Leitfaden Herztransplantation 3. Auflage

C. Schmid z S. Hirt z H. H. Scheld

Leitfaden Herztransplantation

C. Schmid S. Hirt H. H. Scheld

Leitfaden Herztransplantation Interdisziplinäre Betreuung vor, während und nach Herztransplantation Dritte, vollständig überarbeitete Auflage, mit 21, zum Teil farbigen Abbildungen und 34 Tabellen

Prof. Dr. med. Christof Schmid Klinik und Poliklinik für Herz-, Thoraxund herznahe Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee 11, 93053 Regensburg Priv.-Doz. Dr. med. Stephan Hirt Klinik und Poliklinik für Herz-, Thoraxund herznahe Gefäßchirurgie Universitätsklinikum Regensburg Franz-Josef-Strauss-Allee 11, 93053 Regensburg Prof. Dr. med. Hans H. Scheld Klinik und Poliklinik für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie Universität Münster Albert-Schweitzer-Straße 33, 48129 Münster

ISBN 978-3-7985-1872-8 Steinkopff Verlag Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über http://dnb.d-nb.de abrufbar. Dieses Werk ist urheberrechtlich geschützt. Die dadurch begründeten Rechte, insbesondere die der Übersetzung, des Nachdrucks, des Vortrags, der Entnahme von Abbildungen und Tabellen, der Funksendung, der Mikroverfilmung oder der Vervielfältigung auf anderen Wegen und der Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen, bleiben, auch bei nur auszugsweiser Verwertung, vorbehalten. Eine Vervielfältigung dieses Werkes oder von Teilen dieses Werkes ist auch im Einzelfall nur in den Grenzen der gesetzlichen Bestimmungen des Urheberrechtsgesetzes der Bundesrepublik Deutschland vom 9. September 1965 in der jeweils geltenden Fassung zulässig. Sie ist grundsätzlich vergütungspflichtig. Zuwiderhandlungen unterliegen den Strafbestimmungen des Urheberrechtsgesetzes. Steinkopff Verlag ein Unternehmen von Springer Science+Business Media

www.steinkopff.com © Steinkopff Verlag 1997, 2001, 2009 Printed in Germany Die Wiedergabe von Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen usw. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutz-Gesetzgebung als frei zu betrachten wären und daher von jedermann benutzt werden dürften. Produkthaftung: Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag keine Gewähr übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Redaktion: Dr. Annette Gasser Herstellung: Klemens Schwind Umschlaggestaltung: WMX Design GmbH, Heidelberg Satz: K+V Fotosatz GmbH, Beerfelden SPIN 12592685 85/7231-5 4 3 2 1 0 – Gedruckt auf säurefreiem Papier

Vorwort zur 3. Auflage

A ls 1997 der erste Leitfaden zur Herztransplantation verfasst wurde, war die Idee, ein Buch für die Tasche im Arztkittel zu schreiben, in dem die langjährigen Erfahrungen in der Herztransplantation in Gießen und Münster zusammengefasst wurden. Einen besonderen Schwerpunkt bildete der interdisziplinäre Behandlungsansatz bei allen Herzinsuffzienz- und Transplantationspatienten, der besonders in der Universitätsklinik Münster gelebt wird. In der zweiten Auflage von 2001 kam die mechanische Kreislaufunterstützung als neue Behandlungsoption hinzu. Zu dieser Zeit bestand schon reichliche Erfahrung mit den großen Verdrängerpumpen der ersten Generation (Novacor®, HeartMate I®); die ersten Axialpumpen waren in der klinischen Erprobung. Auch seitens der Immunsuppression zeichneten sich bereits neue Wege ab, insofern Rapamycin in ersten klinischen Studien untersucht wurde. Mit der nun folgenden 3. Auflage soll wiederum einer veränderten klinischen Situation Rechung getragen werden. Grundlage bilden die Erfahrungen mit der Herztransplantation in Münster und Regensburg. Mittlerweile sind die mechanischen Kreislaufsysteme als etabliert zu betrachten, da inzwischen mehr als ein Viertel aller Patienten zunächst ein mechanisches Kreislaufunterstützungssystem erhält, bevor die Herztransplantation vorgenommen wird. Angesichts der immer schlechter werdenden Verfügbarkeit passender Spenderorgane sind die Unterstützungssysteme als Überbrückungsmaßnahme unerlässlich, auch wenn viele Probleme bislang noch nicht gelöst sind. Vor allem Infektionen, hämorrhagische und thrombembolische

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Vorwort zur 3. Auflage

Komplikationen bedrohen die „Assist-Patienten“. Das Risiko derartiger Komplikationen nimmt zudem mit der Unterstützungsdauer zu. Die gegenwärtigen Allokationsregeln erlauben keine Bevorzugung der Patienten mit Unterstützungssystemen, so dass sie ebenso lange warten müssen wie normale Patienten. Letztendlich bedeutet dies für zahlreiche Patienten, dass sie am System versterben, ohne die lebensrettende Herztransplantation zu erreichen. Andererseits wird dadurch aber auch eine Grundlage für eine Dauertherapie mit Unterstützungssystemen (ohne nachfolgende Herztransplantation) geschaffen. Darüber hinaus hat sich auch das Spektrum der Immunsuppressiva erweitert. Neben den Calcineurininhibitoren Cyclosporin A und Tacrolimus haben die Proliferationshemmer Sirolimus und Everolimus wie auch die Mycofenolsäurederivate einen festen klinischen Stellenwert erhalten. Hauptgrund dafür ist die fehlende Nephrotoxizität der Proliferationshemmer, da die progrediente Verschlechterung der Nierenfunktion noch immer ein großes Problem im Langzeitverlauf der herztransplantierten Patienten darstellt. Mit Hilfe dieser neueren Medikamente kann ein für jeden Patienten optimales, d. h. maßgeschneidertes Therapiekonzept angeboten werden. Die Neuauflage des Leitfadens zur Herztransplantation entstand wiederum im interdisziplinären Konsens, um möglichst praxisorientiert und aktuell zu sein. Unser besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. H. A. Baba (Pathologie, Universitätsklinikum Essen), Herrn Prof. Dr. M. Herrmann (Mikrobiologie, Universitätsklinikum Homburg/Saar) und Herr PD R. S. Klotz (Herz-, Thoraxund Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Münster), die uns sehr unterstützt haben. Nach wie vor wendet sich das Buch nicht nur an ärztliche Mitarbeiter, sondern auch an solche der Krankenpflege, der Psychologie, der Physiotherapie und der Sozialarbeit sowie an niedergelassene Kollegen und die Nachbardisziplinen. Regensburg und Münster, im Januar 2009

Christof Schmid Stephan Hirt Hans H. Scheld

Inhaltsverzeichnis

1

Geschichtlicher Hintergrund . . . . . . . . . . . . . . .

1

2

Herzinsuffizienz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5

2.1 2.2 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3

3 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5

4

Akute Herzinsuffizienz . . . . Chronische Herzinsuffizienz Pathophysiologie . . . . . . . . Frank-Starling-Mechanismus . . Neurohumorale Mechanismen . Myokardhypertrophie . . . . . .

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Grunderkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

13

Dilatative Kardiomyopathie (DCM) . . . . . . . Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) . . . . . Restriktive Kardiomyopathie (RCM) . . . . . . . Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) Terminale ischämische Herzerkrankung (ICM)

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14 15 17 17 18

Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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VIII

5 5.1 5.2 5.3 5.4 5.5

6 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6

7 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9 7.10

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Inhaltsverzeichnis

Medikamentöse Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . .

25

ACE-Hemmer . . . . . . . . . . . . Angiotensin-Rezeptor-Blocker b-Blocker . . . . . . . . . . . . . . Diuretika . . . . . . . . . . . . . . Digitalis . . . . . . . . . . . . . . .

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25 27 28 29 31

Indikation zur Herztransplantation . . . . . . . . .

33

Belastungstests . . . . . . . . . . . . . Rechtsherzkatheteruntersuchung Herzinsuffizienzprognose-Scores . Komorbidität . . . . . . . . . . . . . . Checklistenuntersuchungen . . . . Kontraindikationen . . . . . . . . . .

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35 36 38 39 41 43

Mechanische Kreislaufunterstützung . . . . . . . .

47

Indikation . . . . . . . . . . . . . . . . . Kontraindikationen . . . . . . . . . . Wahl des Unterstützungssystems Präoperatives Management . . . . Intraoperatives Management . . . Postoperatives Management . . . Langzeitunterstützung . . . . . . . . Thrombembolie . . . . . . . . . . . . . Infektion . . . . . . . . . . . . . . . . . Belastungsprotokolle/Entwöhnen

47 49 50 52 53 54 55 56 57 58

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8 8.1 8.2 8.3 8.4 8.5 8.6 8.7

9 9.1 9.2

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Inhaltsverzeichnis

IX

Organisation der Herztransplantation . . . . . . .

61

Einverständnis . . . . . . . . . . Organangebot . . . . . . . . . . Organisation der Entnahme Empfängerauswahl . . . . . . Empfängereinbestellung . . Zeitplan . . . . . . . . . . . . . . Ablehnung des Organs . . . .

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62 63 66 67 67 68 69

Operationstechniken bei der Herztransplantation . . . . . . . . . . . . . . .

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9.4 9.5 9.6

Spenderherzentnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Orthotope Herztransplantation in der Technik nach Lower und Shumway . . . . . . . . . . . . . . . . . . Orthotope Herztransplantation mit bikavaler Anastomosierung . . . . . . . . . . . . . . Total orthotope Herztransplantation . . . . . . . . . . Protektionsmaßnahmen während der Implantation Besonderheiten nach vorheriger VAD-Implantation .

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75 76 77 78

10

Perioperatives Management . . . . . . . . . . . . . . .

81

10.1 10.1.1 10.1.2 10.1.3 10.2 10.2.1 10.2.2 10.2.3 10.2.4

Narkoseführung . . . . . . . . . . . Präoperative Vorbereitung . . . . . . Intraoperative Narkoseführung . . . Herz-Lungen-Maschinen-Phase . . . Frühpostoperative Probleme . . Vorbereitende Hygienemaßnahmen Pumpversagen . . . . . . . . . . . . . Rechtsherzversagen . . . . . . . . . . Trikuspidalklappeninsuffizienz . . . .

81 81 83 83 85 86 86 90 92

9.3

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Inhaltsverzeichnis

11

Akute Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

11.1 11.2 11.2.1 11.2.2 11.2.3 11.3 11.4 11.4.1 11.4.2 11.4.3

Immunsystem . . . . . . . . Akute Abstoßung . . . . . Akute vaskuläre Abstoßung Akute zelluläre Abstoßung Hyperakute Abstoßung . . . Myokardbiopsie . . . . . . . Immunsuppression . . . . Induktionstherapie . . . . . . Erhaltungstherapie . . . . . . Abstoßungstherapie . . . . .

12

Chronische Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

12.1 12.2 12.3

Pathologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125 Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132 Therapie der chronischen Abstoßung . . . . . . . . . . . . . 134

13

Infektionsprophylaxe und -therapie . . . . . . . . 135

13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.5.1 13.5.2 13.5.3 13.5.4 13.5.5 13.6 13.7

Allgemeine Prinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prätransplantationevaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Infektionsrisiko in Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf Immunsuppression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Erreger . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Bakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Mykobakterielle Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Virale Infektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Pilzinfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Parasiteninfektionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Diagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Prophylaxe und Therapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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93 93 95 96 97 99 101 102 104 108 122

135 136 138 140 141 141 142 143 145 147 148 151

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Inhaltsverzeichnis

XI

14

Nachsorge und Langzeitkomplikationen . . . . . 157

14.1 14.2 14.3 14.4 14.5 14.6 14.7 14.8 14.9 14.10 14.11 14.12 14.13

Ziele und Organisation der Nachsorge . . . . . . . . Abstoßung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Transplantatvaskulopathie . . . . . . . . . . . . . . . . Rhythmusstörungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Sympathische Reinnervation . . . . . . . . . . . . . . . Hochdruck . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Leber . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Stoffwechsel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Tumorerkrankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Psyche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nichtkardiale Eingriffe nach Herztransplantation Kardiale Eingriffe nach Herztransplantation . . . .

15

Leben mit dem neuen Herzen . . . . . . . . . . . . . 167

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Anhang 1: Eurotransplant International Foundation . . . . . . . . . . . . . 171 Anhang 2: Dissoziierter Hirntod . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 Anhang 3: Impfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 Literaturverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 187 Sachverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

Kapitel

1

Geschichtlicher Hintergrund

D ie Herzinsuffizienz ist seit Urzeiten bekannt. Schon die alten Ägypter, Griechen, Römer und Inder benutzten den Fingerhut als Medizin dafür, obwohl sie keinerlei Verständnis für die zugrunde liegenden Mechanismen hatten. William Withering veröffentlichte seine Erkenntnisse über das Digitalis 1785. In den folgenden Jahrzehnten bestimmten Aderlässe und Blutegel die Therapie. Diuretika folgten erst im 20. Jahrhundert mit Einführung der Thiazide im Jahr 1958. Vasodilatatoren kamen in den 70er Jahren mit der Entwicklung der ACE-Hemmer hinzu, erlangten aber erst 1987 mit der Veröffentlichung der CONSENSUS-Studie [211] einen Durchbruch. Das traditionelle Dogma, das b -Blocker eine Herzinsuffizienz verschlechtern, wurde erst 1975 durch Waagstein gebrochen [218]. Der Weg bis zur klinischen Routine war danach aber noch sehr lang. Zu Beginn des 20. Jahrhunderts begannen sich die Mediziner vermehrt für die Transplantation zu interessieren. Im Tierversuch wurden die verschiedensten Organe verpflanzt. In diesem Umfeld begann auch Alexis Carrel (1873–1944) seine Experimente und entwickelte seine Gefäßnahttechnik. Zusammen mit Charles C. Guthrie veröffentlichte er das Werk „The transplantation of veins and organs“, das bis heute als Eckpfeiler der Gefäß- und Transplantationschirurgie gilt [23]. Dort beschreibt er die erste experimentelle Herztransplantation, die sie an einem Hund durchgeführt hatten, wobei das Transplantat etwa 75 Minuten geschlagen hatte.

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1 Geschichtlicher Hintergrund

In den 30er Jahres führte F. C. Mann die Experimente Carrels fort und transplantierte Hundeherzen in die Halsgegend. Er erkannte, dass die Ursache des nachfolgenden Herzstillstandes nicht auf chirurgisch-technische Fehler zurückzuführen war, sondern dass ein unbekannter Faktor das Überleben der Organe verhindert – er beschrieb als erstes eine Abstoßungsreaktion [132]. Aus der Zeit von 1940–1950 wurden die Arbeiten von Demikhov bekannt, der unzählige verschiedene Techniken zur Transplantation des Herzens und der Lunge entwickelte – allerdings wurden diese Arbeiten erst 1962 ins Englische übersetzt [116]. Er transplantierte beim Hund Herzen, Lungen, Herzund Lungenlappen zusammen, und er führte auch als erster eine heterotope Herz-Lungen-Transplantation durch. 1960 publizierte er als erster eine Monografie zur thorakalen Organstransplantation „Experimental Transplantation of Vital Organs“ [38]. Die Nachkriegsjahre waren geprägt durch große Fortschritte in der Nierentransplantation, während man sich an die Herztransplantation allerdings noch nicht traute. 1960 führten N. E. Shumway und R. Lower in Stanford eine Serie von Hundeherztransplantationen durch, wobei fünf Hunde zwischen 6 und 21 Tage ohne Immunsuppression überlebten [128]. Im weiteren Verlauf entwickelten sie in autotransplantierten Hunden ihre bis heute am meisten verwendete Operationstechnik. Schließlich erreichten sie bei den Hundeherztransplantationen mit Hilfe von Immunsuppressiva eine Überlebenszeit von über 250 Tagen. Noch 1964 schreckte Prof. Hardy aus ethischen Bedenken wegen der Todeszeitbestimmung beim Spender und dem damit verbundenen Gewissenskonflikt davor zurück, die Beatmung eines potentiellen Organspenders zu beenden und implantierte seinem Patienten stattdessen ein Schimpansenherz. Es wurde die weltweit erste Xenotransplantation [80]. Die erste Herztransplantation an einem Menschen erfolgte am 3. 12. 1967 in Kapstadt durch Christiaan Barnard. Empfänger war der 54-jährige gläubige Jude Louis Washkanski, der nach multiplen Herzinfarkten nur noch eine Pumpleistung von 2,5 l/min aufwies. Das Spenderherz stammte von einer 24-jähri-

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1 Geschichtlicher Hintergrund

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gen Frau, die nach einem Verkehrsunfall einem Schädel-HirnTrauma erlag. Problematisch waren zu dieser Zeit nicht nur die medizinischen Folgen der Transplantation, sondern auch die ethischen und juristischen Konsequenzen. Aus diesem Grunde mussten sowohl der Rabbi als auch ein Richter um Rat bzw. Erlaubnis gefragt werden, und ein passendes Spenderherz eines schwarzen Spenders wurde abgelehnt. Die Spenderin wurde an eine Herz-Lungen-Maschine angeschlossen und abgekühlt. Das entnommene Herz wurde bereits nach 4 min wieder mit Blut perfundiert und anschließend in der von Lower und Shumway entwickelten Operationstechnik transplantiert [6]. Nach anfänglich gutem Verlauf entwickelte der Patient eine Klebsiellenpneumonie, an der er am 18. Tag verstarb. Barnards zweite Transplantation erfolgte an Philip Blaiberg, der 18 Monate überlebte und der erste Herztransplantationspatient war, der das Krankenhaus verlassen konnte. Der 5. Patient überlebte die nächste 12 Jahre, der 7. Patient sogar 23 Jahre. In Deutschland begannen H. Pichlmaier, R. Pichlmayr und W. Brendel im Jahr 1963, sich experimentell mit der Entwicklung der Herztransplantation zu befassen. Sie entwickelten u. a. ein Antilymphozytenserum, das Barnard sehr früh bei seinen Patienten einsetzte. Dennoch sah R. Zenker in München aufgrund der zu erwartenden Probleme zunächst von einer Herztransplantation ab. Die erste deutsche Herztransplantation erfolgte am 13. 2. 1969 durch F. Sebening. Der Empfänger war ein 36-jähriger Patient mit einer dilatativen Kardiomyopatie, vermutlich infolge einer Myokarditis. Der Patient überlebte nur 27 Stunden und verstarb an einer klinisch nicht erfassten traumatischen Thrombosierung der rechten Herzkranzarterie – eine aortokoronare Bypassanlage war damals noch keine Routine. Auch die zweite deutsche Herztransplantation misslang, da der Empfänger an einer präoperativ nicht erkannten Transposition der großen Gefäße litt, welche operationstechnisch nicht beherrscht werden konnte. Aufgrund solcher Erfahrungen folgte nach der anfänglichen Euphorie nicht nur in Deutschland, sondern weltweit schon bald eine Ernüchterung. Erst mit der Einführung von Cyclospo-

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1 Geschichtlicher Hintergrund

Tabelle 1. Historische Meilensteine der Herztransplantation 1967 Erste erfolgreiche Herztransplantation durch C. Barnard 1973 Endomyokardbiopsie durch P. Caves 1974 Heterotope Herztransplantation durch C. Barnard 1976 Entdeckung des Cyclopsporins durch J. F. Borel 1981 Einführung des Cyclosporins in die Klinik 1997 Transplantationsgesetz

rin A verbesserten sich die Ergebnisse in den nur noch wenigen verbliebenen Transplantationszentren, die die Herztransplantation trotz vieler Rückschläge stetig weiter entwickelten. In Deutschland wurde nach 12-jähriger intensiver Vorbereitung als erstes in München das Herztransplantationsprogramm reaktiviert. Schon 1987 gab es mehr als 10 Herztransplantationszentren, bis zur Jahrtausendwende wurden es über 30 (Tabelle 1).

Kapitel

2

Herzinsuffizienz

D ie Herzinsuffizienz gehört zu den führenden Todesursachen in der westlichen Welt. Während im Alter unter 55 Jahre noch weniger als 1% der Bevölkerung an einer Herzinsuffzienz leiden, steigt der Anteil im 65–75. Lebensjahr auf 2–5% und bei über 80-Jährigen auf fast 10% an [90]. Männer sind 1,5-mal häufiger betroffen als Frauen. Klinisch kann die Herzinsuffizienz durch die reduzierte Herzfunktion definiert werden, die keine ausreichende Energieversorgung der Endorgane mehr erlaubt. Sie stellt jedoch keine eigenständige Erkrankung dar, sondern umfasst einen Symptomenkomplex, der seine Ursache in vielen Komponenten des Herz-Kreislauf-Systems hat. Die Diagnose ist daher auch erst der Ausgangspunkt einer differentialdiagnostischen Klärung zugrunde liegender Ursachen. z Definition. Bei einer Herzinsuffizienz ist das Herz nicht mehr in der Lage, die Organe bzw. Gewebe ausreichend mit Sauerstoff zu versorgen, um den Stoffwechsel in Ruhe oder bei Belastung aufrecht zu erhalten. Bei einer pathophysiologischen Betrachtung weist die klinische Manifestation der Herzinsuffizienz bereits auf ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung hin, in dem die durch die Grunderkrankung getriggerten Kompensationsmechanismen nicht mehr ausreichen, um die benötigte Herzleistung zu erbringen.

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2 Herzinsuffizienz

2.1 Akute Herzinsuffizienz Die akute Herzinsuffizienz ist definiert durch eine systolische oder diastolische kardiale Dysfunktion, Arrhythmien und/oder ein Missverhältnis zwischen Vorlast und Nachlast. Klinisch handelt es sich um ein bedrohliches Krankheitsbild, das einer sofortigen Behandlung bedarf. Jedoch bestehen klinisch verschiedene Manifestationsformen – je nach dem Ausmaß des reduzierten Herz-Zeit-Volumens, der Minderperfusion von Organen, erhöhtem Pulmonalkapillardruck sowie pulmonaler und peripherer Stauung, die nach Forrester [63] klassifiziert werden (Abb. 1). Die klinischen Schweregrade der akuten Herzinsuffizienz, die sich an der peripheren Zirkulation (Perfusion) und pulmonalen Auskultation (Stauung) orientieren, werden beim Herzinfarkt nach Killip [108] und bei der Kardiomyopathie nach Nohria [152] klassifiziert (Tabelle 2). pulmonale Stauung

Hypovolämie

3,0

CI (l/min/m2)

normal 2,5 Lungenödem 2,0

Hypovolämer Schock

Kardiogener Schock

1,0 0

10

18

30

PCW (mmHg)

Abb. 1. Klinisch hämodynamische Klassifikation der akuten Herzinsuffizienz nach Forrester [63]. (CI Herzindex, PCW Pulmonalkapillardruck)

a

2.3 Pathophysiologie

z

7

Tabelle 2. Schweregrade der akuten Herzinsuffizienz nach Killip [108] und Nohria [152] Killip-Stadium

Nohria-Stadium

I II III IV

A B C D

Keine Herzinsuffizienz Leichte Herzinsuffizienz Schwere Herzinsuffizienz Kardiogener Schock

„dry and warm“ „wet and warm“ „dry and cold“ „wet and cold“

2.2 Chronische Herzinsuffizienz Die häufigste Ursache der chronischen Herzinsuffizienz in den westlichen Ländern ist die arterielle Hypertonie, die in mehr als der Hälfte der Fälle zu einer koronaren Herzerkrankung führt. Nur bei etwa 20% der Patienten zeigt sich eine isolierte arterielle Hypertonie. Zwei Drittel aller Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz weisen eine diastolische Dysfunktion mit weitgehend erhaltener Pumpfunktion auf, nur ein Drittel der Patienten zeigt eine systolische Dysfunktion. Die diastolische Dysfunktion, die durch eine verminderte linksventrikuläre Relaxation gekennzeichnet ist, tritt bevorzugt bei älteren Patienten, bei Frauen, bei Adipositas und bei Hypertonikern auf. Histopathologisch findet sich eine myozytäre Hypertrophie und ein erhöhter interstitieller Kollagengehalt.

2.3 Pathophysiologie Als Folge einer Herzinsuffizienz entwickelt der Organismus zentrale und periphere Kompensationsmechanismen, welche die Herz-Kreislauf-Leistung über eine lange Zeit hinweg stabilisieren können. Die wichtigsten Mechanismen sind eine Erhöhung der Vorlast, eine vermehrte neurohumerale Stimulation und eine myokardiale Hypertrophie. Alle diese Kompensationsmecha-

8

z

2 Herzinsuffizienz

nismen begünstigen (über einen Circulus vitiosus) jedoch auf lange Sicht eine weitere Verschlechterung der myokardialen Pumpfunktion.

2.3.1 Frank-Starling-Mechanismus Der Frank-Starling-Mechanimus 1 beschrieb den Zusammenhang zwischen Herzfüllung und Auswurfleistung des Herzens. Je größer das Volumen des während der Diastole einströmenden Blutes ist, desto größer ist auch das bei der folgenden Systole ausgeworfene Schlagvolumen – „das Herz pumpt, was es bekommt“. Die Kraft der Herzmuskelzellen hängt hierbei von der Vorlast bzw. ihrer Vorspannung ab. In bestimmten Grenzen nimmt die Kontraktilität zu, je mehr die Sarkomere der Muskelzellen gedehnt sind. So führt eine Volumenbelastung zunächst zu einer besseren Überlappung der Aktin- und Myosinfilamente. Die optimale Überlappung bewirkt eine Maximalkraft. Diese optimale Sarkomerlänge von 2,2 lm wird bei Gesunden normalerweise nicht überschritten. Somit wird die Tätigkeit des Herzens durch den Frank-Starling-Mechanimus an kurzfristige Druck- und Volumenschwankungen angepasst. Es wird auch gewährleistet, dass beide Herzkammern dasselbe Schlagvolumen auswerfen können. Ein Herzversagen führt zunächst zu einer (peripheren) Flüssigkeitsansammlung und sekundär zu einer Zunahme des linksventrikulären Volumens und Drucks. Die Zunahme des enddiastolischen Volumens führt zu einer Zunahme der Wandspannung (Laplace’sches Gesetz), und bei längerer Sarkomerlänge überlappen sich die Aktin- und Myosinfilamente nicht mehr optimal, so dass die systolische Pumpfunktion weiter beeinträchtigt wird. Somit wird die Frank-Starling-Kurve nach unten verschoben, d. h. es ist eine größere Vorlast bzw. ein stärkerer Anstieg des Füllungsdrucks notwendig, um ein bestimmtes Schlagvolumen zu erreichen (Abb. 2). 1

Otto Frank (1865–1944) und Ernest Henry Starling (1866–1927)

a

2.3 Pathophysiologie

z

9

Schlagvolumen

Normales Herz

Herzinsuffizienz

Abb. 2. Veränderung der Frank-Starling-Kurve bei Herzinsuffizienz

Keine Kongestion

Kongestion Vorlast

Auch eine Steigerung der Nachlast (Zunahme des peripheren Widerstands), die der Gesunde problemlos kompensieren kann, führt beim Herzinsuffizienten zu einem deutlichen Abfall des Schlagvolumens. Die Pumpleistung des Herzens bzw. die Kontraktilität ist nicht nur von der Vorlast, sondern über den Bowditch-Effekt 2 auch von der Herzfrequenz abhängig. Beim Gesunden kommt es mit einer Zunahme der Herzfrequenz zu einer Zunahme der Kontraktilität, während dies beim insuffizienten Herzen nicht der Fall ist, und die Inotropie sogar abnehmen kann.

2.3.2 Neurohumorale Mechanismen Wird die Perfusion der Organe durch einen Abfall des arteriellen Blutdrucks kritisch, versucht der Körper über neurohumerale Mechanismen insbesondere mit einem Anstieg des HerzZeit-Volumens und des peripheren Widerstands zu gegenregulieren:

2

Bowditch-Effekt: Kraft-Frequenz-Beziehung des Herzens

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2 Herzinsuffizienz

z Die Stimulation der Barorezeptoren führt über eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems zur Freisetzung von Adrenalin und Noradrenalin. Die Katecholamine wirken über die b-Rezeptoren positiv chronotrop und inotrop. Eine Dauerstimulation der b-Rezeptoren führt allerdings zu einer Verminderung (Downregulation) der Rezeptorendichte und somit zu einer Abschwächung der Katecholaminwirkung. Die peripheren a-Rezeptoren werden nicht herunterreguliert, wodurch der periphere Widerstand erhöht bleibt. Dies ist zwar für die Aufrechterhaltung des Herz-Zeit-Volumens vorteilhaft, wirkt sich aber negativ auf die Pumpfunktion aus. Über einen gesteigerten Venentonus erhöht sich zudem das Volumenangebot, d. h. die Vorlast. z Durch die Abnahme des arteriellen Blutdrucks und konsekutive Reduktion der glomerulären Filtrationsrate wird vermehrt Renin freigesetzt. Dies führt zur vermehrten Freisetzung von Angiotensin II, das stark vasokontriktorisch wirkt und die Nachlast erhöht. Es resultiert auch eine vermehrte Freisetzung von Aldosteron, das durch eine Steigerung der Wasserretention das zirkulierende Volumen anhebt und somit die Vorlast erhöht (RAS-System). z Die Abnahme des Herz-Zeit-Volumens führt über die atrialen Dehnungsrezeptoren zu einer vermehrten Freisetzung von ADH, welches die renale Wasseraussscheidung reduziert und an den peripheren Gefäßen stark vasokonstriktorisch wirkt. ADH erhöht somit die Vorlast und die Nachlast. z Ebenfalls durch Dehnungsrezeptoren wird das „atrial natriuretic peptid“ (ANP) in den Vorhöfen und das „brain natriuretic peptid“ (BNP) in den Ventrikeln freigesetzt. Bei einer Herzinsuffizienz nimmt die Sekretion der Gewebshormone mit der Zeit ab, und die renalen Rezeptoren werden herunterreguliert. Beide Hormone bewirken an der Niere eine Zunahme der Natriumexkretion sowie eine geringe Vasodilatation, wobei sie mit dem RAS und dem sympathischen Nervensystem interagieren.

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2.3 Pathophysiologie

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z Als Folge der Endorganminderperfusion kommt es auch zu einer vermehrten Produktion von Endothelin-1. Als potenter Vasokontriktor führt es zu einer Erhöhung des peripheren Widerstands, und somit zu einer Zunahme der Nachlast. z Zahlreiche Studien haben einen erhöhten Level an TNF-a bei Patienten mit einer Herzinsuffizienz nachgewiesen. Es wird vermutet, dass TNF-a, welches von aktivierten Makrophagen produziert wird, einen direkten Einfluss auf die Herzfunktion ausübt. Bekannt ist eine Induktion der Apoptose in Myozyten und Endothelzellen. Durch die Zunahme von Vorlast und Nachlast entsteht letztendlich über einen Circulus vitiosus eine Verschlechterung der Herzinsuffizienz.

2.3.3 Myokardhypertrophie Auf eine zunehmende Volumen- oder Druckbelastung reagiert der Herzmuskel mit einer Hypertrophie der Myozyten. Eine Volumenbelastung führt zu einer exzentrischen Hypertrophie (Replikation der Sarkomere in Serie), d. h. zu einer Dilatation des Ventrikels ohne Zunahme der Wanddicke. Im Gegensatz dazu führt eine Druckbelastung auch zu einer Zunahme der Wanddicke (Replikation der Sarkomere parallel), welche der steigenden Wandspannung entgegenwirkt. Wodurch eine Myokardhypertrophie ausgelöst wird, ist noch nicht hinreichend geklärt, jedoch scheinen humorale Faktoren wie Angiotensin, Wachstumhormone und Katecholamine eine Rolle zu spielen. Auch wenn die Myokardhypertrophie die Auswurfleistung des Herzens zunächst verbessert, führt sie zu pathologischen Veränderungen der diastolischen kontraktilen Funktion. Hypertrophiebedingt nimmt die Compliance des linken Ventrikels ab, die Relaxationszeit und die Füllungsphase steigen. Die Herzfrequenz sinkt in Folge dessen. Schließlich wird die Füllung des linken Ventrikels von seiner Vorlast abhängig. Steigende linksatriale Drücke verbessern die linksventrikuläre Füllung, führen aber zu einer pulmonalen Kongestion. Hierbei ist anzumerken,

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z

2 Herzinsuffizienz

dass ein erhöhter enddiastolischer Druck nicht immer eine systolische Dysfunktion widerspiegelt, sondern auch ausschließlich aufgrund einer schlechteren Compliance des Ventrikels entstehen kann. Der Terminus „diastolische Herzinsuffizienz“ sollte dementsprechend nur auf Fälle isolierter diastolischer Dysfunktion angewendet werden. Dehnungsinduziert findet jedoch auch eine Apoptose (programmierter Zelltod) statt, welche zu einer weiteren Dilatation des Ventrikels führt.

Kapitel

3

Grunderkrankungen

D er Begriff Kardiomyopathie wurde 1957 von Bridgen für Herzerkrankungen geprägt, die nicht die Koronarien betrafen [20]. Die erste WHO-Klassifikation der Kardiomyopathien wurde 1980 in Paris erarbeitet (Report 1980). In dieser Klassifikation wurden Kardiomyopathien als Herzerkrankungen unklarer Ursache definiert und von spezifischen Herzerkrankungen mit bekannten Ursachen unterschieden. 1995 wurde eine neue WHODefinition und -Klassifikation der Kardiomyopathien vorgestellt, in der die Kardiomyopathien als Myokarderkrankungen definiert wurden, die mit einer Herzfunktionsstörung einhergehen [171]. Damit wurde mit der bis zu diesem Zeitpunkt gültigen Festlegung gebrochen, dass Kardiomyopathien per definitionem Herzmuskelerkrankungen unklarer Genese sind. Folgende Erkrankungen wurden unterschieden: z Dilatative Kardiomyopathie (DCM) z Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) z Restriktive Kardiomyopathie (RCM) z Arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) z Unklassifizierbare Kardiomyopathien. Innerhalb des letzten Jahrzehnts wurden jedoch aufgrund molekularbiologischer Untersuchungen neue Erkenntnisse gewonnen, insbesondere hinsichtlich der Ionenkanalveränderungen. Aus diesem Grunde erscheint die o. g. WHO-Definition nicht mehr zeitgemäß, weswegen 2006 von der American Heart Association eine neue Klassifikation vorschlagen wurde: Kardiomyopathie ist der Überbegriff für eine heterogene Gruppe myokar-

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z

3 Grunderkrankungen

Tabelle 3. Unterteilung der primären Kardiomyoapthien. (ARVC/D arrhythmogene rechtsventrikuläre KMP/Dysplasie, Asian SUNDS „Sudden unexplained nocturnal death syndrome“ vorwiegend bei Asiaten, CVTP Katecholamin-bedingte polymorphe ventrikuläre Tachykardien, DCM dilatative Kardiomyopathie (KMP), HCM hypertrophe Kardiomyopathie, LQTS Long-QT-Syndrom, LVNC linksventrikuläres „Noncompaction“, SQTS Short-QT-Syndrom) Primäre Kardiomyopathie Genetisch z z z z z z z

Gemischt

HCM z DCM ARVC/D z Restriktive KMP LVNC Glykogenspeicher-KMP Überleitungsstörungen Mitochondriale KMP Ionenkanal-KMP (LQTS, Brugada, SQTS, CVTP, Asian SUNDS)

Erworben z z z z z

Inflammatorisch (Myokarditis) Stressbedingt (Tako-tsubo) Peripartal Tachykardie-induziert Kinder insulin-abh. diabetischer Mütter

dialer Erkrankungen mit einer myokardialen und/oder elektrischen Dysfunktion, welche üblicherweise mit einer Hypertrophie oder Dilatation verbunden ist [134]. Eine Vielzahl der Ursachen ist genetisch bedingt. Sie können primär und sekundär sein (Tabelle 3).

3.1 Dilatative Kardiomyopathie (DCM) z Prävalenz. Die DCM manifestiert sich am häufigsten zwischen dem 20. und 50. Lebensjahr und weist eine Prävalenz von 1 : 2500 auf.

z Pathologie. Bei der DCM entsteht eine progrediente Vergrößerung der linken und/oder rechten Herzkammer bei morphologisch unauffälligen Koronararterien. Die Ventrikelwand

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3.2 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)

z

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kann normal, ausgedünnt oder verdickt sein. Histologisch zeigen sich hypertrophierte Kardiomyozyten und interstitielle Fibrosierungen. Aufgrund der Dilatation und der Verschiebung der Papillarmuskeln zur Herzspitze kann es zu einer Insuffizienz von Mitralklappe und Trikuspidalklappe kommen. Es resultiert eine systolische Dysfunktion, begleitend können ventrikuläre und supraventrikuläre Rhythmusstörungen auftreten.

z Ursache. Ursachen können toxisch, metabolisch und infektiös sein, wie z. B. ein Virusinfekt (z. B. Coxsackie, Adeno, Parvo, HIV), parasitäre Erkrankungen (z. B. Chagas), Autoimmunerkrankungen (herzspezifische Antikörper z. B. bei Kollagenosen), Chemotherapeutika (z. B. Anthrazykline), exzessiver Alkoholgenuss, Schwangerschaft, Phäochromozytom bzw. Hypertonie. Bei etwa 20–35% der Fälle besteht eine hereditäre DCM (autosomal-dominante, rezessive und x-chromosomale Erbverläufe) [22, 197]. In der Mehrzahl der Fälle ist jedoch keine Ursache evaluierbar.

z Prognose. Die Prognose ist trotz verbesserter medikamentöser Therapie weiterhin schlecht, die Letalität liegt für die höhergradige Herzinsuffizienz bei etwa 20% pro Jahr. Haupttodesursache ist die therapierefraktäre Herzinsuffizienz, der etwa 40–50% der Patienten erliegen, während etwa 30–45% der Patienten am plötzlichen Herztod versterben.

3.2 Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) z Prävalenz. Bei der HCM sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen, die Prävalenz der HCM liegt bei 1 : 500.

z Pathologie. Die HCM zeichnet sich durch einen deutlich hypertrophierten und nicht dilatierten linken Ventrikel aus. Begleitende kardiale oder systemische Erkrankungen, welche diese Hypertrophie erklären können, liegen nicht vor. Zumeist ist die

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z

3 Grunderkrankungen

Hypertrophie asymmetrisch, wobei das verdickte Septum besonders auffällig ist. Das Septum kann sich ins Ventrikelcavum vorwölben und einen subaortalen Gradienten zur Folge haben (HOCM = obstruktive Form). Histologisch charakteristisch, aber nicht spezifisch ist der Nachweis eines myozytären Arrays. Dieses ist gekennzeichnet durch myozytäre Verzweigungsstörungen hypertrophierter Kardiomyozyten, wobei die normale parallele Anordnung aufgehoben ist und durch vermehrte seitliche Verzweigungen und Seit-zu-Seitverbindungen ersetzt wird. Zusätzlich ist das Interstitium fibrotisch umgebaut, wobei das Ausmaß der Fibrose stärker ist als bei einer Hypertrophie auf dem Boden eines Hypertonus. Die systolische Funktion ist hyperdynamisch, die diastolische Funktion ist eingeschränkt.

z Ursache. Die Ursache der HCM ist bislang nicht bekannt. Genetische Untersuchungen zeigen, dass die HCM in etwa 50% der Fälle autosomal dominant vererbt wird. Die Gene, welche für die familiäre HCM verantwortlich sind, liegen auf dem langen Arm des Chromosons 14 und kodieren a- und b-MyosinHeavy-Chain (MHC) [206]. z Prognose. Die HCM/HOCM ist eine langsam progrediente Erkrankung, spontane Besserungen kommen praktisch nicht vor. Haupttodesursache im jungen Alter ist der plötzliche Herztod. Das jährliche Risiko, an einem plötzlichen Herztod zu versterben, liegt bei 2–4%, auch wenn die Patienten asymptomatisch sind. Ein höheres Sterberisiko (ohne ICD-Versorgung) besteht bei komplexen Rhythmusstörungen, bei einer familiären Disposition und bei einer klinischen Manifestation im jungen Alter.

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3.4 Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC)

z

17

3.3 Restriktive Kardiomyopathie (RCM) z Prävalenz. Die RCM ist eine seltene Kardiomyopathieform, sie findet sich bei weniger als 5% der kardiomyopathischen Patienten in der westlichen Welt [60].

z Pathologie. Die restriktive Kardiomyopathie zeichnet sich durch eine eingeschränkte diastolische Funktion der Ventrikel mit normalem oder reduzierten Volumen aus. Die systolische Ventrikelfunktion ist nicht eingeschränkt, und die Wandstärke ist meist normal. Die Vorhöfe sind dagegen zumeist monströs erweitert. z Ursache. Die RCM kann primär durch eine Endomyokardfibrose, eine Löffler-Endokarditis und idiopathisch, also ohne erkennbare Ursache entstehen. Ursachen einer sekundären RCM sind systemische Erkrankungen wie z. B. ein HypereosinophilieSyndrom, infiltrative Prozesse (Amyloidose, Sarkoidose) oder seltene metabolische Erkrankungen (M. Gaucher, Mukopolysaccharidosen, M. Fabry, Karzinoid). Als weitere Ursache wurde eine Radiatio beschrieben.

z Prognose. Aufgrund der Heterogenität der zugrundeliegenden Erkrankungen ist die generelle Abschätzung einer Prognose schwierig.

3.4 Rechtsventrikuläre Kardiomyopathie (ARVC) z Prävalenz. Die ARVC ist eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von 1 : 3000–10 000, wobei die Patienten zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr symptomatisch werden. Kontrovers diskutiert wird eine erhöhte Prävalenz bei Athleten.

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z

3 Grunderkrankungen

z Pathologie. Bei der ARVC ist Herzmuskelgewebe durch apoptotische Prozesse durch Narben- und Fettgewebe ersetzt, wobei der rechte Ventrikel am meisten betroffen ist. Hierbei ist das histologische Muster fleckförmig, d. h. verändertes Gewebe kann von gesundem Gewebe umgeben sein.

z Ursache. Die Ursache ist unbekannt, in über 50% der Fälle findet sich jedoch eine genetische Prädisposition [142]. In einigen Familien wurden bis zu 4 Genloci identifiziert, die zumeist autosomal-dominant vererbt wurden. Auch eine autosomal-rezessive Vererbung ist bekannt.

z Prognose. Die Prognose wird von der Entwicklung ventrikulärer Rhythmusstörungen und der Entstehung eines rechtsventrikulären Pumpversagens bestimmt.

3.5 Terminale ischämische Herzerkrankung (ICM) z Prävalenz. Im derzeitigen Patientengut ist die ICM mit 50–60% die häufigste Grunderkrankung.

z Pathologie. Per Definition ist die ischämische Kardiomyopathie das Endstadium einer koronaren Herzerkrankung. Rezidivierende Myokardinfarkte führen zur Ausbildung von Narbenbezirken und damit zu einer progredienten Verschlechterung der ventrikulären Pumpfunktion mit/ohne Dilatation der Ventrikel. Eine chronische Minderperfusion des Myokards (ohne Gefäßverschluss) kann zu einem sog. „Hibernating Myocardium“ führen, bei dem das Gewebe metabolisch intakt bleibt, aber seine (Pump-)Funktion einstellt. Eine Beteiligung der Papillarmuskulatur oder eine linksventrikuläre Dilatation im Rahmen von Remodellingprozessen führt nicht selten zu einer Mitralklappeninsuffizienz. Hieraus resultieren eine Volumenbelastung und ein erhöhter Energieverbrauch, wodurch sich die Pumpfunktion des Herzens weiter verschlechtert.

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3.5 Terminale ischämische Herzerkrankung (ICM)

z

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z Ursache. Über die Entstehung der koronaren Herzerkrankung ist inzwischen viel bekannt, auch wenn der genaue pathophysiologische Mechanismus bislang nicht vollständig geklärt werden konnte. Häufig spielen genetische Prädispositionen (z. B. Hypercholesterinämie) in Verbindung mit einem unangemessenen Lebensstil (z. B. Nikotinabusus) die Hauptrolle. Die weiteren typischen Risikofaktoren der koronaren Herzerkrankungen beeinflussen das Krankheitsgeschehen zudem negativ. z Prognose. Vor Einführung der modernen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie sind innerhalb eines Jahres die Hälfte der Patienten und nach 2 Jahren 2/3 der Patienten verstorben [64]. Inzwischen überleben mehr als 80% der Patienten mit einer ICM das erste Jahr, insbesondere wenn eine Hochrisiko-Bypassoperation möglich war [201].

Kapitel

4

Diagnostik

D ie therapierelevante Diagnostik für die Herzinsuffizienz ist nicht EBM-gesichert, sondern basiert auf Expertenmeinungen (Evidenzlevel C). Die Diagnose einer Herzinsuffizienz erfolgt in der Regel zunächst klinisch und anamnestisch. Symptome wie Leistungsminderung, Gewichtszunahme, Dyspnoe, trockener Husten, Beinödeme, Aszites, Jugularvenenstauung und Hepatomegalie sind leicht zu erheben. Häufig gibt die Anamnese bereits zusätzliche Hinweise durch Erkrankungen wie arterielle Hypertonie, Nikotinabusus, Alkoholabusus, Diabetes mellitus. Klassischerweise erfolgt eine Stadieneinteilung nach der New York Heart Association Classification (Tabelle 4). Eine neuere Einteilung wurde 2001 vom American College of Cardiology und der American Heart Association vorgeschlagen, wobei klinisch eine Herzinsuffizienz nur in den Klassen C und D vorliegt (Tabelle 5). Tabelle 4. NYHA-Stadien der Herzinsuffizienz New York Heart Association Classification: z NYHA I: Keine körperliche Limitationen z NYHA II: Leichte Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit z NYHA III: Hochgradige Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit z NYHA IV: Beschwerden bei allen körperlichen Aktivitäten und in Ruhe

22

z

4 Diagnostik

Tabelle 5. ACC/AHA-Klassifikation der Herzinsuffizienz. (Nach [95]) Neue ACC/AHA-Klassifikation: Stage A: Hohes Risiko, aber keine pathologischen Veränderungen Stage B: Pathologische Veränderungen, aber bislang keine Herzinsuffizienz Stage C: Pathologische Veränderungen und Herzinsuffizienz Stage D: Terminale Herzinsuffizienz

z Die klinisch-anamnestischen Befunde werden durch Laboruntersuchungen und invasive wie nichtinvasive bildgebende Verfahren verifiziert und quantifiziert (Tabelle 6). Blutuntersuchungen dienen in erster Linie der Abschätzung der sekundären Endorganbeteiligung, d. h. der Folgeschäden aufgrund der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz. Besonders bedeutsam sind die Funktionseinbußen von Niere und Leber, da diese Organe für den Metabolismus und die Exkretion der Medikamente nach der Transplantation besonders wichtig sind. Eine Erniedrigung des Serumnatriumspiegels infolge einer forcierten Diuretikatherapie < 135 mmol/l wird ebenso wie ein Anstieg des Serumnoradrenalins > 800 pg/ml als prognostisch ungünstig gewertet und bei der Indikationsstellung zur Herztransplantation berücksichtigt. In jüngster Zeit wurde darüber hinaus die Bedeutung eines Anstiegs von BNP (B-Typ natriuretisches Peptid) und NT-proBNP erkannt, wobei keine absoluten Schwellenwerte bestehen. Die Bestimmung hat daher noch keine Bedeutung bei der frühen Diagnose. Niedrig/normale Serum-BNP/NTproBNP-Werte bei unbehandelten Patienten machen eine Herzinsuffizienz jedoch unwahrscheinlich. Die BNP/NTproBNP-Bestimmung kann aber beim individuellen Patienten zur Beurteilung der klinischen Situation und Medikamenteneinstellung sehr hilfreich sein. Erhöhte Werte finden sich jedoch nicht nur bei der systolischen Herzinsuffizienz, sondern auch bei diastolischer Dysfunktion, ventrikulärer Hypertrophie, Herzklappenerkrankungen, akuter und chronischer Ischämie sowie bei einer arteriellen Hypertonie

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4 Diagnostik

z

23

Tabelle 6. Diagnostische Basisuntersuchungen bei einer Herzinsuffizienz Untersuchungsmethode

Beurteilung

z Bluttests

Nierenfunktion, Schilddrüsenfunktion, Cholesterin, Anämiediagnostik, BNP, NT-proBNP

z EKG

Myokardhypertrophie, -ischämie, abgelaufener Myokardinfarkt

z Röntgenthorax

Kardiomegalie, Pleuraerguss, pulmonalvenöse Stauung

z Echokardiographie

Herzmorphologie (Größenverhältnisse, Vitien), Funktion (Kontraktilität, Klappen)

z Herz-MRT

Herzmorphologie (Größenverhältnisse, Vitien, Fibrose), Funktion (Kontraktilität, Klappen), Perfusion, Vitalität

z Rechtsherzkatheter

Pulmonale Druck- und Widerstandsverhältnisse

z Linksherzkatheter

Atriale und ventrikuläre Größenverhältnisse, Kontraktilität, Koronarmorphologie

und einer Lungenembolie. Darüber hinaus führt eine renale Funktionsstörung zu erhöhten BNP-Werten [90]. z Das EKG erlaubt keine Aussage hinsichtlich des Ausmaßes einer Herzinsuffizienz, jedoch lassen sich zugrunde liegende Ursachen evaluieren. Zeichen eines abgelaufenen Myokardinfarkts weisen auf eine ischämische Kardiomyopathie hin. Weiterhin können Zeichen einer Myokardhypertrophie (z. B. Sokolov-Index) und Rhythmusstörungen (z. B. Vorhofflimmern) diagnostisch hinweisend sein. z Das Röntgenthoraxbild gibt Auskunft über die Größe des Herzens, über eine pulmonale Stauung und über eine Ergussbildung. Eine Kardiomegalie ist durch einen Herz-ThoraxDurchmesser > 0,5 definiert. Eine einfache pulmonalvenöse Stauung ist durch eine Blutumverteilung in die Oberlappen (Pulmonalkapillardruck 10–18 mmHg) gekennzeichnet, ein interstitielles Lungenödem durch Kerley-B-Linien, eine verwaschene Hiluszeichnung und eine Verdickung der Bronchial-

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z

4 Diagnostik

wände (Pulmonalkapillardruck >18 mmHg). Konfluierende Verschattungen bis hin zu „fluid lungs“ definieren ein intraalveoläres Ödem (Pulmonalkapillardruck >24 mmHg). Ein unauffälliger Befund im Röntgenthoraxbild schließt eine Herzinsuffizienz jedoch nicht aus. z Echokardiographisch lassen sich die kardialen Funktionsparameter am besten quantifizieren, wodurch diese nichtinvasive Untersuchungsmethode einen hohen Stellenwert erlangt. Sowohl mit der transthorakalen als auch der transösophagealen Echokardiographie können globale und regionale Kontraktionsstörungen, – und in vielen Fällen deren Ursache, – erkannt werden. Hierzu können die Myokardstruktur, die Dehnbarkeit und Relaxation des Myokards, die Klappenmorphologie und -funktion, Flussgeschwindigkeiten und bei einer Trikuspidalklappeninsuffizienz auch die pulmonalarteriellen Druckverhältnisse sowie Shuntverbindungen bestimmt werden. Eine Stressechokardiographie erfolgt insbesondere bei Koronarpatienten, wenn unter Ruhebedingungen keine ausreichenden Informationen gewonnen werden können. z Eine Linksherzkatheteruntersuchung dient in erster Linie der Beurteilung der Koronarmorphologie, d. h. der Ursachensuche bei echokardiographisch bereits gesicherter myokardialer Dysfunktion. Bei Patienten mit Angina pectoris oder nachgewiesener Myokardischämie wird durch die Koronarangiographie die Möglichkeit einer Koronarrevaskularisation geprüft. Eine transaortale Endomyokardbiopsie ist bei unklarer Ätiologie, z. B. im Rahmen einer Myokarditis, indiziert.

Kapitel

5

Medikamentöse Therapie

D as Konzept der primären linksventrikulären Dysfunktion, das therapeutisch eine Inotropiesteigerung vorsieht, ist in den vergangenen Jahren von der Erkenntnis abgelöst worden, dass die Progression der Herzinsuffizienz Folge einer anhaltenden Aktivierung neurohumoraler Kompensationsmechanismen ist. Lange bevor sich diese Erkenntnis durchsetzte, wurde bereits über die günstigen klinischen und hämodynamischen Effekte einer Therapie mit b-Blockern berichtet [219]. Die auf diesem neuen Verständnis aufbauende Therapie mit ACE-Hemmern, b-Blockern, Aldosteronantagonisten und AT-1-Antagonisten hat inzwischen zu beeindruckenden Therapieerfolgen geführt. Die medikamentöse Therapie der Herzinsuffizienz ist heutzutage zwar durch Empfehlungen der kardiologischen Gesellschaften definiert, dennoch muss sie individualisiert werden bzw. sich am Zustand des Patienten orientieren. Je nach klinischem Befund und Verträglichkeit der Medikation erfolgt eine stufenweise Kombination verschiedener Substanzklassen, bis ein ausreichendes Behandlungsziel erreicht ist. Die Grundlage bilden die ACE-Hemmer und die b-Blocker, additiv kann eine Diuretika- und Digitalismedikation erfolgen (Abb. 3). 5.1 ACE-Hemmer Hemmer des Angiotensin-Converting-Enzyme senken die Nachlast und reduzieren die neurohumorale Aktivierung. Sie werden bei allen Patienten mit verminderter linksventrikulärer systoli-

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z

5 Medikamentöse Therapie

ACE-Hemmer beta-Blocker Diuretika Digitalis Spironolacton ø Symptome

NYHA I

NYHA II

NYHA III

NYHA IV

Abb. 3. Medikamentöse Stufentherapie bei einer Herzinsuffizienz

scher Funktion (entsprechend einer Ejektionsfraktion 35–40%) unabhängig von der Symptomatik (NYHA I–IV) empfohlen sowie bei Patienten, die im Rahmen eines Herzinfarkts eine Herzinsuffizienz entwickelt haben (Evidenz IA); [90]. Kontraindikationen sind beidseitige Nierenarterienstenosen, eine hypertrophe Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes, eine Schwangerschaft sowie ein Angioödem während einer früheren ACE-Hemmertherapie. Ein niedriger (normaler) Blutdruck ist keine Kontraindikation. Die Erstdosis eines ACE-Hemmers sollte niedrig gewählt werden. Die Dosis sollte alle 2 Wochen verdoppelt und bis zur maximal tolerablen Dosis gesteigert werden (Tabelle 7). Unter ACE-Hemmertherapie entsteht bisweilen eine ausgeprägte Hypotension, die beim asymptomatischen Patienten toleriert werden kann. Beim symptomatischen Patienten sollten zunächst andere Antihypertensiva abgesetzt werden, ehe die ACE-Hemmerdosis reduziert wird. Die wichtigste Problematik betrifft die Nierenfunktion. Da ACE-Hemmer bis zu einem Serumkreatininwert von 3 mg/dl und einem Kaliumspiegel von 5,5 mmol/l meist nur eine passageren Anstieg der Laborwerte verursachen, sollte jenseits dieser Grenzwerte eine engmaschige Kontrolle und ggf. eine Dosisanpassung erfolgen. Seltener entsteht auch ein Hustenreiz durch die ACE-Hemmergabe, wobei

a

5.2 Angiotensin-Rezeptor-Blocker

z

27

Tabelle 7. Übersicht ACE-Hemmer Generikum

Initialdosis

Maximaldosis

z z z z z z z z z

3 × 6,25 mg 2,5 mg 2,5 mg 1,25–2,5 mg 2,5–5 mg 10 mg 2,5 mg 1 mg 2 mg

3 × 25–50 mg 2 × 10 mg 5–20 mg 10 mg 5–10 mg 20 mg 2 × 5–10 mg 4 mg 4 mg

Captopril Enalapril Lisinopril Ramipril Quinapril Fosinopril Benazepril Trandolapril Perindopril

in erster Linie die Differentialdiagnosen abzuklären sind, bevor eine Umstellung auf AT-1-Antagonisten erfolgen sollte.

5.2 Angiotensin-Rezeptor-Blocker Die AT-1-Rezeptor-Blocker (ARB), auch AT-1-Antagonisten genannt, hemmen die Effekte von Angiontensin II auf der Rezeptorebene. Sie sind nicht ganz so effektiv wie ACE-Hemmer, können aber mit diesen zur Steigerung der Herzinsuffizienztherapie und zur Senkung der Nebenwirkungen kombiniert werden. Sie gelten daher als Reservemedikament bei ACE-HemmerUnverträglichkeit (z. B. aufgrund von Hustenreiz und Angioödemen; Evidenz IA). Analog den ACE-Hemmern müssen regelmäßige Kontrollen von Blutdruck, Retentionswerten und Kalium erfolgen, insbesondere bei Patienten mit vorbekannter renaler Dysfunktion oder Elektrolytstörungen. Ein Serumkaliumwert > 5,5 mmol/l stellt eine Kontraindikation gegen eine Neuverordnung oder Dosissteigerung dar. Zudem darf die AT-1-Antagonistendosis bei einem Kreatininanstieg auf > 3 mg/dl nicht gesteigert werden.

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z

5 Medikamentöse Therapie

Tabelle 8. Übersicht AT-1-Rezeptor-Blocker Generikum

Initialdosis

Maximaldosis

z z z z z z z

2 × 40 mg 1 × 4 mg 1 × 12,5 mg 1 × 75 mg 1 × 20 mg 1 × 300 mg 1 × 10 mg

2 × 160 mg 32 mg 50–100 mg 150–300 mg 40–80 mg 400–800 mg 40 mg

Valsartan Candesartan Losartan Irbesartan Telmisartan Eprosartan Olmesartan

Es wird mit einer niedrigen Dosis begonnen und diese alle 2 Wochen verdoppelt bis die Zieldosis erreicht ist (Tabelle 8).

5.3 b-Blocker Es gibt zwei Arten von b-Rezeptoren. Über b1-Rezeptoren werden die Inotropie und die Chronotropie des Herzens reguliert, über b2-Rezeptoren die glatte Muskulatur von Bronchien, Uterus und Blutgefäßen. Kardioselektive b-Blocker wirken nur auf b1-Rezeptoren, unselektive b-Blocker sowohl auf b1- als auch auf b2-Rezeptoren. Allgemein gesprochen, reduzieren b-Blocker den Sauerstoffverbrauch des Herzens, vor allem über eine Senkung der Herzfrequenz. Sie sind bei allen Patienten mit symptomatischer stabiler ischämischer oder nichtischämischer systolischer Herzinsuffizienz im NYHA-Stadium II–IV zusätzlich zu einer Standardtherapie mit ACE-Hemmer und ggf. Diuretika indiziert, falls keine Kontraindikationen bestehen (Evidenz IA). Für Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol wurde eine Lebensverlängerung nachgewiesen, wobei die zugrunde liegenden Mechanismen bislang unklar sind. Vermutlich besteht eine Kombination aus antiarrhythmischen, antiischämischen, antiapoptotischen und Reverse-remodelling-Effekten.

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5.4 Diuretika

z

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Tabelle 9. Übersicht b-Blocker Generikum

Initialdosis

Maximaldosis

z z z z z

2 × 3,125 mg 1 × 12,5–25 mg

2 × 25-50 mg 1–4 × 200 mg 3 × 50 mg 1–4 × 10 mg 1 × 10 mg

Carvedilol Metoprolol (succinat) Metoprolol (tartrat) Bisoprolol Nebivolol

1 × 1,25 mg 1 × 1,25 mg

Zu den wichtigsten Kontraindikationen gehören ein Asthma bronchiale, ein AV-Block II. und III. Grades, eine symptomatische Bradykardie/Hypotonie sowie ein Sinusknotensyndrom. Eine b-Blockertherapie sollte nur bei stabiler Herzinsuffizienz ohne Flüssigkeitsretention erfolgen. Initial wird mit einer sehr niedrigen Dosierung (etwa 1/10 der Zieldosis) begonnen und die Dosis alle 2 Wochen verdoppelt (bei schwerer Herzinsuffizienz ggf. langsamer). Zieldosis ist die maximal tolerable Dosis (Tabelle 9).

5.4 Diuretika Diuretika spielen eine wichtige Rolle in der Behandlung der Hypertonie und der Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz. Nahezu alle Herzinsuffizienzpatienten weisen eine Kongestion auf und profitieren daher von einer Diuretikatherapie. Allerdings ist in erster Linie lediglich eine Besserung der Symptomatik, aber keine Lebensverlängerung nachgewiesen. Bei einer milden bis mäßiggradigen Flüssigkeitseinlagerung können Thiazide mit Erfolg eingesetzt werden. Bei schwerer Herzinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininwerte > 1,8 mg/dl, > 158 lmol/l bzw. Kreatininclearance < 30 ml/min) ist die Gabe von Schleifendiuretika erforderlich. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz benötigen bei einer Verschlechterung der Nierenfunktion, einer verminderten gas-

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5 Medikamentöse Therapie

trointestinalen Absorption oder einer erhöhten Natriumresorption im proximalen Tubulus mit vermindertem Substratangebot in der Henle-Schleife häufig erhöhte Dosen von Schleifendiuretika. Bei therapieresistenten Ödemen ist eine Kombinationstherapie von einem Schleifendiuretikum mit einem Thiazid durch eine sequentielle Nephronblockade besonders effektiv. Die sequentielle Nephronblockade ist auch bei einer glomerulären Filtrationsrate < 30 ml/min wirksam, bedarf jedoch einer besonders engmaschigen Kontrolle. Ein Überlebensvorteil ist nur für das Spironolacton bei Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz nachgewiesen (RALES-Studie; [160]). Die Aldosteronhemmung vermindert die Natrium- und Wasserretention, die endotheliale DysfunkTabelle 10. Übersicht Diuretika Generikum (oral)

Dosisbereich

Wirkdauer

Thiazide z Hydrochlorothiazid z Chlorthalidon z Indapamid z Xipamid

25–50 mg/d 50–200 mg/d 2,5 mg/d 10–80 mg/d

6–12 h 48–72 h 12–24 h 24 h

Schleifendiuretika z Furosemid z Torasemid z Ethacrynsäure z Piretanid

40–160 mg/d 2–20 mg/d 50–200 mg/d 3–20 mg/d

Kaliumsparende Diuretika z Spironolacton z Eplerenon z Triamteren z Amilorid z Bumetanid z Metolazon

12,5–100 mg/d 12,5–50 mg/d 50–100 mg/d 5–10 mg 1–4 mg/d 2,5–20 mg/d

6–8 6–8 6–8 4–6

h h h d

24–36 h 24–36 h 8–16 h 10–24 h 1–3 h 12–24 h

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5.5 Digitalis

z

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tion und die myokardiale Fibrosierung. Aufgrund der entstehenden Hyperkaliämie sollten die Aldosteronantagonisten nicht bei einem Kreatininwert > 2,5 mg/dl gegeben werden. Eine weitere Nebenwirkung des Spironolactons ist die Entwicklung einer Gynäkomastie bei 8% der Männer; beim Alternativmedikament Eplerenon wurde dies nicht beobachtet (Tabelle 10).

5.5 Digitalis Digitalis (Tabelle 11) spielt keine große Rolle in der Therapie der fortgeschrittenen Herzinsuffizienz. Es wirkt nur schwach inotrop und bewirkt hauptsächlich eine neurohumorale Modulation der zentral vermittelten Sympathikusaktivität. Ein Überlebensvorteil konnte nicht nachgewiesen werden. Jedoch kann bei Patienten mit (Sinusrhythmus und) systolischer linksventrikulärer Dysfunktion die Symptomatik verbessert und dadurch die Hospitalisierungsrate gesenkt werden [212]. Glykoside werden in erster Linie zur Frequenzkontrolle bei tachyarrhythmischem Vorhofflimmern eingesetzt, wobei eine Kombination mit einem b-Blocker vorteilhafter erscheint als die Verwendung der Einzelsubstanzen (Evidenz IIaB). Tabelle 11. Übersicht Digitalispräparate Generikum

Erhaltungsdosis

Toxische Plamsaspiegel

z z z z

0,05–0,07 mg/d 0,1–0,5 mg/d 0,1–0,4 mg/d 0,1–0,3 mg/d

> 25 ng/ml > 1,5 ng/ml > 1,5 ng/ml > 1,5 ng/ml

Digitoxin Digoxin b-Acetyldigoxin b-Methyldigoxin

Kapitel

6

Indikation zur Herztransplantation

B ei der Erstvorstellung ist es wichtig, dass sich das Behandlungsteam einen grundlegenden Eindruck vom Patienten als Person, seiner sozialen Integration sowie von der Schwere seines Krankheitsbildes macht. In gleicher Weise gilt dies auch umgekehrt, d. h. der Patient und seine Angehörigen sollen einen grundlegenden Eindruck vom Behandlungsteam und den Behandlungsmöglichkeiten erhalten. Nur wenn beides gelingt, wird längerfristig eine gute und erfolgreiche Zusammenarbeit ermöglicht, die für den Langzeiterfolg nach Herztransplantation von entscheidender Bedeutung ist. Im Vordergrund steht zunächst die Erfassung der Krankengeschichte, d. h. die Art der aktuellen Beschwerden, die Geschwindigkeit der Verschlechterung, Vorerkrankungen, Risikofaktoren, Medikamente, soziale Situation und familiäre Vorerkrankungen. Daran schließt sich die Erfassung des Befundes an. Hier ist das Augenmerk besonders auf Links- und Rechtsherz-Dekompensationszeichen, Herzerkrankungen, Gefäßerkrankungen, Lungenfunktionsstörungen, systemische Erkrankungen sowie Infektionen und Tumorerkrankungen zu richten. Nach der Erstvorstellung wird der Patient einer umfassenden Evaluation zugeführt, um zu klären, ob er wirklich einer Herztransplantation bedarf und dafür auch geeignet ist. Für die mechanische Kreislaufunterstützung gelten identische Überlegungen, da diese als temporäre oder alternative Maßnahme beim terminalen Herzversagen anzusehen ist. Für gewöhnlich erfolgt eine Vorstellung der Patienten bei einer Zunahme der Symptomatik trotz optimierter medikamentöser Therapie im Stadium

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z

6 Indikation zur Herztransplantation

NYHA III/IV. Die Überlebenschancen nach Diagnosestellung einer Herzinsuffizienz sind für Männer schlechter als für Frauen, und selbst bei letzteren leben nach 10 Jahren nur etwa noch 20% der Patienten. Die Prognose ist somit nicht besser als bei den meisten Krebsarten. Aufgrund des enormen Mangels an geeigneten Spenderorganen wird zunächst geprüft, ob alternative Therapieverfahren möglich sind. Insbesondere die konservative Hochrisikochirurgie spielt heutzutage eine große Rolle, da das perioperative Risiko durch die Fortschritte im anästhesiologischen Management deutlich gesunken und die Langzeitprognose dank der verbesserten Herzinsuffizienztherapie erheblich verbessert ist. Zur konservativen Hochrisikochirurgie zählen die Myokardrevaskularisation und der Klappenersatz sowie in geeigneten Fällen die Resektion eines linksventrikulären Aneurysmas. Mit diesen Maßnahmen können der Transplantation vergleichbare Überlebenszeiten erreicht werden, wenn auch mit einer deutlich schlechteren Lebensqualität [213]. Eine Mitralklappenrekonstruktion mit Implantation eines kleinen Mitralrings (bewusste Überkorrektur) bei Patienten mit einer dilatativen Kardiomyopathie und signifikanter Mitralklappeninsuffizienz hat bei manchen Gruppen zu guten Langzeitergebnissen geführt; sie ist bislang jedoch nicht als etablierte Maßnahme anzusehen [15]. Bei Vorliegen eines Linksschenkelblocks und/oder einer asynchronen ventrikulären Erregungsausbreitung im NYHA-Stadium III kann eine biventrikuläre Schrittmacherimplantation erfolgen. Zur Stimulation beider Herzkammern werden zunächst eine atriale und eine rechtsventrikuläre Sonde transvenös platziert. Nachfolgend wird eine linksventrikuläre Elektrode transvenös über den Koronarsinus eingebracht, sodass deren Spitze lateral oder posterolateral zu liegen kommt. Alle 3 Elektroden werden an ein spezielles Herzschrittmacheraggregat konnektiert, das herkömmlich implantiert wird. Etwa 65% der Patienten profitieren von der biventrikulären Ventrikelstimulation, d. h. 1/3 der Patienten sind Nonresponder. Erst wenn keine weiteren medikamentösen, interventionellen oder chirurgischen Maßnahmen zur Verbesserung der Herz-

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6.1 Belastungstests

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funktion und der Lebenserwartung möglich sind, wird die Möglichkeit einer Herztransplantation erwogen. Eine optimale medikamentöse Behandlung wird dabei vorausgesetzt. Die klassische Indikation zur Herztransplantation ist die irreversible Herzerkrankung im Endstadium (NYHA IV) mit einer voraussichtlichen Lebenserwartung von 6–12 Monaten bzw. einer geschätzten Ein-Jahres-Überlebensrate ohne Herztransplantation < 50%. Üblicherweise wird die Indikation zur Herztransplantation nicht aufgrund eines einzigen Kriteriums gestellt, sondern aufgrund einer Kombination klinischer Parameter. Hierbei gelten die Indikationskriterien nicht als statische Parameter, vielmehr ist der Verlauf über die Zeit zu betrachten. Grundlage für die Entscheidung zu einer Herztransplantation ist auch ein Zugewinn an Lebenserwartung und Lebensqualität gegenüber dem Spontanverlauf der Erkrankung und sämtlichen alternativen Behandlungsformen (sog. komparativer Nutzen). Die Komplexität der zur Evaluation anstehenden Fragen, die jeweils Spezialistenkompetenz erfordernden Teilaspekte und die subjektive Natur des Entscheidungsprozesses der Anmeldung zur Herztransplantation machen eine Standardisierung des Evaluationsprozesses zwingend notwendig und erfordern von der Arbeitsgruppe eine fundierte klinische Erfahrung einschließlich einer detaillierten Kenntnis der Fachliteratur [39].

6.1 Belastungstests Belastungstests bilden die Grundlage der Indikationsstellung für die Herztransplantation, da die progrediente Abnahme der Belastbarkeit das Kardinalsymptom der Herzinsuffizienz darstellt. Seit der ersten Studie von Mancini et al. wird die Spiroergometrie als prognostischer Faktor für die Indikationsstellung für eine Herztransplantation angesehen [131]. Allgemein wird inzwischen

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6 Indikation zur Herztransplantation

eine maximale Sauerstoffaufnahme (VO2max) < 10 ml/kg/min als Transplantationsindikation akzeptiert, sofern der Patient die anaerobe Schwelle erreicht. Patienten mit einem VO2max zwischen 10 und 14 ml/kg/min, deren Alltagsleben erheblich eingeschränkt ist, werden als mögliche Transplantationskandidaten angesehen [144]. Der VO2max-Wert kann jedoch nicht absolut betrachtet werden, vielmehr ist er von zahlreichen Einflussgrößen abhängig. Schon beim Gesunden sind die Messwerte geschlechts- und altersabhängig. Beim Herzkranken kann ein b-Blocker oder eine andere Herzinsuffizienzmedikation die Prognose verbessern, selbst bei einer VO2max < 12–14 ml/kg/min. Ein weiteres Problem liegt darin, dass die anaerobe Schwelle vielfach nicht erreicht wird. In diesen Fällen kann allerdings der VE/VCO2-Quotient bestimmt werden, welcher bei einem Wert < 35 prognostisch besser sein soll als eine VO2max < 14 ml/kg/min [27]. z VO2max < 10 ml/kg/min:

Klare Indikation zur Herztransplantation

z VO2max = 10–14 ml/kg/min: HTX-Indikation bei erheblicher Beeinträchtigung trotz maximaler Herzinsuffizienztherapie (b-Blocker!)

6.2 Rechtsherzkatheteruntersuchung Die Rechtsherzkatheteruntersuchung dient in erster Linie der Bestimmung des pulmonalen Gefäßwiderstands bzw. der Kontrolle einer reversiblen pulmonalen Hypertonie und ist von entscheidender Bedeutung für die Indikationsstellung zur Herztransplantation. Im Allgemeinen gilt in Deutschland eine Erhöhung des Pulmonalwiderstands (PVR) > 3–4 Wood-Einheiten (WU) als (relative) Kontraindikation zur orthotopen Herztransplantation. Ebenso bedeutsam wie der PVR ist der transpulmonale Gradient (TPG) = PA-Mitteldruck minus PC-Druck; hier

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6.2 Rechtsherzkatheteruntersuchung PVR < 240–320 TPG < 15 mmHg

Transplantation möglich

z

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PVR > 240–320 TPG > 15 mmHg

Ja

sinkt mit pulm. Vasodilatatoren Nein Transplantation schwierig

Abb. 4. Bedeutung der pulmonalvaskulären Widerstandsparameter. (PVR Pulmonalwiderstand, TPG transpulmonaler Gradient)

liegt der Grenzwert für eine orthotope Transplantation bei 15 mmHg (Abb. 4). In den meisten Fällen sind diese Messparameter nicht fixiert, sondern medikamentös beeinflussbar. Daher wird bei einem pulmonalarteriellen systolischen Druck ≥ 50 mmHg und entweder einem transpulmonalen Gradienten ≥ 15 mmHg oder einem pulmonalvaskulären Widerstand > 3–4 WU (wobei der systolische Blutdruck > 85 mmHg liegen muss) ein Vasodilatatorversuch unternommen mit dem Ziel, die Messwerte zu senken. Üblicherweise werden Prostaglandin E2 (Minprog), Epoprostenol (Flolan), Phosphodiesterasehemmer (Milrinon) und ACEHemmer (Enalapril) sowie NO eingesetzt [186]. Der Nachweis der möglichen Senkung der pulmonalen Parameter mit einem Medikament genügt. Wir verwenden ein Kurzzeitprotokoll über 60 min, aber auch längere Protokolle sind bei Irreversibilität im Kurzzeitprotokoll möglich. Inwieweit sich eine senkbare pulmonale Hypertonie vor Transplantation prognostisch nach der Transplantation auswirkt, ist noch unklar [109]. Bewirkt der Vasodilatatorversuch keine akute Besserung der pulmonalvaskulären Parameter, sollte der Patient für weitere 24–48 h vasoaktiv (und ggf. auch inotrop und diuretisch) behandelt und überwacht werden, da der PVR auch verzögert absinken kann (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel C). Gemäß den Daten der ISHLT erhöht sich das Transplantationsrisiko bei einem erhöhten

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6 Indikation zur Herztransplantation

PVR. Bleibt der PVR > 5 WU bzw. der PVRI > 6 WU und der TPG > 15 mmHg, wird dies bei der ISHLT als relative Kontraindikation zur orthotopen Herztransplantation angesehen. Die Rechtsherzkatheteruntersuchung sollte bei allen Herzinsuffizienzpatienten, die ambulant geführt, aber noch nicht gelistet sind, in jährlichen Abständen wiederholt werden. Patienten auf der Warteliste sollten alle 3–6 Monate erneut untersucht werden, insbesondere wenn eine reversible pulmonale Hypertonie besteht oder der Zustand des Patienten sich verschlechtert.

6.3 Herzinsuffizienzprognose-Scores Der Nutzen von Herzinsuffizienzprognose-Scores ist kaum etabliert (Empfehlungsgrad II b, Evidenzlevel C). Empfohlen ist die Berechnung des Heart Failure Survival Score (HFSS) in unklaren ambulanten Fällen, z. B. bei einer VO2max zwischen 12 und 14 ml/kg/min. Der HFSS wird aus 7 Faktoren berechnet, die normalerweise während einer Patientenevaluation erhoben werden (Tabelle 12).

Tabelle 12. Heart Failure Survival Scores (HFSS = Summe der Produkte) Klinischer Befund z z z z z z z

Messwert

Ischäm. Kardiomyopathie – Ruheherzfrequenz Messwert LV-Auswurffraktion Messwert Mittlerer Blutdruck Messwert QRS ≥ 120 ms – VO2max Messwert Serumnatrium Messwert

z Risiko niedrig: HFSS ≤ 8,1 z Risiko mittel: HFSS = 7,2–8,09 z Risiko hoch: HFSS < 7,2

Koeffizient ( b)

Produkt

+0,6931 +0,0216 –0,0464 –0,0255 +0,6083 –0,0546 –0,0470

0 oder b Messwert × b Messwert × b Messwert × b 0 oder b Messwert × b Messwert × b

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6.4 Komorbidität

z

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Der HFSS wurde vor der weitläufigen Anwendung biventrikulärer Herzschrittmacher, implantierbarer Defibrillatoren, bBlocker und Spironolacton entwickelt, d. h. seine Anwendung ist bei diesen Therapien nicht validiert. Neuere Studien weisen darauf hin, dass die Niedrigrisiko- und die Hochrisikogruppe unter der aktuellen Herzinsuffizienztherapie nach wie vor identifiziert werden können, während die Gruppe mit einem mittleren Risiko eine nur wenig schlechtere Prognose als die Niedrigrisikogruppe aufweist. Für diese Patienten werden daher weitere Entscheidungshilfen wie z. B. NT-pro-BNP und Harnsäure als Prognoseindikatoren herangezogen [115]. Der Seattle Heart Failure Score berücksichtigt auch die neueren medikamentösen und chirurgischen Behandlungsmethoden einschließlilch der ICDs und VAD-Systeme, hat aber noch keine weitreichende Verbreitung gefunden [125].

6.4 Komorbidität Die Komorbidität resultiert in erster Linie aus der Kompromittierung der Endorganfunktion und unterstreicht dadurch die Dringlichkeit der Herztransplantation. Andererseits kann eine bedeutsame Komorbidität auch eine Kontraindikation für die Herztransplantation darstellen. Beispielsweise können eine schwere Leberzirrhose, eine ausgeprägte pulmonale Störung und neurologische Problematiken eine Herztransplantation zu risikoreich gestalten. Mehrorgantransplantation wie z. B. Herz und Niere sind nur in Einzelfällen möglich. Früher wurden ältere Patienten (> 60 Jahre) von einer Herztransplantation ausgeschlossen. Inzwischen konnten jedoch identische Überlebensraten für Patienten über und unter 60–65 Jahren nachgewiesen werden, wobei die älteren Patienten wesentlich weniger Abstoßungsepisoden aufwiesen [229]. Im Gegensatz zu den Erfahrungen einzelner Zentren zeigt das ISHLTRegistry einen linearen progressiven Anstieg der Posttransplantletalität mit zunehmendem Alter. Nichtsdestotrotz gilt heute erst ein Alter von 70 Jahren als Altersgrenze für eine Herz-

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6 Indikation zur Herztransplantation

transplantation (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel C). In wohl selektierten Einzelfällen können auch ältere Patienten einer Herztransplantation unterzogen werden. Ein besonderes Problem stellen Malignome dar. Ein aktuell vorliegendes Malignom ist eine absolute Kontraindikation für eine Herztransplantation. Die Bedeutung einer Malignomanamnese ist dagegen nicht klar definiert. Anamnestische Tumorerkrankungen müssen individuell betrachtet und in Zusammenarbeit mit einem Onkologen bewertet werden. Wird das Rezidivrisiko – abhängig vom Tumortyp, der Tumorausdehnung und dem Behandlungserfolg – als niedrig angesehen, kann eine Transplantation erfolgen. Die Definition arbiträrer Zeitintervalle, wie z. B. 5 Jahre, ist nicht sinnvoll, da viele erfolgreiche Transplantationen nach wesentlich kürzeren Intervallen durchgeführt wurden (Empfehlungsgrad I, Evidenzlevel C). In der Regel wird jedoch eine 3- bis 5-jährige Tumorfreiheit – abhängig vom Tumortyp – bei Transplantationskandidaten verlangt. Ein Übergewicht mit einem BMI > 30 kg/m2 oder einem prozentualen Idealgewicht von > 140% ist mit schlechten Ergebnissen nach Herztransplantation vergesellschaftet. Daher sollte bei solchen Patienten vor der Listung eine Gewichtsabnahme empfohlen werden (Empfehlungsgrad II a, Evidenzlevel C). Allerdings konnte die ISHLT-Datenbank Übergewicht nicht als Risikofaktor für das 5-Jahres-Überleben identifizieren. Auch der Einfluss des Übergewichts auf die Transplantatvaskulopathie ist nach wie vor unklar. Bekannte Probleme sind eine schlechtere Wundheilung und ein höheres Risiko für Infektionen, Beinvenenthrombosen und pulmonale Komplikationen. Diabetes mellitus ist keine Kontraindikation mehr, stellt jedoch einen Risikofaktor dar. Insbesondere das Langzeitüberleben und die Inzidenz der Transplantatvaskulopathie sind bei Diabetikern erhöht, darüber hinaus weisen diese Patienten auch eine höhere Infektionsrate auf [133].

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6.5 Checklistenuntersuchungen

z

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6.5 Checklistenuntersuchungen Zur Optimierung der Langzeitergebnisse müssen im Rahmen der Evaluation des Patienten auch dessen Endorganfunktionen zur Beurteilung der Komorbidität untersucht werden. Hierzu werden folgende Untersuchungen durchgeführt:

z Laboruntersuchungen z Blut und Gerinnung – Blutgruppe – Blutbild, Differentialblutbild, Retikulozyten – Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit, Fibrinogen – Thrombozytenfunktion, (ggf. Blutungszeit) – CRP – Hämoccult z Leberfunktion – SGOP – SGPT – c-GT – AP – CPK – Amylase – Lipase – ggf. Serum-Protein-Elektrophorese, Immunelektrophorese z Metabolismus und Endokrinologie – Triglyceride, Cholesterin, Cholesterinfraktionen ggf. Lp(a), Serumlipoprotein-Elektrophorese – Blutzuckertagesprofil, HBA1c – T3/T4/TSH-Basalspiegel – Harnsäure z Nieren- und Ausscheidungsfunktion – Elektrolyte – Harnstoff, Kreatinin (Clearanceberechnung) – Urinstatus

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6 Indikation zur Herztransplantation

z Mikrobiologie – Zytomegalie-IgG- und -IgM-Antikörper (ggf. CMV-Early-Antigen) – Ebstein-Barr-Virus-IgG- und -IgM-Antikörper – Herpes simplex/zoster-IgG- und -IgM-Antikörper – Hepatitis-A/B/C-Serologie – HIV – Coxsackie B – Toxoplasmose-KBR – Pneumocystis-jirovecii-Antikörper – Aspergillus-Antikörper – Candida-Antikörper – Rachenabstrich, Sputum, – Nasenabastrich für MRSA – Urinbakteriologie – Tuberkulintest – Impfstatus – ggf. Treponema-pallidum-Hämagglutionationstest (TPHA) z Immunologie – PRA-Test – HLA-Typisierung – ggf. Kälteagglutinine – ggf. Antinukleäre Antikörper, Rheumafaktoren, b-Mikroglobuline

z Apparative Listungsuntersuchungen umfassen z z z z z z z z z

Echokardiogramm Carotisdoppleruntersuchung Abdomen-Sonographie Röntgen-Thorax a.p. und seitlich Röntgen der Nasennebenhöhlen Zähne/Kiefer-Panoramaaufnahme CCT Rechtsherzkatheteruntersuchung 12-Kanal-EKG

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6.6 Kontraindikationen

z

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z Lungenfunktion mit Spiroergometrie (Vitalkapazität, 1-Sekunden-Kapazität) z Arterielle Blutgasuntersuchung z ggf. Schlaflabor

z Fachärztliche Gutachen umfassen z z z z z

Neurologie Urologie bzw. Gynäkologie ZMK HNO ggf. Gastoskopie, Coloskopie

6.6 Kontraindikationen Absolute Kontraindikationen für eine Herztransplantation gibt es nur wenige, die meisten Kontraindikationen sind relativ. Hauptgrund für eine Ablehnung einer orthotopen Herztransplantation ist heutzutage die sog. fixierte pulmonale Hypertonie (Tabelle 13). Bei diesen Patienten gelingt es nicht, die pulmonalen Widerstandsparameter durch Vasodilatantien zu senken. Früher wurde als Alternative eine heterotope Herztransplantation durchgeführt, bei der das kranke – an die pulmonale Hypertonie adaptierte – Herz belassen und zusätzlich ein Spenderherz („Huckepackherz“) implantiert wurde. Das Spenderherz wurde entweder zur ausschließlichen Linksherzuntertützung oder alternativ zur biventrikulären Unterstützung implantiert [7]. Aufgrund der wesentlich schlechteren Ergebnisse mit 1-Jahres-Überlebensraten von nur etwa 60% wurde diese Operationstechnik inzwischen weltweit verlassen. Bei Patienten unter 50 Jahre erfolgt stattdessen eine kombinierte Herz-Lungen-Transplantation, allerdings ist dies aufgrund des enormen Spendermangels nur in sehr begrenzter Anzahl möglich. So werden in Deutschland jährlich nur etwa 25–30 Herz-Lungen-Transplantation für alle Indikationen durchgeführt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, ein Linksherz-Unterstützungssystem zu im-

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6 Indikation zur Herztransplantation

Tabelle 13. Indikationen und Kontraindikationen zur Herztransplantation z Indikation akzeptiert: – Maximale VO2max < 10 ml/kg/min mit Erreichen der anaeroben Schwelle – Stark limitierende Ischämie, die ständig die normale Aktivität einschränkt und einer Bypass-Operation/PTCA nicht zugänglich ist – Wiederkehrende symptomatische ventrikuläre Arrhythmien, die gegenüber allen akzeptierten therapeutischen Maßnahmen refraktär sind z Indikation wahrscheinlich: – Maximale VO2max < 14 ml/kg/min und starke Einschränkung der Alltagsbelastbarkeit – Wiederkehrende instabile Ischämie, die einer Bypass-Operation/PTCA nicht zugänglich ist – Instabilität der Flüssigkeitsbilanz und Nierenfunktion, die bei guter Compliance, regelmäßiger Gewichtskontrolle, flexiblem Einsatz von Diuretika und Salzrestriktion auftritt z Indikation inadäquat: – LV-EF < 20% ohne andere Indikation – Vorgeschichte mit NYHA-III/IV-Symptomen der Herzinsuffizienz ohne andere Indikationen – Vorgeschichte mit ventrikulären Arrhythmien ohne andere Indikationen – Maximale VO2max > 15 ml/kg/min ohne andere Indikationen z Kontraindikationen: – Fixierte pulmonale Hypertonie (PVR >3–4 WU, TPG > 15 mmHg) – Floride Infektion – Nicht kurativ behandelte Tumorerkrankung – Bestimmte Systemerkrankungen (z. B. Amyloidose) – Fortgeschrittene irreversible Niereninsuffizienz – Fortgeschrittene irreversible Leberinsuffizienz – Fortgeschrittene chronische Lungenerkrankung – Fortgeschrittene zerebrale/periphere arterielle Gefäßerkrankung – Aktive Sucht (Nikotin, Alkohol, sonstige Drogen) – Eingeschränkte Compliance

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6.6 Kontraindikationen

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plantieren und den Patienten damit 3–6 Monate mechanisch zu unterstützen. Dies begründet sich darin, dass bei nahezu allen Patienten mit Linksherz-Unterstützungssystem eine Abnahme der pulmonalen Widerstandsparameter in einem Zeitraum bis 6 Monaten beobachtet wurde. Längere Unterstützungsintervalle verbesserten die pulmonalvaskuläre Situation nicht [56]. Als etabliertes Verfahren ist die LVAD-Implantation bei pulmonaler Hypertonie aber noch nicht anzusehen. Ein Malignom ist ebenfalls eine absolute Kontraindikation für eine Herztransplantation, da die Immunsuppression nach erfolgtem Eingriff das Tumorwachstum begünstigen würde. Dies gilt auch für langsam wachsende und medikamentös gut kontrollierbare Tumoren wie das Prostatakarzinom. Bei letzteren kann aber einer Dauertherapie mit einem mechanischen Kreislauf-Unterstützungssystem als sog. „Destination Therapy“ erwogen werden. Die Patienten brauchen zwar keine Immunsuppression, jedoch müssen sie strikt antikoaguliert werden können, d. h. sie dürfen kein Blutungsrisiko, z. B. gastrointestinal, aufweisen. Darüber hinaus müssen sie den Umgang mit dem Steuergerät des Unterstützungssystems beherrschen und eine gute Compliance bei etwaigen Problemem zeigen. Weitere Kontraindikationen ergeben sich aus einer schweren und irreversiblen Endorgandysfunktion. Hierzu gehören z. B. eine hochgradige COPD oder ein schwerster Diabetes mit Nephropathie und peripherer arterieller Verschlusskrankheit. Bei einer terminalen Niereninsuffizienz ist das Risiko einer Herztransplantation deutlich erhöht, jedoch kann in geeigneten Fällen eine kombinierte Herz-Nieren-Transplantation erfolgen. Eine schwere Leberschädigung birgt ebenfalls ein hohes Risiko, da die Reversibilität der Funktionsstörungen sich vor Transplantation nur schlecht abschätzen lassen. Eine kombinierte Transplantation von Herz und Leber wird nur selten durchgeführt. Das Lebensalter per se stellt keine Kontraindikation dar, entscheidend ist das biologische Alter. Üblicherweise wird ein Alter von 70 Jahren als obere Grenze angesehen, jedoch gibt es genügend Erfahrung jenseits dieser Altersgrenze, sogar als

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6 Indikation zur Herztransplantation

„Old-for-old-Programm“ mit guten Ergebnissen [14]. Wichtig ist eine gute Complicance der alten Patienten hinsichtlich der Immunsuppression und der Hygienemaßnahmen sowie eine gut funktionierende Betreuung durch die Familie.

Kapitel

7

Mechanische Kreislaufunterstützung

D ie zunehmende Diskrepanz zwischen der Anzahl der Wartelistenpatienten und der zur Verfügung stehenden Spenderorgane hat in vielen Herztransplantationszentren zu einem wachsenden Prozentsatz von Wartelistenpatienten geführt, die einer mechanischen Überbrückung bedürfen. Mittlerweile erfolgt jede dritte bis vierte Herztransplantation bei einem Patienten mit einem Kunstherzsystem. Der Ersteinsatz eines Unterstützungssystems als Überbrückung zur Herztransplantation gelang 1969 mit der Implantation eines kompletten pneumatisch betriebenen Kunstherzens. Nachfolgend wurden Unterstützungssysteme entwickelt und 1978 pneumatisch und 1985 erstmals auch elektrisch angetrieben implantiert [29, 153, 163]. Seit dieser Zeit wurde eine Menge klinischer Erfahrungen gesammelt. Dies hat dazu geführt, dass die Überlebenschancen mit Herztransplantation nach einer Überbrückungsbehandlung annähernd so hoch sind wie bei Herztransplantation ohne Überbrückungsbehandlung [52, 53, 196]. Erklärungen dafür sind eine häufig vollständige Erholung der dysfunktionellen Endorgane und eine zunehmende Beherrschung der infektiösen und thrombembolischen Komplikationen am Unterstützungssystem. 7.1 Indikation Eine mechanische Kreislaufunterstützung ist indiziert, wenn medikamentös keine ausreichende Herzkreislauffunktion aufrecht erhalten werden kann und kein Spenderherz für eine Trans-

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7 Mechanische Kreislaufunterstützung

plantation zur Verfügung steht. Hierbei kann die Kreislaufdepression akut oder chronisch progredient erfolgt sein. Dies kann sowohl bei einem Patienten der Fall sein, der bereits auf die Warteliste zur Herztransplantation gesetzt worden ist, als auch bei einem Patienten, der von einem auswärtigen Krankenhaus notfallmäßig im Zentrum vorgestellt wird. Es kann ein isoliertes Links- oder Rechtsherzversagen oder aber eine globale Herzinsuffizienz vorliegen. Gerade in Notfallsituationen ist die Entscheidung zur Implantation eines Unterstützungssystems besonders schwierig und verantwortungsvoll, denn sie muss innerhalb von kurzer Zeit getroffen werden und beinhaltet weitreichende Konsequenzen in medizinischer und psychosozialer Hinsicht, da eine Evaluation des Patienten nicht in standardisierter Weise möglich ist. Hierbei ist auch zu bedenken, dass die Ergebnisse bei Patienten mit akuter Herzinsuffizienz, z. B. bei großem Herzinfarkt, schlechter sind [141, 191]. Die hämodynamischen Grenzwerte sind in Tabelle 14 wiedergegeben. Neben den hämodynamischen Grenzwerten spielt aber auch eine Vielzahl anderer Parameter eine Rolle. Ganz entscheidend ist die Frage, was mit der Überbrückungsmaßnahme beabsichtigt wird. Prinzipiell kann die Implantation eines ventrikulären Unterstützungssystems unter vier Gesichtspunkten erfolgen: z Überbrückung bis zu einer Herztransplantation z Überbrückung bis zur Erholung des eigenen Herzens z Überbrückung bis zur Implantation eines LangzeitUnterstützungssystems z Langzeitunterstützungssystem als definitive Therapie Tabelle 14. Hämodynamische Grenzwerte für die mechanische Kreislaufunterstützung z z z z

Herzindex Arterieller Mitteldruck Pulmonaler Mitteldruck Urinausscheidung

< 2,0 l/min/m2 < 60 mmHg > 20 mmHg < 20 ml/h

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7.2 Kontraindikationen

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Entsprechend der o. g. Ziele muss geprüft werden, ob ein Kurzzeit- oder Langzeitunterstützungssystem indiziert ist. Prinzipiell kann die Implantation eines ventrikulären Unterstützungssystems bei nahezu allen Formen eines Herzkreislaufversagens erfolgen, d. h. bei dilatativer Kardiomyopathie, bei einer ischämischen Herzerkrankung einschließlich eines akuten Myokardinfarkts, bei einer akuten Myokarditis, bei konservativ chirurgisch nicht (weiter) angehbaren, erworbenen oder angeborenen Vitien sowie beim Postkardiotomieversagen und beim akuten Transplantatversagen. Die Unterstützung von Shuntvitien ist jedoch problematisch.

7.2 Kontraindikationen Prinzipielle Kontraindikationen bestehen nur wenige. Eine systemische Infektion steht natürlich einer Fremdkörperimplantation entgegen, ebenso wie schwere Gerinnungsstörungen einem chirurgischen Eingriff. Abgesehen von der Verwendung der IABP (intraaortale Ballonpumpe) muss bei allen anderen mechanischen Unterstützungssystemen auch eine volle Antikoagulation der Patienten möglich sein, was z. B. bei einer floriden Ulkuserkrankung oder einem frischen Apoplex nicht der Fall ist. In erster Linie resultieren Kontraindikationen aber aus der Wahl des Überbrückungssystems in Verbindung mit dem Ziel der mechanischen Unterstützung. Soll eine Überbrückung bis zu einer Herztransplantation erfolgen, muss der Patient die Kriterien eines Herztransplantationskandidaten erfüllen, d. h. er muss transplantabel sein. Bestehen Kontraindikationen für die Herztransplantation, ist die Implantation eines entsprechenden Systems nicht sinnvoll. Im Falle eines Postkardiotomieversagens wird aber beispielsweise eine Kurzzeitunterstützung mittels ECMO (extrakorporale Membranoxigenation) mit dem Ziel einer Erholung des eigenen Herzens auch bei bestehender Kontraindikation zur Herztransplantation angestrebt. Generell kann die Indikation zur kurzzeitigen Unterstützung mittels IABP oder mittels ECMO liberal gestellt werden, während Langzeit-

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7 Mechanische Kreislaufunterstützung

systeme nicht zuletzt aufgrund der enormen Kosten nur nach sorgfältiger Indikationsstellung implantiert werden. Letzteres bedingt gelegentlich, dass bei unklarem Patientenstatus zweizeitig vorgegangen wird: Zunächst wird ein Kurzzeitsystem implantiert, um beispielsweise eine unklare Infektionssituation oder einen primär nicht abklärbaren neurologischen Befund zu klären. Finden sich hierauf keine Kontraindikationen, folgt im zweiten Schritt die Implantation eines Langzeitsystems. Die Ergebnisse bei zweizeitigem Vorgehen sind vergleichbar gut.

7.3 Wahl des Unterstützungssystems Die Wahl des Unterstützungssystems hängt in erster Linie von der Indikation bzw. der Zielsetzung ab. Die komfortableren, weitgehend implantierbaren ventrikulären Unterstützungssysteme sind elektrisch betrieben und ermöglichen den Patienten eine gute Lebensqualität sowie ein hohes Maß an Mobilität, stehen aber ausschließlich als Linksherzunterstützungssystem zur Verfügung. Die erste Generation bestand aus sog. Verdrängerpumpen (Novacor [66, 164], HeartMate I [65, 138]), welche knapp 1000 g schwer waren und in die vordere Bauchwand implantiert werden mussten. Aufgrund der schwierigeren Implantation und der hohen Inzidenz an infektiösen Komplikationen werden diese Geräte inzwischen kaum noch implantiert. An ihre Stelle sind die Axialpumpen (MicroMed-DeBakey [224], Incor [87], HeartMate II [76], Jarvik 2000 [221]) getreten, welche wesentlich kleiner und leichter sind (Abb. 5). Sie benötigen häufig keine (oder nur noch eine kleine) Aggregattasche mehr und können direkt in die Perikardhöhle platziert werden. Sie produzieren einen kontinuierlichen Fluss ohne Pulsation, wodurch die Geräte leise und laufruhig sind, jedoch kann bei den Patienten kein Puls getastet werden. Da auch die Infektionsrate wesentlich niedriger ist, ist die Lebensqualität mit den Axialpumpen deutlich erhöht. Die parakorporalen Systeme (Thoratec [58], BerlinHeart [196], Medos [222]) sind pneumatisch, d. h. mit Druckluft, betrieben

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7.3 Wahl des Unterstützungssystems

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Abb. 5. Röntgenbild nach Implantation einer IncorAxialpumpe (LVAD)

Abb. 6. Biventrikuläre Unterstützung mit dem Excor-System (BiVAD)

und können als links-, rechts- oder biventrikuläres Unterstützungssystem eingesetzt werden (Abb. 6). Die außerhalb des Körpers liegenden Pumpkammern können visuell hinsichtlich ihres Füllungs- und Pumpverhaltens geprüft und bei Bedarf relativ einfach ausgetauscht werden. Ihre Technologie ist wesentlich einfacher als die der implantierbaren Systeme, und die

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Kosten sind wesentlich niedriger. Aufgrund der vorgenannten Gründe werden die parakorporalen Unterstützungssyssteme in Notfallsituationen bevorzugt. Das Kunstherz im engeren Sinn (TAH = total artificial heart), d. h. ein implantierbares biventrikuläres System, das nach Exzision des erkrankten Herzens dieses ersetzt, hat bislang keinen nennenswerten klinischen Stellenwert erreicht. Das elektrisch betriebene Abiocor [45] wurde bislang nur in einer Pilotstudie eingesetzt, das seit Jahren bestehende pneumatisch betriebene Cardiowest [30] wird in mehreren Zentren in überwiegend kleiner Zahl implantiert. Hierbei gibt es jedoch durchaus gute Ergebnisse, vor allem bei Patienten mit einem irreversibel zerstörten Myokard oder schwerster Myokardnekrose [54].

7.4 Präoperatives Management Kurzzeitunterstützungssysteme werden zumeist unter Notfallbedingungen implantiert, so dass keine Vorbereitung erfolgen kann. Dennoch sollte sicher gestellt sein, dass die Implantation eines Unterstützungssystems sinnvoll ist. Dies ist bei deletärer Prognose, bei hohem Alter in Verbindung mit einem Multiorganversagen und bei schwerem neurologischem Defizit nicht der Fall. Bei Langzeitsystemen erfolgt ein präoperatives Management mit dem Ziel, spätere Komplikationen zu minimieren. Insbesondere bei elektiver Implantation werden relative Kontraindikationen berücksichtigt und mögliche Infektionsherde, wie z. B. Zähne, nach Möglichkeit saniert. Bei unklarer Neurologie kann es sinnvoll sein, zunächst ein Kurzzeitunterstützungssystem (z. B. ECMO) zu implantierten und am Patienten zunächst einen Neurostatus zu erheben (s. oben). Eine spezielle Vorbereitung der Patienten erfolgt aber nicht, vielmehr werden sie „normal“ auf eine Herzoperation vorbereitet.

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7.5 Intraoperatives Management

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7.5 Intraoperatives Management Die Implantation der implantierbaren und parakorporalen Kunstherzunterstützungssysteme erfolgt unter Verwendung der extrakorporalen Zirkulation am schlagenden Herzen. Auf eine Kardioplegiegabe sollte verzichtet werden, da die temporäre Myokardischämie das Myokard weiter schädigt und somit bei Implantation eines Linksherzunterstützungssystems das Risiko eines Rechtsherzversagens erhöht [187]. Eine Implantation ohne Herz-Lungen-Maschine ist ebenfalls möglich, aber nicht sinnvoll, da eine Inspektion des linken Ventrikels auf Thromben und ggf. auch eine Ausräumung derselben dann nicht erfolgen kann. Der arterielle Mitteldruck wird ausreichend hoch gehalten, die Füllung des Herzens dem Bedarf angepasst. Um die Gefahr eines Rechtsherzversagens bei Implantation eines Linksherz-Unterstützungssystems zu vermeiden, sind darüber hinaus mehrere Maßnahmen sinnvoll [189]: z NO-Beatmung oder Prostaglandininhalation, z Geringe Katecholamingabe (wenn nicht ohnehin erforderlich), z Initiierung des Pumpenflusses nicht mit Maximalleistung. Ein persistierendes Foramen ovale kann durch die Entlastung des linken Vorhofs zu einem Rechts-Links-Shunt führen. Frühpostoperativ kann dies zu erheblichen Beatmungsproblemen führen, im weiteren Verlauf sind zudem gekreuzte Embolien möglich. Insbesondere bei den parakorporalen Systemen besteht das Risiko einer aszendierenden Infektion entlang der Konduits mit der Gefahr einer schweren Mediastinitis. Aus diesem Grunde ist eine epikardiale Verklebung eigentlich wünschenswert. Da schwere Verwachsungen eine Reoperation aber deutlich erschweren, ist es günstig, die Herzspitze an der Eintrittsstelle des Konduits mit einem PTFE-Streifen zu ummanteln.

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7 Mechanische Kreislaufunterstützung

7.6 Postoperatives Management Das postoperative Hauptproblem nach Implantation der implantierbaren oder parakorporalen Unterstützungssysteme ist die Blutung, bedingt durch die Vollheparinisierung und das große Wundgebiet. Insbesondere bei Postkardiotomiepatienten mit langer HLM-Dauer ist das Gerinnungssystem derangiert und eine suffiziente Hämostase nur schwierig zu erzielen. Aus diesem Grunde wird die Vollheparinisierung postoperativ um bis zu 24 Stunden verzögert, und ggf. werden gerinnungsfördernde Blutprodukte appliziert. Bei reinen Linksherzunterstützungssystemen muss die Funktion des Systems engmaschig kontrolliert und zusammen mit der Rechtsherzfunktion durch eine balancierte Gabe von Volumen und Katecholaminen stabilisiert werden. Es scheint eine Untergruppe von Patienten mit gleichzeitig bestehendem Rechtsherzversagen zu geben, die nicht von einer isolierten Linksherzunterstützung profitieren [140]. So benötigten 19% der Patienten der Novacor-Multicenter-Studie nachfolgend eine Rechtsherzunterstützung [167]. Die Vorhersage der Notwendigkeit einer biventrikulären Unterstützung ist jedoch schwierig. Mögliche Prädiktoren ergeben sich aus der intraoperativen Änderung der Dosis an inotropen Substanzen, der Änderung der rechtsventrikulären Auswurffraktion und der Abnahme des Pulmonalgefäßwiderstandes. Ursachen frühpostoperativer Letalität liegen in erster Linie im Multiorganversagen, welches durch vorangegangene Operationen, mehrfache simultane Operationen in der gleichen Sitzung, lange Bypass-Zeiten bei Postkardiotomie-Patienten, extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) sowie durch ein protrahiertes Low-cardiac-output-Syndrom begünstigt wird [167]. Gerätedysfunktionen mit schweren Folgen sind früher in erster Linie beim HeartMate I berichtet worden, wo es auch zu Rupturen am Einflussstutzen gekommen ist [188]. Einzelne Fälle, die aufgrund komplexer ventrikulärer Herzrhythmusstörungen verstarben, sind ebenfalls bekannt. Aus diesem Grunde sollte bei Risikopatienten, bei denen die Rhythmusstörungen nicht durch eine Antiarrhythmika wie Amiodaron oder Sotalol zu be-

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7.7 Langzeitunterstützung

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herrschen sind, eine liberale Indikation zu einer Kombinationsbehandlung mit implantierbaren Defibrillatoren erfolgen. Die Entwöhnung von der Beatmung und nachfolgende Mobilisierung bzw. Rehabilitation erfolgt wie bei herkömmlichen Herzpatienten so früh wie möglich. Erwähnenswert hierbei ist, dass bei der Betreuung der Patienten, denen als Überbrückung zur Herztransplantation ein implantierbares linksventrikuläres Unterstützungssystem eingesetzt wurde, von extremen Bewegungen, die zu einer Reizung der Eintrittsstelle des im rechten Unterbauch austretenden Verbindungskabels führen, abzuraten ist. Eine Gangschule, wie sie früher bei den Konsolenmodellen notwendig war, ist mittlerweile nicht mehr notwendig. Seit Einführung der batteriebetriebenen tragbaren Modelle im Jahr 1993 muss auch nicht mehr ständig mit Fehlfunktionen der Konsole aufgrund von Erschütterungen gerechnet werden. Die Patienten können ohne Begleitung von Kardiotechniker, Arzt und Schwester zunächst das Bett, dann das Zimmer und schließlich das Krankenhaus verlassen. Anfangs sollte allerdings eine im Umgang mit dem Kunstherz geschulte Person (Kardiotechniker, Arzt, Pflegekraft, Physiotherapeut) anwesend sein. Mit zunehmender Besserung des Gesundheitszustands der Patienten werden diese angeleitet, die Gerätefunktion zu prüfen und den Batteriewechsel bzw. die Wundpflege selbst durchzuführen. Mit unvorhergesehenen Situationen, die zu Fehlfunktionen des Kunstherzunterstützungssystems führen, muss jedoch stets gerechnet werden [79].

7.7 Langzeitunterstützung Nicht nur die verbesserte Lebenserwartung, sondern auch eine verbesserte Lebensqualität mit dem Kunstherzen ist wichtig, denn wenn die Lebensqualität gegen Null geht, wird die Lebenserwartung bedeutungslos [157]. Daher liegt das Ziel der Langzeitunterstützung in der Entlassung bzw. ambulanten Betreuung der Patienten, die in etwa der Hälfte der Fälle möglich ist [193]. Um dieses zu erreichen, müssen die Patienten voll mobilisiert

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und mit ihrem Gerät vertraut sein. Sowohl der Wechsel vom stationären Monitor zum tragbaren Controller als auch der Austausch der Batterien müssen perfekt beherrscht werden. Ebenso wichtig ist die Wundpflege, da stets eine Infektion über die Kabelaustrittsstelle oder sogar eine systemische bakterielle Besiedlung/Sepsis drohen. Die Antikoagulation ist in Abhängigkeit vom mechanischen Unterstützungssystem zu kontrollieren und zu optimieren. Nach der initialen Vollheparinisierung werden alle Patienten mit Ausnahme derjenigen, die mit einem HeartMate I versorgt wurden, marcumarisiert. Die zusätzliche Gabe von Thrombozytenaggregationshemmern hat sich bei allen Kunstherz-Unterstützungssystemen als günstig erwiesen, wobei die Mindestdosis bei 100 mg/d liegt und eine Steigerung der Dosis in Abhängigkeit der Thrombozytenaggregationshemmung (gemessen durch Aggregometrie oder Thrombelastographie), der klinischen Befunde und ggf. der transkraniellen Dopplerbefunde erfolgen kann [192, 194]. Eine zusätzliche Gabe von Clopidogrel oder Dipyridamol ist nicht international standardisiert und wird in den Herzzentren unterschiedlich gehandhabt, auch in Abhängigkeit vom Unterstützungssystem. Zwischen Patient und betreuendem Arzt muss ein enges Verhältnis bestehen, so dass bei auftretenden Problemen jederzeit ein Ansprechpartner vorhanden ist. Unsere Erfahrung hat gezeigt, dass die Mehrzahl der ambulant geführten Patienten mindestens einmal stationär aufgenommen werden muss [193].

7.8 Thrombembolie Im nativen kranken Herzen (Stase) und im Unterstützungssystem (Totraum) können sich auch unter einer optimalen Antikoagulation Thromben bilden. Größere Thromben finden sich nicht selten im Bereich der Einflusskanüle, während im nativen Herzen makroskopisch kaum je Thromben zu sehen sind. Inwieweit diese sichtbaren Thromben klinisch bedeutsam sind, ist unklar, jedoch stellen sie stets eine potentielle Gefahrenquelle für zerebrale und systemische Thrombembolien dar. Klinisch

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7.9 Infektion

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imponieren am häufigsten zerebrale Embolien, die zumeist das Bild einer Hemiplegie verursachen. Unter einer Vollheparinisierung bilden sich die Veränderungen in der Regel binnen kurzer Zeit vollständig zurück; anhaltende neurologische Defizite sind selten. In jedem Falle ist eine bildgebende Untersuchung des Gehirns wichtig, um hämorrhagische Komplikationen ausschließen zu können – auch wenn diese sehr selten sind. Systemische Embolien können in den Extremitätenarterien, insbesondere in den Beinarterien, bedrohliche Durchblutungsstörungen verursachen, die einer chirurgischen Revision bedürfen – dies ist allerdings ebenfalls selten. Sehr viel häufiger finden sich asymptomatische Embolien in die inneren Organe (Leber, Milz, Niere), die häufig im Rahmen einer CT-Untersuchung als Zufallsbefund erhoben werden. Eine sog. Pumpenthrombose kann bei Verlegung des Einfüllstutzens der kleinen Axialpumpen durch einen embolisierenden großen Thrombus entstehen. Dies ist eine lebensbedrohliche Situation, da sie unmittelbar zu einer Abnahme der Pumpfunktion bis hin zum Pumpenstopp führt. Kleinere Thromben, die in die Pumpe eindringen, können durch ein Anhalten und Neustart des Impellers mechanisch zerkleinert werden, ohne dass dies den Patienten gefährdet. Größere Thromben müssen lysiert werden, wozu sich rtPA am besten eignet. Ist eine Lyse nicht erfolgreich, bleibt nur der notfallmäßige Austausch der Pumpe. Problematisch bei einem vollständigen Pumpenstopp kann auch ein Rückfluss über die Pumpe sein, da diese über kein Rückschlagventil verfügt. Klinisch bedeutet dies, dass die ohnehin angespannte Kreislaufsituation noch zusätzlich durch eine „funktionelle Aortenklappeninsuffizienz“ belastet wird.

7.9 Infektion Große Fremdkörper, wie die implantierbaren Unterstützungssysteme, begünstigen die Entwicklung akuter und chronischer Infektionen. Inwieweit eine durch das Unterstützungssystem bedingte chronische Inflammation und anhaltende geringe Im-

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7 Mechanische Kreislaufunterstützung

munsuppression hierbei eine Rolle spielen, ist unklar [43]. Isolationsmaßnahmen scheinen Infektionen nicht verhindern zu können. Die Austrittsstelle des Kabels ist besonders anfällig für eine Infektion und bedarf daher intensiver Pflege mit täglichem Verbandswechsel. Vermutlich erleidet jeder dritte Patient eine chronische Besiedlung des Unterstützungssystems, die sich jedoch durch Antibiotikagabe beherrschen lässt; chirurgische Interventionen (z. B. Verlagerung der Kabelaustrittsstelle) sind selten. Prophylaktische Antibiotikaprotokolle sind uneinheitlich [88]. Unter den implantierbaren Systemen sind die voluminösen Systeme der ersten Generation (HeartMate, Novacor) anfälliger als die wesentlich kleineren Systeme der zweiten Generation, weil letztere keine Aggregattasche in der Bauchwand mehr benötigen und das Steuerkabel wesentlich kleinkalibriger ist. Die Indikation zur Transplantation bleibt von den systemischen Infektionen unbeeinflusst, da mit der Transplantation der gesamte Fremdkörper entfernt wird [83]. Problematisch erscheint eher das Entwöhnen vom Unterstützungssystem, da hierbei häufig die Konduits nur durchtrennt, und nicht primär vollständig entfernt werden.

7.10 Belastungsprotokolle/Entwöhnen Nach Implantation eines Unterstützungssystems ist das Herz entlastet und erfährt strukturelle Umbauvorgänge im Sinne eines Reverse-Remodelling. Im günstigsten Fall verkleinert und erholt sich das Herz soweit, dass anstelle einer Transplantation ein Wiederausbau des Unterstützungssystems erwogen werden kann [195]. Bereits vor Jahren konnte gezeigt werden, dass Patienten am Unterstützungssystem in der Lage sind, bis zu 10 km zu laufen [139]. Zudem wurde eine funktionelle Verbesserung mit Anstieg der maximalen Sauerstoffaufnahme auf bis zu 15 ml/kg/min sowie eine Normalisierung der Neurohormone bei drei Viertel der Patienten beschrieben, die länger als 30 Tage am System überlebten [123].

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7.10 Belastungsprotokolle/Entwöhnen

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Zur hämodynamischen Beurteilung der Pumpfunktion der linken Herzkammer erfolgt eine hämodynamische Testung, bei der der linke Ventrikel ,belastet‘ wird [19, 42]. Je nach technischer Möglichkeit kann entweder die Füllung des Kunstventrikels vermindert oder verkürzt oder aber seine Ejektion verzögert werden. Bei einfacheren Systemen wird eine asynchrone Unterstützung gewählt und die Pumpfrequenz schrittweise reduziert. Zeigt sich unter diesen Maßnahmen eine stabile Hämodynamik, kann ein Entwöhnen mit nachfolgender Explantation des Systems erfolgen. Ist dies nicht der Fall, wird der Patient einer Herztransplantation zugeführt.

Kapitel

8

Organisation der Herztransplantation

D ie Organisation einer Herztransplantation ist nicht einheitlich geregelt. Sie erfolgt in den verschiedenen Institutionen und Kliniken in ähnlicher Weise durch die Mitglieder der transplantierenden Klinik und das Transplantationszentrum. Hauptproblem ist der Mangel an geeigneten Spenderorganen. In Deutschland geben zwar bei Umfragen 80% der Befragten an, dass sie bereit wären, im Todesfall Organe spenden zu wollen, in der Realität besitzen aber nur 12% aller Bundesbürger einen Organspenderausweis. Das Transplantationsgesetz, das allen Krankenhäusern vorschreibt, potentielle Organspender zu melden, hat die Organspende kaum vorangebracht, insbesondere auch, weil weniger als der Hälfte der Krankenhäuser entsprechende Spendermeldungen durchführt. Die Allokation, d. h. die Verteilung der Spenderorgane, erfolgt durch Eurotransplant in Leiden/NL. Alle möglichen Organspender/Spenderorgane werden dorthin gemeldet. Mit nationaler Präferenz werden die Organe in Abhängigkeit von Dringlichkeit, Wartezeit, Blutgruppe im ABO-System und Regionalfaktor (Entfernung) per Computer einem Empfänger zugeteilt. Die Entnahme des Spenderorgans wird danach und in Zusammenarbeit mit der DSO (Deutsche Stiftung Organtransplantation) durchgeführt. Regional ist die DSO über sog. Transplantationszentren vertreten, welche vor Ort die Spenderoperation über sog. Koordinatoren organisieren (Abb. 7).

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8 Organisation der Herztransplantation

Spenderrekrutierung

Spenderallokation

Organentnahme

Transplantation

DSO

Eurotransplant

Herzchirurgie + DSO

Herzchirurgie

Abb. 7. Organisationstruktur einer Herztransplantation

8.1 Einverständnis Nach der Feststellung des dissoziierten Hirntods wird durch die behandelnden Ärzte der Intensivstation (Neurologe/Intensivmediziner) von den Angehörigen das Einverständnis zur Organentnahme erbeten, selbst wenn der Hirntote einen Organspendeausweis bei sich hatte (siehe Anhang 1, S. 171). Der explantierende Herzchirurg, welcher bei der Hirntodfeststellung nicht involviert ist, kann daher davon ausgehen, dass sowohl die Hirntodfeststellung als auch das Einverständnis ordnungsgemäß durchgeführt bzw. eingeholt wurden. Die Einsicht in die entsprechenden Dokumente in der Krankenakte, die im OP vorliegt, ist zur Sicherheit in jedem Falle zusätzlich zu empfehlen. Letztendlich gibt es aber keinen Grund, die Informationen der Kollegen vor Ort anzuzweifeln. Davon abgesehen ist es aus Praktikabilitätsgründen kaum möglich, z. B. spanische, italienische oder belgische Unterlagen zu prüfen. Die Organspende ist ein Bereich, in dem die gesellschaftliche Diskussion in vollem Gange ist und der von der Öffentlichkeit sehr kritisch verfolgt wird. Entsteht seitens des Explantationsteams im Kontakt zur Spenderklinik der Eindruck, dass auf die Angehörigen des Verstorbenen Druck ausgeübt wurde, sollte von einer Herzentnahme unbedingt Abstand genommen werden. Negativschlagzeilen über den Problemkomplex Organspende/Transplantation schaden allen.

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8.2 Organangebot

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8.2 Organangebot Die Spenderorgane werden von Eurotransplant per Telefon und Fax angeboten. In der Regel werden Spenderorgane für einen bestimmten Empfänger angeboten, nur bei nicht vermittelbaren Organen erfolgt ein sog. Zentrumsangebot, bei dem der potentielle Empfänger vom Transplantationszentrum frei ausgewählt werden kann. Die Beurteilung der Qualität des Spenderorgans kann daher in der Regel zunächst nur anhand der schriftlich dargelegten Parameter erfolgen. Eine große Rolle spielt das Alter des Spenders. Vom Neugeborenen bis zu einem Alter von 50 Jahren werden Spenderherzen relativ liberal akzeptiert. Jenseits der 50Jahresgrenze steigt der Odds-Ratio auf über 1,3, weswegen man hier etwas vorsichtiger agiert. Aufgrund des extremen Spendermangels können jedoch bei höchster Dringlichkeit im Einzelfall auch wesentlich ältere Spenderorgane akzeptiert werden. Bei den älteren Spendern ist stets eine Linksherzkatheteruntersuchung zum Ausschluss einer koronaren Herzerkrankung zu fordern. Idealerweise sollten alle Organspender über 45–50 Jahre einer Koronarangiographie unterzogen werden. Geringfügige Koronarveränderungen sind bei einem alten Empfänger irrelevant, werden inzwischen aber auch bei jüngeren Patienten aufgrund des Organmangels akzeptiert. Spenderorgane mit bedeutsamen Koronarstenosen können simultan zur Transplantation mit Bypässen versorgt werden – dies sollte jedoch eine Ausnahme für Patienten mit höchster Dringlichkeit bleiben. Analoges gilt für die Kontraktilität und Klappenvitien. Eine leichte Einschränkung der Pumpfunktion ist beim älteren Patienten bedingt akzeptabel, eine deutlich gestörte Kontraktilität sollte nicht akzeptiert werden. Entsprechend sind Spenderorgane mit sichtbaren Myokardinfarkten nicht geeignet, wogegen ein umschriebenes „stunned myocardium“ z. B. nach stattgefundener Reanimation bei jungen Herzen durchaus akzeptabel ist. Leichtgradige Klappenfehler können für ältere Patienten u. U. toleriert werden, begleitende Rekonstruktionmaßnahmen werden jedoch nur sehr selten durchgeführt. EKG-Veränderungen, Auffälligkei-

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8 Organisation der Herztransplantation

ten im Röntgenbild und Herzgeräusche werden entsprechend gewertet. Seitens der Aufrechterhaltung einer suffizienten Kreislauffunktion wird eine Hypotension mit RR < 60 mmHg über mehr als 6 Stunden, eine kardiopulmonale Reanimation > 30 min in den letzten 24 Stunden, rezidivierende supraventrikuläre Rhythmusstörungen sowie eine längerfristige Katecholaminabhängigkeit (Dopamin mit > 20 mg/kg/min oder vergleichbare andere Katecholamine) als problematisch angesehen. Allgemein gültige Grenzwerte für die Katecholaminmengen gibt es jedoch nicht. Auch wenn Noradrenalin häufig zur Aufrechterhaltung der Kreislauffunktion notwendig ist, führt dies ebenso wie die anderen Katecholamine zu einer zellulären Schädigung (eine kumulative Katecholamindosis von 0,15 lg/kg/min wird in den meisten Fällen akzeptiert). Ein weiterer Diskussionspunkt sind Elektrolytentgleisungen. Kurze Verschiebungen der Elektrolytwerte in Extrembereiche sind tolerabel, längere bestehende Entgleisungen wie z. B. eine Hypernatriämie > 160 mmol/l oder ein pH < 7,2 werden nicht selten als Ablehnungsgrund gesehen. Bei positiver Serologie für Hepatitis B und C wird in der Regel nach passenden Empfängern mit einer entsprechenden Hepatitis gesucht. Interessanterweise entwickeln diese Patienten im Rahmen der Transplantation nur selten eine Exazerbation ihrer Erkrankung. Eine HIV-Erkrankung des Spenders gilt als Kontraindikation für eine Transplantation (Tabelle 15). Todesursache, Geschlecht, klinische Infektionszeichen, Systemerkrankungen wie Diabetes mellitus und selbst eine Malignomanamnese des Spenders beeinflussen statistisch gesehen das Langzeitüberleben nicht. Wenn das Spenderorgan als akzeptabel angesehen wird, muss geprüft werden, ob es auch zum ausgewählten Empfänger passt. Für das Matching sind in erster Linie folgende Faktoren wichtig: z Blutgruppe: Am besten ist eine vollständige Kompatibilität im ABO-System. Allerdings gilt die Blutgruppe 0 als Universalspender und wird seitens Eurotransplant auch für Empfänger der Blutgruppe A angeboten. Empfänger mit der Blut-

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8.2 Organangebot

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Tabelle 15. Absolute Spenderkontraindikationen Befund

Begründung

z Intraoperativ dokumentierte diffuse ? KHK z Infarktanamnese ? z Nachgewiesene Herzerkrankung ? z Therapieresistente Kammerarrhythmien ? ? z Inadäquate O2-Sättigung < 80% z CO-Vergiftung (> 20% Methämoglobin) ? z Maligne Erkrankungen (außer ZNS) ? z Positive HIV-Serologie z Therapieresistente generalisierte Infektionen

eingeschränkte Transplantatfunktion

eingeschränkte Transplantatfunktion eingeschränkte Transplantatfunktion eingeschränkte Transplantatfunktion eingeschränkte Transplantatfunktion Eingeschränkte Transplantatfunktion Tumormetastasierung durch Transplantat ? HIV-Übertragung durch Transplantat ? Infektionsübertragung durch Transplantat

gruppe AB gelten als Universalempfänger und erhalten in erster Linie auch Angebote der Blutgruppe A. Der Rhesusfaktor ist für die Transplantation irrelevant. z Größe und Gewicht: Größe und Gewicht sollten in etwa passen, wobei eine Toleranz von ±10–20% akzeptabel ist. Bei pulmonaler Hypertonie des Empfängers sollte das Spenderherz nicht zu knapp bemessen sein. Besonders günstig ist ein Spenderherz mit offenem Foramen ovale, da hier der rechte Ventrikel aufgrund der Shunt-bedingten Volumenbelastung extra trainiert ist. Besondere Vorsicht ist bei kleinen Frauenherzen geboten, wenn diese in deutlich größere männliche Empfänger transplantiert werden. Zu große Herzen sind auch nachteilig, da sie schlechter zu implantieren sind und zu einem Big-Heart-Syndrom führen können [168]. z Bei Hepatitis-B und -C-positiven Patienten können ebensolche Spenderorgane verwandt werden (s. o.). Als „marginal donor organ“ gelten Spenderorgane, bei denen ein oder mehrere Ablehnungsgründe zutreffen, die aber dennoch für ausgesuchte Patienten akzeptiert werden können. Dies

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8 Organisation der Herztransplantation

können signifikante Koronarstenosen, hohe Katecholamindosen, Elektrolytentgleisungen, längere Reanimationszeiten, Intoxikationen, Infektionen und andere Begleiterkrankungen sein. Hier gibt es ebenfalls keine allgemeinen Empfehlungen. Über die Verwendung solch grenzwertig akzeptabler Spenderorgane muss im Einzelfall entschieden werden, wobei das Risiko der Nichttransplantation gegen den Nutzen der Transplantation mit erhöhtem Risiko abgewogen wird. Das bedeutet, dass die Akzeptanz eines marginalen Spenderorgans sich stets an der Situation des potentiellen Empfängers orientieren sollte. Für einen älteren Patienten in hämodynamisch kritischem Zustand kann ein älteres Spenderorgan mit leichter KHK und gering eingeschränkter Kontraktilität akzeptiert werden, während dies für einen jungen, noch kompensierten Patienten ethisch sicherlich problematisch ist.

8.3 Organisation der Entnahme Nach Akzeptanz des Organs muss die Entnahme organisiert werden. Unter Berücksichtigung einer Gesamtischämiezeit von maximal 4 Stunden (bei Kinderherzen auch mehr) und einer Implantationszeit von 1 Stunde sollte die Transportzeit höchstens 2,5 Stunden betragen. Aufgrund der Entfernung und der Verkehrsanbindung des Spenderkrankenhauses lässt sich dann abschätzen, welches Verkehrsmittel gewählt werden muss: z Auto – bis 200 km z Hubschrauber – 200 bis 500 km z Flugzeug – ab 300 km. Die Organisation der Anreise muss einen schnellen Transport von Personal und Spenderorgan gewährleisten, auch im Falle hohen Verkehrsaufkommens und schlechter Witterungsbedingungen. Schlechtes Flugwetter ist zu berücksichtigen. Im Operationssaal des Spenderkrankenhauses muss ein Entnahmeset zur Verfügung stehen, einschließlich gekühlter Kardioplegielösung. Darüber hinaus muss eine Möglichkeit zur telefonischen

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8.5 Empfängereinbestellung

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Kommunikation mit dem eigenen Krankenhaus bestehen, um kritische Fragen, z. B. bzgl. der Qualität des Spenderorgans, sofort und direkt lösen zu können. Die zeitliche Koordination ist bei voroperierten Patienten besonders wichtig, da hier die Vorbereitung bzw. die Präparation des Empfängers mehr Zeit als üblich in Anspruch nehmen kann. Bei besonders schwierigen Verhältnissen kann es sogar sinnvoll sein, die Operation des Empfängers schon vor der Entnahme des Spenderherzens zu beginnen.

8.4 Empfängerauswahl Eurotransplant-Angebote sind normalerweise immer personengebunden, d. h. sie werden gemäß dem Prioritätenprinzip für einen durch Blutgruppe, Körpergröße, Dringlichkeit und Wartezeit eindeutig festgelegten Empfänger angeboten. Das angebotene Organ muss für den von Eurotransplant angegebenen Empfänger genutzt werden. Ist der Empfänger zum Zeitpunkt des Organangebots nicht transplantierbar, muss das Organangebot an Eurotransplant zurückgegeben werden, damit es von dort dem nächsten Empfänger auf der Warteliste angeboten werden kann. Zentrumsangebote betreffen Organe, die mindestens 3-mal abgelehnt wurden (aus welchen Gründen auch immer) und daher aus Zeitgründen verloren zu gehen drohen. Hier kann das Transplantationszentrum den Empfänger selbst wählen. Dies ist sinnvoll, da es sich hierbei meist um grenzwertig akzeptable Spenderorgane handelt, die nur für besonders dringende Fälle benützt werden.

8.5 Empfängereinbestellung Ein sachlich und ruhig geführtes Gespräch mit dem Patienten am Telefon ist ein guter Auftakt für die Transplantation. Der Hinweis darauf, dass unnötige Hast nicht not tut, da mindestens ca. 1,5 bis 3 Stunden bis zur Operation vergehen werden,

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8 Organisation der Herztransplantation

wird gekoppelt mit der Aufforderung, ohne weiteren Zeitverlust in die Klinik zu kommen. Hierbei wird bereits am Telefon – wie in den vorangegangenen Aufklärungsgesprächen – das Problem des möglicherweise „ungeeigneten Spenderherzens“ angesprochen und auf die Möglichkeit hingewiesen, dass die Einbestellung in die Klinik nicht zwangsläufig die Transplantation nach sich zieht. Dies erfordert Einfühlungsvermögen, wird jedoch von allen Wartelistenpatienten akzeptiert, wenn zum Ausdruck kommt, dass im Interesse des Patienten nur ein voll geeignetes und funktionsfähiges Herz verwendet wird. Mit dem Patienten werden die Modalitäten des Transportes in die Klinik geklärt. Grundsätzlich soll der Transport mit einem PrivatPKW vermieden werden. Der Patient wird auf Veranlassung des Transplantationszentrums hin von einem Krankentransportdienst entweder per Boden- oder Lufttransport abgeholt. Dafür ist es notwendig, die genaue Patientenanschrift aus den Unterlagen telefonisch zu aktualisieren und dem Transportdienst mitzuteilen. In einigen Kliniken hat es sich als praktikabel erwiesen, für die Transportorganisation auf die Logistik der Transplantationszentrale zurückzugreifen. Von dort kann der Transport des jeweiligen Patienten mit dem geeignetsten Transportmittel problemlos geregelt werden. Im Regelfall ist dies ein Krankenwagen mit Sondersignal.

8.6 Zeitplan Von der Transplantationszentrale wird auch der Zeitplan für die Organentnahme erstellt und der Transport des Explantationschirurgen/-teams geregelt. Bei lokalen Organspenden können sich Probleme für das Timing ergeben, da sich gezeigt hat, dass die Information über einen potentiellen Spender häufig erst unmittelbar vor dem geplanten Explantationszeitpunkt im Spenderkrankenhaus weitergegeben wird. Die Patiententransportzeit zuzüglich 90 Minuten für Aufnahme, Operationsvorbereitung und Narkoseeinleitung soll die kalkulierte Entnahmezeit, d. h. die Zeit, bis das Organ im Zentral-OP verfügbar ist,

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8.7 Ablehnung des Organs

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nicht übersteigen. In diesen Fällen muss unter Hinweis auf den entsprechenden Transplantationskodex auf eine Anpassung des Zeitplanes hingewirkt werden!

8.7 Ablehnung des Organs Die Transplantation ist für den Patienten ungleich mehr gefühlsbelastet als eine „normale“ Herzoperation. In die Transplantation werden vom Patienten und seinen Angehörigen alle Hoffnungen gesetzt, insbesondere wenn der Zustand und das Befinden des Patienten sehr schlecht sind. Die Ablehnung des Organs und damit der Ausfall der Transplantation stellen daher eine große Enttäuschung dar, wenn der Patient und seine Familie nicht darauf vorbereitet worden sind. Ist jedoch bei Einbestellung und Vorbereitung darauf hingewiesen worden, dass das Organ erst noch inspiziert werden muss („wir wollen ja nur funktionstüchtige gesunde Organe verpflanzen“), so wird der Patient eher erleichtert darüber sein, kein funktionsuntüchtiges, vorgeschädigtes oder ungeeignetes Organ erhalten zu haben. Dem Patienten diesen Sachverhalt zu erklären, ist Aufgabe des diensthabenden Chirurgen. Er bietet im Gespräch dem Patienten an, bis zum nächsten Tag auf der Station zu bleiben und ggf. den Kontakt zum Psychologen der Klinik herzustellen oder, wenn er es wünscht, mit seinen Angehörigen direkt nach Hause zu fahren.

Kapitel

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Operationstechniken bei der Herztransplantation

D ie Technik der Herztransplantation geht im Wesentlichen zurück auf die zahlreichen Experimente auf Lower und Shumway zurück [128]. Die weiteren Modifikationen erfolgen erst Jahre später durch Dreyfus, Sievers und andere [47, 203], haben aber bislang nur eine begrenzte Verbreitung gefunden. 9.1 Spenderherzentnahme Zur Spenderherzentnahme wird zunächst eine mediane Sternotomie und Perikardiotomie durchgeführt. Dann erfolgt eine sorgfältige Inspektion des Herzens hinsichtlich Größe, Form und Funktion. Eine Koronarsklerose und die Pumpfunktion können visuell oder palpatorisch erkannt werden. Ein deutlich vergrößerter rechter Vorhof kann ein Hinweis auf ein offenes Foramen ovale sein. Zur Entnahme wird die obere Hohlvene angeschlungen (kräftiger Faden) und eine Perfusionkanüle nach Vollheparinisierung in der Aortenwurzel fixiert. Die Aorta ascendens und die obere Hohlvene werden (nach optionaler Induktion von Kammerflimmern) abgeklemmt und Kardioplegielösung (z. B. 3–4 l HTKLösung) infundiert. Zur Entlastung des Herzens werden unmittelbar die linke untere Lungenvene und die untere Hohlvene inzidiert. Während der Infusion der Kardioplegielösung kann das Herz auch zusätzlich durch Auffüllen der Perikardhöhle mit eiskalter Ringerlösung topisch gekühlt werden.

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9 Operationstechniken bei der Herztransplantation

Tabelle 16. Intraoperative Kontrollen bei der Spenderherzentnahme z z z z z z

Größe (Hypertrophie links/rechts/global, Pulmonalarterie/Aorta) Myokardnarbe Kontraktilität (regional/global) Koronare Herzerkrankung (Palpation) Herzklappen (Endokarditis) Offenes Foramen ovale

Die Explantation des Spenderherzens beginnt mit der vollständigen Durchtrennung der unteren Hohlvene gefolgt vom Absetzen aller Lungenvenen und nachfolgend auch beider Pulmonalarterien. Die obere Hohlvene wird insbesondere bei geplanter bikavaler Anastomosierung so weit wie möglich nach kranial präparariert und dann abgesetzt. Hier ist vor allem darauf zu achten, dass der ZVK nicht abgetrennt wird. Hilfreich ist es, wenn dieser vor dem Durchtrennen der oben Hohlvene von Anästhesie weit zurückgezogen wird. Abschließend wird die Aorta (am besten unter Mitnahme des Aortenbogens) durchtrennt und das Herz ausgelöst. Vor dem Verpacken wird das Herz erneut sorgfältig inspiziert (Mitralklappe!) und ggf. ein offenes Foramen ovale verschlossen (Tabelle 16).

9.2 Orthotope Herztransplantation in der Technik nach Lower und Shumway Die Herztransplantation wird mit Hilfe der Herz-Lungen-Maschine durchgeführt. Als Zugang dient eine mediane Sternotomie, bei komplizierten Reeingriffen werden gelegentlich auch die Femoralgefäße vorab dargestellt, um sie notfalls kanülieren zu können. Nach Perikardiotomie werden Kanülierungsnähte an Aorta ascendens/proximalem Aortenbogen, an der oberen Hohlvene und an der unteren Hohlvene vorgelegt und die entsprechenden Kanülen eingebracht. Die Kanüle für die obere

a9.2 Orthotope Herztransplantation in der Technik nach Lower und Shumway

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Hohlvene kann auch über den rechten Vorhof inseriert werden, jedoch schränkt dies die Übersicht ein und verhindert eine kavale Anastomose (siehe bikavale Technik). Nach Institution der extrakorporalen Zirkulation werden beide Hohlvenen angeschlungen und okkludiert. Zur Exzision des erkrankten Herzens wird dieses an der Aorta abgeklemmt und fakultativ in Kammerflimmern versetzt. Die Schrittfolge der Exzision ist nicht festgelegt, mehrere Vorgehensweisen sind möglich. Bewährt hat sich eine unmittelbare Separation von Aorta und Pulmonalarterie, jeweils knapp oberhalb der Klappenebene, um für die spätere Implantation genügend Spielraum auch für kleine Organe zu haben. Der rechte Vorhof wird etwas oberhalb und entlang der Crista terminalis eröffnet. Nach kranial folgt die Schnittführung über das interatriale Septum in das Dach des linken Vorhofs, entlang des linken Herzohrs (das zur besseren Orientierung zunächst belassen werden kann) bis hin zur Mitralklappenebene. Das interatriale Septum wird nach kaudal über die Fossa ovalis hinweg längs eröffnet. Die Lateralwand des rechten Vorhofs wird weiter nach kaudal und Richtung Koronarsinus inzidiert. Der Koronarsinus kann am Explantat oder in gesamter Länge eröffnet in situ verbleiben. Abschließend wird der linke Ventrikel knapp unterhalb der Mitralklappe abgesetzt und das Organ entnommen (Abb. 8). Liegt ein großes Mismatch zwischen Spender- und Empfängerverhältnissen vor, kann die gesamte Rückwand des linken Vorhofs gerafft werden. Wichtig hierbei ist, dass die Raffnaht bis in das linke Vorhofdach reicht, um die Zirkumferenz der Exzision zu verkleinern. Die Implantation beginnt im Bereich des linken Herzohrs mit der Anastomosierung des linken Vorhofs. Das Spenderherz, bei dem die Gewebebrücken zwischen den mündenden Lungenvenen entfernt wurden, wird in ein kaltes Tuch gewickelt und der linke Vorhof – am besten evertierend – mit einer fortlaufenden Naht (Polypropylen 4-0 oder 3-0) eingenäht, wobei die abschließenden Nähte im Bereich des interatrialen Septums erfolgen. Ist das Spenderherz sehr klein, wird die Nahtreihe so tief wie möglich, d. h. knapp oberhalb der mündenden Lungen-

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Abb. 8. Situs nach Exzision des erkrankten Herzens (links oben), präpariertes Spenderorgan (rechts oben), Beginn der Implantation linksatrial (links unten), vollständig implantiertes Organ (rechts unten)

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9.3 Orthotope Herztransplantation mit bikavaler Anastomosierung

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venen gelegt. Der rechte Vorhof des Spenderherzens wird von der Mündung der Vena cava inferior in Richtung Herzohr passend inzidiert. Die Anastomosierung beginnt am interatrialen (durch die linksatriale Anastomose gedoppelten) Septum, ebenfalls fortlaufend in beide Richtungen, und endet an der Lateralwand des rechten Vorhofs. Für die nachfolgende Anastomosierung der großen Arterien ist es technisch einfacher, mit der Pulmonalarterie zu beginnen. Für die Anastomosierung sollten die Gefäßstümpfe so kurz wie möglich gehalten werden, damit die Arterien später nicht knicken können. Die Naht selbst wird ebenfalls mit einer fortlaufenden Naht (Polypropylen 4-0 oder 5-0), und am besten evertierend durchgeführt. Die aortale Anastomose wird dagegen großzügig lang gehalten, um etwaige Blutungen der Rückwand und der Pulmonalisnaht besser versorgen zu können. Nach sorgfältiger Entlüftung, eventuell unter Einlage eines linksatrialen Vents, wird die Aortenklemme gelöst und die Perfusion in das Transplantat freigegeben.

9.3 Orthotope Herztransplantation mit bikavaler Anastomosierung Der Vorteil der bikavalen Transplantation liegt in der besseren Integrität der Geometrie der Trikuspidalklappenebene, d. h. postoperativ sind die Inzidenz und das Ausmaß der Trikuspidalklappeninsuffizienz geringer. Allerdings setzt eine bikavale Implantation voraus, dass das Spenderorgan dafür auch geeignet ist. Es darf nicht zu groß sein. Die Spenderherzentnahme erfolgt weitgehend identisch. Es muss lediglich darauf geachtet werden, dass die V. cava superior möglichst in ganzer Länge entnommen wird. Bei der Vorbereitung des Empfängersitus wird die Rückwand des linken Vorhofs belassen, während der rechte Vorhof komplett (oder bis auf einen schmalen Steg zwischen den Mündungen der Hohlvenen) reseziert wird.

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9 Operationstechniken bei der Herztransplantation

Abb. 9. Bikavale Anastomosierungstechniken: Belassen der linken Vorhofmanschette (links), total orthotope Transplantation (rechts)

Bei der Implantation des Spenderherzens erfolgt zunächst die linksatriale Anastomose in identischer Art und Weise durch eine fortlaufende Naht (Abb. 9). Die V. cava inferior wird mit dem Pendant des Empfängerherzens anastomosiert. Nachfolgend wird die V. cava superior entweder mit der V. cava superior (großes Spenderorgan) oder mit deren Mündung im trabekulierten Vorhof (kleines Spenderorgan) des Empfängers verbunden. Aorta und Pulmonalarterie werden in herkömmlicher Weise versorgt.

9.4 Total orthotope Herztransplantation Bei der total orthotopen Herztransplantantion erfolgt nicht nur eine bikavale Anastomosierung, sondern auch eine seitengetrennte Anastomosierung der Pulmonalvenenmündungen. Als Vorteil gegenüber den vorgenannten Verfahren wird ein optimaler Erhalt der Funktion beider AV-Klappen angesehen. Auch hier gilt, dass das Spenderherz dafür geeignet sein muss. Bei ei-

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9.5 Protektionsmaßnahmen während der Implantation

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nem sehr kleinen Herzen kann es schwierig sein, die weit auseinander gedrängten Lungenvenenmündungen zu approximieren. Bei der Organentnahme muss bereits die geplante Operationstechnik berücksichtigt werden. Findet gleichzeitig auch eine Lungenentnahme statt, muss unbedingt darauf geachtet werden, dass die Rückwand des linken Vorhofs erhalten bleibt und nicht zu viel Material lungenseits zugesprochen wird. Vor Implantation wird die komplette Rückwand des linken und rechten Vorhofs entfernt, so dass nur noch die Mündungen der Lungenvenen als Ganzes und die Stümpfe der Hohlvenen erhalten sind. Am einfachsten ist es, mit den linken Lungenvenen zu beginnen. Die dorsale Naht muss absolut sicher sein, da sie später kaum noch zu erreichen ist. Nachfolgend wird die rechte Lungenvenenmündung anastomosiert. Die weitere Reihenfolge entspricht dem vorgenannten, d. h. es folgen die Hohlvenen-, die Pulmonalis- und abschließend die Aortenanastomose.

9.5 Protektionsmaßnahmen während der Implantation Das größte Problem der Transplantation ist die Ischämie bzw. die Konservierung des Spenderorgans. Aus diesem Grund sollte die kalte (Transport) wie auch die warme (Implantation) Ischämiephase so kurz wie möglich gehalten werden. Um dies zu gewährleisten, sind die in Tabelle 17 aufgelisteten protektiven Maßnahmen sinnvoll bzw. möglich. Den größten Nutzen bringt eine frühzeitige retrograde Perfusion mit kaltem Blut. Prinzipiell ist dies bereits mit Beginn der Implantation möglich, aber zu diesem Zeitpunkt noch sehr störend. Sehr gut funktioniert dies aber bereits nach Fertigstellung der linksatrialen und ggf. der V.-cava-inferior-Anastomose. Je nach Körpertemperatur kann das Herz sogar mit abgeklemmter Aorta anfangen zu schlagen, wodurch es hervorragend entlüftet wird.

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Tabelle 17. Protektionsmaßnahmen z z z z

Vorbereiten des Spenderorgans zur Implantation unmittelbar nach Entnahme Auspacken des Spenderorgans erst unmittelbar vor der Implantation Einleitung einer moderaten Hypothermie bis zum Beginn der Reperfusion Umwickeln des Spenderorgans mit einem kalten Bauchtuch während der Implantation z Frühestmögliche Perfusion des Spenderorgans mit kalten Blut oder mit Kardioplegielösung z Anastomosierung der Pulmonalarterie nach Freigabe der Aortenperfusion (ist bei guter retrograder Blutperfusion nicht notwendig)

9.6 Besonderheiten nach vorheriger VAD-Implantation Eine Herztransplantation bei Patienten mit einem mechanischen Kreislaufunterstützungssystem stellt eine besondere Herausforderung dar. Durch die Voroperation herrschen in der Regel schwere Verwachsungen und an den Austrittsstellen der Steuerkabel und Conduits finden sich nicht selten lokale Infektionen. Aus diesem Grund wird mancherorts bei knappem Zeitrahmen die Empfängeroperation noch vor der Entnahme des Spenderorgans begonnen. Die Freilegung des verwachsenen Herzens und die Explantation des Unterstützungssystems können abhängig vom implantierten System sehr mühsam sein. Erleichtert wird der Eingriff durch folgende Maßnahmen (Tabelle 18). z Reoperationen tragen immer ein höheres Risiko, da das Herz sehr dicht dem Brustbein anliegen kann. Verletzungen z. B. des rechten Ventrikels oder auch nur einen venösen Bypassgefäßes können die Übersicht vollständig rauben, abgesehen von der konsekutiven hämodynamischen Instabilität aufgrund der Hämorrhagie. Mancherorts erfolgt deswegen bei solchen Fällen eine prophylaktische Freilegung der Femoralgefäße, ggf. sogar eine Kanülierung, vor Sternotomie.

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9.6 Besonderheiten nach vorheriger VAD-Implantation

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Tabelle 18. Maßnahmen zur Erleichterung der Herztransplantation bei VAD-Patienten z z z z z

Verwendung eines implantierbaren Systems Verwendung von Silikonkanülen Ummantelung von Dacronprothesen Ummantelung der Herzspitze mit einem GoreTex-Blatt Verschluss des Perikards mit einem dünnen GoreTex-Blatt (bei Silikon-/PVC-Kanülen nicht notwendig)

z Besonders verletzungsgefährdet sind Dacronprothesen im Ausflussbereich der VAD-Systeme. Um diese zu schützen, empfielt es sich, sie mit einer zweiten Dacronprothese zu ummanteln. Bei den Silikonconduits der BerlinHeart-Systeme ist dies nicht notwendig, da selbst ein Elektrokauter diesen nichts anhaben kann. z Das Auslösen des Herzens aus seinen Verwachsungen kann mühsam und zeitraubend sein. Insbesondere bei Verwendung eines PTFE-Streifens zur Fixierung der Einflusskanüle bestehen dort schwerste Verklebungen. Es hat sich bewährt, die Herzspitze um die Einflusskanüle herum mit einem glattwandigen GoreTex-Blatt zu ummanteln, welches nicht mit seiner Umgebung verklebt. Darüber hinaus kann das Perikard mit einem dünnen PTFE-Blatt vergrößert und so wieder verschlossen werden. Eine erhöhte Infektionsgefahr durch Verwendung der PTFE-Blätter hat sich nicht gezeigt. Bei einer Herztransplantation nach VAD-Implantation sollte stets angestrebt werden, das System komplett zu entfernen. Insbesondere wenn eine VAD-Kontamination nicht ausgeschlossen werden kann, sollte alles Fremdmaterial exzidiert werden. Die Durchtrittsstellen von Steuerkabel und ggf. Conduits sollten exzidiert und die Tunnelwege sorgfältig gesäubert werden. In der Regel ist danach ein Direktverschluss der Durchtrittsstellen problemlos möglich.

Kapitel

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Perioperatives Management

D as perioperative Management bei einer Herztransplantation unterscheidet sich in einigen Bereichen grundlegend im Vergleich zu dem einer herkömmlichen Herzoperation. Präoperativ sind die Patienten hämodynamisch erheblich beeinträchtigt und aufgrund der schlechten ventrikulären Pumpfunktion häufig grenzkompensiert. Nicht selten sind die Patienten bereits präoperativ katecholaminabhängig und respiratorisch kompromittiert. Postoperativ reagiert das transplantierte Herz aufgrund der Denervierung und infolge der Ischämie/Reperfusionsproblematik anders als ein normales Herz. 10.1 Narkoseführung 10.1.1 Präoperative Vorbereitung Zur Einschätzung des richtigen Zeitpunkts der Einleitung der Anästhesie ist eine enge und störungsfreie Kommunikation zwischen dem Transplantantionszentrum/Implantationsteam und dem Explantationsteam wichtig. Bei voroperierten Patienten muss eine aufwändigere Präparationszeit eingeplant werden. Prämedikation und initiale Medikation sollten sehr umsichtig erfolgen, da eine ungewollte Vasodilatation bei der stark vorlastabhängigen myokardialen Pumpfunktion zu einer schweren Kreislaufdepression mit Reanimationspflicht führen kann (s. u.). Es wird daher empfohlen, eine intravenöse Sedierung ängstlicher Patienten nur unter Monitorbedingungen in der Anästhesieeinleitung durchzuführen.

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10 Perioperatives Management

Das Standardmonitoring umfasst ein 5-Kanal-EKG, eine intraarterielle Druckableitung, einen 3-lumigen zentralen Venenkatheter, einen pulmonalarteriellen Katheter und eine perioperative transösophageale Echokardiographie. Wenn möglich, sollten die zentralvenösen Katheter über die linke Vena jugularis interna eingeschwemmt werden, um die rechte Seite später problemlos für die notwendigen Endomyokardbiopsien verwenden zu können. Obwohl der Einsatz des Pulmonaliskatheters zunehmend kritischer beurteilt wird, gilt für die Herztransplantation nach wie vor die Empfehlung, ihn zu verwenden, insbesondere zur Erfassung des pulmonalarteriellen Drucks in der frühpostoperativen Phase [82]. Vor Anästhesiebeginn muss eine ausreichende Aspirationsprophylaxe durchgeführt werden, da nicht wenige Patienten oft unmittelbar präoperativ eine Mahlzeit zu sich genommen haben und die übliche Nahrungskarenz aufgrund der Dringlichkeit des Eingriffs nicht eingehalten werden kann. Die Aspirationsprophylaxe kann z. B. in Form einer oralen Antazidagabe und einer intravenösen Gabe von H2-Blockern erfolgen. Die präoperative Gabe von Metoclopramid (10 mg i.v.) wirkt ebenfalls antiemetisch und fördert die Magenentleerung. Die Einleitung selbst sollte in leichter Oberkörperhochlage und mit Krikoiddruck, aber langsamer Injektion der Induktionshypnotika, Benzodiazepine, Opoide und Muskelrelaxantien durchgeführt werden, da eine konsequente Rapid-Sequence-Induction von den Patienten kardiovaskulär nicht toleriert wird. Es muss bedacht werden, dass Inhalationsanästhetika und die kombinierte Gabe von Benzodiazepinen und Induktionshypnotika den systemvaskulären Widerstand und den arteriellen Blutdruck senken. Dies erfordert ein äußerst umsichtiges Vorgehen während der Narkoseeinleitung, um eine kardiale Dekompensation zu vermeiden. Voraussetzung für eine stabile Anästhesieeinleitung ist auch eine adäquate Vorlast, sodass eine rechtzeitige Volumengabe erforderlich ist, um die narkoseinduzierte Nachlastsenkung auszugleichen. Da weiterhin das Herzminutenvolumen der Patienten von einer ausreichenden Herzfrequenz abhängig ist, wird allgemein die Gabe von Pancuroniumbromid zur Muskel-

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10.1 Narkoseführung

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relaxierung empfohlen, dessen vagolytische Eigenschaften die vagotonen Effekte der Induktionshypnotika, insbesondere der Opoide, antagonisieren. Allerdings können extreme Tachykardien und ventrikuläre Arrhythmien auftreten. Eine vorbestehende pharmakologische oder mechanische Kreislaufunterstützung muss während der Narkoseeinleitung weitergeführt werden.

10.1.2 Intraoperative Narkoseführung Die Funktionen von Herz und Lungen werden über weite Teile der Operation durch die extrakorporale Zirkulation aufrecht erhalten. Die Anästhesie und die Beatmung haben dasselbe Ziel, d. h. die Aufrechterhaltung der hämodynamischen Stabilität. Die Patienten werden normoventiliert mit einem arteriellen Kohlendioxid-Partialdruck von 34–45 mmHg. Die Narkose selbst kann mit einer kontinuierlichen Infusion von Sufentanil (1–2 lg/kg/min) und Propofol (1–4 lg/kg/h) oder mit repetitiven Injektionen von Fentanyl (3–5 lg/kg) und Midzolam (0,05–1 mg/kg) fortgeführt werden. Problematisch kann die Aufrechterhaltung des Perfusionsdrucks werden, da die Patienten durch die Behandlung mit b-Blockern und ACE-Hemmern peripher sehr weitgestellt sind. Es muss daher nicht selten mit höheren Dosen an Noradrenalin gegengesteuert werden, auch über das Operationsende hinaus.

10.1.3 Herz-Lungen-Maschinen-Phase Die Heparinisierung wird nach Rücksprache mit dem Operateur durchgeführt. Im Allgemeinen erfolgt sie beim Legen der Nähte für die Aortenkanüle, d. h. nach weitgehend abgeschossener Präparation. Standarddosis ist ein Bolus von 400 IE/kg, wodurch eine Activated-Clotting-Time (ACT) von über 350–450 Sekunden erreicht wird. Eine Fortführung der Heparinisierung erfolgt entsprechend der ACT und dem Verlauf der Operation. Mit Beginn der Herz-Lungen-Maschinen(HLM)-Phase wird die Beatmung beendet und ein Perfusionsdruck von 60 mmHg an-

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10 Perioperatives Management

gestrebt. Der Perfusionsdruck hängt vom Füllungszustand des HLM-Systems, dem geförderten Zeitvolumen (angestrebt werden 2,4 l/min/m2) und dem systemischen Gefäßwiderstand (Narkosetiefe, Körpertemperatur) ab. Bei hypotonen Werten erfolgt eine Optimierung der HLM-Leistung durch Bolusinjektionen von 10–20 mg Noradrenalin (Arterenol®), evtl. auch durch eine kontinuierliche Gabe in das Reservoir der HLM. Bei hypertonen Werten wird die Narkose vertieft, ggf. wird Nitroglyzerin (Nitrolingual®), Natrium-Nitroprussid (Nipruss®), Urapidil (Ebrantil®) oder Nifedipin (Adalat®) kontinuierlich in die HLM gegeben. Bei Patienten mit Karotisstenosen ist der Perfusionsdruck höher einzustellen. Falls notwendig, sollten Frischplasmen aufgetaut und Thrombozytenkonzentrate bereitgestellt werden. Erythrozytenkonzentrate und Thrombozytenkonzentrate sind über Pal-Filter zu applizieren! Das gilt auch für die Herz-LungenMaschine! Hauptprobleme beim Entwöhnen der Herz-Lungen-Maschine (Tabelle 19) sind das globale oder linksbetonte Pumpversagen als Folge eines Konservierungsproblems und das isolierte Rechtsherzversagen aufgrund einer pulmonalen Hypertonie. Daher erfolgt das Entwöhnen von der extrakorporalen Zirkulation erst, wenn sich die myokardiale Pumpfunktion ausreichend erholt hat. Ist dies nach der regulären Reperfusionsphase (45 min) nicht der Fall, wird diese verlängert. Bei schlechter linksventrikulärer Pumpfunktion ist eine IABP-Einlage empfehlenswert. Reicht auch diese nicht, um einen ausreichenden Perfusionsdruck zu erhalten, sollte eine ECMO-Implantation erfolgen. Im Gegensatz zum normalen Postkardiotomieversagen können sich transplantierte Herzen auch über einen längeren Zeitraum, d. h. auch noch nach 48–72 h, erholen. Somit ist die ECMO nach Herztransplantation eine der wenigen sinnvollen Indikationen für eine längere Unterstützung, z. B. 1 Woche. Zeigt sich eine überwiegende Rechtsherzproblematik, sollte eine NO-Beatmung oder eine Inhalation von Ilomedin erfolgen, um die pulmonalvaskulären Widerstandsparameter zu senken. In den meisten Institutionen ist die prophylaktische NO- oder Ilomedingabe Standard. Alternativ ist auch eine Behandlung

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10.2 Frühpostoperative Probleme

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Tabelle 19. Entwöhnung von der Herz-Lungen-Maschine Für die Entwöhnung gilt: z Optimierung der myokardialen Pumpfunktion z Prävention des Rechtsherzversagens durch – Pulmonale Vasodilatation – Inotropiesteigerung durch Adrenalin – Schrittmacherstimulation mit 100/min – Normalisierung des peripheren Widerstands durch Noradrenalin – Volumenrestriktion mit einem ZVD möglichst ≤ 13 mmHg

mit den Prostaglandinderivaten Epoprostenol (Flolan®) und Alprostadil (Minprog®) möglich. Darüber hinaus ist eine Schrittmacherstimulation mit ca. 100/min für das transplantierte Herz ökonomischer als die „normale“ Herzfrequenz, ebenso eine liberale Katecholamingabe bei restriktivem Volumenmanagement.

10.2 Frühpostoperative Probleme Die postoperative Intensivbetreuung des Herztransplantierten gleicht grundsätzlich den allgemeinen Prinzipien der Betreuung anderer herzoperierter Patienten [39]. Nach allgemeiner Auffassung ist es sinnvoll, neben dem transplantierenden Herzchirurgen auch den Transplantationskardiologen und einen Psychosomatiker/Psychologen während des gesamten perioperativen Zeitraums in die Betreuung des herztransplantierten Patienten einzubeziehen. Weitere Besonderheiten bestehen in der perioperativen Immunsuppressionsinduktion sowie in den spezifischen Hygienemaßnahmen. Im Mittelpunkt der Betreuung in der unmittelbar postoperativen Phase stehen die effektive und verträgliche Einleitung der Immunsuppression, die Stabilisierung der Organfunktionen und die möglichst umgehende Wiedererlangung der Eigenständigkeit des Transplantierten.

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10 Perioperatives Management

10.2.1 Vorbereitende Hygienemaßnahmen Die Hygienemaßnahmen im Umgang mit dem Patienten und beim Betreten des Transplantationszimmers werden heutzutage wesentlich liberaler gehandhabt als vor Jahren. Die nachfolgenden Regeln sind historisch entstanden und werden daher bei unkompliziertem Verlauf meist auf die ersten 48 Stunden beschränkt: z Vor Betreten des Transplantationszimmers Haube und Mundschutz anziehen, Hände desinfizieren, sterilen Kittel anziehen. z Tätigkeiten im Transplantationszimmer nur mit Handschuhen. z Der Patient muss sich regelmäßig die Hände desinfizieren und mehrmals am Tage die Mundpflege durchführen. z Dinge, die während des Patientenaufenthaltes in die Einheit gebracht werden, müssen vorher sorgfältig desinfiziert werden. z Dinge, welche auf den Boden fallen, sind als infiziert zu betrachten und werden mit unsterilen Handschuhen aufgehoben oder bis zur nächsten Reinigung liegen gelassen. z Der Patient muss morgens als erster geröngt werden. Der/die Medizinisch-Technische-Radiologie-Assistent/in (MTRA) muss sich ebenfalls umziehen.

10.2.2 Pumpversagen Das Kreislaufsystem ist in der früh-postoperativen Phase durch die vorausgegangene Herzerkrankung, die mechanische Manipulation am Herzen während der Operation, die Belastung durch Mediatorstoffe, die während der Herz-Lungen-Maschinen-Operation aus dem Körper freigesetzt werden, die operationsbegleitende Anämie und die Hypothermie belastet. Entsprechend erhöht ist die Wahrscheinlichkeit einer Kreislaufinstabilität. Durch die vorangegangene Herz-Lungen-Maschinen-Operation herrscht eine Flüssigkeitssüberladung mit ca. 1–3 Litern im Körpergewebe, d. h. im Extravasalraum, welche von entsprechenden Elektrolytverschiebungen begleitet sein kann. Ein kontinuierliches hämodynamisches und rhythmologisches Monitoring ist daher lebensnotwendig.

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10.2 Frühpostoperative Probleme

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Das häufigste Problem nach einer Herztransplantation ist das Pumpversagen bzw. Low-Output-Syndrom. Prinzipiell kann ein Pumpversagen antigenabhängige (immunologische) und antigenunabhängige (nichtimmunologische) Ursachen haben. Am häufigsten ist eine schlechte globale myokardiale Kontraktilität Folge einer ungenügenden Konservierung. Bedingt durch Ischämie und Reperfusion erleiden die Myozyten einen zellulären Schaden und schwellen an (Reperfusionsödem). Die letztendlichen Ursachen dafür können mannigfaltig sein. Bei einem stark hypertrophierten Spenderherz kann die „letzte Wiese“ ungenügend protektiert worden sein, während bei Koronarstenosen umschriebene Myokardareale minderperfundiert wurden. Eine ungenügende Entlastung der Ventrikel kann zu deren Überdehnung mit konsekutiver irreversibler Gefügedilatation geführt haben. Luft kann in den Koronargefäßen verblieben sein und lokale Perfusionsausfälle zur Folge haben. Schließlich können auch nicht sichtbare morphologische Gründe vorliegen, wie z. B. eine Muskelbrücke oder eine Ausflusstraktobstruktion. Therapeutisch sind zur hämodynamischen Optimierung vorlastsenkende, inotropiesteigernde und, je nach Ausgangsnachlast, vasokonstriktorische oder vasodilatatorische Substanzen einzusetzen, die im Gegensatz zu anderen Herz-Lungen-Maschinen-operierten Patienten über einen längeren Zeitraum verabreicht werden (Tabelle 20). Bei schwer gestörter Pumpfunktion können eine IABP und eine ECMO hilfreich sein. Beide erschweren bzw. verhindern eine Mobilisierung des Patienten, was bei präoperativ bettlägrigen Patienten das Risiko für respiratorische Komplikationen erhöht. Nicht nur die IABP, sondern auch die ECMO können für diese Indikation über die übliche 48-h-Grenze hinweg belassen werden, da sich das transplantierte Herz im Gegensatz zum postkardiotomieversagenden Herz über einen längeren Zeitraum bis hin zu einer Woche und mehr erholen kann. Antigenabhängige myokardiale Problematiken sind extrem selten. Charakteristisch ist ein globales Pumpversagen innerhalb weniger Stunden nach der Herztransplantation bei zuvor intaktem Organ. Die Ursache liegt vermutlich in der Bildung

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Tabelle 20. Maßnahmen bei Low-Cardiac-Output z Schrittmacherstimulation (HF = 100/min) z Katecholamine z Levosimendan z IABP z ECMO

HZV :, Rhythmusstabilisierung HZV : HZV :, peripherer Widerstand/Nachlast ; HZV :, peripherer Widerstand/Nachlast ; Erholung des entlasteten Herzens

von Antikörpern durch den Organempfänger gegen Zelloberflächenmoleküle vom HLA-Typ des Spenderorgans durch zuvor bereits aktivierte (sensibilisierte) T-Lymphozyten. Diagnostik und Therapie der hyperakuten Abstoßung sind nicht standardisiert und in ihrer Effektivität nur empirisch belegt. Im Rahmen des präoperativen Screenings können irreguläre Antikörper mittels Panel-Reactive-Antikörper(PRA)-Test nachgewiesen werden, insbesondere bei Wartelistenpatienten mit durchgemachten Schwangerschaften, Operationen oder Bluttransfusionen. Der PRA-Test zeigt in 10-20% der Fälle eine positive Reaktion in dem aus der Bevölkerung zufällig zusammengesetzten Lymphozytenpanel, ist jedoch bzgl. der Antikörperspezifität nicht beweisend. Unmittelbar vor Transplantion kann ein prospektives spenderspezifisches Crossmatch durchgeführt werden, jedoch sind die gegenwärtigen Methoden noch zu langsam, um dies routinemäßig durchführen zu können. Neue molekularbiologische Methoden des DNA-Typings, die das serologische DNA-Typing ablösen werden, können diese Situation ändern. Wenn der Verdacht auf eine hyperakute Abstoßung besteht, wird eine inotrope Unterstützungstherapie in die Wege geleitet. Da nur die Entfernung der Antikörper einen kausalen Therapieansatz darstellt, bildet die Plasmapherese einen Eckpfeiler der Therapie. Zusätzlich erfolgt die Gabe eines Immunsuppressivums mit starker B-Zell-Spezifität wie Cyclophosphamid (Endoxan®) 3–6 mg/kg/Tag, gefolgt von 100 mg/Tag über 6 Monate, im Austausch gegen Azathioprin (Imurek®) oder Mykophenolsäure/-derivate (Cellcept®, Myfortic®). Inwieweit sich Rapamy-

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cin und seine Derivate (Sirolimus®, Everolimus®) eignen, ist noch unklar. Darüber hinaus kann eine OKT3-Therapie ins Protokoll eingefügt werden. In jedem Falle wird die Steroidmedikation auf eine hochdosierte Gabe umgestellt. Wenn dieser therapeutische Ansatz Erfolg zeigt, ist dies an einer schnellen hämodynamischen Besserung erkennbar. Wenn keine Erholung stattfindet, kann nur die akute Retransplantation helfen. Diese wird jedoch aus grundsätzlichen Erwägungen wegen der bei akuter Retransplantation deutlich reduzierten 1-Jahres-Überlebensrate angesichts der Spenderorganknappheit nur selten durchgeführt [99]. Insgesamt ist die Prognose bei Vorliegen einer hyperakuten Abstoßung ernst. Gelegentlich kommt es in der perioperativen Phase zu einem Pumpversagen des Transplantats, das nicht durch Rechtsherzversagen oder Abstoßung erklärt werden kann, dem unklaren Transplantatversagen. Das klinische Bild ähnelt dem der hyperakuten Abstoßung mit biventrikulärem Pumpversagen. Die Endomyokardbiopsie zeigt mitunter Zeichen der Ischämie infolge einer verlängerten Ischämiezeit des Spenderherzens vor Transplantation. Diese Veränderungen werden zunehmend häufig beobachtet, da die Ischämiezeitkriterien wegen des Organmangels eher liberalisiert worden sind. Darüber hinaus zeigen Biopsate in den ersten 2 Wochen häufig Zeichen des Reperfusionsschadens. Diese Veränderungen sind, im Gegensatz zur akuten Abstoßung, mehr von Myozytennekrosen und einer leukozytären Infiltration gekennzeichnet. Andere Ursachen, die auch im Biopsat nachweisbar sein können, schließen fokale Nekrosen durch Vasopressorsubstanzen wie Katecholamine ein. Die anatomisch-pathologische Aufarbeitung bringt jedoch mitunter weitergehende Erklärungen. In Einzelfällen findet sich eine bereits vorbestehende Schädigung des Spenderherzens oder eine Schädigung aus der Phase der Organerhaltung nach Feststellung des dissoziierten Hirntodes. Diese Phase begünstigt eine Schädigung des Spenderorgans durch eine neuroendokrinologische Dysregulation im Bereich des sympathischen Nerven- und Schilddrüsensystems. Das unklare Transplantatversagen erfordert eine inotrope Unterstützungstherapie, ggf. eine

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Substitution von Trijodthyronin (T3), eine mechanische Unterstützung mit intraaortaler Gegenpulsation (IABP) und ggf. weiteren Assistenzsystemen sowie die dringliche Entscheidung über eine etwaige Retransplantation. Da die Ursache meist nicht bekannt ist, sind die Erfolgsaussichten schlecht. Bei Beachtung der Ischämiezeiten, der Herz-Lungen-Maschinen-Zeiten und der Reperfusionszeiten sowie der Katecholamindoosen – neben den anderen Problemen der hyperakuten Abstoßung und des Rechtsherzversagens – ist dies Bild nur selten anzutreffen.

10.2.3 Rechtsherzversagen Eine gute links-, aber schlechte rechtsventrikuläre Kontraktilität definiert das Rechtsherzversagen. Als Ursache wird neben der für alle Herzen zu verkraftenden Denervierung des Spenderorgans insbesondere die pulmonalarterielle Hypertonie in Verbindung mit einem erhöhten pulmonalarteriellen Widerstand des Empfängers angesehen. Letzterer ist Folge der chronisch eingeschränkten Pumpleistung der linken Herzkammer, die zu einem Umbau der Lungenarteriolen führt. Wenn nun das neue Herz, dessen rechte Herzhälfte nicht an diese erhöhten Lungenkreislaufdrücke gewöhnt ist, gegen diesen erhöhten Druck anpumpen muss, kann es zu einem Versagen der rechten Herzkammer mit Erweiterung, Trikuspidalklappeninsuffizienz und Rechtsherzversagen kommen. Weitere Ursachen sind multiple Lungenembolien, ausgehend von wandständigen Thromben des rechten Ventrikels, sowie eine verstärkte muskuläre Ausstattung der Pulmonalarteriolen bei Patienten mit angeborenen Herzfehlern. Ein Konservierungsproblem, das hauptsächlich das rechte Herz betrifft, ist sehr selten, aber bei retrograder Kardioplegiegabe differentialdiagnostisch in Betracht zu ziehen. Die intraoperativen Faktoren, die zum Rechtsherzversagen nach Herztransplantation beitragen, sind eine erhöhte Empfindlichkeit des rechten Ventrikels für Größenmismatch und Volumenänderungen. Darüber hinaus ist als seltene Ursache eine Abknickung der Pulmonalarterie beschrieben worden.

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Klinisch entwickelt sich das Rechtsherzversagen häufig innerhalb von Stunden unter dem Bild des Low-Output-Syndroms, echokardiographisch erkennbar an einer rechtsventrikulär betonten Pumpstörung (akontraktiler großer rechter Ventrikel) und hämodynamisch an einem Abfall des Herzindex unter 2 l/min/m2 mit Erhöhung des transpulmonalen Gradienten über 15 mmHg, des Pulmonalgefäßwiderstands über 240 dyn · s · cm–5 und des rechtsatrialen Drucks über 15 mmHg. Häufig findet sich eine begleitende deutliche Erhöhung der Transaminasen und des Bilirubins. Therapeutisch steht eine möglichst selektive Senkung des Pulmonalgefäßwiderstands mit gleichzeitig positiv inotroper Wirkung auf den rechten Ventrikel im Vordergrund, die Therapie ist also weitgehend identisch mit der bei globalem Pumpversagen. Da Volumengaben problematisch sind, kann die rechtsventrikuläre Funktion nur durch Katecholamine wie Dobutamin (Dobutrex®) 2–10 lg/kg/min, Phosphodiesterasehemmer wie Milrinon (Corotrop®) 0,375–0,75 lg/kg/min und eine Nachlastsenkung durch Prostaglandinderivate wie Epoprostenol (Flolan®) 2–20 ng/kg/min oder Alprostadil (Minprog®) und durch eine Vernebelung mit Stickstoffmonoxid (NO) oder Iloprost verbessert werden [107]. Die Senkung des Pulmonalgefäßwiderstandes führt zu einer echokardiographisch und hämodynamisch rasch nachweisbaren Erhöhung des Herzindex. Im schweren Rechtsherzversagen kann eine IABP hilfreich sein, meist hilft aber nur die Implantation eines rechtsventrikulären Unterstützungssystems. Hier eignen sich insbesondere die neuen, magnetisch gelagerten Kreiselpumpen, die über mehr als eine Woche eingesetzt werden können. Bei Kanülierung einer Leistenvene und Anastomosierung einer Dacronprothese mit der zentralen A. pulmonalis kann der Thorax primär verschlossen werden, sofern die Prothese nachfolgend transthorakal ausgeleitet wird [208]. Im Bedarfsfall kann die Unterstützungspumpe zur ECMO erweitert werden, und auch der Anschluss einer CVVH ist möglich. Unter rechtsventrikulärer Entlastung erholt sich die Pumpfunktion üblicherweise innerhalb einer Woche. Sollte dies nicht der Fall sein, ist von einer

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z

10 Perioperatives Management

schwerwiegenderen Problematik auszugehen und die Implantation eines RVADs bzw. eine Retransplantation zu diskutieren. Besser als jede Therapie ist die Prophylaxe des Rechtsherzversagens. Die präoperative Evaluation und Maßschneiderung der Hämodynamik mit einem standardisierten Protokoll zur Senkung eines erhöhten Pulmonalgefäßwiderstands bzw. transpulmonalen Gradienten spielt daher die Hauptrolle zur Verhinderung des Rechtsherzversagens [40]. Im Fall einer fixierten Erhöhung über 240 dyn · s · cm–5 bzw. eines TPG > 15 mmHg wurde früher bei ausgewählten Patienten eine heterotope Herztransplantation in Erwägung gezogen, diese wird heutzutage aber nicht mehr durchgeführt [8, 103].

10.2.4 Trikuspidalklappeninsuffizienz Eine Trikuspidalklappeninsuffizienz entsteht zumeist im Langzeitverlauf (s. u.), kann aber auch früh postoperativ bedeutsam sein. Hauptgrund für eine frühe Trikuspidalklappeninsuffizienz ist ein „Verziehen“ des Trikuspidalanulus bei der biatrialen Implantationstechnik nach Lower und Shumway, insbesondere bei einem Größenmismatch zwischen Spenderatrium und Empfängeratrium [128]. Eine Mitralklappeninsuffizienz ist vergleichsweise selten. Potenziert wird die Trikuspidalklappeninsuffizienz durch einen hohen pulmonalvaskulären Widerstand und eine rechtsventrikuläre Pumpschwäche nach inadäquater Konservierung des Myokards. Die Therapie muss sich in diesen Fälle strikt an der Ursache der Trikuspidalklappeninsuffizienz orientieren. Eine mechanische Distorsion des Trikuspidalklappenanulus ist nur durch eine chirurgische Korrekturmaßnahme zu bessern. Eine prophylaktische Trikuspidalanuloplastie (nach DeVega), die im Langezeitverlauf als vorteilhaft angesehen wird, erscheint diesbezüglich nicht sinnvoll [97]. Eine supportive Therapie mit NO oder Ilomedin ist sinnvoll, ebenso eine Katecholamingabe zur Steigerung der rechtsventrikulären Kontaktilität. Die Wertigkeit eines Calcium-Sensitizers ist noch unklar.

Kapitel

11

Akute Abstoßung

D ie akute Abstoßung ist ein komplexes immunologisches Phänomen – bedingt durch zelluläre Interaktionen, die durch eine ganze Reihe von Mediatoren vermittelt werden. Zahlreiche Mechanismen und Prozesse konnten im Laufe der Jahre identifiziert werden, vollständig aufgeklärt sind die Abstoßungsmechanismen aber noch nicht. Zur Prävention und Therapie dieser komplexen Vorgänge stehen nur wenige Medikamente zur Verfügung, welche teilweise unverändert seit vielen Jahren verwendet werden. Sie wirken teils unspezifisch breit, teilsweise aber auch nur punktuell. Die große „Kunst“ der optimalen Medikation besteht darin, mithilfe der zur Verfügung stehenden Immunsuppressiva die akuten Abstoßungen effektiv zu kontrollieren, ohne den Organismus mit ihren Nebenwirkungen zu gefährden. 11.1 Immunsystem Das Immunsystem ist das Abwehrsystem des Körpers gegen „Eindringlinge“, d. h. gegen Erreger und Fremdkörper. Auf dem Chromosom 6 findet sich eine Gruppe von mehr als 200 Genen, die die Ausbildung von Proteinen kodiert, welche auf der Zelloberfläche vieler Zellen dafür sorgen, dass die Zelle als zum Individuum gehörig erkannt wird. Diese Gruppe von Genen nennt man Hauptgewebeverträglichkeitsgruppe („major histocompatibility complex“ = MHC). Die von ihnen kodierten Proteine auf den Zelloberflächen der Leukozyten sind die mensch-

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11 Akute Abstoßung

lichen Leukozytenantigene („human leukocyte antigen“ = HLA), welche in 2 Hauptklassen HLA-I und HLA-II unterteilt werden. HLA-I-Proteine (HLA-A, HLA-B, HLA-C), die sich auf allen Zellen befinden, die einen Zellkern besitzen, vermitteln eine Immunantwort gegen endogene Antigene, welche überwiegend von viralen Infektionen oder Tumorzellen stammen. Über HLAII-Proteine (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR), die sich auf Endothelzellen, Monozyten, Makrophagen, dendritischen Zellen und B-Lymphozyten finden, wird die Immunantwort gegenüber exogenen Antigenen gesteuert. Im Gegensatz zu anderen Blutgruppenantigenen, von denen meist nur 2 Allele bestehen, finden sich bei den HLA-Loci zahlreiche Allele. Mit Hilfe von Antikörpern konnten bislang 26 HLA-A-Allele, 59 HLA-B-Allele, 10 HLA-C-Allele, 26 HLA-D-Allele, 22 HLA-DR-Allele, 9 HLA-DQAllele und 6 HLA-DP-Allele nachgewiesen werden. Kommt nun der Empfänger mit Zellen des Spenders in Kontakt, werden die Zellen des Spenders anhand der Merkmale auf ihren Zelloberflächen vom Empfänger als fremd erkannt, da keine zwei Menschen in allen Merkmalen übereinstimmen. Hierbei werden die fremden (allogenen) Antigene über das HLA-System verschiedener Antigen-präsentierender Zellen (APC) den T-Zellen präsentiert und so die Immunantwort initiert (Abb. 10). Zu den APCs gehören Endothelzellen, Makrophagen, B-Zellen und dendritische Zellen. Unter den Fremdantigenen sind die MHC-Proteine des Spenderorgans am stärksten immunogen, d. h. sie provozieren die stärkste Immunantwort. Aus diesem Grunde ist eine möglichst große Übereinstimmung hierbei wünschenswert, vor allem für die 3 wichtigsten HLA-Loci: HLA-A, HLA,B, HLA-DR. Die Immunantwort führt zur Zerstörung der als fremd erkannten Zellen des Spenders, was als Abstoßung bezeichnet wird. Die zugrunde liegenden immunologischen Mechanismen sind bis heute nicht eindeutig geklärt, die vermuteten Prozesse sind daher bislang als noch nicht bewiesen anzusehen.

a Spenderpeptid

Spender-APC

z

11.2 Akute Abstoßung

EmpfängerT-Zelle

95

Spenderpeptid

Empfänger-APC

EmpfängerT-Zelle

Direkte Antigenpräsentation: Bei der direkten Aktivierung erkennen die T-Zell-Rezeptoren fremde Peptide, die durch Spender-APCs präsentiert werden. Dies ist aufgrund der „Ähnlichkeiten“ zwischen den fremden (Spender) und eigenen MHC-Molekülen möglich. Indirekte Antigenpräsentation: Bei der indirekten Antigenpräsentation verarbeiten (phagozytieren) Empfänger-APCs die Spenderantigene und präsentieren die entstehenden Peptide über eigene MHC-Moleküle den T-Zellen, entweder an CD4+ oder CD8+T-Zellen. Vermutlich sind beide Mechanismen für die Aufrechterhaltung und Amplifizierung der akuten zellulären Antwort wichtig. Abb. 10. Direkte und indirekte Antigenpräsentation

11.2 Akute Abstoßung Der Prozess der akuten Abstoßung von Gewebe oder soliden Organen kann in 3 Stufen unterteilt werden: z Zuerst werden Antigene durch das Transplantat freigesetzt und (u. a.) in das lymphatische System aufgenommen (AfferentStage). z Die Antigene führen in den Lymphknoten des Empfängers zu einer Immunreaktion (Central-Stage). z Diese hat die Bildung zellulärer und humorale Effektormechanismen zu Folge hat, die über die Lymphknoten in die efferenten Lymphwege, in die Blutbahn und schließlich zum Transplantat gelangen, das sie dann zerstören (Efferent-Stage).

96

z

11 Akute Abstoßung

11.2.1 Akute vaskuläre Abstoßung Die akute vaskuläre Abstoßung (Abb. 11) wird noch immer kontrovers diskutiert. Ihre Existenz vorwiegend bei sensibilisierten Patienten, d. h. solchen mit früheren Transfusionen, Transplantationen, Schwangerschaften und VAD-Systemen, wird zwar bejaht, jedoch besteht international kein Konsens hinsichtlich der immunologischen und pathohistologischen Diagnostik. Pathohistologisch führend ist die Schädigung der myozytären Kapillaren mit endothelialer Schwellung, intravasaler Makrophagenansammlung und intravasaler Thrombenbildung. Ein interstitielles Ödem oder eine Hämorrhagie sind ebenfalls möglich und komplettieren das histologische Bild einer Vaskulitis (im Gegensatz zum thrombotischen Verschluss bei einer hyperakuten Abstoßung). Besonders typisch sind myozytäre Nekrosen ohne Lymphozyteninfiltration. Die vaskuläre Abstoßung wird häufig durch IgG-Antikörper vermittelt, welche gegen das alloantigene Endothel gerichtet sind. Auch T-Zellen gegen die alloantigenen Endothelzellen sind in den Abstoßungsprozess involviert und führen direkt zu einem lytischen Zelluntergang. Die Diagnose kann über Immunfärbungen verifiziert werden: z Immunglobulin- (IgG, IgM und/oder IgA) und Komplementablagerungen in der Kapillaren (C3d, C4d und/oder C1q),

Abb. 11. Akute vaskuläre Abstoßung

a

11.2 Akute Abstoßung

z

97

z CD68-Färbung der Makrophagen in den Kapillaren (CD31 oder CD34 positiv). Sind diese Markter positiv, wird dies als AMR 1 („acute antibody-mediated rejection“) bezeichnet, andernfalls ist der Patient als AMR 0 einzustufen [207].

11.2.2 Akute zelluläre Abstoßung Die akute zelluläre Abstoßung (Abb. 12) ist durch eine Nekrose der Parenchymzellen mit begleitender Lymphozyten- und Makrophageninfiltration gekennzeichnet. Histologisch zeigen sich infiltrierende mononukleäre Zellen, d. h. Makrophagen und Lymphozyten, welche für die Lyse der Parenchymzellen verantwortlich sind.

Abb. 12. Akute zelluläre Abstoßung. Grad 2R (oben links) (× 400), Grad 3R (oben rechts) (× 200), Grad 3R – vaskuläre Beteiligung (unten rechts) (× 400)

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z

11 Akute Abstoßung

APC CD4 IL-2

IFNg

IL-2 IL-4, IL5

TGFβ

IFNg

CD8 Antikörper

Zelluläre Abstoßung

Komplement

Entzündungsmediatoren

Humorale Abstoßung

Abb. 13. Mechanismen der Abstoßung

In der durch die zytotoxischen Lymphozyten vermittelten Zelllyse sind verschiedene Mechanismen involviert, die über aktivierte Makrophagen und natürliche Killerzellen vermittelt werden (Abb. 13). Zur Einteilung der zellulären Abstoßungen gibt es mehrere Grading-Systeme, jedoch hat sich international die Klassifikation der Internation Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT) von 1990 durchgesetzt (Tabelle 21). Vermehrt wurde in der jüngeren Vergangenheit diskutiert, die Abstoßungsgrade 1A, 1B und 2 zusammenzufassen, da diese Unterscheidung klinisch kaum relevant ist. Ein entsprechendes vereinfachtes Grading-System wurde 2004 vorgestellt (Tabelle 22), hat aber noch keine weitreichende Verbreitung gefunden [207]. Entwickelt der Patient trotz Erhaltungsimmunsuppression eine Abstoßung, wird eine Abstoßungstherapie eingeleitet, die sich an der Art und Schwere der Abstoßung orientiert.

a

11.2 Akute Abstoßung

z

99

Tabelle 21. Einteilung der zellulären Abstoßung durch die ISHLT 1990 Grad

Bezeichnung

Befunde

z Keine Abstoßung

0

Normal, selten auch einzelne lymphoide Infiltrate

z Geringe Abstoßung

1A

Fokale (perivaskuläre oder interstitielle) Infiltrate Spärliches, diffuses Infiltrat

1B z Moderate Abstoßung (fokal)

2

Ein Herd mit aggressiver Infiltration oder fokaler Myozytenschädigung

z Moderate Abstoßung (multifokal)

3A

Multifokale aggressive Infiltrate und/oder Myozytenschädigung Diffus entzündlicher Prozess mit Myozytenschädigung

3B z Schwere Abstoßung

4

Diffuse aggressive polymorphe Abstoßung ± Ödem ± Hämorrhagie ± Vaskulitis

Tabelle 22. Vorgeschlagene neue Einteilung der zellulären Abstoßung (ISHLT 2004) z Geringe Abstoßung

1R

z Moderate Abstoßung

2R

z Schwere Abstoßung

3R

Interstitielles und/oder perivaskuläres Infiltrat mit max. 1 Fokus myozytärer Schädigung 2 oder mehr Foki mit myozytärer Schädigung Diffuse Infiltrate mit multifokale myozytärer Schädigung ± Ödem ± Hämorrhagie ± Vaskulitis

11.2.3 Hyperakute Abstoßung Hyperakute Abstoßungen sind extrem selten und durch einen thrombotischen Verschluss der Gefäße im Transplantat charakterisiert, welcher innerhalb von Minuten nach Reperfusion des Organs entsteht. Die Thrombose entsteht noch vor der inflammatorischen Reaktion und wird durch präformierte Antikörper, die

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z

11 Akute Abstoßung

an das Endothel binden und Komplement aktivieren, vermittelt. Die Entstehung der präformierten Antikörper ist noch nicht abschließend geklärt, jedoch geht man von einer vorherigen Exposition des Patienten mit identischen Antigenen aus (z. B. durch Bluttransfusionen oder Schwangerschaften), d. h. die Patienten sind serologisch sensibilisiert. Die stimulierten Endothelzellen sezernieren Von-Willebrand-Faktor, welcher dann die Plättchenadhäsion und -aggregation fördert. Histologisch finden sich zudem zahlreiche neutrophile Granulozyten, jedoch kaum Lymphozyten. In den Anfangstagen der Transplantation wurde die hyperakute Abstoßung durch präformierte IgM-Antikörper vermittelt, die als natürliche Antikörper infolge der bakteriellen Darmbesiedelung angesehen wurden. Ein bekanntes Beispiel für solche Antikörper sind die des ABO-Systems auf den Erythrozyten und den Endothelzellen. Durch das Blutgruppenmatching stellen diese Antikörper nur noch selten ein klinisches Problem dar. Heutzutage finden sich häufig IgG-Antikörper als Folge einer Antigenexposition (s. o.). Durch ein Crossmatch lassen sich auch diese Antikörper identifizieren und das Risiko einer hyperakuten Abstoßung minimieren. Als beste Screeningmethode zur Identifizierung von Hochrisikopatienten vor Aufnahme auf die Warteliste wird die Bestimmung der „panel reactive antibodies“ (PRA) angesehen.

z Crossmatch: Ein Test, der Antikörper des Empfängers gegen die Spenderantigene nachweist. Ein positives Crossmatch weist auf eine Inkompatibilität zwischen Spender und Empfänger hin, ein negatives Crossmatch bedeutet, dass zwischen Spenderorgan und Empfängerserum keine Reaktion stattfindet, die Transplantation folglich durchgeführt werden kann.

a

11.3 Myokardbiopsie

z

101

z Panel Reactive Antibodies (PRA-Test): Ein Test, um Transplantationspatienten zu identifizieren, die eine hohe Wahrscheinlichkeit für ein positives Crossmatch haben. Hierbei werden mit Hilfe eines Sortiments an repräsentativen Spenderlymphozyten (welche alle HLA-Loci aufweisen) lymphozytotoxische Antikörper nachgewiesen.

11.3 Myokardbiopsie Eine der wichtigsten Säulen der postoperativen Überwachung ist die Erkennung von Abstoßungen. Die klinischen Anzeichen können fehlen, sich aber auch in uncharakteristischen Beschwerden wie innerer Unruhe, Gereiztheit, Luftnot, Gewichtszunahme, Spannungsgefühl im Bauch oder Beinödemen äußern. Daher basiert die Diagnostik in der Frühphase nach Transplantation auf der Durchführung von kathetergesteuerten Myokardbiopsien. Die Myokardbiopsie kann stationär oder ambulant erfolgen, in jedem Fall unter sterilen Bedingungen und unter einer antibiotischen Abschirmung (Einzeldosis eines modernen Cephalosporins). Vor der Biopsie sollte der Patient 4–6 Stunden keine Speisen, Getränke oder orale Medikamente zu sich nehmen. Der Patient wird auf einem Röntgentisch gelagert und eine EKG-Überwachung angeschlossen. Auf der Intensivstation erfolgt die Kontrolle der Biopsiezangenlage eventuell durch eine Echokardiographie anstelle der Durchleuchtung. In einer speziellen Lagerung (Kopfende geneigt, Kopf nach links gedreht) wird eine Lokalanästhesie durchgeführt und das Einführungsbesteck platziert. Unter Bildwandlerkontrolle wird das Bioptom eingeführt. Ist der rechte Vorhof erreicht, erfolgt eine Rotation der Zange um 180 Grad zur Spitze des rechten Ventrikels hin. Durch die Trikuspidalklappe wird die Wand des rechten Ventrikelseptums erreicht. In diesem Fall können ventrikuläre Extrasystolen ausgelöst werden. Die Zange wird dann wenige Zentimeter zurückgezogen, geöffnet und wieder gegen die Wand geführt, leicht angedrückt, geschlossen und nach dem Schlie-

102

z

11 Akute Abstoßung

ßen der Zange die Biopsie entnommen. Dies erfolgt 4- bis 8-mal. Im Anschluss an die Biopsie kann eine rechtsseitige Hämodynamikmessung durch Einbringen eines Swan-Ganz-Katheters über die liegende Schleuse erfolgen. Nach Entfernen des Bestecks und des Wundverbandes müssen nach einer Stunde eine röntgenologische Kontrolle zum Ausschluss eines Pneumothorax und eine echokardiographische Kontrolle zum Ausschluss eines Perikardergusses erfolgen. Das Gewebe wird in 4%igen, gepufferten Formalin fixiert. Gepuffertes Formalin hat den Vorteil, dass die Proteine und die DNA weniger stark degradiert werden und so später immunhistochemische und molekularbiologische Untersuchungen durchführbar sind. Die formalinfixierten Biopsien werden in Serienschnitten aufgearbeitet und mit Hämatoxylin/Eosin und mit einer Bindegewebsfärbung, z. B. van Giesson, behandelt. Bei Verdacht auf eine humorale Abstoßung sollte mindestens eine Biopsie unfixiert auf OCT-Compound-Medium aufgefroren werden, um an den Gefrierschnitten umfassendere immunhistochemische Untersuchungen durchführen zu können. Die Herzmuskelbiopsie gilt nach wie vor als sog. Goldstandard, jedoch müssen sich Kliniker und Pathologen der Grenzen dieser Untersuchungsmethode bewusst sein. Die Abstoßungen sich fleckförmig inhomogen über das Myokard verteilt, so dass ein Stichprobenfehler („sampling error“) auftreten kann. Es sollten daher 4–6 Myokardbiopsien entnommen werden, um den Stichprobenfehler auf 2% zu senken.

11.4 Immunsuppression Die Notwendigkeit, die normale Immunantwort zu unterdrücken, beginnt sofort nach der Transplantation, und letztlich muss ihr ein Leben lang nachgekommen werden. Die meisten Behandlungsprotokolle bestehen aus einer Kombination mehrerer Substanzen, die gleichzeitig oder sequentiell verabreicht werden. Die Auswahl der Substanzen, ihre Dosierung und der Zeitplan der Verabreichung variieren von Zentrum zu Zentrum,

a

11.4 Immunsuppression

z

103

es gibt aber einige generelle Prinzipien. Die Immunreaktivität und die Abstoßungsinzidenz sind unmittelbar nach Implantation am größten und nehmen mit der Zeit ab, sie erlöschen aber nie vollständig. Daher beinhalten die meisten Immunsuppressionsprotokolle die höchsten Dosierungen in der Frühphase nach der Operation. Ihre Höhe wird im weiteren Verlauf schrittweise reduziert und auf die Erhaltungsdosierungen eingestellt. Ein zweites generelles Prinzip ist die Verwendung mehrerer Substanzen (mit verschiedenem Profil unerwünschter Wirkungen) in niedriger Dosierung anstelle von höheren (und zumeist toxischeren) Dosen einiger weniger Substanzen. Ein drittes generelles Prinzip besteht darin, eine zu starke oder intensive Immunsuppression zu vermeiden, da ansonsten mit einer Vielzahl unerwünschter Wirkungen zu rechnen ist. Andererseits ist jedoch eine zu geringe Immunsuppression zu vermeiden, da sie Abstoßungsreaktionen erlaubt. Der Balanceakt zwischen Über- und Unterdosierung erfordert letztendlich die individuelle Einstellung eines jeden transplantierten Patienten und bedarf der Erfahrung des Behandlers im Umgang mit den Substanzen. Das Repertoire der zurzeit verwendeten Substanzen, deren immunsuppressive Wirksamkeit am herztransplantierten Patienten belegt und anerkannt ist, ist limitiert. Darüber hinaus handelt es sich zumeist um Substanzen, deren Wirkmechanismus eher unspezifisch ist. Bei jeder Immunreaktion reagieren von allen vorhandenen Lymphozyten nur einige wenige spezifische Lymphozytenklone. Das ideale therapeutische Ziel wäre daher, diese Klone gezielt auszuschalten. Dies ist wegen der großen Vielfalt der Lymphozyten mit ca. 108 unterschiedlichen Rezeptoren nur ausgesprochen schwer möglich. Somit ergibt sich für die Immunsuppression nur die Möglichkeit, Lymphozyten unspezifisch zu treffen. Ein Teil der Immunsuppressiva gehört zu den Zytostatika, die zytotoxisch wirken und daher auch die Zahl der Lymphozyten vermindern. Glukokortikoide und die moderneren Immunsuppressiva sind für Lymphozyten nicht zytotoxisch, sondern hemmen lediglich deren Aktivierung und Proliferation. Aufgrund der unspezifischen Wirkungsweise ist mit ebenso unspezifischen Nebenwirkungen zu rechnen. Die zytotoxischen

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11 Akute Abstoßung

Substanzen schädigen sowohl lymphatische Zellen als auch hämatopoetische Stammzellen im Knochenmark. Glücklicherweise reagieren die lymphatischen Zellen etwas empfindlicher als die hämatopoetischen Stammzellen. Dennoch ist die therapeutische Breite sehr schmal. Grundsätzlich wird durch die Behandlung mit Immunsuppressiva die Infektionsanfälligkeit gegenüber Viren, Bakterien und Pilzen gesteigert. Darüber hinaus erhöht die anhaltende Unterdrückung des Immunsystems die Häufigkeit von Malignomen und lymphoproliferativen Erkrankungen.

11.4.1 Induktionstherapie Induktionstherapie bedeutet einleitende Immunsuppression unmittelbar nach Transplantation, der anschließend die Basisimmunsuppression nachfolgt. Ein Zeitraum hierfür ist nicht definiert, jedoch überschreitet eine Induktionstherapie selten den Zeitraum von 2 Wochen. Die Rationale für eine Induktionstherapie mit Antikörpern ist das verzögerte Auftreten sowie die Reduktion der Inzidenz akuter Transplantatabstoßungen und aus nephroprotektiven Gründen ein verzögerter Start des Calcineurininhibitors. Sowohl mit T-Zell-Antiörpern wie auch mit IL-2-Rezeptorantagonisten lässt sich nach Herztransplantation eine Reduktion von Inzidenz, Schweregrad und Zeitpunkt der akuten Abstoßungsreaktionen erreichen [84, 143, 200]. Dies unterstützt insbesondere den Einsatz von T-Zell-Antikörpern bei hochsensibilisierten Riskopatienten. Eine bessere Nephroprotektion bei verzögertem Start des Calcineurininhibitors konnte jedoch weder für T-Zell-Antikörper noch für den Einsatz von IL2-Rezeptorantagonisten nach Herztransplantation nachgewiesen werden [36, 177]. Mehrere Autoren wiesen auf die deutlich erhöhte Tumorinzidenz insbesondere unter OKT 3 und etwas geringer auch unter ATG hin [172, 209]. Patienten entwickeln nach einer Induktionstherapie mit einem T-Zell-Antikörper früher ein Malignom und sterben auch früher nach Diagnosestellung [55]. Für die IL-2-Rezeptorantagonisten Basiliximab und Daclizumab erscheint bei allerdings noch kurzer Nachbeobach-

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11.4 Immunsuppression

z

105

tungsdauer das Tumorrisiko geringer [96]. Unklar ist noch das Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil von Alemtuzumab (Campath-1H®). Bei Anwendungen in der Hämatoonkologie sind kardiotoxische Nebenwirkungen beschrieben [122]. Aufgrund der genannten Problematiken besteht international kein Konsens über eine einheitliche Empfehlung und nur etwa die Hälfte der Zentren führt eine Induktionstherapie durch [169, 227]: z Antithymozytenglobulin (ATG)

1,5–5 mg/kg 4 + Tage

z Antilymphozytenglobulin (ALG)

10–15 mg/kg 4 + Tage

z Monoklonale Antikörper (OKT 3) z IL-2-Rezeptorantagonist Basiliximab z IL-2-Rezeptorantagonist Daclizumab

5 mg/kg 20 mg 1 mg/kg

4 + Tage 2 × Gabe 5 × Gabe

z Am häufigsten erfolgt eine Induktionsbehandlung mit polyklonalen Antikörpern gegen T-Lymphozyten (50%), so dass die zirkulierenden T-Zellen auf weniger als 5% reduziert werden [31]. Hier gibt es verschiedene Präparate und verschiedene Protokolle [117]. Die nach Immunisierung mit humanen T-Zellen aus Tierseren (Kanninchen, Pferd) gewonnenen polyklonalen Antilymphozytenantikörper (ATG = Antithymozytenglobulin, ALG = Antilymphozytenglobulin) sind Immunglobulinfraktionen mit Antikörpern gegen eine Vielzahl von humanen Leukozytenantigenen. Die Dosierung variiert je nach verwendeter Präparation und ist sowohl von medizinischen Kriterien (transplantiertes Organ, Indikation, Blutbild des Patienten) wie auch von zentrumsspezifischen Überlegungen abhängig. Zumeist ist nur eine 1- bis 4-malige Gabe innerhalb der ersten 5 postoperativen Tage erforderlich. Die Gabe erfolgt als Dauerinfusion (ATG-Dosis auf 250 ml 15% Glukose, ALG 30 mg/kg in 500 ml physiologischer Kochsalzlösung) sehr langsam in eine großlumige Vene über 3–5 Stunden. Die Wirksamkeit der Antikörpertherapie lässt

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z

11 Akute Abstoßung

sich im Blutbild, im Differentialblutbild und insbesondere mittels Fluorescence Activated Cell Sorting (FACS) nachweisen. Eine Lymphopenie zeigt den Erfolg der Antikörperapplikation an, und bei nicht mehr nachweisbaren Lymphozyten im peripheren Blut sind weitere Gaben des T-Zellantikörpers nicht mehr indiziert. An akuten Nebenwirkungen können schwere allergische Reaktionen aufgrund der Fremdeiweiße mit Thrombozytopenie, Lymphozytopenie und Glomerulonephritis entstehen. Darüber hinaus ist ein akutes, reversibles Nierenversagen möglich. Wegen der Sensibilisierung gegen Fremdeiweiße sollte die Gabe des gleichen T-Zellantikörpers im späteren Verlauf nach Transplantation nur als Ultima ratio bei schweren, kortisonrefraktären sowie hämodynamisch kompromittierenden akuten Transplantatabstoßungen wiederholt werden. Zuvor ist hier eine Testung auf vorliegende Anti-ATG-Antikörper erforderlich. z OKT 3 (Muromonab®) kann ebenfalls zur Induktion der Immunsuppression eingesetzt werden [112, 170]. OKT 3 ist ein monoklonaler Antikörper, der durch die Immunisierung von Mäusen mit humanen T-Lymphozyten erzeugt wird und gegen den CD3-Rezeptor auf der Oberfläche humaner T-Zellen gerichtet ist. Der CD3-Rezeptor ist verantwortlich für die Signalübertragung vom T-Zellrezeptor in das Zellinnere. OKT 3 inhibiert unspezifisch alle T-Zellen. Die Applikationsschemata sind je nach zu behandelnder Problematik und Transplantationszentrum variabel. Im Allgemeinen erfolgt beim erwachsenen Patienten bei einer Induktionstherapie die wiederholte tägliche Applikation von 5 mg OKT 3 über 4–14 Tage. Nebenwirkungen sind nicht selten. Typisch ist für die erste Exposition das Auftreten hochfebriler Zustände, auch nach erfolgter antiallergischer und antiinflammatorischer Prämedikation. z In den letzten Jahren hat auch die Verwendung von IL-2-Rezeptorantagonisten zugenommen, so dass diese inzwischen in 25% der Fälle eingesetzt werden. Die Anti-IL-2-Rezeptor-Antikörper (antiCD25) Basiliximab (Simulect®) und Daclizumab (Zenapax®) binden an die a-Kette des IL-2-Rezeptors und blo-

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11.4 Immunsuppression

z

107

ckieren damit die Bindung von IL-2 an den Rezeptor auf den T-Lymphozyten. Auf diese Weise wird die Proliferation von aktivierten T-Lymphozyten gehemmt und die Anzahl IL-2R-positiver Lymphozyten bei konstanter Lymphozytengesamtzahl im peripheren Blut signifikant reduziert. Die Dosierung für Daclizumab liegt bei 1 mg/kg. Es wird zu 50 ml steriler 0,9%iger Kochsalzlösung hinzugegeben und intravenös über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht. Die Infusion kann sowohl über eine periphere als auch über eine zentrale Vene erfolgen. Die erste Dosis Daclizumab sollte der Patient innerhalb von 24 Stunden vor der Transplantation erhalten. Die nächste sowie alle weiteren Dosen werden im Abstand von jeweils 14 Tagen verabreicht. Ein Standardtherapiezyklus besteht aus insgesamt fünf Dosen. Für Basiliximab beträgt die Gesamtdosis 40 mg, aufgeteilt in zwei Einzelgaben von jeweils 20 mg. Die erste Dosis zu 20 mg sollte innerhalb von 2 Stunden vor der Transplantation veabreicht werden (es muss aber sichergestellt sein, dass der Patient das Transplantat und die begleitende Immunsuppression erhalten wird!), die zweite 20-mg-Dosis sollte 4 Tage nach der Transplantation verabreicht werden. Zu den typischen Nebenwirkungen der IL-2-Rezeptorantagonisten gehören Temperaturanstieg, Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Hypotonie, Tachykardie, Dyspnoe und ein Lungenödem. Die allergischen Nebenwirkungen der Antikörperinduktionstherapie können akut lebensbedrohlich sein, wenn sich aus dem Fieber eine Urtikaria, eine Serumkrankheit oder ein anaphylaktischer Schock entwickelt. Daher besteht eine Kontraindikationen zur Gabe bei Überempfindlichkeit gegen die entsprechenden tierischen Proteine, bei malignen Tumoren, bei schweren Virus- und bei Pilzinfektionen. In unklaren Fällen kann vor der ersten Gabe eine Intrakutantestung (Verdünnung 1 : 100, Substanz mit 1 ml Trägerlösung auf Unterarmbeugeseite, Beobachtung der Entwicklung einer Quaddel von 5–10 mm Durchmesser innerhalb von 15 min) erfolgen. Allerdings können die Sensibilitätstests unter Immunsuppression trotz Allergie gegen das Tiereiweiß negativ ausfallen.

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11 Akute Abstoßung

Zur Eindämmung der anaphylaktischen Reaktionen und der Zytokinfreisetzung ist eine antiallergische Vorbehandlung notwendig. Stets ist eine Gabe von H1- und H2-Blockern sowie eine Antiphlogistikagabe erforderlich (Paracetamol 1000 mg, Ranitidin 150–300 mg/Tag, Clemastin 2 mg i.v.).

11.4.2 Erhaltungstherapie Als Erhaltungstherapie bezeichnet man die lebenslang durchzuführende Basisimmunsuppression. Sie besteht in den meisten Zentren aus einer Dreifachkombination. Die Kombinationstherapie erlaubt eine additive Ausnutzung der unterschiedlichen immunsuppressiven Wirkprinzipien bei reduzierten Nebenwirkungen. Der Durchbruch für eine Kombinationstherapie begann mit der klinischen Einführung des Calcineurininhibitors Cyclosporin A Anfang der 80er Jahre. Die sich damals entwickelnde und über lange Jahre bestehende Standardkombination von Cyclosporin A (Sandimmun®), Azathioprin (Imurek®) und Prednisolon (Urbason®, Decortin®) wird heute weniger häufig angewendet. Cyclosporin A wird nur noch etwa 50–55% der Patienten verabreicht, während etwa 35–40% Tacrolimus und etwa 5–10% Rapamycin als primäres Immunsuppressivum erhalten. Aufgrund der besseren Wirksamkeit bei geringeren Nebenwirkungen ist Azathioprin zugunsten von Mycophenolsäure (Cellcept®, Myfortic®) verlassen worden, welches etwa 80% der Patienten erhalten. In einigen Zentren wird zudem Rapamycin als Zweitimmunsuppressivum eingesetzt. In 70% der Zentren ist Kortison nach wie vor elementarer Bestandteil der Immunsuppression, wobei versucht wird, die Kortisonmedikation im Langzeitverlauf möglichst niedrig zu halten [16, 59, 126]. In einigen Zentren wird von Beginn an die Immunsuppression ohne Kortison begonnen und nur bei Bedarf eine Kortisonmedikation aufgenommen [227].

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11.4 Immunsuppression

z

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z Anwendungsbeispiel: Die vorbeugende Immunsuppression beginnt präoperativ. Nach Eintreffen des Empfängers zur OP-Vorbereitung werden i.v. 1000 mg Methylprednisolon (Urbason solubile®), bei Kindern 10 mg/kg i.v. verabreicht. Postoperativ wird folgende Dosierung angewendet: Tag 0 postoperativ: 2 × 125 mg Urbason solubile® i.v., Tag 1 postoperativ: 125 mg Urbason solubile® i.v., Tag 2 postoperativ: 100 mg Urbason solubile® i.v. Danach erfolgt eine Reduktion der intravenösen/oralen Dosis um 10 mg/d bis 40 mg/d sowie die weitere Reduktion in Schritten von 5 mg/d bis 10 mg/d entsprechend 0,15 mg/ kg/d. Dies stellt die Erhaltungsdosis für den ersten 3–6-Monatszeitraum dar. Anschließend erfolgt eine weitere Dosisreduktion auf ca. 5 mg/d. z Cyclosporin A Aufbau und Wirkung: Cyclosporin A ist ein Cyclopeptid aus 11 Aminosäuren, das sich natürlicherweise in Pilzen findet, jedoch synthetisch hergestellt wird. Es wurde 1982 von Borel in die Klinik eingeführt. Das Polypetid bindet an zytosolische Proteine, die Cyclophylline. Hierbei kommt es zur Bildung eines aktiven intrazellulären Inhibitors (bestehend aus Cyclosporin A und Cyclophyllin), der an Calcineurin bindet und dessen Funktion hemmt. Die Folge ist eine Hemmung der Aktivierung des H3C CH HC H HO MeVal

N

C CH

MeLeu

CH3

MeLeu

D-Ala

CH2 CH

CH3

C

Abu

MeLeu

O Ala

MeGly

MeLeu

Val

110

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11 Akute Abstoßung

T-Zellrezeptors und der Aktivierung von IL-2. Cyclosporin A gewährleistet eine spezifische Hemmung der T-Zellaktivität. Aufnahme und Eliminierung: Cyclosporin ist sowohl intravenös als auch oral verfügbar. Die Resorption erfolgt im Darm zu etwa 30%, abhängig von der Nahrungszusammensetzung und der Darmmotilität. Grapefruitsaft und fettreiche Nahrung erhöhen die Resorption, einige Antimykotika und Kalziumantagonisten vermindern die Eliminierung. Phenytoin induziert das Cytochromsystem und erniedrigt so den Cyclosporin-A-Spiegel. Mehr als 70% der Dosis wird fäkal eliminiert, nur etwa 15% über den Urin. 10% bzw. 60% der oralen bzw. der i.v.-Dosis werden über die Galle eliminiert. Dosis: Cyclosporin A wird bei uns präoperativ nicht gegeben. Mit der Cyclosporin-A-Medikation wird frühpostoperativ, angepasst an die Kreislaufsituation und Nierenfunktion des Patienten, begonnen. Die Medikation mit Cyclosporin A beginnt am 1.–4. postoperativen Tag in Abhängigkeit von der präoperativen und der postoperativen Nierenfunktion in einer Dosierung von 0,5–2 mg/kg intravenös (bei Kindern: Dosisvariabilitätsfaktor 2). Diese wird zum 4.–7. postoperativen Tag gesteigert bis zu einem Serumspiegel von 250–300 ng/ml. In der Frühphase der Herztransplantation bis zum 3. postoperativen Monat sollte der Cyclosporin-A-Spiegel nach unserer Auffassung bei 200–300 ng/ ml, danach bei 150–250 ng/ml liegen. Hier ist nach der Konsensuserklärung der Arbeitsgruppe ThorakaIe Organtransplantation der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung eine unterschiedliche Praxis der Transplantationszentren festzustellen. Die Cyclosporin-Messungen erfolgen in der 1.–2. postoperativen Woche täglich, in der 3.–4. postoperativen Woche 2-mal und danach einmal pro Woche. Im Langzeitverlauf kann, wenn keine Änderungen der Medikation vorgenommen werden und die Spiegel sowie der klinische Verlauf stabil sind, auf zwei- bis vierwöchentliche Bestimmungen übergegangen werden. Die in den meisten Labors verwendete Bestimmungsmethode ist die RIA-Vollblutspiegelbestimmung. Bei Verdacht auf zusätzlich wirksame toxische Metabolite wird

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11.4 Immunsuppression

z

111

die High-pressure-liquid-chromatography(HPLC)-Methode eingesetzt. International besteht Konsensus über angemessene Bestimmungsmethoden von Cyclosporin A [101]. Ab dem 2.–5. Tag wird die Medikation oral eingenommen. Der Umrechnungsfaktor beträgt 3 : 1 (oral : intravenös). Die Flüssigform von Cyclopsporin A erfordert die gleichzeitige Einnahme von lezithinhaltigen Getränken, wie z. B. Nesquick oder Kakao. 1 ml Suspension des flüssigen Medikamentes enthält 100 mg Cyclosporin A. Die Suspension wird im Verhältnis 1 : 10 mit dem Kakaotrunk verdünnt. Nach der Vermischung ist es sofort zu trinken. Das Gefäß ist dann erneut mit Kakao nachzuspülen und auszutrinken. Wenn Cyclosporin A als Originalsuspension über die Magensonde gegeben wird, ist diese hinterher mit 50 ml Wasser nachzuspülen. Seit 1994 ist die neue Galenik des Sandimmun in Form des Sandimmun Optoral® verfügbar, welches eine gleichmäßigere Freisetzung und Resorption und somit weniger variable Serumspiegel mit sich bringt. Die orale Erhaltungsdosis beträgt ca. 3–6 mg/kg/d. Die Einnahme erfolgt 2-mal täglich oral. Im Langzeitverlauf wird nur bei Resorptionsstörungen, z. B. bei Durchfallerkrankungen, eine vorübergehende intravenöse Gabe erforderlich. Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. Cyclosporin A beeinflusst den Serumspiegel von Magnesium und Kalium, begünstigt eine Erhöhung des Cholesterins, führt insbesondere bei einer zu hohen Dosierung zu einer Beeinträchtigung der Nieren- und Leberfunktion, zu neurologischen (Kopfschmerzen, Tremor, Krampfanfälle) und gastrointestinalen (Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe) Nebenwirkungen. Es ist vergesellschaftet mit der Begünstigung eines arteriellen Hypertonus wie auch von Hyperlipidämie, Hirsutismus und Gingivahyperplasie. Die meisten Nebenwirkungen sind insbesondere anfänglich reversibel. Bei Persistenz trotz reduzierter Cyclosporin-A-Dosis ist ein probatorischer Wechsel auf Tacrolimus vor einem Absetzen des Calcineurininhibitors zumeist sinnvoll.

112

z

11 Akute Abstoßung

z Tacrolimus Aufbau und Wirkung: Tacrolimus wird seit 1984 klinisch angewendet. Es gehört zu den Macroliden und wird aus Streptomyces tsukubaensis isoliert. Tacrolimus wirkt in vergleichbarer Weise wie Cyclosporin A und bewirkt eine Suppression der Produktion proinflammatorischer Zytokine. Es hemmt sowohl die zelluläre wie auch die humorale Immunantwort. O O O

O H

O

N

O O

H O

O

O

O

O

Aufnahme und Eliminierung: Tacrolimus ist zur enteralen wie auch zur parenteralen Applikation verfügbar. Tacrolimus, wie auch Cyclosporin A, wird hepatisch über das Cytochrom-P450System metabolisiert. Hier kann es durch Enzyminduktion bei Applikation einer großen Zahl von Pharmaka zu einer erheblichen Beeinflussung des Abbaus der Calcineurininhibitoren mit der Konsequenz eines zu schnellen Abbaus bzw. einer Akkumulation kommen. Dosis: Tacrolimus wird postoperativ niedrig dosiert begonnen (z. B. 2 × 0,05 mg/kg) und dann in Abhängigkeit vom erreichten Vollblutspiegel auf z. B. 2 × 0,1 mg/kg gesteigert. Die angstrebten Talspiegel liegen frühpostoperativ in Abhängigkeit von Nierenund Leberfunktion bei 10–15 ng/ml und können dann im weiteren postoperativen Verlauf nach z. B. 6 Monaten auf Werte von 5–8 ng/ml gesenkt werden. Nebenwirkungen: Die Nebenwirkungen ähneln denen von Cyclosporin A, besonders im Hinblick auf die Beeinträchtigung

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11.4 Immunsuppression

z

113

der Nieren- und Leberfunktion. Während in äquipotenter Dosierung die immunsuppressive Wirksamkeit von Tacrolimus deutlich höher ist als die von Cyclosporin A kommt es jedoch unter Tacrolimus zu einer 4fach höheren Inzidenz eines insulinplichtigen De-novo-Diabetes. Auch das Auftreten eines arteriellen Hypertonus unter Tacrolimus ist deutlich ausgeprägter. Da die Nebenwirkungen der beiden Calcineurininhibitoren etwas unterschiedlich gewichtet sind, kann die jeweilige Risikosituation des Patienten individualisiert berücksichtigt werden. Insbesondere Tacolimus kommt eine Rolle als Rescue-Therapeutikum bei steroidrefraktären Abstoßungen zu.

z Mycophenolat Aufbau und Wirkung: Mycophenolat ist ein Morpholinoethylester der Mycophenolsäure (MPA) und hemmt reversibel die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase (IMPDH), ein Schlüsselenzym der Purin-de-novo-Synthese in den Lymphozyten. Da die Lymphozyten über keinen alternativen Purinsyntheseweg verfügen, kommt es zu einer Inhibierung der T- und B-ZellProliferationsantwort sowie der antigenspezifischen Antikörperproduktion. EC-MPS O O O

O

O

OH

O

O OCH3

O–Na+ OH

MMF

CH3 O

N O

CH3

In zwei großen Multicenterstudien konnte die Überlegenheit von Mycophenolat-Mofetil (MMF; s. u.) gegenüber Azathioprin im Hinblick auf eine Reduktion der Inzidenz behandlungspflichtiger akuter Abstoßungsreaktionen wie auch der Letalität nach Herztransplantation gezeigt werden [51, 113]. Des weiteren zeigten koronarmorphologische Untersuchungen mittels intravaskulärem Ultraschall bei den MMF-behandelten Patienten eine deutlich geringere Intimaverdickung und Progression der Transplantatvaskulopathie [111].

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z

11 Akute Abstoßung

Aufnahme und Eliminierung: Mycophenolat ist in der galenischen Zubereitung als Mycophenolat-Mofetil (MMF) (Cellcept®) sowie als magensaftresistentes Mycophenolat-Natrium (ECMPS) (Myfortic®) verfügbar. Der Abbau erfolgt durch Glucuronisierung zum MPA-Glucuronid in der Leber und in der Darmmukosa. Dosis: Mycophenolat wird nach Herztransplantation in 2 Dosen verabreicht. Bei Mycophenolat-Mofetil erfolgt eine Gabe von 2 × 1,0 g, die bis auf 2–3 × 1,5 g gesteigert werden kann. Mycophenolat-Natrium wird 2 × 720 mg dosiert. Bei beiden Präparaten ist eine Zielspiegelbestimmung möglich. z Zielspiegel Mycophenolsäure:

C0-Wert: 2–4 lg/ml AUC0-12: 30–60 lg × h/ml

z (Äquivalenzdosierungen: 1000 mg MMF $ 720 mg EC-MPS) Aufgrund der enzymatischen Behinderung der enterohepatischen Rezirkulation des über das Gallensystem sezernierten glucuronierten Metaboliten der Mycophenolsäure (MPAG) durch Cyclosporin A (nicht durch Tacrolimus) ist bei Patienten mit gleichzeitiger Applikation von Cyclosporin A eine Messung des MPA-Spiegels nicht aussagekräftig [159]. In der klinischen Situation hat dies zur Konsequenz, dass bei Patienten unter Cyclosporin A deutlich höhere MPA-Dosierungen verabreicht werden müssten, diese jedoch oft vom Patienten nicht vertragen werden. Nebenwirkungen: Beide Präparate sind bei vergleichbarem Nebenwirkungsprofil therapeutisch äquivalent [21, 94, 114]. Neben infektiösen Komplikationen vorwiegend viraler Genese kann Mycophenolat Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoen und Knochenmarksdepressionen mit vorwiegender Leukozytopenie implizieren. Diese Nebenwirkungen sind zumeist dosisabhängig und bei MMF etwas stärker ausgeprägt als bei EC-MPS.

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11.4 Immunsuppression

z

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z Azathioprin Aufbau und Wirkung: Azathioprin (Imurek®) wurde 1962 von Thomas Starzl als Immunsuppressivum nach allogener Organtransplantation in die klinische Routine eingeführt und war über mehr als 40 Jahre eine Säule der Immunsuppression unabhängig vom transplantierten Organ. Azathioprin ist ein Imidazolderivat, das im Blut zu 6-Mercaptopurin hydrolisiert wird. 6-Mercaptopurin wirkt als Purinanalog und Antimetabolit, welches in die DNA eingebaut wird und dadurch die NukleinsäureBiosynthese hemmt. Dies verhindert die Mitose und hemmt somit die Proliferation sich rasch teilender Zellen, einschließlich der T- und B-Zellen. Somit ist durch Azathioprin nur eine Prävention, nicht aber eine Therapie einer akuten Abstoßung möglich. O– N+ O

N N H3C

S NH

N N

N

Aufnahme und Eliminierung: Azathioprin ist für eine orale und eine intravenöse Gabe verfügbar. Oral wird Azathioprin rasch und fast vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (etwa 12% werden unverändert im Stuhl ausgeschieden) und erreicht ein Maximum nach 2 h. Es wird vermutlich in allen Geweben gleichmäßig verteilt, passiert die Blut-HirnSchranke aber kaum und kann in der Muttermilch nicht nachgewiesen werden. Azathioprin wird in Leber und Niere metabolisiert und dabei in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. Das 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinthioanaloge umgewandelt. 20–50% des Azathiorpins werden unverändert oder nach Oxidation durch

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11 Akute Abstoßung

die Xanthinoxidase hauptsächlich als inaktivierter Metabolit (Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. (Cave: Allopurinol blockiert die Xanthinoxidase ? Kontraindikation). Die Wirkung von Methylnitroimidazol ist noch unklar. Die Bestimmung der Plasmakonzentration von Azathioprin (Halbwertszeit 4,5 h) oder 6-Mercaptopurin hat keinen prognostischen Wert bezüglich Wirksamkeit oder Toxizität dieser Substanzen. Dosis: Die Gabe beginnt zwischen dem 1. und 3. postoperativen Tag mit 0,7 mg/kg/d. Ab dem 2. bis 5. postoperativen Tag wird die Medikation von der intravenösen auf die orale Gabe umgesetzt. Die Erhaltungsdosis beträgt 2–3 mg/kg/d, d. h. als Höchstdosis 200 mg pro Tag. Die Dosierung richtet sich nach der Zahl der peripheren Leukozyten, die bei 6000/mm3, d. h. zwischen 4000 und 8000/mm3, liegen sollen. Bei Leukozytenzahlen unter 4000/mm3 ist Azathioprin vorübergehend abzusetzen. Manche Patienten benötigen deshalb im Langzeitverlauf über längere Perioden kein Azathioprin. Die Metabolisierung von Azathioprin durch die Xanthinoxidase korreliert nicht mit der Leberund/oder Nierenfunktion. Trotzdem sollte die Dosierung bei einer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz im unteren Normbereich gewählt werden. Nebenwirkungen: Azathioprin kann zu einer Knochenmarksdepression mit erheblicher Suppression insbesondere der weißen Reihe, zu gastrointestinalen Nebenwirkungen wie auch zur Ausbildung unspezifischer pulmonaler Rundherde führen. Des weiteren ist Azathioprin mit einer erhöhten Tumorinzidenz verbunden [172]. Ein Gentest für die Aktivität der Thiopurinmethyltransferase (TPMT) der Patienten ist verfügbar. Ein erblicher TPMT Mangel ist die häufigste Ursache toxischer Nebenwirkungen von Azathioprin.

z Rapamycin Aufbau und Wirkung: Seit Mitte der siebziger Jahre ist die immunsuppressive Eigenschaft von Rapamycin/Sirolimus (Rapamune®) bekannt. Sirolimus wie auch das in den neunziger Jah-

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11.4 Immunsuppression

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117

ren entwickelte Rapamycinderivat Everolimus (Certican®) (Hydroxylgruppe am C40) gehören der Gruppe der mTOR-Inhibitoren an. mTOR („mammalian target of rapamycin“) ist ein Schlüsselprotein der Signaltransduktion. Durch die Hemmung von mTOR wird die Signalübetragung von Interleukin-2 (IL-2) und seinem korrespondierenden Rezeptor (IL-2R) gehemmt und somit die T-Zellaktivierung unterbunden. Während die Calcineurininhibitoren die Produktion von T-Zellwachstumsfaktoren blockieren, inhibieren die mTOR-Inhibitoren das Proliferationssignal, das von diesen Wachstumsfaktoren ausgeht und werden daher auch als Proliferationssignal-Inhibitoren (PSI) bezeichnet [48]. Interessanterweise binden die PSI nach Aufnahme in die Zelle ebenfalls an ein Immunophilin, und zwar an dasselbe Protein wie Tacrolimus (FK-Binding-Protein FKBP 12). Zusätzlich hemmt Rapamycin auch die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen [135]. Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclosporin A kommt es zu einem Synergismus der immunsuppressiven Effekte und somit zu einer hocheffektiven Immunsuppression [150]. Bei der Nieren- und Herztransplantation konnte in randomisierten Multicenterstudien gezeigt werden, dass Everolimus in Kombination mit Cyclosporin A mit einer deutlich erniedrigten Inzidenz akuter Transplantatabstoßungen im Vergleich zu ein konventionellen Immunsuppression mit Cyclosporin A und Azathioprin einhergeht [50, 127, 151, 217]. Insbesondere wurde hierunter auch keine erhöhte Inzidenz an CMV-Reaktivierungen/Infektionen beobachtet. Die spezifische und hohe immunsuppressive Potenz bei schmalem Nebenwirkungsprofil führte in den letzten Jahren zu einer breiten klinische Anwendung insbesondere von Everolimus nach Herztransplantation [161, 215]. Die entscheidende klinische Bedeutung der PSI liegt im inhibitorischen Effekt auf Zellwachstumsfaktoren und der möglichen Prävention der Transplantatvaskulopathie. So konnte Eisen in einer randomisierten Multicenterstudie nachweisen, dass unter einer Immunsuppression mit Everolimus vs. Azathioprin jeweils in Kombination mit Cyclosporin A und Kortikosteroiden im Verlauf von bis zu 24 Monaten signifikant weniger akute Transplantatabstoßungen (ISHLT > 3A) auftraten und im intra-

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11 Akute Abstoßung

vaskulären Ultraschall (IVUS) eine signifikant geringere Intimaverdickung respektive geringere Inzidenz der Transplantatvaskulopathie evident wurde [50]. Sirolimus

Everolimus

HO O OCH2CH2OH H H

H

H

N

H H O

N O HO

O

O

H O H

H O

O

H

H

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OH O

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H H

H3C

O OH O H

O

OCH3

H CH3 O

O H3C H3C

H3CO

CH3

OH O

H3CO

CH3 H CH3

Sirolimus und Everolimus unterbrechen auch den PI3K/AktSignaltransduktionsweg, der bei einer großen Zahl von Malignonem die Regulation der Zellproliferation kontrolliert. In Studien konnte gezeigt werden, dass unter PSI das Tumorzellwachstum gebremst und z. B. bei Mammakarzinomen die Rezeptorempfindlichkeit für Tamoxifen erhöht wird [35, 147, 173, 174]. Aufnahme und Eliminierung: Die Resorption von Sirolimus und Everolimus wird analog zu Cyclosporin A und Tacrolimus besonders durch den Multidrugtransporter P-Glykoprotein beeinflusst. Der Metabolismus erfolgt in ganz erheblichem Maße hepatisch über das Cytochrom P450, insbesondere durch dessen Isoenzym 3A4. Die Halbwertzeit für Sirolimus liegt bei 62 h, für Everolimus bei 31,5 h. Der hepatogene Abbau von Sirolimus/Everolimus führt zu einer geringeren Nephrotoxizität im Vergleich zu den Calcineurininhibitoren (CNI). Bei stabiler Einstellung auf Zielspiegel im Bereich von 6–8 ng/ml erscheint eine Reduktion der Dosierung von Cyclosporin A insbesondere

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11.4 Immunsuppression

z

119

bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit schweren CNI-assozierten Nebenwirkungen (Neuropathien, hämolytsich-urämisches Syndrom) ohne eine erhöhte Abstoßungsinzidenz möglich [121, 199]. Dies ermöglicht in der Langzeitimmunsuppression die Einstellung stabiler Patienten ohne eine erhöhte Abstoßungsinzidenz auf eine CNI-minimierte (Cyclosporin A-Talspiegel nach 3 Monaten: 120–150 ng/ml, nach 6 Monaten: 100 ng/ml) bis sogar CNI-freie Immunsuppression. Eine Elimination des CNI sollte schrittweise über mehrere Wochen unter subtilem Monitoring erfolgen [179]. Nach Absetzen des CNI ist eine Verbesserung der chronisch beeinträchtigten Nierenfunktion und der arteriellen Hypertension beschrieben. Dosis: Nach Herztransplantation wird Everolimus mit 2 × 0,75– 1,5 mg täglich begonnen, bei Sirolimus mit 1 × 2 mg und einer optionalen Loading-dose von bis zu 6 mg. Hierunter wird ein Talspiegel im Vollblut von 3–8 ng/ml angestrebt und auch im postoperativen Verlauf langfristig beibehalten [120, 179, 228]. Die Wechselwirkungen mit Substanzen, die in das CYP3A4System eingreifen, sind zu beachten. Während Erythromycin, Azole und Verapamil die Konzentration von Everolimus erhöhen, kommt es durch Enzyminduktion bei gleichzeitiger Applikation von Rifampicin, Phenytoin und Carbamazepin zu einer Erniedrigung der Everolimusspiegel im Blut. Nebenwirkungen: Additiv zur unter Cyclosporin A bereits bekannten Hyperlipidämie kann es unter den PSI zu einer Erhöhung des Serumcholesterins sowie der Triglyceride kommen. Daher sollte auch bei der Verabreichung von Sirolimus/Everolimus die simultane Gabe von Statinen (z. B. Fluvastatin ggf. in Kombination mit Ezetrol) erfolgen [180]. Des Weiteren sind Rhabdomyolysen und auch passagere Angioödeme der Zunge bei hohen Wirkspiegeln, sowie gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmers beschrieben. Die antiproliferativen Eigenschaften der PSI können besonders in der frühpostoperativen Phase eine Beeinträchtigung der Wundheilung bedingen, insbesondere beim Sirolimus. Nach Nierentransplantationen wurden Lymphozelen beschrieben, und experimentelle Untersuchungen an Tra-

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11 Akute Abstoßung

chealanastomosen zeigten zwar keine Auffälligkeiten in der Histologie, jedoch eine deutlich reduzierte Zugfestigkeit des Bindegewebes [49, 216]. Risikopotenzierend sind neben dem Vorliegen eines Diabetes mellitus hochdosierte Steroide, ein fortgeschrittenes Patientenalter und eine Adipositas. Daher wird empfohlen, die Immunsuppression mit dem PSI erst 3–7 Tage postoperativ zu beginnen und auch bei geplanten größeren chirurgischen Eingriffen die PSI ca. 7 Tage vor dem Eingriff abund erst 10 Tage postoperativ wieder anzusetzen [180]. Die wirkungsvolle Immunsuppression mit einem PSI geht nicht mit einer erhöhten Rate an viralen Infekten einher. Allerdings wurde bei einem Wirkspiegel von > 10 ng/ml Vollblut ein erhöhte Rate opportunistischer (bakterieller) Infektionen beobachtet. Zudem wurde unter Sirolimus ein vermehrtes Auftreten interstitieller Pneumonien beschrieben, welche sich nach Absetzen des PSI unter Kortikosteroiden wieder zurückbildeten. Aufgrund der genannten Nebenwirkungen ergeben sich als Kontraindikationen für die PSI neben der primären Unverträglichkeit eine ausgeprägte Leukozytopenie und Thrombozytopenie, das Vorliegen einer Wundheilungsstörung sowie die Präsenz bedeutsamer Infektionen und schwerer Fettstoffwechselstörungen.

z Methylprednisolon Aufbau und Wirkung: Glucokortikoide sind seit mehr als 40 Jahren in der Immunsuppression nach allogener Organtransplantation etabliert. Sie penetrieren die Zellmembran und binden an spezifischen zytoplasmatischen Rezeptoren („glucocortiO CH3 HO CH3

H H

O CH3

H

OH OH

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11.4 Immunsuppression

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coid response elements“). Als Folge einer Inhibition der MHCExpression auf den Makrophagen wird die T-Zellproliferation bei Antigenkontakt unterdrückt. Aufnahme und Eliminierung: Der Metabolismus von Methylprednisolon verläuft in der Leber qualitativ ähnlich wie bei Kortisol. Die Hauptmetaboliten sind 20-Hydroxymethylprednisolon und 20-Hydroxy-6a-methylprednison. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren in Form von Glucuroniden, Sulfaten und nichtkonjugierten Verbindungen, über die Faeces werden nur minimale Methylprednisolonmengen ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Methylprednisolon beträgt 2,3–4,0 Stunden, die pharmakologische Halbwertszeit etwa 12–36 Stunden. Dosis: Die erste Steroidgabe erfolgt üblicherweise intraoperativ mit der beginnenden Reperfusion des Herzens. Bis zur Etablierung eines ausreichenden CNI oder PSI-Spiegels werden noch höhere Bolusdosen weitergegeben, ein festes Dosisschema hierfür existiert nicht. Vielmehr bestehen hier große interinstitutionelle Unterschiede. Danach wird die Steroiddosis schrittweise und in einem variablen Zeitintervall bis unter die Cushingschwelle gesenkt. z Intraoperativ: 500–1000 mg Methylprednisolon vor Beginn der Reperfusion z Postoperativ: 125–500 mg Methylprednisolon 6, 18, 30 Stunden postoperativ z Fortsetzung mit 2 × 0,25 mg/kg Körpergewicht, schrittweise Reduktion über 6–12 Wochen auf 1 × 0,1 mg/kg Körpergewicht morgens Nebenwirkungen: Die Langzeiteinahme von Glucokortikoiden ist trotz Dosierungen unterhalb der Cushing-Schwellendosis mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden, die teilweise auch Kontraindikationen für ihren Einsatz bzw. für die Fortsetzung

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11 Akute Abstoßung

der Applikation darstellen. Diese sind u. a. das Auftreten eines zumeist insulinpflichtigen Diabetes mellitus bis hin zu schwersten diabetischen Entgleisungen, petische Ulzera und oligosymptomatische intestinale Spontanperforationen, schwere Osteoporose mit Frakturen, arterieller Hypertonus, Glaukom sowie Steroidakne. Insbesondere bei Kindern ist unter Steroiden eine erhebliche Beeinträchtigung des Knochenwachstums zu erwarten. Aufgrund ihrer erheblichen Nebenwirkungen wird an einigen Zentren bei Patienten mit nicht erhöhtem immunologischem Risiko eine steroidfreie Immunsuppression im weiteren postoperativen Verlauf, z. B. nach dem 1. postoperativen Jahr, propagiert. Dies gilt insbesondere für transplantierte Kinder im Wachstumsalter.

11.4.3 Abstoßungstherapie Akute Transplantatabstoßungen nach Herztransplantation werden aus dem klinischen Verlauf sowie anhand echokardiographischer (z. B. neu auftretendes Myokardödem, Zunahme der Septumdicke, Zunahme der PHT/diastolische Compliancestörung) und histologischer Veränderungen (Myokardbiopsie) diagnostiziert.

z Zelluläre Abstoßung. Wenn sich Zeichen einer behandlungsbedürftigen zellulären Abstoßung zeigen, kommt ein auf die individuelle Situation abgestimmtes abgestuftes Behandlungsprotokoll zur Anwendung. Dieses reicht von der Erhöhung der Basisimmunsuppression über einer erhöhte orale Gabe von Prednisolon, eine intravenöse Kortisonstoßtherapie, zusätzliche Verabreichung polyzyklischer oder monoklonaler T-Lymphozyten-Antikörper bis zum Einsatz von Methotrexat und der totalen Lymphknotenbestrahlung. z Abstoßung Grad 1: Keine spezifische Therapie notwendig. z Abstoßung Grad 2: Meist genügt eine Erhöhung den oralen Cyclosporindosis zur Erreichung eines hochnormalen Wirkungsspiegels. Alternativ können die Dosis von Mycophenolat

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11.4 Immunsuppression

z

123

oder Azathioprin gesteigert werden. Im Wiederholungsfalle kann ein orales Prednisolonschema erfolgen. Beginnend mit 100 mg wird die Dosis schrittweise um 5–10 mg gesenkt, bis die Erhaltungsdosis wieder erreicht ist. Beide genannten Therapien erfolgen ambulant. Ebenso kann die Basisimmunsuppression auf FK506 oder Rapamycin gewechselt werden. z Abstoßung Grad 3 a/b: Bei moderater Abstoßung erfolgt eine sog. Prednisolonstoßtherapie mit zumeist 500–1000 mg Methylprednisolon entsprechend 30 mg/kg KG an 3 aufeinanderfolgenden Tagen unter Fortsetzung der Basisimmunsuppression (z. B. Cyclosporin A und Mycophenolat). Hierbei kommt es in 85% der Fälle zu einer Rückbildung der Abstoßung. In der Frühphase nach einer Transplantation erfolgt die Behandlung stationär, im Spätverlauf kann sie auch ambulant erfolgen. In jedem Falle wird der Patient dazu angehalten, sich zu schonen und infektionsfördernde Kontakte zu vermeiden. z Abstoßung Grad 4: Bei schwerer Abstoßung, aber auch bei wiederholter moderater Abstoßung trotz Steroidstoßtherapie und bei hämodynamisch relevanter Abstoßung, wird die Steroidtherapie mit Antithymozytenglobulin (ATG Biotest®, ATG Fresenius®) kombiniert. Alternativ können Antilymphozytenglobulin (Pressimmun®) oder der monoklonale Antikörper OKT 3 (Muromonab®) verwendet werden.

z Humorale Abstoßung. Für die humorale Abstoßung gibt es keine vergleichbaren standardisierten Abstoßungstherapien. Die meisten Therapieansätze beruhen auf der Beeinflussung der B-Lymphozyten, um die Neubildung der Antikörper zu reduzieren. Medikamentös werden Mycophenolsäurederivate (Cellcept®, Myfortic®), Rapamycinderivate (Sirolimus®, Everolilmus®) und die Zytostatika Cyclophsophamid (Endoxan®) und Methotrexat (Lantarel®, Metex®, Neotrexat®) favorisiert. Zusätzlich wird vereinzelt auch OKT 3 angewendet.

124

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11 Akute Abstoßung

Zytostatika

Initialdosis

Erhaltungsdosis

z Cyclophosphamid

3–6 mg/kg/d

100 mg/d für 6 Monate

z Methotrexat

7,5 mg

7,5–22,5 mg/Woche

Eine weitere Möglichkeit besteht in der maschinellen Entfernung der Antikörper durch eine Plasmapherese oder durch Immunadsorption. Bei der Plasmapherese wird das patienteneigene Plasma abgefiltert und durch FFP oder Albumin (sowie Elektrolyte und Puffersubstanzen) ersetzt. Sie wird zumeist über 3–6 Tage in Abhängigkeit von der klinischen Wirkung durchgeführt. Die Immunadsorption ist ein Dialyseverfahren, bei dem lediglich die Immunglobuline, d. h. Antikörper, entfernt werden. Hierbei werden häufig Immunglobuline intravenös appliziert.

z Weitere Abstoßungstherapien. Seit Jahren werden weitere Behandlungsmöglichkeiten zur Prävention und Therapie der akuten Abstoßungen gesucht, die jedoch bislang nicht etabliert sind: z Totale Lymphknotenbestrahlung: In den 60er Jahren wurde zunächst eine Ganzkörperbestrahlung für Patienten mit einer Nierentransplantation entwickelt. Nachdem die Nebenwirkungen unerwartet hoch waren, reduzierte man das Bestrahlungsfeld auf das Transplantat und die Lymphknoten. Die Erfahrungen bei herztransplantierten Patienten sind gering, zeigen jedoch zumeist zufriendenstellende Ergebnisse. Wolden et al. applizierten durchschnittlich 7,3 Gy über 39 Tage bei Erwachsenen [226], Chin et al. 8 Gy in 0,8 Gy-Fraktionen bei Kindern [24]. z Photopherese: Die Photopherese ist eine immunregulatorische Technik, bei der Lymphozyten einer photoaktiven Substanz (Methoxsalen) und UVA-Licht ausgesetzt und danach reinfundiert werden. Auch hier gibt es nur eine begrenzte Erfahrung. Jedoch wurden 1998 in einer prospektiv randomisierten Studie 60 Patienten eingeschlossen, wobei sich signifikant weniger Abstoßungen nach Behandlung zeigen. Die Überlebensraten blieben hiervon unbeeinflusst [10].

Kapitel

12

Chronische Abstoßung

N ach einer Herztransplantation erfährt das transplantierte Organ im Laufe der Zeit pathologische Veränderungen, die letztendlich zum Transplantatversagen führen. Dieser als chronische Abstoßung bezeichnete Prozess bezieht sich nicht auf den Progress schon vor der Transplantation vorhandener arteriosklerotischer Koronarläsionen, sondern auf ein antigenabhängiges immunologisches Geschehen, das erst nach der Transplantation beginnt. Laut ISHLT liegt die Inzidenz der Transplantatvaskulopathie bei ca. 10% nach 1 Jahr, bei ca. 25% nach 3 Jahren und bei ca. 35% nach 5 Jahren. Nach ca. 8 Jahren liegt die Inzidenz bei 50%. Insgesamt ist die Inzidenz bei Patienten mit Abstoßungsreaktionen signifikant höher als bei Patienten ohne Abstoßungen. Die Überlebensrate liegt bei Patienten mit einer Transplantatvaskulopathie um etwa 10% niedriger als Patienten ohne diese Befunde. 12.1 Pathologie Histopathologisch ähnelt die Transplantatvaskulopathie (Abb. 14) der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose, weshalb der Begriff Transplantatarteriosklerose entstanden ist [61]. Die Unterschiede zwischen der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose und der Transplantatvaskulopathie sind in Tabelle 23 dargestellt. Die „gewöhnlichen“ arteriosklerotischen Läsionen sind meist fokal und überwiegend in den proximalen Gefäßbifurkationen zu finden. Die Intimaproliferation ist exzentrisch, die Elastica in-

126

z

12 Chronische Abstoßung

Abb. 14. Transplantatvaskulopathie (× 100) Tabelle 23. Unterschiede zwischen der Transplantatvaskulopathie und der gewöhnlichen Arteriosklerose Transplantvaskulopathie

Gewöhnliche Arteriosklerose

z Auch Kinder z Akzelerierte Entstehung in der Frühphase z Epikardiale und intramurale Gefäße betroffen, häufig diffuser Befall z Venenbeteiligung möglich z Diffuse konzentrische Intimaverdickung z Keine Endothelverletzung z Kalziumablagerungen selten z Elastica interna anfangs intakt z Vaskulitis möglich

z Nur Erwachsene z Langsame Entwicklung z Proximale epikardiale Gefäße vorwiegend betroffen z Venen niemals betroffen z Fokale exzentrische proliferative oder degenerative Intimaläsionen z Endothelerosionen und Plaquerupturen z Kalziumablagerungen häufig z Elastica interna schnell unterbrochen z Keine Vaskulitis

terna unterbrochen. Darüber hinaus finden sich häufig Plaques mit Kalziumablagerungen. Schließlich entwickeln sich die arteriosklerotischen Läsionen im Verlaufe von Jahren, auch bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie [92].

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12.1 Pathologie

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Bei der (humanen) Transplantatvaskulopathie werden 4 verschiedene koronararterielle Läsionen unterschieden [98]: z Am häufigsten entwickelt sich eine fibröse Intimaverdickung im proximalen oder mittleren Drittel der epikardialen Koronargefäße, d. h. die kleinen extramuralen und intramuralen Äste sind nicht betroffen. Eine Proliferation glatter Muskelzellen sowie die Ablagerung von Kollagen und Grundsubstanz führen zu einer konzentrischen Lumenobstruktion. Im Unterschied zur „gewöhnlichen“ Arteriosklerose ist die Lamina elastica interna anfangs intakt, erst später fokal unterbrochen und nur in späten Stadien weitgehend zerstört. Kalziumablagerungen sind selten. Die Läsionen sind meist blande, können aber auch Zeichen einer leichten Vaskulitis aufweisen [13, 92]. z Ebenfalls relativ häufig sind atheromatöse Plaques im proximalen und mittleren Drittel der epikardialen Arterien nachweisbar, wobei die kleinen Arterien normal erscheinen. Diese Veränderungen entsprechen denen der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose und sind vermutlich schon vor der Transplantation als solche vorhanden. Einige als „intermediär“ bezeichnete Läsionen bestehen aus Intimaproliferationen mit lipidbeladenen mononukleären Zellen, jedoch ohne extrazelluläre Lipidablagerungen. Diese Läsionen verändern sich mit der Zeit. In den meisten Fällen resultiert im Langzeitverlauf morphologisch eine konzentrische Lumenobstruktion mit exzentrischer Konfiguration, wobei in mehr als 5 Jahre alten Transplantaten „intermediäre“ Läsionen nicht mehr nachweisbar sind, im Gegensatz zu Kalziumablagerungen, die in Frühstadien nicht auftreten. z Die ebenfalls häufige diffuse Intimaproliferation mit und ohne atheromatöse Plaques betrifft weitgehend alle Gefäße, nur die kleinen Gefäße ohne definierte Media bleiben intakt. Häufig sind Gefäße in ihrer ganzen Länge betroffen. Die atheromatösen Veränderungen sind mit den zuvor beschriebenen identisch, die Unterscheidung erfolgt in dieser Gruppe nur aufgrund des ubiquitären Befalls der Koronargefäße. Darüber hinaus kann eine vollständige Fibrose von Adventi-

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12 Chronische Abstoßung

tia und Media in den kleinen Gefäßen und vereinzelte Infiltration von Lymphozyten und Plasmazellen beobachtet werden. z Eine diffuse nekrotisierende Vaskulitis ist relativ selten. Sie betrifft vorwiegend distale epikardiale und intramyokardiale arterielle Äste. Charakteristika sind Medianekrose, endotheliale Denudierung und transmurale Infiltration durch Lymphozyten und Plasmazellen. Hierbei können nur kleine Gefäßareale oder aber auch die ganze Media befallen sein. Darüber hinaus finden sich eine intramurale Hämorrhagie und eine Thrombose kleiner Arterien sowie fibröse Intimaverdickungen. Somit sind bei dieser Form der Transplantatvaskulopathie mehrere Mechanismen für die Gefäßobstruktion verantwortlich: chronische Entzündung, Intimaproliferation, intramurale Hämorrhagie und Thrombose. Eine Untersuchung 11 bis 17 Jahre alter Transplantate beschreibt Veränderungen, die mehr denen der natürlichen Arteriosklerose als den typischen konzentrischen Formen gleichen und aus denen man schloss, dass im Langzeitverlauf ein entsprechender Wandel der Läsionen stattfindet [166]. Dies wurde jedoch anderweitig bislang nicht belegt. Interessanterweise finden sich die arteriosklerotischen Veränderungen der Transplantatvaskulopathie auch in der Spenderaorta und -pulmonalarterie, in den Vasa vasorum dieser Gefäße sowie in den Venen des Herzens. Die AnastomosesteIlen werden aber niemals überschritten [155, 183]. Histologisch bestehen die Veränderungen aus intimalen Proliferationen mit Kollagen-/Grundsubstanz- und Lipidablagerungen. Immunhistologisch setzen sich die Läsionen – wie die der gewöhnlichen Arteriosklerose – überwiegend aus glatten Muskelzellen, Makrophagen und T-Zellen zusammen [4, 73, 100, 154]. In unterschiedlichem Ausmaß finden sich, überwiegend in Frühstadien, intimale und perivaskuläre mononukleäre Infiltrate [26, 81, 154, 214]. Die Subspezifizierung der T-Lymphozyten ergab, dass das Infiltrat überwiegend aus CD8+-positiven T-Zellen besteht. Der Zusammenhang dieser Endothelialitis mit

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12.1 Pathologie

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der chronischen Abstoßung ist bislang noch ziemlich unklar. Bei einer histopathologischen Untersuchung an humanem Gewebe fand sich subendokardial eine lymphozytäre Endothelialitis mit lymphozytärer und makrozytärer Infiltration sowie eine Vakuolisierung dieses Gewebes bei nahezu allen (10 von 11) Fällen mit Transplantatarteriosklerose. Im Gegensatz dazu traten dieselben Veränderungen nur bei etwa 20% (3 von 14) der Fälle ohne myointimale Proliferation auf; darüber hinaus war dies auch noch mit einer mittelgradigen akuten Abstoßung assoziiert. In Kontrollherzen mit herkömmlicher Arteriosklerose zeigte sich eine lymphozytäre Endothelialitis nur in einem von sechs Fällen. In allen Fällen mit Transplantatarteriosklerose wurde auch eine mittlere bis starke lymphozytäre Infiltration der Media beobachtet, während sich dies bei Patienten ohne myointimale Proliferation nur in wenigen Fällen fand [93]. Interessanterweise konnte in humanen Allografts nachgewiesen werden, dass die Mehrzahl der myointimalen Zellen aus dem Spender stammt [13, 105]. Bei überlagerter akuter Abstoßung zeigen sich darüber hinaus transmurale arterielle mononukleäre Infiltrate und Gefäßthrombosen [13, 156]. Die pathophysiologischen Mechanismen, die zur Entwicklung der Transplantatvaskulopathie führen, sind bislang unbekannt. In der Tabelle 24 sind die Risikofaktoren der „gewöhnlichen“ Koronarsklerose den publizierten möglichen Risikofaktoren der Transplantatvaskulopathie gegenübergestellt. Die vorliegenden Studien ergaben jedoch so divergente Ergebnisse, dass kein einziger dieser Risikofaktoren als absolut gesichert angesehen werden kann. Die ursprüngliche Erkrankung des Patienten (koronare Herzerkrankung, idiopathische Kardiomyopathie, kongenitale Anomalie) korrelierte nicht mit der Entwicklung der Transplantatvaskulopathie, ebensowenig die Art der Immunsuppression [69, 70]. Die naheliegenste Frage, inwieweit eine Korrelation zwischen der Entwicklung einer chronischen Abstoßung und dem Ausmaß der akuten Abstoßungen besteht, konnte mittlerweile für die Nierentransplantation nachgewiesen werden. Für die Herztransplantation ließ sich eine solche Korrela-

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12 Chronische Abstoßung

Tabelle 24. Risikofaktoren der Transplantvaskulopathie im Vergleich zur „gewöhnlichen“ Koronarsklerose Transplantvaskulopathie

Gewöhnliche Arteriosklerose

z z z z z

z z z z z

z z z z

Arterioskleroserisikofaktoren Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie Hyperhomocysteinämie Multiple akute Abstoßungen (zellulär, humoral) Zytotoxische B-Zell-Antikörper Anti-HLA-Antikörper (Spender) Infektion (CMV, Herpes) Ischämie-/Reperfusionsschaden

Nikotin Arterielle Hypertonie Familiäre Belastung Hypercholesterinämie Diabetes

z Alter z Bewegungsmangel z Adipositas

tion nur in einigen wenigen Studien nachweisen, in anderen dagegen nicht [69, 72, 129, 214]. Der Einfluss des Spenderalters ist ebenfalls unklar. Während in früheren Studien ein Einfluss nicht nachgewiesen werden konnte, weisen jüngere Studien auf eine signifikante Bedeutung des Spenderalters hin. Das Alter des Empfängers scheint keine wesentliche Rolle zu spielen [69]. Darüber hinaus fand sich eine erhöhte Inzidenz bei kindlichen Transplantatempfängern [67]. Die intimalen Lipidablagerungen in Kaninchenallografts mit cholesterinreicher Diät und die Ähnlichkeit der arteriellen Läsionen in Kaninchen mit intravenösen Fremdproteininjektionen ließ einen synergistischen Einfluss der Hyperlipidämie vermuten [3, 146]. Die Vermutung wurde durch eine Studie unterstützt, in der zytotoxische B-Zellantikörper (anti-HLA-DR) bei gleichzeitiger Hyperlipidämie als Risikofaktor angesehen wurde [85]. Jedoch fand sich keine enge Korrelation der Transplantatvaskulopathie mit den Plasmalipidspiegeln und der Anzahl der HLA-Missmatches [11, 13, 214]. Eine Hypertriglyzeridämie und eine nicht durchgeführte Antikoagulation bzw. Thrombozytenaggregationshemmung wurden ebenfalls als Risikofaktor berichtet [69, 75, 205, 225]. Die Anwe-

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12.1 Pathologie

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senheit von Anti-HLA-Antikörpern innerhalb eines Jahres nach Transplantation führte in einer weiteren Studie zu einem siebenfach höheren Risiko einer Transplantatvaskulopathie-Entwicklung und einer fünffach höheren Letalitätsrate [176]. Mehrere Studien belegten einen Zusammenhang der Transplantatvaskulopathie mit einer Cytomegalieinfektion [57, 74, 104, 118, 141], welcher auch in In-vitro-Versuchen bestätigt werden konnte [91]. Es fand sich eine Sequenzhomologie zwischen dem humanen CMV und HLAb, welche zu kreuzreagierenden Antikörpern führen könnte [68]. Experimentell konnte auch gezeigt werden, dass Cyclosporin A eine Intimaproliferation verursachen kann, jedoch konnte das durch retrospektive Studien im humanen Krankengut nicht bestätigt werden [69, 86, 149]. Eine Korrelation der chronischen Steroidgabe mit der Inzidenz der Transplantatvaskulopathie ließ sich nicht nachweisen, wobei jedoch ein Einfluss auf die Hypercholesterinämie nicht ausgeschlossen werden konnte [11]. Neben den Alloantigen-abhängigen Einflüssen werden auch nichtimmunologische Ursachen der Transplantatvaskulopathie diskutiert, welche durch klinische und experimentelle Studien aufgezeigt wurden. So waren Spenderherzen mit einer langen Ischämiedauer (>300 min) mit einem signifikant höheren postoperativen Letalitätrisiko behaftet [18]. Darüber hinaus zeigten sich in Rattenherzisotransplantaten, ebenso wie in den vorliegenden Experimenten, ebenfalls myointimale Proliferationen [136]. Auch in Nierentransplantaten, welche zwischen eineiigen Zwillingen übertragen wurden, sind die histologischen Veränderungen einer chronischen Abstoßung mit konsekutiven Gefäßläsionen beschrieben. Außerdem wurden transiente Veränderungen beobachtet, welche zu einem späteren Zeitpunkt rückläufig waren und als „Response-to-Injury“ interpretiert wurden (s. u.) [145].

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12 Chronische Abstoßung

12.2 Diagnostik Angesichts der rasch steigenden Inzidenz hat die frühzeitige Erkennung dieser Transplantatvaskulopathie im ersten postoperativen Jahr vorrangige Bedeutung. Eine frühe Diagnose der Transplantationsvaskulopathie ist allerdings schwierig, da die Patienten aufgrund der kardialen Denervierung keine Anginapectoris-Beschwerden beklagen. Kongenstive Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und plötzlicher Herztod bestimmen das klinische Bild. Elektrokardiographische Veränderungen eines Myokardinfarkts können unspezifisch sein oder fehlen, wahrscheinlich infolge multipler regionaler und multifokaler kleiner Myokardnekrosen nach Verschluss kleiner Koronargefäße. Szintigraphische Methoden und Myokardbiopsien sind ungeeignet, um vaskulopathische Läsionen nachzuweisen. Der Einsatz der Radionuklidventrikulographie mit radioaktiv markierten, patienteneigenen Erythrozyten in der Nachsorge von Herztransplantierten birgt ähnliche Probleme wie die Echokardiographie. Hier lässt sich nur indirekt aus einem regionalen oder globalen Verlust der Kontraktionskraft auf Perfusionseinschränkungen durch lokalisierte Koronarstenosen bzw. disseminierte Transplantatvaskulopathie schließen. Im Vergleich zur Koronarangiographie findet sich daher eine deutlich eingeschränkte und klinisch nicht zu akzeptierende Sensitivität (48%) und Spezifität (78%) zur Erkennung einer vorhandenen Transplantatvaskulopathie [204]. Zusätzlich wird die Einordnung des individuellen Befundes durch häufig abnehmende Ejektionsfraktionen im 2-Jahres-Verlauf nach Herztransplantation erschwert. Dies ist mutmaßlich bedingt durch Faktoren wie ansteigender anaerober Metabolismus, Myokardfibrose im Rahmen der Immunsuppression, Zunahme des linksventrikulären Füllungsdrucks und Beeinträchtigung der diastolischen Füllung; zusätzlich kann hierbei grundsätzlich die sympathische Reinnervation mit nachfolgender signifikanter Änderung der Herzregulation von Bedeutung sein.

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12.2 Diagnostik

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Im Rahmen von lokalisierten Gefäßobliterationen nach Herztransplantation zeigt die unter ergometrischer Belastung und unter Ruhebedingungen durchgeführte 201Tl-Myokardszintigraphie eine ähnliche Sensitivität (88–100%) und Spezifität (88–100%) zur Erkennung regionaler Ischämie wie im Bereich der koronaren Herzkrankheit [28, 175, 204]. In einer vergleichenden Studie zeigte die Myokardszintigraphie mit 99mTc-MIBI in 88% der Segmente übereinstimmende Ergebnisse [175]. Diskordante Segmente wiesen in der überwiegenden Zahl persistierende 99mTc-MIBI-Minderanreicherungen auf, wohingegen die Szintigraphie mit 201Tl eine Redistribution zeigte. Dies wird im Sinne eines unterschiedlichen Extraktionsverhaltens beider Tracer im poststenotischen Bereich kleiner Gefäße interpretiert. Daher ist das Mittel der Wahl zur Diagnose der Transplantatvaskulopathie bislang die Koronarangiographie, die im Verlauf lokalisierte Koronarstenosen direkt nachweisen kann oder bei verminderter regionaler Kontraktion vermuten lässt. Angiographisch lassen sich 3 Varianten unterscheiden: Typ-A-Patienten zeigen einen diffusen Befall aller Gefäße, Typ-B-Befall bedeutet proximale Stenosen in einem einzelnen Hauptgefäß, Typ C eine Morphologie, wie sie bei der „gewöhnlichen“ Arteriosklerose zu finden ist [9, 25, 70, 198]. Histologische Vergleichsuntersuchungen zeigen jedoch, dass die Angiographie nur in fortgeschrittenen Stadien der Vaskulopathie einen pathologischen Befund zeigt. Die Koronarangiographie unterschätzt somit wahrscheinlich die wahre Inzidenz der Transplantatvaskulopathie, auch da ein diffuser Befall kleiner Koronargefäße unter Umständen nicht oder nicht adäquat erkennbar ist. Deshalb werden derzeit neue diagnostische Ansätze auf der Basis der Acetylcholin-vermittelten Gefäßdilatation (Endothel-relaxierender Faktor) untersucht. Eine paradoxe Vasokonstriktion nach Acetylcholinapplikation lässt hierbei eine endotheliale Dysfunktion, eine Intimaproliferation oder eine Inaktivation der Endothel-vermittelten Dilatation vermuten. Als weitere Methode zur Beurteilung der Koronargefäße bietet sich die intrakoronare Ultraschalluntersuchung an, allerdings steht sie vielerorts nicht zur Verfügung. Mit dieser Methode kann

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12 Chronische Abstoßung

das Ausmaß der luminalen Obstuktion exakt bestimmt werden, jedoch nur in den größeren Koronarästen. Die fortschreitende Verbreitung der Positronenemissionstomographie (PET) mit der Möglichkeit der absoluten Quantifizierung der Stress- und Ruheperfusion und der Perfusionsreserve wird in Zukunft die Diagnostik der Transplantatvaskulopathie entscheidend verbessern können [2].

12.3 Therapie der chronischen Abstoßung Eine gesicherte Therapie für die chronische Abstoßung gibt es nicht. Da die koronaren und interstitiellen Umbauvorgänge irreversibel sind, ist ein Restitutio ad integrum unmöglich, d. h. der Prozess der chronischen Abstoßung kann nur gemindert oder gestoppt, oder aber palliativ versorgt werden. Vielfache Versuche mit einer gesteigerten Immunsuppression waren bei Tieren häufig erfolgreich, in der klinischen humanen Situation aber nicht. Auch der Einsatz von Antikörpern konnte die chronische Abstoßung nicht durchbrechen. Verschiedene Apherestechniken zeigten in Einzelfällen eine Besserung, zur Langzeitanwendung eignen sich diese Verfahren jedoch nicht. Proximale stenotische Koronarläsionen, deren Genese sicherlich diskussionswürdig ist, können interventionell mittels PTCA oder aortokoronarer Bypassoperation versorgt werden [178]. Insgesamt sind solche Befunde aber selten. Bei einem typischen diffusen Befall des gesamten Koronarsystems bleibt nur die Retransplantation, die jedoch angesichts des enormen Spendermangels problematisch ist.

Kapitel

13

Infektionsprophylaxe und -therapie

13.1 Allgemeine Prinzipien Abgesehen von Pumpfunktionsproblemen, insbesondere im Rahmen akuter Abstoßungen, stellen Infektionen die wichtigsten Komplikationen nach einer Organtransplantation dar. Hierbei finden sich sowohl bakterielle als auch virale und fungale Infektionen [1, 137]. Bakterielle und virale Infektionen kommen mit einer Häufigkeit von etwa 20–30% bei Herztransplantierten vor, Pilzinfektionen sind mit 5–15% seltener. Eine Infektion setzt eine Suszeptilität des Patienten und die Anwesenheit eines (fakultativ) pathogenen Mikroorganismus voraus. Sie wird vom Immunstatus vor Transplantation, vom Ausmaß der medikamentösen Immunsuppression, vom Zeitpunkt des Auftretens nach Transplantation sowie von den Pathogenitätsmechanismen des Erregers beeinflusst und weist daher ein breites Spektrum klinischer Präsentationsmöglichkeiten auf. Die Kenntnis mikrobieller Faktoren der häufig atypischen transplantationsassoziierten Erreger und die genaue Beurteilung der aktuellen und individuellen klinischen Konstellationen des Patienten sind daher die Voraussetzng zum optimierten Umgang mit diesen klinisch komplexen und von einer hohen Morbidität und Letalität gekennzeichneten Infektionen organtransplantierter Patienten [130]. Optimal ist die primäre Prävention einer Infektion; falls diese nicht möglich ist oder versagt, ist für dieses Patientenkollektiv eine prompte Diagnose und aggressive Therapie entscheidend. Dies ist umso wichtiger, als die klinische Manifestation

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

einer Infektionskrankheit beim transplantierten Patienten durch die Immunsuppression verändert und abgeschwächt sein kann, während, bezogen auf die Wirtsabwehr, die pathogene Bedeutung auch wenig virulenter Erreger unter Immunsuppression deutlich zunimmt. Auch eine klinisch unscheinbare Symptomatik oder Veränderung des Patientenstatus, insbesondere das Auftreten von Fieber, erfordern daher eine aggressive und häufig auch invasive Diagnostik unter Einbeziehung moderner mikrobiologischer und virologischer Nachweismethoden, um dem transplantierten Patienten die volle Ausnutzung seines durch die Transplantation geschaffenen Überlebenspotentials zu ermöglichen. Andererseits können verschiedenste nichtinfektiöse Probleme beim transplantierten Patienten mit klinischen Zeichen einer Infektion einhergehen. Bei Neuauftreten eines unklaren febrilen Zustandes muss zunächst z. B. an eine akute Abstoßung gedacht werden. Auch Medikamente, insbesondere Immunsuppressiva und Antibiotika, können Fieber, Schüttelfrost oder laborchemische Veränderungen induzieren.

13.2 Prätransplantationevaluation Vor einer Transplantation sollten alle potentiellen Kandidaten bezüglich des Vorhandenseins einer aktiven Infektion, die therapiebedürftig ist bzw. einen Transplantationsausschluss darstellt, sowie hinsichtlich von Risikofaktoren für eine Infektion unter besonderer Berücksichtigung latenter Infektionen evaluiert werden. Aufgrund der vitalen Bedeutung der Herztransplantation stellt eine aktive Infektion in der Regel nur eine relative Kontraindikation dar; in manchen Fällen (z. B. Infektion einer kardialen Unterstützungssystems) ist sie sogar Indikation zur dringlichen Transplantation [83]. Neben einer ausführlichen Anamnese und klinischen Untersuchung sind mikrobiologische, kulturelle und serologische Untersuchungen (Tabelle 25) und eventuell auch Auffrischungsimpfungen notwendig. Eine Liste hierbei besonders zu beachtender Punkte ist in Tabelle 26 zu-

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13.2 Prätransplantationevaluation

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Tabelle 25. Spender- und Empfängerevaluation vor Herztransplantation. (CMV Cytomegalievirus, EBV Ebstein-Barr-Virus, HBV Hepatitis-B-Virus, HCV Hepatitis-C-Virus, HHV humanes Herpes-simplex-Virus, HIV Human-Immunodeficiency-Virus, HSV Herpessimplex-Virus, VDRL Veneral Disease Research Laboratory, VZV Variella-zoster-Virus) Spender

Empfänger

z Okkulte Bakteriämie z Serologie: – VDRL – CMV – EBV – HBV, HCV – HIV-1, HIV-2 z Kultur von Organperfusaten und Transportmedien

z Röntgen-Thorax, Nasennebenhöhlen z Urinstatus, -kultur z Stuhluntersuchung (enteropathogene Erreger, Parasiten, Candida) z Nasenabstrich (MRSA) z Rachenabstrich (Candida) z Serologie: – HSV-1, HSV-2 – CMV – VZV – EBV – HHV-6 (ggf. HHV-7 und HHV-8) – Anti-HAV-AK – HBs-Ag, Anti-HBs-AK – Anti-HCV-AK – T. gondii – Legionella pneumophilia – Candida- und Aspergillus-Serologie – CMV-pp65 – CMV (Blut, DNA-Nachweis)

sammengestellt. Im Rahmen dieser vorbereitenden Untersuchungen sollten dem Patienten bereits eingehende Informationen über Maßnahmen und Verhaltensweisen nach erfolgter Transplantation vermittelt werden. Die Prätransplantationsevaluation schließt auch die Untersuchung des potentiellen Organspenders bezüglich einer latenten oder aktiven Infektion ein. Hierbei sind nicht nur Infektionen, die eine Transplantation absolut oder relativ ausschließen (wie Seropositivität für HIV-1, HIV-2, HBV oder HCV oder eine akti-

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 26. Verhaltensmaßregeln zur Vermeidung von Erregerexposition nach Herztransplantation z Möglichst keinen Kontakt mit Personen mit akuten Viruserkrankungen (z. B. Kinder) z Kein Genuss von rohem oder unzureichend gekochtem Fleisch, Fisch oder Meeresfrüchten sowie von ungewaschenem Salat und ungeschälten Früchten z Kein Umgang mit Katzenexkrementen oder Vogelkäfigen, Pflege von Aquarien nur mit Handschuhen z Keine Haushaltsreinigung mit erheblicher Staubentwicklung (Renovierungsarbeiten) z Vor Auslandsreisen eingehende Information und prophylaktische Maßnahmen z Bei Haushaltsangehörigen jährliche Grippeimpfung und ausschließliche Verwendung inaktivierter Poliovakzine

ve disseminierte Infektion), von Bedeutung, sondern insbesondere auch eine Spender-Seropositivität bezüglich Erregern wie EBV, CMV, Treponema pallidum oder T. gondii, die an sich keine Kontraindikation zur Herztransplantation darstellt, jedoch eine wichtige Information zur sekundären Prophylaxe und zur adäquaten Therapie beim Auftreten einer unklaren Symptomatik ist. Sämtliche gewonnenen Informationen sollten in einem Evaluationsprotokoll festgehalten werden, wobei ein potentielles Mismatch zwischen Spender und Empfänger nochmals besonders vermerkt werden muss.

13.3 Infektionsrisiko in Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf Das Auftreten infektiöser Komplikationen nach Herztransplantation lässt sich in drei Zeitabschnitte einteilen: Die akute postoperative Phase endet 30 Tage nach der Herztransplantation, die sich daran anschließende Phase des Auftretens der wichtigsten und am häufigsten lebensbedrohlich verlaufenden Infektionen endet ca. ein halbes Jahr nach Transplantation, gefolgt von der 3., späten Posttransplantationsperiode, in der das

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13.3 Infektionsrisiko in Abhängigkeit vom zeitlichen Verlauf

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Spektrum gewöhnlicher, ambulant erworbener Infektionen vorherrscht. Chirurgische Komplikationen sind die häufigste Ursache für Infektionen innerhalb des ersten Monats nach Transplantation. Hierzu gehören bakterielle Wundinfektionen, intrathorakale Infektionen (evtl. assoziiert mit ableitenden Thoraxdrainagen, selten Mediastinitis), nosokomiale Pneumonien, Harnwegsinfektionen und katheterassoziierte Infektionen. Als Erreger kommen hierbei vor allem grampositive Erreger (S. aureus, S. epidermidis, seltener Enterokokken oder Coryne-Bakterien, S. pneumoniae), gramnegative Erreger (Enterobacteriaceae, selten Pseudomonas spp. oder Stenotrophomonas maltophilia), obligat intrazelluläre Erreger (Mycoplasma hominis) und Pilze in Betracht. Die nachfolgende Periode vom 2. bis 6. Monat nach Transplantation ist der Zeitraum, in dem sich klassischerweise opportunistische Pathogene wie CMV, Pneumocystis jirovecii, Toxoplasma gondii oder Schimmelpilze manifestieren. Diese Periode ist typischerweise dadurch charakterisiert, dass alle Faktoren vorliegen, die das Infektionsrisiko erhöhen. Hierzu zählen die noch persistierenden Folgen der Herzinsuffizienz, hinzu kommen die Folgen des operativen Eingriffs sowie die durch den Hospitalaufenthalt bedingten Risikofaktoren für eine nosokomiale Infektion. Insbesondere ermöglicht jedoch die jetzt hochdosierte Immunsuppression atypischen bakteriellen Erregern, Pilzen, Protozoen und viralen Erregern, klinische Infektionen zu verursachen. Die meisten Transplantatpatienten weisen in der späten Posttransplantationsphase (> 6 Monate) gegenüber der Normalbevölkerung kein wesentlich erhöhtes Infektionsrisiko mehr auf, es sei denn, eine Intensivierung der immunsuppressiven Therapie war aufgrund einer akuten Abstoßung erforderlich. Dennoch treten opportunistische Infektionen teilweise noch Jahre nach Transplantation auf und müssen in ihrer atypischen Klinik richtig erkannt und behandelt werden (Tabelle 27).

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 27. Mikrobiologische Überwachungsuntersuchungen nach Herztransplantation Erreger

Diagnostik

z CMV: (bei Seropositivität des ? Verlaufskontrollen zur Bestimmung Empfängers, Spender/Empfängerder Virulenz: Mismatch oder Anwendung nicht – pp65-Antigen oder quantiativer gescreenter Blutprodukte) DNA-Nachweis (PCR) – 1 ×/Woche während des stationären Aufenthaltes, anschließend alle 4 Wochen über 6 bis evtl. 12 Monate z Bakteriologisch: kulturell

? Keine Routinekontrollen, ggf. jedoch hospitalepidemiologische Prävalenz berücksichtigen

z Mykologisch: kulturell, serologisch ? Keine Routinekontrollen, ggf. jedoch hospitalepidemiologische Prävalenz berücksichtigen

13.4 Immunsuppression Kortikosteroide beeinträchtigen alle Aspekte der Immunität einschließlich der zellulären und humoralen Abwehr sowie der Granulozytenfunktion und der inflammatorischen Reaktion. Hohe Dosen von Kortikosteroiden prädisponieren entsprechend zu Infektionen mit einem breiten Spektrum bakterieller Erreger und Pilze. Die immunsuppressiven Medikamente mit einer spezifischeren Wirkung auf die Funktion der T-Lymphozyten sind mit einem mäßig erhöhten Risiko für Infektion durch Herpesviren und Protozoen assoziiert, während insbesondere die durch monoklonale Antikörper bzw. Antilymphozytenglobuline verursachte, massive Beeinträchtigung der zellulären Abwehr in deutlich höherem Maße zur Entwicklung insbesondere invasiver CMV-Erkrankung prädisponiert [5]. Eine CMV-Erkrankung selbst triggert eine weitere Immunkompromittierung des Empfängers, wodurch wiederum das zusätzliche Auftreten bakterieller und fungaler Superinfektionen begünstigt wird. Die Substanzklasse der mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) kann

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13.5 Erreger

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eine Beeinträchtigung der postoperativen Wundheilung implizieren und somit das Risiko für eine Wundinfektion bzw. Heilungsstörung von Anastomosen mit sekundärer Insuffizienz bei Superinfektion potenzieren [34].

13.5 Erreger 13.5.1 Bakterielle Infektionen Im Vordergrund stehen hier pulmonale Infektionen, die durch K. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Enterobacter sp. oder grampositive Kokken wie S. aureus oder S. pneumoniae verursacht werden können. Eine Sternotomiewunde kann bei Sternuminstabilität auch durch wenig virulente Erreger wie Corynebakterien, Stenotrophomonas maltophilia oder koagulasenegative Staphylokokken verursacht werden, eine insgesamt seltene Mediastinitis neben typischen Erregern auch von Mycoplasma hominis und Pilzen [34]. Eine Posttransplantationsendokarditis ist dagegen sehr selten. Die hohe Letalität pulmonaler Infektionen durch Legionella spp., deren mikrobiologische Diagnostik häufig eine unbefriedigende Sensitivität aufweist (Kultur, Direktnachweis durch fluoreszierende Antikörper, Antigennachweis im Urin, PCR), hat die Etablierung prophylaktischer Maßnahmen zur Elimination von Legionellen aus der Umgebung des transplantierten Patienten (Brauchwasserfilterung) erforderlich gemacht. Nocardia spp. verursacht am häufigsten eine pulmonale Affektion, die klinisch von einer Tuberkulose schwer zu unterscheiden sein kann, jedoch auch zentralnervöse Abszesse oder Infektionen sowie eine Reihe weiterer, seltener Manifestationen sind möglich. Während der ersten zwei Monate nach Transplantation besteht ein erhöhtes Risiko einer Infektion mit Listeria monocytogenes, die sich in der Mehrzahl der Fälle als ZNS-Erkrankung (Meningitis), aber auch als primäre Sepsis manifestieren kann und dann mit einer hohen Letalität assoziiert ist [202]. Bei Kontakt mit der Außenwelt ist bei immunsupprimierten Patienten immer eine Infektion

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

mit Pneumocystis jiroveci möglich, welche zu einer erheblichen febrilen Reaktion und einer massiven Beeinträchtigung des pulmonalen Gasaustausches mit Beatmungspflichtigkeit führen kann. Pneumocystis-jiroveci-Pneumonien manifestieren sich typischerweise als subakute, progressive respiratorische Insuffizienz, verbunden mit einem trockenen Husten und radiologischen Zeichen eines interstitiellen Infiltrates. Auch hier sind rechtzeitige Diagnose und Therapieeinleitung entscheidend. Ein zunehmendes Problem der Intensivmedizin sind Methicillin-resistente S.-aureus-Isolate (MRSA). Zu den Risikofaktoren für eine nosokomiale MRSA-Infektion gehören Kolonisation mit MRSA (v. a. im Nasen-Rachen-Raum), vorangegangene Hospitalisierung, Aufenthalt in Pflegeeinrichtungen sowie intravasale Verweilkatheter. Die Dekolonisation bekannter MRSA-Träger mit Mupirocin-Nasensalbe, Chlorhexidin-Waschungen bzw. die orale Gabe von Cotrimoxazol bzw. Vancomycin kann möglicherweise die postoperative MRSA-Infektionsrate senken, ein generelles Aufnahmescreening auf MRSA ist offenbar jedoch nicht sinnvoll.

13.5.2 Mykobakterielle Infektionen Ca. 1% der Patienten mit Organtransplantation entwickeln eine Tuberkulose [148]. Das Risiko besteht hierbei sowohl in einer primären als in einer reaktivierten Infektion und in der Tatsache, dass unter Immunsuppression disseminierte Verläufe einer Tuberkulose häufiger sind als beim immunkompetenten Patienten. Die Infektionen können sich als Lymphadenopathie, als eine Beteiligung von Bändern und Gelenken, als eine pulmonale oder intestinale Infektion, als eine Infektion des Allografts sowie als akute disseminierte Erkrankung präsentieren. Sie erfordern eine exakte mikrobiologische Diagnose, da die spezifische Behandlung erhebliche Unterschiede aufweist und eine Standardtherapie in vielen Fällen nicht effizient ist. In jedem Fall ist der Nachweis dieser ubiquitär vorkommenden und beim immunkompetenten Patienten häufig nicht mit klinischer Infektion assoziierten Erkrankungen beim transplantierten Patienten als ein signifikanter Befund zu werten.

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13.5 Erreger

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Die Therapie ist aufgrund der Interaktion von Rifampicin und Cyclosporin A schwierig, ein Konsensus für ein optimales Management bei diesen Patienten liegt nicht vor. Manche Experten verzichten auf Rifampin und therapieren länger und/ oder verwenden Streptomycin oder Fluorchinolone; andere halten das Risiko einer Transplantatabstoßung bei engmaschiger Cyclosporin-A-Spiegelkontrolle unter Rifampicin für vertretbar. Infektionen durch atypische Mykobakterien umfassen Infektionen durch M. tuberculosis, M. avium-intracellulare, M. fortuitum, M. chelonae, M. xenopi, M. kansasii, M. haemophilum, M. scrofulaceum und andere [158, 184].

13.5.3 Virale Infektionen Von prominenter Bedeutung beim transplantierten Patienten sind die durch Herpesviridae verursachten Infektionen, insbesondere das Cytomegalie-Virus (CMV). Es muss hierbei eine Reaktivierung bei seropositivem Empfänger wie auch eine Neuinfektion unter Immunsuppression differenziert werden. Die Bedeutung der CMV-Infektion besteht neben der Verursachung einer manifesten Erkrankung und einer Beeinflussung der Immunsuppression in einer möglichen Induktion einer Abstoßungsreaktion und einer Förderung der Allograft-Arteriosklerose/Transplantatvaskulopathie [165]. Der klinische Verlauf einer CMV-Infektion kann von einer asymptomatischen Infektion bis hin zu einer schweren, letalen CMV-Erkrankung mit Organbeteiligung variieren. Die am häufigsten befallene Organe sind hierbei die Lunge (Pneumonitis), die Leber (Hepatitis), der Gastrointestinaltrakt (Enteritis), die Retina (Retinitis), das zentrale Nervensystem (Enzephalitis) und – beim herztransplantierten Patienten typisch, jedoch selten – das Myokard (Myokarditis). Eine Pneumonitis kann sich dabei durch klinische Zeichen wie Husten, Fieber und Atemnot sowie radiologische Zeichen einer unilateralen oder bilateralen interstitiellen oder nodulären Beteiligung manifestieren. Eine Beteiligung des Gastrointestinaltraktes kann den gesamten Intestinaltrakt vom Ösophagus bis zum Kolon einschließen, wobei ein Befall von

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Leber und Pankreas ebenfalls vorkommt (letzterer beim herztransplantierten Patienten seltener als bei Patienten mit Transplantation eines dieser Organe). Die klinische Symptomatik ist variabel und kann neben subjektiven gastrointestinalen Beschwerden auch Durchfall und Blutung aus dem oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt aufweisen. Eine CMV-Retinitis manifestiert sich durch subjektive und objektive Sehstörungen und wird fundoskopisch bestätigt. Eine Herpes-simplex-Virusinfektion, die typischerweise als Reaktivierung erfolgt, kann jedoch auch in der Posttransplantationsperiode oder mit dem Allograft erworben werden. Eine Reaktivierung manifestiert sich häufig durch eine orale oder genitale Beteiligung, kann jedoch auch als eine Pneumonitis, Hepatitis, intestinale Beteiligung oder generalisierte Infektion erfolgen. Eine insgesamt seltene, aber schwere Form einer HSVErkrankung ist die Enzephalitis, hier typischerweise mit einem Befall des Temporallappens. Eine Infektion durch das VaricellaZoster-Virus (VZV) manifestiert sich aufgrund des hohen (> 90%) Durchseuchungstiters mit VZV in der Erwachsenenpopulation am ehesten als Reaktivierung und führt zum klinischen Bild des Herpes zoster. Im Gegensatz hierzu kann die seltene primäre VZV-Infektion zu einer lebensbedrohlichen disseminierten Erkrankung mit multipler Beteiligung von Lunge, Haut, zentralem Nervensystem, viszeralen Organen und Gerinnungssystem führen. Die Infektion durch das Epstein-Barr-Virus (EBV) kann von einer milden Verlaufsform einer infektiösen Mononukleose über eine generalisierte Infektion mit Beteiligung multipler Organe und einer allgemeinen und unspezifischen Symptomatik erfolgen, schließt jedoch insbesondere auch die Entität des Posttransplantations-Lymphoproliferations-Syndroms (PTLD) ein. Letzteres wird durch die Infektion von B-Lymphozyten und das dadurch bedingte Potential zur Lymphoproliferation bei gleichzeitig reduzierter oder aufgehobener Kontrolle derselben aufgrund der Immunsuppression (Inhibition virusspezifischer zytotoxischer T-Zellen) verursacht. Die PTLD kann das lymphatische oder extralymphatische System betreffen und ist bei

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13.5 Erreger

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multifokaler oder ZNS-Beteiligung mit einer hohen Letalität assoziiert. Die erforderliche Reduktion der Immunsuppression stellt in der Behandlung dieser Erkrankung beim herztransplantierten Patienten ein besonderes Dilemma dar. Eine Infektion eines Spenders mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV), die sich als positive Serologie manifestiert, wird allgemein als Ausschlusskriterium zur Herztransplantation angesehen. Die Transplantation von Organen eines Hepatitis-B-Virus(HBV)-positiven Spenders wird bei vitalen Organen inklusive des Herzens kontrovers, insgesamt jedoch kritisch beurteilt. Sowohl Hepatitis-B- als auch Hepatitis-C-Viren des Empfängers können eine Leberdysfunktion nach Herztransplantation verursachen. Bei fehlender klinisch aktiver Hepatitis stellt eine solche Infektion bei terminal kranken Empfängern jedoch kein absolutes Ausschlusskriterium zur Transplantation des Organs dar. Das Vorliegen einer HIV-Infektion beim Empfänger schließt eine kardiale Transplantation ebenfalls nicht per se aus. Hingegen gilt aber die Verwendung von Organen eines HIV-positiven Spenders aber als absolut kontraindiziert. Neben den genannten viralen Erregern sind als relevant zu erwähnen: das humane Papilloma-Virus (invasive Zervixtumore), das Creutzfeld-Jacob-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie), das Parvovirus B19 (Pneumonie, aplastische Anämie), das Adenovirus sowie die humanen Herpesviridae-6, Herpesviridae-7 und Herpesviridae-8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), deren Rolle bei Reaktivierung und Transplantatabstoßung sowie unspezifischer Erkrankung nach Transplantation noch weiter zu definieren ist [182].

13.5.4 Pilzinfektionen Transplantationspatienten gehören zu den Populationen mit dem höchsten Risiko für invasive Mykosen, die Inzidenz wird für Herztransplantpatienten mit 2 bis 15% angegeben. Im Vordergrund stehen invasive Infektionen mit Candida spp., meist in Form von Blutstrominfektionen (Candidämie) und invasive Aspergillosen, überwiegend mit pulmonalem Befall. Diese In-

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

fektionen stellen aufgrund der hohen assoziierten Letalität beim herztransplantierten Patienten ein besonderes Problem dar [165, 210]. Im Unterschied zu Herz-Lungen-transplantierten oder Lungen-transplantierten Patienten sowie Patienten mit Transplantation viszeraler Organe ist das Risiko einer invasiven Infektion aufgrund der fehlenden Anastomose des Transplantats mit potentiell kolonisierten endobronchialen oder intestinalen Schleimhäuten jedoch geringer. Invasive Mykosen können in der postoperativen Akutphase auftreten, häufiger entwickeln sie sich einige Wochen nach der Transplantation. Die eingeschränkte zelluläre Immunität sowie die reduzierte Makrophagen- und Granulozytenfunktion prädisponieren jedoch zu den fungalen Infektionen. Weitere Risikofaktoren sind Diabetes mellitus, COPD (Aspergillose-Risiko), längere Steroidtherapie, schwere Niereninsuffizienz, intravasale Verweilkathater, maschinelle Beatmung, längerer Aufenthalt auf der Intensivstation, Breitspektrumantibiotikatherapie, bakterielle Sepsis und nicht zuletzt die Pilzkolonisation von Schleimhäuten. Die Symptomatik invasiver Pilzinfektionen ist unspezifisch. Invasive Candida-Infektionen verursachen Fieber und andere unspezifische Symptome einer systemischen Infektion, ggf. auch Sepsiszeichen. Ein seltenes, jedoch mit Herz- bzw. HerzLungen-Transplantation assoziiertes Ereignis einer endovaskulären Candidainfektion ist die akute vaskuläre Anastomoseninsuffizienz. Bei pulmonalen Aspergillosen können Fieber und unproduktiver Husten, seltener pleuritische Beschwerden und Hämoptysis auftreten. Die radiologischen Befunde sind eher uncharakteristisch, eine intrapulmonale Kavernenbildung im pulmonalen CT ist jedoch hochgradig verdächtig. Der Nachweis des Erregers in der BAL gilt als dringendes Indiz für eine pulmonale Aspergillose, bei Aspergillus im Sputum ist bei entsprechender klinisch-radiologischer Konstellation ebenfalls die Verdachtsdiagnose einer invasiven Mykose zu stellen. Von der Lunge ausgehend kann die Erkrankung disseminiert verlaufen und nahezu alle Organe und Organsysteme befallen. Intensive Diagnostik (Serologie, Kultur, Computertomographie) und frühzeitige Therapie sind dringend erforderlich, um

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13.5 Erreger

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bei insgesamt schlechter Prognose dieser Erkrankungen einen letalen Ausgang zu verhindern. Dies bedeutet, dass die Ergebnisse von Blutkulturen oder anderer mikrobiologischer Verfahren zum Nachweis bzw. zur Identifikation des Erregers nicht abgewartet werden können. Es sollte also eine kalkulierte Initialtherapie begonnen werden, die nach Vorliegen des mikrobiologischen Befundes gegebenenfalls umgestellt werden kann. Dabei ist zu bedenken, dass eine einzelne negative Blutkultur eine Candidämie nicht sicher ausschließt und die mikrobiologische Diagnostik invasiver Aspergillosen ebenfalls eine begrenzte Sensitivität zeigt.

13.5.5 Parasiteninfektionen Von prominenter Bedeutung ist hier eine Infektion durch Toxoplasma gondii. Über 50% seronegativer Herztransplantationspatienten, die Organe seropositiver Spender erhalten, entwickeln symptomatische Infektionen, sofern keine entsprechende Prophylaxe durchgeführt wird. Auch Blut oder Blutprodukte sind mit der Übertragung von T. gondii in seronegative Transplantationspatienten assoziiert worden. Eine invasive T.-gondiiInfektion betrifft hauptsächlich das zentrale Nervensystem (Abszess, Meningoenzephalitis), die Lunge, das Auge sowie das Transplantat selbst. Die Diagnose basiert auf direktem histologischen Erregernachweis oder Serologie und gibt im positiven Falle Anlass zur frühzeitigen Therapie, normalerweise mit Folat-Antagonisten. Erwähnenswert ist auch die Infektion mit Strongyloides stercoralis, die filariforme infektiöse Larven im Intestinaltrakt entwickeln. Die dadurch verursachte Autoinokulation des Erregers kann dabei zu einem Hyperinfektionssyndrom und, bei unkontrollierter Vermehrung des Wurmes, zu einem Befall nahezu sämtlicher Organe und Organsysteme führen. Die Erkrankung tritt in Zentraleuropa insgesamt selten auf, hat aber seit Einführung von Cyclosporin A zugenommen.

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

13.6 Diagnostik Fieber ist das Leitsymptom nosokomialer Infektionen in der unmittelbaren Posttransplantationsperiode. Die klinische und mikrobiologische Diagnostik bei Fieber, das > 3 Tage postoperativ persistiert oder neu auftritt, muss als Infektionsherd vaskuläre Zugänge, die Lunge, das Harnwegssystem (inkl. Prostata), die Operationswunde und die Nasennebenhöhlen einschließen. Mit disseminierten Pilzinfektionen ist zu rechnen (Fundoskopie!). Entscheidende Voraussetzung für einen erfolgreichen Erregernachweis ist die adäquate Information an das Untersuchungslabor. Der Erregernachweis bei nosokomialer Pneumonie kann in der initialen Phase nach Transplantation durch nichtinvasive Verfahren versucht werden (Tabelle 28). Eine invasive, gezielte Diagnostik (BAL, evtl. transbronchiale Biopsie) ist erforderlich, falls innerhalb von 24–48 h kein Erregernachweis gelingt oder falls in der immunsupprimierten Periode der Verdacht auf eine opportunistische Infektion besteht. Wundinfektionen erfordern ebenfalls aufgrund der typischerweise mit multiresistenten Erregern erfolgenten Kolonisation einen kulturellen Nachweis auf der Grundlage bioptischer Exploration. Infektionen der Haut oder des subkutanen Bindegewebes können beim herztransplantierten Patienten foudroyant verlaufen; auch bei klinisch larvierter Symptomatik ist bei Nichtansprechen auf empirisch antibakterielle Therapie innerhalb von 24–48 h eine Wundrevision erforderlich (gramnegative Erreger, Candida, Cryptococcus). Jede gastrointestinale Blutung muss differentialdiagnostisch an CMV denken lassen und entsprechende endoskopisch-bioptische Diagnostik (Kultur, molekularer Nachweis) veranlassen. Aufgrund der hohen Inzidenz einer CMV-Reaktivierung/Erkrankung nach Organtransplantation ist eine regelmäßige engmaschige serologische Überwachung des CMV-Status (pp65-Antigen, DNA) insbesondere in den Phasen der Hochimmunsuppression zwingend erforderlich. Gleiches gilt für die Serologie von HSV und EBV. ZNS-Infektionen durch opportunistische Infektionen manifestieren sich häufig als subakut-chronisch verlaufende Infektionen und imponie-

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13.6 Diagnostik

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Tabelle 28. Mikrobiologische Erregerdiagnostik Erreger

Diagnostik

Bakterien:

PCR-Nachweis bakterieller rRNA bei unklaren Organbefunden möglich

z Legionella sp.

Direktnachweis (fluoreszierende Antikörper) Antigennachweis im Urin (nur L. pneumophila-Serogruppe 1) Serologie (Kultur) PCR

z Nocardia

Direktnachweis (mod. Färbung auf säurefeste Stäbe) Kultur (bronchoalveoläre Lavage)

z Bartonella quintana

Serologie

z Bartonella henselae

PCR (Gewebe, Blut)

z Mykobakterien

Direktnachweis, Kultur PCR (genusspezifisch) PCR (speziesspezifisch: M. tuberculosis)

Viren: z HSV-1

Serologie, PCR (Gewebe)

z HSV-2

Serologie, PCR (Gewebe)

z HHV-6, HHV-8

Serologie, PCR (Blut)

z CMV

Serologie (IgM und IgG) pp65-Antigen (Heparinblut) CMV-early-Antigen Kultur PCR (qualitativ und quantitativ) DNA-Bestimmung mittels direkter Hybridisierung (quantitativ)

z EBV

Serologie (IgM und IgG), PCR (Blut)

z VZV

Serologie (IgM und IgG), PCR (Gewebe)

z HBV

HBsAg, HBcAg, Anti-HBs-Ak, Anti-HBc-Ak PCR (qualitativ und quantitativ)

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 28 (Fortsetzung) Erreger

Diagnostik

z HCV

Anti-HCV-Ak PCR (qualitativ und quantitativ)

z HIV-1

Serologie PCR (qualitativ und quantitativ)

z Humanes Papillomavirus B-19

Serologie, PCR (Blut)

Pilze: z Candida spp.

Kultur: Blut (Pilzkulturflasche), Aspirat, Gewebe Candida-Antigen-Nachweis (Blut) Serologie

z Aspergillus spp.

BAL, transbronchiale Biopsie Gewebe (Histologie) Aspergillus-Antigen-Nachweis Serologie

z Cryptococcus neoformans

Kultur Antigen-Nachweis (Liquor, Serum, Pleuraflüssigkeit)

Parasiten: z T. gondii

Serologie (IgM und IgG) PCR

z P. jirovecii

Direktnachweis (BAL)

z Leishmania spp.

Direktnachweis, Kultur, PCR (Knochenmarkaspirat)

ren als Abszesse oder Meningoenzephalitis. Wenn irgend möglich, sollte gerade bei intrakraniellen Prozessen eine mikrobielle Diagnostik angestrebt werden, da eine Zuordnung des Befundes auch mittels hochsensitiver bildgebender Verfahren zu Erregergruppen nicht zuverlässig ist und ein breites Spektrum nosokomialer und opportunistischer Erreger beim herztransplantierten Patienten vorkommt (Aerobier, Anaerobier, Aspergillus spp., T. gondii, N. asteroides). Die Diagnostik einer basalen Meningo-

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13.7 Prophylaxe und Therapie

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enzephalitis (M. tuberculosis) kann auch bei Anwendung hochsensitiver kultureller/molekularer Nachweisverfahren schwierig sein [119].

13.7 Prophylaxe und Therapie Aufgrund des bei immunkompromittierten Patienten in vielen Fällen oft ohne typische Klinik (Fieber, Symptome des Organbefalls) einhergehenden Infektionsgeschehens ist insbesondere bei organtransplantierten Patienten schon bei Verdacht auf eine Infektion eine entsprechende (präemptive) Therapie indiziert. Bei allen Patienten erfolgt nach Herztransplantation eine perioperative Kurzzeitprophylaxe mit einem Cephalosporin der 2. Generation (z. B.: Cefuroxim 2 × 3 g über 24 Stunden). Das Wirkspektrum umfasst grampositive wie auch viele gramneagtive Erreger (Ausnahme: Pseudomonaden, Proteus vulgaris, Citrobacter). Bei einem erweitertem Eingriff (z. B. Z. n. Assist-Implantation, Rethorakotomien) ist eine Ausweitung des antibiotischen Wirkprofils (z. B. mit 3 × 4 g Piperacillin in Kombination mit 3 × 1 g Sulbactam-Natrium) zur perioperativen Prophylaxe sinnvoll. Jegliche darüber hinausgehende Antibiose sollte nach entsprechender Diagnostik gemäß Erregerspektrum und Antibiogramm erfolgen. Zur Therapie nosokomialer MRSA-Infektionen stehen neben der konventionellen Option Vancomycin mehrere neue Substanzen zur Verfügung. Vancomycin ist wegen der geringen Gewebepenetration keine optimale Wahl zur Therapie von Infektionen mit pulmonaler Beteiligung. Die Kombination von Vancomycin mit Rifampicin kann bei Transplantationspatienten problematisch sein, da Rifampicin als Stoffwechselinduktor zahlreiche Interaktionen mit Immunsuppressiva zeigt. Als Kombinationspartner kommen (bei entsprechender Empfindlichkeit) auch Aminoglykoside oder Fusidinsäure in Frage. Linezolid hat den Vorteil einer guten Gewebepenetration und ist als einzige MRSA-wirksame Substanz auch oral verfügbar. Linezolid-resis-

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

tente S. aureus (incl. MRSA) sind bisher äußerst selten. Insgesamt kann Linezolid als gut verträgliche Substanz bezeichnet werden, als Nebenwirkungen treten u. a. Kopfschmerzen und gastrointestinale Symptome auf, gelegentlich Veränderungen des Blutbildes. Haut-/Weichteilinfektionen und Bakteriämien können auch mit Daptomycin behandelt werden. Problematisch erscheint bei dieser Substanz die relativ häufige Resistenzentwicklung unter Therapie. Zugelassen für Haut-/Weichteilinfektionen und intraabdominelle Infektionen ist auch Tigecyclin, bei Infektionen mit begleitender Bakteriämie ist Tigecylin jedoch noch nicht ausreichend untersucht. Bei Entlassung ist für ca. 6 Monate eine Pneumocystis-Prophylaxe mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (z. B. Eusaprim forte® 1 × Tablette 2 ×/Woche (z. B.: dienstags und freitags) zu empfehlen. Die Therapie einer nachgewiesenen Infektion mit Pneumocystis jirovecii erfolgt initial mit hochdosiertem Cotrimoxazol (2 × tgl. 10 mg/kgKG Trimethoprim und 50 mg/kgKG Sufamethoxazol i.v. über zumindest 2 Wochen), ggf. in Kombination mit Steroiden (z. B. Prednisolon 2 mg/kg in 2 Einzeldosen). Unter dieser Medikation ist mit einer erheblichen Beeinträchtigung der Nierenfunktion insbesondere bei immunsupprimierten Patienten zu rechnen, und demenstprechend sind begleitende nephroprotektive Maßnahmen dringend indiziert. Bei Unwirksamkeit einer Cotrimoxazol-Therapie ist eine Umstellung auf Pentamidin (3–4 mg/kgKG i.v.) möglich. Pentamidin ist bei entsprechender antiobstruktiver Begleitmedikation auch additiv (!) inhalativ verabreichbar und erzielt so eine gute topische Wirksamkeit mit geringeren Nebenwirkungen als bei ausschließlich parenteraler Applikation. Die Verabreichung von Makroliden, wie z. B. Erythromycin, ist bei Infektionen durch atypische Erreger (z. B. Mykoplasmen) als Alternative zu einer Behandlung mit Chinolonen indiziert. Hierbei ist jedoch, bedingt durch eine Enzyminduktion, mit einer raschen Erhöhung des Cyclosporinspiegels im Blut zu rechnen. Es ist daher unbedingt erforderlich, zeitgleich mit dem Beginn der Applikation von Erythromycin die Dosierung von Sandimmun deutlich zu reduzieren.

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13.7 Prophylaxe und Therapie

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Zur Therapie invasiver Candida-Infektionen bei moderat bis schwer kranken Patienten ist der initiale Einsatz eines Echinocandin-Antimykotikums empfohlen. Fluconazol sollte generell nicht bei (hämodynamisch) instabilen Patienten, Vorexposition gegenüber Azolantimykotika und/oder Nachweis oder Wahrscheinlichkeit einer Infektion mit Candida glabrata oder C. krusei eingesetzt werden. Bei Transplantationspatienten treten zudem Interaktionen mit den Immunsuppressiva auf, die häufigere Spiegelkontrollen und ggf. Dosisanpassungen der Immunsuppressiva erforderlich machen. Unter den Echinocandinen erscheint Anidulafungin besonders prädestiniert für Transplantationspatienten, da im Gegensatz zu Caspofungin keine Interaktionen mit Immunsuppressiva auftreten. Zudem sind keine Dosisanpassungen bei höherem Körpergewicht, Nieren- und Leberinsuffizienz erforderlich. Sobald die Blutkulturen negativ sind und eine klinische Besserung mit Entfieberung eingetreten ist, kann von einer intravenösen Echinocandin-Initialtherapie auf eine orale Therapie mit einem Azolantimykotikum (Fluconazol, Voriconazol) umgestellt werden – sofern die Empfindlichkeit des initial nachgewiesenen Erregers gegenüber der oralen Substanz gesichert ist. Bei invasiven Aspergillosen hat sich Voriconazol als Initialtherapie etabliert. Wie bei anderen Azolantimykotika ist auf Interaktionen mit Immunsuppressiva zu achten. Bei der Umstellung auf die orale Gabe sollte die Dosierung der zuvor intravenös gegebenen entsprechen. Als Alternative kommt liposomales Amphotericin B in Betracht, das allerdings mit nephrotoxischen Effekten assoziiert ist. Amphotericin B-Desoxycholat ist wegen seiner außerordentlich hohen Nephrotoxizität heute als obsolet anzusehen [62, 119, 223]. Die antimykotische Therapie sollte längere Zeit über das Abklingen der klinisch-radiologischen Symptomatik hinaus fortgeführt werden, wobei nach initial intravenöser Therapie auf orales Voriconazol umgestellt werden kann, wenn die gastrointestinale Funktion eine ausreichende Resorption oraler Medikamente gewährleistet. Bei allen invasiven Pilzinfektionen mit Organbeteilung sollte immer eine ausreichend lange Therapiedauer – d. h. noch ca. 1 Woche parenteral nach Abklingen der klinischen Infektions-

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13 Infektionsprophylaxe und -therapie

Tabelle 29. Antimykotika Substanz

Handelsname

Invasive Candida-Infektion z Anidulafungin Ecalta®

Dosierung i.v. tgl.

Dosierung p.o. tgl.

Enzyminduktion (Cytochom P450)

100 mg

nicht verfügbar keine

z Caspofungin

Cancidas®

1. Tag: 70 mg, nicht verfügbar gering dann 50–70 mg

z Fluconazol

Diflucan®

400–800 mg

100–200 mg

3–4 mg/kgKG

nicht verfügbar keine

z Amphotericin B AmBisome® Invasive Aspergillose z Voriconazol Vfend®

z Itraconazol

Sempera®

gering

initial 2 × 6 mg/ 2 × 200 mg kgKG, dann 2 × 4 mg/kgKG

erheblich

Keine Zulassung 2 × 200 mg von Sporanox® in Deutschland

erheblich

parameter und dann über mehrere Wochen bis Monate enteral – angestrebt werden. Das Auftreten viraler Infektionen verkörpert ein Hauptproblem im postoperativen Verlauf nach Organtransplantation. Hier sind insbesondere bei Transplantation eines seropositiven Organs seronegative Patienten durch eine Neuinfektion wie auch seropositive Patienten im Sinne einer Reaktivierung gefährdet. Während die Effizienz einer antiviralen Prophylaxe bei einem CMV-Mismatch zweifelhaft ist, empfehlen die meisten Autoren bei Auftreten von Anzeichen einer Virämie oder Antigenämie (Nachweis von replizierter DNA sowie pp65-Antigen auf den Leukozyten) nach Herztransplantation den Beginn einer präemptiven Behandlung mit Ganciclovir (Cymeven®) (2 × 5 mg/kgKG) oder Valganciclovir (Valcyte®) (1–2 × tgl. 900 mg oral) [77]. Die Dosierung muss bei eingeschränkter Nierenfunktion angepasst

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13.7 Prophylaxe und Therapie

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werden. Die Behandlung sollte bis zur sicheren Seronegativität fortgesetzt werden. Die Therapie einer CMV-Erkrankung erfolgt ebenfalls mit Ganciclovir resp. Valganciclovir. Es sind Ganciclovir-resistente CMV-Stämme beschrieben. Hier kommt als Reservetherapeutikum das sehr nephrotoxische Foscavir (Foscanet®) unter gleichzeitiger massiver Hydrierung zum klinischen Einsatz (initial 3 × 60 mg/kgKG, dann 1 × tgl. 90 mg/kgKG i.v.). Der Applikation von CMV-Hyperimmunglobulinen kommt allenfalls eine supportive Bedeutung zu [44]. Mismatchsituationen im Hinblick auf HSV, HHV oder EBV werden nicht prophylaktisch behandelt, hier erfolgt eine Behandlung mit Aciclovir (z. B. Zovirax®) oder Valaciclovir (Valtex®) erst bei nachgewiesener Infektion. Die Dosierungen orientieren sich an der Nierenfunktion (Aciclovir: 3 × tgl. 5–10 mg/kg KG i.v. bzw. 4 × tgl. 400–800 mg oral, Valaciclovir: 1–3 × tgl. 1 g oral). Viele weitere Virusinfektionen (z. B. Influenza) sind nur symptomatisch, ggf. unter Ausgleich des Volumenverlustes, Protektion der Nierenfunktion und Senkung der Körpertemperatur sowie mit – wenn möglich – temporärer Reduktion der Immunsuppression zu behandeln. Im Langzeitverlauf nach Organtransplantation sollte bei chirurgischen und zahnärztlichen Eingriffen sowie bei Verletzungen nach auch banalen Traumata immer eine Endokarditisprophylaxe z. B. mit einem Cephalosporin erfolgen. Generell werden die Patienten zu größtmöglicher Hygiene unter Meidung infektiöser Personen im näheren Umfeld, der Meidung des direkten Kontaktes mit Tieren (insbesondere Vögel), der sorgfältigen Händehygiene und dem Tragen von Mundschutz und Handschuhen in der Frühphase nach Transplantation im Krankenhaus angehalten. Anstehende Impfungen (z. B. bei Empfängern im Kindesalter) sollten wenn möglich immer noch vor der Transplantation mit ausreichendem Abstand zu dem Eingriff (z. B. 6 Wochen) erfolgen. Nach der Transplantation sind aufgrund der Immunkompromittierung nur noch passive Impfungen mit Totimpfstoff möglich. Dies ist insbesondere bei der Tetanusimpfung zu berücksichtigen, welche im doch häufigen Bedarfsfall nur mit Tetanol erfolgen darf.

Kapitel

14

Nachsorge und Langzeitkomplikationen

14.1 Ziele und Organisation der Nachsorge Nach abgeschlossener Evaluation und Durchführung der Herztransplantation stellt die Nachsorge des Patienten eine wichtige, interdisziplinäre Aufgabe für das Transplantationsteam dar. Vor dem Hintergrund des Spenderorganmangels einerseits und den möglichen potentiellen Komplikationen im chronischen Langzeitverlauf andererseits beinhaltet eine optimale Führung der Patienten nach orthotoper Herztransplantation eine große Verantwortung. Da in den letzten Jahren eine Veränderung der klinischen Charakteristika der transplantierten Patienten eingetreten ist (erhöhtes Lebensalter, begleitende Grunderkrankungen, kardiovaskuläres Risikoprofil etc.) müssen nicht nur der möglichst lange Erhalt der Spenderorganfunktion, sondern auch die Kontrolle der Begleiterkrankungen und Risikokonstellationen realisiert werden. Übergeordnetes Ziel des Transplantationsteams ist die Wiedereingliederung des herztransplantierten Patienten in „sein Alltagsleben“. Die möglichst effektive Kontrolle des Herztransplantierten zur Vermeidung, Erkennung und Therapie von Komplikationen im chronischen Langzeitverlauf unter Bewahrung einer möglichst guten Lebensqualität im Alltagsleben erfordert ein gut organisiertes Nachsorgeprogramm mit interdisziplinärer Betreuung der Patienten durch die ärztlichen und nichtärztlichen Mitarbeiter der beteiligten Kliniken [39]. Die Nachsorge herztransplantierter Patienten wird am besten durch eine interdisziplinäre Herztransplantations-/Herzinsuffizienzambulanz gewährleistet. Die Patienten können so im Rah-

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14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

men ambulanter und stationärer Befundkontrollen gemeinschaftlich durch chirurgisches und internistisches, ärztliches und nichtärztliches Personal betreut werden. Dies fördert die fachübergreifende Erkennung und Behandlung von Komplikationen im Langzeitverlauf, die häufig nur interdisziplinär adäquat beherrscht werden können. Wesentliche Voraussetzung für ein effektives Nachsorgeprogramm ist die permanente Erreichbarkeit eines Ansprechpartners für herztransplantierte Patienten. In den meisten Kliniken ist dies durch die Herztransplantationsambulanz während der Regelarbeitszeiten gewährleistet. Außerhalb der Regelarbeitszeiten ist die Erreichbarkeit durch die diensthabenden Ärztinnen und Ärzte gegeben. Eine weitere wichtige Voraussetzung für die effektive Nachsorge ist eine bereits vor Transplantation einsetzende umfassende Aufklärungsarbeit, die den Patienten über mögliche Komplikationen informiert. Wichtig ist auch, dass herztransplantierte Patienten typische Leitsymptome postoperativer Probleme kennen (z. B. Leistungsabnahme als Hinweis auf eine Abstoßung, Fieber als Hinweis auf eine Infektion und/oder Abstoßung, Zeichen der Herzinsuffizienz als Hinweis auf eine Abstoßung). Nur so werden die Patienten für mögliche Komplikationen sensibilisiert und wenden sich frühzeitig an ihr Transplantationszentrum. Diese entsprechende Aufklärungsarbeit setzt im Vorfeld eine psychologische Betreuung voraus, bei der die Motivation für den möglichst sensiblen Umgang mit sich selbst zum Erhalt des Organes geschärft wird. Selbsthilfegruppen spielen für diese Motivation und Verbesserung der Compliance eine wichtige Rolle [46].

14.2 Abstoßung Neben Infektionen stellen Abstoßungsreaktionen die häufigste und schwerwiegendste Komplikation der postoperativen Phase dar. Man unterscheidet im Langzeitverlauf wie in der Frühphase nach Transplantation zelluläre myokardiale Abstoßungsreaktionen und von humoralen bzw. vaskulären, antikörpervermit-

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14.3 Transplantatvaskulopathie

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telten Abstoßungsphasen, während hyperakute Abstoßungen im Langzeitverlauf nicht mehr vorkommen. Aus diesem Grund ist ein Absetzen der Steroide im Langzeitverlauf nicht unproblematisch [32, 106]. Etwa 80–90% aller Patienten erleiden 0–2 Abstoßungen im ersten Jahr nach Herztransplantation, etwa 1/3 aller Patienten bleiben im ersten Jahr nach Herztransplantation frei von einer akuten Abstoßung. Nach dem ersten Jahr nimmt die Inzidenz von Abstoßungsphasen deutlich ab, nichtsdestotrotz können auch im Spätverlauf noch schwere akute Abstoßungen auftreten. Ältere Patienten erleiden weniger akute Abstoßungen, weisen dafür aber eine höhere Inzidenz an lymphoproliferativen Erkrankungen auf [37].

14.3 Transplantatvaskulopathie Die Langzeitprognose herztransplantierter Patienten wird wesentlich durch die Entwicklung der Transplantatvaskulopathie limitiert [190]. Neben der Transplantatvaskulopathie können sich auch sog. konventionelle arteriosklerotische Gefäßwandveränderungen entwickeln, sodass sich im Langzeitverlauf auch konzentrische, hochgradige, proximale Koronargefäßveränderungen nachweisen lassen [185]. Die angiographische Diagnostik der Transplantatvaskulopathie ist durch die oben dargelegten Charakteristika nur bedingt sinnvoll, da die Koronarangiographie keine hohe Sensitivität aufweist. Dennoch erfolgt in der frühen Phase nach orthotoper Herztransplantation (4–12 Wochen) eine koronarangiographische Diagnostik, um gerade vorbestehende, ausgeprägte stenosierende Veränderungen des Empfängerherzens objektivieren zu können. Die meisten Transplantationszentren wiederholen die angiographische Diagnostik in Zeitabständen von 12 Monaten. Inwieweit ein hochauflösendes Herz-CT/MRT eine Alternative darstellt, ist noch unklar. Die intravaskuläre Ultraschalluntersuchung ist bezüglich ihrer Sensitivität der Koronarangiographie weit überlegen, jedoch

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14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

in vielen Zentren nicht verfügar. Funktionelle Veränderungen sind teilweise reversibel und können mittels intrakoronarer Acetylcholingabe objektiviert werden [89, 181]. Der Wert alternativer, invasiver Untersuchungsverfahren zur Objektivierung einer Transplantatvaskulopathie ist wegen der oben dargestellten typischen morphologischen und funktionellen Veränderung eingeschränkt, nur teilweise lassen sich ausgeprägte, kritsch stenosierende Koronargefäßwandveränderungen mittels Stressechokardiographie oder Szintigraphie unter ergometrischen Belastungsbedingungen nachweisen. Prinzipiell steht für die Beherrschung der ausgeprägten, fortgeschrittenen Transplantatvaskulopathie lediglich die Retransplantation zur Verfügung; bei umschriebenen, hochgradigen Einengungen der Koronargefäße sind perkutane Interventionstechniken und auch die operative koronare Revaskularisierung potentielle Behandlungsstrategien. Die Verhinderung der Transplantatvaskulopathie wird medikamentös durch den Einsatz von Lipidsenkern sowie die allgemeinen diätetischen Maßnahmen zur Beherrschung der bekannten Risikofaktoren einer konventionellen Arteriosklerose angestrebt, eine HELP-Apherese ist nur für schwere familiäre Belastungen sinnvoll [110, 120].

14.4 Rhythmusstörungen Nach orthotoper Herztransplantation führt die chirurgisch bedingte Abkopplung vom vegetativen Nervensystem dazu, dass eine erhöhte Ruheherzfrequenz bestehen kann, der Herzfrequenzanstieg unter Belastungsbedingungen verzögert ist, die Maximalwerte niedriger liegen und der Abfall der Herzfrequenz in der Erholungsphase langsamer erfolgt [102, 162]. Durch systematisches Ausdauertraining kann eine gute körperliche Leistungsfähigkeit erzielt werden. Eine signifikante Senkung der Ruheherzfrequenz, des Ruhe- und Belastungsblutdrucks, ein signifikanter Anstieg der maximalen Herzfrequenz und der maximalen Sauerstoffaufnahme werden beobachtet. Bei körperlichem Training ist jedoch wegen des verzögerten Herz-

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14.5 Sympathische Reinnervation

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frequenzanstiegs unter Belastung die Belastungsintensität nur allmählich zu steigern (Intervallmethode). Durch die Denervierung des Herzens ist zu bedenken, dass die Gabe von Substanzen wie Atropin, Nifedipin und Hydralazin keine Effekte auslöst. Bei der Applikation eines Betablockers ist hingegen der verstärkte Antagonisteneffekt während Belastung zu berücksichtigen. Neben der erhöhten Sinusruhefrequenz können sowohl bradykarde als auch tachykarde Herzrhythmusstörungen auftreten. Bei solchen Rhythmusstörungen sollte grundsätzlich an eine Abstoßung oder eine funktionell bedeutsame Transplantatvaskulopathie gedacht werden, sodass diese beiden Verdachtsdiagnosen mittels weiterführender Diagnostik abgeklärt werden müssen. In seltenen Fällen ist ohne den Nachweis einer akuten Abstoßung oder einer ausgeprägten Transplantatvaskulopathie bei klinischen Bradykardien die Indikation zur Schrittmachertherapie zu diskutieren.

14.5 Sympathische Reinnervation Der operative Eingriff der Herztransplantation beinhaltet neben dem chirurgischen Durchtrennen und Reanastomosieren der großen Gefäße die (chirurgisch) irreversible Durchtrennung der nervalen Versorgung. Dies führt zur Ausbildung einer artifiziellen Kardioneuropathie, welche in erster Linie die sympathische Innervation betrifft. Im Spätverlauf nach Transplantation ist jedoch eine Reinnervation des Transplantates möglich, was an klinischen Zeichen wie einer Änderung der Herzfrequenzvariabilität und der Normalisierung der Herzfrequenz erkannt werden kann. Der Nachweis dieses Phänomens gelang mittels Myokardszintigraphie mit den radioaktiv markierten Katecholaminanaloga 123I-meta-Iodo-Benzyl-Guanidin (123I-MIBG) [33, 78] und 11C-Hydroxyephedrin in einigen Fällen bereits ein Jahr nach Transplantation [12]. Die Reinnervation scheint hierbei von anterobasal nach apikal fortzuschreiten, was den fehlenden

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14 Nachsorge und Langzeitkomplikationen

bioptischen Nachweis der Reinnervation in apikalen Biopsien erklären könnte. Der Langzeitverlauf und die prognostische Bedeutung der Transplantatreinnervation sind bislang nicht ausreichend untersucht.

14.6 Hochdruck Bei 65–70% aller herztransplantierten Patienten tritt in den ersten Monaten eine arterielle Hypertonie auf. Pathophysiologisch ist diese durch eine arterielle Vasokonstriktion und eine Natriumretention durch Cyclosporin A, durch den Verlust eines zügelnden, afferenten ventrikulären Barorezeptorsignals aufgrund kardialer Denervation und möglicherweise durch eine Aktivierung des Reninangiotensin-Aldosteron-Systems bedingt. Die Langzeitkomplikationen der ausgeprägten arteriellen Hypertonie können in gleichem Maße bei Herztransplantierten entstehen, so dass die Beherrschung dieser Funktionsstörung langfristig prognostisch relevant ist. Zur Behandlung haben sich Kalziumantagonisten wie Diltiazem oder Nifedipin, ACEInhibitoren wie Enalapril, Nitroglycerin und Vasodilatatoren vom Typ der a-BIocker bewährt. Bei der Behandlung mit ACEInhibitoren ist auf die häufig reduzierte renale Clearance zu achten; der Einsatz von b-Blockern sollte wegen der verstärkten Ansprechbarkeit des denervierten Herzens zurückhaltend sein. Ganz überwiegend ist bei herztransplantierten Patienten die Beherrschung der arteriellen Hypertonie im Langzeitverlauf gut realisierbar.

14.7 Nieren Durch die Gabe von Calcineurininhibitoren, d. h. Cyclosporin A oder FK506, kommt es bei nahezu allen herztransplantierten Patienten zu einer Reduktion der Kreatininclearance mit einer Zunahme des Serumkreatininwertes. Histopathologische Untersuchungen zeigen, dass die Cyclosporinmedikation im chroni-

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14.8 Leber

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schen Stadium zu Veränderungen in proximalen und distalen Tubuli führt; außerdem zeigen sich Veränderungen des Prostaglandinsystems im renalen Tubulus. Hohe Cyclosporindosen resultieren in Oligurie und rascher Verschlechterung der renalen Funktion, bedingt durch eine Vasokonstriktion. Chronische interstitielle Fibrosen und Verlust funktionstüchtiger Nephrons wurden ebenfalls beobachtet. Die zusätzliche Nephrotoxizität anderer Substanzgruppen, z. B. Amphotericin B, nichtsteroidale Antirheumatika oder Kontrastmittel kann die Nephrotoxizität der Calcineurininhibitoren potentieren. mTor-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus) sind nicht nephrotoxisch, weshalb bei einem deutlichen Anstieg des Serumkreatinins auf diese gewechselt werden sollte. Bis zu einem Kreatininspiegel von ca. 2,5 mg/dl ist ein gute Erholung der Nierenfunktion zu erwarten, bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist die Erholung nur partiell bzw. der Nutzen der Umstellung ist nur temporär gegeben. Eine primäre Immunsuppression mit mTORInhibitoren kann noch nicht als Standard angesehen werden, da hiermit vermehrt Wundheilungs- und Infektionsprobleme auftreten.

14.8 Leber Leberfunktionsstörungen treten insgesamt selten auf und werden am häufigsten durch sehr hohe Cyclosporinblutspiegelkonzentrationen ausgelöst. Hepatotoxische Situationen lassen sich durch rasante Anstiege des Bilirubinspiegels und der Serumleberenzyme nachweisen. Nach Reduktion der Cyclosporindosis sind solche Veränderungen fast immer reversibel. Im Langzeitverlauf nach orthotoper Herztransplantation spielen sie keine bedeutsame Rolle.

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14.9 Stoffwechsel Die häufigsten Stoffwechselveränderungen werden durch die hochdosierte Kortikosteroidapplikation verursacht. Da Abstoßungsphasen insgesamt nur relativ kurzfristig mit hohen Dosen behandelt werden müssen, finden sich die typischen Langzeitaspekte einer Kortikosteroidtherapie (Katarakt, Hautveränderungen, Osteoporose, Ulzera, aseptische Knochennekrosen, psychiatrische Veränderungen, Diabetes mellitus) nicht so häufig. Erhöhte Cholesterin- und Triglyceridwerte und eine Zunahme des Gewichts finden sich im Langzeitverlauf bei ca. 50% der Patienten. Die Hyperlipoproteinämie wie auch die Adipositas müssen häufig medikamentös und diätetisch kontrolliert werden. Cholesterinsynthesehemmer können ohne wesentlich erhöhtes Risiko einer Myositis bzw. Rhabdomyolyse eingesetzt werden und gelten mittlerweile als Standard. Innerhalb der ersten Jahre nach Transplantation entwickeln einige der transplantierten Patienten unter der Kortisontherapie eine Osteoporose, die neben Schmerzen in seltenen Fällen auch mit Frakturen oder Hüftkopfnekrosen einhergehen kann. Bei Applikation von Azathioprin ist bei gleichzeitiger Administration von Allopurinol an die Komplikationen der schweren Granulozytopenie zu denken.

14.10 Tumorerkrankungen Die Wahrscheinlichkeit für die Entstehung einer Neoplasie nach Herztransplantation ist erhöht. Häufigste Neoplasie ist die sog. „Post transplant lymphoproliferative disease“ (PTLD), welche innerhalb der ersten beiden Jahre nach Transplantation im abdominellen Bereich auftritt. Eine erhöhte Inzidenz von Haut- und Schleimhautneoplasien besteht darüber hinaus. Diesbezüglich sollten herztransplantierte Patienten nicht nur die jährlichen „Routine-Vorsorgeuntersuchungen“ (Urologie, Gynäkolögie, etc.) gewissenhaft durchführen, sondern zudem auch mindestens einmal pro Jahr sich bei einem Dermatologen zur Kontrol-

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14.11 Psyche

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le jeglicher Hautveränderungen vorstellen. Universitätsklinika mit Transplantationszentren besitzen meistens solch eine dermatologische Spezialambulanz. Die erhöhte Inzidenz dieser Neubildungen bedingt, dass in der Nachsorge herztransplantierter Patienten allgemeine anamnestische Angaben oder klinische Untersuchungsbefunde bei Verdacht auf eine Neoplasie einer besonders sorgfältigen und symptomatischen Diagnostik unterzogen werden müssen. Bei den am häufigsten auftretenden lymphoproliferativen Tumoren wird eine Assoziation mit der Ebstein-Barr-Virus-Infektion diskutiert.

14.11 Psyche Das Ausmaß psychischer Schwierigkeiten in der postoperativen Phase kann ganz erheblich durch eine einfühlsame, langfristige Auseinandersetzung mit dem Transplantationsprozess während der Evaluation verringert werden. Dennoch können in der Posttransplantphase Probleme durch „Gedanken an den Spender“ ausgelöst werden. In der frühen postoperativen Phase sind solche psychischen Probleme seltener, da die Auseinandersetzung mit der veränderten Situation und deren Management ganz im Vordergrund steht. Hier sind nur die zahlreichen engmaschigen Untersuchungstermine, die Befolgung veränderter Lebensgewohnheiten etc. zu erwähnen. Nach Assimilation des Herztransplantierten an diese veränderte Alltagssituation treten grundsätzliche Fragen zur Problematik des Spenders und der eigenen Lebensprognose in den Vordergrund. Prinzipiell hat sich eine offene, dem Herztransplantierten emotional zugewandte Auseinandersetzung mit seinen Sorgen und Ängsten bewährt. Großen Wert hat dabei die gemeinschaftliche Diskussion mit „Gleichgesinnten“. Schwerste psychiatrische Störungen und neurologische Auffälligkeiten sollten immer an die Möglichkeit einer Cyclosporin-Überdosierung denken lassen.

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14.12 Nichtkardiale Eingriffe nach Herztransplantation Bei Durchführung nichtkardiologischer Eingriffe (urologische Operationen, Wundversorgungen, etc.) nach Herztransplantation sollte an die veränderte immunologische Situation der Patienten, die häufig eingeschränkte Nierenfunktionsleistung und die veränderte pathophysiologische Situation des denervierten Herzens gedacht werden. Diese drei modifizierten Rahmenbedingungen sind im Hinblick auf Infektionen und veränderte Kreislaufreaktionen wichtig.

14.13 Kardiale Eingriffe nach Herztransplantation Spezifische kardiologische/kardiochirurgsiche Eingriffe nach Herztransplantation ergeben sich im Wesentlichen durch folgende Umstände: Eine schwerste, fortgeschrittene Transplantatvaskulopathie mit erheblich reduzierter links- und rechtsventrikulärer Funktion kann die Reevaluation zu Retransplantation notwendig machen (s. o.). Die Ausbildung typischer, arteriosklerotischer koronarer Gefäßwandveränderungen verlangt die Indikationsstellung zur Differentialtherapie mittels PTCA, operativer Revaskularisierung oder Hybridtechniken (minimalinvasive Koronarchirurgie und ergänzend PTCA; s. o.). Schwergradige Trikuspidalklappeninsuffizienzen machen bei medikamentös nicht beherrschter Rechtsherzinsuffizienz einen Trikuspidalklappenersatz erforderlich. Bradykarde Herzrhythmusstörungen müssen mittels Schrittmachertherapie kompensiert werden.

Kapitel

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Leben mit dem neuen Herzen

z Baulich-hygienische Veränderungen. Häufig taucht in der Phase vor Entlassung nach Hause die Frage auf, ob eine Erneuerung des Teppichbodens, des Zimmeranstrichs, der älteren Möbel oder des Bettzeugs erforderlich ist. Dies ist nicht so. Es werden vor Rückkehr des frisch Transplantierten nach Hause keine besonderen häuslichen baulich-hygienischen Veränderungen empfohlen. Als Richtlinie kann gelten, dass eine gründliche Reinigung des Hauses oder der Wohnung ausreicht.

z Tiere. Es wird empfohlen, Hunde, Katzen und Vögel vor der Heimkehr des herztransplantierten Patienten in Pflege zu geben. Die Begründung liegt in der Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern wie Toxoplasmose. Diese stellt für Normalpersonen kein Gesundheitsrisiko dar, jedoch für Patienten nach Organtransplantation wegen der bewusst herbeigeführten Abwehrschwäche (iatrogene Immunsuppression).

z Pflanzen. Es wird empfohlen, im Haus sämtliche blumenerdehaltigen Pflanzentöpfe gegen Hydrokulturen auszutauschen. Die Begründung liegt in der Anwesenheit von Pilzsporen, insbesondere Aspergillussporen in der Blumenerde, die in der Zimmerluft in erhöhter Konzentration vorhanden sind und mit der Einatemluft in die Lungen gelangen können. Diese Pilze sind für Personen mit Abwehrschwäche ein Gesundheitsrisiko. Der Aufenthalt im Freien ist dagegen unbedenklich, da sich die Konzentration der Pilzsporen in der Außenluft rasch verdünnt.

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z Ernährung. Es wird eine generell gesundheitsfördernde Ernährung empfohlen. In der Frühphase nach Herztransplantation sind neben den 10 Regeln der Deutschen Gesellschaft für Ernährung folgende zusätzliche Punkte zu beachten: Rohkost wie Salat und Frischobst sollte in den ersten 3–6 Monaten besonders gründlich gereinigt werden. Es stehen antimikrobielle Waschlösungen (z. B. Mircropur) zur Verfügung.

z Drogen. Vom Konsum von Drogen wird selbstverändlich abgeraten. Dies bedeutet jedoch nicht, dass ein Glas Bier oder Wein am Tag verboten ist. Jedoch sollte sich der Patient bezüglich der möglichen Wechselwirkungen mit Medikamenten im Klaren sein.

z Schwimmbad/Sauna. Es wird in den ersten 3–6 Monaten von der Benutzung öffentlicher Schwimmbäder abgeraten. Jedoch ist diese Empfehlung stark davon abhängig, wie die Wasserqualität ist. z Autofahren. Grundsätzlich gehört zur Wiedererlangung einer normalen Lebensqualität aus unserer Sicht auch das Führen eines PKWs, von der nicht abgeraten wird.

z Öffentliche Verkehrsmittel. In der ersten 3–6 Monatsphase wird eher von der Benutzung öffentlicher Verkehrsmittel abgeraten. Danach ist eine Einschränkung nicht mehr notwendig. Falls in der Frühphase öffentliche Verkehrsmittel benutzt werden, ist, wie bei Menschenansammlungen allgemein, das Tragen eines Mundschutzes sinnvoll.

z LKW/Omnibus. Bzgl. des Führens von Personenbeförderungsfahrzeugen müssen jedoch Bedenken geäußert werden, da für Herztransplantierte ein etwas erhöhtes Risiko von Bewusstseinsstörungen gegenüber der Durchschnittsbevölkerung besteht. Grundsätzlich wird von der Führung eines LKWs/Busses nach Herztransplantation abgeraten. Jedoch ist dies im Einzelfall zu erörtern.

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z Risikoberufe. Grundsätzlich raten wir von Risikoberufen, wie z. B. Dachdecker, nach einer Herztransplantation ab. Befürwortet wird ggf. eine Umschulung, damit das Ziel einer möglichst vollständigen Wiedereingliederung ins Berufsleben zügig erreicht wird.

z Sexualleben. Ein aktives Sexualleben ist nach Herztransplantation Bestandteil einer guten Lebensqualität. Dazu gehört auch die Einnahme des Medikaments Viagra bei Potenzstörungen von Männern. Allerdings ist bei diesem Medikament vom Typ der Phosphodiesterasehemmer wegen möglicher Blutdrucksenkungen eine engmaschige Blutdruckkontrolle anzuraten.

z Schwangerschaft. Grundsätzlich sind nach den bis jetzt vorliegenden Erfahrungen Schwangerschaften nach Herztranplantation mit einer mäßigen Erhöhung des Risikos möglich. Jedoch sollte zum einen der erste 12-Monatszeitraum abgewartet werden, zum anderen eine engmaschige Betreuung in Zusammenarbeit zwischen dem Transplantationsteam und der Frauenklinik erfolgen. z Sport. Es wird regelmäßiger Ausdauersport nach Herztransplantation empfohlen. z Urlaub. Grundsätzlich gehören Urlaub und Reisen zur guten Lebensqualität nach Herztransplantation. Im Einzelfall sollten die Möglichkeit der Blutentnahme am Urlaubsort, die frühzeitige Kontaktaufnahme mit dem Transplantationszentrum bei Unklarheiten und ein ausreichender Medikamentenvorrat, insbesondere an Immunsuppressiva, bestehen. Es empfiehlt sich darüber hinaus, Informationen über die Herztransplantation, z. B. in Form von Arztbriefen, mitzuführen. Von Selbsthilfegruppen wie dem Bundesverband der Organtransplantierten (BDO) werden Gruppenreisen für Transplantierte organisiert.

Anhang

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Eurotransplant International Foundation

A m 1. Dezember 1997 trat in der Bundesrepublik Deutschland das Gesetz über die Spende, Entnahme und Übertragung von Organen, kurz Transplantationsgesetz (TPG) genannt, in Kraft. Es regelt neben den Voraussetzungen für eine Organspende auch die Verteilung der verfügbaren vermittlungspflichtigen Organe (Herz, Lunge, Leber, Niere, Bauchspeicheldrüse, Dünndarm). Hierzu führt es in § 12(3) aus, dass die vermittlungspflichtigen Organe von einer Vermittlungsstelle nach Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen, insbesondere nach Erfolgsaussicht und Dringlichkeit für geeignete Patienten zu vermitteln sind. Die gemeinnützige Stiftung Eurotransplant Foundation (ET) in Leiden/Niederlande (www.eurotransplant.nl) wurde vom Gesetzgeber mit der Wahrnehmung der Aufgabe der Vermittlungsstelle beauftragt. Neben der Vermittlungsstelle sieht der Gesetzgeber im TPG auch die Einrichtung einer Koordinierungsstelle – wahrgenommen von der Deutschen Stiftung für Organtransplantation (DSO) – zur Koordinierung aller Aspekte der Organsspende vor. ET ist eine 1967 von dem Transfusionsmediziner Jon van Rood ins Leben gerufene Non-Profit-Organisation. Van Rood erkannte die grundlegende Bedeutung des HLA-Systems für die allogene Organtransplantation und regte an, das HLA von Spender und Empfänger bei Zuteilung von Organtransplantaten, insbesondere bei der Nierentransplantation, zu berücksichtigen. Um über einen größeren Pool an Spendern und Empfängern zu verfügen und somit eine optimierte Organzuteilung zu errei-

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chen, wurde ein erster europäischer Transplantationsverbund von den Ländern Belgien, Niederlande, Luxemburg und Deutschland gegründet. Dieser wurde 1971 durch Österreich und im Jahr 2000 durch den Beitritt von Slowenien erweitert. ET ist eine gemeinnützige Stiftung, die von den beteiligten Staaten bzw. Kostenträgern des Gesundheitssystems z. B. über Registrierungsgebühren finanziert wird. Dies ermöglicht ET, rund um die Uhr die für eine Organzuteilung erforderlichen administrativen und personellen Strukturen (Transplantationskoordinatoren, Ärzte) verfügbar zu halten. Die Aufgaben von ET sind die tagesaktuelle Führung der Wartelisten für die einzelnen Organe, die neutrale und transparente Vermittlung der Spenderorgane sowie die Überwachung der Vermittlung bzw. der Transplantationstätigkeit. Neben der in gleicher Weise erforderlichen Registrierung von potentiellen Empfängern bei geplanter Lebendspende kommt ET neben den Ethikkomissionen der Landesärztekammern eine wichtige Funktion in der Überwachung der Lebendspende zu. Die jeweiligen Transplantationsprogramme entsenden Delegierte, die auf der jährlich stattfindenden Vollversammlung ihre Vertreter in den einzelnen organspezifischen Administrativstrukturen von ET (Kidney Advisory Committee – ETKAC, Liver Intestine Advisory Committee – ELIAC, Pancreas Advisory Committee – EPAC, Thoracic Advisory Committee – EThAC, Organ Procurement Committee – OPC, Computer Services Working Group – CSWG, Tissue Typing Advisory Committee – TTAC, Ethics Committee – EC, Finacial Committe – FC) wählen. Die Committees erlassen entsprechend der Vorgaben der jeweiligen nationalen Exekutivstrukturen (z. B. Ständige Kommission Organtransplantation bei der Bundesärztekammer) Regularien, an Hand derer die Organzuteilung in praxi erfolgt. Sämtliche Regularien wie auch erfolgte Änderungen werden in schriftlicher Form den Transplantationszentren mitgeteilt und sind auf der Website von ET einsehbar. Zusammen mit Repräsentanten der nationalen Transplantationsgesellschaften bilden die Mitglieder des Boards einen Vorstand, dem ein Verwaltungsdirektor (General Director), ein medizinischer Direktor (Medical Director) sowie ein Präsident vorstehen.

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Alle potentiellen Organempfänger wie auch Organspender werden zentral bei ET gemeldet. Es sind hier sämtliche für eine Organzuteilung relevanten Empfänger- wie auch Spenderdaten (biometrische Daten, Blutgruppe, HLA, Antikörperprofile, virologische Befunde, Bereitschaft der Zentren zur Akzeptanz kritischer Spender) verfügbar. Anhand festgelegter Regeln erfolgt dann die Zuordnung des jeweiligen Spenderorgans zum geeigneten Empfänger. Diese Regelungen sind organspezifisch sowie auch teilweise in Abhängigkeit von der jeweiligen Gesetzeslage länderspezifisch. In der Bundesrepublik Deutschland werden die Wartelisten auf vermittlungspflichtige Organe seit Einführung des TPG als bundeseinheitliche Warteliste geführt, um so eine Chancengleichheit unabhängig von der Region des Transplantationszentrums zu gewährleisten, an welchem ein Patient auf die Transplantation wartet. Für die thorakalen Organe gilt, basierend auf den Regularien von ET, a priori eine blutgruppenidentische Vermittlung. Hierdurch soll eine bevorzugte Transplantation von Spenderorganen der Blutgruppe 0 in Empfänger aller Blutgruppen vermieden werden. Nur bei den in der Bevölkerung selteneren Blutgruppen B und AB ist in Abhängigkeit von der Dringlichkeitsstufe eine blutgruppeninkompatible Organallokation vorgesehen (0 auf B und AB, A auf AB, B auf AB) (Abb. 15). Das HLA-System wird bei der Allokation von thorakalen Organen nicht berücksichtigt, da Patienten im terminalen Herzoder Lungenversagen entsprechend lange Wartezeiten auf ein auch im HLA-System gut kompatibles Organ nicht überleben würden. O

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Abb. 15. Blutgruppenverträglichkeit

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z Allokation thorakaler Spenderorgane Gemäß § 12(3) TPG erfolgt die Zuteilung vermittlungspflichtiger Organe für geeignete Patienten nach Regeln, die dem Stand der Erkenntnisse der medizinischen Wissenschaft entsprechen, insbesondere nach Erfolgsaussicht und Dringlichkeit. Zur zeitgerechten Allokation von Transplantaten für dringliche Patienten wurden von der Organkommission Herz der Deutschen Transplantationsgesellschaft zusätzlich zur Wartezeit nach Tagen ein Regionalfaktor wie auch Kriterien zur Graduierung nach medizinischer Dringlichkeit ausgearbeitet und diese Empfehlungen von der Ständigen Kommission Organtransplantation bei der Bundesärztekammer als Ausführungsbestimmung des Transplantationsgesetzes implementiert (Deutsches Ärzteblatt, 15. Februar 2000). Es sind auf der Warteliste 3 Gewichtungen der medizinischen Dringlichkeit vorgesehen (Tabelle 30). Der Status „T“ („transplantable“) für eine normale Listung ohne hervorgehobene Dringlichkeit, „U“ („urgent“) für erhöhte Dringlichkeit und „HU“ („high urgent“) für höchste Dringlichkeit. Des weiteren gibt es bei vorübergehender nicht möglicher Transplantation (z. B. bei interkurriender Infektion) die Möglichkeit, den Wartelistenstatus des Patienten auf NT („not transplantable“) zu setzen. Die Zeit der Listung auf NT wird nicht als Wartezeit angerechnet. Während dieser Zeit erfolgt für diesen Patienten kein Organangebot. Patienten, die für eine erhöhte Dringlichkeit (U oder HU) qualifiziert sind, werden in anonymisierter Weise mittels eines Gutachtenprozesses durch eine externe, ebenfalls anonym bleibende Expertengruppe für thorakale Transplantation (Auditgruppe) auf die Erfüllung festgelegter Kriterien beurteilt. Es werden zwei in der thorakalen Organtransplantation erfahrene Ärzte aus jedem zur Transplantation thorakaler Organe zugelassenen Transplantationszentren in Deutschland für die Auditgruppe nominiert. Die jeweils amtierende Auditgruppe setzt sich aus drei Mitgliedern zusammen (ihr müssen ein Internist und ein Chirurg angehören), die in verschiedenen Transplantationszentren tätig sind,

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Tabelle 30. Prinzipien der Dringlichkeitstufen zur Herztransplantation – allgemeine Präambel z Hohe Dringlichkeit („high urgent“ – HU) Bei Patienten auf der Warteliste in akut lebensbedrohlicher Situation besteht eine besondere Dringlichkeit zur Transplantation. Sie werden daher vorrangig vor allen anderen Patienten transplantiert. Empfänger, die diese Kriterien erfüllen, sind in der Regel bereits auf der Warteliste geführte Patienten, deren Zustand sich verschlechtert. Es handelt sich um Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz, die im Zentrum auf der Intensivstation nach Ausschöpfung aller alternativer Behandlungsmöglichkeiten trotz hoch dosierter Therapie mit Katecholaminen und Phosphodiesterasehemmern nicht rekompensierbar sind und Zeichen des beginnenden Organversagens aufweisen. Bei progredientem Multiorganversagen scheidet die „HU“-Einstufung aus. z Dringlich („urgent“ – U) Bei Patienten auf der Warteliste, die aufgrund ihrer Herzerkrankung oder deren Folgen lebensbedrohlich gefährdet sind und stationär behandelt werden müssen, besteht eine erhöhte Dringlichkeit zur Transplantation. Sie werden daher vorrangig vor den elektiven Patienten auf der Warteliste transplantiert. Es handelt sich um Patienten, die stationär mit niedrig dosierter Therapie mit Katecholaminen und Phosphodiesterasehemmern rekompensierbar aber nicht entlastbar sind oder bei denen refraktäre Arrhythmien dokumentiert werden. Wie beim HU-Status scheidet die Zuordnung zur Stufe „U“ bei progredientem Multiorganversagen aus. z Elektiv („transplantable“ – T) Diese Patientengruppe erfüllt die Kriterien zur Aufnahme in die Warteliste zur Herztransplantation, jedoch nicht die Kriterien für die höchste oder die erhöhte Dringlichkeit. z Nicht transplantabel („not transplantable“ – NT) Bestehen bei einem auf der Warteliste geführten Patienten vorübergehend Kontraindikationen zur Transplantation, wird der Patient als „NT“, d. h. vorübergehend nicht transplantabel eingestuft und bei der Empfängerauswahl zu diesem Zeitpunkt nicht berücksichtigt. Wird ein Patient der Dringlichkeitsstufen „HU“ und „U“ nicht transplantabel („NT“) gemeldet, muss nach Wegfall der passageren Kontraindikationen ein neuer Dringlichkeitsantrag gestellt werden. Wird dieser akzeptiert, ist die Wartezeit in der jeweiligen Dringlichkeitsstufe als zusammenhängend zu werten, wobei die Tage der Wartezeit im Status „NT“ jedoch unberücksichtigt bleiben.

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nicht jedoch in dem Zentrum, das von der Allokationsentscheidung betroffen ist. Die Auditgruppe entscheidet bei Neuanträgen über die Zuordnung zur Dringlichkeitsstufe „HU“ in jedem Einzelfall und zur Dringlichkeitsstufe „U“ in Zweifelsfällen. Bei mindestens 2 Zustimmungen wird der Patient auf dieser Dringlichkeitsstufe gelistet und bei der Allokation unter Berücksichtigung von Lokalfaktoren allen übrigen, auf geringerer Dringlichkeitsstufe wartenden Patienten in der Organzuteilung vorgezogen. Die Kriterien für eine HU-Listung sind z. B. Intensivstationsbehandlungsbedürftigkeit, Katecholaminpflichtigkeit, hämodynamische Verschlechterung oder maligne Rhythmusstörungen wie auch Komplikationen an einem Kunstherzsystem („assist device“). Nicht auf HU gelistet werden können Patienten im akuten Myokardversagen nach Infarkt oder herzchirurgischem Eingriff, Patienten im Multiorganversagen, langzeitbeatmete Patienten sowie Patienten, die erfolgreich ein Kunstherzsystem implantiert bekommen haben (Tabelle 31). Bei Patienten, die in einer erhöhten Dringlichkeitsstufe zur Herztransplantation gelistet sind, muss das weitere Vorliegen der medizinischen Voraussetzungen für diese Listung in regelmäßigen Abständen geprüft werden. Bei einer HU-Listung erfolgt eine Re-Evaluierung nach 7 Tagen und bei einer U-Listung nach 28 Tagen durch die ärztlichen Mitarbeiter von ET bzw. durch die Auditgruppe. Nach einem Zufallsprinzip wird die Zuordnung zur Dringlichkeitsstufe „U“ auch stichprobenhaft („random audit“) durch die Auditoren überprüft. Sind die Voraussetzungen zur Dringlichkeitslistung nicht mehr gegeben, erfolgt eine Neueinstufung der Listung mit niedrigerer Dringlichkeit (z. B. HU auf U oder U auf T). Das Zentrum kann in diskutablen Fällen begründeten Widerspruch einlegen. Patienten, die vorübergehend nicht transplantierbar sind, werden auf NT gelistet. Die Wiederaufnahme auf die erhöhte Dringlichkeitsstufe erfordert einen Neuantrag. Die bereits akkumulierten Wartezeiten auf HU bzw. U bleiben bei Wiederaufnahme auf die jeweilige Dringlichkeitsstufe erhalten. Entsprechend der Blutgruppe, der angegebenen Bereiche für Körpergröße und Gewicht eines für den jeweiligen Empfänger

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Tabelle 31. Kriterien zur HU-Listung zur Herztransplantation HU-Patienten sind Patienten, die auf der Intensivstation liegen und alle Kriterien von 1, 2 oder 3 erfüllen: 1) Inotrope Therapie: z Swan-Ganz-Katheter: – CI < 2,2 l/min/m2 und – SVO2 < 55% – Ablehnungskriterium: PC < 10 mmHg z Inotrope Therapie für mindestens 48 Stunden: – Dobutamin > 7,5 lg/kg/min oder die äquivalente Menge an Intropika oder – Milrinon > 0,5 lg/kg/min oder die äquivalente Menge an PDE-Inhibitor z Zeichen einem anderen zusätzlichen Organversagen: – Natrium < 136 mmol/l oder – Anstieg des Serumkreatinins trotz Behandlung oder – Anstieg der Transaminasen im Serum oder – Zeichen eines neurologischen Defizites 2) Lebensbedrohliche Komplikationen bei implantiertem Kunstherzsystem: – Ausfall eines implantieren Apparates, welcher nur durch Auswechslung des Systems zu behandeln ist – Infektion eines implantierten Kunstherzsystems mit positiver Blutkultur oder Nachweis einer anderen Infektion an dem implantierten Kunstherzsystem – wiederholte zerebrale Ereignisse, die durch das implantierte Kunstherzsystem bedingt sind 3) Besondere Fälle: – Akute Retransplantation aufgrund eines Transplantatversagens innerhalb einer Woche nach Transplantation – Kinder (< 45 kg)

geeigneten Spenders erfolgt eine Listung der potentiellen Empfänger durch ET. Die Reihenfolge der Listung wird durch Dringlichkeitsstufe und Wartezeit bestimmt. Hierbei werden in absteigender Reihenfolge die auf HU, U und T gelisteten Patienten berücksichtigt. Innerhalb einer Dringlichkeitsstufe erfolgt die Reihenfolge ausschließlich nach Wartezeit auf der jeweiligen Dringlichkeitsstufe. Bei der elektiven Allokation (Patienten auf

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T gelistet) wird des weiteren ein Regionalfaktor berücksichtigt. Dies ermöglicht kürzere Ischämiezeiten zugunsten der Transplantatfunktion. Prinzipiell wird von ET ein Spenderorgan ausschließlich für einen namentlich benannten Empfänger angeboten. Das Zentrum hat nach Erhalt der auf einem „donor report“ festgehaltenen medizinischen Daten des Spenders 30 Minuten Zeit, um über Akzeptanz bzw. Ablehnung des Organangebotes zu entscheiden. Die Verwendung für einen anderen als den benannten Empfänger ist nicht erlaubt. Eine Ablehnung ist zu begründen. Jedes Organangebot wird von ET zusätzlich zu dem „Erstangebot“ an weitere Zentren als „Ersatzangebot“ herausgegeben. Sollte das primäre Zentrum das Erstangebot nicht akzeptieren kann so ohne Zeitverlust die positive Entscheidung eines Ersatzzentrums umgesetzt werden. Neben diesen empfängergebundenen Organangeboten gibt es auch freie, d. h. nicht an einen von ET benannten Empfänger gebundene Organangebote. Dies sind bei kritischer Allokation (bereits mehrfach abgelehnt, instabiler Spender) zumeist lokale Zentrumsangebote oder beispielsweise bei Organangeboten aus Nicht-ET-Ländern kompetitive Angebote. Bei einem solchen Angebot kann das Zentrum selbst den jeweiligen Empfänger auswählen, muss ihn aber namentlich und mit ET-Registrierungsnummer bei telephonischer Akzeptanz des Angebotes benennen. Aufgrund der in den einzelnen Mitgliedsländern von ET unterschiedlichen legislativen Strukturen bei der Organspende (Widerspruchslösung: Belgien, Österreich, Luxemburg, Slowenien; erweiterte Zustimmungslösung: Deutschland, Niederlande) ist die Anzahl der verfügbaren Multiorganspender pro Million Einwohner in den einzelnen Ländern sehr unterschiedlich. Um Verschiebungen zu Ungunsten von Ländern mit prozentual zwar hohen Spenderzahlen, jedoch wenigen Transplantationsprogrammen zu vermeiden, werden die angebotenen Organe zunächst innerhalb des jeweiligen Spenderlandes alloziert und dann entsprechend der aktuellen „Import-/Exportbilanz“ der einzelnen Länder auch nach außerhalb angeboten.

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Kann ein im ET-Bereich aufgebotenes Spenderorgan für keinen Empfänger im ET-Bereich vermittelt werden (z. B. kindlicher Organspender, seltene Blutgruppe), wird dieses Spenderorgan dann von ET den weiteren europäischen Transplantationsverbünden (UK Transplant, Scandia-Transplan, Swisstransplant) auf kompetitiver Basis angeboten. Nach Akzeptanz des Spenderorgans durch das Transplantationszentrum nimmt das Empfängerzentrum zur Planung der Logistik Kontakt mit dem Koordinator des Spenderzentrums auf. Der organisatorische Ablauf der Organspende/Explantation obliegt der DSO, die der Gesetzgeber mit der Wahrnehmung der Aufgaben der Koordinierungsstelle beauftragt hat. Für ET jedoch relevant ist die Information, ob das Spenderorgan letztendlich zur Transplantation akzeptiert wurde und somit der jeweilige Empfänger von der Warteliste genommen werden kann, bzw. dass er bei Nichtakzeptanz weiterhin aktiv auf seiner jeweiligen Dringlichkeitsstufe geführt werden muss. Sämtliche Entscheidungsschritte wie auch die Organexplantation selbst werden in Schriftform, z. B. im Necro Heart Report, dokumentiert, welcher ET umgehend zugefaxt wird. ET obliegt auch die Dokumentation des jeweiligen postoperativen Verlaufes („follow-up“) im Sinne einer Qualitätskontrolle der Organtransplantation. Das zeitnahe Ausfüllen der entsprechenden Masken ist für die transplantierenden Zentren Pflicht und inzwischen online möglich.

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Dissoziierter Hirntod

D er wissenschaftliche Beirat der Bundesärztekammer hat 1993 den Hirntod „als Zustand des irreversiblen Erloschenseins der Gesamtfunktion des Großhirns, des Kleinhirns und des Hirnstammes bei einer durch kontrollierte Beatmung noch aufrecht erhaltenen Herz-Kreislauf-Funktion“ definiert. Der Hirntod ist somit der Tod des Menschen. Voraussetzungen für die Einleitung einer Hirntoddiagnostik sind das Vorliegen einer primären oder sekundären, supra- oder infratentoriellen Hirnschädigung und der Ausschluss von Vergiftung (Intoxikation), Unterkühlung, neuromuskulärer Blockade, endokrinem und metabolischem Koma. Klinische Zeichen des Hirntodes gibt Tabelle 32 wieder. Tabelle 32. Klinische Zeichen des Hirntodes Zeichen

Untersuchung

z z z z

? ? ? ?

Koma Weite, lichtstarre Pupillen Fehlender okuloenzephaler Reflex Fehlender Kornealreflex

Weckversuch, Schmerzreize Reaktion auf Licht Kopfwendebewegungen Berührung der Hornhaut des Auges mit einem Tupfer z Fehlende Reaktion auf Schmerz ? Schmerzreize im Trigeminusbereich z Ausfall der Spontanatmung ? Apnoetest z Fehlende antivagale Kreislaufreaktion ? Atropintest

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Im Zuge der Hirntoddiagnostik muss die Irreversibilität der Hirnschädigung bestätigt werden. Hierzu sind folgende Fragen zu klären: z Gibt es irgendein Zeichen von Spontanatmung, wenn das Beatmungsgerät nicht mit dem Patienten verbunden (der Respirator diskonnektiert) ist? z Gibt es noch irgendwelche Hinweise auf Hirnstammreflexe wie Pupillenreaktion auf Licht/Schmerz, Augenbewegungen, Nystagmus bei Spülung (Irrigation) von Eiswasser in die Ohren, Bewegung von Kopf und Nackenmuskulatur, Reaktion beim endotrachealen Absaugen? z Liegt die Rektaltemperatur unter 35 8C, d. h. könnte Unterkühlung das klinische Bild erklären? z Könnte die tiefe Bewusstlosigkeit Folge von Medikamenten sein? Ergänzende Untersuchungen zur Hirntoddiagnostik, die nur bei erfüllten Voraussetzungen und Vorliegen der o. g. genannten Symptome vorgenommen werden, sind: z 8-Kanal-EEG mit einer Null-Linie über mindestens 30 Minuten. Bei Kindern < 2 Jahren sind EEG-Wiederholungen nach 24 h und 72 h erforderlich. z Multimodal evozierte Potentiale mit bilateralem Erlöschen der Welle III–IV der frühen akustisch evozierten Potentiale bei erhaltener Welle I zur Dokumentation der Intaktheit des peripheren akustischen Rezeptors. z Transkranielle Dopplersonographie mit dem Nachweis des zerebralen Zirkulationsstillstands durch „Pendelvolumeneffekt“ oder „Shuttlefluss“. Diese Methode ist nicht verwendbar bei Säuglingen unter 6 Monaten. z Zerebrale Perfusionsszintigraphie. z Beidseitige Karotis-Vertebralis-Angiographie. Diese Methode gilt heutzutage aufgrund einer möglichen schädigenden Wirkung auf die hirnzuführenden Gefäße als unerwünscht, da hierbei die Möglichkeit besteht, dass ein minimaler Restfluss dieser Gefäße zum Erliegen kommt.

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Anhang 2 Dissoziierter Hirntod

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Sind die genannten Zusatzuntersuchungen nicht verfügbar, müssen die vorher beschriebenen Ausfallsymptome bei Patienten ab dem 3. Lebensjahr nach primärer Hirnschädigung über mindestens 12 h, nach sekundärer Hirnschädigung über 72 h beobachtet werden. Bei Neugeborenen, Säuglingen und Kleinkindern unter 3 Jahren ist eine Beobachtung über mindestens 24 bzw. 72 Stunden erforderlich. Die Feststellung und Dokumentation der Hirntodzeichen durch zwei unabhängige Ärzte ist unbedingt erforderlich! Bei geplanter Organexplantation darf kein Arzt aus dem Transplantationsteam beteiligt sein. Erst wenn die Frage des dissoziierten Hirntodes bejaht ist, wird das Einverständnis der nächsten Angehörigen zur Organspende erfragt, auch wenn bereits ein Organspenderausweis vorliegt. Zuvor muss geklärt werden, ob der Leichnam seitens der Staatsanwaltschaft bzw. Gerichtsmedizin zur Organspende freigegeben wird.

Anhang

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Impfungen

O rgantransplantierte Patienten erreichen eine gute Lebensqualität und Reintegration in das Alltagsleben. Durch die vermehrte Reisetätigkeit der Patienten stellt sich mittlerweile zunehmend die Frage nach Risiko und Nutzen von Impfungen. Allgemein gilt, dass Totimpfstoffe gut geeignet sind (Tabelle 33), während Lebendimpfstoffe mit der Gefahr von schweren Impfreaktionen verbunden sein können und damit abzulehnen sind (Tabelle 34) – von Ausnahmen in bedrohlichen Fällen abgesehen. Um einen umfassenden Impfschutz zu erreichen, ist es daher am besten, die Patienten vor der geplanten Organtransplantation allen notwendigen Impfungen durchzuführen. Tabelle 33. Mögliche Impfungen unter Immunsuppression (FSME = Frühsommer-Meningoenzephalitis). (Quelle: M. Girndt, Impfungen nach Organtransplantation, Faltblatt Fa. Hoffmann-La Roche AG) Impfung

Impfantwort

Intervalle

z z z z z z z z

85% 80% ? 71–97% 17–40% 8–36% 94% 91%

0, 1, 6 Monate; 5 Jahre 0, 1, 6 Monate 0, 1, 9 Monate 0, 6 Monate 0, 1, 6, 9–10 Monate Jährlich, evtl. Booster n. 4 Wo. 1× 0, 6 Monate

Tetanus Diphtherie FSME Hepatitis A Hepatitis B Influenza Pneumokokken Polio

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z

Anhang 3 Impfungen

Tabelle 34. Bei vitaler Indikation mögliche sowie kontraindizierte Impfungen unter Immunsuppression Mögliche Impfungen bei vitaler Indikation

kontraindizierte Impfungen

z Tollwut z Typhus

z z z z z z z

Gelbfieber Masern Mumps Röteln Tuberkulose (BCG) Typhus (oraler Impfstoff) Varizellen

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A Abstoßung 158 – akute 93 – – vaskuläre 96 – – zelluläre 97 – chronische 125 – humorale 123 – hyperaktive 88 – hyperakute 99 – zelluläre 122 Abstoßungstherapie 122 ACE-Hemmer 1, 25 Adrenalin 10 Allokation 61, 173 Angiotensin-Rezeptor-Blocker 27 Antibiotikaprophylaxe 151 Antikörper, präformierte 100 Apoptose 12 Arteriosklerose 125 Aspergillose 145, 153 ATG 104 atrial natriuretic peptid (ANP) 10 Azathioprin 115 B Barnard, Christiaan 2 Barorezeptoren 10 b-Blocker 1, 28

Blutgruppe 64, 173 Bowditch-Effekt 9 brain natriuretic peptid (BNP) 10, 22 C Calcineurininhibitoren 162 Candida 145, 153 Carrel, Alexis 1 Cellcept 114 Certican 117 Checklistenuntersuchung 41 CMV-Mismatch 154 Crossmatch 88, 100 Cyclosporin A 109 Cytomegalie-Virus (CMV) 42, 131, 140, 143, 155 – Mismatch 154 D Demikhov 2 Denervierung 161 Deutsche Stiftung für Organtransplantation (DSO) 61, 171 Diabetes mellitus 164 Digitalis 1, 31 Diuretika 29 Dringlichkeit 174 Dysfunktion, diastolische 7

206

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Sachverzeichnis

ECMO 84, 87, 91 Einverständnis 62 Empfängerauswahl 67 Endothelin-1 11 Erhaltungstherapie 108 Ernährung 168 Eurotransplant 61, 171 Everolimus 117

Hirntod 181 HIV-Erkrankung 64 human leukocyte antigen (HLA) 94, 173 – Missmatches 130 Hygienemaßnahmen 86 Hyperlipoproteinämie 164 Hypertonie – arterielle 7, 90, 162 – pulmonale 36

F

I

Foramen ovale 53 Forrester, Klassifikation 6 Frank-Starling-Mechanismus

IABP 84, 87, 91 IgG-Antikörper 96 IL-2 Rezeptorantagonisten 104 Ilomedin 84 Immunadsorption 124 Immunsuppression 102 Immunsystem 93 Impfungen 155, 85 Imurek 115 Induktionstherapie 104 Infektion 135 – bakterielle 141 – mykobakterielle 142 – virale 143

E

8

G Gradient, transpulmonaler (TPG) 36 H Heart Failure Survival Score (HFSS) 38 Hepatitis B 64 Hepatitis C 64, 145 Herpes-simplex 144 Herzerkrankung – ischämische 49 – koronare 18 Herzinsuffizienz 5 Herzinsuffizienzprognose 38 Herz-Nieren-Transplantation 45 Herzrhythmusstörungen 160 Herztransplantation – Einverständnis 62 – Empfängerauswahl 67 – Entnahme 66 – heterotope 43, 92 – Indikation 33 – Kontraindikationen 43

K Kardiomegalie 23 Kardiomyopathie 13 – dilatative (DCM) 14, 49 – hypertrophe (HCM) 15 – – obstruktive (HOCM) 16 – rechtsventrikuläre (ARVC) 17 – restriktive (RCM) 17 Killip, Klassifikation 6 Komorbidität 39 Koronarangiographie 133, 159 Kreislaufunterstützung, mechanische 47 Kunstherz 52

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Sachverzeichnis

L

O

Langzeitunterstützung 55 Legionella spp. 141 Linksherzkatheteruntersuchung 63 Linksherz-Unterstützungssystem 45, 50 Low-Output-Syndrom 87 Lungenödem 23 Lymphkontenbestrahlung 124

OKT 3 104 Operationstechniken Organangebot 63 Organspender 173

M major histocompatibility complex (MHC) 93 Malignom 45 Management, perioperatives 81 marginal donor organ 65 Mechanismen, neurohumorale 9 Methicillin-resistente S.-aureusIsolate (MRSA) 42, 142 – Infektion 151 Methylprednisolon 120 Mismatch 73 mTOR-Inhibitoren 117, 163 Mycophenolat 113 Myfortic 114 Mykose 146 Myokardbiopsie 101 Myokardhypertrophie 11 Myokardinfarkt 49 Myokardszintigraphie 133 N Nachsorge 157 Narkoseführung 81 NO-Beatmung 84 Nohria, Klassifikation 6 Noradrenalin 10 NT-proBNP 22 NYHA-Stadien 21

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71

P Panel reactive antibodies (PRA) 100 Parasiteninfektion 147 Photopherese 124 Pilzinfektion 145 Plasmapherese 88, 124 Pneumocystis 42, 142, 152 Pneumonie 148 Postkardiotomieversagen 49 Posttransplantations-Lymphoproliferations-Syndrom (PTLD) 144, 164 Prätransplantationevaluation 136 Proliferationssignal-Inhibitoren (PSA) 117 Pulmonalwiderstand (PVR) 36 Pumpenthrombose 57 Pumpversagen 86 R Rapamune 116 Rapamycin 88, 116 RAS-System 10 Rechtsherzkatheteruntersuchung 36 Rechtsherzversagen 53, 54, 84, 90 Reinnervation 132, 161 Reperfusionsschaden 89 Retransplantation 89, 134, 160 b-Rezeptoren 10 Risikofaktoren 129

208

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Sachverzeichnis

S Sandimmun 111 Sauerstoffaufnahme, maximale (VO2max) 36 Schwangerschaft 169 Sexualleben 169 Shumway, N. E. 2, 72 Sirolimus 116 Spender- und Empfängerevaluation 137 Spenderherzentnahme 71 Spiroergometrie 35 Spironolacton 30 Stauung, pulmonalvenöse 23 T Tacrolimus 112 Thrombembolie 56 Thrombozytenaggregationshemmer 56 TNF-a 11 Total artificial heart (TAH) 52 Toxoplasma gondii 147 Transplantationsgesetz (TPG) 171

Transplantatvaskulopathie 125, 159 Transplantatversagen, unklares 89 Trikuspidalklappeninsuffizienz 92 Tuberkulose 142 Tumorerkrankungen 164 U Ultraschalluntersuchung – intrakoronare 133 Unterstützungssystem, biventrikuläres 51 V Varicella-Zoster-Virus (VZV)

144

Z Zellen, antigen-prästierende (APC) 94 Zentrumsangebot 67 Zytostatika 123