 Nach Fredrickson je nach den Lipoproteinkozentrationen (Lipoproteinelektrophorese) 4 In sekundäre (bei bestehender Erkrankung z. B. nephrotisches Syndrom) oder primäre (hereditär bzw. familiär) Lipidstoffwechselstörung 6

81 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

. Abb. 2.11. Stammbaumanalyse: autosomal-rezessive Vererbung

. Abb. 2.12. Stammbaumanalyse: X-chromosomal-rezessive Vererbung

. Abb. 2.13. Stammbaumanalyse: X-chromosomal-dominante Vererbung

. Abb. 2.14. Stammbaumanalyse: mitochondriale Vererbung

2

82

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Hypercholesterinämien (primäre familiäre Lipidstoffwechselstörungen) sind: 4 In 70% der Fälle: polygen/multifaktoriell 4 Monogene Hypercholesterinämien 5 Familiäre Hypercholesterinämie (autosomaldominanter Erbgang) – Ursache: LDL-Rezeptoren in der Zellmembran der Hepatozyten sind bei Heterozygoten infolge Genmutation vermindert bzw. fehlen bei Homozygoten (fast) vollständig. Sie sind für die Aufnahme von LDL in die Leberzelle nötig. – Die Heterozygotenfrequenz beträgt 1:500, die Homozygotenfrequenz: 1:1 Mio. – LDL-Cholesterinwerte bei Heterozygoten: 220– 650 mg/dl (Hypercholesterinämie Typ IIa – das Serum ist klar). Sie erleiden ohne Therapie häufig Herzinfarkte im mittleren Lebensalter. – LDL-Cholesterin bei Homozygoten erreicht Werte von 500–1.000 mg/dl, eine koronare Herzkrankheit besteht schon im Kindesalter. 5 Familiär defektes Apolipoprotein B100 (autosomal-dominanter Erbgang) – Die Häufigkeit beträgt ca. 1:750, erhöhtes LDLCholesterin und Arterioskleroserisiko. Apolipoproteine sind Proteine, die als Bestandteile der Lipoproteine deren Löslichkeit im Blut vermitteln und darüber hinaus wichtige Funktionen im Lipidstoffwechsel haben. Apolipoprotein B100 ist Ligand des LDL-Rezeptors. Weitere familiäre Lipidstoffwechselstörungen sind LDLCholesterinerhöhung, kombinierte Hyperlipidämien (Triglyzeride und Cholesterin meist mäßig erhöht, Häufigkeit ca. 1:200), Hypertriglyzeridämien oder HDL-Cholesterinverminderung. Je nach Lipidprofil unterscheiden sich die Symptome. Ursache: u. a. Veränderungen in Apolipoproteinen mit unterschiedlichen Erbgängen, bei Hyperchylomikronämie kann ein Lipoproteinlipasemangel mit z. T. autosomal-rezessiven Erbgang vorliegen. Familiäre Lipoprotein (a)-Hyperlipoproteinämie: Lp(a) enthält ein Apolipoprotein, das mit Plasmin um Bindungsstellen an Endothelzellen kompetitiert (antiplasminogene Wirkung), außerdem bewirkt Lp(a) eine erhöhte Expression des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors. Lp(a) bewirkt insgesamt durch Hemmung der Thrombolyse und Begünstigung der Plaquebildung ein erhöhtes Arterioskleroserisiko.

Thalassämien Definition/Ätiopathogenese. Thalassämien sind quantitative Störungen der Globinsynthese (verminderte bis fehlende Synthese) bei normaler Struktur (keine qualitative Synthesestörung).

Hämoglobin Das Hämoglobinmolekül besteht aus 4 Peptidketten mit je einem Häm (tetrameres Protein). Es gibt 4 Typen von Peptidketten: α-, β-, γ- und δ-Ketten. Physiologische Hämoglobine sind HbA (adultes Hb) und HbF (fetales Hb) mit jeweils 2 identischen Peptidketten: Bei Neugeborenen sind ca. 60– 80% des Gesamt-Hb HbF = α2γ2. Bei Erwachsenen ist HbF nur in Spuren vorhanden. HbA1 = α2β2 stellt normalerweise die Hauptform dar (ca. 96–98%), 1–35 sind HbA2 = α2δ2.

Symptomatik/Diagnostik. Anlageträger können als

einzige Manifestation eine milde Anämie aufweisen, die mikrozytär und hypochrom ist und mit einer Eisenmangelanämie verwechselt werden kann. Bei Anämie, entsprechender Herkunft und Nichtansprechen auf Eisengabe ist daran zu denken! Typisch im Blutausstrich sind Target-Zellen (hypochrom mit zentraler Verdichtung) (7 Innere Medizin, Kap. 7.2.9). α-Thalassämie. Ursache ist eine quantitativ vermin-

derte α-Globin-Synthese. Die Erkrankung tritt v. a. in Südostasien (auch in Afrika, Asien), gelegentlich im Mittelmeerraum auf. Auf jedem Chromosom 16 befinden sich 2 α-Globin Strukturgene, die bei unterschiedlicher Basensequenz für eine identische AS-Sequenz kodieren (degenerierter genetischer Kode). Im diploiden Chromosomensatz existieren also 4 Anlagen des α-Globins. 4 Anlageträger haben 1–2 abnormale Anlagen: 1 abnormales Allel bleibt klinisch stumm, 2 abnormale Allele auf demselben oder auf dem homologen Chromosomen können eine milde Anämie hervorrufen. 4 Bei α-Thalassaemia minor sind 3 Allele abnormal. Es bilden sich β-Tetramere, HbH, es kommt zu Hämolysen mit mittelschwerer bis schwerer Anämie und weiteren Symptomen: Splenomegalie, Knochendeformitäten. 4 Bei α-Thalassaemia major sind alle 4 Allele betroffen. Es bilden sich γ-Tetramere, Hb Barts mit Hydrops fetalis. Betroffene Kinder sterben meist vor oder gleich nach der Geburt. β-Thalassämie. Ursache ist eine quantitativ vermin-

derte β-Globinsynthese. Die Erkrankung kommt v. a. im Mittelmeerraum, häufig auf Zypern (14%) und Sardinien (12%), in Afrika und Südostasien vor. Es besteht ein Heterozygotenvorteil gegenüber Malaria. Der Genlokus liegt bei 11p15.5. Die Vererbung ist autosomalrezessiv. 4 β-Null-Thalassämie: vollständiges Fehlen der βKette 4 β-Plus-Thalassämie: Verminderung der β-Kette

83 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

Klinisch unterscheidet man: 4 β-Thalassaemia major = »Cooley-Anämie« bei Homozygotie (transfusionspflichtig) 4 Thalassaemia intermedia (unterschiedlich schwer, nicht transfusionspflichtig) bei unterschiedlichem Genotyp 4 Thalassaemia minor (asymptomatisch oder leichte Symptome) bei Heterozygotie

2

Kompensatorisch kommt es zu Erhöhung der HbA2Fraktion (v. a. bei der Minorform) bzw. HbF (v. a. bei Majorform). Die Erythropoese ist ineffektiv, es kommt zu intra- und extramedullärer Hämolyse. Hb-Elektrophorese dient der Diagnostik, sie kann ggf. auch eine gleichzeitig vorliegende anderen Hämoglobinopathie wie Sichelzellanämie aufdecken.

In Kürze Stammbaumanalyse Vererbungsform und Beispiele

Kennzeichen

Autosomal-dominant 4 Achondroplasie 4 Marfan-Syndrom

4 Verhältnis erkrankter Männer zu erkrankten Frauen ist gleich 4 Betroffene in aufeinander folgenden Generationen (Neumutation sind allerdings möglich) 4 Übertragung erfolgt von beiden Geschlechtern auf Nachkommen beider Geschlechter: von Mann zu Sohn und Tochter, von Frau zu Sohn und Tochter

Autosomal-rezessiv 4 Hereditäre Hämochromatose 4 Zystische Fibrose 4 Störungen im Aminosäurestoffwechsel, z. B. Phenylketonurie

4 Verhältnis erkrankter Männer zu erkrankten Frauen ist gleich 4 Betroffene in der Regel in einer Generationen (Geschwister) 4 Häufig konsanguine Eltern

X-chromosomal-rezessiv 4 Muskeldystrophie Typ Duchenne, Typ Becker-Kiener 4 Hämophilie A und B 4 Favismus 4 Testikuläre Feminisierung

4 4 4 4

X-chromosomal-dominant 4 Vitamin D resistente Rachitis

4 Männer und Frauen sind betroffen, in der Regel mehr Frauen 4 Frauen sind weniger schwer betroffen 4 Betroffene Männer können die Erkrankung an die Töchter aber nicht an ihre Söhne weitergeben

Y-chromosomale Vererbung

4 Nur Männer sind betroffen 4 Die Erkrankung wird an den Sohn weitergegeben

Mitochondriale Vererbung 4 Kearns-Sayre-Syndrom

4 Verhältnis erkrankter Männer zu erkrankten Frauen ist gleich 4 Betroffene in aufeinander folgenden Generationen oder Neumutation 4 Mütter geben die Erkrankung an alle Kinder weiter, Väter geben die Erkrankung nicht weiter

In der Regel nur Männer erkrankt Übertragen durch gesunde Überträgerinnen Männer können die Erkrankung nicht an die Söhne weitergeben Bei einigen Erkrankungen werden die Männer nicht alt genug, um die Erkrankung weiterzugeben, Übertragung dann durch die Mütter

84

2.8.4

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Multifaktorielle Vererbung

Die meisten »Volkskrankheiten« beruhen auf komplexen, meist noch schlecht verstandenen genetischen Faktoren in Zusammenspiel mit Umweltfaktoren. Sie sind »multifaktoriell«. Der erbliche Anteil ist im Allgemeinen polygen, d. h. der Phänotyp wird durch viele Gene verschiedener Loci bestimmt, wobei jedes einen (unterschiedlichen großen) Effekt hat. Zwischen verschiedenen ethnischen Gruppen bestehen oft erhebliche Unterschiede. Auch bestimmte menschliche Charakteristika, die in der Bevölkerung normalverteilt sind, wie Größe, Hautleisten, Intelligenz, werden polygen vererbt. 2.8.4.1

Beispiele kongenitalen Fehlbildungen mit polygener Vererbung Beispiele bei angeborenen Fehlbildungen sind: 4 Lippen- und Gaumenspalten 4 Kongenitale Hüftluxation 4 Kongenitale Herzfehler 4 Neuralrohrdefekte wie Spina bifida 4 Pylorusstenose 4 Klumpfuß 2.8.4.2

Beispiele erworbenen Erkrankungen mit polygener Vererbung Beispiele bei erworbenen Krankheiten sind: 4 Asthma 4 Diabetes mellitus (es gibt auch monogene Formen, s. unten) 4 Epilepsie 4 Glaukom 4 Hypertonie 4 Koronare Herzkrankheit 4 Manische Depression 4 Schizophrenie Schwellenwert und Wiederholungsrisiko polygener Vererbung Modellhaft wird davon ausgegangen, dass o. g. Erkrankungen ab einer bestimmten Schwelle additiver Prädispositionen auftreten. Die Normalverteilungskurve für die Erkrankung ist in einer betroffenen Familie in Richtung Schwellenwert verschoben, so dass die Erkrankung in der Familie häufiger auftritt.

Das Risiko ist auch abhängig von dem Ausprägungsgrad der Erkrankung beim Betroffenen. Das Risiko nimmt ab, je weiter entfernt die Verwandtschaft ist z. B. bei Spina bifida und erstgradiger Verwandtschaft 4%, zweitgradiger ca. 1% und bei drittgradiger ca. 0,5%. Sind mehrere Verwandte betroffen, so steigt das Risiko. Bei 2 erstgradig verwandten Betroffenen ist das Risiko oft ca. 10%. ! Cave Kommt die Erkrankung bei einem Geschlecht häufiger vor als bei dem anderen, so ist das Risiko erhöht, wenn der Erkrankte dem weniger häufig betroffenen Geschlecht angehört (. Tab. 2.7). Beispiel: Die Pylorusstenose tritt 5-mal häufiger bei Jungen auf. Das Risiko einer Pylorusstenose bei Kindern betroffener Mütter ist also höher als bei Kindern betroffener Väter. Eine mögliche Erklärung ist, dass die genetische Prädisposition einer Mutter für die Erkrankung größer sein muss als bei einem Vater, also gibt die Mutter auch mehr entsprechende Gene weiter.

2.8.4.4

Erblichkeit bei multifaktoriellen Erkrankungen Der Anteil der Erblichkeit an der Genese der multifaktoriellen Erkrankungen ist verschieden. Er kann mit Hilfe von Zwillings- und Geschwisterstudien (Vergleich zusammen- und getrennt lebender Verwandter) ermittelt werden. Studien Ob einer Erkrankung erbliche Faktoren zugrunde liegen, kann durch folgende Studien analysiert werden: Migrationsstudien: Vereinfachend lässt sich sagen: Je weniger sich die Inzidenz einer Erkrankung in einer Population durch Migration verändert, desto geringer ist der Einfluss der Umweltbedingungen und desto größer der der Erblichkeit.

2.8.4.3

> Bei polygen bedingten Fehlbildungen ist das Erkrankungsrisiko für erstgradig Verwandte oft 2–6%. Es ergibt sich näherungsweise aus der Quadratwurzel der Inzidenz. Ist diese 1:1000 ist das Risiko erstgradig Verwandter näherungsweise 1:32 oder 3%.

. Tab. 2.7. Geschlechtsabhängiges PylorusstenoseRisiko für Kinder von Eltern, die selbst Pylorusstenose hatten Risiko für eine Tochter

Risiko für einen Sohn

Mutter mit Pylorusstenose Vater gesund

7,3%

19,4%

Vater mit Pylorusstenose Mutter gesund

2,4%

5,5%

85 2.8 · Genetisch bedingte Erkrankungen

Familien-, Zwillings- und Geschwisterstudien und Untersuchungen von adoptierten Kindern. Der Verwandtschaftsgrad bestimmt den Anteil an gemeinsamen Genen: 4 Erstgradig verwandte (Eltern, Geschwister, Kinder): 50% (1/2) 4 Zweitgradig (Onkel, Tanten, Neffen, Nichten, Großeltern, Enkel, Halbgeschwister): 25% (1/4) 4 Drittgradig (Cousins, Urgroßeltern, Urenkel): 12,5% (1/8) Lokalisation krankheitsrelevanter Gene In Genkopplungsanalysen werden erkrankte Verwandte mit nicht erkrankten verglichen. Das gesamte Genom kann untersucht werden. Treten bestimmte Marker mit bekannter Lokalisation unter den Betroffenen überzufällig häufig auf, kann daraus auf die Lokalisation krankheitsrelevanter Chromosomenabschnitte rückgeschlossen werden. Das relevante Gen wird so noch nicht identifiziert. Kommen in einer Population Polymorphismen in strukturellen oder regulatorischen Genabschnitten vor, kann ihre Assoziation mit einer Erkrankung untersucht werden. Bei der »assoziativen Genetik oder Assoziationsgenetik« werden Patienten, die an einer bestimmten Erkrankung leiden, mit gesunden Personen verglichen. Mit Hilfe statistischer und molekularbiologischer Methoden soll herausgefunden werden, ob bestimmte Genvariationen in einer Gruppe häufiger sind als in der anderen. Durch weitere Untersuchungen wird dann überprüft, ob ein tatsächlicher Zusammenhang zwischen einer ggf. gefundenen Genvariation und der untersuchten Erkrankung existiert. Kandidatengene kodieren Proteine, die nach pathophysiologischer Kenntnis mit der Erkrankung in Zusammenhang stehen und von denen vermutet wird, dass quantitativ oder qualitativ abnorme Expression eine Rolle in der Genese einer Erkrankung spielt. Untersucht werden Kandidatengene häufig in Form von Fall-Kontroll-Studien, wobei die Genhäufigkeiten in den Kollektiven verglichen werden. Auch tierexperimentelle Ansätze werden eingesetzt. 2.8.4.5

Beispiele multifaktorieller Erkrankungen Genetische Aspekte bei Diabetes mellitus Die Lebenszeitprävalenz in unserer Population liegt bei ca. 5%. In 5–10% der Fälle handelt es sich um Typ1-Diabetes. 1–2% sind genetische Defekte der B-Zellfunktion – früher MODY (»maturity onset diabetes of the young«). Typ-2-Diabetes macht den größten Anteil aus. Oft ist die Familienanamnese positiv.

2

Diabetes Typ 1. Der Typ-1-Diabtes betrifft 0,4% der Bevölkerung und beginnt in der Regel in der Jugend. Das Risiko für ein Kind beträgt 4 bei betroffenem Vater 5%, 4 bei betroffener Mutter 2,5%, 4 bei zwei betroffenen Elternteilen 20%.

Die Konkordanzrate (Rate der Übereinstimmung für ein Merkmal) für monozygote Zwillinge ist 35–50%, für dizygote Zwillinge 12%, für Geschwister 6%. Diese Zahlen sprechen für eine multifaktorielle Genese. Autoimmunprozesse sind an der Zerstörung von Insulin-produzierenden β-Zellen des Pankreas beteiligt. 95% der Erkrankten haben HLA DR3 oder DR4 (im Vergleich zu 50% in der Normalbevölkerung). Wichtig ist auch der sog. IDDM1-Locus. Weitere Kenntnisse über genetische Ursachen und Zusammenhänge sind nötig, bevor das Wissen zu prädiktiven Zwecken und Prävention genutzt werden kann. Diabetes Typ 2. Der Typ-2-Diabetes betrifft 5% der

Bevölkerung und beginnt meist im höheren Alter. Die Erkrankung ist genetisch heterogen, es konnten einige chromosomale Abschnitte identifiziert werden, die mit der Empfänglichkeit für Typ 2 Diabetes assoziiert sind. Einige Studien zeigten, z. T. aber mit unterschiedlichen Resultaten, assoziierte Mutationen im kodierenden Abschnitt des Insulingens, in seinem Promotor, von Transkriptionsfaktoren, im ATP-abhängigen K+-Kanal, im Insulin-Signaltransduktionsweg u. a. Wiederholungsrisiko. Es liegt für jeden Menschen in

der Population bei 5%. Sind in der Familie erstgradig Verwandte erkrankt, steigt das Risiko auf 10–15%. Andere Vererbungsformen von Diabetes mellitus 4 Genetische Defekte der B-Zellfunktion (früher MODY): Es handelt sich um anfänglich nicht-insulinpflichtigen Diabetes mellitus, der bei Jugendlichen beginnt. Die Vererbung erfolgt autosomal-dominant. Die Penetranz ist hoch. Mutationen in 6 verschiedenen verantwortlichen Genen (Glukokinase-Gen, verschiedene Transkriptionsfaktoren) sind bekannt. 4 Genetische Defekte der Insulinwirkung sind beschrieben. 4 MIDD (»maternally inherited diabetes and deafness«): mitochondrial (und damit maternal) vererbte Form von Diabetes mit Taubheit. 4 Diabetes mellitus kommt im Rahmen von Syndromen vor: Klinefelter-, Turner- und Down-Syndrom sowie bei myotoner Dystrophie.

86

2

Kapitel 2 · Humangenetik

Genetische Aspekte bei Hypertonie 10–25% der Gesamtbevölkerung hat eine Hypertonie, wobei der Anteil mit dem Alter stiegt, es gibt eine familiäre Häufung (7 Innere Medizin, Kap. 1.2). Kandidatengenanalysen ergeben eine Assoziation zwischen Hypertonie mit genetischen Polymorphismen im Angiotensinogen-Gen, in Genen epithelialer Natriumkanäle und im β2-adrenergen Rezeptor sowie in mit dem adrenergen System assoziierten G-Proteinen. Es besteht eine Assoziation von α-Adductin, einem Ionentransporter in Nierentubuli, mit essenzieller Hypertonie und Salzsensitivität. > Ein immer wieder diskutierter Umweltfaktor ist der Kochsalzkonsum. Es gibt salzsensitive Menschen, die schon nach Aufnahme geringer Mengen Kochsalz eine Hypertonie entwickeln, andere Menschen (salzresistente) bleiben auch nach Genuss größerer Kochsalzmengen normotensiv. Eine generelle Empfehlung der Kochsalzvermeidung zur Hypertonie-Primärprävention kann daher nicht gegeben werden.

Monogene Hypertonieformen sind selten: 4 Liddle-Syndrom oder Pseudohyperaldosteronismus mit Mutation des Amilorid-sensitiven epithelialen Natriumkanals und dadurch konstitutiver Aktivierung, d. h. auch ohne Aldosteron wird Natrium rückresorbiert und Kalium tubulär sezerniert, es kommt zu hypokaliämischer Alkalose. 4 Familiärer Hyperaldosteronismus 4 Störungen im Glukokortikoidstoffwechsel Genetische Aspekte bei affektiven Störungen Die klinischen Zeichen wie Veränderungen von Stimmung und Antrieb, kognitive Einschränkungen (»Pseudodemenz«), psychomotorische Unruhe oder Hemmung, vegetativ-somatische Erscheinungen sind individuell sehr verschieden und nicht einfach zu standardisieren, was die Durchführung von Studien erschwert. Klinisch unterscheidet man: manische Episode, depressive Episode und die bipolare affektive Störung. Eine Assoziation mit Angsterkrankungen ist bekannt.

Es wird modellhaft angenommen, dass die genetischen Hintergründe für Angst- und affektive Störungen ähnlich sind, aber Umwelteinflüsse dann die Krankheitsmanifestation in eine Richtung leiten. Die Lebenszeitprävalenz für bipolare affektive Störungen liegt bei etwa 1%, für unipolar depressive Episode bei bis zu 20%. Für depressive Symptomatik wird eine genetisch determinierte Vulnerabilität gegenüber »life events« beschrieben mit einem Anteil der Erblichkeit von 40–70%. Genkopplungsanalysen ergeben relevante chromosomale Abschnitte: u. a. 13q und 22q, Assoziation mit Transkriptionsfaktor CREB1 und Elementen seines Signaltransduktionswegs. Interessanterweise gibt es zwischen den Regionen für schizophrene und bipolar affektive Störungen einige Überlappungen. Kandidatengenanalyse zeigen polymorphe Repeats in regulatorischen DNA-Abschnitten in der Nähe des Serotonin (5-HT)-Transporter-Gens: kurze Allele mit geringerer Expression und Funktion des 5-HTTransporters sind phänotypisch mit Angst, Depression und Aggressivität assoziiert, allerdings ist der Einfluss eher gering. 2 SNP im 5-HT-Transporter-Gen sind u. a. mit Depression assoziiert. Das Risiko für familiäres Auftreten ist erhöht bei frühem Beginn und multiplen Episoden. Familienangehörige von Patienten mit bipolarer affektiver Störung haben ein erhöhtes Risiko für unipolare Depression und für die Kombination mit Angsterkrankungen (. Tab. 2.8). In Kürze Die meisten »Volkskrankheiten« beruhen auf komplexen, meist noch schlecht verstandenen, genetischen Faktoren in Zusammenspiel mit Umweltfaktoren und sind damit »multifaktoriell«. Der erbliche Anteil ist dabei im Allgemeinen polygen. Wichtige Beispiele sind: Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Hypertonie, koronare Herzkrankheit, manische Depression und Schizophrenie.

. Tab. 2.8. Wiederholungsrisiko für Bipolare Störung bzw. Schizophrenie bei positiver Familienanamnese Eineiige Zwillinge

Zweieiige Zwillinge

Verwandter 1.Grades

Allgemein in der Bevölkerung

Bipolare Störung

40-–0%

0–10%

5–10%

0,5–1,5%

Schizophrenie

40–65%

0–30%

4 Kind eines Schizophrenen Elternteils: 16% 4 Kind von 2 Schizophrenen: 34% 4 Eltern eines Schizophrenen: 9%

0,5–1%

87 2.9 · Epigenetik

2.9

Epigenetik

Epigenetik heißt wörtlich »jenseits konventioneller Genetik«. Genetik beschreibt Funktionen der DNA, die direkte Folgen ihrer Sequenz sind (Organisation zu Genen, regulatorische Sequenzen und dazu gehörende Mutationen). Epigenetik betrifft dagegen Vorgänge, die sich jenseits dieser Grundprinzipien vollziehen. Sie befasst sich mit stabilen, d. h. mitotisch und/oder meiotisch weitergebbaren Veränderungen der Genfunktion (Regulation und Expression), die nicht durch Veränderungen in der DNA-Sequenz erklärt werden können. Wichtiger Mechanismus der Epigenetik ist DNAMethylierung regulatorisch wichtiger DNA-Regionen. Durch Methylierung entsteht aus der Base Cytosin das 5-Methylcytosin. Die Methylierung erfolgt bevorzugt an der Sequenz CG. DNA-Methylierung spielt eine Rolle bei: 4 Regulation der Genexpression 4 Inaktivierung des zweiten weiblichen X-Chromosoms 4 Parentalem Imprinting 4 Entstehung von Krankheiten, z. B. Tumoren Während der Entwicklung von Krankheiten kann sich das Genexpressionsmuster verändern, Gene können an- oder abgeschaltet werden, dies korreliert häufig mit Veränderungen im Methylierungsmuster. Methylierung der DNA kann die Bindung von Transkriptionsfaktoren und die Expression von Genen hemmen, selten die Expression steigern. An der Tumorentstehung können Phänomene der DNA-Methylierung beteiligt sein. 5-Methylcytosin ist mutationsanfällig (CG mutiert relativ leicht zu TG) und fehlerhafte DNA-Methylierung kann fälschliches Anoder Abschalten von Genen bewirken. Durch Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen kann eine Zelle transformiert werden. Aktivierungszustand und auch DNA-Methylierung werden wiederum durch HistonModifikationen beeinflusst. 2.9.1 Imprinting Parentales Imprinting ist das Phänomen, dass bestimmte Gene abhängig von mütterlicher oder väterlicher Herkunft funktionell ungleich sind. Die Expression der meisten Gene wird beim Menschen über 2 Allele gesteuert. Gene, die dem Imprinting unterliegen, werden nur von einem Allel exprimiert, wobei ein Elternteil das aktive Gen weitervererbt; das Gen des anderen Elternteils ist methyliert und inaktiviert.

2

Als hypothetische Ursache für Imprinting wird ein Konflikt der weiblichen und männlichen Keimzellen über Wachstum und Ernährung des Ungeborenen gesehen. Bei Mäusen unterliegen Wachstums-stimulierende Gene, z. B. IGF2, maternalem Imprinting, während Gene paternalen Imprintings Plazentawachstum betreffen. > Imprinting kommt bei lebendgebärenden Säugetieren (mit Plazenta) vor. Es wird in Genen beobachtet, die die fetale Entwicklung betreffen, und spielt eine Rolle bei der Entstehung einiger genetisch bedingter Krankheiten.

Uniparentale Disomie (UPD) bedeutet, dass beide Allele eines Gens vom selben Elternteil stammen. Trotz richtiger Genzahl kann es zu genetischen Störungen kommen, da väterliche und mütterliche Gene durch Imprinting in ihrer Expression nicht gleich sind. UPD entsteht meist durch Nondisjunction in der Meiose I oder II, wobei zunächst trisome Zellen entstehen, die dann das einzelne Chromosom eines Elternteils verlieren. Eine weitere Möglichkeit ist, dass eine Monosomie vorliegt, die durch »monosomy rescue« disom wird. > Unter Imprintingfehler versteht man väterliche Prägung eines mütterlichen Chromosoms und umgekehrt.

Syndrome, deren Ursache Imprintingfehler und UPD sein können: 4 Beckwith-Wiedemann-Syndrom 4 Prader-Willi-Syndrom (PWS) 4 Angelman-Syndrom (AS) In Kürze 4 Epigenetik befasst sich mit stabilen, d. h. mitotisch und/oder meiotisch weitergegebenen Veränderungen der Genfunktion (Regulation und Expression), die nicht durch Veränderungen in der DNA-Sequenz erklärt werden können. 4 Wichtiger Mechanismus der Epigenetik ist die DNA-Methylierung; dies kann eine Rolle bei der Entstehung von Krankheiten, v. a. Tumoren spielen. 4 Parentales Imprinting ist das Phänomen, dass bestimmte Gene abhängig von mütterlicher oder väterlicher Herkunft funktionell ungleich sind.

88

Kapitel 2 · Humangenetik

2.10

2

Kongenitale Fehlbildungen

2–3% aller Neugeborenen haben schwerwiegende angeborene Fehlbildungen, die unbehandelt negative funktionelle oder soziale Folgen haben können. Weniger schwerwiegende Anomalien finden sich sogar in etwa 10%. Schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen verursachen ¼ aller Todesfälle im 1. Lebensjahr. Nach dem Zeitpunkt der Schädigung unterscheidet man: 4 Störungen der Blastogenese: Befruchtung bis zum 27. oder 28. Tag p.c. 4 Störungen der Organogenese (eigentliche Embryogenese; Embryopathien): 28. Tag p.c. bis zum 55. bis 56.Tag p.c.; Morphogenese und Histogenese erfolgen in diesem Zeitraum. 4 Störungen der Fetogenese (Fetopathien): 9. SSW p.c. bis zur Geburt Häufig betroffen sind ZNS, kardiovaskuläres und urogenitales System sowie der Gastrointestinaltrakt. 2.10.1

Einteilung von kongenitalen Anomalien

2.10.1.1 Einzelne Anomalien Malformationen (primäre oder intrinsische Malformation) Malformationen sind primäre strukturelle Defekte eines Organs oder eines Teils eines Organs durch gestörte oder mangelnde Gewebsbildung. Auslösende Faktoren sind multifaktoriell (Gene und Umwelt). Der Zeitpunkt der Störung liegt in der frühen Entwicklung. Beispiele: kongenitale Herzfehler, Neuralrohrdefekte. Disruptionen (sekundäre oder extrinsische Malfomation) Bei einer Disruption wird die Entwicklung einer zunächst normalen Anlage im weiteren Verlauf gestört. Ursächlich sind v. a. äußere, aber auch innere Faktoren wie Ischämie, Infektion, Trauma mit Adhäsionen von verletzen Geweben. Beispiel: Disruption einer Extremität durch ein disloziertes Amnionband. Die betroffenen Strukturen befinden sich in einer bestimmten anatomischen Region, ohne dass sie entwicklungsbiologisch festgelegten Grenzen entsprechen. ! Cave Disruptionen sind per definitionem nicht genetisch und haben damit kein erhöhtes Wiederholungsrisiko.

Deformationen Eine Deformation ist eine mechanisch bedingte Formabweichungen einer normalen Anlage. Sie entsteht meist in der späten Schwangerschaft. Mögliche Ursachen sind: Oligohydramnion, Mehrlingsschwangerschaften mit intrauterinem Platzmangel, strukturelle Uterus-Anomalien. Häufig sind Knochen- oder Knorpelstrukturen betroffen. Wenn der mechanische Einfluss wegfällt, kann sich die Deformation selbst korrigieren oder leichter Gegendruck (z. B. Gipsredression) kann helfen. Assoziierte Fehlbildungen sind selten. Dysplasien Störungen der zellulären Organisation eines Gewebes, d. h. der Histogenese. Die Anlage des Organs ist zunächst normal. Oft ist die Folge der Störung in allen Teilen des Körpers in einem bestimmten Gewebe erkennbar (z. B. alle Knochen bei Osteogenesis imperfecta oder bei Stoffwechselstörung). Nicht anatomische Strukturen, sondern die Verteilung eines Gewebes bestimmen den Ort der Manifestation. Es können aber auch lokale Dysplasien z. B. bei somatischem Mosaik entstehen. ! Cave Meist sind Dysplasien durch monogene Erkrankungen verursacht, das Erkrankungsrisiko für Nachkommen oder zukünftige Geschwister ist damit hoch.

2.10.1.2 Multiple Anomalien Sequenz Als Sequenz bezeichnet man multiple Fehlbildungen als Konsequenz einer Kaskade von Ereignissen, die auf einem einzelnen primären Defekt beruhen. Dieser Defekt kann verschiedene Ursachen haben, oft ist es eine einzelne Malformation. Beispiel: Potter-Sequenz mit initial verringertem Urin-Output durch Nierenagenesie oder chronischem Verlust von Amnionflüssigkeit und dadurch Oligohydramnion, das zu fetaler Kompression und mit fazialen Deformationen, Hüftgelenkluxation, Klumpfüßen und lebensbedrohlicher pulmonaler Hypoplasie führt. Syndrom Dieser Begriff wird oft relativ locker verwendet; im eigentlichen Sinne steht er für die Kombination von Entwicklungsdefekten, die auf einer bestimmten gemeinsamen Ursache z. B. einer Chromosomenanomalie beruhen und ein sich von Fall zu Fall wiederholendes Fehlbildungsmuster verursachen. Beispiel: Down-Syndrom.

89 2.10 · Kongenitale Fehlbildungen

Assoziation Einige Fehlbildungen treten häufiger zusammen auf, als zufällig zu erwarten wäre. Assoziationen sind Kombination von Fehlbildungen, die nicht durch eine Sequenz oder Syndrom erklärt werden können. Beispiel: VATERAssoziation (verterbrale, anale, tracheo-ösophageale und renale Felbildungen). Das Wiederholungsrisiko ist gering, die Ursache noch unklar, vermutlich nicht genetisch. 2.10.2

Ursachen kongenitaler Fehlbildungen

Die Ursachen angeborener Fehlbildungen setzen sich wie folgt zusammen: 4 Genetische Ursache: 30–40% 5 Multifaktoriell. 20–30% 5 Chromosomenanomalien. 6% 5 Defekte einzelner Gene (monogen): 7,5% 4 Umweltfaktoren (Einwirkung von Teratogenen): 5–10% 5 Infektion: 2% 5 Medikamente, Drogen, Chemikalien: 2% 5 Physikalisch z. B. ionisierende Strahlen: 1% 5 Erkrankungen der Mutter: 2% 4 Ursache bleibt unbekannt: etwa 50% 2.10.2.1

Genetische Ursachen von kongenitalen Fehlbildungen

> Ein großer Teil der nicht-syndromalen Malformationen wird multifaktoriell verursacht. Genetische Faktoren spielen neben Umweltfaktoren eine Rolle, familiäre Häufung ähnlich wie bei multifaktoriellen Erkrankungen.

Einige Fehlbildungen sind heterogen. Sie können z. T. isoliert oder syndromal auftreten und werden monogen oder multifaktoriell verursacht. Neuralrohrdefekte (Störung des Neuralrohrschlusses im ersten Monat der

2

Embryogenese) können durch Chromosomenanomalien, z. B. Trisomie 13 oder 18, verursacht sein, im Rahmen von Syndromen auftreten oder wie meistens isoliert sein. Das Wiederholungsrisiko für erstgradig Verwandte ist abhängig von der Inzidenz in der Population, etwa 4–5% in Populationen mit häufigem Vorkommen. Genetische Faktoren (Mutation im Gen der MethylenTetrahydrofolat-Reduktase u. a.) werden angenommen. Daneben spielen exogene Faktoren eine wichtige Rolle. So verringert die perikonzeptionelle Folsäuregabe das Risiko eines Neuralrohrdefekts. Häufiger sind sie bei niedrigem sozioökonomischem Status, Multiparität und im Rahmen einer Valproinsäure-Embryopathie. 2.10.2.2

Umweltfaktoren (Teratogene) als Ursache kongenitaler Fehlbildungen Medikamente und Drogen (. Tab. 2.9) Alkoholembryopathie (. Abb. 2.15) Bei 1–3:1000 aller Neugeborenen führt Alkoholkonsum der Mutter während der Schwangerschaft zu: 4 Intrauteriner und postnataler Wachstumsretardierung 4 Mikrozephalie 4 Typischer Fazies: verstrichenes Philtrum, schmales Lippenrot, enge Lidspalten (Blepharophimose), Ptosis, Epikanthus, flacher Nasenrücken 4 Statomotorischer und geistiger Retardierung 4 Muskelhypotonie später Hyperkinetik 4 Angeborenen Herzfehlern, Nierenfehlbildungen 4 Weiteren kleinen Fehlbildungen: Handfurchenanomalien, Klinodaktylie (Schiefstellung der Fingerglieder) Rauchen Aktiv- und Passivrauchen in der Schwangerschaft kann das Ungeborene gefährden durch verminderte präplazentare und plazentare Durchblutung mit der Folge intrauteriner Wachstumsretardierung, gesteigerter Frühgeburtlichkeit und vorzeitiger Plazentalösung.

. Tab. 2.9. Teratogene Medikamente und typische Fehlbildungen Phenytoin

Herzfehler, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Fingerhypoplasie, Wachstumsretardierung

Tetrazyklin

Zahnschmelzdefekte

Thalidomid

1958–1963: Embryopathie bei Einnahme in der 4. bis 6. SSW mit Amelie oder Phokomelie (Robbengliedrigkeit), Ohrenanomalien, Fehlbildungen innerer Organe (Herz, Niere, Gastrointestinaltrakt), Mikrophthalmie, schätzungsweise in der o. g. Zeit >10.000 Babies geschädigt

Lithium

Herzfehler (Ebstein-Anomalie)

Valproinsäure

Neuralrohrdefekte (höheres Risiko als bei Carbamazepin), Gesichtsdysmorphien, Herzfehler

Carbamazepin

Erhöhtes Risiko für Neuralrohrdefekte, Gesichtsdysmorphien, Herzfehler

90

Kapitel 2 · Humangenetik

2

. Abb. 2.15. Kind mit Alkoholembryopathie. (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

Infektionen in der Schwangerschaft Das Akronym »TORCH« steht für Infektionen, die eine Embryo- oder Fetopathie hervorrufen können: Toxoplasmose, others (andere Erreger wie Listerien, Parvovirus B19, Syphilis etc.), Röteln, CMV, Herpes-simplexVirus (7 Gynäkologie, Kap. 1.7.2.5). 2.10.2.3

Erkrankungen der Mutter mit erhöhtem Fehlbildungsrisiko für das Kind Diabetes mellitus 0,5% der Schwangeren haben einen Typ-1-Diabetes. Die Zahl mit Typ-2-Diabetes ist zunehmend, in 5–10% entwickelt sich ein Gestationsdiabetes.

Schon präkonzeptionell bestehender Diabetes führt zu erhöhtem Risiko für die Entwicklung kongenitaler Anomalien (diabetische Embryopathie) und damit zu erhöhter fetaler und neonataler Mortalität, teratogener Faktor: Hyperglykämie in Kombination mit gestörtem Lipid- und AS-Stoffwechsel. Es gibt keine diabetesspezifischen Defekte, häufig sind Neuralrohrdefekte, Herzund Nierenfehlbildungen, Fehlbildungen v. a. der unteren Extremitäten und des Urogenitaltrakts. Wird die Stoffwechsellage nicht korrigiert, kommt es anschließend auch zur diabetischen Fetopathie, die auch die Hauptmanifestation bei Gestationsdiabetes ist. Ursache: Hyperglykämie und fetale Hyperinsulinämie im 2. bis 3. Trimenon. Folgen: Gerinnungsstörungen, Polyzythämie, verminderte Lungenreife mit Surfactant-Mangel und postpartalem Atemnotsyndrom, chronische Hypoxie, postpartale Hypoglykämie, Hypokalziämie und Hyperbilirubinämie des Neugeborenen, Makrosomie und Hypertrophie der inneren Organe (Geburtsgewicht 4000 g oder mehr, Herzhypertrophie etc.), dadurch bedingte Geburtstraumata (Plexusläsion, Schulterdystokie) oder Notwendigkeit von vaginal operativer Entbindung. Eine an Diabetes mellitus erkrankte Schwangere hat ein erhöhtes Risiko für Harnwegsinfekte und hypertensive Erkrankungen in der Schwangerschaft. Polyhydramnion, Plazentainsuffizienz mit intrauteriner Wachstumsretardierung, Spontanaborte, intrauteriner Fruchttod und Frühgeburten werden häufiger beobachtet. Phenylketonurie Hält eine von PKU betroffene Schwangere die Diät nicht streng ein, kommt es zu erhöhten Spiegeln von Phenylalanin und seinen Metaboliten, die beim Kind zu Phenylalanin-Embryopathie mit mentaler Retardierung, Mikrozephalie und Herzfehler führen.

In Kürze 4 2–3% der Neugeborenen weisen schwerwiegende kongenitale Fehlbildungen auf. Betroffen sind oft kardiovaskuläre, zentralnervöse, gastrointestinale oder urogenitale Organe. Die Fehlbildungen können einzeln (Malformation, Disruption, Deformation, Dysplasie) oder multiple (Sequenz, Syndrom, Assoziation) auftreten. Die Ursache bleibt in 50% der Fälle unbekannt, kann genetisch (dann überwiegend multifaktoriell) oder umweltbedingt (Infektion, toxisch durch Medikamente und Drogen, physikalisch, mütterliche Erkrankung) sein. 4 1–3:1000 Neugeborenen weisen eine Alkoholembryopathie auf, die durch den mütterlichen

Alkoholkonsum während der Schwangerschaft ausgelöst wird. 4 Schon präkonzeptionell bestehender Diabetes führt zu erhöhtem Risiko für die Entwicklung kongenitaler Anomalien (diabetische Embryopathie) durch die Hyperglykämie in Kombination mit gestörtem Lipid- und Aminosäurestoffwechsel. Häufig treten Neuralrohrdefekte und Fehlbildungen von Herz, Nieren, der unteren Extremitäten und des Urogenitaltrakts auf. Wird die Stoffwechsellage nicht korrigiert, kommt es anschließend auch zur diabetischen Fetopathie, die auch die Hauptmanifestation bei Gestationsdiabetes ist. Ursache: Hyperglykämie und fetale Hyperinsulinämie im 2. bis 3. Trimenon.

91 2.12 · Populationsgenetik

2.11

Zwillinge

Die Häufigkeit des Auftretens von Zwillingen bzw. Mehrlingen folgt der Hellin-Regel: 4 auf 85 Geburten eine Zwillingsgeburt; demzufolge ist etwa 1 von 43 Babies ein Zwilling; 4 auf 852 Geburten eine Drillingsgeburt; 4 auf 853 (= 61.4125) Geburten eine Vierlingsgeburt usw. Eineiige Zwillinge sind in etwa überall auf der Welt gleich häufig. Die Rate an zweieiigen Zwillingen pro 1000 Lebendgeburten unterscheidet sich stark: 6 in Asien, 10–20 in Europa und 40 in Afrika. Die Rate an zweieiigen Zwillingen hat seit den 80er-Jahren und Anwendung von In-vitro-Fertilisationstechniken und medikamentöser Ovulationsinduktion zugenommen. > 4 Eineiige (monozygote) Zwillinge (EZ) entstehen aus einer Zygote: Eine Eizelle wird von einem Spermium befruchtet. 4 Zweieiige (dizygote) Zwillinge (ZZ) entstehen durch Befruchtung von 2 Eizellen mit je einem Spermium (in sehr seltenen Fällen von unterschiedlichen Vätern).

Familiäre Fälle kommen vor. ZZ sind genetisch gesehen genauso ähnlich wie normale Geschwister. Die Anzahl der EZ und der ZZ kann man vereinfachend wie folgt berechnen. 4 ZZ = 2 × Anzahl der getrenntgeschlechtliche Zwillinge, da statistisch jedes zweite ZZ-Paar unterschiedliches Geschlecht haben müsste 4 EZ = Anzahl der gleichgeschlechtlichen minus Anzahl der getrenntgeschlechtlichen Zwillinge oder 4 EZ = Anzahl aller Zwillinge minus 2 × Anzahl der getrenntgeschlechtlichen ZZ sind etwa 3-mal so häufig wie EZ. EZ sind etwas häufiger weiblich. Bei einem Großteil der Zwillingschwangerschaften kommt es zum spontanen Abort eines der beiden Zwillinge. Eineiige Zwillinge werden abhängig von den sie trennenden Eihäuten weiter eingeteilt (. Abb. 2.16): 4 Teilung beider Zwillinge bis zum Tag 3: Beide besitzen ihre eigene Fruchthöhle und eigene Plazenta (Dichoriaten-Diamnioten etwa ¼ der Fälle) 4 Teilung zwischen Tag 4–7: Monochoriaten-Diamnioten (3/4 der Fälle) mit gemeinsamer Plazenta, aber getrennter Amnionhöhle 4 Selten ist die Teilung nach Ausbildung der Fruchthöhle (7. bis 14.Tag): Entwicklung beider Zwillinge

2

in der selben Fruchthöhle mit einer Plazenta (Monochoriaten-Monoamnioten) Siamesische Zwillinge entstehen später in der Embryogenese. Teilen sich beide Kinder eine Plazenta, können ihre Blutkreisläufe miteinander in Verbindung stehen. Durch fetofetales Transfusionssyndrom kann es in ungünstigen Fällen zu gestörter Versorgung mit Entwicklungsstörungen bis zum Tod eines Kindes kommen. Bei einer gemeinsamen Amnionhöhle können sich die Nabelschnüre umschlingen. ZZ haben in der Regel eine eigene Fruchthöhle und eine eigene Plazenta (Dichoriaten-Diamnioten), die Plazenten können aber verschmelzen und sogar vaskuläre Verbindungen kommen vor. Bei vaskulären Verbindungen können hämatopoetische Stammzellen von einem Zwilling auf den anderen übertragen werden mit der Folge von Blutchimeren bei zweieiigen Zwillingen oder Mosaiken bei eineiigen Zwillingen mit genetischen Unterschieden, die trotz Entstehung aus derselben Zygote häufig vorliegen. 2.12

Populationsgenetik

Populationsgenetik beschäftigt sich mit der Verteilung von Allelen eines Gens und Genotypen in einer Population und den Faktoren, die die Frequenz dieser Allele beeinflussen. 4 Population: Gesamtheit von Individuen einer Art, die in einem geographisch abgegrenzten Raum leben und eine Fortpflanzungsgemeinschaft darstellen 4 Gen-Pool: Gesamtheit aller Gene in einer Population 4 Gen-Fluss: Veränderung des Gen-Pools einer Population durch Zufuhr neuen Genmaterials z. B. durch Einwanderer Hardy-Weinberg-Gesetz. Das Gesetz besagt, dass das ursprüngliche Verhältnis der Genotypen in einer Population über Generationen hinweg konstant bleibt und sich nach einer Generation der Panmixie einstellt. Voraussetzung für die Gültigkeit des Gesetzes ist die Idealpopulation, deren Merkmale sind: 4 Ausreichend groß: Zufallsschwankungen spielen keine Rolle. 4 Panmixie: Jeder hat die gleiche Paarungschanche (Chance, sich fortzupflanzen). 4 Muss isoliert sein: Kein Dazukommen oder Verschwinden von Genen.

92

Kapitel 2 · Humangenetik

2

. Abb. 2.16a-c. Verschiedene Möglichkeiten bei der Bildung der Eihäute bei eineiigen Zwillingen. a Aufspaltung im 2-Zell-Stadium. Jeder Embryo besitzt eine eigene Plazenta, ein eigenes Amnion und Chorion. b Aufspaltung des Embryoblasten in 2 getrennte Zellhaufen. Die Embryonen haben eine

gemeinsame Plazenta und ein gemeinsames Chorion, jedoch 2 getrennte Amnionhöhlen. c Noch spätere Aufspaltung des Embryoblasten. Die Embryonen besitzen eine gemeinsame Plazenta, ein gemeinsames Amnion und Chorion (mod. nach Langmann 1989). (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

4 Keine Mutationen 4 Keine Selektion: Jede Genkombination muss den Träger gleich geeignet machen.

kung (etwa die Letalität) und der Neumutationsfrequenz. Veränderungen im Selektionsdruck oder in der Mutationsfrequenz können das Gleichgewicht verschieben. Genetischer Drift: In einer kleinen Population können sich die Genotyp-Frequenzen durch zufällige Schwankungen verschieben. Gründer-Effekt: Ein bisher in einer Population seltenes oder nicht vorhandenes Allel kann durch Migration eingeführt und verbreitet werden.

In einer realen Population könnte man vermuten, dass Allele aus der Population verschwindet, wenn sie im homozygoten Zustand zu einer schwerwiegenden oder letalen Erkrankung führen. Es stellt sich aber vielmehr ein Gleichgewicht ein, dessen Lage abhängig ist von der Elimination des Allels durch die Schwere der Erkran-

93 2.13 · Immunogenetik

Auch eine plötzliche drastische Verkleinerung und anschließende Wiederausbreitung einer Population kann eine Änderung in der Allelfrequenz bewirken. Gibt es für einen Genort 2 Allele A und a und es sei p die Frequenz für das Allel A und q die Frequenz von Allel a, dann gelten folgende Gesetze nach HardyWeinberg: 4 p + q = 100% = 1,0 4 p2 + 2pq + q2 = 1,0 (p2 = Frequenz der Homozygoten für A (Genotyps AA) 2pq = Frequenz der Heterozygoten (Genotyp Aa) q2 = Frequenz der Homozygoten für a (Genotyp aa)) Für einen Genort mit 3 Allelen gelten entsprechend: p + q + r = 1 und (p + g + r)2 = 1 Hardy-Weinberg-Gesetz bei Rot-Grün-Blindheit Etwa 8% aller Männer haben eine Rot-Grün-Blindheit. Betroffene Frauen sind in der Regel homozygot für das Xchromosomal-rezessiv vererbte Allel. Aus der Frequenz der erkrankten Männer ergibt sich, dass 8% der X-Chromosomen das Allel für die Rot-Grün-Blindheit haben, 92% also nicht. Da sich die Frequenz der Homozygoten einer autosomal-rezessiven Erkrankung nach dem Hardy-Weinberg-Gesetz aus dem Quadrat der Allelfrequenz q2 errechnen lässt, ergibt sich analog eine Homozygoten-Frequenz unter Frauen von 0,08×0,08, also etwa 1:150.

2

Ein genetischer Polymorphismus liegt vor, wenn in einer Population für ein Genlokus mindestens 2 verschiedene Allele vorhanden sind, wobei das seltenste Allel mit einer Frequenz vorkommen muss, die nicht allein durch Mutation erklärt werden kann, definitionsgemäß mind. 1%. Heterozygote kommen dann in mindestens 2% vor (7 Hardy-Weinberg). Polymorphismen können auf verschiedene Ebenen beobachtet werden: 4 Polymorphismen im Phänotyp 4 Biochemische Polymorphismen: Enzyme, Blutgruppen 4 Morphologische Unterschiede der Chromosomen und DNA-Polymorphismen: Unterschiede in der DNA-Sequenz SNP (»single nucleotide polymorphisms«; gelesen »snips«) sind Veränderungen eines Nukleotids der DNA, die in mindestens 1% der Fälle vorkommen. Polymorphismen können für eine Population nützlich sein, da sie sich bei neuen Selektionsdrücke (wechselnde Umweltbedingungen) theoretisch besser anpassen kann. Heterosis beschreibt Überlegenheit heterozygoter Allelträger. Bei Sichelzellenanämie haben Homozygote zwar einen Selektionsnachteil durch Manifestation der Erkrankung, es kommt aber nicht zum Verschwinden des pathogenen Allels, da heterozygote Träger weniger anfällig gegenüber Malaria sind (Heterozygotenvorteil).

In Kürze Populationsgenetik beschäftigt sich mit der Verteilung von Allelen eines Gens und Genotypen in einer Population und den Faktoren, die die Frequenz dieser Allele beeinflussen. Neben bestimmten Fachtermini (s.o.) hat hier v. a. das so genannte Hardy-WeinbergGesetz entscheidende Bedeutung: Gibt es für einen Genort 2 Allele A und a und es sei p die Frequenz für das Allel A und q die Frequenz von Allel a, dann gelten folgende Gesetze nach Hardy-Weinberg:

2.13

Immunogenetik

2.13.1 MHC (»major histocompatibility

complex«) Definition. Abschnitt auf Chromosom 6, dessen

Gene die Histokompatibilitätsantigene, beim Menschen das HLA-System = »human leucocyte antigens« kodieren:

4 p + q = 100% = 1,0 4 p2 + 2pq + q2 = 1,0 (p2 = Frequenz der Homozygoten für A (Genotyps AA) 2pq = Frequenz der Heterozygoten (Genotyp Aa) q2 = Frequenz der Homozygoten für a (Genotyp aa)) Für einen Genort mit 3 Allelen gelten entsprechend: p + q + r = 1 und (p + g + r)2 = 1

4 HLA-Antigene der Klasse I: auf allen kernhaltigen Zellen zur Antigenpräsentation, werden von zytotoxischen T-Zellen erkannt. 4 HLA-Antigene der Klasse II: vorwiegend auf BLymphozyten und Makrophagen zur Antigenpräsentation exprimiert, werden von T-Helferzellen erkannt. 4 Gene der Klasse III kodieren für Komplementfaktoren, Tumornekrosefaktoren und Stressproteine (»heat shock proteins«).

94

Kapitel 2 · Humangenetik

Da HLA-Allele aufgrund ihrer örtlichen Nähe in der Regel gemeinsam vererbt werden, haben Geschwister eine etwa 25%ige Chance, HLA-identisch zu sein.

2

> HLA-Antigene sind an Transplantatabstoßungen beteiligt. Einige Erkrankungen, v. a. bei autoimmunologischer Komponente, sind mit bestimmten HLA-Typen assoziiert.

2.13.2

Blutgruppensysteme

Blutgruppen sind erbliche, meist stabile strukturelle und antigene Eigenschaften von Blutbestandteilen, die sich interindividuell aufgrund genetischer Polymorphismus unterscheiden. Vor Bluttransfusionen bzw. zur Vorbeugung einer Transplantatabstoßung muss die Kompatibilität untersucht werden. Von Bedeutung sind v. a. AB0-System und Rhesus-System. Andere Blutgruppensysteme, z. B. Kell-System, Duffy-System, MNSs-System, sind besonders bei Mehrfachtransfundierten wichtig, da diese Antikörper (AK) gebildet haben können. AK kann man durch Cross-match nachweisen. Die Blutgruppenbestimmung auf der Erythrozytenoberfläche erfolgt durch spezifische AK. Im AB0System ist weiterhin die Untersuchung des Serums auf AK nötig. Blutgruppenuntersuchungen werden auch bei Vaterschaftsuntersuchung eingesetzt (v. a. früher vor der Möglichkeit des DNA-Fingerprint). 2.13.2.1 AB0-Blutgruppensystem Antigene Eigenschaften kommen auf Erythrozyten und anderen Zellen (Leuko- und Thrombozyten, Epithelund Gewebezellen) vor. Typisch für das AB0-System ist das Vorhandensein regulärer AK (Alloagglutinine oder Iso-[Häm-]Agglutinine), die gegen die Blutgruppenantigene A bzw. B gerichtet sind, die dem Individuum

selbst fehlen. Die Vererbung erfolgt autosomal (Chromosom 9) bei multipler Allelie. A und B verhalten sich zueinander kodominant, gegenüber Allel 0 dominant. Wichtige Varianten sind die A-Subtypen A1 und A2. A1 ist gegenüber A2 dominant. Die Allele kodieren Transferasen, die glykosidische Bindung an der so genannten H-Substanz katalysieren. Durch das stumme Allel 0 wird die H-Substanz nicht verändert. Die volle A- bzw. B-Eigenschaft entwickelt sich erst im Laufe der ersten 2 Lebensjahre. Antigene Eigenschaften kommen nicht nur zellulär, sondern auch als lösliche Glykoproteine im Serum sowie bei Sekretoren (fast 80% aller Europäer) auch in anderen Körperflüssigkeiten wie Speichel und Sperma vor. Zwischen den AB0-Blutgruppen und bestimmten Erkrankungen besteht ein statistischer Zusammenhang, z. B. sind Duodenalgeschwüre bei Patienten mit Blutgruppe 0 bei Nicht-Sekretoren häufiger. 2.13.2.2 Rhesus-System Wichtige Rh-Blutgruppenantigene sind D und die geringer immunogenen Antigene C,c und E,e sowie weak D. Individuen mit dem stärksten Rh-Antigen D haben den Genotyp DD oder Dd und werden als Rhesus-positiv bezeichnet. Ca. 85% der Europäer sind Rh-positiv. Wichtigste Variante ist das DVI-Antigen mit relativ geringer Anzahl von Epitopen pro Erythrozyt und Gefahr der Anti-D-Bildung nach Gabe Rh-positiven Blutes. Daher gelten Betroffene als Blutempfänger als Rhnegativ, als Spender aber als Rh-positiv. 1–2% aller RhPositiven haben unvollständige, schwächer antigene Eigenschaft D (weak D) und gelten sowohl als Blutspender als auch als Empfänger als Rh-positiv. Rh-negativ bezeichnet das Fehlen von Antigen D bei Genotyp dd. Das Allel d verhält sich gegenüber D rezessiv.

In Kürze Blutgruppen des AB0-Systems Blutgruppe (Phänotyp)

Häufigkeit in Mitteleuropa

Mögliche Genotypen

Antikörper

Reaktion mit Antiserum Anti-A

Anti-B

0

Circa 40%

OO

Anti-A und Anti-B

–

–

A

Circa 45%; davon 37% A1

AA, AO

Anti-B

+

–

B

Circa 11%

BB, BO

Anti-A

–

+

AB

Circa 5%

AB

Keine

+

+

95 2.14 · Genetische Aspekte bei Tumorerkrankungen

2.14

Genetische Aspekte bei Tumorerkrankungen

Genetische Faktoren können neben Umweltfaktoren die Tendenz beeinflussen, Tumorerkrankungen zu entwickeln. Ist eine Prädisposition angeboren, tragen alle (oder bei Mosaik einige) Zellen die entsprechende »konstitutive« genetische Information. Die beim Menschen häufigen Tumorerkrankungen treten überwiegend sporadisch auf, genetische Veränderungen befinden sich dabei nur in den betroffenen Zellen, sie sind »somatisch«. Ein molekulargenetisches Model der Tumorgenese des kolorektalen Karzinoms von Vogelstein beschreibt die schrittweise nacheinander ablaufenden Mutationen in der Adenom-Karzinom-Sequenz. Bei familiärem Auftreten unterscheidet man: 4 Monogene Vererbung der Tumorprädisposition: meist autosomal-dominant nach Mendelschem Erbgang mit relativ hoher Penetranz 4 Polygene Tumorprädisposition Insgesamt wird abhängig von der Art des Tumors die genetische Risikokomponente auf 1–53% geschätzt. Der Anteil der kolorektalen und Mammakarzinome, deren Prädisposition auf monogenem Erbgang beruht, liegt bei 5%. Bei familiären Tumorerkrankungen ist häufig mindestens eine Mutation konstitutionell in allen Zellen des betroffenen Individuums schon vorhanden. Zusätzlich erfolgen dann somatische Mutationen in den entsprechenden Geweben. Typische Kennzeichen, die an eine familiäre Tumorerkrankung denken lassen, sind: 4 Betroffensein mehrerer Verwandter 4 Diagnose des Tumors schon beim jungen Menschen 4 Gleicher Tumor bei mehreren Verwandten 4 Mehr als eine Tumorart bei der gleichen Person Prädisponierende Mutationen betreffen: 4 DNA-Reparaturmechanismen 4 Protoonkogene 4 Tumorsuppressorgene 2.14.1

DNA-Reparaturmechanismen

Lebende menschliche Zellen sind permanent chemischem und physikalischem Stress ausgesetzt, der zu molekularen Veränderungen führen kann. Da die Schädigung der DNA fatale Folgen für die Zelle haben kann, ist die Reparatur von Veränderungen der DNA ein essenzieller Prozess.

2

2.14.1.1

Defekte in DNAReparaturmechanismen HNPCC (Lynch-Syndrom) Das autosomal-dominant vererbte hereditäre Kolorektalkarzinom ohne generalisierte Polypose (HNPCC; »hereditary non-polyposis colorectal cancer«) ist für ca. 5% aller kolorektalen Karzinome verantwortlich. Betroffene erkranken im Mittel um das 45. Lebensjahr. Die Penetranz des kolorektalen Karzinoms bis zum 70. Lebensjahr beträgt 80–90%. Für andere Karzinome (Endometrium, Magen, Ovar, Harnwege, Gehirn, Dünndarm, hepatobiliäres System) besteht bei Anlageträgern ein erhöhtes Risiko. Die Tumorprädisposition wird meist durch ein defizientes DNA-Reparatursystem (Mismatch-Repair) verursacht, so dass die Mutationsrate im Tumor um das 1000-fache ansteigt, unterschiedliche Mutationen sind die Folge. Zum Nachweis untersucht man in der Regel nicht die Mutation selbst, sondern Mikrosatelliteninstabilität (MSI), die indirekt auf eine Mutation im Mismatchrepair-System hinweist. Patienten mit HNPCC werden ab dem 25. Lebensjahr Vorsorgeuntersuchungen (inkl. Darmspiegelungen), bei Frauen zusätzlich gynäkologische Untersuchungen sowie je nach Familienanamnese Untersuchung auf Magenkarzinom empfohlen.

BRCA1 und BRCA2 Mutationen in BRCA1 und 2 prädisponieren für Mamma- und Ovarialkarzinome, Prostatakarzinome und andere Tumoren. BRCA1-Mutation bedingt 40–50% der monogenen Brustkrebserkrankungen. Das individuelle Krebsrisiko ist variabel und abhängig von der im Einzelfall vorliegenden Mutation. Das kumulative Risiko für eine Frau mit BRCA1 oder BRCA2 Mutation, bis zum 70. Lebensjahr an Brustkrebs zu erkranken, ist etwa 80–90%. Hinweise auf familiäre BRCA-assoziierte Tumorprädisposition sind: 4 Zwei weibliche Familienmitglieder mit Mammaoder Ovarialkarzinom, von denen mindestens eine vor dem 50. Lebensjahr erkrankt ist 4 Eine Verwandte ersten Grades (Mutter oder Schwester) mit einseitigem Mammakarzinom vor dem 30. Lebensjahr oder mit beidseitigem Mammakarzinom vor dem 40. Lebensjahr oder mit Ovarialkarzinom vor dem 40. Lebensjahr 4 Ein männlicher Verwandter mit Mammakarzinom Vermutlich haben 1:500–1:1000 Menschen eine krebsprädisponierende Mutation. BRCA1 und 2 sind an der Reparatur von DNA-Schäden und an der transkrip-

96

2

Kapitel 2 · Humangenetik

tionellen Regulation der Genexpression beteiligt und haben Einfluss auf Zellwachstum und Apoptose.

nen Zelle führen. Dann spricht man von zellulären (c-) Onkogenen.

Untersuchung auf Mutationen in BRCA-Genen Personen mit erhöhtem Risiko für Mutationen in BRCAGenen haben die Möglichkeit, auf das Vorliegen einer Mutation zu untersuchen. Wenn möglich sollte zunächst ein erkranktes Familienmitglied untersucht werden, die genaue zugrunde liegende Mutation identifiziert werden und dann die Person unter Risiko gezielt auf diese Mutation getestet werden. Dies ist sinnvoller als die generelle Testung auf alle krebsprädisponierenden BRCA-Mutationen, da kein Verfahren die Identifikation aller relevanten Mutation garantieren kann und in ca. 10% der Fälle mit der Detektion einer Mutation unklarer Signifikanz zu rechnen ist, die keine Aussage über das Krebsrisiko zulässt. Generelle Screening-Programme werden diskutiert. Problematisch ist, dass nicht die Krankheit oder ihr Vorstadium, sondern lediglich eine Risikoerhöhung gefunden werden kann. Es ist noch nicht abschließend geklärt, ob aus Screening, Feststellung einer BRCA-Mutation und anschließende Prävention und/oder prophylaktische Therapie positive Gesundheitseffekte resultieren. Bei Diskussionen bzw. Durchführung von engmaschigen Früherkennungsmaßnahmen wie regelmäßigen Mammographien, chemotherapeutischen Präventionsstrategien z. B. mit Tamoxifen und prophylaktischer beidseitiger Mastektomie und/oder beidseitiger Entfernung der Ovarien und Tuben müssen auch mögliche körperliche, psychologische und soziale unerwünschte Wirkungen und Konsequenzen berücksichtigt werden.

2.14.2.1 Defekte in Protoonkogenen Multiple endokrinen Neoplasie 2 (MEN-2) Autosomal-dominat vererbte Mutation im RET-Protoonkogen, die zu C-Zell-Schilddrüsenkarzinom, Phäochromozytom und primärem Hyperparathyreoidismus führt.

Autosomal-rezessiv vererbte Krankheiten mit Tumorprädisposition Folgende Erkrankungen beruhen auf defekten Reparaturmechanismen, es kommt zu Chromosomeninstabilitäten und klinisch v. a. zu Hautveränderungen und Tumoren. 4 Ataxia teleangiectatica 4 Fanconi-Anämie 4 Bloom-Syndrom 4 Cockayne-Syndrom 4 Xeroderma pigmentosum 2.14.2

Protoonkogene und Onkogene

Produkte von Protoonkogenen sind an Signaltransduktionswegen und dadurch an Wachstum und Differenzierung einer Zelle beteiligt. Ihre Expression ist reguliert. Bei Mutation in entsprechenden Genen kann eine erhöhte und unkontrollierte Expression die Folge sein und zu Transformation und Proliferation der betroffe-

Somatische Translokation bei Leukämie und Lymphom Protoonkogene können durch somatische Translokation zu c-Onkogenen werden, indem sie in ihrer Funktion oder Expression verändert werden und so die maligne Transformation von Zellen bewirken, z. B.: 4 Philadelphia-Chromosom: in 90% der Fälle bei CML vorhandene Translokation zwischen Chromosom 9 und 22 in einer pluripotenten Stammzelle des Knochenmarks. Es entsteht ein Fusionsprotein aus bcr (»break point cluster region«) und Tyrosinkinase c-Abl mit proliferationsfördernder Wirkung und dadurch monoklonaler Stammzellproliferation 4 Endemische Form des Burkitt-Lymphoms: oft Translokation des c-myc-Gens auf Chromosom 8 zum Chromosom 14, 2 oder 22, wodurch das cmyc-Gen unter die Kontrolle von regulatorischen DNA-Abschnitten der Immunglobulinketten-Gene gerät. Der Transkriptionsfaktor c-Myc wird überexprimiert, Zellzyklusprogression und Zellproliferation laufen unkontrolliert ab. 2.14.3

Tumorsuppressorgene

Tumorsuppressorgene kodieren für Proteine, die ein unkontrolliertes Zellwachstum verhindern, z. B. durch eine Hemmung des Zellzyklus. 2.14.3.1 Defekte in Tumorsuppressorgenen Verlust, Mutation oder verringerte Expression von Tumorsuppressoren können zu maligner Transformation der betroffenen Zellen führen. Auf zellulärer Ebene müssen in der Regel beide Allele mutiert sein, damit sich der Tumor entwickelt. Eine Tumorprädisposition wird autosomal-dominant vererbt, d. h. zunächst trägt ein Allel die Mutation. Nach der »Two-hit«-Theorie erfolgt somatisch in entsprechenden Zellen die Mutation des zweiten Allels. Bei somatischem Verlust des zweiten Allels spricht man von Verlust der Heterozygotie (»loss of heterozygosity«). Dies ist bei einem Träger eines mutierten Allels wahrscheinlicher als bei einem Menschen, der 2 intakte Allele besitzt. Dies erklärt

97 2.14 · Genetische Aspekte bei Tumorerkrankungen

2

auch die z. T. unvollständige Penetranz der Tumorentstehung unter den Allelträgern. Den nachfolgend genannten autosomal-dominant vererbten Erkrankungen mit Tumorprädisposition liegen Mutationen in Tumorsuppressorgenen zugrunde.

vollständiger Penetranz aber variabler Expressivität. Eine Mutation im Neurofibromin-Gen (NF1) bzw. Merlin/Schwannomin-Gen (NF2) wird dominant vererbt bzw. entsteht durch Neumutation (50% der Fälle bei NF1).

Retinoblastom

Symptomatik. 7 Neurologie, Kap. 1.6.6.1.

Epidemiologie/Ätiopathogenese. Das Retinoblastom

(Rb) ist ein maligner Tumor, der von Zellen der Retina ausgeht, eine Häufigkeit von 1:20.000 hat und meist vor dem 5. Lebensjahr auftritt. Ursache ist eine Mutation im Retinoblastom-1-Gen (Genlokus 13q14) (. Abb. 2.17). Man unterscheidet: 4 60–70% sporadisches Auftreten, meist einseitig 4 5–10% vererbtes Rb 4 20–30% Keimbahnmutation

Diagnostik. Die Diagnose wird meist klinisch gestellt,

Bei vererbten Fälle oder Keimbahnmutation kommt es häufiger zu bilateralen oder multifokalen Rb. Bei der hereditären Form werden außerdem Osteosarkome und Weichteilsarkome, Pinealome, Lymphome und Leukämien beobachtet. Zur Tumorentwicklung kommt es erst, wenn auch das zweite Rb-Allel mutiert ist, dadurch unvollständige Penetranz des hereditären Rb. Das sporadische Rb entwickelt sich, wenn in einer Zelle beide Allele mutiert sind.

Epidemiologie/Ätiopathogenese. Die tuberöse Sklerose (Bourneville-Pringle-Syndrom) hat eine Häufigkeit von 1:6000–1:25.000. 60–80% der Fälle basieren auf Neumutation. Diese heterogene Phakomatose ist Folge einer Mutation im Tumorsuppressor-Hamartin-Gen oder Tuberin-Gen. Die Penetranz ist vermutlich 100% bei variabler Expressivität.

Symptomatik. Typisches Erstsymptom ist die Leuko-

korie, weitere Symptome sind: Strabismus, Sehverlust, Schwellung, Schmerzen, Rötung des Auges. Therapie. 7 Augenheilkunde, Kap. 2.14.8.

Neurofibromatose Definition/Ätiopathogenese. Bei der Neurofibroma-

der molekulargenetische Nachweis ist durch Vorkommen unterschiedlicher Mutationen schwierig. Methodisch zum Einsatz kommen: Protein-Trunkations-Test (Nachweis eines verkürzten Genprodukts), Sequenzierung, PCR, Southern Blot, FISH, zytogenetische Diagnostik (7 Neurologie, Kap. 1.6.6.1). Tuberöse Sklerose

Symptomatik. Klinisch typisch ist die Trias aus Adenoma sebaceum, Epilepsie bereits in den ersten Lebensjahren und progressiver geistiger Behinderung. Es treten multiple Angiofibrome im Gesicht und subungual (Koenen-Tumoren) auf. Die Haut zeigt Hypopigmentierungen (»white spots«). Weitere Symptome sind: Hamartome der inneren Organe, Herz: Rhabdomyosarkome, Niere: Zysten und Angiomyolipome, Gehirn: kortikale Dysplasien mit möglicher maligner Entartung, sog. Tuber und retinale Astrozytome.

tose handelt es sich um eine Phakomatose mit fast Familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) Epidemiologie/Ätiopathogenese. Die Häufigkeit liegt bei 1:8000 (1% der kolorektalen Karzinome). Ursache ist die Mutation des APC-Tumorsuppressorgens (Genlokus 5q21), in 25% der Fälle durch Neumutation. Das APC-Genprodukt hat eine sog. Gatekeeper (Pförtner)-Funktion, d. h. es ist entscheidendes Gen für die Wachstumsregulation epithelialer Kolonzellen. Sein Funktionsverlust spielt früh in der Genese kolorektaler Karzinome eine Rolle, woraus sich auch die fast 100%ige Penetranz der Karzinome bei FAP ableitet (obligate Präkanzerose).

. Abb. 2.17. Patient mit Retinoblastom (mit freundlicher Genehmigung von F. Vogel, Heidelberg). (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

Symptomatik. Im Mittel entwickeln sich ab dem 16. Lebensjahr >100 kolorektale Adenome, es besteht ein sehr hohes Entartungsrisiko; Karzinome entstehen im Mittel ab dem 39. Lebensjahr (. Abb. 2.18).

98

Kapitel 2 · Humangenetik

2

a

b

. Abb. 2.18. Polyposis coli (mit freundlicher Genehmigung von F. Vogel, Heidelberg). (Aus Buselmaier, Tariverdian 2007)

Diagnostik. Neben der klinischen Diagnostik können

molekulargenetische Methoden zur Diagnostik eingesetzt werden: Sequenzierung, Protein-TrunkationsTest, Southern Blot oder bei mehreren Betroffenen in einer Familie indirekte Genanalyse. Sonderformen sind: 4 Gardner-Syndrom: zusätzlich Epidermoidzysten und Osteome 4 Turcot-Syndrom: zusätzlich Medullo- bzw. Glioblastomen. Neben APC-Mutation liegen Mutationen im Mismatch-repair-System vor (daher auch Unterform bei HNPCC) Therapie. Die prophylaktische Proktokolektomie sollte vor dem 20. Lebensjahr erfolgen.

Weitere Erkrankungen als Folge eines Defekts von Tumorsuppressorgenen 4 Bei MEN-1 führt eine Mutation im Menin-Gen zu unterschiedlichen Kombinationen aus Pankreastumoren, primärem Hyperthyreoidismus und Hypophysentumoren. 4 Li-Fraumeni-Syndrom prädisponiert für Tumoren in Brust, ZNS und Knochen durch Mutation im Tumorsuppressor p53 (wichtig für Zellzyklusarrest und Apoptoseinduktion). p53 ist eines der am häufigsten somatisch mutierten Proteine in malignen humanen Tumoren. p53 ist ein multimeres Protein. Mutiertes p53 ist stabiler als Wildtyp p53 und kann dieses durch Komplexbildung inaktivieren (dominant negative Mutation).

In Kürze Genetische Faktoren können neben Umweltfaktoren die Tendenz beeinflussen, Tumorerkrankungen zu entwickeln. Die beim Menschen häufigen Tumorerkrankungen treten überwiegend sporadisch auf, dann liegen in den betroffenen Zellen somatische Mutationen vor. Bei familiärem Auftreten unterscheidet man monogene Vererbung der Tumorprädisposition (meist autosomal-dominant) oder polygene Tumorprädisposition.

Bei kolorektalen und Mammakarzinomen beruhen etwa 5% auf einem monogenen Erbgang. Genetische Defekte betreffen dabei häufig DNA-Reparaturmechanismen (HNPCC, BRCA1 und BRCA2, Xeroderma pigmentosum). Ein defektes Protoonkogen liegt z. B. der MEN-2 zugrunde. Tumorsuppressorgene sind beim Retinoblastom, bei der Neurofibromatose, bei der tuberösen Sklerose, bei der MEN-1, dem Li-Fraumeni-Syndrom und der FAP mutiert.

99 2.15 · Pharmakogenetik

2.15

Pharmakogenetik

Definition. Die Pharmakogenetik untersucht interin-

dividuelle Unterschiede in Pharmakokinetik und -dynamik infolge genetischer Variabilitäten in einzelnen Genen. Die Pharmakogenomik ist die genomweite Suche nach genetischen Determinanten von Unterschieden in Pharmakokinetik und -dynamik inkl. der Identifizierung von Zielstrukturen der Medikamentenwirkung. Arzneimittelnebenwirkungen sind als Todesursache nicht zu unterschätzen. Da genetische Polymorphismen zu Unterschieden in Pharmakokinetik oder -dynamik führen, erscheint es wichtig, zukünftig interindividuelle genetische Unterschiede in der Pharmakotherapie zu berücksichtigen. Prinzipiell sind folgende Strategien durchführbar, interindividuelle Unterschiede bei der Pharmakotherapie zu berücksichtigen. Zum einen können, wie z. B. bei Gentamycin oder Vancomycin bereits üblich, die Konzentrationen des Pharmakons im Blut nach Einnahme des Pharmakons bestimmt werden und danach die Dosis angepasst werden. Allerdings können Wirksamkeit und Nebenwirkungen nicht immer über die Plasmaspiegel erklärt werden, z. B. bei antidepressiver Therapie, was diesem Ansatz auch Grenzen setzt. Zukünftig denkbar wäre eine individuelle Dosisanpassung bereits vor der ersten Gabe je nach Genotyp, so wie dies je nach Alter oder Kreatininwert bei Niereninsuffizienz bereits erfolgt. Genetische Unterschiede können betreffen/bewirken: 4 Arzneimittelmetabolisierung und damit Halbwertszeit und Konzentration des Pharmakons im Organismus 4 Medikamententransporter 4 Zielstrukturen des Pharmakons und damit die Wirkung eines Pharmakons 4 Nebenwirkung eines Pharmakons 2.15.1

Genetische Unterschiede in der Arzneimittelmetabolisierung

Die Biotransformation im Rahmen der Medikamentenmetabolisierung erfolgt durch membrangebundene Enzyme im endoplasmatischen Retikulum v. a. in der Leber mit dem Ziel, die Löslichkeit und damit renale Ausscheidungsfähigkeit zu erhöhen. Sie lässt sich in 2 Phasen einteilen: 4 Phase I: Oxidaton, Reduktion, Hydrolyse 4 Phase II: Konjugation (Glukoronidierung, Sulfatierung und Azetylierung)

2

2.15.1.1

Beispiele genetischer Unterschiede in der Arzneimittelmetabolisierung Schnell- und Langsamazetylierer. Die Aktivität von NAzetyltransferasen ist unterschiedlich. In Mitteleuropa sind ca. 50%, in Japan und China ca. 90% Schnellazetylierer. N-Azetyltransferasen inaktivierten u. a. Isoniazid, Hydralazin und Sulfasalazin. Folge ist die verlängerte HWZ der betroffenen Pharmaka bei Langsamazetylierern. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenasemangel (Favismus 7 Kap. 2.8.3.6).

Pseudocholinesterase-Mangel. Häufigkeit 1:2500.

Pseudocholinesterase (Plasma- oder Serumcholinesterase) wird in der Leber synthetisiert und ist für den Abbau von Suxamethonium (Succinylcholin) wichtig. Bei Mangel ist die Wirkdauer des Pharmakons auf Stunden verlängert, die Muskelrelaxation hält nach Narkose an, Apnoe ist die Folge. Maligne Hyperthermie. Genetisch heterogen. Durch

Triggersubstanzen (Succinylcholin, Inhalationsnarkotika außer Lachgas) kommt es zur malignen Hyperthermie. Häufigkeit: bei Kindern 1:5000–15.000 durchgeführte Anästhesien; bei Erwachsenen 1:50.000–100.000. Autosomal-dominant vererbte Mutationen im Ryanodine-Rezeptor-Gen (kodiert für einen Kalziumkanal am sarkoplasmatischen Retikulum) können ursächlich sein. Polymorphismus der Thiopurin-Methyltransferase. Er

kann einen veränderten Abbau von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin bewirken z. T. treten schweren Medikamentennebenwirkungen auf. Porphyrien. Die akute intermittierende Porphyrie ist ein autosomal-dominant vererbter Uroporphyrinogen-Synthase-Defekt. Nach Einnahme von Enzyminduktoren wie Barbituraten tritt ein Anstau von Zwischenprodukten der Hämsynthese mit Anfällen abdominaler Schmerzen und neurologischen Symptomen auf. Die Porphyria variegata ist eine autosomal-dominant vererbte hepatische Porphyrie, die durch erhöhte Kopro- und Protoporphyrinausscheidung im Stuhl gekennzeichnet ist. Nach Einnahme von Barbituraten, Phenytoin, Östrogenen u. a. kommt es zu abdominellen und neurologischen Krisen. Aldehyddehydrogenase. Bei etwa 50% der fernöstlich asiatischen Bevölkerung, v. a. Japaner und Mongolen, tritt durch fehlende Aktivität der mitochondrialen Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH2) eine Alkoholintole-

100

2

Kapitel 2 · Humangenetik

ranz auf. Die Oxidation des beim Alkoholabbau entstehenden Azetaldehyds ist gehemmt und lebensgefährliche Vergiftungserscheinungen mit Flush, Übelkeit, Kopfschmerz, Schwindel, Palpitationen, Blutdruckabfall, Tachykardie, Tachypnoe können vorkommen. Zytochrome P450 (CYP) Für Oxidation in Phase I der Biotransformation sind die in der Leber und im Darm lokalisierten Zytochrome P450 (Monooxygenasen) verantwortlich, wobei für die Biotransformation von Arzneimitteln v. a. die Zytochrom-P450 Familien 1-, 2- und 3 wichtig sind. 4 CYP3A4 metabolisiert ca. 50% aller Medikamente: z. B. Erythromycin, Midazolam, HIV-ProteaseHemmer, Ciclosporin, Statine, Ethinylestradiol, Cisaprid, Terfenadin, Kalziumkanalblocker (Verapamil) 4 CYP2D6 ca. 20–25% aller Medikamente, v. a. Psychopharmaka 4 CYP2C9 weitere 12% aller Medikamente Polymorphismen haben funktionelle Konsequenzen bezüglich der Enzymaktivität der CYP, oft bestehen große ethnische Unterschieden. Entsprechend dem Genotypen und damit der Enzymaktivität und Halbwertszeiten der jeweiligen Substrate unterscheidet man »ultrarapid«, »extensive«, »intermediate« und »poor metabolizer«. 2.15.1.2

Genetische Unterschiede in Medikamententransportern Der Multidrug-Transporter (P-Glykoprotein = Pgp) wird durch das MDR-1 Gen (»multidrug resistance gene«) kodiert. Er ist wesentliche Ursache für die Resis-

tenz gegenüber Medikamenten, ist in verschiedenen sekretorischen Geweben und kapillären Schranken, z. B. Blut-Hirn-Schranke vorhanden und vermittelt Schutz gegenüber Xenobiotika, die über Galle, Urin und GIT ausgeschieden werden. Das MDR-1 Gen ist polymorph, unterschiedlicher Gehalt von Pgp im Darm ist vermutlich für Unterschiede in der Bioverfügbarkeit z. B. von Digoxin und HIV-Protease-Inhibitoren verantwortlich. 2.15.2

Genetische Unterschiede in der Pharmakodynamik

Polymorphismus im ACE-Gen. Er geht sowohl mit prognostischen Unterschieden bei systolischer Dysfunktion als auch mit Veränderung der Wirksamkeit von ACE-Hemmern einher. Trastuzumab (Herceptin): Es handelt sich um einen monoklonalen Antikörper gegen HER2-Rezeptoren zur Therapie des Mammakarzinoms. Er ist nur indiziert, wenn die Tumorzellen den Rezeptor exprimieren, da schwere unerwünschte Wirkungen wie Herzversagen möglich sind. Psychiatrische Erkrankungen. Bedeutung haben z. B.:

4 Polymorphismen im Promotor des Serotonintransporter-Gens bzw. des Tryptophan-HydroxylaseGens führen zu Unterschieden im Ansprechen auf SSRI. 4 Polymorphismus im Promotor des Serotoninrezeptor-Gens bewirkt unterschiedliches Ansprechen auf Antidepressiva.

In Kürze Genetische Polymorphismen können zu Unterschieden in Pharmakokinetik oder -dynamik führen und dabei die Arzneimittelmetabolisierung, Medikamen-

tentransporter, Zielstrukturen und damit die Wirkung sowie das Nebenwirkungsprofil von Pharmaka beeinflussen.

3 Pathologie 3.1

Allgemeine Pathologie –103

J. Pöss, O. Kessler 3.1.1 3.1.2 3.1.3 3.1.4 3.1.5 3.1.6 3.1.7 3.1.8 3.1.9 3.1.10 3.1.11 3.1.12 3.1.13 3.1.14

Grundbegriffe –103 Zell- und Gewebereaktionen –104 Zell- und Gewebeschäden –105 Exogene Noxen –110 Zellersatz –113 Tumoren –114 Entzündung –121 Immunpathologie –125 Grundlagen der Stoffwechsel-/Speichererkrankungen –129 Grundlagen der Pathologie des Respirationstrakts –131 Grundlagen der Pathologie des Kreislaufs –131 Grundlagen von Erkrankungen der Leber und des Verdauungstrakts –138 Grundlagen von Erkrankungen der Niere und der Ausscheidung –139 Grundlagen von Erkrankungen des Nervensystems –139

3.2

Spezielle Pathologie –139

J. Haybäck 3.2.1 3.2.2 3.2.3 3.2.4 3.2.5 3.2.6 3.2.7 3.2.8 3.2.9 3.2.10 3.2.11 3.2.12 3.2.13 3.2.14 3.2.15 3.2.16 3.2.17 3.2.18 3.2.19

Nervensystem –139 Erkrankungen der Skelettmuskulatur (Myopathien) –148 Erkrankungen der Sinnesorgane – Auge –148 Erkrankungen der Sinnesorgane – Ohr –149 Neuroendokrines System –150 Herz und Koronargefäße –153 Gefäßsystem –155 Pathologie von Blut und Knochenmark –157 Lymphatisches System –159 Respirationstrakt –161 Pleura –167 Erkrankungen von Mund, Zähnen und Speicheldrüsen –167 Ösophagus –169 Magenerkrankungen –170 Duodenum –172 Erkrankungen von Jejunum und Ileum –173 Appendix –173 Erkrankungen von Kolon und Rektum –174 Milz –176

3.2.20 3.2.21 3.2.22 3.2.23 3.2.24 3.2.25 3.2.26 3.2.27 3.2.28 3.2.29 3.2.30 3.2.31 3.2.32 3.2.33 3.2.34

Thymus –177 Erkrankungen der Leber und der intrahepatischen Gallenwege –177 Erkrankungen der Gallenblase und der extrahepatischen Gallenwege –181 Erkrankungen des Pankreas –181 Erkrankungen des Peritoneums –182 Nierenerkrankungen –183 Erkrankung der ableitenden Harnwege –186 Erkrankungen der männlichen Genitalorgane –187 Erkrankungen des weiblichen Genitale –190 Erkrankungen in Schwangerschaft, Perinatalperiode und im Kindesalter –196 Erkrankungen der Mamma –199 Hauterkrankungen –202 Knochenerkrankungen –206 Gelenkserkrankungen –208 Weichgewebserkrankungen –210

103 3.1 · Allgemeine Pathologie

Allgemeine Pathologie

3.1

J. Pöss, O. Kessler Im Rahmen der Pathologie (»Lehre der Leiden«) werden Krankheiten aller Fachgebiete und deren grundlegende Prinzipien diagnostiziert und erforscht. Die vitale Diagnostik (am Lebenden) steht dabei immer mehr im Vordergrund. 3.1.1

Grundbegriffe

3.1.1.1 Allgemeine Begriffe 4 Gesundheit: durch WHO definiert als »Zustand des völligen körperlichen, seelischen und sozialen Wohlbefindens« 4 Krankheit: Störung einzelner Organe oder des gesamten Organismus, die zu subjektiv empfundenen oder objektiv feststellbaren körperlichen oder seelischen Veränderungen führt 4 Resistenz: Abwehrbereitschaft des Organismus gegenüber einer Noxe bzw. Krankheit 4 Disposition: Krankheitsbereitschaft des Organismus 4 Ätiologie: Lehre der Krankheitsursachen 4 Pathogenese: Entstehungsmechanismus einer Krankheit. Man unterscheidet: kausale Pathogenese (beschreibt den Zusammenhang zwischen Krankheitsauslöser und Disposition – warum macht eine bestimmte Noxe einen bestimmten Organismus krank?) und formale Pathogenese

(beschreibt die im Krankheitsverlauf auftretenden strukturellen (pathologisch-anatomischer Befund) und die daraus resultierenden funktionellen (pathophysiologischer Befund) Veränderungen 4 Symptom: Krankheitszeichen 4 Syndrom: Gruppe von Symptomen, die für ein bestimmtes Krankheitsbild typisch sind 3.1.1.2 Strategien in der Diagnostik Intravitale Diagnostik Zur Diagnostik »am Lebenden« gehören folgende Untersuchungsverfahren: 4 Exfoliativzytologie: Abstrich (z. B. von der Zervix) 4 Punktionszytologie: z. B. Schilddrüse, Aszites 4 Nadelbiopsie: z. B. Leberbiopsie 4 Probeexzision: PE, z. B. während Gastroskopie 4 Schnellschnittverfahren: Hier werden intraoperativ Gefrierschnitte von einem Organpräparat angefertigt und beurteilt. Es handelt sich um ein bedeutsames Verfahren, da die Diagnose (z. B. Entscheidung benigner oder maligner Tumor) das weitere Vorgehen der Operateure bestimmt. Die diagnostische Sicherheit ist jedoch geringer als bei Paraffinschnitten, weshalb jede Schnellschnittdiagnose durch einen Paraffinschnitt gesichert werden muss. 4 Histochemie: z. B. Bestimmung von Enzymaktivitäten (angewandt u. a. bei AML) 4 Immunhistochemie: z. B. Bestimmung von Tumormarkern 4 Färbungen. . Tab. 3.1

. Tab. 3.1. Übersicht über verschiedene Färbungen Färbung

3

Ergebnis

Indikation

Hämatoxylin-Eosin (HE)

Übersichtsfärbung Histologie

Giemsa

Übersichtsfärbung Zytologie

Van Gieson

Bindegewebe und Muskulatur

Sudatrot-Hämatoxylin

Neutralfette rot

Fetteinlagerungen

Perjodsäure-Schiff-Reaktion (PAS)

Muzine, Kohlenhydrate rot

Pilze

Azan

Unterscheidet Kollagen und Fibrin

Berliner Blau

Fe3+ blau

Eiseneinlagerungen

Ziehl-Neelsen

Säurefeste Stäbchen rot

Tuberkulose

Kongorot

Amyloid rot

Amyloidose

Papanicolaou

Zellkerne blau, zelluläres Glykogen, Keratin orange

Exfoliativzytologie Zervix

104

3

Kapitel 3 · Pathologie

Postmortale Diagnostik Eine gerichtliche Obduktion wird durchgeführt, wenn der Verdacht eines nicht natürlichen Todes besteht. Angehörige haben keine Möglichkeit, diese zu unterbinden. Eine klinische Obduktion darf nur nach Einwilligung des Verstorbenen zu Lebzeiten oder dessen Angehörigen erfolgen. Sie soll die Todesursache klären und die klinische Diagnose überprüfen und ist somit eine wichtige Qualitätskontrolle der erfolgten Behandlung. Zudem ist mit ihr auch die Ausbildung von Studenten und Fortbildung von Ärzten verbunden. 3.1.2

Zell- und Gewebereaktionen

3.1.2.1 Atrophie Unter einer Atrophie versteht man eine reversible Rückbildung eines Gewebes oder eines Organs: 4 Einfache Atrophie: Reduktion des Zellvolumens bei unveränderter Zellzahl 4 Numerische Atrophie: Reduktion der Zellzahl ! Cave Bei der Atrophie handelt es sich um eine erworbene Rückbildung. Sie muss unbedingt von angeborenen Störungen wie Agenesie (fehlende Anlage eines Organs) und Aplasie (fehlende) bzw. Hypoplasie (unvollständige Entwicklung eines angelegten Organs) abgegrenzt werden!

Die einfache Atrophie tritt v. a. in permanenten oder stabilen Geweben auf. Die Reduktion des Zellvolumens entsteht durch eine verminderte Synthese bzw. einen erhöhten Abbau zytoplasmatischer Strukturen. Die numerische Atrophie hingegen kommt vor allem in labilen Geweben vor und entsteht durch einen ungenügenden Zellersatz. 4 Physiologische Atrophieformen 5 Involution: physiologische Organrückbildung, z. B. des Thymus 4 Pathologische Atrophieformen 5 Marasmus: generalisierte Atrophie aufgrund einer Mangelernährung 5 Ischämische Atrophie: durch mangelhafte arterielle Perfusion (z. B. Entwicklung einer

5 5 5

5

Schrumpfniere bei Arteriolosklerose) bedingte Atrophie Druckatrophie: bei lang andauernder lokaler Kompression auftretende Atrophie Neurogene Atrophie: durch Denervation (z. B. Atrophie eines Muskels nach Durchtrennung des versorgenden Nerven) bedingt Hormonelle Atrophien: durch fehlende oder verminderte endokrine Stimulation (z. B. Nebennierenatrophie bei fehlender Stimulation durch die Hypophyse) bedingt Zudem ist eine Atrophie durch verminderte Belastung oder Unterfunktion (z. B. Atrophie der Skelettmuskulatur bei Inaktivität) möglich

> Bei der Vakatwucherung handelt es sich um eine Sonderform der Anpassungsreaktion: Ein durch Atrophie entstandener Raum wird mit Fett- und Bindegewebe ausgefüllt.

3.1.2.2 Hypertrophie Unter einer Hypertrophie versteht man eine Organvergrößerung durch Zunahme des Zellvolumens. Die Zellzahl bleibt unverändert. Sie tritt vor allem in stabilen und permanenten Geweben auf, da in diesen nur selten Zellteilungen auftreten. Eine Hypertrophie ist Folge von: 4 Funktioneller Mehrbelastung (z. B. Skelettmuskulatur durch Training, Herzmuskelhypertrophie bei Druck- oder Volumenbelastung) 4 Vermehrter hormoneller Stimulation (z. B. Uterusvergrößerung in der Schwangerschaft) 3.1.2.3 Hyperplasie Unter einer Hyperplasie versteht man eine Organvergrößerung durch Zunahme der Zellzahl. Die Hyperplasie hat die gleichen Ursachen wie die Hypertrophie und schließt sich dieser in der Regel an. Sie tritt häufig in Wechselgeweben und endokrinen Organen auf. Beispiele für eine Hyperplasie sind: 4 Hyperplasie des Knochenmarks (z. B. nach Stimulation mit Erythropoetin) 4 Hyperplasie der Nebenschilddrüse bei sekundärem Hyperparathyreoidismus 4 Hyperplasie der Prostata 4 Struma

105 3.1 · Allgemeine Pathologie

3

In Kürze Anpassungsreaktionen Anpassungsreaktion

Beschreibung

Gewebeart

Einfache Atrophie

Reduktion Zellvolumen, unveränderte Zellzahl

Permanente/stabile Gewebe

Numerische Atrophie

Reduktion Zellzahl

Labile Gewebe

Hypertrophie

Zunahme Zellvolumen

Permanente/stabile Gewebe

Hyperplasie

Zunahme Zellzahl

Wechselgewebe, endokrine Organe

3.1.3

Zell- und Gewebeschäden

3.1.3.1

Reversible Zellschäden und Degeneration Hydropische Zellschwellung Als hydropische Schwellung bezeichnet man eine trübe Schwellung einer Zelle, die mit Vakuolenbildung einhergehen kann. Ein Wassereinstrom in die Zelle kann durch folgende Störungen bedingt sein: 4 Versagen der Na-K-Pumpe bei ATP-Mangel (z. B. Hypoxie) oder Membranschädigungen (z. B. Zellgifte) 4 Störungen des Wasser- und Elektrolythaushalts (z. B. hypotone Hyperhydratation) Fettige Degeneration Unter einer fettigen Degeneration versteht man eine intrazelluläre Einlagerung von Fetten in Zellen, die keine Fettzellen sind. Sie folgt häufig der hydropischen Schwellung. Man unterscheidet verschiedene ätiologische Mechanismen: 4 Überangebot bei Überernährung, verstärkter Lipolyse (z. B. Diabetes mellitus) 4 Störung der Utilisation durch Hypoxie oder durch Toxine 4 Störung des Abtransports durch Hypolipoproteinämie

Intrazelluläres Hyalin entsteht meist durch Zellschädigung; es tritt in folgenden Formen auf: 4 Mallory-Bodies entstehen in Leberzellen bei alkoholischem Leberzellschaden (. Abb. 3.1). 4 Councilman-Bodies entstehen durch Einzelzellnekrosen von Leberzellen bei Virushepatitiden. 4 Russel-Körperchen sind Ansammlung von Immunglobulinen im rauen endoplasmatischen Retikulum von Plasmazellen bei chronischen Entzündungen. Extrazelluläres Hyalin kann in folgenden Formationen auftreten (. Abb. 3.2): 4 Hyaline Zylinder: Eiweißzylinder in den Nierentubuli 4 Hyaline Membranen: im Rahmen der Schocklunge 7 Kap.3.1.11.3

4 Bindegewebiges Hyalin: Hyalinablagerung in serösen Häuten bei chronischen Entzündungen (bekanntes Beispiel ist die sog. »Zuckergussmilz«) 4 Vaskuläres Hyalin: hyaline Ablagerungen in Gefäßen (z. B. der Niere), häufig bedingt durch Hypertonie oder Diabetes mellitus

Morphologie. Makroskopisch ist das Organ vergrö-

ßert, von weicher Konsistenz, das Parenchym ist gelblich verfärbt. Histologisch sehen die betroffenen Zellen schaumig aus (die Fette werden bei der Fixierung herausgelöst und hinterlassen leere Vakuolen). Hyalin Mit dem Begriff »hyalin« bezeichnet man homogene Ablagerungen, die sich mit Eosin rot anfärben. Es besteht meist aus Proteinen.

. Abb. 3.1. Leberzelle mit Mallory-Körperchen bei ethyltoxischer Leberzirrhose, histologisch bestätigt (525×). (Aus Remmele 2000) (7 Farbtafelteil)

106

Kapitel 3 · Pathologie

höhten Serumspiegeln führt es zur Ausbildung eines Ikterus. 4 Hämatoidin: Eisenfreies Abbauprodukt von Hämoglobin, welches u. a. in Hämatomen vorkommt. 4 Hämatin: Schwarzbraunes Pigment, das sich nach Kontakt von Hämoglobin mit HCl bildet.

3

> Bei der oberen gastrointestinalen Blutung kommt es durch den Kontakt des Blutes mit der Magensäure zur Hämatinbildung. Dies führt zum Auftreten der Teerstühle (Meläna)

3.1.3.3 Zelltod Der Zelltod ist zum einen eine irreversible Folge verschiedener Zellschädigungen, zum anderen jedoch ein physiologischer Vorgang im Rahmen der Embryogenese und des natürlichen Zellumsatzes. Man unterscheidet zwei Formen des Zelltods, die Nekrose und die Apoptose.

. Abb. 3.2. Typische hyaline Pleuraplaques nach Asbeststaubexposition. (Aus Remmele 2000)

3.1.3.2 Pigmentablagerungen Man unterscheidet endogene und exogene Pigmente. Endogene Pigmente entstehen im Rahmen von Stoffwechselvorgängen. Exogene Pigmente hingegen gelangen von außen in die Zellen des Organismus und werden dort gespeichert. Endogene Pigmente 4 Melanin: Braunschwarzes Pigment, das von Melanozyten gebildet und in Zellen der Haut gespeichert wird. Es ist für die Pigmentierung der Haut verantwortlich und hat eine Schutzfunktion gegen Sonnenlicht. 4 Lipofuszin: Braungelbes Pigment, das sich in Form lysosomaler Granula im Zytoplasma ablagert. Da die Organe eine gelbbraune Farbe annehmen, spricht man auch von »brauner Atrophie«. Die Ablagerung nimmt im Alter zu (»Alterspigment«) und befindet sich vor allem in langlebigen Zellen (Herzmuskel-, Leber-, Nierenzellen). 4 Hämosiderin: Gelbes Pigment, das die Speicherform des Eisens darstellt. Bei primären (Hämochromatose) oder sekundären Siderosen wird es vor allem in Leber, Milz und Knochenmark vermehrt abgelagert. 4 Bilirubin: Hämoglobin wird über Biliverdin zu Bilirubin abgebaut. Bei beiden handelt es sich um eisenfreie Abbauprodukte des Hämoglobins. Bei er-

Nekrose (provozierter, akzidenteller Zelltod) Schwere Zellschädigungen, die die Kompensationsfähigkeit einer Zelle überschreiten, führen zu einer irreversiblen Zellschädigung, der Nekrose. Ihr gehen oft reversible Zellschädigungen, z. B. eine hydropische Schwellung, voraus. > Histologisch kann es zur Karyopyknose (Schrumpfen), zur Karyorrhexis (Zerfall) und zur Karyolyse (Auflösen des Kerns) kommen. Das Zytoplasma ist eosinophil.

Koagulationsnekrose Ätiopathogenese. Bei dieser Nekroseform kommt es durch Denaturierung zellulärer Proteine zur Umwandlung des Gewebes in eine gelblich-trockene Masse. Hierbei bleibt die Gewebestruktur weitgehend erhalten. Betroffene Organe. Die Koagulationsnekrose ist typisch für Herz, Niere, Leber und Milz. Morphologie. Makroskopisch imponiert ein lehmgel-

ber, fester Bezirk, häufig mit einem hämorrhagischen Randsaum. Sonderformen der Koagulationsnekrose sind: 4 Gangrän: Bei einer trockenen Gangrän kommt es zur Mumifizierung des Gewebes. Eine feuchte Gangrän entsteht meist durch Sekundärinfektion mit Fäulniserregern. 4 Käsige Nekrose ist charakteristisch für Infektionen mit Mycobacterium tuberculosis. Durch einen massiven Granulozytenzerfall wird die Proteolyse erschwert. Es bleibt eine käsig-bröckelige Masse zurück.

107 3.1 · Allgemeine Pathologie

3

4 Fibrinoide Nekrose (Kollagennekrose): Sie kommt z. B. vor bei Kollagenosen und im Rheumagranulom. 4 Hämorrhagische Nekrose: Sie entsteht durch starken Bluteinstrom in das nekrotische Gewebe, z. B. durch venöse Abflussbehinderungen, Kollateralversogung oder Gefäßwandschädigung. Kolliquationsnekrose Definition. Bei der Kolliquationsnekrose kommt es zu einer enzymatischen Gewebsauflösung. Betroffene Organe. Sie ist die typische Nekroseform des Gehirns und des Pankreas. Morphologie. Das nekrotische Gewebe ist weich und weist eine flüssige Konsistenz auf. Häufig bilden sich Pseudozysten. Sonderformen einer Kolliquationsnekrose sind: 4 Einfache Fettgewebsnekrose: Verursacht durch traumatische oder ischämische Schädigung des Fettgewebes. Werden ins Gewebe gelangte Fette durch Makrophagen (»Lipophagen«) aufgenommen, so wandeln sich diese häufig zu mehrkernigen Schaumzellen (Touton-Riesenzellen) um. 4 Enzymatische Fettgewebsnekrose: Bei einer akuten Pankreatitis kommt es durch Einwirkung der freigesetzten Enzyme zur Hydrolyse des Fettgewebes. Hierbei entstehende Fettsäuren bilden mit Kalzium Kalkseifen, die als sog. Kalkspritzer im Bauchraum ausfallen (. Abb. 3.3). > Säuren führen typischerweise zu Koagulationsnekrosen, Laugen zu Kolliquationsnekrosen.

Apoptose Definition. Als Apoptose bezeichnet man den physiolo-

gischen, genetisch programmierten Zelltod. Ätiopathogenese. Es handelt sich um einen Prozess,

der z. B. im Rahmen der Embryogenese, der Regeneration und der Zellerneuerung abläuft. Eine zentrale Rolle spielen die sog. Caspasen (Proteasen und Nukleasen), die Zellbestandteile und DNA spalten. Morphologie. Die Zellkontakte gehen verloren, die

Zellorganellen lösen sich auf. Die Zelle schrumpft und weist ein eosinophiles Zytoplasma auf. Das Chromatin verklumpt, der Kern schrumpft (Karyopyknose). Die beim Zerfall der Zelle entstehenden Fragmente werden als Apoptosekörperchen bezeichnet. Ein Beispiel sind die Councilman-Körperchen in der Leber.

. Abb. 3.3. Akute Pankreatitis: Teil des mesenterialen Fettgewebes mit kalkspritzerartigen Fettgewebsnekrosen. (Aus Remmele 2000)

> Im Unterschied zur Nekrose kommt es bei der Apoptose nicht zu einer initialen hydropischen Schwellung und sie verläuft ohne Entzündungsreaktion.

3.1.3.4 Ödeme

Extrazelluläre Veränderungen

Definition. Unter einem Ödem versteht man eine ver-

mehrte Einlagerung von Flüssigkeit ins Interstitium. Als Anasarka bezeichnet man eine massive Ödembildung im subkutanen Gewebe. Ätiopathogenese. Der Flüssigkeitsstrom entlang einer Kapillare wird bestimmt durch die Druckdifferenzen des hydrostatischen und onkotischen Drucks zwischen Intravasalraum und Interstitium. Folgende Faktoren können den Flüssigkeitsaustausch zwischen intravasalem und interstitiellem Raum stören und so eine Mehreinlagerung von Wasser im Interstitium bedingen: 4 Erhöhung des intravasalen hydrostatischen Drucks 4 Erniedrigung des intravasalen onkotischen Drucks 4 Erhöhung des interstitiellen kolloidosmotischen Drucks 4 Erhöhung der Gefäßpermeabilität 4 Störungen des Lymphabflusses

Durch Erhöhung des intravasalen hydrostatischen Drucks können folgende Ödeme auftreten: 4 Phlebödeme: Sie entstehen durch Thrombosen oder insuffiziente Venenklappen.

108

3

Kapitel 3 · Pathologie

4 Herzinsuffizienz: Eine Linksherzinsuffizienz bedingt über eine Druckerhöhung im kleinen Kreislauf ein Lungenödem, eine Rechtsherzinsuffizienz durch Rückstau in den großen Kreislauf periphere Ödeme.

Veränderungen der extrazellulären Matrix Fibrose Definition. Vermehrung des Bindegewebes, die zu einer Verhärtung und Verdichtung des Gewebes führt.

Der Grund für eine Erniedrigung des intravasalen onkotischen Drucks ist vor allem der Proteinmangel. Dieser kann verursacht sein durch Hunger, Durchfallerkrankungen (exsudative Enteropathie), Niereninsuffizienz (nephrotisches Syndrom) oder Lebererkrankungen (reduzierte Syntheseleistung). Eine Erhöhung des interstitiellen kolloidosmotischen Drucks wird hauptsächlich verursacht durch eine Erhöhung der Natriumkonzentration, beispielsweise im Rahmen einer Niereninsuffizienz. Eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität ist z. B. Folge von Entzündungen, anaphylaktischen Reaktionen (Quincke-Ödem), Toxinen, Stoffwechselprodukten (Urämie) und Hypoxie. Störungen des Lymphabflusses (Lymphödem) können bedingt sein durch Tumorzellen, Traumen, Parasiten oder iatrogen durch chirurgische Entfernung (z. B. bei Mammakarzinom).

! Cave

Ergüsse Definition. Unter einem Erguss (auch: Hydrops) versteht man eine pathologische Ansammlung von Flüssigkeit in einer präformierten Körperhöhle. Beispiele sind der Aszites (Erguss in Peritonealhöhle), der Pleuraerguss, der Perikarderguss und die Hydrozele.

Die Begriffe Sklerose, Induration und Schwiele sind inhaltlich identisch. Je nachdem, welches Organ betroffen ist, werden sie unterschiedlich gebraucht.

Ätiopathogenese. Ursachen von Fibrosen sind:

4 Entzündungen 4 Chronische Ödeme 4 Chronische Stauung (z. B. die »cirrhose cardiaque« bei Rechtsherzinsuffizienz) 4 Nekrosen Angeborene Matrixveränderungen Marfan-Syndrom. Autosomal-dominant vererbte Störung des Fibrillinstoffwechsels. Klinisch kommt es unter anderem zu Arachnodaktylie (Spinnenfingrigkeit), Haut- und Gelenküberdehnbarkeit, und kardiovaskulären Läsionen (dissezierendes Aortenaneurysma) (7 Orthopädie, Kap. 2.5.5.5). Ehlers-Danlos-Syndrom. Gruppe von Krankheitsbil-

dern mit Kollagensynthese- oder Vernetzungsstörung. Der klinische Befund ist abhängig vom betroffenen Kollagentyp. Osteogenesis imperfecta (Glasknochenkrankheit).

! Cave In der Klinik erfolgt keine strenge Trennung der Begriffe »Ödem« und »Erguss«.

Nach dem spezifischen Gewicht unterscheidet man zwei Formen (. Tab. 3.2). Nach der Zusammensetzung unterscheidet man z. B. seröse, fibrinöse, hämorrhagische und eitrige Ergüsse. ! Cave Bei Vorliegen eines hämorrhagischen Ergusses (z. B. Pleuraerguss oder Aszites) ist ein malignes Geschehen wahrscheinlich.

Störung des Kollagen Typ I, dadurch bedingte brüchige Kortikalis und mangelhafte Stabilität (7 Orthopädie, Kap. 2.5.5.2). Amyloidose Definition. Amyloid ist eine hyaline Substanz, die eine Affinität zu Kongorot aufweist und im polarisierten Licht eine grüne Doppelbrechung zeigt. Sie liegt immer extrazellulär vor. Unter Amyloidosen versteht man eine Gruppe von Krankheiten unterschiedlicher Ätiologie, die charakterisiert sind durch die Ablagerung von Amyloid.

. Tab. 3.2. Formen eines Ergusses in Abhängigkeit vom spezifischen Gewicht Form

Spezifisches Gewicht

Eiweiß

Vorkommen

Transsudat

<1020 g/l

Eiweißarm

Nicht-entzündliche Prozesse, z. B. Stauung

Exsudat

>1020 g/l

Eiweißreich

Entzündliche Prozesse

109 3.1 · Allgemeine Pathologie

3

. Tab. 3.3. Klassifikation der Amyloidosen Typ

Vorläuferprotein

Grunderkrankung

AA (sekundäre Amyloidose)

Akute-Phase-Proteine

Chronische Entzündungen

AE (endokrine Amyloidose)

Peptidhormone

C-Zell-Karzinom, Diabetes mellitus

AF (familiäre Amyloidose)

Transthyretin

Erbliche Stoffwechselerkrankung

AH (Hämodialyseamyloidose)

β2-Mikroglobulin

Hämodialysepatienten

AL (Leichtkettenamyloidose)

Leichtkettenimmunglobuline

Plasmozytom

AS (senile Amyloidose)

Β-Protein

Morbus Alzheimer

Ätiologie/Pathogenese. Verschiedene Grundkrankheiten führen zu einem erhöhten Anfall oder zu Abbaustörungen von chemisch völlig unterschiedlichen Proteinen, welche jedoch aufgrund ihrer β-Faltblattstruktur ein gemeinsames morphologisches Bild aufweisen. Die β-Fibrillen lagern sich in dem jeweils betroffenen Organ ab und beeinträchtigen dessen Funktion.

dem Ablagerungstyp eingeteilt. Zudem unterscheidet man generalisierte von lokalisierten Formen. > Ist die Leber betroffen, so bezeichnet man dies als Speck- oder Wachsleber, die Milz als Schinken-oder Sagomilz.

Morphologie. Makroskopisch sind die Organe häufig

Je nach Ablagerungstyp lassen sich Amyloidosen klassifizieren (. Tab. 3.3).

vergrößert, von harter Konsistenz und weisen eine glasige Schnittfläche auf. Es sind viele Organe betroffen, häufig u. a. Herz, Niere, Milz, Knochenmark, Leber, und Gastrointestinaltrakt. Amyloidosen werden oft nach

> Eine generalisierte Amyloidose weist man mit einer Rektumbiopsie nach, eine lokalisierte mit einer Gewebsentnahme aus dem betroffenen Organ.

In Kürze Zell- und Gewebeschäden Reversible Zellschäden

4 Hydropische Zellschwellung: trübe Schwellung, eventuell mit Vakuolenbildung 4 Fettige Degeneration: intrazelluläre Einlagerung von Fetten, folgt häufig der hydropischen Schwellung 4 Hyalin: homogene eosinphile Ablagerungen, meist Proteine, intra- oder extrazellulär

Pigmentablagerungen

4 Melanin: braunschwarz, verantwortlich für Hautpigmentierung 4 Lipofuszin: braungelbes »Alterspigment«, vor allem in langlebigen Zellen 4 Hämosiderin: Speicherform des Eisens, vermehrte Ablagerung bei primärer (Hämochromatose) und sekundärer Siderose 4 Bilirubin: eisenfreies Abbauprodukt des Hämoglobins, ebenso wie Biliverdin 4 Hämatoidin: eisenfreies Abbauprodukt des Hämoglobins, kommt unter anderem in Hämatomen vor 4 Hämatin: Schwarzbraun, bildet sich nach Kontakt von Hämoglobin mit HCl

Zelltod

4 Nekrose (provozierter Zelltod): Koagulationsnekrose oder Kolliquationsnekrose 4 Apoptose (programmierter Zelltod): physiologischer Zelltod, verläuft im Gegensatz zur Nekrose ohne Entzündungsreaktion

6

110

3

Kapitel 3 · Pathologie

Extrazelluläre Veränderungen

4 Ödem: vermehrte Einlagerung von Flüssigkeit ins Interstitium 4 Erguss: Ansammlung von Flüssigkeit in präformierter Körperhöhle

Veränderungen der extrazellulären Matrix

4 Fibrose: Vermehrung des Bindegewebes 4 Angeborene Matrixveränderungen: z. B. Marfan- Syndrom

Amyloidose

4 Amyloid: hyaline Substanz, Affinität zu Kongorot, grüne Doppelbrechung in polarisierterm Licht. Ablagerung von β-Fibrillen

3.1.4

Exogene Noxen

3.1.4.1 Chemische Noxen Die Aufnahme chemischer Schadstoffe kann über die Atemwege (Inhalation), den Verdauungstrakt (Ingestion) oder die Haut (kutane Resorption) erfolgen. Der Körper verfügt über verschiedene Bekämpfungsmechanismen wie z. B. Abbau durch Makrophagen, Speicherung, Fremdkörperreaktion, Metabolisierung und Elimination. Die Stoffe schädigen den Organismus auf verschiedenste Art und Weise (Beispiele: Zerstörung von Strukturproteinen der Zellen, Bildung von Sauerstoffradikalen, Beeinflussung von Enzymen, Störung des Sauerstofftransports.) Zu chemischen Kanzerogenen 7 Kap. 3.1.6.2. Beispiele für chemische Noxen Dieses sehr umfangreiche Thema überschneidet sich mit vielen anderen Fachbereichen (Mikrobiologie, Arbeitsmedizin, Innere Medizin, Toxikologie), auf die hier verwiesen werden soll. Hier kann nur eine begrenzte Zahl wichtiger Noxen und Krankheitsbilder beispielhaft aufgeführt werden. Alkohol. Das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Alkoholabbaus ist die Alkoholdehydrogenase. Bei erhöhtem Alkoholspiegel wird ist jedoch zusätzlich das mikrosomale Ethanol-oxidierende System beteiligt (MEOS). Die Schädigung erfolgt durch verschiedene Mechanismen (Bildung freier Sauerstoffradikale, Schädigung von Schutzmechanismen der Zelle, Speicherung von Lipiden). Benzol. Benzol kommt in Autoabgasen und Lösungs-

mitteln vor. Eine chronische Intoxikation führt zu einer Knochenmarksschädigung mit gehäufter Entstehung von Leukämien. Kohlenmonoxid. Dieses Gas weist eine vielfach höhere

Affinität zu Hämoglobin auf als Sauerstoff, das gebilde-

te Carboxyhämoglobin ist nicht mehr in der Lage, Sauerstoff aufzunehmen. > COHb führt zudem zu einer erhöhten Stabilität der Hb-O2-Komplexe, sodass die Freisetzung von Sauerstoff ins Gewebe erschwert ist. Dies bedingt die Polyglobulie bei Rauchern.

Blei. Blei hemmt die Hämsynthese und verursacht so eine mikrozytäre, hypochrome Anämie. Zudem kommt es zu Bleikoliken, Neuropathie und Osteoporose. Charakteristisch sind ein grauer Gingivarand und eine basophile Tüpfelung der Erythrozyten. Pneumokoniosen Pneumokoniosen sind Krankheiten, die durch exogene Staubablagerungen in den Lungen verursacht werden. Hierzu zählt man die Anthrakose (Ablagerung reinen Kohlenstaubs), die Silikose (Ablagerung von Siliziumdioxid (Quarz)-haltigem Mischstaub) und die Asbestose (Ablagerung faseriger Silikate). Charakteristisch für die Asbestose ist der Nachweis von Asbestfasern und Asbestkörperchen (Fasern mit kolbig aufgetriebenen Enden, die von eisenoxidhaltiger Eiweißhülle umgeben sind. Man kann sie mit der Berliner-Blau-Reaktion nachweisen.

3.1.4.2

Hypoxie und Anoxie Definition. Unter Hypoxie versteht man einen relativen, unter Anoxie einen absoluten Sauerstoffmangel. Ätiopathogenese. Hauptursachen von Sauerstoffman-

gel sind: 4 Erniedrigter Sauerstoffpartialdruck: pulmonale Erkrankungen, Sauerstoffmangel in Atemluft (Höhe) 4 Störung des Sauerstofftransports im Blut: Verminderung Hämoglobin (Anämie), erniedrigte Bindungskapazität (CO-Vergiftung) 4 Ischämie: Durchblutungsstörungen (z. B. Arteriosklerose, Herzinsuffizienz, Embolie, Schock)

111 3.1 · Allgemeine Pathologie

4 Zytotoxische Substanzen: Blockierung von Enzymen der Atmungskette (z. B. Cyanide) 4 Hypoglykämie: Mangel an oxidierbaren Substanzen (Hunger, Malassimilation) Der Sauerstoffmangel stört den Ablauf der Atmungskette. Hieraus resultiert ein Mangel an energiereichen Substraten (ATP), was zu einem Versagen von Ionenpumpen führt. Dies bedingt einen Wassereinstrom in die Zellen und die Aktivierung von zellschädigenden Enzymen. Die Zellen stellen ihren Stoffwechsel auf anaerobe Energiegewinnung um, durch die Laktatbildung kommt es zur Azidose. Morphologie. Ein Sauerstoffmangel führt zu einer hy-

dropischen Schwellung, fettigen Degeneration und Nekrose der betroffenen Zellen. Die Empfindlichkeit verschiedener Organe gegenüber Hypoxie ist verschieden (Gehirn > Herz > Leber > Niere). Beispiele für hypoxische Schäden sind: 4 Das Herz reagiert auf relative Hypoxie mit Zellhydrops, Myokardverfettung und mit Mikroinfarkten im Bereich der »letzten Wiese« (Papillarmuskeln, subendokardiales Gewebe), was makroskopisch als sog. »Tigerung« imponiert. Bei absoluter Hypoxie kommt es zu einem ischämischen Infarkt (Koagulationsnekrose) im Versorgungsgebiet der verschlossenen Koronarie. 4 In der Leber kommt es bei Hypoxie charakteristischerweise zu einer läppchenzentralen Verfettung.

3

Morphologie. Man unterscheidet 4 Schweregrade:

4 Grad I: Rötung der Haut durch Hyperämie (Erythem), Ödem 4 Grad II: Blasenbildung (Epidermis löst sich von Dermis), Korium intakt 4 Grad III: Auch Korium ist betroffen, tiefgreifende Nekrosen 4 Grad IV: Verkohlung Während es bei Grad I und II zu einer Restitutio ad integrum kommt, erfolgt die Abheilung ab Grad III durch Narbenbildung. > 4 Verbrühungen entstehen durch Wasserdampf, Wasser und andere heiße Flüssigkeiten. 4 Verbrennungen entstehen durch Einwirkung von Wärmestrahlung, heißen Gasen, offenen Flammen und durch die Berührung fester Körper.

Kälteschäden Ätiopathogenese. Kälteinduzierte Nekrosen. Morphologie. Bei Erfrierungen (lokale Hypothermie)

unterscheidet man ebenfalls 4 Schweregrade: 4 Grad I: Erythem 4 Grad II: Blasenbildung, Korium intakt 4 Grad III: Nekrosen, Frostgangrän, Korium betroffen; es kommt zur Defektheilung 4 Grad IV: Vereisung, völlige Gewebezerstörung Schädigung durch Strahlen

! Am venösen Schenkel ist der Sauerstoffpartialdruck schon physiologisch am niedrigsten (letzte Wiese), hypoxisch bedingte Zellschäden manifestieren sich deshalb bevorzugt dort. Im Gegensatz hierzu manifestieren sich toxische und durch Hyperlipidämie verursachte Schädigungen bevorzugt in gut durchbluteten Bereichen, da hier die Konzentration der Noxe am höchsten ist.

3.1.4.3 Physikalische Noxen Hitzeschäden Verbrennungen (lokale Hyperthermie) Ätiopathogenese. Temperaturen von über 65°C füh-

ren zu einer dauerhaften Denaturation von Proteinen und somit zur Koagulationsnekrose. Durch die Zerstörung der Endstrombahn und sezernierte Entzündungsmediatoren entstehen starke Flüssigkeits- und Eiweißverluste. Zudem kommt es auch zur Freisetzung toxischer Eiweiße (»Verbrennungstoxin«). Somit besteht die Gefahr eines hypovolämischen und toxischen Schocks.

Ionisierende Strahlen Ätiopathogenese. Die auf ein Atom auftreffende Strah-

lung bedingt, dass Elektronen angeregt (d. h. auf ein höheres Energieniveau gehoben) werden. Fallen diese Elektronen nachfolgend wieder auf ein tieferes Niveau zurück, so geben sie Energie in Form von Lichtquanten ab. α-, β-, γ-Strahlen und Röntgenstrahlen sind ionisierende Strahlen. Das Ausmaß der Gewebsschädigung ist u. a. abhängig von: 4 Strahlungsart (die biologisch wirksame Strahlendosis wird in Sievert angegeben) 4 Wassergehalt der Zellen 4 Mitoserate der Zelle: Während der Teilungsphase ist die Strahlenempfindlichkeit einer Zelle am größten. Daher sind Wechselgewebe (z. B. Knochenmark, lymphoretikuläres Gewebe, Darmepithel) sehr strahlensensibel, während stabile Gewebe (z. B. Leber- und Nierenparenchym) und Dauergewebe (Skelettmuskel, Herz, Nervengewebe) strahlenresistenter sind.

112

3

Kapitel 3 · Pathologie

> Hohe Zellteilungsrate bedeutet hohe Strahlensensibilität!

reicht wurde (enthält das radioaktive Isotop Thorium), entwickelten häufig Angiosarkome der Leber.

Morphologie/Klinik. Zu den wichtigen strahlenbedingten Schädigungen gehören: 4 Haut: Erythem, Ulzerationen, Atrophien, Hyperkeratosen, Tumoren 4 Lungen: interstitielle Entzündung (Strahlenpneumonitis), Fibrose 4 Gastrointestinaltrakt: Blutungen, Durchfälle 4 Gonaden: Sterilität 4 Knochenmark: Lymphopenie, Thrombopenie, Neutropenie, Anämie 4 ZNS: Hirnödem

! Cave

Ionisierende Strahlen können auch karzinogen wirken. Hierfür sind wahrscheinlich vorrangig intrazellulär entstehende Sauerstoffradikale verantwortlich, welche mit der DNA interagieren. Sie verursachen v. a. Leukämien, aber auch Schilddrüsen-, Magen-, Lungenund Mammakarzinome. Beispiele für Krebs durch ionisierende Strahlen sind der sog. Schneeberger-Lungenkrebs wurde bei Arbeitern im Uranbergbau beobachtet. Patienten, denen das Kontrastmittel Thorotrast verab-

Das Auftreten von Zweitneoplasien nach therapeutischer Bestrahlung eines malignen Tumors stellt eine häufige Nebenwirkung dieses Therapieansatzes dar. Ein typisches Beilspiel hierfür ist der M. Hodgkin, eine Erkrankung mit insgesamt günstiger Prognose, die jedoch durch das Auftreten von Sekundärtumoren getrübt wird.

Nichtionisierende Strahlen

Nichtionisierende Strahlen sind UV-, Laser-, Infrarotstrahlen und Mikrowellen. Vor allem das kurzwellige UV-B führt zu DNA-Schäden durch Ausbildung von Thymidin-Dimeren. Es kann zu Basaliomen, Plattenepithelkarzinomen und malignen Melanomen kommen. 3.1.4.4 Biologische (belebte) Noxen Hierunter versteht man humanpathogene Mikroorganismen. Um Wiederholungen zu vermeiden, soll an dieser Stelle auf 7 Kap. 4 verwiesen werden.

In Kürze Exogene Noxen Chemische Noxen

4 Alkohol (alkoholische Leberschädigung) 4 Blei (mikrozytäre, hypochrome Anämie mit basophiler Tüpfelung der Erythrozyten, Neuropathie, Bleikoliken) 4 Asbestose (Nachweis von Asbestfasern und -körperchen in den Lungen) 4 Und viele andere Noxen

Hypoxie und Anoxie

4 Relativer bzw. absoluter Sauerstoffmangel. Typische Beispiele: »Tigerung« des Myokards, läppchenzentrale Verfettung der Leber. Hypoxische Zellschäden manifestieren sich v. a. am venösen Schenkel

Physikalische Noxen

4 Verbrennungen (lokale Hyperthermie), Erfrierungen (lokale Hypothermie): Einteilung in 4 Schweregrade, ab Grad III Defektheilung 4 Strahlen: Ionisierende Strahlen führen u. a. zu Veränderungen an Haut, Lungen, GITrakt, Gonaden, Knochenmark und ZNS. Zudem können sie karzinogen wirken. Hohe Zellteilungsrate bedeutet hohe Strahlensensibilität! UV-Strahlen können zu gut- und bösartigen Hautveränderungen führen

Biologische Noxen

4 7 Kap. 4

113 3.1 · Allgemeine Pathologie

3.1.5

Zellersatz

3.1.5.1

Regeneration

Definition. Unter Regeneration versteht man die Wie-

3

degewebigen Kallus ersetzt wird. Die Fibroblasten dieses Kallus wandeln sich in Osteoblasten um und bilden einen provisorischen knöchernen Kallus. Durch mechanische Belastung erfolgt die Umwandlung in endgültigen, lamellären Knochen.

derherstellung bzw. den Ersatz zugrunde gegangener Zellen und Gewebe. Man unterscheidet: 4 Physiologische Regeneration: Ersatz von Zellen oder Geweben, welche im Rahmen des normalen Verschleißes zugrunde gegangen sind. 4 Pathologische (reparative) Regeneration: Liegt dann vor, wenn Zellen nach krankhaften Verlusten ersetzt werden. Hierbei unterscheidet man: 5 Restitutio ad integrum: vollständige Wiederherstellung des zugrunde gegangenen Gewebes 5 Defektheilung: Bildung eines Ersatzgewebes

Ätiopathogenese. Sie tritt meist bei chronischen Reizzuständen oder Entzündungen auf und kann sich spontan zurückbilden.

3.1.5.2

! Cave

Wundheilung Definition. Abgegrenzt werden: 4 Primäre Wundheilung. Diese Idealform der Wundheilung erfolgt, wenn die Wundränder glatt anliegen und keine Infektion vorliegt. 4 Sekundäre Wundheilung erfolgt bei größeren oder infizierten Wunden, welche eine ausgedehntere Entzündungsreaktion mit größerer Narbenbildung hervorrufen. Morphologie. Es lassen sich 4 Phasen der Wundhei-

lung unterscheiden: 4 Exsudationsphase: Austritt von Blut, Entstehung eines provisorischen Wundverschlusses durch ein fibrinreiches Blutgerinnsel (Schorf) 4 Resorptionsphase: Nach ca. 12 h einwandernde Makrophagen resorbieren das nekrotische Gewebe 4 Proliferationsphase: Ab dem dritten Tag Bildung von Granulationsgewebe 4 Reparationsphase: durch Bindegewebsneubildung Ersatz des Granulationsgewebes durch Narbengewebe

3.1.5.4

Dysplasie

Definition. Unter einer Dysplasie versteht man die re-

versible Fehlgestaltung eines Oberflächenepithels, charakterisiert durch Zellatypien in Verbindung mit einem reversiblen Differenzierungsverlust (. Abb. 3.4).

Die präneoplastische Dysplasie ist eine Präkanzerose.

3.1.5.5

Metaplasie

Definition. Eine Metaplasie ist die Umwandlung eines

ausdifferenzierten Gewebes in ein anderes, ebenfalls ausdifferenziertes Gewebe. Ätiopathogenese. Viele chronische Irritationen und Ent-

zündungen führen zur Ausbildung einer Metaplasie. Beispiele für eine Metaplasie sind: 4 Plattenepithelmetaplasie: Ersatz von Zylinderepithel durch Plattenepithel, z. B. im Bronchialsystem oder der Zervix. 4 Intestinale Metaplasie: Bei der chronisch-atrophischen Gastritis wird die Magenmukosa ersetzt durch Mukosa vom intestinalen Typ. 4 Barrett-Ösophagus: Im Rahmen einer chronischen Refluxösophagitis wird das Plattenepithel im Bereich des distalen Ösophagus durch Zylinderepithel ersetzt.

Komplikationen. Infektionen, Keloidbildung (überschießende Narbenbildung) und Narbenbruch.

3.1.5.3

Frakturheilung

Definition. Man unterscheidet 2 Formen der Fraktur-

heilung: 4 Primäre Frakturheilung. Bei aneinanderliegenden Frakturenden kommt es durch Osteoneneinsprossung ohne vorherige Kallusbildung zu einer Kontaktheilung. 4 Sekundäre Frakturheilung erfolgt bei auseinander liegenden Frakturenden und läuft folgendermaßen ab: Zunächst kommt es zur Bildung eines Frakturhämatoms, das dann durch einen vorläufigen bin-

. Abb. 3.4. Portio: mittlere Dysplasie vom Plattenepitheltyp mit Basaliszapfenbildungen. HE 140:1. (Aus Remmele 2000)

114

Kapitel 3 · Pathologie

. Tab. 3.4. Übersicht Präkanzerosen

3

Präkanzerose

Beispiele

Fakultative Präkanzerosen

4 4 4 4

Obligate Präkanzerosen

4 Carcinoma in situ (Mamma, Zervix) 4 Leukoplakie 4 Familiäre adenomatöse Polyposis 4 Angeboren: Xeroderma pigmentosum

Präkanzeröse Konditionen

3.1.5.6

Chronisch atrophische Gastritis Colitis ulcerosa Leberzirrhose Solitäres Kolonadenom

Präkanzerosen

. Tab. 3.5. Unterschiede benigne und maligne Tumoren Benigne

Maligne

Wachstum

Langsam, expansiv, verdrängend

Schnell, invasiv, destruktiv

Abgrenzung

Gut, oft Kapsel

Schlecht

Differenzierung

Gut

Schlecht

Mitotische Aktivität

Niedrig

Hoch

Zellatypien

Keine oder wenige

Ausgeprägt

Metastasierung

Nein

Ja

Rezidivneigung

Niedrig

Ausgeprägt

Definition. Unter den Präkanzerosen lassen sich fol-

gende Formen unterscheiden (. Tab. 3.4): 4 Präkanzerose: Gewebsveränderung, die im Vergleich zu normalem Gewebe ein erhöhtes Entartungsrisiko aufweist 4 Fakultative Präkanzerose: geringes Entartungsrisiko, erst nach längerer Zeit Übergang zu malignem Tumor. 4 Obligate Präkanzerosen: hohes Entartungsrisiko, Entwicklung eines malignen Tumors in kurzer Zeit 4 Präkanzeröse Kondition: Erkrankung oder Veranlagung, die zur Entwicklung einer präkanzerösen Läsion führen kann 3.1.6

Tumoren

Mit dem Begriff Tumor bezeichnet man allgemein eine umschriebene Volumenzunahme des Gewebes gleichgültig welcher Ätiologie (z. B. entzündlich, neoplastisch, traumatisch). Im engeren Sinne versteht man unter einem Tumor eine gewebliche Neubildung (Neoplasie), die durch autonome Proliferation körpereigener, entarteter Zellen entsteht. 3.1.6.1 Dignität von Tumoren Anhand des biologischen Verhaltens (= Dignität) unterscheidet man gutartige (benigne) von bösartigen (malignen) Tumoren (. Tab. 3.5). > Sichere Zeichen für Malignität sind: infiltratives Wachstum, häufig mit Destruktion des umgebenden Gewebes, Metastasierung, Rezidivneigung nach operativer Entfernung.

Borderline-Tumoren. Vorliegen einer wahrscheinlich malignen Gewebsveränderung mit Zell- und Gewebeatypien ohne histologisch nachgewiesenes infiltratives Wachstum. Beispiel: Zystadenom des Ovars. Semimaligne Tumoren. Tumoren, die zwar destruktiv und infiltrativ wachsen, jedoch nicht oder extrem selten metastasieren. Beispiel: Basaliom der Haut. Carcinoma in situ. Präkanzerose, die dadurch gekenn-

zeichnet ist, dass alle zytologischen Malignitätskriterien erfüllt sind, jedoch kein invasives Wachstum vorliegt, d. h. die Basalmembran nicht durchbrochen ist. Frühkarzinom. Hier handelt es sich um einen malignen Tumor mit nachgewiesenem infiltrativen Wachstum. Der Begriff wird nur bei Magenkarzinomen verwendet, bei denen die Infiltrationstiefe die Tunica submucosa nicht überschreitet. Somit ist das Frühkarzinom keine Präkanzerose, sondern ein invasives Karzinom. Mikrokarzinom. Dieser Begriff wird nur in Zusammenhang mit dem Zervixkarzinom verwendet. Es handelt sich hierbei um eine genaue Definition der Tiefen- und Flächenausdehnung des Tumors.

3.1.6.2 Kanzerogenese Die Kanzerogenese beschreibt den Vorgang der Entstehung maligner Tumoren. Sie verläuft nach dem Mehrstufenmodell in mehreren Schritten ab, wobei Veränderungen verschiedener Gene schließlich zur Entwick-

115 3.1 · Allgemeine Pathologie

lung des malignen Tumors führen. Unter Karzinogenen versteht man krebsauslösende Noxen. Phasen der Kanzerogenese sind: 4 Initiation: primäre Genomschädigung durch auslösende Noxe 4 Latenzzeit: Zeitspanne zwischen Initiation und klinischer Manifestation 4 Promotion: durch Proliferation wird der Genomschaden auf die Tochterzellen übertragen und etabliert 4 Progression: Proliferation des entarteten Zellklons zu einem makroskopisch neoplastischen Gewebe Risikofaktoren Chemische Karzinogene > Die Komponenten des Tabakrauchs sind die mit Abstand wichtigsten chemischen Karzinogene; in Westeuropa werden 30–35% aller Tumoren durch Rauchen verursacht (. Tab. 3.6).

Ätiopathogenese. Die kanzerogene Wirkung che-

mischer Verbindungen bzw. ihrer Metaboliten beruht auf der Fähigkeit, mit DNA bzw. RNA zu interagieren. Hierdurch kommt es zum Beispiel zu DNA-Alkylierungen, Basenfehlpaarungen und Beeinträchtigung der Reparaturmechanismen. Strahlen 7 Kap. 3.1.4.3.

Virale Karzinogene Die krebserzeugende Wirkung von DNA-Tumorviren beruht auf der Integration ihres Genoms in das der

3

Wirtszelle. In Abhängigkeit vom Ort ihrer Insertion entstehen Störungen der Expression von Genen der Wirtszelle, beispielsweise eine gesteigerte Expression wachstumsfördernder Onkoproteine. Beispiele sind: 4 Papillomavirus: Zervixkarzinom 4 Epstein-Barr-Virus: Burkitt-Lymphom, nasopharyngeales Karzinom 4 Hepatitis-B-Virus: hepatozelluläres Karzinom RNA-Tumorviren (Onkornaviren) spielen beim Menschen im Gegensatz zu Tieren eine untergeordnete Rolle. Bewiesen ist eine kanzerogene Wirkung für das HTLV-Virus (T-Zell-Lymphome), zudem scheint es eine Assoziation zu geben zwischen Hepatitis-C-Virus und dem Auftreten von Leberzellkarzinomen. Genetische Faktoren Bestimmte erbliche Vorerkrankungen erhöhen das Risiko, an einem Tumorleiden zu erkranken. Für viele Tumoren, z. B. Mamma-, Kolon- und Endometriumkarzinom, existieren autosomal-dominant vererbte Veranlagungen. Beispiele für ein erblich bedingt erhöhtes Tumorrisiko sind: 4 Familiäre adenomatöse Polyposis (multiple intestinale Polypen mit Entartungstendenz): autosomaldominant vererbte obligate Präkanzerose, die durch eine Mutation des APC-Gens zur Entwicklung von kolorektalen Karzinomen führt (7 Kap. 2) 4 LYNCH-Syndrom (hereditäres nicht polypöses Kolonkarzinom): Mutation von DNA-Reparaturgenen, gehäuftes Auftreten von Kolonkarzinomen

. Tab. 3.6. Übersicht über einige chemische Karzinogene Chemische Verbindung

Tumor

Vorkommen

Aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Benzpyren)

Leukämien, Hodenkrebs, Hautkarzinom

Ruß, Teer, Mineralöle, Zigarettenrauch

Aromatische Amine (z. B. Anilin)

Blasenkarzinom

Farbstoffe

Nitrosamine

Bronchialkarzinom

Konservierungsstoffe in Nahrung, Tabakrauch

Aflatoxin

Hepatozelluläres Karzinom

Aspergillus flavus

Vinylchlorid

Angiosarkom der Leber, Glioblastom

PVC

Benzol

Leukämie

Chemische Industrie

Arsen

Haut-, Leber-, Lungenkarzinom

Erzverarbeitung

Asbest

Bronchialkarzinom, Pleuramesotheliom

Bauindustrie, Wärmetechnik

116

3

Kapitel 3 · Pathologie

4 Hereditäres Brustkrebssyndrom: Mutation des BRCA1-Gens, erhöhtes Risiko für Mamma- und Ovarialkarzinome (7 Kap. Humangenetik) 4 Xeroderma pigmentosum: Defekt der DNA-Reparaturmechanismen, dadurch erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Sonnenlicht mit Entwicklung von Hauttumoren Hormonelle Einflüsse Östrogene wirken wachstumsfördernd auf Mammaund Gebärmutterkarzinome; Androgene fördern das Wachstum von Prostatakarzinomen. Immunologische Defektzustände Ein defektes Immunsystem, z. B. bei immunsuppressiver Therapie oder AIDS, führt zu einem erhöhten Risiko, an einem Tumorleiden, v. a. an malignen Lymphomen zu erkranken. Ernährung In den westlichen Industrieländern sind etwa 30% aller Tumoren auf ungesunde, v. a. zu kalorienreiche, ballaststoffarme Ernährung zurückzuführen. Molekularbiologie > Maligne Tumoren sind das Resultat einer gestörten Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung. Zentrale Elemente sind hierbei die Aktivierung von Onkogenen und die Inaktivierung von Suppressorgenen.

Aktivierung von Onkogenen Gene, welche in einer Zelle physiologischerweise die Zellproliferation und -differenzierung regulieren, nennt man Protoonkogene (. Tab. 3.7, 7 Kap. 2). Durch verschiedene Veränderungen werden sie zu krebserzeugenden Genen, den sog. Onkogenen, z. B. durch: 4 Punktmutationen: Ersatz eines Nukleotids 4 Chromosomale Translokation: Bei der chronisch myeloischen Leukämie entsteht durch Translokati-

. Tab. 3.7. Funktion verschiedener zellulärer Onkogene Funktion

Beispiele

Wachstumsfaktor

SIS

Wachstumsfaktorrezeptor

ERB1

Intrazelluläre Signalvermittlung

RAS-Familie

Nukleäre Transkriptionsfaktoren

MYC-Familie

on 9,22 das sog. Philadelphia-Chromosom, dessen Genprodukt die Zellteilung ungebremst anregt. 4 Genamplifikation: vermehrte Expression von Protoonkogenen Es spielt keine Rolle, ob nur ein oder beide Allele betroffen sind. Inaktivierung von Suppressorgenen Unter Suppressorgenen versteht man Gene, die die Zellvermehrung inhibieren (Anti-Onkogene). Die Inaktivierung solcher wachstumshemmender Faktoren fördert die Proliferation des Tumors und ist ein wichtiger Faktor bei der Tumorentstehung (7 Kap. 2). Beide Allele eines solchen Suppressorgens müssen defekt sein, um eine Tumorentstehung zu begünstigen. Beispiele sind: 4 Wilms-Tumor-Gen (Chromosom 11): Bei Verlust kommt es gehäuft zu Nephroblastomen. 4 Retinoblastomgen (Chromosom 13): Das Retinoblastom kommt sporadisch vor oder wird autosomal-dominant vererbt. Damit es zu einem Retinoblastom kommt, müssen beide Allele defekt sein. In den sporadisch auftretenden Fällen werden beide durch Spontanmutation zerstört. In den vererbten Fällen wird ein Allel bereits defekt vererbt. Mutiert das Zweite spontan, kommt es zur Entartung. 4 FAP-Gen (familiäre adenomatöse Polyposis, Chromosom 5, 7 oben) 4 BRCA-Gen (7 oben) 4 P53-Gen (Chromosom 17): Eine Veränderung dieses Gens ist bei fast allen Tumoren sehr häufig. 3.1.6.3 Metastasierung Maligne Tumoren wachsen invasiv, d. h. sie wachsen in das normale Gewebe ein, wobei es zur Zerstörung (Destruktion) der normalen Gewebestruktur kommt. Durch diese Eigenschaft sind maligne Tumoren dazu in der Lage, Lymph- und Blutgefäße zu durchbrechen, wobei maligne Zellen in andere Bereiche des Körpers verschleppt werden und dort Tochtergeschwülste, Metastasen, bilden. Metastasierungswege Hämatogene Metastasierung (über die Blutbahn). Tu-

morzellen wachsen invasiv in Gefäße ein (Intravasation), werden hämatogen verschleppt, bleiben im nachfolgenden Kapillarfilter haften, emigrieren wieder aus dem Gefäßsystem (Extravasation) und bilden schließlich eine Metastase. Man unterscheidet verschiedene Typen der hämatogenen Metastasierung:

117 3.1 · Allgemeine Pathologie

4 Lungentyp (arterieller Typ): Der Primärtumor ist in der Lunge, gelangt in den großen Kreislauf und metastasiert unter anderem in Gehirn, Leber und Knochen. Beispiel: Bronchialkarzinom. 4 Lebertyp: Der Primärtumor sitzt in der Leber, metastasiert zunächst in die Lunge, gelangt danach in den großen Kreislauf. Beispiel: hepatozelluläres Karzinom. 4 Cava-Typ: Der Primärtumor ist im Abflussgebiet der Vena cava lokalisiert und gelangt über das Herz in die Lunge. Beispiel: Tumoren der Niere, der Knochen, der Schilddrüse und des Kopf- Hals- Bereichs. 4 Pfortader-Typ: Der Primärtumor sitzt im Abflussgebiet der Vena portae und gelangt somit zunächst in die Leber, erst später in die Lunge. Beispiel: Tumoren des Magendarmtrakts. Das Prostatakarzinom metastasiert bevorzugt in das knöcherne Becken, das Kreuzbein und die Lendenwirbelkörper. Diesen Metastasierungsweg bezeichnet man als »Vertebralvenentyp«. Weitere Primärtumoren, bei denen häufig mit Knochenmetastasen zu rechnen ist, sind das Mamma-, das Bronchial-, das Nierenzell- und das Schilddrüsenkarzinom.

3

3.1.6.4 Tumorklassifizierung Tumortypisierung Epitheliale Tumoren > Epitheliale Tumoren haben als Ursprungsgewebe das Plattenepithel, das Drüsenepithel, das Schleimhautepithel und das Urothel. Gutartige epitheliale Tumoren tragen die Endung »-om«, bösartige die Endung »-karzinom«.

Gutartige epitheliale Tumoren. Hierzu zählen Papil-

lome und Adenome: 4 Papillome sind gutartige epitheliale Tumoren, die breitbasig der Oberfläche aufsitzen und fingerartige Ausstülpungen tragen. Sie gehen vom Plattenepithel der Haut, epitheltragenden Schleimhäuten oder vom Urothel aus. 4 Adenome sind gutartige epitheliale Tumoren, die vom Drüsenepithel ausgehen. Beispiele sind: 5 Adenom des Kolons: Man unterscheidet tubuläre, villöse und tubulovillöse Adenome. 5 Zystadenom des Ovars 5 Sonderform ist das Fibroadenom, der häufigste benigne Tumor der Mamma. Er besteht aus Stroma, Bindegewebe und aus drüsigen Anteilen. Bösartige epitheliale Tumoren. Hierzu zählen:

Lymphogene Metastasierung. Da Lymphgefäße keine

Basalmembran besitzen, können Tumoren leicht in sie einbrechen. Lymphknotenmetastasen entstehen durch Verschleppung der Tumorzellen zu nahe liegenden Lymphknoten. Hierbei werden oft zunächst nur ein oder mehrere »Wächter-Lymphknoten« (SentinelLymphknoten) befallen. Bei der selteneren Lymphangiosis carcinomatosa/sarcomatosa proliferieren die Tumorzellen bereits in den Lymphgefäßen, also vor Erreichen des Lymphknotens. > Sarkome metastasieren bevorzugt hämatogen, Karzinome bevorzugt lymphogen.

Kavitäre Metastasierung. Der Tumor bricht in einen Hohlraum ein, z. B. Pleura-/Peritonealhöhle, Liquorraum oder Sehnenscheiden, wird dort verschleppt und metastasiert (Implantationsmetastasen). Ein Beispiel hierfür ist der Krukenbergtumor. Hierunter versteht man die Ovarialmetastasierung eines Siegelringzellkarzinom des Magens. In serösen Höhlen (z. B. Pleura, Peritoneum) wird die kavitäre Metastasierung häufig von einem hämorrhagischen Erguss begleitet. Dann spricht man von Pleura- oder Peritonealkarzinose. Primäre Hirntumoren bilden unter Umständen im Spinalkanal Abtropfmetastasen.

4 Plattenepithelkarzinome gehen aus von Organen mit Plattenepithel (Haut-, Mund-, Ösophagusschleimhaut, Vagina) oder mit plattenepithelialer Metaplasie (z. B. Uterus-, Zervix-, Bronchialschleimhaut). Es tritt mit oder ohne Verhornung auf. 4 Adenokarzinom: Maligne epitheliale Tumoren mit drüsigem Phänotyp. Sie kommen beispielsweise im Drüsenepithel der Schleimhäute von MagenDarm-Trakt, Respirationstrakt und dem weiblichen Genitalsystem sowie in der Leber, der Niere und in exokrinen und endokrinen Drüsen vor. 4 Übergangsepithelkarzinome: Auch Transitionalzellkarzinom; sie entstehen aus Urothel (Nierenbecken, Ureter, Harnblase, Urethra, Prostata). 4 Undifferenzierte Karzinome (auch anaplastische Karzinome); Aufgrund des hochgradigen Differenzierungsverlusts ist eine Zuordnung zu einem Muttergewebe unmöglich. Mesenchymale Tumoren > Der Ursprung menchymaler Tumoren liegt in Geweben des Mesoderm: Binde-und Stützgewebe, Skelett, Gefäßendothel, Blutzellen, Urogenitalgewebe. Gutartige mesenchymale Tumoren tragen die Endung »-om«, bösartige »-sarkom« (. Tab. 3.8). Das jeweilige

6

118

Kapitel 3 · Pathologie

Präfix kennzeichnet die Gewebedifferenzierung. Sarkome sind relativ seltene maligne Tumoren; sie stellen nur 1% aller malignen Tumoren dar.

3

Dysontogenetische Tumoren Definition. Tumoren, die auf dem Boden einer gestörten Embryogenese entstehen. Hierzu zählen: 4 Teratome gehen aus pluripotenten Zellen hervor. Daher enthalten sie Gewebe aller 3 Keimblätter. Sie kommen vor allem in den Gonaden vor. Man unterscheidet reife (adulte) von unreifen (embryonalen) Teratomen. Reife Teratome enthalten voll ausdifferenzierte Gewebe aller drei Keimblätter. Sie kommen vor allem bei Erwachsenen vor. Unreife Teratome bestehen aus weniger differenzierten Geweben. Man findet sie vor allem bei Kindern. 4 Hamartome. Kommt es während der Embryogenese zu einer fehlerhaften Gewebszusammensetzung, so spricht man von einer Hamartie. Entwickelt sich hieraus eine Geschwulst, so spricht man von Hamartom. Hamartome sind in der Regel gutartig, eine maligne Entartung (Hamartosarkom) ist selten.

Stadieneinteilung (Staging) Die Einteilung des Stadiums einer Tumorkrankheit, erfolgt nach dem TNM-System der UICC (»Union International Contre le Cancer«). Diese Einteilung liefert in Kurzform wesentliche Informationen über das Tumorleiden, stellt eine Entscheidungsgrundlage für die Therapie dar und hat prognostische Bedeutung.

TNM-System 4 T: Lokaler Ausdehnungsgrad des Primärtumors – T0: keine Anzeichen für einen Primärtumor – T1–4: zunehmende Ausdehnung des Primärtumors – Tx: keine Aussage möglich 4 N: Befall regionärer Lymphknoten – N0: keine Anzeichen für Lymphknotenbefall – N1–3: zunehmender Lymphknotenbefall – Nx: keine Aussage möglich 4 M: Fernmetastasen – M0: keine Anzeichen für Fernmetastasen – M1: Vorhandensein von Fernmetastasen – Mx: keine Aussage möglich

> Bei den sog. Phakomatosen kommt es anlagebedingt zum Auftreten multipler Hamartome.

4 Embryonale Tumoren sind Tumoren, die sich wahrscheinlich während der embryonalen Organreifung entwickeln. Beispiele: Wilms-Tumor (auch: Nephroblastom), Neuroblastom (Nebennierenmark, Grenzstrang), Medulloblastom (Kleinhirn), Hepatoblastom, Retinoblastom.

Tumorgradierung (Grading) Man klassifiziert maligne Tumoren zudem nach ihrem Differenzierungsgrad. Diese Einteilung reicht von hochdifferenzierten Tumoren (G1), die meist eine geringe Malignität aufweisen, bis hin zu undifferenzierten (anaplastischen) Tumoren (G4) mit meist hoher Malignität.

. Tab. 3.8. Übersicht gutartige und bösartige mesenchymale Tumoren Benigner Tumor

Maligner Tumor

Ursprungsgewebe

Vorkommen

Fibrom

Fibrosarkom

Bindegewebe

Ubiquitär

Leiomyom

Leiomyosarkom

Glatte Muskulatur

Uterus

Rhabdomyom

Rhabdomyosarkom

Quergestreifte Muskulatur (selten!)

Rhabdomyom: z. B. Herz; Rhabdomyosarkom bei Kindern im Bereich des Kopfes, Halses und Genitaltrakts, bei Erwachsenen in der Harnblase

Lipom

Liposarkom

Fettzellen

Lipom ubiquitär, Liposarkom in tiefen Weichteilen und retroperitoneal

Chondrom

Chondrosarkom

Knorpelzellen

Knorpelige Bereiche Skelett

Osteom

Osteosarkom

Knochenzellen

Angiom

Angiosarkom

Gefäßmuskulatur

Gefäßsystem

119 3.1 · Allgemeine Pathologie

3.1.6.5 Tumorkomplikationen Lokale Komplikationen sind bedingt durch das destruktive, infiltrative Wachstum des Tumors, z. B. (. Abb. 3.5): 4 Stenosierung von Hohlorganen 4 Perforation von Hohlorganen 4 Ulzeration 4 Fistelbildung 4 Gefäßarrosion 4 Durchblutungsstörungen: sehr oft durch eine venöse Abflussstörung, welche zu Thrombosen führen kann. 4 Gewebenekrosen 4 Organfunktionsstörungen Systemische Komplikationen betreffen den gesamten Organismus; z. B.: 4 Tumorkachexie: Hierunter versteht man einen allgemeinen Kräfteverfall und Abgeschlagenheit bedingt durch verschiedene Faktoren wie Appetitverlust (Anorexie), Behinderung von Nahrungsaufnahme oder -verwertung und verschiedene Zytokine 4 Tumoranämie mit charakteristischer aschfahler Hautfarbe 4 Tumorfieber 4 Paraneoplastische Syndrome 4 Immunsuppression

3

. Tab. 3.9. Endokrine paraneoplastische Syndrome Syndrom (ausgeschüttete Substanz)

Primärtumoren

Cushing-Syndrom (ACTH)

Bronchialkarzinom

SIADH (ADH)

Bronchialkarzinom

Karzinoidsyndrom (Serotonin)

Bronchial-, Pankreaskarzinom

Hyperkalzämie (PTH-ähnliches Peptid)

Bronchial-, Nierenkarzinom

Polyglobulie (Erythropoetin)

Nieren-, Leberzellkarzinom

3.1.6.6

Leukämien

Definition. Erkrankungen, die durch die autonome Pro-

liferation eines Leukozytenklons gekennzeichnet sind. Man unterscheidet hierbei die akute Leukämie (akute lymphatische Leukämie, ALL und akute myeloische Leukämie, AML), die chronische myeloische Leukämie (CML) und die chronische lymphatische Leukämie (CLL). Der Begriff »Leukämie« wurde von Virchow geprägt, bedeutet übersetzt »weißes Blut« und beschreibt die verbreiterte Leukozytenmanschette nach der Zentrifugation des Blutes.

Paraneoplastische Syndrome > Unter paraneoplastischen Syndromen versteht man Funktionsstörungen und Allgemeinerscheinungen, die an das Vorhandensein eines Tumors gebunden sind, sich aber weder auf das lokale noch das metastatische Tumorwachstum zurückführen lassen.

4 Endokrine paraneoplastische Syndrome: . Tab. 3.9. 4 Neuromuskuläre paraneoplastische Syndrome: Es kommt zu einer Schädigung von Nerven- und Muskelgewebe und somit z. B. zu Enzephalitiden, Lambert-Eaton-Syndrom, Myasthenia gravis, Dermatomyositis und Polyneuropathien. 4 Hämatologische paraneoplastische Syndrome: Hierzu gehören Venenthrombosen, Anämie, Polyglobulie, Verbrauchskoagulopathie. 4 Kutane paraneoplastische Syndrome: Hier ist die Akanthosis nigricans maligna zu nennen, die am häufigsten verursacht wird durch ein Adenokarzinom des Magens.

Einteilung. Nach dem beteiligten Zelltyp werden mye-

loische (granulozytäre Zellreihe) von lymphatischen (lymphozytäre Zellreihe) Leukämien unterschieden, nach dem Verlauf akute von chronischen Formen. Ätiopathogenese. Die genaue Ursache ist in vielen Fällen unklar. Verantwortlich sind unter anderem Viren (HTLV1), Benzol, Zytostatika, ionisierende Strahlen. Symptomatik. Es kommt zur Verdrängung der nor-

malen Hämatopoese mit den charakteristischen Folgen: Schwäche (Anämie), erhöhte Infektanfälligkeit (Granulozytopenie), Blutungsneigung (Thrombozytopenie). Zudem kann es zur Infiltration anderer Organe kommen und hierdurch bedingt z. B. zu vergrößerten Lymphknoten und Hepatosplenomegalie. Weitere Details zu akuten und chronischen Leukämien 7 Innere Medizin, Kap. 7.4, 7.5.

120

Kapitel 3 · Pathologie

3

. Abb. 3.5. Mindmap Tumorkomplikationen

121 3.1 · Allgemeine Pathologie

3

In Kürze Tumoren Dignität

Man unterscheidet gutartige (benigne) und bösartige (maligne) Tumoren, wichtige Unterscheidungsmerkmale sind Wachstum (invasiv/destruktiv versus expansiv), Metastasierungsfähigkeit, Rezidivneigung, Differenzierungsgrad, Vorkommen von Zellatypien. Sonderformen sind z. B. Borderline-Tumoren und semimaligne Tumoren

Karzinogenese

Krebsauslösende Noxen bezeichnet man als Karzinogene. Man kennt eine Vielzahl viraler, chemischer, physikalischer Karzinogene. Auch Hormone und Immundefizienz können zur Tumorentstehung beitragen. Wichtig ist bei vielen Tumoren die genetische Veranlagung, zwei Faktoren sind hier die Aktivierung sog. Onkogene und die Inaktivierung von Suppressorgenen

Metastasierung

Karzinome metastasieren bevorzugt lymphogen, Sarkome hämatogen. Man unterscheidet vier hämatogene Metastasierungswege, den Lungentyp (Primärtumor in Lunge – Metastase in Organen des großen Kreislaufs), den Lebertyp (Primärtumor in Leber– Metastase in Lunge), den Cavatyp (Primärtumor in Abflussgebiet Cava – Metastase in Lunge) und den Pfortader-Typ (Primärtumor in Abflussgebiet von V. portae – Metastase in Leber)

Tumorklassifizierung

Tumortypisierung: epitheliale Tumoren (benigne -om, maligne -karzinom), mesenchymale Tumoren (benigne -om, maligne -sarkom), dysontogenetische Tumoren (Teratom aus pluripotentem Gewebe, Hamartom aus Hamartie, also fehlerhafter Gewebszusammensetzung während Embryogenese), embryonale Tumoren (Medulloblastom, Nephroblastom (Wilms-Tumor), Retinoblastom) Staging: Einteilung nach TNM-System: T = Ausdehnung Primärtumor, N = befallene Lymphknoten, M = Fernmetastasen Grading: Einteilung nach Differenzierungsgrad (G1 hochdifferenziert, G4 undifferenziert)

Komplikationen

Lokale (z. B. Stenosierung, Perforation, Ulzeration) und systemische Komplikationen (Fieber, Anämie, Kachexie). Paraneoplastische Syndrome sind an Vorhandensein des Tumors gebunden, aber nicht durch lokales oder metastatisches Wachstum zu erklären

3.1.7

Entzündung

Definition. Unter einer Entzündung versteht man einen Abwehrvorgang des Organismus, dessen Sinn darin besteht, den durch Noxen ausgelösten Schaden möglichst zu begrenzen. Es handelt sich um eine komplexe Reaktion, an der Blutgefäße, Plasmabestandteile, Blutzellen und Strukturen und Zellen des Bindegewebes beteiligt sind.

3.1.7.1

Entzündungszeichen

Kardinalsymptome der Entzündung 4 Calor (Wärme):durch gesteigerte Durchblutung 4 Rubor (Rötung): durch gesteigerte Durchblutung 4 Tumor (Geschwulst): durch gesteigerte Durchblutung und Transsudation von Flüssigkeit 4 Dolor (Schmerz): durch Freisetzung von Entzündungsmediatoren 4 Functio laesa (gestörte Funktion)

Die heute noch gültigen Begriffe Calor, Rubor, Tumor, Dolor wurden bereits von Celsus 30 v. Chr. verwendet. Der Begriff Functio laesa wurde 1858 von Virchow hinzugefügt. Neben diesen lokal auftretenden Symptomen kann es zu systemischen Entzündungszeichen kommen: 4 Fieber, Tachykardie 4 Leukozytose 4 Erhöhung der Akute-Phase-Proteine (CRP) und der BSG 4 Infektanämie 3.1.7.2 Einteilungsprinzipien Nach dem zeitlichen Verlauf sind zu unterscheiden: 4 Perakute Entzündungen: Diese Verlaufsform ist gekennzeichnet durch einen heftigen Beginn und einen sehr kurzen Verlauf, der meist letal endet. 4 Akute Entzündungen: Die akute Verlaufsform beginnt ebenfalls heftig, führt aber nach kurzem Verlauf im Allgemeinen zu einer Restitutio ad integrum.

122

3

Kapitel 3 · Pathologie

4 Subakut oder subchronisch: Hierbei handelt es sich um Formen, deren Verlauf zwischen der akuten und der chronische Form steht und nicht immer ausheilt. 4 Chronische Entzündung: Verlaufsform mit langsamen Beginn und progredientem Verlauf. 4 Primär chronisch: Von Beginn an progredienter, meist schubweiser Verlauf, der keine Ausheilung zeigt. 4 Sekundär chronisch: Hierunter versteht man eine chronische Verlaufsform, die aus einer akuten Entzündung hervorgegangen ist. Eventuell ist eine Defektheilung möglich. Nach dem morphologischen Bild lassen sich differenzieren: 4 Bei akuten bakteriellen Infektionen findet man v. a. neutrophile Granulozyten, die im weiteren Verlauf durch mononukleäre Zellen (Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen) ersetzt werden. 4 Bei viralen Entzündungen treten bereits in der akuten Phase Lymphozyten auf. Zudem sind die einzelnen Entzündungsformen durch verschiedene Infiltrate charakterisiert (s. unten) und lassen sich daher nach der vorherrschenden Komponente voneinander abgrenzen. 3.1.7.3

Akute Entzündungsformen Definition. Die akute Entzündung ist eine rasch einsetzende, lokale Abwehrreaktion auf einen auslösenden Reiz. Der grundlegende Mechanismus einer akuten Entzündung ist die exsudative Entzündungsreaktion. Eine Aufgabe dieser Reaktion besteht darin, durch lokale Steigerung der Gefäßpermeabilität eine Verdünnung der auslösenden Noxe zu erreichen. Zudem beschränkt sie die Ausbreitung der Noxe durch Verlangsamung des Blutstroms und induziert die zelluläre Abwehr. Ätiopathogenese. Ätiopathogenetische Schritte der akuten exsudativen Entzündungsreaktion sind: 4 Lokale Durchblutungsstörung: Mikrozirkulationsstörung mit Permeabilitätssteigerung 4 Exsudation von Blutplasma 4 Leukozytentransmigration

Betroffene Organe. Beispiele sind:

4 Schleimhäute des Respirations- und Magen-DarmTrakts 4 Seröse Häute (Pleura, Perikard, Peritoneum) 4 Haut (z. B. Urtikaria) 4 Organe (z. B. seröse Hepatitis) Serös-schleimige Entzündung Definition. Das abgesonderte Exsudat ist serös und be-

inhaltet zudem Schleim und Epithelien. Betroffene Organe. Es werden hauptsächlich die Schleimhäute des Respirations- (z. B. Schnupfen) und Magen-Darm-Trakts (z. B. Enteritiden) betroffen.

Fibrinöse Entzündung Definition. Diese Entzündungsform wird gekennzeichnet durch den Austritt von Blutplasma. Daher werden aus in dem im Plasma vorhandenen Fibrinogen Fibrinnetze gebildet. Diese bilden eine mechanische Barriere (Demarkationsfunktion). Stärkere Endothelschäden ergeben sich durch bakterielle, virale, chemische, physikalische Schädigung. Betroffene Organe. Folgende Organe können betroffen sein: 4 Respirationstrakt (z. B. Diphtherie) 4 Gastrointestinaltrakt (z. B. pseudomembranöse Kolitis) 4 Seröse Häute, oft in Verbindung mit Systemerkrankungen (z. B. Tuberkulose, Urämie, Kollagenosen) > Bei einer schweren fibrinösen Perikarditis (z. B. bei Urämie) können zottenartige Fibrinbeläge das Perikard bedecken. Man spricht in diesem Fall von einem Cor villosum (»Zottenherz«). Strangförmige Verwachsungen zwischen serösen Häuten durch fibrinöse Verklebung bezeichnet man als Briden. Auch die sog. Schwartenbildung im Bereich der Pleura oder des Perikards beruht auf einer fibrinösen Entzündung (Pleuraschwarte, »Panzerherz«).

Eitrige (purulente) Entzündung Definition. Die eitrige Entzündung ist gekennzeichnet durch ein Exsudat mit zahlreichen neutrophilen Granulozyten und Zelldetritus.

Seröse Entzündung Definition. Es kommt zur Absonderung eines entzünd-

lichen Exsudats, das fibrinfrei und eiweißreich ist. Ätiopathogenese. Zugrunde liegen eine Überempfind-

lichkeitsreaktion Typ I oder eine bakterielle, virale, chemische und physikalische Schädigung.

Ätiopathogenese. Eitererreger (pyogene Keime): v. a. Streptokokken und Staphylokokken. Einteilung der purulenten Entzündungen: 4 Mukopurulente Entzündung befällt v. a. die Schleimhäute des Respirationstrakts (»eitriger Katarrh«)

123 3.1 · Allgemeine Pathologie

5 Empyem: Eiteransammlung in einer vorbestehenden Körperhöhle (z. B. Pleura, Peritoneum, Perikard). Empyeme entstehen meist durch Fortleitung bakterieller Entzündungen benachbarter Organe (z. B. Pleuraempyem bei bakteriellem Entzündungsherd im Lungenparenchym). 5 Abszess: Eiteransammlung in einem durch Gewebseinschmelzung entstandenen Hohlraum. Diese Entzündungsform kann nur entstehen, wenn eine schwere Durchblutungsstörung vorliegt (. Abb. 3.6). Erreger sind v. a. Staphylokokken. Beispiele: Furunkel (abszedierende Entzündung einer Haarwurzel) und Karbunkel (Ausdehnung eines Furunkels auf benachbarte Follikel). 4 Phlegmone: Eitrige Entzündung, die sich diffus im Bindegewebe ausbreitet. Sie wird v. a. durch verursacht, die sich durch ihre Enzyme Hyaluronidase und Fibrinolysin gut im Gewebe ausbreiten können. 4 Erysipel (Wundrose): Entzündung der oberen Hautschichten mit Beteiligung der Lymphbahnen, überwiegend durch β-hämolysierende Streptokokken der Gruppe A verursacht. Fibrinös-eitrige Entzündung Definition. Diese Entzündungsform weist Merkmale sowohl der eitrigen als auch der fibrinösen Entzündung auf (7 oben). Klassisches Beispiel für eine fibrinös-eitrige Entzündung ist die in charakteristischen Stadien ablaufende Lobärpneumonie sowie die fibrinös-eitrige Pleuritis. Hämorrhagische Entzündung Definition. Bei dieser Entzündungsform kommt es

durch eine schwere Gefäßwandschädigung zum Erythrozytenaustritt in das geschädigte Gewebe. Beispiele sind Grippepneumonie (Influenzaviren) und hämorrhagische Pankreatitis. Ätiopathogenese. Pathogenetisch entscheidend sind

die hohe Toxizität des Erregers oder Endotoxinämie sowie die enzymatische Gefäßschädigung. Lymphoplasmozytäre Entzündungen Ein entzündliches Infiltrat, in dem Lymphozyten und Plasmazellen vorherrschen (sog. Rundzellinfiltrat) findet man als akute Entzündungsreaktion bei Virusinfekten und allergischen Reaktionen. Ansonsten spricht es oft, und besonders in Verbindung mit einer Sklerosierung (Kollagenfaservermehrung), für eine chronische Entzündung.

3

a

b . Abb. 3.6a,b. Typische Lage und Ausbreitung anorektaler Abszesse und Fisteln. (Aus Reuter 2004)

Sonderformen Gangräneszierende Entzündung Sie wird entsteht durch Besiedelung einer nekrotisierenden Entzündung mit Fäulniserregern (Anaerobiern) oder wird primär von diesen verursacht. Sie führen zu einer fauligen Zersetzung des Gewebes. Immunsuppression wirkt als begünstigender Faktor. ! Cave Besonders Diabetiker neigen zur Entwicklung einer gangräneszierenden Entzündung.

Nekrotische Entzündung Bei dieser Entzündungsform sind Gewebsnekrosen vorherrschend. Durch bakterielle Toxine oder andere physikalisch-chemische Noxen wird das Gewebe derart geschädigt, dass es ohne Auftreten einer klassischen exsudativen Entzündungsreaktion abstirbt. Häufig ist eine Exsudationshemmung (z. B. lokale Durchblutungsstörung durch thrombotischen Gefäßverschluss, Agranulozytose) pathogenetisch entscheidend, da sie die starke Schadstoffanreicherung begünstigt.

124

3

Kapitel 3 · Pathologie

3.1.7.4 Verlaufsformen akuter Entzündungen In Abhängigkeit von der Virulenz des Erregers und der Abwehrlage des Organismus kann eine akute Entzündung verschiedene Verläufe nehmen: 4 Exsudatauflösung (Abtransport des entzündlichen Exsudats über Lymphgefäße, eventuell Auftreten einer regionären Lymphangiitis.) 4 Regeneration (7 Kap. 3.1.5.1) 4 Postinfektiöse Zweiterkrankungen (Überempfindlichkeitsreaktion Typ III durch während der Entzündung gebildete Immunkomplexe); Beispiele: rheumatisches Fieber und Poststreptokokkenglomerulonephritis als Zweiterkrankungen nach einer Streptokokkenangina 4 Chronifizierung 4 Hämatogene Erregeraussaat (Sepsis,7 Kap. 3.1.7.6) 3.1.7.5 Chronische Entzündungsformen Eine chronische Entzündung wird durch einen persistierenden Entzündungsreiz hervorgerufen. Man unterscheidet primär chronische Entzündungen (verlaufen von Beginn an chronisch) und sekundär chronische Entzündungen (entstehen aus einer akuten Entzündung). Granulierende Entzündung Definition. Eine granulierende Entzündung ist eine chronische Entzündung, die durch die Neubildung von kapillarreichem Granulationsgewebe charakterisiert ist. Ätiopathogenese. Diese Entzündungsform tritt bei

größeren Gewebsdefekten (Abszess, Fistel, Ulzera) auf. Charakteristisch ist ein dreischichtiger Aufbau des Granulationsgewebes vom Zentrum zur Peripherie: 4 Resorptionszone: Grenzt direkt an nekrotische Zone; besteht v. a. aus Histiozyten. 4 Bindegewebsneubildungszone: Ist kapillar- und fibroblastenreich. 4 Ausgereifte Bindegewebszone: Hier hat sich das Granulationsgewebe zu faserreichem Bindegewebe entwickelt. Granulomatöse Entzündung Definition. Bei der granulomatösen Entzündung kommt es durch knötchenförmige Zusammenlagerung verschiedener Entzündungszellen zur Bildung von Granulomen. Sie kann als protrahiert verlaufende exsudative Entzündungsreaktion verstanden werden. Ätiopathogenese/Morphologie. Durch die Granulombildung erreicht der Körper eine lokale Begrenzung des Entzündungsherdes. Die morphologische Zusammensetzung der Granulome erlaubt Rückschlüsse auf deren Ätiologie. Wenn Makrophagen mit schlecht phagozy-

. Abb. 3.7. Langerhans-Riesenzelle bei Sarkoidose mit Asteroidkörperchen (Pfeil); Kerne erscheinen rundlich vesikulär (BAL 525×). (Aus Remmele 2000) (7 Farbtafelteil)

tierbarem Material konfrontiert werden, ändern sie ihre Morphologie (schuhsohlenartiger Kern). Sie werden dann als Epitheloidzellen bezeichnet, da sie einen epithelähnlichen Zellwall bilden, um den entzündlichen Herd abzugrenzen. In Granulomen fusionieren solche Epitheloidzellen und Makrophagen häufig zu sog. Riesenzellen: 4 Geordnete Riesenzelle: Prototyp Langerhans-Riesenzelle (. Abb. 3.7) 5 Zellkerne geordnet am Rand 5 Asteroidkörper und Schaumann-Körper im Zytoplasma (sequestrierte Zytoplasmaanteile) 4 Ungeordnete Riesenzelle: Prototyp Fremdkörperriesenzellen 5 Zellkerne ungeordnet im Zytoplasma 4 Touton-Riesenzelle 5 Fusion von fettverdauenden Makrophagen 5 Zellkerne charakteristicherweise kreisförmig 5 Vorkommen in Xanthomen (gutartige Bindegewebstumoren) 3.1.7.6

Bakteriämie, Sepsis, SIRS

Definition. 7 Kap. 4.

4 Bakteriämie: Kurzfristige Ausschwemmung eines bakteriellen Krankheitserregers ins Blut ohne Auftreten von Allgemeinerscheinungen. 4 Sepsis: Ausschwemmung bakterieller Erreger von einem entzündlichen Herd einhergehend mit schweren Allgemeinsymptomen. Dieser Begriff wird heute zum Teil ersetzt durch den Ausdruck SIRS (»systemic inflammatory response syndrome«). 4 Septikopyämie: Im Rahmen einer Sepsis kommt es oft zu einer Absiedlung von Erregern in ein anderes Organ mit Ausbildung von metastatischen Entzündungsherden (Abszessen). Sehr häufig werden Organe mit Austauschfunktion befallen (Niere, Lunge).

125 3.1 · Allgemeine Pathologie

> Die Sepsis ist eine klinische Diagnose, sie stützt sich auf den Erregernachweis (Blutkulturen!) bei Patienten mit klinischer Symptomatik (hohes Fieber!) (zur Definition 7 Kap. 4). Sie lässt sich erst pathologisch-ana-

3

tomisch nachweisen, wenn sich morphologische Korrelate in Form von Schockorganen gebildet haben. Bei 50% aller Septikopyämien ist die Eintrittspforte das Urogenitalsystem (Katheter)!

6

In Kürze Entzündungsformen Akute Entzündungen Seröse Entzündung

Exsudat fibrinfrei, eiweißreich; u. a. bei Überempfindlichkeit Typ I

Serös-schleimige Entzündung

Seröses Exsudat mit Schleim und Epithelien; v. a. Schleimhäute sind betroffen

Fibrinöse Entzündung

Austritt von Blutplasma durch stärkere Endothelschäden, Bildung von Fibrin

Fibrinös-eitrige Entzündung

Lobärpneumonie

Eitrige Entzündung

Exsudat mit neutrophilen Granulozyten und Detritus, verursacht v. a. durch Staphylokokken und Streptokokken. Man unterscheidet: Empyem (Eiter in vorgeformter Höhle), Abszess (Eiter in durch Gewebseinschmelzung entstandenem Hohlraum, Beispiel: Furunkel, Karbunkel), Phlegmone (sich diffus im Bindegewebe ausbreitende Entzündung)

Hämorrhagische Entzündung

Starke Gefäßschädigung, Austritt von Erythrozyten

Lymphoplasmazelluläre Entzündung

Akut bei Virusinfekten und allergischen Reaktionen. Sonst typisches Zeichen einer chronischen Entzündung

Sonderformen

Gangräneszierende Entzündung, nekrotische Entzündung

Chronische Entzündungen Granulierende Entzündung

Bildung von Granulationsgewebe (kapillarreiches Bindegewebe).

Granulomatöse Entzündung

Knötchenförmige Zusammenlagerung von Entzündungszellen (Granulome)

3.1.8

Immunpathologie

Das Immunsystem mit seinen Effektormechanismen dient dem Schutz eines Individuums (. Abb. 3.8). Unter Umständen jedoch kann es den Organismus gefährden, z. B. durch Überempfindlichkeitsreaktionen, Autoimmunkrankheiten oder Immundefektsyndrome. 3.1.8.1

Überempflindlichkeitsreaktionen

Definition. Als Überempfindlichkeitsreaktion be-

zeichnet man die Reaktion eines bereits sensibilisierten Organismus, der vorher bereits mit dem Allergen

(sensibilisierendes Antigen) Kontakt hatte, erneut mit dem Allergen konfrontiert wird diesen Kontakt in einer übersteigerten Art beantwortet. Synonym werden die Begriffe Hyperergie und Allergie verwendet. Einteilung Nach Coombs und Gell unterscheidet man vier Typen von Überempfindlichkeitsreaktionen. Typ I–III gehen vom B-Zell-System (antikörpervermittelte Reaktionen), Typ IV vom T-Zell-System (zelluläre Reaktion) aus (. Abb. 3.9).

126

Kapitel 3 · Pathologie

3

. Abb. 3.8. Stimulierung unterschiedlicher T-zellabhängiger Immunmechanismen. Die unterschiedlichen Immunreaktionen werden entweder von Th1- oder von Th2-Zellen vermit-

telt. Th1-Zellen sind hauptsächlich für zelluläre Immunreaktionen und Th2-Zellen für humorale Immunreaktionen zuständig. (Aus Reuter 2004) (7 Farbtafelteil)

Überempfindlichkeitsreaktion Typ I (anaphylaktische Sofortreaktion) Ätiopathogenese. Diese Reaktion tritt bereits wenige Sekunden oder Minuten nach Allergenkontakt auf und wird meist durch großmolekuare Substanzen (Pollen, Eiweiß, Medikamente u. a.) ausgelöst. Sie ist IgE-vermittelt. Zunächst erfolgt eine Sensibilisierung, d. h. beim ersten Kontakt mit dem Allergen werden B-Zellen zu einer Bildung spezifischer IgE-Antikörper stimuliert, die sich an die Oberfläche von Mastzellen und basophilen Granulozyten haften. Erfolgt ein erneuter Kontakt, so führt die Immunkomplexbildung auf der Oberfläche dieser Zellen zu einer Quervernetzung benachbarter Antikörper. Hierdurch kommt es zur Degranulation der Zellen und zur Freisetzung vieler Entzündungsmediatoren. Histamin bewirkt an Gefäßen eine Vasodilatation und Permeabilitätserhöhung. Zudem wirkt es kontrahierend auf die glatte Muskulatur des MagenDarm-Traktes und der Bronchien. Leukotrien C4 führt zu einer Bronchokonstriktion.

4 Lokale Gewebsreaktionen: Betroffen sind v. a. Haut (Quaddelbildung, Juckreiz und Rötung) und Schleimhäute: Atemwege (Rhinitis, Sinusitis, Bronchokonstriktion), Augen (Konjunktivitis), MagenDarm-Trakt (Enteritis). 4 Systemische Reaktion: Die Maximalvariante der Typ-I-Reaktion ist der anaphylaktische Schock (generalisierte Vasodilatation mit Kollaps, Hypotonie, Abfall des Herzzeitvolumens).

Symptomatik. Unterschieden werden lokale Gewebsreaktionen und systemische Reaktionen:

> Als Urtikaria bezeichnet man ein Exanthem mit Quaddeln (dermatologischer Begriff: Urtika) und Juckreiz.

Als Atopie bezeichnet man eine genetisch determinierte Neigung zu Typ-I-Reaktionen. Ein angioneurotisches Ödem (Quincke-Ödem) ist gekennzeichnet durch das Auftreten massiver Schwellungen im Bereich des Respirationstrakts, der Augenlider, der Lippen, des Halses und der Genitale. Es kann durch eine Typ-I-Überempfindlichkeitsreaktion ausgelöst werden. Ein weiterer, seltenerer Entstehungsmechanismus ist ein kongenitaler Mangel des C1-Esteraseinhibitors. Hierdurch kommt es zu einer überschießenden Aktivierung des Komplementsystems.

127 3.1 · Allgemeine Pathologie

. Abb. 3.9. Mindmap Überempfindlichkeitsreaktionen

3

128

Kapitel 3 · Pathologie

> Typische atopische Erkrankungen sind: allergisches Asthma bronchiale, allergische Rhinitis und Konjunktivitis, Neurodermitis, Urtikaria (7 Innere Medizin, Kap. 3.2; 7 Dermatologie, Kap. 1.10.3).

3

Typ-II-Reaktion (zytotoxischer Typ) Ätiopathogenese. Die Typ-II-Reaktion tritt ungefähr 6–12 h nach Antigenexposition auf. Humorale Antikörper binden an zell- oder gewebeeigene Antigene. Hierdurch kommt es zur zytotoxischen Zellschädigung. Diese wird ausgelöst durch Aktivierung des Komplementsystems oder anderer zytotoxischer Mechanismen. Beispiele sind: 4 Hämolytische Transfusionszwischenfälle 4 Immunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie (M. Werlhof) 4 Goodpasture-Syndrom 4 M. Basedow 4 Hashimoto-Thyreoiditis Typ-III-Reaktion (Immunkomplextyp) Ätiopathogenese. Die Typ-III-Reaktion tritt ebenfalls 6–12 h nach Antigenkontakt auf. Hier werden zunächst frei zirkulierende Antigen-AntikörperKomplexe in Geweben, an Grenzflächen von Organen oder in Gefäßen abgelagert und lösen Entzündungsreaktionen aus. Man unterscheidet eine systemische und eine lokale Verlaufsform. Einteilung und Beispiele: 4 Vaskulitiden, z. B. Panarteriitis nodosa 4 Rheumatoide Arthritis 4 Poststreptokokkenglomerulonephritis 4 Serumkrankheit: Unverträglichkeit gegenüber übertragenem, artfremdem Serum 4 Lokaler Typ (sog. Arthus-Reaktion, benannt nach Erstbeschreiber): Diese Reaktion kann tierexperimentell ausgelöst werden durch subkutane Injektion von Antigenen bei vorangegangener Sensibilisierung. Es kommt zu einer lokalen nekrotisierenden Vaskulitis. 4 Exogen-allergische Alveolitis Typ-IV-Reaktion (zellvermittelter, verzögerter Typ) Ätiopathogenese. Erst 24–72 h nach Allergenexposition kommt es zu einer Entzündungsreaktion, die durch spezifisch sensibilisierte zytotoxische T-Zellen vermittelt wird. Diese locken wiederum Lymphozyten und Makrophagen an. Beispiele: 4 Kontaktallergie 4 Transplantatsabstoßung 4 Tuberkulinreaktion

3.1.8.2

Autoimmunerkrankungen Definition. Als Autoimmunerkrankungen bezeichnet man eine Gruppe von Krankheitsbildern, bei welchen Immunreaktionen auftreten, die sich spezifisch gegen körpereigene Strukturen richten. Ätiopathogenese. Ein funktionierendes Immunsystem reagiert nicht gegen körpereigene Strukturen (Autoimmuntoleranz). Das Auftreten von Autoimmunerkrankungen wird durch eine Störung dieses Schutzmechanismus begünstigt. Verschiedene Faktoren können eine Rolle spielen: 4 Aktivitätsverlust von T-Suppressorzellen: Führt zu einer übermäßigen B-Zell-Aktivierung. 4 Bildung kreuzreagierender Antikörper (molekulares Mimikry): Aufgrund einer Strukturähnlichkeit reagieren gegen das Fremdantigen gerichtete Antikörper mit körpereigenen Strukturen. 4 Modifikation von Selbstantigenen 4 Freisetzung von Antigenen, die dem Immunsystem normalerweise nicht zugänglich sind (»okkulte Antigene«), wie z. B. Linsenproteine, Spermatozoen u. a. 4 Polyklonale B-Zell-Aktivierung

Beispiele für Autoimmunerkrankungen sind (7 Innere Medizin, Kap. 8.4.6.4): 4 Hashimoto Thyreoiditis 4 Morbus Basedow 4 Myasthenia gravis 4 Diabetes mellitus Typ I 4 Kollagenosen 3.1.8.3

Immundefekte Definition. Immundefekte sind Störungen des Immunsystems, die mit einer ungenügenden oder sogar fehlenden Immunantwort einhergehen. Man unterscheidet angeborene von erworbenen Störungen. Es können das B-oder das T-Zell-System oder auch beide Systeme betroffen sein. Einteilung Angeborene (primäre) Immundefekte Zu den B-Zell-Defekten gehören: 4 Agammaglobulinämie Typ Bruton: X-chromosomal rezessiv vererbte Reifungsstörung der B-Zellen mit konsekutivem Fehlen von Immunglobulinen. Hierdurch entstehen gehäuft schwere bakterielle Infekte. Die Krankheit manifestiert sich erst nach dem 6. Monat, vorher ist das Kind durch mütterliche Antikörper geschützt (»Nestschutz«). 4 Selektiver IgA-Mangel: Der selektive IgA-Mangel ist das häufigste Immundefektsyndrom. Die Kinder leiden gehäuft an Infektionen des Respirationstrakts.

129 3.1 · Allgemeine Pathologie

Beispiel für einen T-Zell-Defekt ist das DiGeorgeSyndrom: Bei diesem Defekt werden die 3. und 4. Schlundtasche nicht ausgebildet, was eine Thymusaplasie bedingt. Dies führt zu einem gehäuften Auftreten von Infektionen durch Viren, Pilze oder Protozoen. Kombinierte B-und T-Zell-Defekte führen zum schweren kombinierten Immundefekt (SCID, »severe combined immune deficiency«), z. B. 4 Agammaglobulinämie vom Schweizer Typ: Es fehlen sowohl die T-Lymphozyten als auch die Immunglobuline. Die Kinder versterben in den ersten Lebenswochen.

3

4 Wiskott-Aldrich-Syndrom 4 Louis-Bar-Syndrom Erworbene (sekundäre) Immundefekte Sie sind wesentlich häufiger als die primären Defekte, mögliche Ursachen sind: 4 Medikamente 4 Proteinmangel: Mangelernährung, Tumorkachexie, nephrotisches Syndrom, Darmerkrankungen 4 Stoffwechselstörungen: Diabetes mellitus, Urämie u. a. 4 Tumoren 4 Virale Infekte

In Kürze Überempfindlichkeitsreaktionen Typ I

IgE-vermittelte Sofortreaktion. Kontakt mit Allergen führt nach vorausgegangener Sensibilisierung zur Degranulation von Mastzellen mit konsekutiver Freisetzung von Entzündungsmediatoren (Histamin!). Maximalvariante ist der anaphylaktischer Schock

Typ II

Humorale Antikörper führen zur zytotoxischen Zellschädigung

Typ III

Zirkulierende Immunkomplexe provozieren nach Ablagerung eine Entzündungsreaktion

Typ IV

Verzögerter, T-Zell-vermittelter Typ

3.1.9

Grundlagen der Stoffwechsel-/ Speichererkrankungen

3.1.9.1 Kohlenhydratstoffwechsel Diabetes mellitus, Gicht 7 Innere Medizin, Kap. 8.7.1 und 8.8.4. Glykogenosen Definition. Glykogenosen sind angeborene Stoffwech-

Ursachen sind eine gesteigerte Glykogensynthese oder Störungen des Glykogenabbaus (. Tab. 3.10, 7 Kap. Pädiatrie, 2.8.14.7). 3.1.9.2 Fettstoffwechselstörungen Sphingolipidosen Definition. Abbaustörung von Sphingolipiden, die mit einer pathologischen Speicherung von Lipidabbauprodukten einhergeht (. Tab. 3.11).

selkrankheiten mit vermehrter Glykogenspeicherung.

. Tab. 3.10. Die drei häufigsten Glykogenosen Typ

Enzymdefekt

Klinik

I (Von Gierke)

Glukose-6-Phosphatase

Ablagerung in Hepatozyten und Nierentubuluszellen; schwere Hypoglykämien!

II (Pompe)

α-1,4-Glukosidase

Speicherung in Muskulatur (Muskelschwäche), Herz (Kardiomegalie), Nervenzellen

III (Forbes, Cori)

Amylo-1,6-Transglukosidase

Speicherung u. a. in Herz (Kardiomegalie), Hepatozyten (Hepatomegalie)

130

Kapitel 3 · Pathologie

> Sphingolipidosen manifestieren sich häufig im Nervensystem, da Sphingolipide essenzielle Bestandteile der Markscheiden sind.

und Hypothyreose; Hypertriglyzeridämie bei Diabetes mellitus und Adipositas.

> Gaucher-Zellen sind Zellen des RHS mit »seidenpapierartigem« Zytoplasma. Aufgrund des Enzymdefekts speichern sie unvollständig abgebautes Material in Lysosomen.

Definition. Ablagerung von Eisen im Körper aufgrund

Hyperlipoproteinämien Definition. Erhöhung der Konzentration einer oder mehrerer Lipoproteinfraktionen im Blut.

> Eisen (Fe3+, z. B. in Hämosiderin und Ferritin) wird mit der Berliner-Blau-Reaktion dargestellt.

3.1.9.3

3

Eisenspeicherkrankheiten (Siderosen)

einer angeborenen (primäre Siderose, Hämochromatose) oder erworbenen (sekundäre Siderose) Eisenüberladung.

Hämochromatose Primäre Hyperlipoproteinämien Einteilung. Primäre Hyperlipoproteinämien werden nach Frederickson in die Typen I–V eingeteilt (7 Kap. Klin. Chemie, 5.13). Klinik. Typisch ist das Auftreten von Xanthomen

(knötchenförmige Fettablagerungen in der Haut) und ein erhöhtes Arterioskleroserisiko, besonders bei Typ IIa (Herzinfarktrisiko schon im jugendlichen Alter erhöht). Für diesen Typ ist auch das Auftreten des Arcus lipoides corneae charakteristisch. Die Hypertriglyzeridämie des Typ I bedingt das Auftreten rezidivierender Pankreatitiden. Sekundäre Hyperlipoproteinämien Diese treten bei anderen Grunderkrankungen auf, z. B. Hypercholesterinämie bei nephrotischem Syndrom

Ätiopathogenese. Diese rezessive Erbkrankheit ist

charakterisiert durch eine Eisenüberladung aufgrund einer pathologisch gesteigerten, unregulierten enteralen Eisenresorption im Bereich des Dünndarms (7 Innere Medizin, Kap. 5.2.4). Es folgt eine gesteigerte Eisenspeicherung in verschiedenen Organen. Da Eisen toxisch ist, kommt es zum Auftreten von Nekrosen. Morphologie/Klinik. Folgende Organe sind betroffen:

4 Leber: Hepatomegalie, Leberzirrhose (»Pigmentzirrhose«), erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (in 30% der Todesursache!) 4 Pankreas: Diabetes mellitus, exokrine Pankreasinsuffizienz 4 Haut: Hyperpigmentierung

. Tab. 3.11. Sphingolipidosen Krankheit

Enzymdefekt

Morphologie und Klinik

M. Gaucher

β-Glukozerebrosidase

Zellen des RHS können phagozytierte Zellmembranen nicht völlig abbauen und speichern Abbauprodukte (»Gaucher-Zellen«, s. unten): Hepatosplenomegalie, Osteoporose

M. Niemann-Pick

Sphingomyelinase

Akkumulation von Sphingomyelin in Glia-und Ganglienzellen und Zellen des RHS. Hepatosplenomegalie, geistige Retardierung

M. Krabbe

β-Galaktosidase

Degeneration der weißen Substanz (Zerstörung Myelin). Schwere zentralnervöse Störungen

M. Fabry

α-Galaktosidase

Niereninsuffizienz, kardio- und zerebrovasuläre Symptome

Metachromatische Leukodystrophie

Zerebrosidsulfatase

Abbaustörung wesentlicher Bestandteile der Myelinscheiden, Anhäufung in Zellen des Nervengewebes mit massiver Entmarkung. Schwere peripher- und zentralnervöse Schäden

M. Tay-Sachs (GM2Gangliosidose)

Hexosaminidase

Ebenfalls Abbaustörung von Myelinscheidenbestandteilen mit Demyelinisierung. Schwere Schäden (Spastische Lähmungen, Dezerebration). »Kirschroter Fleck« auf Retina

131 3.1 · Allgemeine Pathologie

4 Sekundäre Kardiomyopathie 4 Endokrine Störungen: Hypogonadismus, Hypopituitarismus, Hypogonadismus > Typisch ist das Auftreten der Trias: Lebererkrankung – Diabetes mellitus – Hyperpigmentierung der Haut. Aufgrund des häufig gleichzeitigen Vorliegens eines Diabetes mellitus und einer dunklen Hautpigmentierung spricht man auch vom sog. Bronzediabetes.

Sekundäre Siderosen Definition/Ätiopathogenese. Eisenüberladung infolge anderer Erkrankungen, z. B. bei Hämolyse, erhöhter Eisenzufuhr. Klinik. Sekundäre Siderosen verlaufen milder als die

primäre Form. Bei der symptomatischen Behandlung der Thalassämie mit der regelmäßigen Gabe von Erythrozytenkonzentraten stellt die sekundäre Eisenüberladung ein nennenswertes Problem dar, weshalb bei den Patienten eine Eiseneliminationstherapie (mit Chelatbildnern, z. B. Deferoxamin) durchgeführt werden muss. > 4 Hämochromatose: Die Eiseneinlagerung in der Leber erfolgt zunächst im Parenchym und erst später in den Kupffer-Zellen. 4 Sekundäre Siderosen: das Eisen wird zunächst von den Zellen des RHS aufgenommen und später auch im Parenchym gespeichert.

3.1.9.4 Kupferstoffwechsel Morbus Wilson (hepatolentikuläre Degeneration) Definition. Autosomal-rezessiv vererbte Kupferspeicherkrankheit.

3.1.10

3

Grundlagen der Pathologie des Respirationstrakts

Zu den Themen chronische Bronchitis, Asthma bronchiale, Tuberkulose und Tumoren 7 Innere Medizin. > 4 Respiratorische Partialinsuffizienz: verminderter arterieller O2-Partialdruck (<70 mmHg), normaler CO2-Partialdruck 4 Respiratorische Globalinsuffizienz: verminderter O2- und erhöhter CO2 (>45 mmHg) Partialdruck

Man unterscheidet Ventilationsstörungen (unzureichende Belüftung), Perfusionsstörungen und Diffusionsstörungen (verlängerter Diffusionsweg oder verminderte Gasaustauschfläche). Verschiedene Krankheitsbilder, die zu derartigen Störungen führen können (Atelektasen, Lungenemphysem, Bronchiektasien, Stauungslunge) werden im 7 Kap. 3.2.10 beschrieben. 3.1.11

Grundlagen der Pathologie des Kreislaufs

3.1.11.1 Arteriosklerose Der Begriff Arteriosklerose (»Arterienverkalkung«) beschreibt primär nichtentzündliche Arterienerkrankungen, die mit Verhärtung, Verdickung und Elastizitätsverlust der Gefäßwand und Verengung des Gefäßlumens einhergehen (. Abb. 3.10). Zu Morphologie 7 Kap. 3.2.7,1; zu Symptomatik/Diagnostik einer Arteriosklerose/Atherosklerose 7 Innere Medizin, Kap. 2.1; zu Aneurysmen 7 Kap. 3.2.7.2.

Ätiopathogenese. Ein Gendefekt bedingt eine reduzierte biliäre Kupferausscheidung. Es kommt zu einer Kupfereinlagerung in Leber, Gehirn, Augen und Niere. Coeruloplasmin, das normalerweise einen Großteil des Serumkupfers bindet, ist meist erniedrigt. Morphologie. Folgende Organe sind bei M. Wilson betroffen: 4 Leber: Leberzirrhose 4 Gehirn: Degeneration von Ganglienzellen vor allem im Bereich der Stammganglien; klinisch resultieren neurologisch- psychiatrische Störungen 4 Augen: Kayser-Fleischer-Kornealring durch Kupferablagerungen in der Kornea

. Abb. 3.10. Massive Arteriosklerose der extrazerebralen Basisgefäße mit Schlängelung der ampullenartig erweiterten Arterien. (Aus Remmele 2000)

132

Kapitel 3 · Pathologie

3.1.11.2

3

Koronare Herzkrankheit (7 Innere Medizin, Kap. 1.3) Relative Koronarinsuffizienz Definition. Bei der relativen Koronarinsuffizienz sind die Koronarien aufgrund eines Missverhältnisses zwischen Sauerstoffangebot und -bedarf nicht dazu in der Lage, die nötige Sauerstoffmenge zu liefern. Ätiopathogenese. Die Hauptursache ist eine stenosierende Atherosklerose. Weitere Ursachen sind: 4 Arteriitis der Koronargefäße 4 Verminderter Perfusionsdruck durch starken Blutdruckabfall (Schock) 4 Verkürzung der Diastolendauer bei Tachykardien 4 Zunahme der Blutviskosität 4 Verminderter Sauerstoffgehalt des Bluts (Ventilationsstörung, Anämie) 4 Erhöhter Sauerstoffbedarf des Organismus (Fieber, hypertone Entgleisung, Hyperthyreose) Morphologie. Zunächst kommt es zu einer intrazellulären Verfettung der Herzmuskelfasern, die als sog. gelbe Streifung imponiert (Tigerherz). Bei rezidivierenden Ischämien kommt es zu disseminierten Nekrosen, die zu kleinherdigen Narben (Myokardschwielen) organisiert werden. Diese Veränderungen sind zunächst an Stellen mit ohnehin schlechter Blutversorgung lokalisiert: An den Papillarmuskeln und am Endokard (entsprechend der Blutversorgung von außen nach innen; »Prinzip der letzten Wiese«).

Absolute Koronarinsuffizienz, Herzinfarkt Definition. Ischämische Myokardnekrose verursacht durch anhaltende Ischämie bei absoluter Koronarinsuffizienz (Verschluss von Ästen der Herzkranzgefäße, . Abb. 3.112). Ätiopathogenese. Häufigste Ursache ist eine zugrunde

liegende Koronarstenose, die akut durch einen Thrombus verschlossen wird. Morphologie. 7 Kap. 3.2.6.4.

3.1.11.3

Schock

Definition. Als Schock bezeichnet man ein Syndrom,

welches durch eine fortschreitende ischämische Hypoxidose lebenswichtiger Organe gekennzeichnet ist. Ätiopathogenese. Charakteristisch und pathoge-

netisch entscheidend für alle Schockformen ist eine Störung der Mikrozirkulation. Man unterscheidet.

. Abb. 3.11. Querschnitt durch eine Koronararterie. Arteriosklerotischer Plaques und Thrombus. (Aus Reuter 2004) (7 Farbtafelteil)

4 Kardiogener Schock: akut einsetzendes Pumpversagen des Herzens, z. B. bei Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, Perikardtamponade 4 Hypovolämischer Schock: Blut- oder Flüssigkeitsverluste durch Trauma, Operation, Verbrennung 4 Septischer Schock: bakterielle Sepsis (überwiegend gramnegative Erreger) oder Verbrennung; primäre Schädigung der Mikrozirkulation 4 Anaphylaktischer Schock: vasoaktive Substanzen wie Histamin führen zu einer massiven Vasodilatation, woraus ein relativer Volumenmangel resultiert Primär (kardiogener Schock) oder sekundär (über Hypovolämie beim hypovolämischen und anaphylaktischen Schock oder über Gefäßmembranschädigung der Peripherie beim septischen Schock) kommt es zu einem Abfall des Herzzeitvolumens. Die folgende erhöhte Katecholaminausschüttung bedingt eine Vasokonstriktion der Peripherie und damit eine Zentralisation des Kreislaufs. Hieraus resultieren eine Störung der Mikrozirkulation und eine hypoxiebedingte Gewebsazidose. Die einsetzende Gefäßmembranschädigung bedingt einen Flüssigkeitsverlust in den extravasalen Raum, es kommt zu einer Verstärkung einer vorbestehenden Hypovolämie (Circulus vitiosus) und zu einer zunächst reversiblen Erythrozytenaggregation (Sludge-Phänomen). Durch den Endothelschaden und die dadurch bedingte Thrombozytenaggregation wird zudem das Gerinnungssystem aktiviert, es kommt zu einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC, »disseminated intravascular coagulation«) mit Ausbildung von hyalinen Mikrothromben. Dieser auch Verbrauchskoagulopathie genannte Zustand führt zu einer erhöhten Blutungsneigung in die Haut und in innere Organe.

133 3.1 · Allgemeine Pathologie

3

Morphologie Durch die Minderdurchblutung der peripheren Organe kommt es zu charakteristischen morphologischen Veränderungen: Schocklunge. In den Lungen bildet sich ein fibrin-

reiches Exsudat, welches sich zunächst im extraalveolären Interstitium befindet (interstitielles Lungenödem, radiologisch spindelförmige Verbreiterung der hilusnahen Gefäße). Bei Überlastung des Lymphabflusses staut sich das Exsudat ins alveoläre Interstitium zurück (radiologisch schleierartige Verschattung der Lungenfelder). Später kommt es zur Zerstörung der Pneumozyten und damit zu einer Verminderung der Synthese des Surfactantfaktors, wodurch das Auftreten von Atelektasen begünstigt wird. Schließlich gelangt das fibrinreiche Exsudat auch an die Oberfläche der Alveolen (intraalveoläres Lungenödem), wo es hyaline Membranen bildet. In der Spätphase wird die exsudative zu einer sklerosierenden Alveolitits mit Ausbildung einer therapieresistenten interstitiellen Fibrose (radiologisch retikuläre Zeichnung der Lungenfelder). > Die Schocklunge ist das morphologische Substrat des Atemnotsyndroms (ARDS; »acute respiratory distress syndrome«).

Herz. Einzelne Herzzellen gehen zugrunde. Häufig finden sich subendokardiale Blutungen, eventuell auch subendokardiale Myokardinfarkte.

. Abb. 3.12. Akute inkomplette Tubulusnekrose (Schockniere) nach Grippepneumonie und Lungenarterienembolie. Histologisch diffuse Weitstellung der Harnkanälchen und Bowman-Kapselräume, Verbreiterung des Interstitium. HE 100:1. (Aus Remmele 2000)

Schockniere. Die Ischämie bedingt eine ödematöse

3.1.11.4

Schwellung der Niere und die Ausbildung von Infarkten mit Abblassung der betroffenen Gebiete. Es bildet sich ein deutlicher Kontrast zwischen Rinde und Mark aus (sog. Schockkontrast). Die Tubuli sind erweitert (Nephrohydrose) und enthalten unter Umständen Mikrothromben. Klinische Manifestationsform ist die akute Niereninsuffizienz mit Oligo- oder Anurie. Weitere Organmanifestationen beim Schock sind: 4 Leber: zentrolobuläre Nekrosen (»letzte Wiese«) 4 Gastrointestinaltrakt: hämorrhagische Schleimhauterosionen, Enteritis 4 Gehirn: punktförmige Blutungen (Purpura cerebri), herdförmige Marknekrosen, symmetrische hämorrhagische Infarkte 4 Endokrine Organe: Nebennieren (bei WaterhouseFriderichsen-Syndrom), Hypophyse (SheehanSyndrom)

Definition. Intravitale, intravasale Blutgerinnung, die

> Vor Einführung der Hämodialyse führte die Schockniere zum Tode des Patienten (. Abb. 3.12). Heute ist das Ausmaß der Lungenbeteiligung prognosebestimmend.

Thrombose

das Lumen eines Gefäßes oder eine Herzhöhle vollständig oder teilweise verschließt. Der sog. Thrombus ist ein fibrinhaltiges Thrombozytenaggregat und/oder Blutgerinnsel (7 Kap. Innere Medizin, 2.2). ! Cave Thromben sind unbedingt von den postmortal entstehenden Speckhautgerinnseln (Cruor phlogisticus) abzugrenzen.

Ätiopathogenese. Die Virchow-Trias umfasst die we-

sentlichen pathogenetischen Faktoren: 4 Gefäßwandläsion 4 Veränderung der Hämodynamik (Blutströmung) 4 Veränderung der Blutzusammensetzung, z. B. Hyperkoagulabilität (erhöhte Gerinnungsfähigkeit) oder Viskositätserhöhung Morphologie. Man unterscheidet 4 verschiedene Arten von Thromben, die in Abhängigkeit vom pathogeneti-

134

3

Kapitel 3 · Pathologie

schen Mechanismus eine unterschiedliche Morphologie aufweisen: 4 Abscheidungsthrombus. Voraussetzung für die Entstehung eines Abscheidungsthrombus ist das Vorhandensein einer Blutströmung. Er kommt daher vor allem in Arterien und Herzhöhlen vor. Über einer Endothelläsion kommt es zur Ausbildung eines Thrombozytenaggregats, es entsteht ein weißer Plättchenthrombus. Durch die nachfolgende Einlagerung von Fibrin entsteht ein Netz, in dem sich Erythrozyten und Leukozyten verfangen. Nun wiederholen sich diese Prozesse und es entsteht ein aus roten und weißen Schichten aufgebauter Thrombus. 4 Gerinnungsthrombus. Ursache für die Entstehung eines Gerinnungsthrombus ist die Ausbildung einer Stase d. h. einer Unterbrechung des Blutstroms. Er kommt v. a. in Venen vor. Aus Thrombozyten der stagnierten Blutsäule wird durch die eintretende Hypoxie ein gerinnungsaktivierender Mediator freigesetzt. Es entsteht ein roter Thrombus. ! Cave Der Gerinnungsthrombus besitzt keine feste Verbindung zum Gefäßendothel, weshalb die Gefahr einer nachfolgenden Embolie groß ist!

4 Gemischter Thrombus: Ein gemischter Thrombus entsteht, wenn ein Abscheidungsthrombus zu einem vollständigen Gefäßverschluss führt: Es kommt zur Stagnation der Blutsäule und damit propft sich dem Abscheidungsthrombus (Kopf) ein Gerinnungsthrombus (Schwanz des gemischten Thrombus) auf. 4 Hyaliner Thrombus: Hyaline Thromben entstehen v. a. im Rahmen einer Verbrauchskoagulopathie und bestehen aus zerfallenen Thrombozyten und Fibrin.

aufgetreten ist. Wichtig ist die Lokalisation: Die Thrombophlebitis der oberflächlichen Beinvenen ist harmlos, die der tiefen Beinvenen kann folgenschwer sein (Lungenembolie!). 4 In der Klinik bezeichnet man mit »Thrombophlebitis« meist eine Thrombose/Entzündung oberflächlicher (epifaszialer) Venen, mit »Phlebothrombose« eine tiefe Beinvenenthrombose.

Kardiale Thrombose Hierunter versteht man im Bereich des Herzens entstandene Thromben. Es handelt sich entweder um Abscheidungsthromben über einem Infarktareal, einem Klappendefekt oder einer Endokarditis oder um Gerinnungsthromben, die z. B. bei Vorhofflimmern auftreten können. Gefürchtete Komplikation sind arterielle Embolien (z. B. ischämischer Hirninfarkt, akuter Extremitätenverschluss). Arterielle Thrombose Sie ist relativ selten und entsteht bevorzugt im Bereich arteriosklerotischer Prozesse oder Aneurysmen. Verlauf und Komplikationen Im Rahmen der erfolgenden Organisation kann es zu einer Rekanalisation des Gefäßes kommen. Bleiben Narbenstränge zurück, die von einer Gefäßwand zur anderen ziehen, bezeichnet man dies als Strickleiterphänomen. Seltener erfolgt eine spontane körpereigene Thrombolyse oder pruriforme Erweichung. Findet keine Organisation statt, so kann es auch zu Verkalkungen (Phlebolithen) kommen. Gefürchtete Komplikationen sind die Thrombembolie, die Verschleppung des Thrombus in die Blutbahn.

Venöse Thrombose Synonym. Phlebothrombose. Definition. Thrombose der tiefen Bein- und Beckenvenen. In der Regel handelt es sich um Gerinnungsthromben, häufige Ursache ist eine längerfristige Immobilisierung. Hauptkomplikation ist das Entstehen einer Embolie, also die Verschleppung des Thrombus. Sehr häufig manifestiert sich dies als Lungenembolie (. Abb. 3.13, 7 Kap. 3.1.11.5). > 4 Phlebitis: Jede Entzündung der Venen. 4 Thrombophlebitis: Phlebitis, die mit einer Thrombose einhergeht. Hierbei ist es egal, ob zunächst die Thrombose oder die Phlebitis

6

. Abb. 3.13. Thromboembolie. »Strickleiterarterie« nach alter organisierter und rekanalisierter Lungenembolie. (Aus Remmele 2000)

135 3.1 · Allgemeine Pathologie

> Unter dem postthrombotischen Syndrom versteht man die Spätfolgen einer Thrombose. Durch Zerstörung der Venenklappen kann es zu Ödemen, Stauungsdermatitis, Ulcus cruris und Varizen kommen.

4 Fruchtwasserembolie: Durch Übertritt von Fruchtwasser in den Blutkreislauf der Mutter, z. B. bei einer Sectio caesarea. 4 Zellmaterial (z. B. Tumorzellen) 3.1.11.6

3.1.11.5

Embolie Definition. Akute Verlegung eines Gefäßes durch korpuskuläres Material, Luft oder Gas. Ätiopathogenese. Als Ursache einer Embolie kommen infrage. 4 Thrombembolie: Hämatogene Verschleppung von thrombotischem Material. 5 Venöse Thrombembolie: Ausgehend von venösen Thromben v. a. der tiefen Bein- oder Beckenvenen. Werden die Thromben über das rechte Herz in die Lungenstrombahn verschleppt und verschließen sie dort akut ein Gefäß, so spricht man von einer Lungenembolie. Das Ausmaß der klinischen Symptomatik ist abhängig vom Kaliber des obliterierten Gefäßes. Bei Verlegung der zentralen Lungenarterien kommt es zum akuten Rechtsherzversagen, was meist tödlich ist. 5 Arterielle Thrombembolie: Ausgehend von einer arteriellen oder kardialen (linkes Herz) Thrombose. Sehr häufig gelangen die Emboli in die Hirnarterien (ischämischer Hirninfarkt). Des Weiteren kann es in Arterien der oberen und unteren Extremitäten (akuter Extremitätenverschluss), der Milz (Milz-), der Nieren (Nieren-) und des Darms (Mesenterialinfarkt) verschleppt werden. 5 Paradoxe Embolie: Ein venöser Thrombus gelangt ins rechte Herz und von dort über einen Kurzschluss (persistierendes Foramen ovale) direkt ins linke Herz und löst somit eine arterielle Embolie (z. B. ischämischer Hirninfarkt) aus. Dies setzt allerdings zudem voraus, dass der Blutdruck im rechten Herzen größer ist als im Linken! 4 Fettembolie: Beispielsweise nach Knochenbrüchen oder im Rahmen des Fettemboliesyndroms nach einem Schock. Sie betreffen v. a. die Glomeruluskapillaren der Nieren, das Gehirn und die Herzmuskulatur. 4 Luftembolie: Zum Beispiel nach offenen SchädelHirn-Traumata oder durch Infusionsfehler (> 20 ml Luft). Bei der Caisson-Krankheit (Taucherkrankheit) kommt es durch zu rasches Auftauchen zur Verlegung kleiner Gefäße durch Stickstoffblasen.

3

Arterielle Durchblutungsstörungen

Definition. Unter einer Ischämie versteht man eine un-

zureichende (relative Ischämie) oder fehlende (absolute Ischämie) Blutversorgung eines Gewebes. Ein Infarkt ist definiert als umschriebene Gewebenekrose durch Sauerstoffmangel infolge einer absoluten Ischämie. Ätiopathogenese. Wichtige Ursachen einer Ischämie sind: 4 Okklusion durch Thrombosen, Embolien, arteriosklerotische Plaques 4 Gefäßentzündungen 4 Gefäßspasmen (Prinzmetal-Angina) 4 Kompression von außen (z. B. Tumor) 4 Venöse Abflussstörung 4 Blutdruckabfall im Rahmen eines Kreislaufschocks

Morphologie Absolute Ischämie. Man unterscheidet anämische und

hämorrhagische Infarkte: 4 Anämischer Infarkt: Er entsteht durch vollständigen Verschluss einer funktionellen oder anatomischen Endarterie. Makroskopisch imponiert er als abgeblasster, lehmgelber Bezirk mit hämorrhagischem Randsaum. Er kommt u. a. in Herz, Leber, Milz und Nieren vor. Je nach betroffenem Gewebe zeigen sich Koagulations- oder Kolliquationsnekrosen (7 Kap. 3.1.3.3). 4 Hämorrhagische Infarkte: Entstehen in Organen mit doppelter Gefäßversorgung bzw. ausgeprägter Kollateralisierung oder bei Venenrücklauf. Beispiele sind der hämorrhagische Lungen- und Darminfarkt. Unter einer hämorrhagischen Infarzierung versteht man eine Ischämie, die durch eine venöse Abflussstauung verursacht wird. Relative Ischämie. Zu differenzieren sind akute und

chronische relative Ischämie: 4 Temporär akute relative Ischämie. Je nach betroffenem Gebiet treten charakteristische Symptome auf wie die Angina pectoris bei Koronarinsuffizienz, die Angina abdominalis bei Mesenterialarterienstenose oder die Claudicatio intermittens bei pAVK der Beinarterien. 4 Chronische relative Ischämie: In der Niere können chronisch-ischämische Prozesse (z. B. Arteriolosklerose bei chronischer Hypertonie) zum Auf-

136

Kapitel 3 · Pathologie

treten kleiner Infarkte führen. Diese imponieren makroskopisch als kleine Einziehungen der Oberfläche. Man bezeichnet dies als »rote Granularatrophie«.

3

3.1.11.7

Hypertonie

Definition. Blutdruckwerte >140/90 mmHg (Ätio-

pathogenese, Symptomatik, Diagnostik 7 Innere Medizin, Kap. 1.2). Morphologie. Der erhöhte Blutdruck schädigt verschiedene Organe: 4 Kardiale Schäden: bei Widerstandshochdruck primär konzentrische Hypertrophie, bei Überschreitung des kritischen Herzgewichts Dilatation (exzentrische Hypertrophie); bei Volumenhochdruck primär exzentrische Hypertrophie. 4 Atherosklerose 4 Koronarsklerose: koronare Herzkrankheit mit ihren Manifestationsformen: Angina pectoris, Herzinfarkt, Linksherzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, plötzlicher Herztod 4 Zerebralarteriensklerose: zerebrale Ischämie und Hirninfarkt, hypertensive Massenblutung 4 Renale Komplikationen: hypertensive Nephropathie 4 Retinopathie: Fundus hypertonicus > 4 Reiner Volumenhochdruck: exzentrische Hypertonie (Volumenbelastung führt zunächst zu einer Dilatation, später erst zu einer Hypertrophie). 4 Reiner Widerstandshochdruck: konzentrische Hypertrophie. Wird das kritische Herzgewicht von 500 g überschritten, so kann die Blutversorgung nicht mehr gewährleistet werden. In diesem Stadium kann ebenfalls eine Dilatation, also exzentrische Hypertrophie, auftreten.

3.1.11.8 Herzinsuffizienz Definition, Ätiologie, Pathogenese und Klinik 7 Innere Medizin, Kap. 1.4. Hier soll nur kurz auf die Morphologie eingegangen werden. Morphologie. Man unterscheidet: 4 Linksherzinsuffizienz: Bei akuter Linksherzinsuffizi-

enz ist das linke Herz dilatiert. Durch den Rückstau von Blut in die Lunge entsteht eine akute Stauungslunge (rote Lungeninduration) bzw. ein akutes Lungenödem. Zudem kommt es durch die unzureichende Auswurfleistung zu einer Minderperfusion der Organe und der Körperperipherie. Bei chronischer Linksherzinsuffizienz liegen unterschiedliche Grade der Hypertrophie und Dilatation vor, durch die chro-

nische Lungenstauung kommt es zur Siderose und Fibrose (braune Lungeninduration). Evtl. lassen sich Herzfehlerzellen nachweisen. 4 Rechtsherzinsuffizienz: Bei der akuten Rechtsherzinsuffiziez sind der rechte Ventrikel und der rechte Vorhof dilatiert. Es kommt zum Blutrückstau im Venensystem der vorgeschalteten inneren Organe, klinisch besonders auffällig ist die Lebervergrößerung. Bei chronischer Rechtsherzinsuffizienz ist das rechte Herz hypertrophiert und dilatiert. In der gestauten Leber (bildhaft »Muskatnussleber«) erfolgt ein fibrotischer (Stauungsinduration), teilweise sogar zirrhotischer Umbau (»cirrhose cardiaque«). Auch die Milz und der Magen (Stauungsgastritis) zeigen typische Veränderungen. Aufgrund des erhöhten hydrostatischen Drucks kommt es zur Ausbildung von Ödemen und Aszites. 3.1.11.9 Blutungen (. Tab. 3.12) Ursachen für hämorrhagische Diathesen 7 Innere Medizin, Kap. 7.6.1. Rhexisblutung Definition. Blutung durch Gefäßverletzung. Ätiopathogenese. Mögliche Ursachen für die Gefäßverletzung sind: 4 Wandschwäche, z. B. durch Entzündungen, Arteriosklerose 4 Arrosionsblutungen (Durchbruch eines Tumors) 4 Traumen

Diapedeseblutung Definition. Eine Diapedeseblutung ist bedingt durch eine erhöhte Durchlässigkeit einer weitgehend unversehrten Gefäßwand.

. Tab. 3.12. Übersicht Blutungen Begriff

Definition

Petechien

Punktförmige Blutung

Purpura

Blutung mit Durchmesser bis 1 cm

Ekchymosen

Großfleckige Blutungen

Suffusionen

Flächenhafte Blutungen ohne scharfe Begrenzung

Hämatom

Blutung ins Weichteilgewebe

Hämorrhagische Diathese

Erhöhte Blutungsneigung

137 3.1 · Allgemeine Pathologie

Ätiopathogenese. Vor allem bei einem vorbestehenden verlangsamten Blutfluss können Blutbestandteile bei geringen Endothelschäden die Gefäßwand durchwandern. Auslöser dieser Schädigungen sind z. B. Infektionen, Hypoxie, metabolische Störungen und allergische Zustände.

> Ein klassisches Beispiel ist die Purpura beim Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, die durch das Endotoxin der Meningokokken ausgelöst wird.

In Kürze Herz-Kreislauf-System Arteriosklerose

4 Atherosklerose: Arterienverkalkung. Risikofaktoren erster Ordnung: Nikotin, Diabetes, Hypertonie und Hypercholesterinämie 4 Mönckeberg-Mediasklerose: Verkalkung peripherer Arterien, isolierter Befall der Media, »Gänsegurgelarterien« . Gehäuft bei Diabetikern

Arteriolosklerose

4 Morphologisches Korrelat eines chronischen Hypertonus. Hyalinose der Arteriolen, die durch Blutdruckabfall hämodynamisch belastet sind. Besonders betroffen sind Nieren und Gehirn

Aneurysmen

4 Definition: umschriebene Ausweitungen der Gefäßwand durch angeborene (z. B. MarfanSyndrom) oder erworbene (z. B. Atherosklerose, Entzündung, Trauma) Wandschwäche 4 Formen: A. verum: alle 3 Wandschichten betroffen; A. dissecans: Bildung eines künstlichen zweiten Lumens durch Einriss der Intima; A. spurium: Gefäßverletzung, perivaskuläres Hämatom mit Verbindung zum Lumen

Koronare Herzkrankheit

4 Relative Koronarinsuffizienz: Missverhältnis zwischen Sauerstoffangebot und –bedarf, hauptsächlich verursacht durch Koronarsklerose. Morphologisch: v. a. im Gebiet der »letzten Wiese« fettige Degeneration der Herzmuskelfasern (gelbe Streifung, »Tigerherz«), disseminierte kleinflächige Nekrosen (später organisiert zu Narben, sog. »Myokardschwielen«) 4 Absolute Koronarinsuffizienz: Verschluss eines oder mehrerer Herzkranzgefäße, meist thrombotisch bei vorbestehender Koronarstenose mit konsekutiver ischämischer Nekrose des Myokards im Versorgungsgebiet. Transmuraler Infarkt: alle drei Wandschichten sind betroffen, Innenschichtinfarkt: nur Gebiet der »letzten Wiese« (subendokardiale Wandschichten) betroffen 4 Morphologie: Abblassung (nach 6 h), lehmgelbe Farbe (nach 12 h), roter Randsaum (ab 4. Tag, Granulationsgewebe), weiße Schwiele (nach 6 Wochen)

Schock

4 Definition: Syndrom mit fortschreitender ischämischer Hypoxidose lebenswichtiger Organe, Störung der Mikrozirkulation. 4 Einteilung: kardiogener, hypovolämischer, septischer, anaphylaktischer Schock 4 Ätiologie: Abfall HZV, Zentralisation, Störung der Mikrozirkulation, Flüssigkeitsverlust in extravasalen Raum mit Verstärkung einer Hypovolämie. Sludge-Phänomen (zunächst reversible Erythrozytenaggregation), Verbrauchskoagulopathie

Thrombose

4 Definition: intravitale Blutgerinnung mit teilweisem oder vollständigem Verschluss des Gefäßlumens. Virchow-Trias: Gefäßwandläsion – Veränderung der Blutströmung – Hyperkoagulabilität 4 Einteilung: – Abscheidungsthrombus: Blutströmung muss vorhanden sein, daher v. a. in Arterien und Herzhöhlen, rote und weiße Schichten

6

3

138

Kapitel 3 · Pathologie

– Gerinnungsthrombus: Durch Stase, v. a. in Venen, roter Thrombus ohne feste Verbindung zum Endothel, große Gefahr Embolie – Gemischter Thrombus: Gerinnungsthrombus pfropft sich auf Abscheidungsthombus auf, da dieser Gefäß vollständig verlegt – Hyaliner Thrombus: v. a. bei Verbrauchskoagulopathie 4 Lokalisation: – Venöse Thrombose: v. a. in tiefen Bein- und Beckenvenen – Kardiale Thrombose: Abscheidungsthromben (z. B. Infarktareal, Endokarditis) – Gerinnungsthromben (z. B. bei Vorhofflimmern) – Arterielle Thrombose

3

Embolie

4 Definition: akute Verlegung eines Gefäßes durch herangetragenes Material 4 Ätiologie: – Thromboembolie: Venöse Thrombembolie mit Gefahr der Lungenembolie, arterielle Thrombembolie häufig in zerebralen Gefäßen, paradoxe Embolie z. B. bei persistierendem Foramen ovale – Fettembolie, Luftembolie, Fruchtwasserembolie

Arterielle Durchblutungsstörungen

4 Definition: – Ischämie: unzureichende Blutversorgung eines Gewebes – Absolute Ischämie: Blutversorgung völlig unterbrochen – Relative Ischämie: Restversorgung erhalten – Infarkt: Nekrose durch anhaltende absolute Ischämie – Morphologie: anämische Infarkte (Verschluss Endarterie, häufig in Herz, Leber, Milz und Nieren), hämorrhagische Infarkte (bei doppelter Blutversorgung, Kollateralisierung, Venenrücklauf )

Hypertonie

4 Definition: Blutdruckwerte >140/90 mmHg; Blutdruck = HZV × Gefäßwiderstand (Ohm’sches Gesetz) 4 Ätiopathogenese: primäre (essenzielle) Hypertonie (>90%) und sekundäre Hypertonieformen (renale, endokrine, kardiovaskuläre, neurogene Hypertonie) 4 Morphologie: Linksherzhypertrophie und Gefäßschäden (z. B. Atherosklerose, Arteriolosklerose, Zerebralarteriensklerose)

Herzinsuffizienz

4 Linksherzinsuffizienz: akut: Dilatation linkes Herz, akute Stauungslunge/akutes Lungenödem. Chronisch: exzentrische Hypertrophie, chronische Stauungslunge, evt. Herzfehlerzellen. Zudem kommt es zu einer Minderperfusion der Organe und der Körperperipherie 4 Rechtsherzinsuffizienz: Rückstau in großen Kreislauf (z. B. Leber, Magen)

Blutungen

4 Rhexisblutungen: Blutung durch Gefäßverletzung 4 Diapedeseblutung: Blutung bei weitgehend unversehrter Gefäßwand

3.1.12

Grundlagen von Erkrankungen der Leber und des Verdauungstrakts

Virushepatitis, Gastritis, Ulcus ventriculi und duodeni, Magenkarzinom, glutensensitive Enteropathie, kolorektale Polypen und kolorektales Karzinom 7 Kap. Innere Medizin.

3.1.12.1

Allgemeine pathologische Reaktionen der Leber Zu Leberzellverfettung, Leberfibrose, Leberzirrhose, alkoholische Leberschäden 7 Kap. 3.2.21.

3.1.12.2

Peritonitis

Definition. Akute oder chronische Entzündung des

Bauchfells.

139 3.2 · Spezielle Pathologie

Ätiopathogenese. Unterschieden werden die infektiöse (bakterielle) von der nichtinfektiösen Peritonitis. Die infektiöse Form ist die häufigste Form der Peritonitis. Sie wird meist durch gram-negative Erreger verursacht, z. B. E. coli oder Proteus. Verschiedene pathogenetische Mechanismen sind möglich: 4 Perforation eines Hohlorgans (z. B. bei Appendizitis, gastroduodenalem Ulkus) 4 Aszendierende Peritonitis (z. B. bei eitriger Salpingitis) 4 Durchwanderungsperitonitis: Übertritt der Keime, ohne Vorliegen einer Perforation

3

4 Spontan bakterielle Peritonitis: Peritonitis, die bei Lebererkrankungen mit Aszitesbildung auftritt und bei der eine Eintrittspforte nicht gefunden werden kann Bei der nichtinfektiösen Peritonitis spielen folgende Faktoren eine Rolle: 4 Freisetzung von Pankreassaft im Rahmen einer akuten Pankreatitis, von Gallensäuren bei perforierter Gallenblase oder von Blut und Magensäure bei perforiertem Magenulkus 4 Fremdmaterial

In Kürze Leber/Verdauungstrakt Peritonitis

3.1.13

4 Definition: Entzündung des Bauchfells (akut oder chronisch) 4 Ätiopathogenese: meist infektiös bedingt (gramnegative Erreger), z. B. bei Perforation eines Hohlorgans, Keimaszension, Durchwanderungsperitonitis, spontan bakterieller Peritonitis. Ursachen nichtinfektiöser Peritonitiden sind z. B. Freisetzung von Pankreassaft, Gallensäuren oder Blut

Grundlagen von Erkrankungen der Niere und der Ausscheidung

Cholelithiasis, Harnwegsinfekte, Nephrolithiasis, Mukoviszidose 7 Innere Medizin/Urologie/Pädiatrie. Zu Nephritis, Pyelonephritis und Glomerulonephritis 7 Kap. 3.2.25. 3.1.14

Grundlagen von Erkrankungen des Nervensystems

Entzündliche und degenerative Erkrankungen 7 Kap. Neurologie. Zu speziellen Erkrankungen des Nervensystems 7 Kap. 3.2.1. 3.2

Spezielle Pathologie J. Haybäck

Die spezielle Pathologie befasst sich mit den organspezifischen krankhaften Veränderungen des Menschen. Sie versteht sich als Basis der modernen Medizin. 3.2.1

Nervensystem

3.2.1.1 Fehlbildungen und Geburtstraumen Perinatale Hirnschädigungen Ätiopathogenese. Meist Hypoxie.

Morphologie. Folgende Veränderungen können auf-

treten: 4 Periventrikuläre Leukomalazie: Nekrose der ventrikelnahen weißen Substanz 4 Subependymale Blutungen 4 Porenzephalie: zystischer Hohlraum im Bereich der Großhirnhemisphären 4 Ulegyrie: gliöse Narbenbildung im Bereich der Sulci 4 Anenzephalie: angeborenes vollständiges oder weitgehendes Fehlen der Großhirnhemisphären, der Neurohypophyse und des Zwischenhirns sowie des Schädeldaches. Das Hirnrudiment (Substantia cerebrovascularis) ist kappenartig. Dysraphische Läsionen Definition. Verschlussstörungen des Neuralrohrs (7 Pädiatrie, Kap. 2.8.13.1, . Abb. 2.11). Morphologie. Man unterscheidet: 4 Anenzephalie: teilweises oder vollständiges Fehlen

des Großhirns und der Kalotte 4 Kranioschisis: Spaltbildung im Bereich des Schädeldachs; eventuell besteht eine Vorwölbung, die Hirnhäute (Meningozele) oder Hirnhäute und ZNS-Gewebe (Meningomyelozele) enthält 4 Spina bifida: Spaltbildung im Bereich der Wirbelsäule durch unvollständige Verschluss der hinteren Wirbelbögen

140

Kapitel 3 · Pathologie

3.2.1.2

3

Intrakranielle Drucksteigerung, Hirnödem, Hydrozephalus Hirndrucksteigerung Ätiopathogenese. Ätiologisch kann der Drucksteigerung ein vasogenes, zytotoxisches oder interstitielles Hirnödem (diffuse oder lokale abnorme Flüssigkeitsansammlung im Hirnparenchym) zugrunde liegen. Ursächlich für erhöhten Hirndruck sind weiterhin Blutungen (intrazerebral oder intrakraniell) und Tumoren (intrakraniell oder intrazerebral). Funktionelle und morphologische Folgen: 4 Ausfüllen der Reserveräume: Ventrikelsystem, Subarachnoidalraum, basale Zisternen; (deshalb schnellere bedrohliche Hirndruckentwicklung bei Kindern und Jugendlichen als bei Greisen mit vorbestehender Hirnatrophie) 4 Mittellinienverschiebung (mit möglicher Herniation des Gyrus cinguli) (. Abb. 3.14) 4 Transtentorielle Massenverschiebung (mit unioder bilateraler Herniation der mediobasalen Temporallappenanteile und Kompression des oberen Hirnstammes (Mittelhirn, Pons) – oft mit Scherblutungen 4 Hydrocephalus occlusus 4 Kleinhirndruckkonus (Kleinhirn wird in das Foramen magnum occipitale gepresst) o führt zu zentralem Regulationsversagen; Makroskopie: Schnürfurchen auf Höhe der Kleinhirntonsillen oder im Bereich des Uncus gyri parahippocampalis 4 Intrakranielle Zirkulationsstörungen bis zum vollständigen Zirkulationsstopp mit folglichem Hirntod ! Cave

. Abb. 3.14. Hypertensive Massenblutung im Versorgungsgebiet der A. lenticulostriata. Raumforderungszeichen: Verschiebung des Gyrus cinguli und des rechten Seitenventrikels. (Aus Remmele 2000)

5 Hydrozephalus aresorptivus: Störung der Liquorresorption 5 Hydrozephalus e vacuo: Hirnatrophie 3.2.1.3 Zerebrovaskuläre Erkrankungen Zerebrale Ischämie Definition. Blutunterversorgung von Hirn- oder Rückenmarksabschnitten (7 Neurologie, Kap. 1.2). Morphologische Folgen fokaler zerebraler Ischämie (. Tab. 3.13) sind: 4 Zerebrovaskuläre Insuffizienz 4 Inkompletter Infarkt 4 Hirninfarkt (anämisch bei kompletter, permanenter Unterbrechung der Blutzufuhr oder hämorrhagisch bei inkompletter oder zeitweiser Unterbrechung des Blutflusses, . Abb. 3.15)

Anisokorie, Miosis, Mydriasis und verzögerte Pupillenreaktion als klassisches, simples, aber leider in der Praxis oft übersehenes Diagnostikum in Bezug auf zerebrale Raumforderung (7 Kap. Neurologie).

Hydrozephalus Definition. Erweiterung der inneren (Hydrocephalus internus), äußeren (Hydrocephalus externus) oder beider (Hydrocephalus communicans) Liquorräume (7 Neurologie, Kap. 1.5.1). Ätiopathogenese.

4 Hydrocephalus internus: Verlegung der physiologischen Ventrikelengen 4 Hydrocephalus externus: bei Hirnatrophie 4 Hydrocephalus communicans 5 Hydrozephalus hypersecretorius: verstärkte Liquorsekretion

. Abb. 3.15. Frischer Infarkt im Versorgungsgebiet der A. cerebri media rechts mit geringer hämorrhagischer Komponente. (Aus Remmele 2000)

141 3.2 · Spezielle Pathologie

Funktionelle und morphologische Folgen globaler zerebraler Ischämie sind: 4 Anoxische Enzephalopathie (komplette globale Ischämie): pseudolaminäre Nekrosen der Großhirnrinde 4 Inkomplette globale Ischämie des Gehirns (Oligämie)

3

! Cave Als venöse Infarzierung bezeichnet man durch eine venöse Abflussstörung bedingte Hirngewebsnekrosen.

Intrazerebrale Blutungen Intrazerebrale Blutungen fasst . Tab. 3.14 zusammen.

. Tab. 3.13. Stadien des Hirninfarktes Stadium

Makroskopie

Mikroskopie

I Frische Gewebsnekrose (Tag 1–3)

Erweichung (Enzephalomalazie), Rinden-Mark-Grenze-Verwischung

Eosinophile Neuronendegeneration, elektive Parenchymnekrosen

II Resorptive Phase (ab Tag 2–3)

Verflüssigung (Kolliquationsnekrose), beginnend zystische Umwandlung

Kolliquationsnekrose mit Makrophagen (Fettkörnchenzellen: weil schaumiges Zytoplasma), Gefäßproliferation, perifokale Gliose

III Endstadium

Narben, Zysten, eventuell lokaler Hydrozephalus

Glianarbe mit reaktiver Astrogliose, Ependym und kortikale Molekularschicht bleiben intakt (wegen direkter Sauerstoffversorgung über Liquor cerebrospinalis)

. Tab. 3.14. Intrazerebrale Blutung Blutungsart

Risikofaktoren

Lokalisation

Hypertensive Massenblutung

Arterielle Hypertonie

Stammganglien, Thalamus, Pons, Kleinhirn

Aneurysmablutung

Zerebralarterienaneurysma (arteriosklerotisch, traumatisch, mykotisch)

Oft Hirnbasis, an Loci minoris resistentiae, A. communis ant., A. communis post. aus A. carotis int., A. cerebri media

Angiomblutung (arteriovenöse, kavernöse, kapilläre bzw. teleangiektatische Angiome)

Angiome, vaskuläre Malformationen

Insbesondere Großhirnhemisphäre, selten Plexus choroideus

Schädel-Hirn-Trauma

Trauma

Abhängig von Art und Ort der Gewalteinwirkung

Gerinnungsstörungen (generalisiert)

Iatrogen durch Antikoagulation, Hämophilie, Thrombozytopenie bei Systemerkrankungen, Leberschädigung, Malaria, Luft- oder Fettembolie

Purpura cerebri: petechiale Diapedeseblutungen im gesamten Hirngewebe, v. a. in der weißen Substanz

Tumorblutung

Maligne Gliome, Metastasen

Ort der Tumorinfiltration

Infarktblutung

Primär oder sekundär hämorrhagisch

Oft an den Grenzzonen der Gefäßversorgungsareale

Kongophile Amyloidangiopathie

Zerebrale oder systemische Amyloidose

Atypische Blutungslokalisation

Sinus-, zerebrale Venenthrombose

Gerinnungsstörung, erhöhter Hirndruck

Sinus, zerebrale Venen

Selten: andere Systemerkrankungen (Kollagenosen, Immunvaskulitiden)

Systemerkrankung

Disseminiert

142

Kapitel 3 · Pathologie

Intrakranielle Blutungen

Diffus infiltrierende Astrozytome

Epidurale Blutung Definition. Hämatombildung zwischen Schädelkno-

Definition. Niedriggradiges Astrozytom vor allem bei jungen Erwachsenen zwischen der 3. und 4. Dekade.

chen und Dura mater.

3

Ätiopathogenese. Blutung aus A. meningea media; ty-

pisch nach Schädel-Hirn-Traumen mit Frakturen. Subdurale Blutung Definition. Hämatombildung zwischen Dura mater und Arachnoidea. Ätiopathogenese. Meist blutet es aus Brückenvenen.

Das akute Subduralhämatom ist in der Regel Folge eines massiven Schädel-Hirn-Trauma, das chronische Subduralhämatom entwickelt sich häufig bei älteren Menschen nach Bagatelltraumen (v. a. bei Hirnatrophie). Subarachnoidale Blutung Definition. Blutung in den Subarachnoidalraum (zwischen Arachnoidea und Pia mater).

Histologie. Der Tumor zeigt einen geringen Proliferationsindex, jedoch ein diffus infiltrierendes Wachstumsmuster, rezidivieren deshalb oft mit Transformation in höher malignes Stadium.

Glioblastoma multiforme Definition. Häufigster und bösartigster astrozytärer Tumor. Es ist vorwiegend in den Hemisphären lokalisiert und breitet sich von dort häufig schmetterlingsförmig über den Balken zur kontralateralen Seite aus (. Abb. 3.16). ! Cave Ein Glioblastom kann primär (meist ältere Patienten), aber auch sekundär durch Tumorprogression eines niedriggradigen oder anaplastischen Astrozytoms entstehen (meist Patienten mittleren Alters).

Makroskopie. Die Schnittfläche liefert ein buntes Bild Ätiologie. Entsteht meist durch spontane Ruptur ange-

borener Aneurysmen des Circulus arteriosus Willisii. Eine weitere Ursache sind bei Traumen entstehende Kontusionsherde. Diese sind oft mit Einblutungen in den Subarachnoidalraum verbunden. 3.2.1.4

Schädel-Hirn-Trauma Definition. Schädelverletzungen mit Gehirnbeteiligung. Man unterscheidet das gedeckte (Dura mater intakt – stumpfes Akzelerations- oder Dezelerationstrauma) und offene (Dura mater verletzt – scharfe Gewalteinwirkung) Schädel-Hirn-Trauma. 3.2.1.5

Tumoren des zentralen und peripheren Nervensystems Hirntumoren Da das Gehirn von einer knöchernen Hülle umgeben ist, muss man das biologische Verhalten intrakranieller Tumoren differenzierter betrachten als das anderer Tumoren (7 Neurologie, Kap. 1.5.4). Pilozytisches Astrozytom Definition. Niedrigmalignes Astrozytom (WHOGrad I). Tumor des Kindes- und Jugendalters, der vorwiegend im Bereich der Mittellinie vorkommt.

mit Nekrosen, Zysten und Einblutungen). Die sog. »Leopardenfellstruktur« entsteht durch strichförmige Nekrosen, welche von Tumorzellen umgeben sind. Histologie. Zelluläre und nukleäre Anaplasie, viele Mi-

tosen, strichförmige Nekrosen und glomeruloide Gefäßproliferate, die für das perifokale Ödem verantwortlich sind. Oligodendrogliom Definition. Tumor ausgehend von der Oligodendroglia (meist Grad II, anaplastisches Oligodendrogliom entspricht WHO-Grad III). Tritt bevorzugt in der 4. bis 6. Dekade im Großhirn (Stammganglien und Thalamus) auf. Histologie. Meist uniformes Zellbild aus kleinen run-

den Zellen mit perinukleärem Halo. Verkalkungen sind typisch. Ependymom Definition. Langsam wachsende Tumoren (meist Grad II, anaplastisches Ependymom entspricht WHO-Grad III), die von Ependymzellen des Ventrikelsystems oder des Rückenmarkkanals ausgehen. Makroskopie. Sie sind vorwiegend in den Seitenventri-

Histologie. Charakteristisch sind die sog. Rosenthalfa-

sern und »haarzellige« (gr. pilos = Haar) Zytoplasmaausläufer.

keln und im IV. Ventrikel lokalisiert. Die supratentoriellen Ependymome zeigen keine bevorzugte Altersgruppe, die infratentoriellen treten vorwiegend im Kindesalter auf.

143 3.2 · Spezielle Pathologie

a

3

b

. Abb. 3.16a,b. Glioblastom. a Schmetterlingsglioblastom. b Strichförmige Nekrose mit perinekrotischer Zellddichtesteigerung (Pseudopalisaden). (Aus Remmele 2000)

Histologie. Rosetten und Pseudorosetten, Verkal-

kungen. Weitere intrakranielle Tumoren Zu den intrakraniellen Tumoren gehören zudem das gutartige Plexuspapillom, das maligne Plexuskarzinom, das gutartige Gangliozytom sowie das zentrale Neuroyztom und Tumoren der Glandula pinealis. Atypischer teratoid-rhabdoider Tumor (AT-RT): maligner embryonaler ZNS-Tumor des Kindesalters im Klein- und Großhirn. Bei einem Drittel der Fälle treten Liquormetastasen auf!

Medulloblastom Definition. Häufigster solider intrakranieller Tumor des Kindes- und Jugendalters (bevorzugt 3. bis 8. Lebensjahr). Hochmaligner embryonaler Tumor (Grad IV), der fast ausschließlich im Kleinhirn auftritt. Er besteht aus undifferenzierten neuroektodermalen Zellen. Häufig kommt es zu einem Verschlusshydrozephalus durch Verlegung des Aquädukts.

Histologie. Oft konzentrische Tumorzellformationen (Zwiebelschalen), ovale, zigarrenförmige Kerne, Lochkerne, Psammomkörper (. Abb. 3.17). ! Cave Multiple Meningeome sind bei der Neurofibromatose Typ II (NF II, Morbus von Recklinghausen) anzutreffen.

Tumoren des peripheren Nervensystems Neurinom (Schwannom) Definition. Ein von den Schwann-Zellen des peripheren Nervensystems ausgehender Tumor. Histologie. Nebeneinander von zellreichen Antoni-A-

Arealen mit zahlreichen Verocay-Körperchen (AntoniA-Strukturen mit Pallisadierung) und locker texturierten Antoni-B-Arealen. In der Regel benigne (selten maligne) Schwannome, maligner peripherer Nervenscheidentumor (MPNST).

Histologie. Rosetten und Pseudorosetten.

Meningeom Definition. Mesodermale Tumoren vom meningealen Arachnothel abgeleitet, mehr als 20 Subtypen bekannt, zumeist benignes Verhalten (WHO I), daneben rezidivfreudige Subtypen: atypisches Meningeom (WHO II) und aggressive Subtypen: (WHO III: anaplastisches Meningeom) (7 Neurologie, Kap. 1.5.4). Makroskopie. Solide, kugelförmige prall-elastische bis derbe Tumoren, Schnittfläche zumeist weiß mit kalzifizierten Einsprengungen.

. Abb. 3.17. Endotheliomatöses Meningeom mit Zwiebelschalenfomationen und Psammomkörperchen. (Aus Remmele 2000)

144

Kapitel 3 · Pathologie

! Cave Neurome sind im Gegensatz zu Neurinomen meist traumatischer Genese und stellen keine echten Neoplasien dar, denn sie sind reaktiver Natur.

3

Traumatisches Neurom Definition. Dermal-subkutane Läsion aus Nestern und Faszikeln mit Zellen neurogener Differenzierung in fibrotischem Stroma. Tumoren der Schädelbasis Kraniopharyngeom Definition. Langsam wachsender Tumor, abgeleitet vom Rathke-Tasche (Reste des embryonalen Hypophysenganges), neigt zu Rezidiven. Histologie. Palisadierte epitheliale Tumorzellen, »wet keratin« ist typisch (ausreichend zur Diagnose auch ohne epitheliale Komponente)

Chordom Definition. Maligner Tumor, vorwiegende Lokalisation:

Clivus, sakrokokkygeal; neigt zu Rezidiven. Histologie. Physaliforme Zellen.

Metastasen Solitäre oder multiple Metastasen sind in allen Gehirnregionen anzutreffen; häufigste das Gehirn affektierenden Neoplasien. Als Primärtumoren sind Bronchialund Mammakarzinome sowie Melanome, hellzellige Nierenzellkarzinome häufig, meningeal metastasieren häufig Prostatakarzinome. Primäre Lymphome des ZNS treten häufig bei immunsupprimierten Patienten (AIDS-Patienten) auf; Zumeist maligne B-Zell-Lymphome. Phakomatosen Definition. Autosomal-dominant vererbte familiäre Tumorerkrankungen, die aufgrund der auftretenden Hautveränderungen zusammengefasst wurden (gr. Phakos = Fleck). Häufig treten im Rahmen dieser Erkrankungen ZNS-Tumoren auf. Ein Vertreter dieser Gruppe ist die Neurofibromatose Typ I (von Recklinghausen). Charakterisiert durch das Auftreten multipler Neurofibrome und Café-aulait-Flecken der Haut (Hyperpigmentierungen). Häufig auch pilozytische Astrozytome. Typ II: bilaterale Akustikusneurinome (7 Neurologie, Kap. 1.6.6). Folgende Krankheiten zählen ebenfalls zu den Phakomatosen (. Tab. 3.15): Von-Hippel-Lindau-Syndrom,

. Tab. 3.15. Phakomatosen Erkrankung

Nervensystem

Weitere Organe

Neurofibromatose Typ I (Morbus von Recklinghausen)

Neurofibrome, pilozytische Astrozytome

Café-au-lait Flecken, Irishamartome (Lysch-Knötchen)

Neurofibromatose Typ II

Bilaterale Akustikusneurinome, spinale Neurinome, Meningeome, Mikrohamartome

Phäochromozytom, Skelettdeformitäten, Katarakt

Von-Hippel-Lindau Syndrom

Kleinhirn-Glioblastome, Angiomatose der Retina

Nierenkarzinom, Phäochromozytom

Tuberöse Sklerose Typ 1

Kortikale Tubera (Knoten), Verkalkungen, subependymale Riesenzell-Astrozytome

Angiofibrome, hypopigmentierte Flecken, Fibrome, fibröse Plaques, Angiolipoleiomyom, Rhabdomyome, Angiofibrome

Tuberöse Sklerose Typ 2

Retinale Hamartome

Angiofibrome, hypopigmentierte Flecken, Fibrome, fibröse Plaques, Angiolipoleiomyom, Rhabdomyome, Angiofibrome

Li-Fraumeni-Syndrom

Gliome, Medulloblastom

Mammakarzinome, Nebennierenrindenkarzinome

Retinoblastom

Retinoblastom

Osteosarkome, Mammakarzinome, Sarkome, Leukämie

modifiziert nach Pathologie, Böcker, Denk, Heitz, 3. Auflage, Urban & Fischer

145 3.2 · Spezielle Pathologie

tuberöse Sklerose, Sturge-Weber-Krankheit, Ataxia teleangiectatica (Louis-Bar-Syndrom). 3.2.1.6 Entzündliche ZNS-Erkrankungen Zu den entzündlichen ZNS-Erkrankungen gehören virale Meningitiden bzw. Enzephalitiden (z. B. durch Herpes-Viren, SV 40 oder Enteroviren, Rhabdoviren, Paramyxo- und Retroviren) (7 Neurologie). Weitere ZNS-Erkrankungen infektiöser Ursache sind Plasma-Enzephalitis, zerebrale Kryptokokkose, Aspergillus-Enzephalitis, Guillain-Barré-Syndrom. Prion-Enzephalopathien Definition. Durch Prionprotein übertragbare, neurodegenerative Enzephalopathien bei Mensch und Tier mit progressivem, zu vollständiger Demenz und schließlich zum Tod führendem Verlauf (7 Neurologie, Kap. 1.4.4.1). Ätiopathogenese der Prionerkrankungen Die Erkrankungen werden durch ein infektiöses Protein (»proteinaceous infectious agent« = Prion) übertragen. Das normale Prion-Protein (PrPC) ist ein Membranprotein, das physiologisch nicht nur in Neuronen des ZNS, sondern auch in anderen Organen vorkommt. Dieses Protein wird vom Prion-Gen (PRNP) kodiert. Über einen noch nicht vollständig aufgeklärten Mechanismus kann dieses zelluläre Prionprotein in ein infektiöses Prionprotein (PrPSc) transformiert werden. Hierbei bleibt die Aminosäuresequenz und das Molekulargewicht gewahrt, die Tertiärstruktur wird aber verändert. Dies führt zu einer verlängerten Halbwertszeit und zu partieller Resistenz gegen Proteinase-K-Verdau. PrPSc weist vor allem β-Faltblattstrukturen im Gegensatz zu den α-Helices in PrPC auf. Die Funktion von PrPC ist bis heute noch nicht vollständig aufgeklärt. Bezüglich der Pathogenese wird einerseits die Hypothese vertreten, dass durch PrPSc eine Umwandlung von PrPC in PrPSc katalysiert wird, zum anderen wird die Hypothese der Aggregation von PrPSc um Nukleationszentren erwogen. Da PrPSc auch in follikulär dendritischen Zellen (FDC) innerhalb der Keimzentren lymphatischer Gewebe nachweisbar ist, wird gegenwärtig die Rolle des Immunsystems in Bezug auf Prionerkrankungen intensiv untersucht. Des Weiteren finden sich auch erbliche Formen von Prionerkrankungen.

Prionerkrankungen beim Menschen sind Kuru, Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (CJD; (sCJD: sporadische Form, vCJD: Variante – nach Aufnahme von BSEverseuchter Nahrung), Gerstmann-Sträussler-Schenker Erkrankung (GSS), familiäre tödliche Insomnie (FFI). Makroskopie. Hirnatrophie.

3

Histologie. Spongiöse Auflockerung von grauer Substanz (Kortex und Basalganglien), Astrogliose, Amyloid-Plaques (»Kuru-Plaques«).

Neurosyphilis Ätiopathogenese. Erreger ist Treponema pallidum

(7 Neurologie, Kap. 1.4.4). Histologie. Markscheidendegeneration (v. a. Hinter-

wurzeln). ! Cave Histologischer Nachweis von Spirochäten.

3.2.1.7

Multiple Sklerose

Definition. Encephalomyelitis disseminata ist eine

schubförmig verlaufende, umschriebene Entmarkungserkrankung, die Abschnitte der zentralnervösen weißen Substanz befallen kann (Demyelinisierungsprozess) (7 Kap. Neurologie, 1.6.1). Histologie. Unscharf begrenzte, lymphozytäre Entzün-

dung im Randbereich des Ventrikelsystems, des Sehnervs (Neuritis nervi optici), an der Rinden-MarkGrenze des Großhirns, um den Aquädukt und in der Brückenregion; später Einwandern von Fettkörnchenzellen, danach Bildung von Skleroseplaques (scharf begrenzte Gliose). 3.2.1.8

Toxische und metabolische Enzephalopathien Alkohol kann zu verschiedenen Formen einer Enzephalopathie führen: 4 Frontallappenatrophie mit Hydrocephalus internus e vacuo 4 Kleinhirnwindungsatrophie: obere Kleinhirnwurmatrophie 4 Wernicke Enzephalopathie: wegen Thiaminmangels (Vitamin B1) rot-braune Corpora mammillaria mit Atrophie derselben, histologisch diskreter Ganglienzellverlust, vereinzelt petechiale Einblutungen 4 Chronischer Alkoholabusus bzw. Vitaminmangelzustände (B1, B6, B12): Marchiafava-Bignami-Syndrom 4 Alkoholische Embryopathie Elektrolytentgleisung bei Überwässerung (rasch einsetzende Hyponatriämie) führt zu bilateral symmetrischer Demyelinisierung im Hirnstamm.

146

Kapitel 3 · Pathologie

3

. Abb. 3.18. Mindmap Demenzen

147 3.2 · Spezielle Pathologie

3

3.2.1.9 Neurodegeneration Morbus Alzheimer Definition. Häufigste neurodegenerative Erkrankung (5–10% aller >65-Jährigen) mit Entwicklung einer Demenz (7 Neurologie, Kap. 2.4.2, . Abb. 3.18).

Olivopontozerebelläre Atrophie Definition. Seltene Krankheitsbilder mit deutlicher zerebellärer Ataxie bei Atrophie und Degeneration von Pons, mittlerem Kleinhirnstiel, Kleinhirnrinde und unteren Oliven.

Makroskopie. Rindenatrophie (frontotemporal, parietookzipital) mit Hydrocephalus internus et externus.

Spinozerebelläre Ataxie (Morbus Friedreich) Definition. Erblich bedingte Degeneration der spinozerebellären Bahnen, Hinterstränge, evtl. Pyramidenbahn und Nucleus caudatus, zudem axonale Neuropathie mit multiplen neurologischen Störungen (7 Neurologie, Kap. 1.6.5)

Histologie. Alzheimer-Fibrillen im Zytoskelett von Ganglienzellen, neuritische (senile) Plaques im Neuropil, Amyloid-Depositionen in kleinen zerebralen und leptomeningealen Arterien (kongophile Amyloidangiopathie, A4-Amyloid-Ablagerungen in kleinen leptomeningealen und kortikalen Hirngefäßen).

Morbus Pick

Makroskopie/Histologie. Rückenmark mit Hinterstrangdegeneration, Atrophie spinozerebellärer Bahnen und des Truncus corticospinalis, später Kleinhirnatrophie.

Ätiopathogenese. Alkoholabusus. Makroskopie. Kortikale Atrophie von Frontal- und

Temporallappen. Histologie. Typische Einschlusskörper (Pick-Körper).

Chorea Huntington Definition. Neurodegenerative Erkrankung des jüngeren und mittleren Erwachsenenalters mit choreatischen Bewegungsstörungen, progredienter Demenz und neuropsychiatrischer Symptomatik (7 Neurologie, Kap. 1.6.2.2). Makroskopie. Atrophie des Nucleus caudatus mit Erweiterung der Seitenventrikel, später kortikale Atrophie des Frontal- und Temporallappens.

Amyotrophe Lateralsklerose Definition. Häufige, frühzeitig letal verlaufende Erkrankung mit Degeneration des 1. und 2. motorischen Neurons mit Manifestation in der 6. und 7. Lebensdekade (7 Neurologie, Kap. 1.6.4.1). Makroskopie/Histologie.

4 1. Motorisches Neuronenfeld: Atrophie und Demyelinisierung des Tractus corticospinalis (unterer Hirnstamm, Rückenmark, später auch supratentorielle Pyramidenbahn mit Beteiligung der Capsula interna und des Gyrus praecentralis 4 2. Motorisches Neuronenfeld: Ganglienzelldegeneration von spinalen Vorderhorn und motorischen Hirnnervenkernen 3.2.1.10

Epilepsie

Histologie. Verlust von Interneuronen im Nucleus cau-

Definition. Heterogene Gruppe von Anfallsleiden.

datus, Reduktion der Ganglienzellen im frontalen sowie temporalen Kortex und im Thalamus, daneben Astrogliose.

(7 Neurologie, Kap. 1.8).

Morbus Parkinson Definition. Degeneration des nigrostriatalen extrapyramidalen Systems mit Verlust pigmentierter dopaminerger Neuronen in der Substantia nigra des Mittelhirns und im Locus ceruleus mit klinischer Trias von Akinese, Rigor und Ruhetremor; daneben Pillendreherbewegung, Salbengesicht, Speichelfluss (7 Neurologie, Kap. 1.6.2.1). Makroskopie. Abblassung der Substantia nigra. Histologie. Ausfall melaninhaltiger Neuronen in der Substantia nigra, Locus ceruleus und im motorischen Kern des Nervus vagus, Lewy-Körper, später reaktive Gliose.

Makroskopie/Histologie. Ammonshornsklerose, fokale

Läsionen (Tumoren oder posttraumatisch, Kombination beider Pathologien oder Fehlen eines morphologischen Korrelats. 3.2.1.11

Neuromuskuläre Erkrankungen/ Erkrankungen des peripheren Nervensystems

7 Neurologie, Kap. 1.11.3, 1.10.

Primär axonale Degeneration (Axonopathie) Definition. Axonverlust bei primär noch erhaltener Myelinscheide.

148

Kapitel 3 · Pathologie

Histologie. Verdichtung von Neurofilamenten mit axo-

naler Schwellung, irregulärer Axonmembran und variablem Axondurchmesser.

3

Primäre segmentale Demyelinisierung (Entmarkung) Definition. Segmentaler Myelinscheidenverlust bei primär erhaltenem Axon. Zu den Erkrankungen der peripheren Nerven gehören neben anderen hereditäre Neuropathien (HMSN Typ I–IV, HSN, HMN), Neuritiden (z. B. Guillain-Barré-Syndrom) sowie metabolische Neuropathien bei Stoffwechselerkrankungen oder toxische Schäden (z. B. Schwermetalle, Alkohol). Histologie. Myelinovoide (kristalline Myelinabbaupro-

dukte), Autophagosomen in Schwann-Zellen bei erhaltenem Axon, später Remyelinisierung mit Erhöhung der Schwann-Zellzahl. 3.2.2 Erkrankungen der

Skelettmuskulatur (Myopathien) Neurogene Muskelatrophie Definition. Muskelatrophie nach Denervation.

Muskeldystrophien Definition. Genetisch determinierte Krankheiten mit progredientem Muskelschwund (7 Neurologie, Kap. 1.11.2). Histologie. Disseminierter Untergang von Muskelzel-

len, pseudohypertrophe Muskeldystrophie mit zentral gelegenen Zellkernen der degenerierten Zellen. Kongenitale Myopathien Definition. Angeborene Muskelkrankheiten. Histologie. Typisch sind spezielle morphologische

Strukturalterationen: 4 Zentralfibrillenmyopathie (»central core disease«) 4 Zentronukleäre Myopathie 4 Nemalin-Myopathie Zu den entzündlichen, nichtinfektiösen, traumatischen, ischämischen Myopathien 7 Kap. Neurologie, Chirurgie, Innere Medizin. ! Cave Bei den mitochondrialen Myopathien stellen sich histologisch akkumulierte Mitochondrien in Form sog. »Ragged-red«-Fasern dar!

Histologie. Gruppenatrophie.

Spinale Muskelatrophien Definition. Angeborene Krankheiten mit Untergang der motorischen Vorderwandzellen, entsprechend dem 2. motorischen Neurom. Histologie. Gruppen mit atrophen Fasern neben hyper-

trophen Fasern, perimysiales (geringer auch endomysiales) Gewebe vermehrt. Erkrankungen der motorischen Endplatte Myasthenia gravis Definition. Autoimmunerkrankung mit Autoantikörpern gegen Azetylcholinrezeptoren, vorwiegend Frauen in der 3. Lebensdekade. Makroskopie/Histologie. Meist fokal und unspezi-

fisch. Myasthenisches Syndrom (Lambert-Eaton-Syndrom) Definition. Funktioneller Defekt der motorischen Endplatten mit Nachweis von IgG-Antikörpern gegen präsynaptische Antigene der motorischen Endplatte. Histologie. Verlust von terminalen Axonendigungen.

3.2.3 Erkrankungen der Sinnesorgane –

Auge (7 Augenheilkunde) Xanthelasma Histologie. Ansammlung lipidbeladener Makrophagen ohne Entzündungsreaktion. Degenerative Hornhautveränderungen Diese umfassen: 4 Arcus lipoides (senilis): Kann bei jungen Erwachsenen Lipidstoffwechseldefekte anzeigen – sehen Sie Ihrem Patienten tief in die Augen! 4 Thannus corneae: postoperativ, posttraumatisch, postinflammatorisch 4 Hornhautbanddegeneration 4 Korneale Hyperpigmentierungen: Kupfereinlagerungen – M. Wilson 4 Eiseneinlagerungen nach Vorderkammerblutung Keratokonus Makroskopie/Histologie. Zentrale Ausdünnung der Kornea mit Einrissen der Bowman-Membran und Vernarbung. Man unterscheidet:

149 3.2 · Spezielle Pathologie

3

4 Cornea guttata, Fuchs-Endothel- und Epitheldystrophie: Schwellung des Hornhautstromas und Hornhautepithels 4 Hornhautdystrophien: hereditäre Erkrankungen

Phthisis bulbi Definition. Im Rahmen einer Phthisis bulbi kommt es auch zur Atrophie von Ziliarepithel, Retina und N. opticus infolge der chronischen Drucksteigerung.

Katarakt (grauer Star) nahme führt zur Zerstörung der originären Linsenstruktur (Kolliquationskatarakt, Proliferationskatarakt, Morgagni-Katarakt.

Makroskopie. Makroskopisch/histologisch zeigen sich ein kleiner Bulbus, verdickte Kornea und Sklera, Vernarbung und Irregularität der Gewebskomponenten, Verkalkungen und intraokulare Verknöcherungen o Erblindung möglich.

Makroskopie/Histologie. Kolliquationsnekrosen oder Proliferation von Linsenepithelien.

3.2.4

Ätiopathogenese. Linsentrübung infolge Wasserauf-

Retina (Netzhaut) An der Retina lassen sich folgende pathologische Befunde erheben: 4 Prä-, intra-, subretinale Blutungen 4 Retinale Atrophie 4 Retinale Nekrosen 4 Retinopathia proliferans 4 Retinale Narben Der Zentralarterienverschluss zeigt sich als anämischer Infarkt in der Retina oder im Bereich der Papille. Der Zentralvenenverschluss stellt sich als hämorrhagische Infarzierung innerhalb der Retina mit Papillenödem dar. Für die diabetische Retinopathie sind folgende Befunde typisch: 4 Cotton-wool-Herde, fleckförmige intraretinale Blutungen 4 Mikroaneurysmen 4 Arteriolosklerose mit Arteriolen- und Kapillarokklusionen 4 Vaskuläre Proliferation intra- und präretinal Die Amotio retinae (Netzhautablösung) zeigt sich histologisch mit einem eiweißreichen Exsudat zwischen Retina und Pigmentepithel der Aderhaut (PAS-positiv). Bei der Retinoschisis (Netzhautspaltung) fehlt ein subretinales Exsudat. Beim Retinoblastom ergibt sich histologisch das typische Bild des embryonalen, rosettierten Tumors mit Flexner-Wintersteiner-Rosetten und Pseudorosetten, in enddifferenzierten Stadien können diese jedoch fehlen. Das maligne Melanom der Iris ist ein unterschiedlich stark pigmentierter Tumor. Nach einem in der Regel arteriellen Gefäßverschluss zeigt sich histologisch eine Nervenfasernekrose. Bei der Optikusatrophie bei Glaukom ergibt sich ein fehlendes subretinales Exsudat.

Erkrankungen der Sinnesorgane – Ohr (7 HNO)

3.2.4.1 Äußeres Ohr Otitis externa Definition. Entzündung des Außenohrs. Makroskopie/Histologie. Rötung, Schwellung; Entzündungszellinfiltrate mit teilweiser Gewebsdestruktion.

Chondrodermatitis nodularis chronica helicis Definition. kleine, sehr druckschmerzhafte Knötchen an der Ohrmuschel unklarer Ätiologie. Morphologie. Es zeigen sich Entzündungsinfiltrat um Knorpel und in der Dermis. > Am äußeren Ohr treten zudem auf: Keloid (zumeist posttraumatisch), Gichttrophe Knorpel und Subkutis des Außenohrs, Tumoren: Kerato-Akanthome, Basaliome, Plattenepithelkarzinome.

3.2.4.2 Mittelohr Nichtentzündliche Erkrankung des Mittelohrs Otosklerose Definition. Sklerose des Labyrinths und später der Gehörknöchelchen (7 HNO, Kap. 3.1.5.5). Histologie. Bindegewebsproliferation mit ungleichmäßiger Knochenneubildung bei gleichzeitigem Knochenersatz durch dieses Weichgewebe.

3.2.4.3 Innenohr Morbus Menière Definition. Anfallsartige Störung des Innenohrs und Vestibularapparats, meist einseitig. Histologie. Hydrops des Endolymphbereiches mit pa-

thologischer Endolymphansammmlung.

150

Kapitel 3 · Pathologie

! Cave Otitis media ist oft primärer Streuherd für fortgeleitete Entzündungen (Meningitis, Enzephalitis, Karditis, Sepsis.

3

3.2.5

Neuroendokrines System (7 Innere Medizin)

Dysfunktionen der Schilddrüse Myxödem Definition. Im Rahmen einer Hypothyreose kann es zum Myxödem kommen: teigige, blasse, trockene Haut. Histologie. Glukosaminoglykan: Ansammlung im Bin-

degewebe.

3.2.5.1

Adenohypophyse (Hypophysenvorderlappen) Sheehan-Syndrom Definition. Post-partum-Nekrose der Hypophyse.

Morbus Basedow Definition. Autoimmune Hyperthyreose durch Immunglobuline gegen TSH-Rezeptoren der Follikelepithelzellmembran.

Makroskopie/Histologie. Nekrose der Hypophyse; im

Makroskopie. Schilddrüsenvergrößerung ohne Fixation an das umgebende Gewebe, weiche, gelb-braune Schnittfläche.

Spätstadium Vernarbung. Syndrom der »leeren« Sella Definition. Herniation der Arachnoidea in die Sella tur-

cica bei defektem Diaphragma sellae. Makroskopie/Histologie. In der Regel Kontinuitätsunterbrechung des Sellabodens mit zystischer Ausstülpung der Arachnoidea mater in die Sella turcica; manchmal auch Hypophysenresiduum nach Nekrose eines Großteils der Hypophyse (7 Sheehan-Syndrom)

3.2.5.2

Schilddrüse (7 Innere Medizin, Kap. 8.4) Kongenitale Anomalien bzw. Fehlbildungen Thyroglossuszyste Definition. Persistenz des Ductus thyroglossus ventral der Trachea, in Mittellinie.

Histologie. Regelrecht angeordnete Follikel, intrafollikuläre Papillen ohne Bindegewebs-Gefäßachsen, spärlich Kolloid im Follikellumen, Vakuolisierung im Follikel-Randbereich, lymphozytäre Infiltration des Strumas.

Gutartige Tumoren der Schilddrüse Follikuläres Adenom Definition. Gutartiger, epithelialer Tumor mit follikulärer Differenzierung. Morphologie. Meist solitärer, von Kapsel umgebener, scharf begrenzter Tumor mit Kompression des umgebenden Parenchyms. Histologie. Vereinzelt trabekuläre, onkozytäre, hellzel-

Makroskopie/Histologie. Zystenwand oft plattenepi-

thelial und follikelepithelial ausgekleidet; muzinöser Zysteninhalt. Thyreoiditis Definition. Entzündliche Erkrankung der Thyreoidea. Zu unterscheiden sind die Formen: 4 Granulomatöse Thyreoiditis (Thyreoiditis de Quervain): histiozytäre Granulome mit mehrkernigen Riesenzellen 4 Chronische lymphozytäre Thyreoiditis (Hashimoto): lymphdichtes, diffus-lymphoplasmozelluläres Infiltrat mit Makrophagen und lymphogene-Formen mit Keimzentren; Spätstadium: Fibrose, makroskopisch Verkleinerung des Organs 4 Chronisch-invasiv-fibröse Thyreoiditis (Thyreoiditis Riedel): völlige Destruktion mit lymphoplasmozellulärem Entzündungsinfiltrat und Fibrose

lige Differenzierung. > Seltenere benigne Tumoren sind trabekuläre Adenome, Adenolipome, Keratome, Hämangiome, Granularzelltumoren.

Maligne Tumoren der Schilddrüse Follikuläres Karzinom Definition. Maligner epithelialer Tumor mit follikulärer Differenzierung ohne papilläre Anteile. Makroskopie. Schnittfläche braun, teils grau mit teils zentraler Narbenbildung. Histologie. Follikuläre Grundstruktur, Durchbruch

der Tumorkapsel mit Infiltration des angrenzenden Strumas, Kapselveneneinbrüchen (mikroinvasives Karzinom, Invasion großer Venen; makroinvasives Karzinom).

151 3.2 · Spezielle Pathologie

Papilläres Karzinom Definition. Maligner epithelialer Tumor mit papillärer, fokal auch follikulärer Grundstruktur. Makroskopie. Schnittfläche Weiß bis grau, sehr kleine

Läsionen! Histologie. Irreguläre, verlängerte Follikel mit unterschiedlicher Ausprägung der follikulären Komponente, einfache oder verzweigte Papillen mit fibrovaskulärzentralen Achsen, überlappende Tumorzellen, Milchglaskerne, feinkörniges Chromatin, vereinzelt auch Kalzifikationsherde (Psammomkörper).

Medulläres Karzinom Definition. Maligner Tumor mit B-Zell-Differenzierung; Produktion von Kalzitonin, »calcitonin gene peptide« (CEA, karzinoembryonales Antigen), häufig Somatostatin, »gastrin releasing peptide« (GRP), Serotonin, ACTH, Prostaglandine. Neuroendokrine Differenzierung. Immunhistoche-

mische Positivität für Chromogranin A, neurosekretorische Granula, elektronenmikroskopisch sichtbar. Anaplastisches Karzinom Definition. Höchst maligner Schilddrüsentumor. Makroskopie. Großer, weicher Tumor, Schnittfläche

grau mit zahlreichen, ausgedehnten zentralen Nekrosen mit Einblutungen. > Nichtepitheliale Tumoren der Schilddrüse sind maligne Lymphome (in der Regel immunoblastische Non-Hodgkin-Lymphome), maligne Endotheliome (selten), Fibrosarkome, Osteosarkome (selten).

! Cave Metastasen der Schilddrüse stammen häufig von malignen Melanomen, Bronchus-, Mammakarzinomen, hellzelligen Nierenzellkarzinomen (die Differenzialdiagnose zur hellzelligen Variante des follikulären Schilddrüsenadenoms oder -karzinoms ist die Immunhistochemie auf Thyreoglobulin).

3

Histologie. Tumorzellstränge durch stark vaskularisierte Bindegewebssepten voneinander abgetrennt; solide oder follikuläre Grundstruktur zumeist als dominierende Tumorkomponente, vereinzelt onkozytäre Transformation; Karzinom: breite Bindegewebssepten, Mitosen, trabekulärer Aufbau, Kapselinvasion, Gefäßeinbrüche, Zeichen älterer Einblutungen.

3.2.5.4

Nebennieren (7 Innere Medizin, Kap. 8.3) Nebennierenfehlbildungen – Hyperplasie Makroskopie/Histologie. Variabel, Gesamtgewicht beider Nebennieren gemeinsam über 12 g, Rindenbreite über 1 mm, diffuse oder noduläre Hyperplasie; jede der 3 Rindenzonen kann hyperplastisch sein Endokrinopathien durch Erkrankungen der Nebennierenrinde Hyperkortisolismus Morphologie. Man unterscheidet: 4 Hypothalamisch-hypophysäre Form: ACTH-produzierend, Hypophysenadenom 4 Adrenale Form: primär Kortisol produzierender Tumor 4 Paraneoplasien (kleinzellige Bronchuskarzinome, Thymome, endokrine Pankreastumoren) 4 Iatrogene Form: bei langer Glukokortikoidgabe Hyperaldosteronismus Dem primären Hyperaldosteronismus (Conn-Syndrom) liegt eine inadäquat gesteigerte Sekretion von Aldosteron durch die Nebennieren mit Suppression der Reninsekretion zugrunde. Makroskopie. Aldosteron-produzierende Adenome:

goldgelbe Schnittfläche. Waterhouse-Friderichsen-Syndrom Definition. Akute Nebennierenrinden-Insuffizienz durch Sepsis und Endotoxinschock mit disseminierter intravasaler Gerinnung und hämorrhagischer Nekrose infolge einer Sepsis. Makroskopie. Ausgedehnte Hämorrhagien und Ne-

krosen. 3.2.5.3

Nebenschilddrüsen (7 Innere Medizin, Kap. 8.5) Primärer Hyperparathyreoidismus Ätiopathogenese. Nebenschilddrüsenadenome, Karzinome, selten primäre Hyperplasie. Makroskopie. Adenom umkapselt, Schnittfläche gelb-

braun. Karzinom: verbacken mit umgebendem Stroma.

Primäre chronische NebennierenrindenInsuffizienz (Addison-Syndrom) Definition. Abnahme oder Ausfall der Nebennierenrindenhormon-Sekretion durch Destruktion, Rezeptormutation oder Enzymmutation der Nebennierenrinde.

152

Kapitel 3 · Pathologie

Makroskopie. Ausgedehnte Zerstörung des Nebennie-

Makroskopie. Schnittfläche rotbraun, Konsistenz pral-

renrindenparenchyms mit lymphozytärer Inflammation o Atrophie als Folge.

lelastisch, Kapsel. Histologie. Alveoläre Grundarchitektur, typische Zell-

3

Tumoren der Nebennierenrinde Adenom Histologie. Goldgelbe bis gelbbraune Schnittfläche, prominente Kapsel. Hohe Mitosezahl, atypische Mitosen, Gefäßinvasion. Zytologie. Hell-, kompakt-, glomerulos-, gemischtzel-

lige Adenome, je nach dominierendem Zelltyp. Karzinom Makroskopie. Gelbbraun, breite Nekrosen, Einblutungen (meist groß). Kriterien. Invasion mit angrenzendem Stroma, Kapsel-

barren und -stränge, prominentes, kapilläres Gefäßnetzwerk, Zellmitosen. ! Cave Paragangliome neigen zu Rezidiven.

3.2.5.5

Disseminiertes neuroendokrines System Hyperplasie von ECL-Zellen im Magenkorpus Zur Hyperplasie von ECL-Zellen im Magenkorpus kommt es bei chronisch-atrophischer Korpusgastritis im Rahmen einer perniziösen Anämie mit autoimmuner Destruktion der HCL und Intrinsic-factor-bildenden Parietalzellen.

durchbruch. Hyperinsulinämische Hypoglykämie Nebennierenmark, Paraganglien Phäochromozytom Definition. Tumor des Nebennierenmarks oder der chromaffinen Zellen anderer Lokalisationen (extraadrenales Paragangliom). Makroskopie. Zumeist kleine Tumoren, Schnittfläche grau, nach Oxidation braun.

Definition. Überproduktion von Insulin im Neugebo-

renen- und Säuglingsalter (in der Regel). Morphologie. Diffuse (Inseln mit hypertrophierten und persistierenden Insulin-produzierenden Zellen im gesamten Pankreas) oder fokale Nesidioblastose (beschränkt auf einen Lobulus). ! Cave

Histologie. Alveoläre Grundtextur mit polygonalen

Zellen, hohe zelluläre und nukleäre Polymorphie.

Hyperinsulinämische Hypoglykämie im Erwachsenenalter ist Folge eines insulinproduzierenden Tumors.

Neuroblastom, Ganglioneuroblastom, Ganglioneurom Definition. Maligner Tumor des Nebennierenmarkes und der Paraganglien, häufiger Tumor im Kleinkindesalter (in der Regel vor dem 2. Lebensjahr).

Neuroendokrine Tumoren des Pankreas Definition. Zu den neuroendokrinen Pankreastumoren gehören Insulinom, Gastrinom, VIPom, Glukagonom, ACTH-produzierende Tumoren, Tumoren ohne hormonelle Syndrome (7 Innere Medizin, Kap. 5.4.3).

Makroskopie. Lobulierter, weicher Tumor mit rotbrauner Schnittfläche mit Einblutungen, Nekrosen und Verkalkungen.

Histologie. Hochdifferenziertes Zellbild.

Histologie. Kleinzelliger Tumor mit vergrößerten, hy-

perchromatischen Zellkernen. > Die Transformation vom Neuroblastom zum malignen Ganglioneuroblastom ebenso möglich wie Ausreifung zum benignen Ganglioneurom.

Paragangliome Definition. Tumoren in extraadrenalen Paraganglien (Karotisgabel, Mittelohr).

3.2.5.6 Polyglanduläre Störungen Multiple endokrine Neoplasie Typ I (MEN I) Definition. Seltene, autosomal dominant vererbte Erkrankung (7 Innere Medizin, Kap. 8.6) mit Tumoren in Nebenschilddrüse, Duodenum, Pankreas, Hypophyse, Haut, Fettgewebe, neuroendokrinen Zellen des MagenDarm-Trakts, Nebennierenrindentumoren. Multiple endokrine Neoplasie Typ II (MEN II) Definition. Autosomal-dominant vererbte Erkrankung mit Tumoren der Nebenschilddrüsen, C-Zellen (medulläres Schilddrüsenkarzinom), Tumoren des Nebennierenmarkes (Phäochromozytome).

153 3.2 · Spezielle Pathologie

> Die pluriglanduläre endokrine Insuffizienz ist eine komplexe autoimmun bedingte Endokrinopathie.

3.2.6

Herz und Koronargefäße

3.2.6.1

Herzvitien (Herzfehlbildungen; 7 Pädiatrie, 7 Kap. 2.16) Ätiopathogenese. 90% aller kindlichen Herzerkrankungen sind angeborene Fehlbildungen. Die Genese ist multifaktoriell (Trisomie, Monosomie X, Di GeorgeSyndrom, Williams-Beuren-Syndrom, Medikamente wie Thalidomid, Hydantonin; Diabetes mellitus der Mutter, mütterliche Phenylketonurie, Alkohol, Rötelnvirusinfektion der Mutter während der Schwangerschaft. Etwa die Hälfte der Kinder haben weitere Fehlbildungen. 3.2.6.2 Pathologie des Herzleitungssystems Erregungsbildungsstörungen Sick-Sinus-Syndrom (SSS) Diese auch als Bradykardie-Tachykardie-Syndrom bezeichnete Störung stellt die häufigste Erkrankung des Erregungsbildungssystems dar (7 Innere Medizin). Histologie. Oft viele Kollagenfasern im Bereich des Sinusknotens.

Erregungsleitungsstörungen AV-Mesotheliom Dieser vom Mesothel ausgehende Tumor kann zu letal endendem komplettem AV-Block führen.

3

Nichtinfektiöse Endokarditiden Endocarditis verrucosa rheumatica Ätiopathogenese. Diese infektallergisch bedingte Endokarditis tritt nach unbehandeltem Infekt mit β-hämolysierenden Streptokokken der Gruppe A (akutrheumatisches Fieber); gemeinsam mit Pankarditis, Polyarthritis, kutanen Hauteffloreszenzen (Erythema marginatum), neurologischer Symptomatik (Chorea minor) auf. Morphologie. Histologisch zeigen sich folgende Be-

funde: 4 Exsudative Frühphase (rheumatische Frühinfiltrate): fibrinoide Nekrosen (oberflächliche Thromben, Exulzeration des Endothels 4 Proliferative Phase (nach 3–8 Wochen): Ausbildung Aschoff-Geipel-Knoten (rheumatische Granulome): zentrale fibrinoide Nekrose von lymphoplasmozellulärem Entzündungsinfiltrat mit Histiozyten und mehrkernigen Riesenzellen umgeben 4 Abräumreaktion mit fibroblastenreicher Granulationsgewebsbildung in Form einer rheumatischen Narbe Endocarditis thrombotica Ätiopathogenese. Im Rahmen von allgemeinem Marasmus (Endocarditis marantica), bei Urämie oder ausgedehntem Tumorleiden. Morphologie. Warzenartige Auflagerungen an den glatten Schließungsrändern der Herzklappen mit sekundär thrombotischen Anlagerungen.

Morphologie. Mesotheliomzellen infiltrieren AV-Kno-

ten und His-Bündel. 3.2.6.3 Endokardpathologie Infektiöse Endokarditis Akute infektiöse Endokarditis Definition. Durch Streptokokken, Staphylococcus aureus, Pneumokokken, Enterokokken, Candida, Aspergillus und Rickettsien verursachte Infektion des Endokards. Morphologie. Endocarditis ulceropolyposa mit Ulzera-

tionen, Thromben mit Keimbesiedelung und zahlreichen neutrophilen Granulozyten. Subakute infektiöse Endokarditis Definition. Von einer Endocarditis lenta geht man bei einer Infektionsdauer von >40 Tagen aus. Morphologie. Klappenschäden, diskreter ausgeprägt

im Vergleich zur akuten infektiösen Endokarditis

Endocarditis thrombotica Libman-Sacks Ätiopathogenese. Systemischer Lupus erythematodes (SLE), weitere Kollagenosen. Morphologie. Verruca an Klappenschließungsrändern

und am parietalen Endokard. Endokarditis beim Karzinoidsyndrom Morphologie. Fibrosierende Endokarditis im rechten Ventrikel mit Beteiligung der Trikuspidal- und Pulmonalklappe. Endocarditis parietalis fibroplastica Löffler Morphologie. Fehlen von valvulären Läsionen, hingegen parietales Endokard und Myokard von eosinophilen Granulozyten durchsetzt, später diffuse Endomyokardfibrose.

154

3

Kapitel 3 · Pathologie

Herzklappenstenose/-insuffizienz 4 Mitralklappenstenose: Kleiner linker Ventrikel bei großem, dilatiertem linkem Vorhof. Die Ringverkalkung der Mitralklappe bleibt ohne hämodynamische Folgen. 4 Mitralklappeninsuffizienz: Sie führt bis zum Mitralklappenprolaps (Vorwölbung der Mitralsegel in den Vorhof), myxoide Degeneration der Mitralklappen. 4 Aortenklappenstenose: Ausgeprägte Verkalkungen mit Verengung des Aortenostiums; Differenzialdiagnose zu rheumatischer Endokarditis: Klappenkommissuren sind nicht verwachsen! 4 Aortenklappeninsuffizienz: Ein vollständiger Klappenschluss ist nicht möglich. Koronare Herzkrankheit/ Myokardinfarkt (7 3.1.11.2) Koronare Herzkrankheit (KHK) Definition. Summe aller morphologischen und funktionellen stenosierenden Koronargefäßerkrankungen; sie führen zur mangelhaften Blutversorgung des Myokards mit Sauerstoff (7 Innere Medizin, Kap. 1.3).

4 Nach 6 Wochen Fibrose und Vernarbung: typische Lokalisation des Myokardinfarktes entsprechend dem Gefäßversorgungstyp: Vorderwandinfarkt, Hinterwandinfarkt, Seitenwandinfarkt, zumeist linkes Herz betroffen 3.2.6.5 Myokard Primäre Kardiomyopathien Definition. Erkrankungen des Myokards, die mit einer kardialen Dysfunktion einhergehen (Typen: dilatative, hypertrophe, restriktive, arrhythmogene rechtsventrikuläre, nicht klassifizierbare Kardiomyopathien). Dilatative Kardiomyopathie Makroskopie. Ausgeprägte Dilatation der Ventrikel bei normaler Myokardwandstärke.

3.2.6.4

Morphologie. Meist Mehrgefäßerkrankung, atheromatöse Plaques, das Gefäßlumen okkludierende oder nicht okkludierende Thromben.

Absolute Koronarinsuffizienz, Myokardinfarkt Definition/Ätiopathogenese. 7 Kap. 3.1.11.2. Lokalisation/Morphologie. Das Infarktareal entspricht

dem Versorgungsgebiet der betroffenen Koronarie. Man unterscheidet folgende Formen: 4 Transmuraler Infarkt (lange Ischämiedauer): alle Wandschichten 4 Innenschichtinfarkt (kürzere Ischämiedauer): nur subendokardiales Myokard

Histologie. Leicht- bis mittelgradige interstitielle Fibrose ohne begleitendes Entzündungsinfiltrat, Kaliberschwankungen der Myokardiozyten ohne Nekrosen.

Hypertrophe Kardiomyopathie Makroskopie. Asymmetrische Hypertrophie des ventrikulären Septums, führt oft zu subvalvulärer muskulärer Aortenstenose. Histologie. Irreguläre, wirbelartige Herzmuskelfaserund Myofibrillen-Architektur, interstitielle Fibrose und diskrete Endokardfibrose. > Makroskopie der hypertrophen, nicht obstruktiven Kardiomyopathie (HNCM): Hypertrophie von spitzennaher Kammermuskulatur und freier Wand des linken Ventrikels, hier keine Obstruktion der Ausflussbahn.

Restriktive Kardiomyopathie Makroskopie. Starke Lumeneinengung des Ventrikels. Histologie. Endomyokardfibrose, Parietalthromben.

Makroskopie. 6–24 h nach Myokardinfarkt lehmfar-

bene Abblassung, hyperämischer Randsaum. Nach 3–7 Tagen deutliche lehmfarbene Nekrose, rotes Granulationsgewebe in Randbezirken. Nach 6 Wochen Narbenbildung (Schwielenherz). Histologie. Erste Zeichen nach 4–6 h: Kontraktionsbänder, wellige Degeneration, Einwandern neutrophiler Granulozyten. Weiterhin finden sich: 4 Nach 6–24 h: Koagulationsnekrose mit zahlreichen neutrophilen Granulozyten 4 Nach 3–7 Tagen: Nekrosenabbau durch Makrophagen, Granulationsgewebsbildung, vermehrt Kollagenfasern

Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVCM) Makroskopie. Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, Fettgewebs- und Kollagenfasereinlagerungen.

Sekundäre Kardiomyopathien Sekundären Kardiomyopathien liegen ischämische, hypertensive, valvuläre, metabolische, toxische u. a. Störungen zugrunde. Myokarditis Ätiopathogenese. Infektiöse und nichtinfektiöse For-

men (7 Innere Medizin, Kap. 1.6):

155 3.2 · Spezielle Pathologie

4 Infektiöse Myokarditis, z. B.: 5 Toxoplasmose: Toxoplasmen sind nachweisbar in Pseudozysten innerhalb aufgequollener Kardiomyozyten, ausgeprägte Inflammation fehlt 5 Chagas-Erkrankung (Erreger Trypanosoma cruzi): Stark dilatierte Ventrikel mit schlaffen Kammerwänden, lymphoplasmazelluläre Entzündungsinfiltrate, feinfleckige Myokardnekrosen, selten Pseudozysten, Destruktion von Nervenzellen in Vorhofganglien 5 Virale Myokarditis. akute Myokarditis: fokale oder diffuse mononukleäre Entzündungsinfiltrate mit Myozytolyse, interstitielles Ödem 4 Nichtinfektiöse Myokarditiden, z. B. hypereosinophile Myokarditis: zahlreiche eosinophile Granulozyten in Endo- und Myokard, Kardiomyozytennekrosen 4 Abgeheilte Myokarditis: lymphozytäres Infiltrat ohne Zytolyse, Narben (»Schwielenherz«) 3.2.6.6 Perikard Perikarditis Definition. Entzündung des Perikards (7 Innere Medizin, Kap. 1.8).

3

. Tab. 3.16. Primäre Herztumoren Benigne Herztumoren

Maligne Herztumoren

Myxom Rhabdomyom, PurkinjeZell-Hamartom

Rhabdomyosarkom

Seltene Formen Fibroelastom Mesotheliom

Mesotheliom

Lipom

Liposarkom

Hämangiom

Epitheloides Hämangioendotheliom Angiosarkom

Granularzelltumor Neurinom

Malignes Schwannom

Neurofibrom

Neurofibrosarkom

Paragangliom Lymphom, malignes fibröses Histiozytom

Morphologie.

4 Seröse, fibrinöse, eitrige Perikarditis: bei bakterieller Ursache 4 Fibrinöse Perikarditis: bei Urämie 4 Fibrinöse bzw. serofibrinöse oder hämorrhagische Pericarditis epistenocardica (nach massivem Herzinfarkt) 4 Serofibrinöse Perikarditis: auch rheumatische Perikarditis 4 Granulomatöse Perikarditis: bei Tuberkulose 4 Fibrinöse, seröse, hämorrhagische Perikarditis: bei tumoröser Ursache 4 Serofibrinöse Perikarditis: posttraumatisch/postoperativ 3.2.6.7 Herztumoren Primäre Herztumoren (. Tab. 3.16) Vorhofmyxom (kardiales Myxom) Das Vorhofmyxom ist der häufigste Herztumor. Makroskopie. Polypös gelappter Tumor, zumeist ge-

stielt, oft thrombotisch überlagert. Histologie. Myxoide Grundtextur mit variabler Histo-

morphologie.

> Sekundäre Herztumoren sind deutlich häufiger als primäre kardiale Tumoren, häufigste Primärtumoren sind maligne Melanome, Bronchialkarzinome, Mammakarzinome, maligne Lymphome.

3.2.7

Gefäßsystem

3.2.7.1

Arteriosklerose (7 Innere Medizin, Kap. 2.1.2) Definition. Begriff für verschiedene Arterienerkrankungen mit Gefäßwandverdickung mit nachfolgendem Elastizitätsverlust und Lumeneinengung (7 Kap. 3.1.11.1). Morphologie/Histologie. Zuerst Lipidflecke (»fatty

streaks«): kleine gelbe, runde bis ovale Einlagerungen in der Gefäßintima, später konfluierende, streifenförmige Läsionen. Akkumulation von lipidenthaltenden Makrophagen (Schaumzellen) in endothelnahen, oberflächlichen Schichten der Intima, extrazelluläre Lipidtröpfchen.

156

Kapitel 3 · Pathologie

Atherosklerotische Plaques Definition/Histologie. Cholesterin und Cholesterinester mit Lipidkern in der Intima, umgebend fibröse Kappe.

3

4 4 4 4 4 4

Atherosklerotisches Aneurysma Kongenitales Aneurysma Traumatisches Aneurysma Mykotisches Aneurysma (entzündlich) Arteriovenöses Aneurysma Aneurysma bei Marfan-Syndrom, Ehlers-DanlosSyndrom

Makroskopie. Weiße, teils weißgelbe Herde, die sich in das Arterienlumen vorwölben, Schnittfläche fest, weiß, zur Tiefe hin weißgelb, weich. Atherosklerotische Plaques in voller Ausprägung weisen eine Hyperplasie der glatten Muskelzellen, zahlreiche Makrophagen in Form von Schaumzellen, daneben Monozyten und Leukozyten, Intimafibrose, Mediahyperplasie, Kapillarproliferation im Randbereich.

Makroskopie. Wandnekrose, Einblutungen und Thrombosenbildung im Bereich der renalen Arteriolen.

Komplikationen. Verkalkungen, Rupturen, Ulzeratio-

3.2.7.3

nen, Hämorrhagien, Thrombosierungen, Ausbildung von aneurysmatischen Aussackungen.

Histologie. Intimaverbreiterung ist sehr prominent.

Idiopathische Medianekrose Erdheim-Gsell Definition. Wohl genetisch bedingte Media-Strukturstörung.

Mediasklerose Mönckeberg Definition. Vorzugslokalisation in der Media, nicht in

Histologie. Atrophe Media der Aorta mit dünnen, aus-

der Intima (im Gegensatz zur Atherosklerose).

gefransten elastischen Fasern, reichlich Proteoglykaneinlagerungen zwischen Myozyten.

Histologie. Degenerative Prozesse in glatten Muskelzel-

len neben Hyperkalzämie o Lipid- und Kalziumablagerungen, vereinzelt auch Osteoid- und Knochenbildung. 3.2.7.2

Aneurysmen

Definition. Umschriebene Lumenerweiterungen der

Arterien (. Abb. 3.19). > Subtypen des Aneurysma verum sind Aneurysma fusiforme, Aneurysma sacciforme, kahnförmiges oder serpentiformes Aneurysma.

Ätiopathogenese. Je nach Ursache werden folgende Formen eines Aneurysma unterschieden:

3.2.7.4

Primäre Vaskulitiden (7 Innere Medizin, Kap. 2.1.4) 4 Große Arterien: Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis: jeweils granulomatöse Entzündung 4 Mittelgroße Blutgefäße: Polyarteriitis nodosa, Thrombangiitis obliterans (Buerger), KawasakiErkrankung: jeweils nekrotisierende Entzündung 4 Kleine Blutgefäße: Wegener-Granulomatose, Churg-Strauss-Syndrom: nekrotisierend-granulomatöse Vaskulitis, mikroskopische Polyarteriitis Schönlein-Henoch-Purpura Definition. Kutane leukozytoklastische Vaskulitis, essenzielle Kryoglobulinämie. Histologie. nekrotisierend-lymphozytäre Entzündung.

3.2.7.5 Sekundäre Vaskulitiden Sekundäre Vaskulitiden können Folge von Infektionen, chronisch-entzündlichen Erkrankungen (z. B. systemischer Lupus erythematodes, 7 Dermatologie), Tumoren (z. B. Non-Hodgkin-Lymphome, 7 Innere Medizin, Kap. 7.5.2), Medikamenten oder Fremdproteinen (z. B. Serumkrankheit) sein.

. Abb. 3.19. Aneurysmaformen. (Aus Reuter 2004)

3.2.7.6 Venenerkrankungen Hierher gehören Phlebitis, Thrombophlebitis, Phlebothrombose, Phlebektasien, Varizen (7 Kap. 3.1.11.6, 7 Innere Medizin, Kap. 2.2).

157 3.2 · Spezielle Pathologie

3.2.8

Pathologie von Blut und Knochenmark

3.2.8.1

Nicht-neoplastische Störungen der Erythropoese

Anämie Definition. Verminderung der Erythrozytenzahl, der Hämoglobinkonzentration oder des Hämatokrits (7 Innere Medizin, Kap. 7.2).

Polyglobulie (Erythrozytose; 7 Innere Medizin, Kap. 7.3) Definition. Sekundäre Steigerung der Erythrozytopoese (z. B. bei chronischer Hypoxie und reaktiver Erythropoetinbildung oder auch bei autonomer Erythropoetinvermehrung infolge paraneoplastischer Syndrome oder bei exogener Zufuhr von Erythropoetin beim Doping). Histologie. Hyperzelluläres Knochenmark mit zahlreichen Erythrozyten. Nicht-neoplastische Störungen der Granulozytopoese.

Morphologische Alterationen Angeborene Störungen: 4 Leukozytenadhäsionsdefekt 4 Pelger-Huët-Anomalie (autosomal-dominant), Pelger-Zellen: neutrophile Granulozyten mit nur 2 Kernpigmenten Erworbene Störungen: 4 Hypersegmentierung bei megaloblastärer Anämie 4 Toxische Granulationen bei Infektion 4 Pelger-Zellen bei Patienten mit Myelodysplasie Zahlenmäßige Alteration der Granulozytopoese In Bezug auf die Anzahl der Zellen gibt es folgende Störungen der Granulozytopoese: 4 Granulozytose 5 Neutrophile Leukozytose 5 Leukämoide Reaktion: zahlreiche unreife myeloische Zellen im peripheren Blut bei Hämolyse, Infektionen, metastasierenden Malignomen 5 Eosinophile Leukozytose, allergische Erkrankungen 5 Basophile Leukozytose 4 Verminderung der Zellzahl der granulozytären Reihe (Neutropenie) 5 Angeboren: Kostmann-Syndrom (autosomalrezessiv) 5 Erworben: Autoimmunerkrankungen, medikamentös verursacht

3

3.2.8.2

Infektionen und reaktive Veränderungen in Blut und Knochenmark Infektionskrankheiten Bei Infektionen lassen sich folgende Befunde erheben: 4 Peripheres Blut: Granulozytose mit Linksverschiebung, im Rahmen bakterieller Infektionen oft deutliche große Unterschiede der Erythrozyten (Anisozytose) und Formvariabilität (Poikilozytose); bei viralen Infekten v. a. ausgeprägte Lymphozytose 4 Knochenmarksalteration 5 Bakterielle Infektionen: mit Linksverschiebung der Granulozytopoese, teils Reduktion der Erythrozytopoese, geringfügige Steigerung der Megakaryozytopoese 5 Virale Infektionen: Lymphozytose, teils auch hypoplastische Erythrozytopoese oder Megakaryozytopoese 3.2.8.3

Neoplastische Knochenmarkserkrankungen Chronische myeloproliferative Erkrankungen Zu den chronisch myeloproliferativen Erkrankungen gehören chronische myeloische Leukämie, Osteomyelofibrose, Polycythaemia vera und essenzielle Thrombozythämie (7 Innere Medizin, Kap. 7.3.1).

Chronische myeloische Leukämie (CML) Ätiopathogenese. Translokation t(9;22) mit Bildung des bcr-abl-Fusionsgens Histologie. Hyperzelluläres Knochenmark mit deut-

licher Reduktion des Fettmarkanteiles und Steigerung der Granulozytopoese mit Linksverschiebung, perivaskuläre und peritrabekuläre granulopoetische Reifungszonen deutlich verbreitert, Ausreifung der Granulopoese erhalten, variabler Gehalt an Megakaryozyten, zahlreiche Mikromegakaryozyten (hypolobulierte, kleine Megakaryozyten – typische Morphologie), häufig Histiozyten und Pseudo-Gaucher-Zellen, Verdichtung des Retikulinfasernetzwerks. Der Blastengehalt in der chronischen Phase (3–4 Jahre) liegt bei unter 5% der kernhaltigen Zellen. Linksverschiebung im Akzelerationsstadium, daneben Basophilie und Eosinophilie der Granulozytopoese o deutliche Basophilie, persistierende Thrombozytopenie oder Thrombozytose, Milzvergrößerung, verstärkte Leukozytose im peripheren Blut; gesteigerte Megakaryozytopoese, deutliche Verfaserung mit Markraumfibrose.

158

Kapitel 3 · Pathologie

! Cave Komplikation: Blastenschub: Blasten machen 20% im peripheren Blut oder Knochenmark aus o Transformation in sekundäre akute Leukämie.

3

Weitere chronische myeloproliferative Erkrankungen 4 Chronische Neutrophilenleukämie (CNL) 4 Chronische Eosinophilenleukämie (CEL) und Hypereosinophiliesyndrom 4 Polycythaemia vera (PV): deutlich hyperzelluläres Knochenmark mit Vermehrung aller 3 hämatopoetischen Reihen mit Dominanz der Erythro- und Megakaryozytopoese, mögliche Linksverschiebung der Erythrozytopoese, teils deutliche Pleomorphie der Megakaryozyten, Sinusdilatation 4 Essenzielle Thrombozythämie (ET) 5 Histologie: normozelluläres, diskret hyperzelluläres Knochenmark mit deutlich vermehrten, oft vergrößerten Megakaryozyten mit pleomorphen Kernen, Cluster von Megakaryozyten, weitere hämatopoetische Reihen unauffällig 5 Peripheres Blut mit erhöhter Thrombozytenzahl und ausgeprägter Anisozytose der Thrombozyten, vermehrt Riesenthrombozyten, vereinzelt Neutrophilie 4 Chronisch idiopathische Myelofibrose (Osteomyelofibrose/Osteomyelosklerose) 5 Histologie: Hyperzelluläres Knochenmark mit Hyperplasie der Megakaryozytopoese, vermehrtes, linksverschobenes, überwiegendes Ausreifen der Granulopoese, Kernpleomorphie der Megakaryozyten, Clustering der Megakaryozyten, Sinusdilatation, Markraumfibrose progredient o hypozelluläres Knochenmark im Spätstadium (kann oft zur Punctio sicca führen) 4 Splenomegalie mit extramedullärer Blutbildung Myelodysplastische Syndrome (MDS) Definition. Verschiedene erworbene hämatologische Krankheitsbilder mit progredienter Knochenmarksdysfunktion und peripherer Panzytopenie; Knochenmark in der Regel hyperplastisch; es handelt sich hier um klonale Erkrankungen mit verminderter, ineffizienter Hämatopoese (7 Innere Medizin, Kap. 7.3.2).

makrozytäre, teils hypochrome Erythrozyten, Retikulozytenzahl erniedrigt, Granulozytenzahl oft reduziert, vermehrt Pelger-Anomalie (einzeln oder zweigeteilte Kerne). Die Thrombozyten sind unterschiedlich groß, fragmentierte Megakaryozyten. Akute Leukämien Definition. Bedingt durch die autonome Proliferation

eines Stammzellklons kommt es zur Ausschwemmung unreifer Blasten ins periphere Blut. Im Kindesalter überwiegt die akute lymphoblastische Leukämie (ALL), im Erwachsenenalter die akute myeloische Leukämie (AML). Diagnostik. Typische Befunde sind:

4 Blut, Knochenmark: viele undifferenzierte Blasten (großer, atypischer Kern, wenig Zytoplasma) der lymphatischen oder der myeloischen Zellreihe 4 AML: oft Auer-Stäbchen (Peroxidase-positive lysosomale Abbauprodukte) Histologie. Bei der AML findet sich hyperzelluläres Knochenmark mit Verdrängung der nicht neoplastischen Hämatopoese o Thrombozytopenie, Anämie, deutliche Leukozytose im peripheren Blut (es gibt jedoch auch aleukämische oder subleukämische Formen), blastäre Zellen im peripheren Blut sind diagnostisch! Der Blastenanteil im Knochenmark muss über 20% der kernhaltigen Zellen betragen für die Diagnosestellung. Bei der ALL findet sich stark hyperzelluläres Knochenmark mit dichtem Rasen von Lymphoblasten bei massiver Verdrängung der originären Hämatopoese. Es sind 3 Subtypen voneinander abzugrenzen (7 Innere Medizin, Kap. 7.5.2.7). ! Cave Die Ausschwemmung der Blasten kann gering sein – dann ist die Knochenmarkstanzbiopsie entscheidend.

Mastozytose Definition. Atypische Mastzellproliferation. Histologie. Hyperzellularität der Markräume, Mastzelleninfiltrate vorwiegend paratrabekulär und perivaskulär, variabler Gehalt an basophilen Granulozyten, verstärktes retikuläres Fasernetz. ! Cave

Histologie. Es sind mindestens eine bis alle drei Zellrei-

hen im Knochenmark alteriert, Knochenmark in der Regel hyperplastisch, Reifungsstörungen mit Zellkernanomalien. Im peripheren Blut zeigen sich dysmorphe,

Der Blutausstrich zeigt lediglich unspezifische, reaktive Veränderungen, ist somit der Knochenmarksbiopsie deutlich unterlegen.

159 3.2 · Spezielle Pathologie

3

3.2.8.4

Tumormetastasen im Knochenmark Ätiopathogenese. Metastasen im Kindesalter stammen von einem Neuroblastom, Rhabdomyosarkom, Medulloblastom; im Erwachsenenalter sind die Primärtumoren (kleinzelliges) Bronchuskarzinom, Mammakarzinom, Prostatakarzinom, gastrointestinale Karzinome, Nierenzellkarzinome, follikuläres Schilddrüsenkarzinom oder malignes Lymphom.

4 Nodulär sklerosierender Typ: deutliche Sklerose, vereinzelt Nekrosen, auch Granulozyten 4 Gemischtzelliger Typ 4 Lymphozytenarmer Typ: Mitosereichtum, Nekrosen, weniger ausgeprägte lymphozytäre Infiltration 4 Nodulär-Lymphozyten prädominant (Paragranulom): lymphozytenreich in nodulärer Anordnung.

Morphologie. Osteoblastische Metastasen (induzieren

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL, 7 Innere Medizin, Kap. 7.5.2) Definition. Heterogene Gruppe von malignen lymphatischen Lymphomen ohne Nachweise von SternbergReed- oder Hodgkin-Zellen. Ursprungszellen können sowohl T- als auch B-Lymphozyten sein.

Knochenanbau durch Osteoblasten)/osteoklastische Metastasen (mit Osteolysen durch Aktivierung von Osteoklasten). 3.2.9

Lymphatisches System

3.2.9.1

Entzündliche Erkrankungen des lymphatischen Systems (Lymphadenitiden) Lymphadenitis Akute Lymphadenitis Definition. Zu unterscheiden ist die akute nichteitrige von der eitrigen Lymphadenitis. Histologie. Akute eitrige Lymphadenitis: neutrophile Granulozyten in den Sinus o später mit Abszedierung.

Chronische unspezifische Lymphadenitis Definition. Follikuläre Hyperplasie = Hyperplasie der B-Zone bei HIV-Infektion im Stadium der Lymphadenopathie, rheumatoider Arthritis, systemischen Lupus erythematodes (SLE). Morphologie der follikulären Hyperplasie. Prominente

Lymphfollikel mit vergrößerten Keimzentren und schmaler Mantelzone, vereinzelt konfluierende Lymphfollikel. 3.2.9.2 Maligne Lymphome Es wird unterschieden zwischen Hodgkin-Lymphomen und Non-Hodgkin-Lymphomen (7 Innere Medizin, 7 Kap. 7.5).

Morphologie. Je nach Subtyp variabel, aber immer ohne Hodgkin- oder Sternberg-Reed-Zellen. . Tab. 3.17 zeigt die Kiel-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome. 4 Niedrigmaligne Lymphome: wenige blastäre Zellelemente, Zellen sind klein, Zytoplasmasaum ist schmal, Kern ist klein 4 Hochmaligne Lymphome: viele blastäre Zellen, hohe Mitosefrequenz

Dermatotrope Lymphome Hierher gehören die Mycosis fungoides (kutanes T-Zell-Lymphom) und das Sézary-Syndrom (generalisierte Form der Mycosis fungoides). Definition. Kutane T-Helferzelllymphome (NHL). Histologie. Lymphatische Zellen mit zerebriformen Kernen und charakteristischen Einschlusskörpern (Lutzner-Zellen), wenig Zytoplasma. Nach unspezifischer Dermatitis entstehen sog. Darier-Pautrier-Mikroabszesse (intraepidermal gelegene atypische Lymphozyten) – Plaque-Stadium; Tumorstadium mit prominenten Läsionen, polymorphkernige Zellen können leukämoid verteilt werden.

Plasmozytom Synonym. M. Kahler, multiples Myelom.

Morbus Hodgkin Definition. Lymphom mit Hodgkin- und SternbergReed-Zellen.

Definition. Neoplastische Proliferation eines von B-

Histologie. Hodgkin-Zellen, Sternberg-Reed-Zellen (7 Innere Medizin). Zu unterscheiden sind folgende Subtypen: 4 Lymphozytenreicher Typ: zahlreiche reife T-Lymphozyten/klassisch

Histologie. Noduläre oder diffuse Knochenmarksinfiltration. Tumorzellen in unreifen Plasmazellen (plasmazytisches Plasmozytom) oder Plasmoblasten (plasmoblastisches Plasmozytom – hellere Kerne mit prominenten Nukleonen), Graduierung: G1 bis G3.

Lymphozyten abstammenden Plasmazellklons (NHL).

160

Kapitel 3 · Pathologie

. Tab. 3.17. Kiel-Klassifikation der Non-Hodgkin-Lymphome (überarbeitet 1988 und 1992)

3

Niedrigmaligne B-Zell-NHL

Niedrigmaligne T-Zell-NHL

Lymphozytisch: CLL, PLL, HCL

Lymphozytisch: CLL, PLL

Lymphoplasmozytisch/-zytoid

Kleinzellig zerebriform (Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom)

Plasmozytisch

Lymphoepitheloidzellig (Lennert)

Zentroblastisch-zentrozytisch (CB-CC)

Angioimmunoblastisch (AILD, LgX)

Zentrozytisch (CC)

T-Zonenlymphom Pleomorph, kleinzellig

Hochmaligne B-Zell-NHL

Hochmaligne T-Zell-NHL

Zentroblastisch

Pleomorph mittel- und großzellig

Immunoblastisch

Immunoblastisch

Burkitt-Lymphom Großzellig anaplastisch

Großzellig anaplastisch

Lymphoblastisch

Lymphoblastisch

CLL = chronische lymphatische Leukämie; PLL = Prolymphozytenleukämie; HCL = Haarzellleukämie; LgX = Lymphogranulomatosis X

Immunozytom (Morbus Waldenström) Definition. Seltenes lymphoplasmozytoides Lymphom, bildet monoklonale IgM-Globuline. Histologie. Lymphozytoide Infiltration des Knochenmarks. Lymphknotenarchitektur geht verloren, Kapselfibrose. Subtypen: Lymphoplasmozytisch, lymphoplasmozytoid, polymorph.

Haarzellleukämie Definition. Niedrigmalignes lymphozytisches NHL, von B-Zellen abstammend. Befällt diffus das Knochenmark und die Milz (Splenomegalie). Histologie. Lymphoide Zellen mit exzentrisch gelegenen Zellkernen und haarähnlichen Zellbegrenzungen im Blutausstrich, das Knochenmark zeigt eine argyrophile Markfibrose, Zellbild wirkt homogen, hell.

Chronische lymphatische Leukämie des B-Zelltyps (B-CLL) Definition. Die chronische lymphatische Leukämie ist ein niedrigmalignes NHL. Klonale Proliferation von überwiegend reifen B-Lymphozyten. Histologie. Noduläre oder diffuse Zellrasen von kleinen

lymphatischen Zellen mit rundem, chromatindichtem Kern und teils kleinem Nukleolus, dazwischen immunoblastenähnliche Zellen (Paraimmunoblasten). Peripheres Blut: permanente Leukozytose mit vielen Lymphozyten. Typisch ist das Auftreten sog. Gumprecht-Kernschatten (zerquetschte Leukozyten im Blutausstrich, da sie eine hohe Fragilität aufweisen). Makroskopie. Lymphknoteninfiltrationen, Splenome-

galie. 3.2.9.3

Malt-Lymphome Definition. Meist niedrigmaligne B-Zell-Lymphome (NHL) des mukosaassoziierten Gewebes. Histologie. Prominent sind zentrozytäre und monozytäre Zellinfiltrate.

Proliferative Krankheiten des retikulohistiozytären Systems Histiozytosen Eine Einteilung der Histiozytosen erfolgt nach dem in . Tab. 3.18 dargestellten Schema. Histologie. Verlust der typischen dendritischen

Morphologie der Langerhans-Zellen, gefalteter, nie-

161 3.2 · Spezielle Pathologie

3

. Tab. 3.18. Einteilung der Histiozytosen Langerhans-Zellhistiozytosen (CD1a+)*

Non-Langerhans-Zellhistiozytosen +

+

Klassische Langerhans-Zellhistiozytosen (CD1a , Birbeck-Granula ) +

-

Vorläufer Langerhans-Zellhistiozytosen (CD1a , Birbeck-Granula )

Systemische Non-Langerhans-Zellhistiozytosen Kutane Non-Langerhans-Zellhistiozytosen

* CD steht für »cluster of differenziation«; Expression dieser Oberflächenmoleküle ist charakteristisch für verschiedene Zelltypen; Immunhistochemischer Nachweis basierend auf Antikörpern gegen CD-Moleküle

renartig gelappter Zellkern, prominenter Nukleolus, leicht eosinophiles Zytoplasma. Es sind 3 typische variabel dominierende Reaktionsmuster zu erkennen: 4 Histiozytäres Infiltrat: Abt-Letter-Siwe-Erkrankung, kongenitale Langerhans-Zellhistiozytose 4 Granulomatöse Reaktion: Hand-Schüller-Christian-Erkrankung, adulte Langerhans-Zellhistiozytose, eosinophiles Knochengranulom 4 Xanthomatöse Reaktion: Hand-Schüller-Christian-Erkrankung Diagnostik. Zur Diagnosesicherung Immunhistologie +

+

(CD1a , S100, B ) und Elektronenmikroskopie; (Birbeck-Granula). 3.2.9.4 Tumormetastasen im Lymphknoten Bei fortgeschrittenen Neoplasien dringen die Tumorzellen in Lymphgefäße ein, man spricht von Lymphangiosis carcinomatosa, die ersten metastatischen Lymphknotenabsiedelungen sind im Randsinus erkennbar. 3.2.10

Respirationstrakt

3.2.10.1

Nase und Nebenhöhlen (7 HNO, Kap. 3.2.6) Entzündliche Erkrankungen des oberen Respirationstraktes Neben der akuten Rhinitis unterscheidet man die chronisch hyperplastische Rhinitis von der atrophischen chronischen Rhinitis. Rhinosklerom Ätiopathogenese. Erreger sind Klebsiella rhinoscleromatis; Bakterien in Histiozyten (Mikulicz-Zellen). Histologie.

4 Wegener-Granulomatose: nekrotisierende, granulomatöse Vaskulitis; wichtige Differenzialdiagnose

bei granulomatösen Entzündungen; serologisch ANCA-Nachweis (antineutrophile zytoplasmatische Antikörper) 4 Tuberkulose, Lues: granulomatöse Schleimhautentzündung Rhinophym Morphologie. Talgdrüsenhyperplasie mit Teleangiektasien und Hypoblastenproliferation; imponiert als Tumor, es handelt sich jedoch um eine entzündlich, reaktive Veränderung.

3.2.10.2 Larynx (7 HNO, Kap. 3.5) Larynxödem Typisch ist die ödembedingte Auftreibung der Submukosa durch Entzündung, Durchblutungsstörung, allergische Reaktion oder nach mechanischer Reizung. Als Subtyp gilt das Quincke-Ödem (angioneurotisches Ödem bei C1-Esterase-Inhibitor-Mangel). Laryngitis Die morphologischen Kennzeichen der Laryngitiden fasst . Tab. 3.19 zusammen. Leukoplakie Definition. Grau-weiße Verfärbung der Schleimhautoberfläche ohne exakt definiertes morphologisches Korrelat. Histologie/Differenzialdiagnosen.

4 Einfache Leukoplakie der Stimmbänder: Hyperkeratose mit Akanthose 4 Originär findet sich hier unverhorntes Plattenepithel; hieraus kann sich jedoch ein invasives Plattenepithelkarzinom entwickeln. Larynxtumoren Zu den benignen Tumoren zählen: 4 Larynxpapillome: blumenkohlartige Struktur, exophytisch, zentrales fibrovaskuläres Stroma, mehrschichtiges, deckendes Plattenepithel

162

Kapitel 3 · Pathologie

. Tab. 3.19. Morphologie der Laryngitiden

3

Subtyp

Morphologie

Katarrhalische Laryngitis

Larynxödem

Pseudmembranös-nektrotisierend-hämorrhagische Laryngitis (echter Krupp)

Weiß-gelbe bis graue Membranartige Schleimhautbelege

Phlegmonöse Epiglottitis

Entzündungsbedingte Schwellung der Epiglottis mit Stenosierung bis Okklusion der Atemwege (vor allem bei Kindern)

Subglotische stenosierende Laryngitis (Pseudokrupp)

Glottisödem (besonders bei Kindern)

Chemisch-hyperplastische Laryngitis

Verdickte, fibrosierte Schleimhaut der Taschenbänder

Laryngitis tuberculosa (Mycobacterium tuberculosis)

Ulzerierende Entzündung mit ausgeprägter Granulationsgewebsbildung, vor allem an der Larynxhinterwand

Akute Grippelaryngitis (Influenza-Viren) Chronisch-unspezifische Laryngitis (stimmliche Überbeanspruchung)

4 Juvenile Schleimhautpapillomatose: multiple warzenförmige Proliferate, Koilozyten (Hinweis auf HPV-Infektion) 4 Schleimhautpapillome des Erwachsenenalters: unterschiedlich breites, deckendes Plattenepithel bei fibrovaskulärem Stroma > Maligne Tumoren bzw. Larynxkarzinome sind supraglottisches Karzinom, Glottiskarzinom (häufigste Form, in der Regel Plattenepithelkarzinom) und subglottisches Karzinom. Diese Karzinome metastasieren primär lymphogen in die regionären Lymphknoten.

3.2.10.3 Pharynx (7 HNO, Kap. 3.3) Pharyngitis Chronisch-rezidivierende Pharyngitis Morphologie. Diese Art der Pharyngitis kann zu Pharyngitis hyperplastica (mit polypoider, hyperämischer Schleimhaut) oder Pharyngitis atrophicans et sicca (drüsenarm fibrosiert und hyperkeratotisch) führen Tumoren Benigne Tumoren Zu den benignen Tumoren gehören: 4 Nasen-Rachen-Fibrom: vaskuläre Malformation mit kapillären, sinusoidalen der kavernösen Gefäße 4 Korrodom: notochordalen Ursprungs, in der Regel zwischen Clivus und Halswirbelsäule 4 Kraniopharyngeom (v. a. am Rachendach): sog. »wet ceratin« (Plattenepithelinseln), Tumor neigt stark zu Rezidiven wegen tentakelartigen Ausläufern in umgebendes Gewebe!

Maligne Tumoren (Pharynx-, Nasopharynxkarzinom) Morphologie. Undifferenzierte, nicht verhornende und Plattenepithelkarzinome, in aller Regel handelt es sich um Plattenepithelkarzinome unterschiedlichen Differenzierungsgrades, in nicht keratinisierenden Nasenpharynxkarzinomen ist Epstein-Barr-Virus (EBV) immunhistochemisch detektierbar. Erkrankungen des Waldeyer’schen (lymphatischen) Rachenringes Definition. Diese Region schließt die Tonsilla lingualis am Zungengrund, die Tonsilla pharyngea im oberen Anteil des Pharynx sowie die Tonsillae palatinae zwischen äußerem Musculus palatoglossus und inneren Musculus palatopharyngeus sowie kleinere lymphatische Strukturen in der Schleimhaut des Epipharynx sowie die Arcus palatopharyngeus ein. Morphologie. Die Tonsillenhyperplasie ist physiologisch im Kindesalter, bei pathologischer Vergrößerung: Adenoide bzw. adenoide Vegetationen, diese führen zu Ventilationseinschränkungen. Die Tonsillitis tritt in verschiedenen Subtypen auf (akut, katarrhalisch-eitrig, nekrotisierend, ulzeröse etc). Als Begleittonsillitis bei spezifischen Entzündungen (Diphtherie, Masern, Scharlach (vor allem im Kindesalter) sind folgende histologische Kennzeichen zu finden: 4 Histologie bei Masern: Warthin-FinkeldeyRiesenzellen, bei infektiöser Mononukleose (EBVInfektion)

163 3.2 · Spezielle Pathologie

4 Plaut-Vincent-Tonsillitis: Treponema vincentii, eitrige pseudomembranöse, ulzerierende Tonsillits) 4 Tonsillitis bei Tuberkulose oder Lues: granulomatöse Entzündung mit Ulzerationen 3.2.10.4 Erkrankungen der Trachea Akute Tracheitis Definition. Akute Entzündung der Trachea. Makroskopie/Histologie. Nekrose des Oberflächenepithels der Trachealschleimhaut mit diskretem in der Regel lymphozytär dominiertem Entzündungsinfiltrat in der Submukosa, bei Virusinfekt eventuell intraepitheliale Inklusionen erkennbar; bei bakterieller Superinfektion phlegmonöse Ausbreitung möglich.

3.2.10.5 Bronchialerkrankungen Akute Infektionen Akute Bronchitis (7 Kap. Innere Medizin, 3.3.1) Akute Bronchiolitis Definition. Akute Entzündung der Bronchiolen.

3

BOOP); tritt im Rahmen von späten Abstoßungsprozessen nach Lungentransplantationen sowie im Rahmen von Erkrankungen des rheumatoiden Formenkreises auf. Asthma bronchiale Zytologie. Spiralartig geformte, visköse Schleimpfröpfe aus Sekret und abgeschilfertem Epithel im Bronchialsekret: Curschmann-Spiralen, Nachweis von CharcotLeyden-Kristallen aus zugrunde gegangenen eosinophilen Granulozyten im Sputum. Histologie. Bronchialmuskulaturhypertrophie, öde-

matöse Schleimhautschwellung und typisch verbreiterte epitheliale Basalmembran, Schleimhautinfiltrat aus eosinophilen Granulozyten und Lymphozyten, Becherzellvermehrung mit vermehrter Schleimsekretion. Bronchiektasie Definition. Irreversible Erweiterung der Bronchien. Ätiopathogenese. Angeboren oder erworben (nach

Morphologie. Katarrhalische Entzündung Hyperämie,

Stromaödem, serös-schleimiger Exsudation, eventuell eitrige Komponente; bei Virusinfekten oft intranukleäre oder intrazytoplasmatische Einschlusskörper, Riesenzellen Chronische Atemwegserkrankungen Chronische Bronchitis Je nach Subtyp der chronischen Bronchitis finden sich histologisch folgende Merkmale: 4 Chronisch-katarrhalische Bronchitis: Becherzellhyperplasie, Hypertrophie von schleimsezernierenden Drüsen der Bronchialwand mit erhöhter Muzinproduktion 4 Chronisch-hypertrophische Bronchitis: polypoide Schleimhautauftreibung mit Bronchiallumenobstruktion 4 Chronisch-intramurale Bronchitis: lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat mit eosinophilen Granulozyten und Mastzellen in ödematösem Bronchialschleimhautstroma 4 Chronisch-destruierende Bronchitis: Destruktion von Muskulatur und elastischen Fasern und Ersatz durch kollagenes Fasermaterial Chronische Bronchiolitis Bronchiolitis obliterans: chronisch destruierendes Entzündungsbild mit Granulationsgewebsbildung und Ausbildung einer organisierenden Pneumonie (Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie =

chronischer Bronchitis, bei Mukoviszidose). Morphologie. Man unterscheidet folgende Formen:

4 Zylindrische Bronchiektasie: häufigste Manifestationsart, vor allem im Unter- und Mittellappen. 4 Sackförmige Bronchiektasie: Folge chronischer Entzündungsprozesse mit Vernarbung des Destruktion des Bronchial-Grundgerüstes 4 Ampulläre Bronchiektasie 4 Spindelförmige Bronchiektasie Komplikationen. Rezidivierende Infektionen, Abszesse, Pleuraempyeme oder Sepsis, längerfristig Entwicklung eines Cor pulmonale

3.2.10.6 Belüftungsstörungen der Lunge Atelektase Definition. Reduzierter oder fehlender Luftgehalt der Alveolarräume, reduzierter Luftgehalt mit inhomogener Verteilung der Luft wird als Dystelektase bezeichnet (7 Innere Medizin, Kap. 3.2.6). Ätiopathogenese. Man unterscheidet:

4 Angeborene Atelektasen: Bei dieser Form erfolgt postnatal keine Entfaltung der Lunge. Dies wird häufig durch eine mangelnde Synthese des Surfactantfaktors bedingt, was zur so genannten »Hyaline Membrankrankheit« bzw. klinisch zum »Atemnotsyndrom des Neugeborenen« (IRDS, »infant respiratory distress syndrome«) führt.

164

3

Kapitel 3 · Pathologie

4 Erworbene Atelektasen werden nach ihrem Entstehungsmechanismus in verschiedene Formen eingeteilt: 5 Entspannungsatelektase (Kollapsatelektase): Entsteht im Rahmen eines Pneumothorax; durch Traumen oder durch Ruptur eines subpleuralen Emphysembläschens tritt Luft in den Pleuraraum ein, die Lunge kollabiert folglich. 5 Resorptionsatelektase: Tritt auf bei Verlegung eines Bronchus (z. B. durch einen Tumor, Schleimpropf oder Fremdkörper), Resorption der Luft im distalen Abschnitt 5 Kompressionsatelektase: Entsteht bei Kompression der Lungenflügel von außen (z. B. durch Pleuraergüsse oder Tumoren). Morphologie. Bei der Resorptions- bzw. Obstruktions-

atelektase zeigen sich irregulär konturierte, dunkle, blau-rote, kollabierte Lungenbezirke. Lungenemphysem Definition. Irreversible Zerstörung des respiratorischen

Lungenparenchyms mit Ausweitung der Lufträume distal der Bronchioli terminales. Zu unterscheiden sind diffuses Emphysem und herdförmiges Emphysem (7 Innere Medizin, Kap. 3.3.1.3). Ätiopathogenese.

4 Ungleichgewicht zwischen Proteasen und Proteaseinhibitoren (Beispiel: Angeboren beim α1-Proteasinhibitormangel, Inaktivierung von Proteaseinhibitoren durch Zigarettenrauch, Vermehrung von Proteasen bei chronischen Entzündungen) 4 Chronische Überdehnung des Parenchyms (Beispiel: chronisch- obstruktive Erkrankungen, Narbenemphysem)

Lungenödem Definition. Flüssigkeitsansammlung in der Lunge. Sie beginnt im Interstitium (interstitielles Lungenödem) und kann sich auch in den Alveolarraum (alveoläres Lungenödem) fortsetzen. Ätiopathogenese. Zur Pathogenese 7 Kap. 3.1.3.4. Zu unterscheiden sind: 4 Lungenödem bei kardialer Grunderkrankung 4 Lungenödem bei nicht-kardialer Ursache (z. B. bei Hyperhydratation, Hyponatriämie, diffusem Alveolarschaden, bei Entzündungen, Urämie)

3.2.10.7 Kreislaufstörungen der Lunge Stauungslunge Ätiopathogenese. Gestörter Blutrückstrom von der Lunge zum Herzen (v. a. Linksherzinsuffizienz). 4 Akute Stauungslunge: akuter Rückstau vor dem linken Herz bei Linksherzinsuffizienz. Makroskopisch rote Stauungsinduration. Morphologisch: intraalveoläres Stauungsödem (eventuell auch hämorrhagisch), Abschilferung der Alveolarepthelien, Herzfehlerzellen (hämosiderinbeladene Makrophagen intraalveolär, . Abb. 3.20). 4 Chronische Stauungslunge: bei lange andauerndem Blutrückstau: irreversible Fibrose. Makroskopisch: braune Stauungsinduration. Morphologisch: rote Stauungsinduration oder braune Stauungsinduration: Deutliche perikapilläre, interstitielle Fibrose, reichlich Eisenpigment. > Kommt es zum Übertritt von Erythrozyten in den Alveolarraum, so werden diese von Makrophagen phagozytiert, die als »Herzfehlerzellen« bezeichnet werden (. Abb. 3.20).

Morphologie. Zu unterscheiden sind morphologisch:

4 Zentroazinäres Emphysem: Ursachen: z. B. chronisch-destruktive Bronchitis und der Nikotinabusus. 4 Bronchiostenotisches bzw. bronchiolostenotisches Emphysem 4 Panazinäres Emphysem 4 Panlobuläres Emphysem 4 Bullöses Emphysem 4 Interstitielles Emphysem 4 Seniles Emphysem 4 Narbenemphysem (z. B. nach Tuberkulose) 4 Irreguläres Emphysem 4 Kompensatorisches (Überdehnungs-Emphysem) 4 Paraseptales periazinäres Emphysem

. Abb. 3.20. Chronische Stauungslunge mit sog. Herzfehlerzellen (mit Hämosiderin beladene Makrophagen), BerlinerBlau-Reaktion, 560:1. (Aus Remmele 2000)

165 3.2 · Spezielle Pathologie

Erwachsenen-Schocklunge (ARDS; »adult respiratory distress syndrom«) Morphologie. Die Schocklunge stellt das morphologische Korrelat des akuten Lungenversagens dar durch entzündliches, alveoläres Exsudat und reichlich Fibrin imponiert die Lungenschnittfläche teil leberartig. Histologie. Hyaline Membranen (Fibrin, Plasmabestand-

teile, Zelldetritus mit einzelnen Entzündungszellen). Atemnotsyndrom des Neugeborenen (IRDS; »infant respiratory distress syndrome«) Ätiopathogenese. Die kindliche Schocklunge tritt vorwiegend bei Frühgeburten aufgrund eines SurfactantMangel auf. Makroskopie. Schwere, luftleere oder massiv luftarme Lungen, sinken bei der Schwimmprobe im Wasser, Konsistenz ist fest, Farbe dunkel-rotviolett. Histologie. Reichlich hyaline Membranen intraalveolär und innerhalb der Bronchiolie.

Lungenembolie Morphologie. Verlegung von zentrale oder peripheren Pulmonalarterienästen durch endogen oder exogen angeschwemmtes Material (zumeist venöse Thrombembolien, seltener Luft- oder Tumorthromben). Lungeninfarkt ! Cave Ein hämorrhagischer Lungeninfarkt entsteht nicht obligat nach jeder Lungenembolie, jedoch bei Verlegung von weiteren anastomosierenden (bronchialen) Gefäßen und bei Druckerhöhung im venösen Schenkel der funktionellen Lungenstrombahn!

Morphologie. Kegelförmige, hämorrhagische Nekrose mit Kegelspitze am embolisch okkludierten Pulmonalarterienast; ist zumeist mit fibrinöser Infarktpleuritis vergesellschaftet.

3.2.10.8

Cor pulmonale

Definition. Hypertrophie des rechten Herzens, die pri-

mär durch eine Lungenerkrankung verursacht wird. 3.2.10.9 Pneumonie (Lungenentzündung) Broncho-/Lobärpneumonie (7 Innere Medizin, Kap. 3.3.2) Definition. Zu unterscheiden sind: 4 Bronchopneumonie (Herdpneumonie): herdförmige, meist in den Bronchiolen beginnende, zentrolobulär betonte Entzündung

3

4 Lobärpneumonie: Entzündung im selben Entzündungsstadium ausgedehnt auf weite Lungenabschnitte, meist ganze Lungenlappen Bronchopneumonie Morphologie. Multifokale, irregulär verteilte, abschnittsweise konfluierende Entzündungsherde mit erhöhter Konsistenz und erniedrigter Kohärenz, makroskopisch rot bis grau-rot bis grau-gelb. Histologie. Intraalveolär reichlich Entzündungsinfiltrate. Das Ausprägungsbild wird vor allem durch den jeweiligen Erreger determiniert.

Lobärpneumonie Morphologie. Je nach Stadium der Lobärpneumonie ergeben sich unterschiedliche morphologische Befunde: 4 Stadium I: Stadium der Anschoppung (1. Krankheitstag); Lungenkapillaren prall mit Erythrozyten angefüllt; in Alveolarlichtungen findet sich spärlich Exsudat. 4 Stadium der roten Hepatisation (2. und 3. Krankheitstag): reichlich Erythrozyten in den Alveolarlichtungen; das Lungengewebe zeigt leberartige Konsistenz (Hepatisation). 4 Stadium der grauen Hepatisation (4. bis 6. Krankheitstag): massive intraalveoläre Exsudation von Fibrinogen; dieses gerinnt zu dichtem Fibrinnetz. 4 Stadium der gelben Hepatisation (7. und 8. Krankheitstag): Exsudat zeigt dichte Infiltration von segmentkernigen Leukozyten auf, die zu Eiter zerfallen. 4 Stadium der Lysis: Nach dem 8. Krankheitstag (bei günstigem Krankheitsverlauf) setzt eine Auflösung des entzündlichen Exsudats ein, dieses wird resorbiert und ausgehustet. Idealerweise folgt der Regeneration die Restitutio ad integrum, es kann aber auch zur Narbenbildung kommen. Interstitielle Pneumonie Histologie. Histologisch erkennbare Subtypen sind: 4 Klassische interstitielle Pneumonie (»usual interstitial pneumonia«, UIP) 4 Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie (»bronchiolytic interstitial pneumonia, BIP, bzw. BOOP, Bronchiolitis obliterans mit organisierender Pneumonie) 4 Interstitielle Pneumonie mit massiver intraalveolärer Makrophagozytose (»diabetetic interstitial pneumonia«, DIP) 4 Lymphatische interstitielle Pneumonie (»lymphoid interstitial pneumonia«, LIP) 4 Interstitielle Pneumonie mit Makrophagen und Riesenzellen (»giant cell interstitial pneumonia«, GIP)

166

Kapitel 3 · Pathologie

Pilzpneumonie (v. a. Candida albicans, Aspergillus fumigatus) Ätiopathogenese. Vor allem bei immunsuprimierten Patiente, kleine Kindern und Greisen.

3

Lungentuberkulose Ätiopathogenese. Erreger ist Mycobacterium tuberculosis. Morphologie/Stadien.

4 Primärstadium: exsudative Reaktion mit regionärer Lymphknotenreaktion stellt tuberkulösen Primärkomplex dar o bei schlechter Abwehrlage früh Generalisation in Lunge oder weitere Organe 4 Postprimärstadium: durch exogene oder endogene Reinfektion; typische Spitzenherde bilden sich pulmonal bei Krankheitsprogression aus, eventuelle weitere Organstreuung

3.2.10.11 Lungenbeteiligung bei rheumatoiden Grunderkrankungen Histologie. Diffuse, multifokal chronisch interstitielle Pneumonie mit Übergang in eine Lungenfibrose, auch intrapulmonale rheumatische Vaskulitiden, rheumatische Granulome und seröse bzw. serofibrinöse Pleuritiden (Beispiel: Goodpasture-Syndrom, allergische Alveolitis). 3.2.10.12 Tumoren der Lunge Plattenepithelkarzinom Makroskopie. Zumeist zentrale Lokalisation, in der Regel exophytischer Tumor mit grau-weißer Schnittfläche und derber Konsistenz, häufig Ulzerationen, Nekrosen, Blutungen. Histologie. Keratinisierender (bessere Prognose und

nicht verhornender Typ) schlechtere Prognose.

Histologie. Typisch granulomatöses Entzündungsbild

Adenokarzinom

mit mehrkernigen Riesenzellen vom Langhans-Typ, Epitheloidzellen und Lymphozyten sowie zentraler, käsiger Nekrose. Zu unterscheiden sind verschiedene Reaktionsmuster: exsudative Reaktion, produktive Reaktion, bei ausgeprägter Generalisation: Miliartuberkulose.

Makroskopie. Periphere Lokalisation typisch.

> Atypische Mykobakteriosen sind tuberkuloseähnliche Krankheiten, die aber nicht durch klassische Tuberkelbakterien hervorgerufen werden.

3.2.10.10 Lungensarkoidose (Morbus Boeck) Histologie. Schaumann-Körper als charakteristische, konzentrisch geschichtete Depositionen, Riesenzellen mit Asteroid-Körperchen und Hamazaki-WesenbergKörperchen (gelb-braune, ovale, intrazytoplasmatische Körper als Korrelat von Riesenzell-Lysosomen. ! Cave Die Sarkoidose ist eine wichtige Differenzialdiagnose zur Tuberkulose als granulomatöse Entzündung. Im Gegensatz zur Tuberkulose tritt bei der Sarkoidose aber keine »Verkäsung« auf. Weitere granulomatöse Lungenerkrankungen Zudem sind abzugrenzen die extrinsisch allergische Alveolitis (interstitielles Entzündungsinfiltrat, interstitielle Fibrose, Granulome, intraalveoläre verfette Makrophagen in Form von Speicherzellen) und die Wegener-Granulomatose (Vaskulitis mit fibrinoiden Nekrosen pulmonaler Gefäße, Parenchymnekrosen und Granulomen mit Epitheloidzellen und Riesenzellen).

Histologie. Glanduläre Grundstruktur mit azinären

und tubulären Anteilen häufig. Sonderformen sind: 4 Bronchioloalveoläres Karzinom: tapetenförmige Alveolarauskleidung charakteristisch 4 Kleinzelliges Karzinom: hochmalignes, sehr früh metastasierendes Malignom Subtpyen des Adenokarzinoms der Lunge Als Subtypen des Adenokarzinoms der Lunge gelten das Oat-cell-Karzinom (Ausgangspunkt sind neuroendokrine APUD-Zellen; histologisch kleine Tumorzellen mit großem Kern, wenig Zytoplasma, teilweise rosettierte Tumorarchitektur oder tubuläre Anordnung) und das großzellige Karzinom (großzellige Variante von Adenokarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen oder Kombinationsneoplasien).

Neuroendokrine Tumoren (Karzinoide) Hier sind u. a. zu differenzieren: 4 Typisches Karzinoid: hochdifferenzierter neuroendokriner Tumor 4 Atypisches Karzinoid: zeigen erhöhte Zellpolymorphie, fokale Nekrosen und erhöhten Proliferationsindex 4 Wenig differenzierte neuroendokrine Karzinome: entsprechen den kleinzelligen Karzinomen und großzelligen neuroendokrinen Karzinomen

167 3.2 · Spezielle Pathologie

3.2.11

Pleura

3.2.11.1 4 4 4 4

Pathologische Prozesse im Pleuraspalt Pleuraempyem: Eiteransammlung im Pleuraspalt mit resultierender Pleuraverwachsung bis zur Ausbildung einer Pleuraschwarte Hydrothorax: pathologische Flüssigkeitsansammlung im Pleuraspalt über 200 ml Hämatothorax: Blutansammlung im Pleuraspalt bzw. hämorrhagischer Pleuraerguss Chylothorax: Chylus im Pleuraspalt durch Stenose oder Läsion des Ductus thoraticus (in der Regel traumatisch oder tumorös bedingt); der Pleuraerguss zeigt reichlich Mesothelien, abhängig von der Ergussart zusätzlich Lymphozyten, Granulozyten, Makrophagen und eventuell Tumorzellen

3.2.11.2 Pleuratumoren Benigne Pleuratumoren Zu den benignen Pleuratumoren gehören der solitäre fibröse Tumor (»solitary fibrous tumor«, SFT), das Lipom, das seltene pleurale Meningeom. Maligne Pleuratumoren 4 Maligner lokalisierter fibröser Pleuratumor: Spindelzelltumor mit eingelagertem kollagenem Fasermaterial 4 Diffuses malignes Pleuramesatheliom: Epitheloid, sarkomatös, biphasisch tubuläres, tubulopapilläres, solides, trabekuläres, mikrozystisches oder sarkomatöses Wuchsmuster, vereinzelt auch andere Gewebskomponenten darin eingelagert (vor allem Knochen-, Knorpel-, Muskelzellen) 3.2.12

Erkrankungen von Mund, Zähnen und Speicheldrüsen

3

Die Erythroplakie geht mit einer samtartigen, roten oder rot-weißen, erodierten Schleimhautoberfläche einher. Histologie: oft hochgradige Epitheldysplasie. Maligne Tumoren Plattenepithelkarzinom: Weit über 90% aller malignen Mundhöhlentumoren sind Plattenepithelkarzinome. Zu den Subtypen des Plattenepithelkarzinoms gehört u. a. das verruköse Karzinom (Ackermann-Tumor). Histologie: verruköse Oberfläche, elongierte Reteleisten, geringfügige zelluläre Polymorphie, gute Prognose. 3.2.12.2 Zahnpathologie Zahnkaries Definition. Fortschreitende, irreversible Erkrankung des Zahnhartgewebes mit Zerstörung der anorganischen und organischen Substanzen. Ätiopathogenese. Von Mikroorganismen besiedelte Plaques an der Oberfläche, die reichlich Kohlenhydrate enthalten, durch Abbau entstehen saure Stoffe, die über länger Zeit auf den Zahn einwirken können. Man unterscheidet: 4 Schmelzkaries 4 Dentinkaries 4 Karies-Kavernen

Pulpitis – Paradontopathien Definition. Zu unterscheiden sind: 4 Pulpitis: Entzündung der Pulpa infolge kariöser Infektionen 4 Paradontopathien: Erkrankungen des Zahnhalteapparate (Gingivitis: durch Bakterien, Viren, Traumen, chronische Irritationen oder Medikamente) 4 Parodontitis: meist chronische, bakteriell bedingte Inflammation des Zahnhalteapparates auf dem Boden einer Gingivitis Gingivawucherungen Gingivahyperplasie Definition/Morphologie. Generalisierte Hyperplasie

3.2.12.1

Erkrankungen der Mundhöhle (7 HNO, Kap. 3.3.5) Tumoren der Mundhöhle Benigne Tumoren Benigne Tumoren der Mundhöhle sind Papillome, Fibrome, Hämangiome, Neurofibrome, Granularzelltumoren, kongenitale Epulis (fragliche Genese, spontane Regression), Nävuszellnävi. Als Leukoplakie bezeichnet man nicht wegwischbare weiße Läsion der Mundschleimhaut. Histologie: Hyperortho-, Hyperparakeratose, Epithelhyperplasie mit ohne Dysplasie.

der Gingiva (Genese: idiopathisch, hormonell in Pubertät oder Schwangerschaft, Medikamentös). Epulis Definition. Lokalisierte, reaktive entzündliche, tumo-

rartige Gingivaverdickungen, vor allem in der Interdentalregion Morphologie. Morphologisch abzugrenzen sind:

4 Epulis granulomatosa 4 Epulis fibromatosa 4 Riesenzellepulis

168

Kapitel 3 · Pathologie

. Tab. 3.20. Einteilung der Kieferzysten Klassifikation

Morphologie

I Dysontogenetische Zysten

3

Ia) Odontogene Zysten

Ib) Nicht-odontogene Zysten

Gingivale Zysten

Plattenepithel bzw. abgeflachtes Epithel

Follikuläre Zysten (Sonderform der Eruptionszyste)

Mehrschichtige Epithelauskleidung

Keratozyste

Schmaler Zystenbalg mit Plattenepithel und prominenter Basalzellschicht, in der Regel prominente Parakeratose

Nasopalatinusgangzyste (bzw. Incisivus-Kanalzyste)

Plattenepithel oder respiratorisches Epithel, innerhalb des Zystenbalges, unterschiedliche Gewebe wie Schleimdrüsen, Gefäßanteile und Nerven

Nasolabiale (bzw. nasoalveoläre) Zyste

Zylinderepithel mit Auftreten von Becherzellen

II Entzündliche Zysten Radikuläre Zyste

Verhornendes Plattenepithel mit proliferierenden Reteleisten

Residualzyste

Zumeist radikuläre Zyste

(modifiziert nach WHO 1997 – Kieferzysten)

Die letzten beiden Formen sind aggressive, expansiv wachsende Epulisformen, ihr Grundgewebe ist kollagenund fibroblastenreich, es schließt kleinere neu gebildete Knocheninseln; ferner finden sich reichlich Kapillaren. Mehrkernige Riesenzellen, die der Kapillarwand anliegen, werden bei letzterer Form gefunden als Zeichen älterer Einblutungen: reichlich Hämosiderinablagerungen. Benachbarte Kortikalis ist gelegentlich erodiert. Kieferzysten Zu Einteilung und Morphologie der Kieferzysten . Tab. 3.20. Kiefertumoren Odontogene Tumoren 4 Ameloblastom: Benigne, lokal aggressive Neoplasie, gewöhnlich nach dem 18. Lebensjahr. Histologie: Follikuläre Variante: zentrale Zystenbildung und charakteristische palisadenartige Randstellung der zylindrischen Tumorzellen. Plexiforme Variante: untereinander verbundene, überwiegend solide Tumorzellstränge. 4 Odontom: Wohl hamartomatöse Genese. Tumor bildet viel Schmelz und Dentin sowie Zement. 4 Odontogenese Myxom: Myxoides Stroma, selten mit odontogenem Epithel, infiltratives Wachstum ist charakteristisch o erhöhte Rezidivrate.

3.2.12.3 Speicheldrüsen Gutartige Erkrankungen Sialolithiasis (7 HNO, Kap. 3.4.5.3) Makroskopie/Histologie. Gangektasie, teils mit Plattenepithelmetaplasie und periduktaler Inflammation sowie Entzündung der Drüsenazini in Form einer Sialadenitis. Speicheldrüsenzysten Folgende Subtypen von Speicheldrüsenzysten sind zu unterscheiden: 4 Extravasationsmukozele mit reichlich Schleim, bei längerem Bestehen Makrophagen in Form von Schaumzellen und mehrkernigen Riesenzellen; die Ranula ist eine Extravasationsmukozele am Mundboden unter der Schleimhautoberfläche. 4 Retentionszyste: Zeigt epitheliale Auskleidung um Schleimseen. 4 Lymphoepitheliale Zyste: Zystenwand zeigt lymphatische Strukturen neben mehrschichtigem Epithel. Sialadenitis (7 HNO, Kap. 3.4.5) Zu unterscheiden sind u. a. folgende Subtypen: 4 Bakterielle Sialadenitis 4 Virale Sialadenitis: Beispiel: Parotitis epidemica (bei Mumps). Histologie: Azinuszellnekrosen, in-

169 3.2 · Spezielle Pathologie

terstitielles lymphozytäres Entzündungsinfiltration, Gangektasien 4 Chronisch-sklerosierende Sialadenitis der Glandula submandibularis (sog. Küttner-Tumor). Histologie: lymphozytäre, im Spätstadium sklerosierende Entzündungsform Benigne Speicheldrüsentumoren Pleomorphes Adenom Makroskopie. Scharf begrenzter, umkapselter Tumor bei großer Speicheldrüse, multinodulärer Aufbau; weiße, teilweise chondroide myxoide Schnittfläche. Histologie. Epitheliale und mesenchymale Tumorkomponenten wechseln einander ab, neben glandulären Strukturen sind netzartige Epithelverbände und solide Tumorabschnitte zu finden, daneben auch chondromyxoide, rein chondroide oder myxoide oder hyalinveränderte Zonen abgrenzbar. Myoepithelien als wichtige Tumorkomponente.

3

tes Zytoplasma mit intrazytoplasmatischen PAS-positiven Granula. Tumorzellkerne sind klein. Mukoepidermoides Karzinom Makroskopie. Wenig scharf begrenzter Tumor, typischerweise Zysten an der Schnittfläche. Histologie. Plattenepithel neben undifferenzierten oder

schleimproduzierenden Zellen, daneben Zysten, teils trabekuläre Architektur. Adenoidzystisches Karzinom Makroskopie. Unscharf begrenzter Tumor mit weißgrauer Schnittfläche, derber Konsistenz. Histologie. Glandulär-kribriformes Wuchsmuster mit

nestförmiger Epithelzelllagerung. Diskrete Polymorphie, keine deutlich erhöhte Mitoserate, Wuchsmuster teils tubulär oder solide. In Pseudozysten PAS-positives Material.

Basalzelladenom Definition. Benigner Neoplasie der kleinen Speicheldrüsen.

Polymorphes Low-grade-Adenokarzinom Makroskopie. Unscharf begrenzter, eine heterogene Schnittfläche zeigender Tumor.

Histologie. Klassische palisadenartige Stellung der peripheren Zelllage; Tumorzellen selbst sind basaloid.

Histologie. Kribröse, zystische, papilläre, tubuläre, tra-

Zystadenolymphom Makroskopie. Zystische Schnittfläche in Hohlraumbildungen, klare Flüssigkeit und bröckelige Einlagerungen. Histologie. Stroma zeigt lymphatisches Gewebe mit

Lymphfollikeln, epitheliale Komponente weist glanduläres, papilläres oder zystisches Wuchsmuster auf. Onkozytom Histologie. Scharf begrenzter Tumor mit teil trabekulärem oder tubulärem oder solidem Wuchsmuster, Tumorzellen sind onkozytär bzw. oxyphil mit eosinophilem, granuliertem Zytoplasma und dunklen, kleinen Kernen. Elektronenmikroskopie: Beweist reichlich intrazytoplasmatische Mitochondrien o oxyphiles Adenom (Synonym). Maligne Speicheldrüsentumoren Azinuszellkarzinom Makroskopie. Multinodulärer, teils zystischer, teils solider Tumor. Histologie. Solides, mikrozystisches, follikuläres oder

papilläres Wuchsmuster, Tumorzellen zeigen granulier-

bekuläre oder solide Wuchsmuster, monomorphe Tumorzellpopulation mit feindispersem Chromatin und rund-ovalen Kernen. 3.2.13

Ösophagus

Ösophagitis (7 Innere Medizin, Kap. 4.1.3) Ösophagitis corrosiva Ätiopathogenese/Morphologie. Ausgedehnte Ulzerationen und Gewebsnekrosen durch Verätzungen, Laugen o Kolliquationsnekrosen, Säuren o Koagulationsnekrosen. Infektiöse Ösophagitis Zu den infektiösen Entzündungen des Ösophagus zählen je nach Ätiologie: 4 Retentionsösophagitis (bei bakterieller Besiedelung von Speisebrei in Divertikeln) 4 Soorösophagitis: Pilzbesiedelung nicht nur an Schleimhautoberfläche, sondern auch in tieferen Wandstrukturen 4 Herpesösophagitis: histologisch klassischer Viruseinschlusskörper, immunhistochemisch zu bestätigen 4 Zytomegalieösophagitis: viraler Einschlusskörper, immunhistochemisch zu bestätigen

170

Kapitel 3 · Pathologie

4 Entzündungen im Rahmen von weiteren gastrointestinalen oder systemischen Erkrankungen (Morbus Crohn, Pemphigus vulgaris, Sklerodermie, Dermatomyositis)

3

Refluxösophagitis Makroskopie. Je nach Stadium finden sich folgende Merkmale: 4 Grad I: streifenförmige Erosionen und Schleimhautrötungen 4 Grad II: Konfluenz der Läsionen 4 Grad III: peptische Ulzera 4 Grad IV: stenosierende Läsionen 4 Grad V: manifestes Barrett-Syndrom Histologie. Auch der histologische Befund ist abhängig

vom Schweregrad: 4 Grad I: plattenepitheliale Hyperplasie 4 Grad II: plattenepitheliale Hyperplasie mit reichlich neutrophilen Granulozyten 4 Grad III: massive, floride Schleimhautentzündung mit Nekrosen ! Cave Die klinisch-pathologische Korrelation ist entscheidend, außer dem Messer und dem Mikroskop ist das Telefon das wichtigste Werkzeug des Pathologen!

Barrett-Syndrom Definition. Ersatz des Plattenepithels im unteren Ösophagus durch eine gastrales Drüsenepithel mit Intestinalisierung (. Abb. 3.21). Histologie. Meist inkomplette intestinale Metaplasie. ! Cave Auf Basis einer Barrett-Mukosa können Adenokarzinome des Ösophagus entstehen, aber nie Plattenepithelkarzinome; Plattenepithelkarzinome des Ösophagus entstehen unabhängig von Barrett-Metaplasie.

Epithelhyperplasie Zu den Epithelhyperplasien des Ösophagus gehören Glykogenakanthose, Keratosen (fokale Verhornungstendenz, vor allem im Rahmen einer Refluxösophagitis) und Papillomatose (diffus). Ösophagustumoren 4 Zylinderepithelzell-Dysplasie: dysplastische Transformation auf Basis intestinaler Metaplasie 4 Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: ulzerierte oder polypöse Tumoren. Histologie. Unterschiedlich starke Keratinisierungstendenz

. Abb. 3.21. Barrett-Syndrom: Zylinderepithelmetaplasie vom Typ des spezialisierten Epithels mit zahlreichen Becherzellen. HE 350:1. (Aus Remmele 2000)

4 Adenokarzinom (Barrett-Karzinom): in der Regel unterer Ösophagus irreguläre Oberfläche, meist polypös bzw. polypös-ulzerös. Histologie: charakteristisches Adenokarzinom vom intestinalen Typ; Alcian-Blau-Positivität im Zweifelsfall hilfreich 3.2.14

Magenerkrankungen

Zu Fehlbildungen (z. B. Doppelmagen, Divertikel) sowie weiteren Erkrankungen des Magens 7 Innere Medizin, Chirurgie. 3.2.14.1 Gastrale Stoffwechselstörungen 4 Siderose der Magenschleimhaut: bei idiopathischer Hämochromatose 4 Gastrale Lipidinseln: histologisch Schaumzellaggregate in der Lamina propria der Mukosa (wichtige Differenzialdiagnose: Siegelringzellkarzinom!) 3.2.14.2

Gastritis (7 Innere Medizin, Kap. 4.2.3) Akute Gastritis Zu differenzieren sind 2 Fomen: 4 Katarrhalische Gastritis: Hyperämie und Schleimhautstromaödem 4 Erosive Gastritis: inkomplette Erosion mit Zerstörung des Deckepithels, komplette Erosionen mit Nekrosen bis zur Muscularis mucosae; akutes Ulkus bei tieferreichenden Nekrosen

Chronische Gastritis Typ-A-Gastritis Ätiopathogenese. Autoimmune Genese.

171 3.2 · Spezielle Pathologie

3

Histologie. Lymphozytäre Infiltration der Korpusmu-

kosa in der Umgebung der Haupt- und Belegzellen, später Destruktion des Drüsenkörpers mit antraler oder intestinaler Metaplasie. Typ-B-Gastritis Ätiopathogenese. Bakterieller Genese (Helicobacter

pylori; . Abb. 3.22). Histologie. Histologische Befunde sind:

4 Oberflächengastritis mit lymphozytärer Infiltration des Stromas zwischen den Foveolae gastricae 4 Chronische Gastritis mit Umbau: progrediente Schleimhautdestruktion 4 Chronisch atrophische Gastritis, Rarifizierung des Drüsenkörpers bzw. der antralen mukösen Drüsen, dichtes lymphoplasmazelluläres Entzündungsinfiltrat mit Ausbildung von Lymphfollikeln; möwenartige Keime in unterschiedlicher Anzahl nachweisbar (Helicobacter pylori), deutliche enterale Metaplasie mit Becherzellhyperplasie in ausgeweiteten Foveolae gastricae. 4 Lymphatische Gastritis: Sonderform der Helicobacter-pylori-Gastritis o prominente lymphozytäre Entzündungsinfiltrate

. Abb. 3.22. Helicobacter-pylori-Gastritis. Bakterien in einer Foveolen-Öffnung der Antrumschleimhaut. Löffler-MethylenBlau ca. 1000×. (Aus Remmele 2000)

Magenulkus Definition. Schleimhautdefekt mit Überschreitung der Muscularis mucosae. Makroskopie. In der Regel runde Defektbildungen (daher Ulcus rotundum) mit flachem Randwall, beim chronischen Ulkus prominenterer Randwall als in Akutphase (durch Narbenbildung). Differenzialdiagnose: ulzeriertes Karzinom (meist irregulärer begrenzt!).

Typ-C-Gastritis Ätiopathogenese. Vorwiegend antral, besonders anas-

tomosennahe und bei Einnahme nicht steroidaler Antirheumatika bzw. bei Alkoholabusus.

Histologie. Fibrinoide Nekrose mit Fibrin- und granulozytenreiche Zelldetritusauflagerungen, später Granulationsgewebe und Narbengewebe in der Tiefe, oft tritt im Verlauf eine intestinale Metaplasie auf.

Histologie. Deutliche lymphoplasmazelluläre Strom-

ainfiltration, Vergröberung des Schleimhautreliefs durch ödematöse Auftreibung der Lamina propria, Proliferation glatter Muskelzellen. Aktivitätszeichen sind durch neutrophile Granulozyten determiniert. > Eine Gastritis kann zudem im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten: Mitbeteiligung bei Morbus Crohn, eosinophiler Gastritis (allergeninduziert), kollagener Gastritis bei kollagener Kolitis, bei CMV-, HSV-, Soorinfektion. Häufig liegt auch eine Kombination von verschiedenen Gastritistypen vor (vor allem Gastritis Typ B in Kombination mit anderen Gastritistypien)

3.2.14.3

Magenerosion und Magenulkus (7 Innere Medizin, Kap. 4.2.2) Erosionstypen Morphologisch voneinander abzugrenzen sind: akute hämorrhagische Erosion, akute nicht-hämorrhagische Erosion, chronische Erosion.

3.2.14.4 Gastrale Hyperplasie Foveoläre Hyperplasie Definition. Umschriebene, polypenartige, erhöhte Proliferation des Foveolarepithels o kein Malignisierungsrisiko. 4 Hyperplastogener Magenschleimhauptpolyp: Verlängerung und mikrozystische bis zystische Erweiterung der Schleimhauteinsenkungen kombiniert mit hyperplastischem Deckepithel 4 Fundusdrüsenpolyp: Lokalisation v. a. im Magenkorpus. Histologisch Polypen mit prominenten Drüsenkörperzysten 4 Morbus Ménétrier (Riesenfaltenmagen): histologisch diffuse foveoläre Hyperplasie mit oberflächlichen Erosionen und basaler Drüsenatrophie Glanduläre Hyperplasie (diffuse Belegzellhyperplasie) Hier sind zu unterscheiden: 4 Diffuse Hyperplasie der gastralen endokrinen Zellen

172

Kapitel 3 · Pathologie

4 Endokrine ECL (»enterochromaffin-like«)-Zellen in der Corpus mucosae 4 Gastrinproduzierende Zellen im Antrum

3

3.2.14.5 Intestinale Metaplasie Bei der intestinalen Metaplasie lassen sich morphologisch folgende Typen differenzieren: 4 Typ I: enteraler Typ bzw. komplette intestinale Metaplasie (Ausbildung einer Dünndarmmukosa mit Zotten und Krypten, Saumzellen, Becherzellen, Paneth-Zellen, endokrinen Zellen) 4 Typ II: inkomplette intestinale Metaplasie vom gastroenteralen Typ (vereinzelt intestinale Becherzellen) 4 Typ III: inkomplette intestinale Metaplasie vom colischen Typ (Auftreten zumeist als enterokolischer Typ in Kombination mit enteralem Typ) 3.2.14.6

Gastrale Metaplasie

Definition. Originäre Zellen werden durch andere gas-

trale Epithelzellen ersetzt. Morphologie. Man unterscheidet pseudopylorische Metaplasie und foveoläre Metaplasie. 3.2.14.7 Magentumoren (7 Kap. Chirurgie) Benigne Tumoren Zu den benignen Tumoren gehören Adenom (tubulär oder villös bzw. tubulovillös), Leiomyom, Lipom, Neurinom. Maligne Tumoren Magenkarzinome weisen eine meist sternförmige Grundkontur, oft Lokalisation an der kleinen Kurvatur, Vergröberung und Abflachung des Schleimhautreliefs, sternförmige Kontur mit irregulärer Randwallbildung (7 Innere Medizin, Kap. 4.2.5). Magenfrühkarzinom Definition. Karzinome mit Infiltrationsbeschränkung auf die Mukosa (M-Typ) bzw. auf die Submukosa (SM-Typ). Makroskopische Subtypen: 4 Typ I: polypöse Form 4 Typ II (IIa–IIc): flache Formen 4 Typ III: ulzerierte Tumorformen

. Abb. 3.23. Magenkarzinom: Siegelringzellkarzinom. (Aus Remmele 2000)

4 Diffuses Karzinom: 5 Diffus siegelringzellige Karzinom (intrazelluläres Muzin drängt Zellkern an den Rand, . Abb. 3.23) 5 Diffus aplastisches Karzinom (gering differenziert) 4 Mischtyp: Kombination von intestinalen und diffusen Karzinomen 4 Gastrointestinaler Stromatumor (GIST): Histologie: abgeflachtes Schleimhautrelief, Proliferation von Lymphozyten der Marginalzone, Zellmorphologie typisch zentrozytenartig mit kleinen, eingekerbten Zellkernen. Bei weiterer maligner Transformation Auftreten von zentroblastenartigen Tumorzellen mit größeren Zellkernen, daneben typische Veränderungen einer B-Gastritis mit teilweiser Destruktion der reaktiven Lymphfollikel. 3.2.15

Duodenum (7 Innere Medizin, 7 Kap. 4.3, Chirurgie)

Fortgeschrittenes Magenkarzinom Definition. Tumoren mit Mindestinfiltration der Lamina muscularis propria.

Malabsorptionssyndrom Synonym. Glutensensitive Enteropathie, Zöliakie im frühen Kindesalter, einheimische oder tropische Sprue im Erwachsenenalter (Marsh-Klassifikation: Typ 0– Typ IV).

Histologie. Verschiedene Formen lassen sich abgren-

Histologie. Abgeflachtes Schleimhautrelief mit Verlust

zen: 4 Intestinales Adenokarzinom bzw. tubuläres Adenokarzinom: mit drüsiger Differenzierung

der Zottenkryptenratio von 4:1, reichlich intraepitheliale Lymphozyten (mehr als 40 Lymphozyten pro 100 Enterozyten).

173 3.2 · Spezielle Pathologie

Ulcus duodeni Definition. Defekte Duodenalmukosa bis in die Submukosa. Histologie. Ulkusgrund reicht bis in die Lager der Brunner-Drüsen mit späterer Hyperplasie und Narbenbildung.

Duodenaltumoren Die Histologie der Adenome und Karzinome des Duodenums entspricht der der kolorektalen Tumoren. 3.2.16

Erkrankungen von Jejunum und Ileum (7 Kap. Innere Medizin, 4.3)

Invagination Makroskopie. Teleskopartige Einstülpung eines Darmsegmentes in ein anderes, treten vor allem im Säuglingsalter auf.

3

ten sind deutlich aufgetrieben, im Zottenstroma und auch weiteren Darmwandabschnitten sind zahlreiche Makrophagen mit PAS-Positivität neben dilatierten Lymphgefäßen anzutreffen, PASpositive Einschlüsse in Makrophagen sind charakteristisch. 4 Virale Enteritiden: Diagnostisch ist die Lichtmikroskopie wenig ergiebig. Immunhistochemischer Nachweis mittels Elektronenmikroskopie und Molekularbiologie, bei entsprechender Fragestellung ist immer der mikrobiologische Nachweis anzustreben. 4 Protozoen-assoziierte Enteritiden: Lambliasis durch Lamblia intestinalis. Histologie: charakteristische häkchenförmige Morphologie der Lamblien an der Schleimhautoberfläche (zumeist in Duodenalbiopsie sichtbar). Tumoren von Jejunum und Ileum Benigne Tumoren

Volvulus Makroskopie. Darmdrehung um die Mesenterialachse

(mindest 180°), vor allem im Säuglingsalter o Gefahr der hämorrhagischen Infarzierung. Mesente